DE69113731T2

DE69113731T2 - Herstellungsverfahren für katalysierte Sucrose-6-Ester.

Info

Publication number: DE69113731T2
Application number: DE69113731T
Authority: DE
Inventors: Nicholas M Vernon; Jr Robert E Wingard
Original assignee: McNeil PPC Inc
Current assignee: Tate and Lyle Technology Ltd
Priority date: 1990-08-27
Filing date: 1991-08-23
Publication date: 1996-03-21
Anticipated expiration: 2011-08-24
Also published as: ES2079583T3; JP3026863B2; ATE128982T1; EP0475619A1; DK0475619T3; CA2049886C; CA2049886A1; EP0475619B1; GR910100356A; JPH04270297A; DE69113731D1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur regioselektiven Veresterung von Sucrose, wobei ein Distannoxandiester als ein Katalysator verwendet wird. In einem wichtigen Aspekt der Erfindung wird die Veresterungsreaktion durch ein tertiäres Amin beschleunigt.

Hintergrund der Erfindung

Das Sucrosemolekül enthält drei primäre Hydroxylgruppen und fünf sekundäre Hydroxylgruppen. Wenn es daher erwünscht ist. Derivate von Sucrose unter Beteiligung der Hydroxylgruppen an der Reaktion herzustellen. kann es ein Hauptproblem bei der Synthese sein, die Reaktion lediglich auf die gewünschten Hydroxylgruppen zu richten. Beispielsweise erhält man den künstlichen Süßstoff 4,1',6'-Trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosucrose ("Sucralose") aus Sucrose, indem die Hydroxylgruppen in den 4-, 1'- und 6'- Stellungen durch Chlor ersetzt werden. (Bei dem Herstellungsverfahren des Süßstoffs wird die Stereokonfiguration an der 4-Stellung umgekehrt - daher ist die Verbindung eine Galactosucrose.) Diese Verbindung und Verfahren zu ihrer Synthese sind in den US-Patenten Nrn. 4,343,934, 4,362,869, 4,380,476 und 4,435,440 beschrieben. Die Chloratome lediglich auf die gewünschten Stellungen zu lenken, ist ein Hauptproblem der Synthese, insbesondere da die Hydroxylgruppen, die ersetzt werden, unterschiedliche Reaktivität aufweisen (zwei sind primär und eine ist sekundär; die Synthese wird darüber hinaus durch die Tatsache verkompliziert, daß die primäre Hydroxylgruppe in der 6-Stellung im Endprodukt unsubstituiert ist). Es ist bereits eine Reihe verschiedener Synthesewege für den Süßstoff Sucralose entwickelt worden, wobei die reaktive 6-Stellung zunächst blockiert wird, beispielsweise durch eine Estergruppe, bevor die Hydroxylgruppen in den 4-, 1'- und 6'-Stellungen chloriert werden. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Verestern der 6-Stellung von Sucrose unter Verwendung eines Distannoxandiesters als einem Katalysator, um die Veresterung zu der gewünschten 6-Stellung am Sucrosemolekül zu lenken,
Die Herstellung von Sucrose-6-estern auf Distannoxanbasis wurden zuerst von Navia, PROCESS FOR SYNTHESIZING SUCROSE DERIVATIVES BY REGIOSELECTIVE REACTION, US-Patentanmeldung Serial Nr. 220,641, eingereicht am 18. Juli 1988 und auf denselben Rechtsnachfolger übertragen wie diese Anmeldung, beschrieben siehe EP-A-0 352 048. Navia beschrieb, daß eine geeignete Spezies auf Di(hydrocarbyl)zinnbasis, wie Dibutylzinnoxid, Dioctylzinnoxid, Dibutylzinndimethoxid und dergleichen, mit einer hydroxylgruppenhaltigen Verbindung, wie einem einwertigen Alkohol oder einem einfachen Phenol, vereinigt werden können, wobei eine reaktive Distannoxan-Zwischenstufe bzw. Zwischenverbindung gebildet wird [d. h. ein 1,3-Di(hydrocarbyloxy)-1,1,3,3- tetra(hydrocarbyl)distannoxan], das dann mit Sucrose unter Bildung eines 1,3- Di(6-O-sucrose)-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxans umgesetzt wird,
Navia beschrieb auch die Herstellung von Sucrose-6-Estern durch Behandeln dieser Organozinn-Sucroseaddukte mit einem geeigneten Acylierungsmittel wie Acet- oder Benzoesäureanhydrid in einem geeigneten Solvens oder Solvensgemisch.
Das Navia-Verfahren zur Herstellung von Sucrose-6-estern (S-6-E) besteht aus drei verschiedenen Schritten, wie durch den folgenden Satz von Gleichungen gezeigt wird, bei denen als Beispiel Dibutylzinnoxidhemihydrat (DBTO ½H&sub2;O) als das Di(hydrocarbyl)zinnoxid, n-Butanol als der einwertige Alkohol, Acetanhydrid als das Acylierungsmittel und N,N-Dimethylformamid (DMF) als das Acylierungssolvens verwendet werden. In dem ersten Schritt wird DBTO ½H&sub2;O mit einem stöchiometrischen Überschuß von n-Butanol in Verbindung mit dem azeotropen Entfernen von Kondensationswasser unter Rückfluß gekocht, wobei 1,3-Dibutoxy-1,1,3,3-tetrabutyldistannoxan-Monohydrat (DBDS H&sub2;O) gebildet wird.
In dem zweiten Schritt der Herstellung von Sucrose-6-acetat (S-6-A) wird DBDS H&sub2;O mit einer etwa stöchiometrischen Menge Sucrose (als SUCOH dargestellt) in DMF unter Entfernen von Wasser und n-Butanol umgesetzt wobei 1,3-Di(6-O-sucrose)-1,1,3,3-tetrabutyldistannoxan oder Dibutyldistannoxylsucrose (DBSS) gebildet wird. Der dritte Schritt des Verfahrens betrifft das Behandeln der von hydroxylhaltiger solvensfreier DBSS-Lösung mit einem leichten stöchiometrischen Überschuß an Acetanhydrid. S-6-A wird normalerweise in guten Ausbeuten mit lediglich minimaler Verunreinigung durch restliche Sucrose, Sucrosediacetate und andere Sucrosemonoacetate, hergestellt.
