DE69212072T2 - Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Sucrose-6-Estern - Google Patents
Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Sucrose-6-EsternInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Sucrose-6-Estern, die Schlüsselzwischenprodukte bei einem Weg zur Herstellung von Sucralose (1,6-Dichlor-1,6-didesoxy-β-D-fructofuranosyl-4- chlor-4-desoxy-α-D-galactopyranosid) sind. Sucralose ist ein Süßstoff hoher Intensität mit einer Süße, die mehrere hundert Mal so groß ist wie die der Sucrose, was in unserer GB-P-1543167 offenbart ist.
- Die Herstellung von Sucralose schließt die Einführung von Chloratomen in die 1'- und 6'-Position (d.h. Ersatz von zwei der drei primären Hydroxylgruppen) und in die 4-Position (d.h. Ersatz einer sekundären Hydroxylgruppe) ein. Die dritte primäre Hydroxylgruppe in der 6-Stellung muß unangegriffen bleiben.
- Ein wichtiger Weg zur Sucralose schließt die Herstellung und nachfolgende Chlorierung von 2,3,6,3',4'-Penta-O-acetylsucrose ein, in der die drei durch Chloratome zu ersetzenden Hydroxylgruppen ungeschützt sind, während alle anderen Hydroxylgruppen geschützt werden (siehe zum Beispiel US-P-4362869 und GB-P-2065648 B).
- Ein anderer, einfacherer Weg schließt die Herstellung eines Sucrose- 6-Esters ein, der selektiv an der 4-, 1'-und 6'-Position chloriert und dann entestert werden kann, um Sucralose zu liefern. Ein derartiges Verfahren zur Herstellung von Sucrose-6-Estern und ihrer Umwandlung in Sucralose wird in unserer GB-P-2079749 B offenbart, aber dieses Verfahren erzeugt, mit einem Hauptanteil an 6-Ester, ein Gemisch von acylierten Sucrosederivaten mit Substituenten an einer oder mehreren der primären Positionen.
- Ein selektiveres, in unserer GB-P-2195632 B offenbartes Verfahren zur Herstellung von Sucrose-6-Estern beruht auf der Herstellung eines Sucrosealkyl-4,6-Orthoesters durch Umsetzung von Sucrose mit einem Trialkylorthoacylat in Anwesenheit eines sauren Katalysators in einem inerten organischen Lösungsmittel, nachfolgender Hydrolyse des Orthoesters, um ein Gemisch von Sucrose-4- und -6-Ester zu liefern, die dann isomerisiert werden, um eine hohe Ausbeute an dem benötigten Sucrose-6- Ester zu liefern. Ketenacetale, wie z.B. 1,1-Dimethoxyethen, sind nützliche Alternativen zu Trialkylorthoacylaten bei der Herstellung von Sucrosealkyl- 4,6-Orthoestern, wie in unserer GB-A-9110931.4 mit dem Titel: Process for the preparation of Sucrose 6-esters (Verfahren zur Herstellung von Sucrose- 6-Estern), eingereicht am 21. Mai 1991, offenbart ist.
- Das Verfahren von GB-2195632 B ist wirksamer als das von GB-2079749 B, aber es schließt mehrere Schritte ein, in denen jeweils eine unterschiedliche Säure oder Base verwendet wird, die entfernt werden muß.
- Wir haben nun herausgefunden, daß das Verfahren von GB-2195632 B in einer halbkontinuierlichen oder kontinuierlichen Weise durchgeführt werden kann, indem ein saures Ionenaustauscherharz verwendet wird, um die Herstellung des Sucrosealkyl-4,6-Orthoesters zu katalysieren und es zu einem Gemisch von Sucrose-4- und -6-Ester zu hydrolysieren, und dann das Hydrolysat mit einer Base zu behandeln, um den Sucrose-4-Ester in Sucrose- 6-Ester umzuwandeln. Das Verfahren kann kontinuierlich, ohne die Notwendigkeit, Säure hinzuzufügen oder zu entfernen, zur Herstellung eines Gemisches von Sucrose-4- und -6-Ester durchgeführt werden.
