DE69625989T2

DE69625989T2 - Herstellungsverfahren für Sucrose-6-Ester

Info

Publication number: DE69625989T2
Application number: DE69625989T
Authority: DE
Inventors: Billy A. Bradford; James A. White
Original assignee: McNeil PPC Inc
Current assignee: Tate and Lyle Technology Ltd
Priority date: 1995-11-28
Filing date: 1996-11-27
Publication date: 2003-11-13
Anticipated expiration: 2016-11-28
Also published as: EP0776903B1; RU2159773C2; CA2191412A1; NO965048D0; NO965048L; ES2191745T3; ATE231876T1; DK0776903T3; JPH09309894A; DE69625989D1; CA2191412C; EP0776903A1; JP4168168B2; NO307381B1

Description

Die Erfindung betrifft eine Verbesserung in einem Verfahren für die regioselektive Veresterung von Sucrose unter Verwendung eines Distannoxandiesters als ein Katalysator.

Hintergrund der Erfindung

Der künstliche Süßstoff 4,1',6'-Trichlor-4, 1',6'-tridesoxygalactosucrose ("Sucralose") wird erhalten aus Sucrose durch Ersetzen der Hydroxylgruppen in den 4-, 1'- und 6'-Positionen durch Chlor. (In dem Verfahren zum Herstellen des Süßstoffes ist die Stereokonfiguration an der 4-Position umgedreht - somit ist die Verbindung eine Galactosucrose). Die Lenkung der Chloratome lediglich zu den gewünschten Positionen ist ein Hauptsyntheseproblem, da die Hydroxylgruppen, die ersetzt werden, von unterschiedlicher Reaktivität sind; zwei sind primär und eine ist sekundär. Die Synthese wird weiter verkompliziert durch die Tatsache, daß die primäre Hydroxylgruppe an der 6-Position in dem Endprodukt unsubstituiert ist.
Eine Anzahl unterschiedlicher Synthesewege für die Herstellung von Sucralose ist entwickelt worden, in welchen die reaktive Hydroxylgruppe in der 6-Position zunächst blockiert wird, wie durch eine Estergruppe, vor der Chlorierung der Hydroxylgruppen in den 4-, 1'- und 6-Positionen, gefolgt von einer Hydrolyse, um den Estersubstituenten zu entfernen, um Sucralose herzustellen. Einige solcher Synthesewege schließen Zinnkatalysierte Synthesen von Sucrose-6-Estern ein. Veranschaulichend sind die Zinnkatalysierten Wege, die von Navia (U.S. 4,950,746), Neiditch et al. (U.S. 5,023,329) und Walkup et al. (U.S. 5,089,608) offenbart worden sind.
In der EP-A-0 475 619, veröffentlicht am 18. März 1992, und ebenfalls in der U.S. 5,470,969 (eine Continuation-in-Part-Anmeldung der U.S.-Anmeldung, auf welcher die EP-A-0 475 619 basiert war), wird ein verbessertes Verfahren zum Herstellen von Sucrose-6-Ester offenbart. Dieses Verfahren umfaßt eine Reaktion von Sucrose mit einem Carbonsäureanhydrid in einer Reaktionsmischung, welche ein polares aprotisches Lösungsmittel und ein 1,3-Diacyloxy-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan ("Distannoxandiester" oder "DSDE) umfaßt, für eine Zeitdauer und bei einer Temperatur, die ausreichend sind, um einen Sucrose-6-Ester herzustellen. In einer wichtigen Erscheinung umfaßt das DSDE-katalysierte Verfahren:
(1) Herstellen einer ersten Reaktionsmischung, welche Sucrose, ein polares aprotisches Lösungsmittel, ein zweites Lösungsmittel, das Wasser durch Codestillation entfernen kann, und ein 1,3-Diacyloxy-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan umfaßt;
(2) Unterziehen der ersten Reaktionsmischung einer Codestillation, um Wasser zu entfernen, um dadurch eine zweite Reaktionsmischung zu bilden; und
(3) Zufügen eines Carbonsäureanhydrids zu der zweiten Reaktionsmischung, um eine dritte Reaktionsmischung zu bilden, und Halten der dritten Reaktionsmischung bei einer Temperatur und für eine Zeitdauer, die ausreichend sind, um einen Sucrose- 6-Ester herzustellen.
Diese Erfindung schließt eine Verbesserung dieser Erscheinung des DSDE-katalysierten Verfahrens ein.