Ein einfacheres Verfahren zur Herstellung von Sucrose-6-estern, das besonders zur Verwendung bei einem diskontinuierlichen Verfahren geeignet ist, wurde von Neiditch et al. beschrieben. SUCROSE-6-ESTER PRODUCTION PROCESS, US-Patentanmeldung Serial Nr. 512,692, eingereicht am 23. April 1990 und auf denselben Rechtsnachfolger übertragen wie diese Anmeldung, siehe europäische Patentanmeldung EP-A-454 386. Das Verfahren von Neiditch et al. umfaßt die direkte Behandlung von Sucrose bei erhöhten Temperaturen mit einem Di(hydrocarbyl)zinnoxid (DHTO) in einem polaren, aprotischen Solvens (wie beispielsweise einem tertiären Amid) in Gegenwart eines kohlenwasserstoffartigen Cosolvens, das in der Lage ist. sowohl die Auflösung des DHTO zu fördern und die codestillative Entfernung des gesamten in dem System gebildeten Wassers zu beeinflußen, wobei ein Organozinn-Sucrose-Addukt gebildet wird. Diese Addukte sind Distannoxane, deren Strukturen mit denjenigen, die durch das Navia-Verfahren hergestellt werden, identisch sind [d. h., sie sind 1-3-Di(6-O-sucrose)-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxane). Die durch das Verfahren von Neiditch et al. gebildeten sucrosesubstituierten Distannoxane können ohne weiteres in situ acyliert werden wobei man gute Ausbeuten an S-6-E erhält. Dieses verbesserte Zwei-Stufen-Verfahren ist im folgenden für den Fall von DBTO ½H&sub2;O, Acetanhydrid und DMF dargestellt.
In dieser gesamten Beschreibung werden verschiedene Species auf Di(hydrocarbyl)zinnbasis wie Dibutylzinnoxid und 1,3-Dibutoxy- 1,1,3,3-tetrabutyldistannoxan, als Hydratwasser aufweisend dargestellt. Dieses Hydratwasser wurde durch verschiedene Verfahren quantitativ bestimmt, die brauchbarsten dabei waren Wassertests der in Eisessig aufgelösten Substanzen nach Karl Fischer. Dieses Hydratwasser wird in verschiedenen Reaktionen, deren Gleichungen hier dargestellt sind, freigesetzt und in allen diesen Fällen konnte die in den Gleichungen angegebene Stöchiometrie im Labor nachgewiesen werden.
Die ökonomisch-kommerzielle Durchführung der Verfahren von Navia und Neiditch et al. machen es erforderlich, daß das Organozinnendprodukt, das in beiden Fällen ein Distannoxandiester (DSDE) ist, wirksam wiedergewonnen und zurückgeführt wird. Dieser Punkt wurde bei Vernon et al., PROCESS FOR RECOVERY OF ORGANOTIN ESTERS FROM REACTION MIXTURES CONTAINING THE SAME AND RE-USE OF THE RECOVERED ORGANOTIN COMPOUNDS, US-Patentanmeldung Serial Nr. 512,690, eingereicht am 23. April 1990 und auf denselben Rechtsnachfolger übertragen wie diese Anmeldung, angesprochen, siehe europäische Patentanmeldung EP-A-455 390. Vernon et al. beschreiben, daß das wasserfreie Acylierungsproduktgemisch eines jeden Verfahrens, das in erster Linie S-6-E, DSDE und polares aprotisches Solvens enthält, mit einer relativ geringen Menge Wasser (molare Basis) behandelt werden kann und der DSDE dann durch ein kohlenwasserstoffähnliches, unmischbares Solvens mit außerordentlicher Effizienz nahezu ausschließlich als ein Monohydrat extrahiert werden kann. Vernon et al. beschreiben darüber hinaus, daß der wiedergewonnene DSDE H&sub2;O rückgeführt werden kann, und zwar entweder durch: (a) Reaktion mit einem Alkalimetallsalz eines Hydrocarbonols, um ein 1,3-Di(hydrocarbyloxy)-1,1,3,3- tetra(hydrocarbyl)distannoxan für die Wiederverwendung in dem Verfahren von Navia wiederzugewinnen; oder (b) Reaktion mit einem Alkalimetallhydroxid, um ein Di(hydrocarbyl)zinnoxid für die Wiederverwendung in dem Verfahren von Neiditch et al. wiederzugewinnen. Diese beiden Rückführmodi sind im folgenden jeweils für die Fälle (a) Distannoxandiacetat-Monohydrat (DSDA H&sub2;O), Kaliumbutoxid (KOBU) und DBDS H&sub2;O (Navia) und (b) DSDA H&sub2;O, Natriumhydroxid und DBTO ½H&sub2;O (Neiditch et al.) dargestellt.
Wie der Fachmann auf dem Gebiet der chemischen Industrie erkennt, wäre es ökonomisch vorteilhaft, in der Lage zu sein, zurückgewonnenes DSDE H&sub2;O wiederverwenden zu können, ohne daß es erforderlich ist, eine reaktive Organozinn-Zwischenverbindung, wie ein Di(hydrocarbyl)zinnoxid oder ein Di(hydrocarbyloxy)distannoxan, zu regenerieren,
Recht überraschend und unerwartet haben wir gefunden, daß Sucrose mit einem DSDE H&sub2;O in einem polaren, aprotischen Vehikel umgesetzt werden kann, wobei (vermutlich) ein Sucrosedistannoxandiester-Koordinationskomplex gebildet wird, der in situ regioselektiv acyliert werden kann, und zwar entweder mit oder ohne einem tertiären Amin als Beschleuniger, um S-6-E herzustellen. Wir haben darüber hinaus festgestellt, daß der DSDE H&sub2;O aus Acylierungsmedien gemäß den bei Vernon et al. dargelegten Grundsätzen wiedergewonnen werden kann, und daß er dann zur Herstellung von S-6-E gemäß der erfindungsgemäßen Lehre direkt wiederverwendet werden kann.