- So wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung eines Sucrose-6-Esters bereitgestellt, durch:
- (i) Umsetzung von Sucrose mit einem Trialkylorthoester oder mit einem Ketenacetal in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines sauren Katalysators, um einen Sucrosealkyl-4,6-Orthoester zu liefern,
- (ii) Behandlung des Sucrosealkyl-4,6-Orthoesters unter milden wäßrig-sauren Bedingungen, um ein Gemisch von Sucrose-4- und -6-Monoester zu liefern,
- (iii) Behandlung des Gemisches von Estern mit einer Base, um den Sucrose-4-Ester in Sucrose-6-Ester umzuwandeln, und
- (iv) Neutralisierung der Lösung und Isolierung des Sucrose-6-Esters,
- dadurch gekennzeichnet, daß ein stark saures makroporöses Ionenaustauscherharz bei Umgebungstemperatur verwendet wird, um die Herstellung des Sucrosealkyl-4,6-Orthoesters zu katalysieren und dessen Hydrolyse im Schritt (ii) zu bewirken, und dadurch, daß man eine Lösung von Sucrose und einem Trialkylorthoester oder einem Ketenacetal in einem inerten organischen Lösungsmittel durch eine Säule mit einem makroporösen sauren Harz laufen läßt, um ein Eluat zu liefern, das einen Sucrosealkyl- 4,6-Orthoester enthält, wobei dem Eluat kontinuierlich Wasser zugesetzt wird, bevor man die wäßrige Lösung durch eine zweite Säule mit einem sauren Ionenaustauscherharz laufen läßt, um ein Gemisch von Sucrose-4- und -6- Monoester zu liefern.
- Im allgemeinen kann die im Schritt (i) verwendete Menge des Trialkylorthoesters oder Ketenacetals von etwa 1 bis 2 MÄ pro MÄ Sucrose, vorzugsweise von 1,1 bis 1,5 MÄ, variieren.
- Wir haben gefunden, daß in dem weiten Bereich der verfügbaren sauren Ionenaustauscherharze ein makroporöses saures Harz der für die Funktion als Katalysator zur Herstellung des Sucrosealkyl-4,6-Orthoesters nützlichste Typ ist.
- Die Auswahl eines sauren lonenaustauscherharzes für die Hydrolyse des Gemisches von Sucrose-4- und -6-Ester ist viel weniger kritisch und hauptsächlich eine Frage der Kosten und der Bequemlichkeit.
- Die Stufen (i) und (ii) des Verfahrens werden kontinuierlich durchgeführt, indem man eine Lösung von Sucrose und dem Reagens in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, durch eine Säule mit makroporösem saurem Harz laufen läßt, kontinuierlich Wasser zu dem Eluat, das den Sucrosealkyl-4,6-Monoester enthält, zusetzt und die wäßrige Lösung durch eine zweite Säule mit saurem Ionenaustauscherharz laufen läßt, um die Hydrolyse zu bewirken.
- Wir haben gefunden, daß das makroporöse Harz Amberlyst 15(H&spplus;) für die erste Stufe geeignet ist, und daß es bequem ist, das gleiche Harz für die Stufe (ii) zu verwenden.
- Die Umwandlung des Sucrose-4-Esters in Sucrose-6-Ester kann durch Zugabe einer wasserlöslichen Base, wie z.B. Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, durchgeführt werden. In einer anderen Ausführungsform kam eine organische Base, wie z.B. tert-Butylamin, verwendet werden.
- Die Verwendung einer leicht in Wasser löslichen Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, eignet sich für eine kontinuierliche Durchführung besser als die einer weniger löslichen Base, wie z.B. Calciumhydroxid. So kann das Eluat aus Stufe (ii) in einem Vorratsbehälter gesammelt werden, in den die Base zudosiert wird, um die geeignete Konzentration für die Wanderung der Estergruppe aus der 4- in die 6-Position zu liefern.
- Die Base muß vor der Konzentrierung und Isolierung des Sucrose-6- Esters neutralisiert werden, um die Zersetzung des Produkts zu verhindern. Neutralisation kann durch Zugabe einer geeigneten Säure oder, vorzugsweise, durch Durchlauf durch ein saures Ionenaustauscherharz bewirkt werden, um einen von anorganischen Salzen freien Strom zu ergeben.
- Der Sucrose-6-Ester kann isoliert werden, indem die neutralisierte Lösung zu einem Sirup konzentriert wird, der Sirup in Methanol gelöst wird, beimpft wird und das kristalline Produkt gesammelt wird. Nach dem Waschen, z.B. mit Methanol, und Trocknen kann der Sucrose-6-Ester aufbewahrt werden, bis er gebraucht wird.