Kurze Zusammenfassung der Erfindung

Ganz allgemein stellt die Erfindung ein Verfahren bereit, welches ein Leiten von Dämpfen eines Lösungsmittels, das Wasser durch Codestillation entfernen kann, durch eine Reaktionsmischung umfaßt, welche (a) ein polares aprotisches Lösungsmittel und (b) Sucrose und ein 1,3-Diacyloxy-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan und/oder das Reaktionsprodukt aus Sucrose und 1,3-Diacyloxy-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan enthält, in ausreichender Menge und für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um im wesentlichen das gesamte Wasser in der Reaktionsmischung durch Codestillation zu entfernen.
In einer Erscheinung stellt die Erfindung ein Verfahren bereit, welches umfaßt:
(1) Herstellen einer ersten Reaktionsmischung, welche Sucrose und ein polares aprotisches Lösungsmittel umfaßt; und optional Erwärmen der ersten Reaktionsmischung durch Leiten von Dämpfen eines zweiten Lösungsmittels, das Wasser durch Codestillation entfernen kann, durch die erste Reaktionsmischung;
(2) Zufügen eines 1,3-Diacyloxy-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxans zu der ersten Reaktionsmischung, um eine zweite Reaktionsmischung zu bilden;
(3) Leiten von Dämpfen eines zweiten Lösungsmittels, das Wasser durch Codestillation entfernen kann, durch die zweite Reaktionsmischung, in ausreichender Menge und für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um im wesentlichen das gesamte Wasser in der Reaktionsmischung durch Codestillation zu entfernen, um dadurch eine dritte Reaktionsmischung zu bilden, welche das polare aprotische Lösungsmittel und das zweite Lösungsmittel umfaßt, wobei die zweite Reaktionsmischung im wesentlichen frei von Wasser ist, und
(4) Zufügen eines Carbonsäureanhydrids zu der dritten Reaktionsmischung, um eine vierte Reaktionsmischung zu bilden, und Halten der vierten Reaktionsmischung bei einer Temperatur und für eine Zeitdauer, die ausreichend sind, um einen Sucrose-6-Ester herzustellen.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Das Verfahren der Erfindung ist eine Verbesserung in einem wichtigen Aspekt des Verfahrens, durch welches Sucrose einem Carbonsäureanhydrid in einer Reaktionsmischung umgesetzt wird, welche ein polares aprotisches Lösungsmittel und einen Distannoxandiester umfaßt, für eine Zeitdauer und bei einer Temperatur, die ausreichend sind, um einen Sucrose-6-Ester herzustellen. In dem vorliegenden Verfahren wird (a) eine erste Reaktionsmischung hergestellt, welche Sucrose und ein polares aprotisches Lösungsmittel umfaßt. Die erste Reaktionsmischung wird optional erwärmt durch Leiten von Dämpfen eines zweiten Lösungsmittels, das Wasser durch Codestillation entfernen kann, durch die erste Reaktionsmischung. In einem zweiten Schritt wird (b) DSDE zu der ersten Reaktionsmischung zugefügt, um eine zweite Reaktionsmischung zu bilden, werden (c) Dämpfe eines zweiten Lösungsmittels (wie Cyclohexan), das Wasser durch Codestillation entfernen kann, durch die zweite Reaktionsmischung in ausreichender Menge und für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um Wasser zu entfernen, geleitet, um eine dritte Reaktionsmischung zu bilden, welche polares aprotisches Lösungsmittel und das zweite Lösungsmittel umfaßt, wobei die resultierende dritte Reaktionsmischung im wesentlichen frei von Wasser ist, und wird (d) ein Carbonsäureanhydrid zu der dritten Reaktionsmischung zugefügt, um eine vierte Reaktionsmischung zu bilden, welche bei einer Temperatur und für eine Zeitdauer gehalten wird, die ausreichend sind, um einen Sucrose-6- Ester herzustellen.
Das stöchiometrische Verhältnis (mol:mol) von DSDE:Sucrose ist nicht sehr entscheidend. Beispielsweise können Verhältnisse in einem Bereich von etwa 0,10 bis etwa 1,5 molaren Äquivalenten (Basis Sucrose) eingesetzt werden, welche Ausbeuten an Sucrose-6-Ester herstellen, welche in einem Bereich von etwa 35% bis etwa 80+% liegen. Labordaten zeigen, daß bis zu etwa einem Sucrose:DSDE-Verhältnis von etwa 1 : 1 Ausbeuten an Sucrose-6-Ester steigen, wenn die stöchiometrische Menge an DSDE gesteigert wird. Sowohl 1,3-Diacetoxy-1,1,3,3-tetrabutyldistannoxan (Distannoxandiacetat oder "DSDA") als auch 1,3-Dibenzoyloxy-1,1,3,3-tetrabutyldistannoxan (Distannoxandibenzoat oder "DSDB") sind als wirksam zur Verwendung in diesem Verfahren gezeigt worden.
Polare aprotische Lösungsmittel, welche verwendet worden sind, schließen N,N- Dimethylformamid ("DMF") und N-Methyl-2-pyrrolidon ein. In einem besonders bevorzugten Verfahren ist das polare aprotische Lösungsmittel DMF, und das DSDE ist DSDA, DSDB, 1,3-Diacetoxy-1,1,3,3-tetraoctyldistannoxan oder 1,3-Dibenzoyloxy-1,1,3,3- tetraoctyldistannoxan.
Andere geeignete Lösungsmittel schließen Dimethylsulfoxid, N,N- Dimethylacetamid und Hexamethylphosphoramid ein.