Wir haben gefunden, daß die DSDE H&sub2;O-Komponente dieses Verfahrens in stöchiometrischen Anteilen eingesetzt werden kann, die wesentlich geringer sind als die entsprechenden äquivalenten Mengen Sucrose, die einer Acylierung unterzogen wird. Wir haben ebenfalls festgestellt daß es nicht notwendig ist (obwohl es vom Standpunkt der Ausbeute her vorteilhaft sein kann), das Hydratwasser, das das Distannoxanderivat enthält, vor der Umsetzung des Reaktionsgemischs aus einem DSDE H&sub2;O und Sucrose mit einem Acylierungsmittel zu entfernen. Wir haben zusätzlich festgestellt, daß die Benzoylierung von Sucrose durch DSDA H&sub2;O katalysiert werden kann, ohne daß eine nachweisbare Menge Sucrose-6-acetat oder verwandter Acetatester gebildet wird, was darauf schließen läßt, daß keine freien Acetationen in dem Reaktionsgemisch vorliegen.
Darüber hinaus haben wir eine Acetylierungsreaktion durchgeführt, und zwar sowohl mit als auch ohne Verwendung eines tertiären Amins als Beschleuniger, wobei Sucrose. DSDA-d&sub6; (d. h. aus Dibutylzinnoxid und perdeuterierter Essigsäure hergestelltes Distannoxandiacetat), und unmarkiertes Acetanhydrid verwendet wurden. Das DSDA-d&sub6; wurde unverändert aus dem S-6-A-Reaktionsgemisch wiedergewonnen, was zeigt, daß die Bindung des Distannoxans an das Acetat während des Reaktionsverlaufes nicht gelöst wird. Für diese vier Reaktionen, und aufgrund der gut bekannten Empfindlichkeit von 1,3- Di(6-O-sucrose)-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxanen gegen Carbonsäuren [es tritt sofortige Umwandlung in Sucrose und 1,3-Diacyloxy 1,1,3,3-(tetrahydrocarbyl)distannoxane ein], nehmen wir an, daß bei dem erfindungsgemäßen Verfahren keine 1,3-Di(6-O-sucrose)-substituierte Distannoxan- Zwischenverbindung derselben Natur beteiligt ist, wie diejenigen, die in den von Navia und Neiditch et al. beschriebenen Verfahren beteiligt sind.
Wir nehmen weiter an, daß das Verfahren hinsichtlich der DSDE H&sub2;O-Komponente (oder DSDE-Komponente) katalytisch ist, und wir nehmen an, daß die reaktive Zwischenverbindung (für die Acylierung) ein kovalent gebundenes Koordinationsaddukt (d. h. ein Donor-Akzeptor- oder Koordinationskomplex) ist, der zwischen Sucrose und einem Metallatom des Distannoxandiester-Katalysators gebildet wird. [Ein Koordinationskomplex ist definiert als eine Verbindung, die ein oder mehrere koordinative kovalente Bindungen enthält, und eine koordinative kovalente Bindung ist definiert als eine Bindung zwischen zwei Atomen, bei der eines der beiden Atome beide Elektronen zur Verfügung stellt. Es ist bekannt, daß vierwertige Organozinnverbindungen zur Bildung von penta- und hexakoordinierten Species neigen, wenn Gruppen mit Ligandeneigenschaften, wie Hydroxylgruppen, vorliegen. Für führende Literaturstellen siehe S. David und S. Hanessian, Tetrahedron, 41, 643 (1985), und A. Davies, et al., J. Chem. Soc. Dalton Trans., 297 (1986). Als ein Beispiel für ein Organozinninannosederivat, das sowohl fünf- als auch sechsfach koordinierte Zinnatome im festen Zustand enthält, siehe C. Holzapfel, et al., S. Afr. J. Chem., 35, 81 (1982).]

Kurze Zusammenfassung der Erfindung

Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt die Umsetzung von Sucrose mit einem Acylierungsmittel in einem polaren, aprotischen Reaktionsvehikel und in Gegenwart einer katalytischen Menge eines 1,3-Diacyloxy-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxans oder Distannoxandiesters für einen Zeitraum und bei einer Temperatur, die ausreichen, um einen Sucrose-6-ester zu bilden. In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung wird die Reaktion in Gegenwart eines tertiären Amins als Beschleuniger durchgeführt.

Stand der Technik

Die organozinnvermittelten, regioselektiven Acylierungen von Sucrose an der 6-Stellung zur Bildung von Sucrose-6-estern sind in den zuvor beschriebenen Patentanmeldungen von Navia und Neiditch et al. beschrieben. Der Einsatz von Sucrose-6-estern in einem Verfahren zur Herstellung des künstlichen Süßstoffs 4,1',6'-Trichlor-4,1',6'-tridesoxygalactosucrose ist beispielsweise in den zuvor beschriebenen Patentanmeldungen von Navia und Neiditch et al. beschrieben, sowie bei Walkup et al, IMPROVED SUCROSE-6-ESTER CHLORINATION, US Patentanmeldung Serial Nr. 382,147, eingereicht am 18. Juli 1989 und auf denselben Rechtsnachfolger ubertragen wie diese Anmeldung, siehe EP-A-0 409 549.
In einem Übersichtsartikel mit dem Titel REGIOSELECTIVE MANIPULATION OF HYDROXYL GROUPS VIA ORGANOTIN DERIVATIVES, Tetrahedron, Bd. 41, Nr, 4, S. 643 - 663 (1985), beschreiben David et al. die Reaktion von Zinnverbindungen mit hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen, wobei Stannoxylverbindungen gebildet werden, die dann unter Bildung von Ethern oder Estern alkyliert oder acyliert werden können. Es wird die Reaktion von Bis(tributylzinn)oxid mit verschiedenen Kohlenhydraten (einschließlich Sucrose) und anschließender Acylierung unter Bildung eines Gemischs aus Estern mit unterschiedlichen Substitutionsgraden beschrieben. Die Verwendung von Dibutylzinnoxid in einer Reaktion mit Kohlenhydraten wird in dem Artikel ebenfalls beschrieben. Die Autoren berichten über die Herstellung von zwei Dialkylstannylenkohlenhydratderivaten dem 2,3-O-Dibutylstanuylenderivat von Methyl-4,6-O-benzyliden-alpha-D-glucopyranosid und 4,6-O-Benzyliden-2,3-O-dibutylstannylen-alpha-D-mannopyranosid. Die vorgeschlagenen Molekülstrukturen fflr diese beiden Stannylenderivate sind in den Fig, 3 und 4 auf Seite 645 des Artikels dargestellt.