- Erfindungsgemäß hergestellte Sucrose-6-Ester können als Zwischenprodukte für die Herstellung von Sucralose verwendet werden. So wird in einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Sucralose bereitgestellt durch Herstellung eines Sucrose-6-Esters. Umsetzung des Sucrose-6-Esters mit einem Chlorierungsmittel, das imstande ist, die 4-, 1'- und 6'-Position selektiv zu chlorieren, gegebenenfalls Perveresterung des so gebildeten Sucralose-6- Esters. Entesterung des Sucraloseesters und Rückgewinnung der Sucralose, in dem der Sucrose-6-Ester hergestellt wird durch:
- (i) Durchlaufenlassen einer Lösung von Sucrose und einem Trialkylorthoester oder einem Ketenacetal in einem inerten organischen Lösungsmittel durch ein makroporöses saures Harz, um ein Eluat zu liefern, das einen Sucrosealkyl-4,6-Orthoester enthält,
- (ii) kontinuierliche Zugabe von Wasser zu dem Eluat und Durchlaufenlassen des Gemisches durch ein saures Ionenaustauscherharz, um den Sucrosealkyl-4,6-Orthoester zu hydrolysieren und ein Eluat zu liefern, das ein Gemisch von Sucrose-4- und -6-Monoester enthält,
- (iii) Behandlung des Gemisches von Estern mit einer Base, um den Sucrose-4-Ester in Sucrose-6-Ester umzuwandeln, und
- (iv) Neutral isierung der Lösung und Isolierung des Sucrose-6-Esters. Die Erfindung wird weiterhin durch das folgende Beispiel veranschaulicht.
- Eine Lösung von Sucrose (500 g) und Trimethylorthoacetat (225 ml: 1,2 MÄ) in Dimethylformamid (2500 ml) wurde von oben durch eine Säule mit Amberlyst-15(H&spplus;)-Harz (25 g) bei Umgebungstemperatur mit einer Geschwindigkeit von 10 g/min laufen gelassen. Wasser wurde kontinuierlich mit einem Anteil von 0,065 g Wasserig Eluat zu dem unten aus der Säure austretenden Eluat gegeben und man ließ das verdünnte Eluat durch einen Wärmeaustauscher laufen, um die Temperatur von etwa 40º (Verdünnungswärme) auf etwa 25º abzukühlen. Die abgekühlte Lösung aus dem Wärmeaustauscher wurde dann von oben durch eine zweite Säule mit Amberlyst-15(H&spplus;)-Harz (25 g) mit einer Geschwindigkeit von 10,65 g/min laufen gelassen (d.h. mit einer Geschwindigkeit, die es erlaubte, die beiden Säulen kontinuierlich in Reihe zu betreiben).
- Eine Probe des Eluats aus der zweiten Säule (1851 g; äquivalent einer Ausgangsmenge von 300 g Sucrose) wurde entnommen und mit einer wäßrigen 2%igen (Gew./V) Lösung von Kaliumcarbonat (K&sub2;CO&sub3; 1,5 H&sub2;O; 37 ml) behandelt. Nach einer Stunde wurde die Lösung mit verdünnter Salzsäure (0,5 molar; 16,2 ml) neutralisiert und dann unter vermindertem Druck bei 50º zu einem Sirup (451,2 g) konzentriert. Die Analyse des Sirups verzeichnete eine Ausbeute von etwa 75% an rohem Sucrose-6-Acetat mit Sucrose (etwa 15%) als der Hauptverunreinigung.
- Der Sirup wurde in heißem Methanol (600 ml) gelöst, man ließ auf 400 abkühlen und dann wurde mit kristallinem Sucrose-6-Acetat (1,5 g) geimpft. Man ließ die Kristallisation über Nacht bei Umgebungstemperatur ablaufen, und dann wurde das Produkt gesammelt, mit Methanol (300 ml) gewaschen und in vacuo bei 40ºC getrocknet. Ausbeute 219,4 g; 50 Mol.-%; Analyse: Sucrose-6-Acetat 82,8%. Sucrose-4-Acetat 0,5%, Sucrose 4,7%, Sucrosediacetat 2,4%, Methanol aus der Kristallisation 7%.