Stöchiometrische Verhältnisse von Carbonsäureanhydrid in einem Bereich von etwa 1 bis etwa 4 molaren Äquivalenten (Basis Sucrose) können verwendet werden. Bevorzugte stöchiometrische Verhältnisse liegen in dem Bereich von etwa 1, 1 bis etwa 1,8 molaren Äquivalenten. Stöchiometrische Verhältnisse unterhalb von etwa 1, 1 molaren Äquivalenten können zu einer unerwünschten Menge an nicht reagierter Sucrose in dem Endprodukt führen, während Verhältnisse oberhalb etwa 1,8 die Bildung von nicht gewünschten Sucrosediestern bewirken können.
Acylierungsreaktionstemperaturen, die in einem Bereich von -10ºC bis etwa 60ºC liegen, sind als geeignet gefunden worden. Die bestimmte Reaktionstemperatur, die verwendet wird, ist kein sehr entscheidender Aspekt der Erfindung, obwohl eine Acylierungsreaktionstemperatur die Geschwindigkeit einer Acylierung beeinflußt, und äußerst hohe Temperaturen können die Herstellung von nicht gewünschten Sucroseestern steigern. Bevorzugte Acylierungstemperaturen liegen in einem Bereich von etwa 0ºC bis etwa 45ºC. Die Acylierungsreaktion wird normalerweise stattfinden von etwa einer ¹/&sub4; Stunde bis etwa 6 Sunden bei dem genannten Temperaturbereich von 0º bis 60ºC.
Sowohl Essigsäureanhydrid als auch Benzoesäureanhydrid sind als wirksame Acylierungsagentien gezeigt worden. Essigsäureanhydrid ist bevorzugt, häufig aus ökonomischen Gründer, und da Distannoxandiacetat gegenüber Distannoxandibenzoat zur Verwendung bei der Reaktion mit Sucrose bevorzugt ist (dieser Faktor wird in größerem Detail unten beschrieben werden). Es wird angenommen, daß eine Vielzahl an anderen Carbonsäureanhydriden in der Praxis der Erfindung wirksam fungieren. Beispiele solcher anderer Anhydride sind die Anhydride von substituierter Benzoesäure (z. B. 4- Nitrobenzoesäure, 3,5-Dinitrobenzoesäure und dergleichen), Alkansäuren, wie Propionsäure, Butyrsäure, Cyclohexancarbonsäure, langkettigen Fettsäuren, sowohl gesättigt als auch ungesättigt, wie Stearinsäure, Ölsäure, Linolsäure und dergleichen, mit bis zu, beispielsweise, 28 Kohlenstoffatomen, ungesättigte Säuren, wie Acrylsäure und Methacrylsäure, substituierte Säuren, wie Chloressigsäure, Cyanoessigsäure, Phenoxyessigsäure und dergleichen.
Die Geschwindigkeit der Acylierung ist abhängig von einer Reihe von Variablen, welche Katalysatorstöchiometrie (eine zunehmende Katalysatorkonzentration relativ zur Sucrose steigert die Geschwindigkeit der Acylierung), Aktivität des Katalysators (z. B. scheint DSDA ein aktiverer Katalysator zu sein als DSDB), Reaktivität des Carbonsäureanhydrids (z. B. ist Essigsäureanhydrid reaktiver als Benzoesäureanhydrid) und die Reaktionstemperatur und die relative Konzentration der reaktiven Spezies (wenn die Acylierung ein Verfahren höherer Ordnung ist) einschließen.
DSDE kann zur Wiederverwendung zurückgewonnen werden durch das Verfahren von Vernon et al., U.S. 5,034,551. (In dem vorliegenden Fall kann das DSDE verwendet werden, wie es zurückgewonnen wurde; Vernon et. al. erwägten eine Umwandlung des DSDE zu einem Distannoxandialkoxid oder einem Di(hydrocarbyl)zinnoxid). Die Acylierungsmischung wird mit einer kleinen Menge an Wasser behandelt, und das DSDE wird in einer im wesentlichen quantitativen Art und Weise durch Kontaktieren der Mischung mit einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol, Cyclohexan, n-Heptan, 2,2,4-Trimethylpentan oder Mischungen derselben, oder einem Ether, wie Diethylether, Di(n-propyl)ether, Methyl-tert.-butylether oder dergleichen, extrahiert. Ein Recyceln des DSDE ist vorteilhaft aus ökonomischen Gründen, da ein großer Anteil der Zinnspezies zur Wiederverwendung zurückgewonnen werden kann, und aus verfahrenstechnischen Gründen, da eine Handhabung von Feststoffen verringert wird (d. h., das DSDE wird in Lösung zurückgewonnen).
Nach Entfernung des DSDE zum Recyceln enthält die Reaktionsmischung Sucrose-6-Ester, Carbonsäure (die durch die Reaktion von Carbonsäureanhydrid und Sucrose plus allem, das gebildet werden konnte durch die Reaktion von überschüssigem Anhydrid mit dem Wasser, welches in dem DSDE-Extraktionsschritt, der oben beschrieben wurde, zugefügt wurde, gebildet wird), etwas nicht reagierte Sucrose, eine kleine Menge an anderen Sucroseestern und polares aprotisches Lösungsmittel. Es ist bevorzugt, die Carbonsäure aus der Lösung des Sucrose-6-Esters in polarem aprotischem Lösungsmittel vor der weiteren Verarbeitung des Succrose-6-Esters zu entfernen. Dies kann erreicht werden, beispielsweise, durch ein Vakuumstrippen, wenn die Säure verhältnismäßig flüchtig ist, wie Essigsäure. Weiteres polares aprotisches Lösungsmittel kann während des Strippens zugefügt werden, wenn es gewünscht ist, den Sucrose-6-Ester in dem gleichen Lösungsmittel weiter zu verarbeiten. (Beispielsweise, wenn DMF das Lösungsmittel ist und eine Chlorierung über das Verfahren von Walkup et. al. der nächste Schritt sein wird.) Der gewünschte Sucrose-6-Ester in restlichem polarem aprotischem Lösungsmittel kann dann unmittelbar in einer anschließenden Verarbeitung verwendet werden, oder er kann optional durch herkömmliche Verfahrensweisen, wie Kristallisation aus einem Lösungsmittel, wie Methanol, zurückgewonnen werden. Die Kohlenhydratverunreinigungen, die gewöhnlich vorhanden sind (nicht reagierte Sucrose und andere Sucroseester) haben keinen nachteiligen Effekt auf die Chlorierung des Sucrose-6-Esters, um Sucralose-6-Ester herzustellen.