Wagner et al., J. Org. Chem., 39, 24 (1974), beschreiben die Herstellung von Dibutylstannylenderivaten von Nukleosiden durch Umsetzen von Dibutylzinnoxid mit Nukleosiden in rückflußsiedendem Methanol. Nach Abtreiben des Methanols wurde das Stannylenderivat durch Reaktion mit äquimolaren Mengen Säurechlorid und Triethylamin acyliert.
Holzapfel et al. beschreiben in "Sucrose Derivatives and the Selective Benzoylation of the Secondary Hydroxyl Groups of 6,1',6'-Tri-O- tritylsucrose", S. Afr. Tydskr. Chem, 1984, 37(3), S. 57 - 61, die Reaktion von Dibutylzinnoxid mit 6,1',6'-Tri-O-tritylsucrose und anschließender Reaktion mit Benzoylchlorid, wobei 3'-O-Benzoyl-6,1',6'-tri-O-tritylsucrose in einer Ausbeute von 72 % und das 2-O-Benzoatderivat in einer Ausbeute von 9 % und geringere Mengen des 2,3'-Dibenzoatderivats erhalten werden.
Es sind auch 1,3-Diisothiocyanat-1,1,3,3-tetrabutyldistannoxan-katalysierte Transveresterungsreaktionen bekannt, bei denen Substrate wie Benzylalkohol und Methylbutyrat beteiligt sind. Siehe beispielsweise die folgenden Literaturstellen:
1) J. Otera, S. Ioka, und H. Nozaki, J. Org. Chem., 54, 4013 (1989).
2) Für chlor- und hydroxylsubstituierte Distannoxankatalysatoren für Transveresterung, siehe J. Otera, T. Yano, A. Kawabata und H. Nozaki, Tetrahedron. Lett., 2 (1986).
3) Für synthetische Anwendungen im Bereich der Naturprodukte, siehe S. Schreiber und H. Meyers, J. Am. Chem. Soc., 110, 5198 (1988), und S. Schreiber, D. Desmaele, und J, Porco, Tetrahedron. Lett., 6689 (1988).

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Das erfindungsgemäße DSDE katalysierte Verfahren ist in den folgenden Gleichungen dargestellt, in denen als Beispiel DSDA H&sub2;O als das 1,3- Diacyloxy-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan-Monohydrat, Acetanhydrid als das Acylierungsmittel und DMF als das Acylierungssolvens verwendet wird. Gleichung (1) gibt an, wie man annimmt, daß der Frozeß verläuft, wenn DSDA H&sub2;O als Katalysator verwendet wird, während Gleichung (2) angibt, wie man annimmt, daß der Prozeß verläuft, wenn wasserfreies DSDA verwendet wird. Es ist zu beachten, daß in den folgenden Gleichungen der Begriff "DSDA X" ein zwischen DSDA und "X" gebildetes, kovalent gebundenes Koordinationsaddukt oder einen Koordinationskomplex darstellen soll.
Der wasserfreie Amin-beschleunigte Prozeß ist in den folgenden vier Gleichungsfolgen ausführlich dargestellt, bei denen als Beispiel DSDA H&sub2;O als das 1,3-Diacyloxy-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan-Monohydrat, Triethylamin als das tertiäre Amin, Acetanhydrid als das Acylierungsmittel und DMF als das Acylierungssolvens eingesetzt sind.
(3) DSDA H&sub2;O + SUCOH T H&sub2;O ^ + DSDA SUCOH
(4) Ac&sub2;O + Et&sub3;N ET Et&sub3;N&spplus;-Ac + AcO&supmin;
(5) DSDA SUCOH + Et&sub3;N&spplus;-Ac T DSDA DMF + S6A + Et&sub3;NH&spplus;
(6) DSDA DMF + SUCOH T DSDA-SUCOH + DMF
Gleichung (3) gibt die Reaktion von DSDA H&sub2;O mit Sucrose an, wobei ein reaktiver (für die Acylierung) Distannoxan-Sucrose-Koordinationskommplex gebildet wird. Gleichung (4) gibt die Reaktion von Acetanhydrid mit Diethylamin an, wobei hochreaktiver, aktivierter Komplex (d. h. ein Acyltrialkylammoniumsalz) gebildet wird, der in diesem Verfahren als das tatsächliche Acylierungsmittel wirkt. Gleichung (5) stellt die Reaktion des Sucrose-Koordinationskomplexes (hergestellt in Gleichung 3) mit dem Acylammoniumkomplex (hergestellt in Gleichung 4) dar, wobei Sucrose-6-acetat gebildet und Distannoxandiacetat verbraucht (d. h. nicht länger komplex an Sucrose gebunden) wird. Gleichung (6) gibt die Reaktion von freier (und noch nicht umgesetzter) Sucrose mit verbrauchtem DSDA an, wobei frischer Distannoxan-Sucrose-Koordinationskomplex gebildet wird.
Die vorhergehenden beiden Gleichungssätze stellen lediglich eine stark vereinfachte Darstellung der Wechselbeziehungen dar, die zwischen den verschiedenen Reaktionskomponenten bestehen. Diese Gleichungen sind jedoch insofern auf schlußreich, als sie die Reaktionsstöchiometrie definieren und die katalytische Natur der Distannoxandiesterkomponente auf zeigen. Und, was wichtig ist, die Gleichungen (3) bis (6) zeigen auch die Bildung und Verwendung des hochreaktiven, aktivierten Ammoniumacylierungskomplexes. Durch das Vorliegen dieser Species werden die außerordentlich raschen Acylierungsgeschwindigkeiten bewirkt und die aminbeschleunigte Acylierungsreaktion für die Durchführung in einem kontinuierlichen Verarbeitungsmodus geeignet gemacht.