- Ähnliche Ergebnisse können durch Verwendung von 1,1-Dimethoxyethen (150 ml) an Stelle des Trimethylorthoacetats erhalten werden.
Claims (7)
1. Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung eines Sucrose-6-Esters
durch:
(i) Umsetzung von Sucrose mit einem Trialkylorthoester oder mit
einem Ketenacetal in einem inerten organischen Lösungsmittel in Anwesenheit
eines sauren Katalysators, um einen Sucrosealkyl-4,6-Orthoester zu liefern,
(ii) Behandlung des Sucrosealkyl-4,6-Orthoesters unter milden
wäßrig-sauren Bedingungen, um ein Gemisch von Sucrose-4- und -6-Monoester
zu liefern,
(iii) Behandlung des Gemisches von Estern mit einer Base, um den
Sucrose-4-Ester in Sucrose-6-Ester umzuwandeln, und
(iv) Neutralisierung der Lösung und Isolierung des Sucrose-6-Esters,
dadurch gekennzeichnet, daß ein stark saures makroporöses
Ionenaustauscherharz bei Umgebungstemperatur verwendet wird, um die
Herstellung des Sucrosealkyl-4,6-Orthoesters zu katalysieren und dessen
Hydrolyse im Schritt (ii) zu bewirken, und dadurch, daß man eine Lösung von
Sucrose und einem Trialkylorthoester oder einem Ketenacetal in einem
inerten organischen Lösungsmittel durch eine Säule mit einem makroporösen
sauren Harz laufen läßt, um ein Eluat zu liefern, das einen Sucrosealkyl-
4,6-Orthoester enthält, wobei dem Eluat kontinuierlich Wasser zugesetzt
wird, bevor man die wäßrige Lösung durch eine zweite Säule mit einem sauren
Ionenaustauscherharz laufen läßt, um ein Gemisch von Sucrose-4- und -6-
Monoester zu liefern.
2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Menge des im Schritt (i)
verwendeten Trialkylorthoesters oder Ketenacetals von etwa 1 bis 2
Moläquivalente (MÄ) pro MÄ Sucrose beträgt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die Menge des im Schritt (i)
verwendeten Trialkylorthoesters oder Ketenacetals von etwa 1,1 bis 1,5 MÄ
pro MÄ Sucrose beträgt.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem die zur
Umwandlung des Sucrose-4-Esters in den Sucrose-6-Ester verwendete Base eine
wasserlösliche Base oder eine organische Base ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem das so
hergestellte Gemisch von Sucrose-4- und -6-Monoester in einem
Vorratsbehälter gesammelt wird, in den eine wasserlösliche Base zudosiert
wird, um die Umwandlung des Sucrose-4-Esters in den Sucrose-6-Ester zu
bewirken.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Base nach der
Umwandlung des Sucrose-4-Esters in den Sucrose-6-Ester neutralisiert wird,
indem man die basische Lösung durch ein saures Ionenaustauscherharz laufen
läßt.
7. Verfahren zur Herstellung von Sucralose, umfassend die Herstellung
eines Sucrose-6-Esters, Umsetzung des Sucrose-6-Esters mit einem
Chlorierungsmittel, das fähig ist, selektiv die 4-, 1'- und 6'-Position zu
chlorieren, gegebenenfalls Perveresterung des so gebildeten Sucralose-6-
Esters, Entesterung des Sucraloseesters und Rückgewinnung der Sucralose,
wobei der Sucrose-6-Ester hergestellt wird durch:
(i) Durchlaufenlassen einer Lösung von Sucrose und einem
Trialkylorthoesters oder einem Ketenacetal in einem inerten organischen
Lösungsmittel durch ein makroporöses stark saures Harz, um ein Eluat zu
liefern, das einen Sucrosealkyl-4,6-Orthoester enthält,
(ii) kontinuierliche Zugabe von Wasser zu dem Eluat und
Durchlaufenlassen des Gemisches durch ein saures Ionenaustauscherharz, um
den Sucrosealkyl-4,6-Orthoester zu hydrolysieren und ein Eluat zu liefern,
das ein Gemisch von Sucrose-4- und -6-Monoester enthält,
(iii) Behandlung des Gemisches von Estern mit einer Base, um den
Sucrose-4-Ester in den Sucrose-6-Ester umzuwandeln und
(iv) Neutralisierung der Lösung und Isolierung des Sucrose-6-Esters.
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