Zweite Lösungsmittel, die Wasser codestillativ entfernen können, schließen Kohlenwasserstoffe, insbesondere gesättigte Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Ketone und Ether ein. Ein sehr breiter Bereich an zweiten Lösungsmitteln erscheint für eine Verwendung in der Erfindung geeignet. Die Hauptkriterien für ein zweites Lösungsmittel sind, daß es eine Mischung mit dem polaren aprotischen Lösungsmittel, dem DSDE und der Sucrose herstellt, daß es bei einer inneren Reaktionstemperatur innerhalb des Bereichs von etwa 75ºC bis etwa 153ºC (und bevorzugt weniger als 100ºC, um einen thermischen Abbau von Sucrose zu minimieren) unter Rückfluß erhitzt wird, daß es das Wasser, das in der Reaktionsmischung vorhanden ist, codestilliert, und daß es keine Schlüsselreaktionskomponenten (z. B. Sucrose) unlöslich macht.
Zweite Lösungsmittel, welche mit Wasser nicht mischbar sind, und welche ein Azeotrop mit Wasser unter konstanter Zusammensetzung und minimaler Kochtemperatur bilden, sind bevorzugt, jedoch muß das zweite Lösungsmittel nicht ein konstant siedendes Azeotrop einer konstanten Zusammensetzung mit Wasser bilden können, um wirksam zu sein für die Verwendung in der Erfindung. Ebenfalls ist es nicht notwendig, daß das zweite Lösungsmittel mit Wasser nicht mischbar ist. Es ist lediglich notwendig, daß das zweite Lösungsmittel Wasser aus dem Reaktionsmedium codestillieren kann. Die Quelle des Wassers in der zweiten Reaktionsmischung sind die kleinen Mengen an Wasser, die in der Sucrose und dem polaren aprotischen Lösungsmittel vorhanden sind, und das Wasser, welches gebildet wird (durch eine Reaktion, welche nicht vollständig charakterisiert worden ist) durch Interaktion der Sucrose und des DSDE. In dem Verfahren der Erfindung wird das DSDE trotz der Interaktion des DSDE mit Sucrose als ein "Katalysator" bezeichnet, da er als DSDE am Ende des Verfahrens zurückgewonnen werden kann.
Es wird postulliert, daß die folgende Sequenz an Reaktionen im dem Verfahren der Erfindung auftritt, für veranschaulichende Zwecke unter Verwendung von 1,3- Diacetoxy-1,1,3,3-tetra(butyl)distannoxan (DSDA) als den Distannoxandiester und Essigsäureanhydrid als das Acylierungsagens:
Sucrose und DSDA reagieren, um das Sucrose/Stannoxan-Addukt (1) und das Dibutylzinnhydroxid (2) wie folgt zu ergeben:
Alkylzinnhydroxide sind bekannt, um leicht zu dehydratisieren, um Distannoxane [A. J. Bloodworth und A. G. Davies, Kapitel 4, in Organotin compounds, Hrsg. A. K. Sawyer, Marcel Decker, NY 1971.] zu ergeben. Als ein Ergebnis kondensiert ein 1 molares Äquivalent von (2), um ¹/&sub2; molares Äquivalent jeweils von Wasser und DSDA zu ergeben. Dies ist die Quelle des Wassers, welches durch die Reaktion von Sucrose mit DSDE erzeugt wird. Bei der Vervollständigung der Reaktion von Sucrose mit DSDA wird die Reaktionsmischung gekühlt, das Acylierungsagens wird zugegeben und die folgende Reaktion findet statt:
Es wird berichtet, daß Dibutylzinnacetat in Wasser hydrolysiert, um DSDA und Essigsäure zu ergeben [M. G. Muralidhara und v. Chandrasekhar, Ind. J. Chem., 1991, 30, 487.]. Somit wird, wenn DSDA und Essigsäureanhydrid verwendet werden (wie in der oben veranschaulichten Reihe von Reaktionen), das DSDA unverändert bei Zusatz von Wasser (Quenchen) zu der Reaktionsmischung zurückgewonnen, nachdem die Acylierungsreaktion vollständig ist. Wenn beispielsweise DSDA und Benzoesäureanhydrid verwendet werden, wird man eine Monobenzoyloxy, Monoacetoxydibutylzinnspezies (oder ihr Dimer, ein Analogon des ursprünglichen Distannoxandiesters) zurückgewinnen.
Bevorzugte zweite Lösungsmittel aus Gründen einer chemischen Stabilität, einer Wirksamkeit beim Entfernen von Wasser, Kosten und eines Siedepunktes schließen Toluol, Cyclohexan, n-Heptan und Isooctan (2,4,4-Trimethylpentan) ein. Die bevorzugte Dehydratationstemperatur ist innerhalb des Bereichs von etwa 85ºC bis 105ºC. Temperaturen unterhalb etwa 85ºC können in einer unnötig langsamen Dehydratation resultieren, während Temperaturen größer als 105ºC in einem beträchtlichen Abbau der Sucrose resultieren können.
Der Hauptbeitrag dieser Erfindung ist der Schritt eines Ausführens des Wasserentfernungsschritts durch Leiten (Perlen) des zweiten Lösungsmittels, in der Form eines Dampfes, durch die oben beschriebene zweite Reaktionsmischung in ausreichender Menge und für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um Wasser zu entfernen. Dämpfe des zweiten Lösungsmittels werden durch die zweite Reaktionsmischung geleitet, um im wesentlichen das gesamte Wasser aus dieser Reaktionsmischung zu entfernen. Die Entfernung von Wasser wird fortgeführt bis, beispielsweise, das Zinn/Wasser-Verhältnis zwischen etwa 20/l bis etwa 35/l, wt/wt, liegt. Die Zinnbestimmung ist in % Zinn als solches, nicht % DSDE, wie gemessen durch Röntgenstrahlungsfluoreszenz, und das Wasser wird gemessen als % Wasser durch eine Karl-Fischer-Analyse.
Die folgenden Experimente veranschaulichen die Erfindung:

Ausrüstungslayout

Das Reaktionssystem (Pilotanlagengröße) schloß einen gerührten, ummantelten Reaktor ein, der an einen Zirkulationskreislauf, einen Cyclohexandampferzeuger, ein Dampfrückgewinnungssystem und ein Feststoffzuführsystem angebunden war. Der Zirkulationskreislauf besteht aus einer Pumpe und einem Wärmeaustauscher. Der Cyclohexandampferzeuger besteht aus einem Druckgefäß, das an einen Zirkulationskreislauf angebunden ist, welches eine Pumpe und einen Wärmeaustauscher aufweist, und einer Dampfleitung, welche durch ein Begasungsrohr an den Reaktor angebunden ist. Das Dampfrückgewinnungssystem besteht aus einem Dampfkondensator und einem Dekantiertank mit schwer- und leichtphasigen Austragspumpen. Das Feststoffzuführsystem besteht aus einem gerüttelten Behälter und einem Schneckenförderer.
Der Fluß von Cyclohexan in dem System ist wie folgt; das Cyclohexan wird auf 20 psig in dem Verdampfer überhitzt. Überhitzte Cyclohexandämpfe treten dann in den Reaktor durch das Begasungsrohr ein, kontaktieren die Reakionsmischung und der Fluß gelangt überkopf zu dem Kondensator. (Die Dämpfe des Cyclohexans werden überhitzt in diesem Falle, da die gewünschte Reaktionstemperatur höher ist als der normale Siedepunkt des Cyclohexans. Die Fachleute auf diesem Gebiet werden in der Lage sein, die spezifische gewünschte Dampftemperatur des zweiten Lösungsmittels in jedem einzelnen Fall zu bestimmen, basierend auf der gewünschten Reaktionstemperatur, Wärmeübertragungsgeschwindigkeiten, spezifischer Wärme des bestimmten zweiten Lösungsmitteldampfes und anderen ähnlichen Faktoren, die chemischen und Verfahrensingenieuren gut bekannt sind.) Die kondensierten Dämpfe fließen zu dem Dekantiertank, wo die zwei nicht mischbaren Phasen [(1) Wasser/DMF - schwer; (2) Cyclohexan - leicht] getrennt werden. Das zurückgewonnene Cyclohexan wird zu dem Cyclohexandampferzeuger gepumpt, und das Wasser/DMF wird in einem Schlepper gesammelt (d. h. einem tragbaren Aufnehmer für die kondensierte Flüssigkeit).