Die Erfindung kann in mehreren verschiedenen, jedoch nahe miteinander verwandten Art und Weisen durchgeführt werden. Bezüglich der Durchführung der Erfindung mittels dem Organozinnkatalysator, jedoch ohne den Aminbeschleuniger, betrifft das erste Verfahren zunächst das Auflösen von Sucrose und der erforderlichen Menge DSDE H&sub2;O-Katalysator in einem polaren, aprotischen Solvens (normalerweise ist leichtes Erwärmen erforderlich) und dann Umsetzen der so gebildeten Lösung mit einem Carbonsäureanhydrid bei oder etwas über Raumtemperatur. Nach beendeter Acylierung wird die Lösung mit einer geringen Menge Wasser behandelt und der DSDE H&sub2;O zur Wiederverwendung mittels Extraktion wiedergewonnen. Das Acylierungsproduktgemisch, das an diesem Punkt in erster Linie aus S-6-E und geringeren Mengen anderer Sucrosemonoester, Sucrosediester und restlicher Sucrose in einem Medium besteht, das aus polarem, aprotischen Solvens, Carbonsäure und Wasser besteht, kann dann von Carbonsäure befreit und getrocknet werden (z. B. durch Vakuumdestillation) und unter Bildung eines Sucralose-6-esters (TGS-6-E) gemäß der Lehre der oben genannten Walkup et al.-Patentanmeldung chloriert werden.
Dieser Durchführungsmodus der Erfindung wird durch die Beispiele 1 - 12 veranschaulicht. In Beispiel 5 werden z. B. 1,00 Moläquivalent Sucrose und 0,5 Moläquivalent DSDA H&sub2;O bei 75 ºC in DMF aufgelöst und die so gebildete Lösung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit 1,10 Moläquivalenten Acetanhydrid behandelt. Nach 18-stündigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionslösung mit Wasser behandelt und mit Cyclohexan extrahiert (um DSDA H&sub2;O wiederzugewinnen). Partielles Verdampfen der DMF-Lösung ergab einen Sirup, der gemäß HPLC-Analyse 65 % Ausbeute an S-6-A enthielt.
Stöchiometrische Verhältnisse des Zinndiesterkatalysators im Bereich von 0,10 bis 1,00 Moläquivalenten (Basis Sucrose) sind im Labor dargestellt worden, wobei S-6-E-Ausbeuten im Bereich von etwa 35 % bis etwa 70 % erhalten wurden. Die Labordaten zeigen, daß die Ausbeute an S-6-E steigt, wenn die stochiometrische Menge des Katalysators erhöht wird. Es ist gezeigt worden, ddß sowohl DSDA H&sub2;O als auch Distannoxandibenzoat-Monohydrat (DSDB H&sub2;O) wirksame Katalysatoren sind, wobei DSDA H&sub2;O eine geringfügig großere Wirksamkeit zeigt.
Polare, aprotische Solventien, die im Labor verwendet worden sind, sind DMF und N-Methyl-2-pyrrolidion (NMP). Andere geeignete Solventien umfassen Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylacetamid (DMA) und Hexamethylphosphoramid (HMPA). Wenn die Konzentration von DSDE H&sub2;O in dem Reaktionsgemisch hoch ist, ist es vorteilhaft, eine geringe Menge (5 - 20 Vol.-%) eines kohlenwasserstoffartigen Cosolvens zuzugeben, um es in Lösung zu halten. Toluol hat sich für diesen Zweck als brauchbar erwiesen. Andere brauchbare Cosolventien umfassen Benzol, gemischte Xylole, Cyclohexan, Methyl-tert.-butylether, Chloroform und dergleichen.
Stöchiometrische Anteile von Carbonsäureanhydrid im Bereich von etwa 1,00 bis etwa 4,00 Moläquivalenten (Basis Sucrose) haben sich als experimentell brauchbar erwiesen, Bevorzugte stöchiometrische Anteile liegen im Bereich von etwa 1,10 bis etwa 1,80 Moläquivalenten. Stöchiometrische Anteile unter etwa 1,10 Moläquivalenten können zu einer unerwünschten Menge an nicht umgesetzter Surose im Endprodukt führen, während Anteile von mehr als 1,80 die Bildung unerwünschter Sucrosemono- und -diester verursachen können.
Temperaturen der Acylierungsreaktion im Bereich von etwa 0 ºC bis etwa 60 ºC haben sich als experimentell brauchbar erwiesen. Dies wird nicht als besonders entscheidender Aspekt der Erfindung angesehen, obwohl die Temperatur der Acylierungsreaktion die Acylierungsgeschwindigkeit beeinflußt und übermäßig hohe Temperaturen die Bildung unerwünschter Sucroseester erhöhen kann. Bevorzugte Acylierungstemperaturen liegen im Bereich von etwa 20 ºC bis etwa 45 ºC.
Es ist gezeigt worden, daß sowohl Acetanhydrid als auch Benzoesäureanbydrid wirksame Acylierungsmittel sind. Acetanhydrid scheint geringfügig besser zu sein. Es wird angenommen, daß dies entweder von sterischen Faktoren oder von inhärenter Reaktivität herrührt oder möglicherweise von einer Kombination aus beiden. Es ist anzunehmen, daß die Erfindung auch mit einer Vielzahl anderer Carbonsäureanhydride wirksam durchgeführt werden kann.
DSDE H&sub2;O-katalysierte Acylierungen verlaufen üblicherweise wesentlich langsamer als solche, bei denen ein 1,3-Di(6-O-sucrose)-substituiertes Distannoxan beteiligt ist. Dies ist vermutlich ein Ergebnis sowohl des Vorliegens einer koordinativen kovalenten Bindung zwischen dem 6-Sauerstoff von Sucrose und einem Zinnatom (anstelle einer normalen kovalenten Bindung) und der Konkurrenz zwischen Sucrose und anderen Species, wie Wasser, Solvens und der Carbonsäure, um die Koordinationsstellen rund um das Zinnatom. DSDE H&sub2;O kat alysierte Acylierungen können etwa 2 Std. bis etwa 48 Std. lang dauern, bis sie beendet sind. Die Acylierungsgeschwindigkeit hängt von einer Reihe von Variablen ah, die die Katalysatorstöchiometrie (zunehmende Katalysatorkonzentration relativ zur Sucrose erhöht die Acylierungsgeschwindigkeit), Katalysatoraktivität (z. B. scheint DSDA H&sub2;O ein aktiverer Katalysator zu sein als DSDB H&sub2;O), Reaktivität des Carbonsäureanhydrids (z. B. ist Acetanhydrid reaktiver als Benzoesäureanhydrid) und die Reaktionstemperatur und die relative Konzentration der reaktiven Species (da die Acylierung ein Prozeß höherer Ordnung ist) mit einschließen.
DSDE H&sub2;O kann gemäß der zuvor erwähnten Lehre von Vernon et al. zur Wiederverwendung zurückgewonnen werden. Das Acylierungsgemisch wird mit einer geringen Menge Wasser behandelt, und der DSDE H&sub2;O wird in im wesentlichen quantitativer Weise extrahiert, indem das Gemisch mit einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol, Cyclohexan, n-Heptan, 2,2,4-Trimethylpentan oder Gemischen davon, oder einem Ether wie Diethylether, Di-(n-propyl)ether, Methyltert.-butylether oder dergleichen in Kontakt gebracht wird. Das flüchtige Extraktionssolvens wird z. B. durch Vakuumverdampfen entfernt, wobei der wiedergewonnene DSDE H&sub2;O als ein (typischerweise) viskoses Öl erhalten wird, das dann in dem polaren, aprotischen Solvens zusammen mit Sucrose wieder aufgelöst werden kann und das Acylierungsverfahren wiederholt werden kann.
Der zweite Modus zur Durchführung der Erfindung umfaßt die Verwendung eines DSDE H&sub2;O-Katalysators in einem dehydratisierten oder teilweise dehydratisierten Reaktionssystem, wie in den Beispielen 13 bis 18 veranschaulicht ist. Die Durchführung dieses Aspekts der Erfindung beginnt mit der Bildung einer Aufschlämmung von Sucrose und einem Distannoxandiester- Monohydrat in einem gemischten Solvenssystem, das aus einem polaren, aprotischen Solvens (wie zuvor) und einem kohlenwasserstoffartigen Cosolvens besteht, das in der Lage ist, das gesamte oder einen Teil des Hydratwassers des Distannoxandiesters (plus sämtliches Wasser, das durch die Verwendung nasser Reaktanten oder Solventien vorliegt) mittels Codestillation zu entfernen. Nach Entfernen des Wassers wird das normalerweise zweiphasige (jedoch feststofffreie) Reaktionsgemisch bei oder leicht über Raumtemperatur mit einem Carbonsäureanhydrid behandelt. Nach beendeter Acylierung wird das Gemisch mit einer geringen Menge Wasser behandelt und der DSDE mittels Extraktion zur Wiederverwendung wiedergewonnen. Das Acylierungsproduktgemisch kann dann weiter verarbeitet werden (d. h. das Wasser, Carbonsäure und restlichen Extraktionssolvens entfernt werden) und chloriert werden, um TGS-6-E herzustellen.
In Beispiel 16 werden z. B. 1,00 Moläquivalente Sucrose und 1,05 Mol- äquivalente DSDA H&sub2;O in einem 8 : 3 Gemisch (bezogen auf das Volumen) von DMF und Cyclohexan aufgeschlämmt, und das Gemisch wird 60 Minuten lang in einem Reaktionsgefäß, das mit einem Rückfluß Wasserabscheider versehen ist, kräftig unter Rückfluß gekocht. Dadurch wurden 62 % des ursprünglichen Hydratwassers des DSDA H&sub2;O entfernt. Das feststofffreie Reaktionsgemisch wurde dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit 1,10 Moläquivalenten Acetanhydrid behandelt und etwa 18 Std. lang gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt, mit Cyclohexan extrahiert (um DSDA H&sub2;O wiederzugewinnen) und teilweise verdampft, wobei man einen Sirup auf DMF-Basis erhielt, der gemäß HPLC-Analyse S-6-A in 82 %-iger Ausbeute enthielt.
Stöchiometrische Verhältnisse des Katalysators im Bereich von 0,25 bis 1,50 Moläquivalenten (Basis Sucrose) sind im Labor demonstriert worden, wobei S-6-E-Ausbeuten im Bereich von etwa 50 % bis über 80 % erhalten wurden. Die Labordaten zeigen, daß die Ausbeute an S-6-E steigt, wenn die stöchiometrische Menge des Katalysators erhöht wird. (Es wird angenommen, daß dies zumindest teilweise daran liegt, daß zunehmende Mengen an DSDE- Katalysator, vermutlich als das Ergebnis der Koordinationskomplexbildung, die Löslichkeit von Sucrose in den zweiphasigen Reaktionsmedien verbessern.) Sowohl vollständig als auch teilweise dehydrierte DSDA H&sub2;O- und DSDB H&sub2;O-Katalysatoren haben sich als wirksam erwiesen, sowie auch andere Distannoxandiestern, von denen ebenfalls erwartet wird, daß sie sich als brauchbar erweisen.
Cosolventien, die in der Lage sind, das Hydratwasser codestillativ zu entfernen, umfassen gesättigte Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Ketone und Ether. Ein sehr breites Spektrum von Solventien scheint zur Verwendung als Cosolventien in der Erfindung geeignet zu sein. Die ersten Kriterien für ein Covolvens sind, daß es mit dem polaren, aprotischen Solvens, dem DSDE H&sub2;O und der Sucrose ein Gemisch bildet, das mit einer Reaktionsinnentemperatur, die im Bereich von etwa 75 ºC bis etwa 125 ºC liegt, unter Rückfluß siedet, daß es das Hydratwasser des DSDE H&sub2;O codestilliert und daß es Schlüsselkomponenten der Reaktion (z. B. Sucrose) nicht unlöslich macht.