Testlauf

Cyclohexan wurde in den Dampferzeuger gefüllt und die Zirkulation gestartet. Der Reaktor wurde mit 390 kg DMF gefüllt und gerührt. Das DMF wurde erwärmt, unter Verwendung eines 33%igen wässrigen Propylenglycols in dem Mantel als ein Wärmeaustauschmedium, auf 45ºC. 70 kg Sucrose wurden dann in den Reaktor durch das Feststoffzuführsystem eingefüllt. Der Reaktor wurde auf 85ºC erwärmt, und die Sucrose konnte sich auflösen. Sobald die Sucrose in Lösung war, wurde der Reaktor auf 105ºC (interne Temperatur) unter Verwendung des Mantels erwärmt.
Das Cyclohexan wurde auf 20 psig in dem Dampferzeuger überhitzt. Sobald es bei dieser Temperatur war, begannen die Cyclohexandämpfe, durch das Begasungsrohr zu dem Reaktor zu gelangen. Die Cyclohexandämpfe aus dem Reaktor wurden kondensiert, in dem Dekantiertank gesammelt und zurück zu dem Dampferzeuger gepumpt.
Mit dem Reaktor bei der Temperatur und den Dämpfen, die zu dem Reaktor fließen, wurde konzentriertes DSDA in Cyclohexan (122,7 kg DSDA; 74,66 Gew.-% DSDA/25,44 Gew.-% Cyclohexan) bei Raumtemperatur zu dem Reaktor über etwa 15 Minuten zugefügt, und die Reaktionszeitüberwachung wurde gestartet. Während der DSDA-Zugabe fiel die Temperatur auf 94ºC, erholte sich jedoch auf die Reaktionstemperatur, 97ºC, innerhalb von 10 Minuten. Die Leitung mit konzentriertem DSDA wurde dann mit 51 kg DMF ausgewaschen. Während der Reaktion wurde die Cyclohexanfließgeschwindigkeit bei 1400 kg/Stunde und die Reaktortemperatur bei etwa 97ºC gehalten. Die Interaktion zwischen Sucrose und DSDA wurde bis zur Vollständigkeit betrieben (überwacht durch das Zinn/Wasser-Verhältnis) in 60 Minuten. Beruhend auf Zeitverzögerungen beim Probennehmen und Analysieren wurde die Reaktion für 98 Minuten geführt. Der Cyclohexandampferzeuger wurde dann stillgelegt, die Reaktorrührung wurde gestartet und der Reaktor wurde auf 0ºC unter Verwendung des mit 33%igem wässrigem Propylenglycol gekühlten Zirkulationskreislaufs gekühlt.
Wenn der Reaktor bei 0ºC war, wurden 24,1 kg Essigsäureanhydrid über 15 Minuten zu dem Zirkulationskreislauf des Reaktors zugeführt. Die Acylierungsreaktion wurde bei 0ºC für eine Gesamtzeit von 360 Minuten gehalten. An dem Ende der Haltezeit wurde die Lösung mit 21,7 kg Wasser gequencht und für 30 Minuten gehalten. Das endgültige Kohlenhydratprofil war 86,01% S-6-A/S-2-A (Sucrose-6-Acetat/Sucrose-2- Acetat), 11,75% S-D-A (Sucrose-diacetat), 0,59% S-M-A (andere Sucrose-monoacetate) und 1,65% Sucrose.
Das Verhältnis von S-6-A/S-2-A (Sucrose-6-Acetat/Sucrose-2-Acetat) ist typischerweise etwa 18 : 1, entsprechend einer Ausbeute an S-6-A alleine von etwa 81,5% und S-2-A von 4,5%.

Alternatives Verfahren

Ein anderes Verfahren für die Herstellung von S-6-A besteht darin, die Sucrose bei 85ºC aufzulösen, dann die Lösung auf 105ºC zu erwärmen und das konzentrierte DSDA in etwa 15 Minuten zuzufügen. Während der DSDA-Zugabe fällt die Reaktortemperatur gewöhnlich auf 92ºC und erfordert ein Erwärmen zurück auf die Reaktionstemperatur von 97ºC unter Verwendung des Mantels. Wenn der Reaktor bei der Temperatur ist, werden die Cyclohexandämpfe und die Reaktionszeitüberwachung gestartet. Der Verlauf der Reaktion wird durch Überwachung des Zinn/Wasser-Verhältnisses überwacht. Wenn die Dehydratation vollständig ist, wird der Reaktor gekühlt und bei 0ºC acetyliert, dann wie oben diskutiert gequencht. Dieses Verfahren steigert, obwohl vergleichbare Produktqualität und Ausbeute erhalten werden, die Sucrose/DSDE-Reaktionszeit von 60 Minuten auf etwa 90 Minuten und steigert die Gesamtzeit, welche die Kohlenhydrate erhöhten Temperaturen ausgesetzt werden.
Der Hauptunterschied in diesen zwei Verfahren betrifft die Gesamtreaktionszykluszeit, welche wiederum durch die Erwärmungssequenz und die verwendeten Verfahrensschritte beeinflußt wird. In dem ersten Verfahren wurde die Einführung von Cyclohexandämpfen verwendet, um die Innentemperatur während der Organozinneinführung (DSDE) zu halten. In dem zweiten Verfahren wurde das Belüftungsrohrsystem lediglich nach Einführung aller Reaktanten und nach Equilibrierung bei der geeigneten Temperatur, wenn sie durch eine Mantelerhitzung erreicht wurde, angeschaltet. Das eigentliche Resultat ist, daß die letzteren Erwärmungsverfahrensschritte langsamer sind. Während dies nicht so scheint, die Ausbeute oder Qualität nachteilig zu beeinflussen, bedeutet es, daß weniger Chargen in einer gegebenen Zeit mit der gleichen Ausrüstung bearbeitet werden können, und daher steigen die Ausrüstungskosten für feste Produktionsvolumina entsprechend.