Cosolventien, die mit Wasser nicht mischbar sind und die mit Wasser ein Azeotrop konstanter Zusammensetzung mit Siedepunktminimum bilden, sind bevorzugt, das Cosolvens braucht jedoch nicht in der Lage zu sein, mit Wasser ein konstant siedendes Azeotrop konstanter Zusammensetzung zu bilden, um für die Durchfuhrung der vorliegenden Erfindung ein wirksames Cosolvens zu sein, noch ist es notwendig, daß das Cosolvens mit Wasser unmischbar ist. Es ist lediglich notwendig, daß das Cosolvens in der Lage ist, das Hydratwasser aus dem Reaktionsmedium zu codestillieren.
Bevorzugte Cosolventien umfassen dus Grunden der chemischen Stabilität, der Effizienz der Wasserentfernung, der kosten und des Siedepunktes Cyclohexan, n-Heptan und Isooctan (2,2,4 Trimethylpentan). Die bevorzugte Dehydratationstemperatur liegt im Bereich zwischen etwa 85 ºC und etwa 105 ºC. Temperaturen unterhalb etwa 85 ºC können einer unnötig langsamen Dehydratation führen, während Temperaturen größer als etwa 105 ºC zu Zersetzung führen können.
Reaktionstemperaturen werden üblicherweise empirisch durch Einstellen des Verhältnisses des polaren, aprotischen Solvens zu dem niedriger siedenden Cosolvens geregelt. Verhältnisse (bezogen auf das Volumen) von Solvens zu Cosolvens von etwa eins-zu-eins bis etwa zehn-zu-eins werden als für die Durchführung dieser Erfindung brauchbar angenommen, wobei Verhältnisse von etwa acht-zu-fünf bis etwa acht-zu-eins bevorzugt sind.
Das Verhältnis von Solvens zu Cosolvens ist durch praktische Betrachtungen eingeschränkt. Zuviel Cosolvens inhibiert die Löslichkeit von Sucrose und kann ein Gemisch mit einem Siedepunkt bilden, der für eine vernünftige Dehydratationszeit zu niedrig ist. Zu wenig Cosolvens kann die Geschwindigkeit begrenzen, mit der Wasser aus dem Reaktionsgemisch codestilliert werden kann und kann auch zu Dehydratationstemperaturen führen, die hoch genug sind, um eine thermische Zersetzung der Kohlenhydratspezies zu verursachen.
Für die Durchführung der Erfindung ist ein breiter Verhältnisbereich von Feststoffen (DSDE H&sub2;O und Sucrose) zu Solventien (polares, aprotisches Solvens und Sucrose) verwendbar. Dies wird nicht als besonders entscheidender Aspekt der Erfindung angesehen, unter der Voraussetzung, daß genügend polares, aprotisches Solvens vorliegt, um die partielle Auflösung der Sucrose zu gewährleisten, und daß ausreichend Cosolvens vorliegt, um die Entfernung von Wasser zu gewährleisten und um eine erwünschte Reaktionstemperatur zu erhalten. Experimentell haben sich Verhältnisse (Gew./Vol.) von Feststoffen zu Solventien von etwa eins-zu-zwei bis etwa eins-zu-sechs als brauchbar herausgestellt. Die konzentrierteren Systeme sind aus ökonomischen und praktischen Gründen bevorzugt.
Die Zeit, die unter Rückfluß gekocht werden muß, um die vollständige oder teilweise Dehydratation von Gemischen von DSDE H&sub2;O und Sucrose zu erreichen, ist eine strenge Funktion der Effizienz der Wasserentfernung aus dem System durch Codestillation. Die Effizienz der Wasserentfernung aus dem Reaktionssystem ist eine Funktion einer Reihe interaktiver Variablen. Diese Variablen, die in großem Maß experimentell gesteuert werden können, umfassen: (a) die Reaktionsinnentemperatur; (b) den Siedepunkt des Cosolvens; (c) den Wassergehalt des Codestillats; (d) die Geschwindigkeit, mit der das System erwärmt wird; (e) die Rühr- bzw. Mischeffizienz; und (f) die Struktur des verwendeten Reaktors.
Zeiten für eine gesamte oder teilweise Dehydratation des Reaktionsgemischs von etwa 0,5 Std. bis etwa 8 Std. haben sich experimentell als brauchbar herausgestellt. Die Zeit, die unter Rückfluß gekocht wird, ist beendet, wenn die gewünschte Menge Wasser aus dem System codestilliert worden ist. Diese Bestimmung wird normalerweise durch eine Wasseranalyse des Destillats nach dem Verfahren von Karl Fischer durchgeführt. Üblicherweise werden etwa 50 % bis etwa 120 % des insgesamt vorliegenden Wassers entfernt, und das Entfernen von Wasser scheint eine Funktion des stöchiometrischen Verhältnisses von Sucrose zu DSDE H&sub2;O-Katalysator zu sein.
Wenn die relative Menge des vorliegenden Katalysators steigt, wird es immer schwieriger, eine vollständige Dehydratation des Reaktionsgemisches zu erreichen. Beispielsweise können 96 % der gesamten vorliegenden Wassermenge durch Codestillation aus einem Gemisch von Sucrose und 0,50 Moläquivalenten DSDA H&sub2;O in einem DMF-Cyclohexan-Solvenssystem entfernt werden, es können jedoch lediglich 62 % der gesamten vorliegenden Wassermenge aus einem im wesentlichen identischen System entfernt werden, das 1,05 Moläquivalente DSDA H&sub2;O enthält. (Dieses Verhalten steht vermutlich in Beziehung dazu, daß für Hydroxylgruppen Zinn-Koordinationsstellen erforderlich sind. Es scheint, daß ein Verhältnis von etwa 2 Molen Sucrose pro Mol DSDE H&sub2;O erreicht werden muß, bevor eine vollständige Dehydratation erreicht werden kann.)
Es ist schwierig, partiell dehydratisierte Reaktionssysteme, wie das letztere Beispiel, weiter zu dehydratisieren, ohne eine beträchtliche Zersetzung der Sucrose zu verursachen. Durch geeignete Manipulation der im vorherigen Absatz beschriebenen Variablen können experimentell üblicherweise insgesamt erforderliche Dehydratationszeiten im Bereich von 1 - 2 Std. erreicht werden.