Das Verfahren des Stands der Technik

Ein weiteres Verfahren (das Verfahren des Stands der Technik) für die Herstellung von S-6-A besteht darin, die Sucrose bei 85ºC aufzulösen, auf 105ºC unter Verwendung des Zirkulationskreislaufes und einer Dampferwärmung zu erwärmen, und dann das konzentrierte DSDA zuzufügen. Während der DSDA-Zugabe fällt die Reaktortemperatur gewöhnlich auf etwa 90ºC und erfordert ein Erwärmen zurück auf die Reaktionstemperatur von 97ºC unter Verwendung des Wärmeaustauschers. Der Verlauf der Reaktion wird durch Überwachung des Zinn/Wasser-Verhältnisses verfolgt. Wenn die Dehydratation vollständig ist (durch Codestillation mit Cyclohexan, jedoch eher unter Verwendung eines Mantelerwärmens als durch Erwärmen durch Perlen von Cyclohexandämpfen durch die Reaktionsmischung), wird die Reaktionsmischung gekühlt und acetyliert, für 3 Stunden gehalten und wie oben diskutiert gequencht. Dieses Verfahren gibt eine Produktqualität, welche gewöhnlich etwa > 3% Restsucrose enthält, eine leichte Reduktion in der Ausbeute und eine Zunahme der Reaktionszeit von 60 auf 120 Minuten und eine Zunahme in der Gesamtzeit, welche die Kohlenhydrate erhöhten Temperaturen ausgesetzt werden.
Aufgrund der Wärmeempfindlichkeit und der möglichen Reversibilität der Reaktion zwischen DSDE und Sucrose durch Reaktion des DSDE-Sucroseprodukts mit Wasser besteht eine Notwendigkeit für ein sanftes Erwärmen und eine effiziente Codestillation, um Wasser zu entfernen. Diese Notwendigkeit wird erfüllt durch heftiges Kontaktieren von Codestillationslösungsmitteldämpfen, welche in die zweite Reaktionsmischung eingeperlt werden. Zusätzlich bestimmt die Zeit der Reaktionsmischung bei erhöhter Temperatur die Menge an Kohlenhydratabbau. Durch Einstellen der Reihenfolge der Zugabe (d. h. Zugeben des DSDE, nachdem das Perlen mit den Codestillationslösungsmitteldämpfen begonnen hat), welches ermöglicht, daß die Reaktion fortschreiten kann, während die Reaktortemperatur nach der DSDA-Zugabe wieder hergestellt wird, und gekoppelt mit dem Konzept des geperlten Dampfes, wird die Zeit bei erhöhter Temperatur beträchtlich vermindert, mit dem Ergebnis, daß eine hohe Ausbeute auf einer reproduzierbareren Basis erhalten wird. Bei dem Verfahren des Stands der Technik mußte nach der DSDA-Zugabe das System auf die Reaktionstemperatur wieder erwärmt werden, bevor ein Entfernen von Wasser beginnen konnte. Dies resultierte in ausgedehnten Zeitdauern bei erhöhter Temperatur.
Cyclohexan (oder ein anderes Codestillationslösungsmittel) wird in einem Dampferzeuger erwärmt und in den Boden des Reaktors, welcher die Sucrose/DMF-Lösung enthält, injiziert. Die Reaktionsmischung wird auf 105ºC durch unmittelbaren Kontakt mit dem Cyclohexan erwärmt. Die konzentrierte DSDA-Lösung, bei Raumtemperatur, wird dann zu dem Reaktor über 15 Minuten zugefügt, was in einem Abfall der Temperatur auf etwa 94ºC resultiert. Die Reaktionszeitüberwachung beginnt, wenn die DSDA- Zugabe startet. Die Reaktion fährt fort, während die Temperatur wieder auf 97ºC steigt. Während der Reaktion kontaktieren die Cyclohexandämpfe die Reaktionsprodukte, erwärmen und codestillieren das Wasser, das gebildet wurde, aus dem System. Das Entfernen von Wasser aus dem System ist der geschwindigkeitsbegrenzende Schritt und bestimmt die Gesamtreaktionszeit.
Die Lösung wird dann auf, beispielsweise, 0ºC gekühlt und acetyliert. Eine kalte Acetylierung hilft zu gewährleisten, daß die Menge an nicht reagierter Sucrose bei einem Minimum gehalten wird. Nicht reagierte Sucrose ist nicht erwünscht, da sie unmittelbar die Ausbeute an S-6-A beeinflußt und sie nicht erwünschte chlorierte Verbindungen bildet, welche während der anschließenden Verarbeitung schwierig abzutrennen sind aus der Sucralose-6-A. Die Gesamtacetylierungszeit ist bevorzugt etwa 6 Stunden oder mehr, um zu ermöglichen, daß die Reaktion bis zur Vollständigkeit bei der kalten Temperatur ablaufen kann.
Nach der Acetylierung wird die Reaktionsmischung mit Wasser gequencht, um das gesamte Essigsäureanhydrid zu hydrolysieren und DSDE wiederzugewinnen (vermutlich aus Dialkylzinndiester, welcher vorhanden ist, wie oben diskutiert). Dieses Quenchen wird durchgeführt, wie es in der EP-A-0 475 619, veröffentlicht am 18.März 1992, und in der U.S. 5,470,969 beschrieben ist.
Die Vorteile des Verfahrens dieser Erfindung sind:
- Eine Verminderung des Kohlenhydratabbaus und eine verstärkte Kohlenhydratkomplexbildung (mit DSDE) durch die Codestillation von Wasser mit injizierten Dämpfen des Codestillationslösungsmittels, was in einer Verminderung der Zykluszeit resultiert, bewirkt durch einen innigeren Massentransport. Das Entfernen von Wasser ist hier ein wichtiger geschwindigkeitsbestimmender Faktor, und das Perlsystem entfernt das Wasser schneller durch Bereitstellung eines innigeren Kontaktes des Codestillationslösungsmittels mit der Reaktionsmasse.
- Eine Verminderung der Zeit, die das Kohlenhydrat erhöhten Temperaturen ausgesetzt ist.
- Verbesserte Produktqualität
- Verbesserte Reaktionsselektivität (verbesserte Selektivität und verbesserte Qualität sind wahrscheinlich eine Folge der besseren DSDE/Sucrose- Komplexbildung und eines verminderten Kohlenhydratabbaus statt irgendeiner Verbesserung bei der Acylierungsreaktion).
- Verminderte Menge an nicht reagierter Sucrose.

Claims

1. Verfahren, welches umfaßt:

(1) Herstellen einer ersten Reaktionsmischung, welche Sucrose und ein polares aprotisches Lösungsmittel umfaßt;

(2) Zufügen von 1,3-Diacyloxy-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)-distannoxan zu der ersten Reaktionsmischung, um eine zweite Reaktionsmischung zu bilden;

(3) Leiten von Dämpfen eines zweiten Lösungsmittels, das Wasser durch Codestillation entfernen kann, durch die zweite Reaktionsmischung, in ausreichender Menge und für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um im wesentlichen das gesamte Wasser in der Reaktionsmischung durch Codestillation zu entfernen, um dadurch eine dritte Reaktionsmischung zu bilden, welche das polare aprotische Lösungsmittel und das zweite Lösungsmittel umfaßt, wobei die zweite Reaktionsmischung im wesentlichen frei von Wasser ist; und

(4) Zufügen eines Carbonsäureanhydrids zu der dritten Reaktionsmischung, um eine vierte Reaktionsmischung zu bilden, und Halten der vierten Reaktionsmischung bei einer Temperatur und für eine Zeitdauer, die ausreichend sind, um einen Sucrose-6-Ester herzustellen.

2. Verfahren, welches die Schritte umfaßt:

(2) Leiten von Dämpfen eines zweiten Lösungsmittels, das Wasser durch Codestillation entfernen kann, durch die erste Reaktionsmischung, um dadurch eine zweite Reaktionsmischung zu bilden, welche Sucrose, das polare aprotische Lösungsmittel und das zweite Lösungsmittel umfaßt;

(3) Zufügen von 1,3-Diacyloxy-1,1,3,3-tetra(hydroxycarbyl)-distannoxan zu der zweiten Reaktionsmischung, während das Leiten von Dämpfen des zweiten Lösungsmittels durch die Reaktionsmischung fortgeführt wird, in solcher Menge und für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um Wasser durch Codestillation zu entfernen, um eine dritte Reaktionsmischung zu bilden, die im wesentlichen frei von Wasser ist;

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die vierte Reaktionsmischung bei Vollständigkeit der Reaktion mit dem Carbonsäureanhydrid mit Wasser gequencht wird.

4. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Ketonen und Ethern.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das zweite Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Toluol, Cyclohexan, n-Heptan und Isooctan.

6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das 1,3-Diacyloxy-1,1,3,3-tetra(hydroxycarbyl)distannoxan ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus 1,3-Diacetoxy-1,1,3,3-tetrabutyldistannoxan, 1,3- Dibenzoyloxy-1,1,3,3-tetrabutyldistannoxan, 1,3-Diacetoxy-1, 1,3,3 - tetraoctyldistannoxan und 1,3-Dibenzoyloxy-1,1,3,3-tetraoctyldistannoxan, wobei das polare aprotische Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid ist, und wobei das Carbonsäureanhydrid Essigsäureanhydrid oder Benzoesäureanhydrid ist.

7. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbonsäureanhydrid Essigsäureanhydrid ist.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbonsäureanhydrid Benzoesäureanhydrid ist.

9. Verfahren, welches umfaßt ein Leiten von Dämpfen eines Codestillationslösungsmittels, das Wasser durch Codestillation entfernen kann, durch eine Reaktionsmischung, welche enthält (a) ein polares aprotisches Lösungmsittel und (b) Sucrose, ein 1,3- Diacyloxy-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan und das Reaktionsprodukt von Sucrose und einem 1,3-Diacyloxy-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan, in ausreichender Menge und für eine Zeitdauer, die ausreichend ist, um im wesentlichen das gesamte Wasser in der Reaktionsmischung durch Codestillation zu entfernen.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Codestillationslösungsmittel ein Mitglied ist, das ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Ketonen und Ethern.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Codestillationslösungsmittel ein Mitglied ist, das ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Toluol, Cyclohexan, n-Heptan und Isooctan.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das 1,3- Diacyloxy-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus 1,3-Diacetoxy-1,1,3,3-tetrabutyldistannoxan, 1,3-Dibenzoyloxy-1, 1,3,3 - tetrabutyldistannoxan, 1,3-Diacetoxy-1,1,3,3-tetraoctyldistannoxan und 1,3- Dibenzoyloxy-1,1,3,3-tetraoctyldistannoxan, und wobei das polare aprotische Lösungsmittel N,N-Dimethylformamid ist.