Nach vollständigem Entfernen des Wassers werden die normalerweise zweiphasigen (aber feststofffreien) Reaktionsgemische auf etwa Raumtemperatur abgekühlt und wie zuvor für den ersten Durchführungsmodus dieser Erfindung beschrieben acyliert. Die Wiedergewinnung und die Wiederverwertung des DSDE H&sub2;O-Katalysators und die Umwandlung von S-6-E zu TGS-6-E kann ebenfalls ohne weiteres wie zuvor beschrieben durchgeführt werden.
Das dritte Durchführungsverfahren betrifft die Verwendung der Grundlagen-Chemie von Navia und Neiditch et al. in Verbindung mit einer stöchiometrisch nicht ausreichenden Menge (bezogen auf Sucrose) der relevanten reaktiven Organozinn-Zwischenverbindung, die für das Verfahren von Navia ein 1,3-Di(hydrocarbyloxy)-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan ist und für das Verfahren von Neiditch et al. ein Di(hydrocarbyl)zinnoxid ist. In beiden Fällen werden gemäß der erfindungsgemäßen Lehren die reaktiven (für die Acylierung) 1,3-Di(6-O-sucrose)-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan- Zwischenverbindungen in einem im wesentlichen wasserfreien, polaren, aprotischen Milieu in Gegenwart freier (d. h. nicht kovalent an Zinn gebundener) Sucrose gebildet. Umsetzen mit einem geringen stöchiometrischen Überschuß (Basis Sucrose) des Acylierungsmittels führt zunächst zum Verbrauch des kovalent gebundenen Organozinn-Sucrose-Addukts, wobei S-6-E und DSDE gebildet werden, und anschließender DSDE-katalysierter Acylierung der vorliegenden freien Sucrose. Es ist zu beachten, daß bei der Durchführung des Verfahrens von Neiditch et al. die stöchiometrisch nicht ausreichende Menge an reaktivem DHTO erzeugt werden kann, indem man weniger als das erforderliche eine Mol Wasser (Basis DHTO) von der Menge, die sonst eine stöchiometrisch ausreichende Menge DHTO wäre, entfernt (mittels Codestillation).
Dieser Durchführungsmodus der Erfindung wird durch die Beispiele 19 bis 24 veranschaulicht. In Beispiel 22 werden zur Veranschaulichung 1,0 Moläquivalente Sucrose mit 0,50 Moläquivalenten Dioctylzinnoxid (DOTO ½H&sub2;O) in einem rückflußsiedenden Heptan-DNF-Gemisch 4 Std. lang umgesetzt. Das wasserfreie Reaktionsgemisch, das an diesem Punkt 0,50 Moläquivalente freie Sucrose und 0,25 Moläquivalente 1,3-Di(6-O-sucrose)-1,1,3,3-tetraoctyldistannoxan enthielt, wurde dann auf etwa 5 ºC abgekühlt und mit 1,10 Moläquivalenten Acetanhydrid behandelt, wobei man nach Extraktion von 1,3-Diacetoxy-1,1,3,3- tetraoctyldistannoxan-Monohydrat (ODSDA H&sub2;O) S-6-A in einer Ausbeute von 81 % erhielt,
Die Durchführungsmethode dieses dritten Modus der Erfindung folgt, mit Ausnahme der zuvor diskutierten Punkte der Reaktionszeit der Acylierung und der Löslichkeit der freien Sucrose, den bei Navia und Neiditch et al. dargelegten Beschreibungen. Das Verfahren von Neiditch et al. wird im Anschluß an die Beispiele skizziert.
Die folgende Tabelle enthält die experimentellen Einzelheiten und Ausbeuten für die ersten 24 Beispiele, die denjenigen Aspekt der Erfindung veranschaulichen, bei dem der DSDE-Katalysator ohne den Aminbeschleuniger eingesetzt wird: DISTANNOXANDIESTER-KATALYSIERTE HERSTELLUNGEN VON SUCROSE-6-ESTER MOL-% AUSBEUTE ODER WIEDERGEWINNUNG IN %¹&sup0; MITTEL² ESTER&sup6; ZEIT&sup7; MONO¹² MOL-% AUSBEUTE ODER WIEDERGEWINNUNG IN %¹&sup0; MITTEL² ESTER&sup6; ZEIT&sup7; MONO¹²
¹Beispiel. ²Verwendetes Organozinnagens. DSDA steht für 1,3-Diacetoxy-1,1,3,3-tetrabutyldistannoxan. DSDB steht für 1,3-Dibenzoyloxy-1,1,3,3,-tetrabutyldistannoxan. ODSDA steht für 1,3-Diacetoxy-1,1,3,3-tetraoctyldistannoxan. DBTO steht für Dibutylzinnoxid. DOTO steht für Dioctylzinnoxid. ³Eingesetzte Äquivalente an Organozinnagens auf der Basis von Sucrose. &sup4;DMF ist N,N-Dimethylformamid. NMP ist N-Methyl-2-pyrrolidon. &sup5;C&sub7;H&sub8; ist Toluol. C&sub6;H&sub1;&sub2; ist cyclohexan. C&sub7;H&sub1;&sub6; ist n-Heptan. C&sub8;H&sub1;&sub8; ist Isooctan. &sup6;Hergestellter Sucrose-6-ester. A steht für Acetat und B steht für Benzoat. &sup7;Für die Dehydration des Reaktionsgemischs verwendete Zeit in Stunden. &sup8;Zur Dehydratation des Reaktionsgemisches verwendete Temperatur in ºC. &sup9;Menge des gesamten Wassers, das während der Dehydratation des Reaktionsgemisches gebildet wird (Karl Fischer-Verfahren) in Prozent. ¹&sup0;Mittels HPLC-Analyse gereingter Sirupe bestimmte Ausbeute in Molprozent oder Wiedergewinnung in Prozent. ¹¹Ausbeute an Sucrose-6-ester in Prozent. ¹²Ausbeute an anderen Sucrosemonoestern in Prozent. ¹³Ausbeute an Scurosediestern in Prozent. ¹&sup4;Wiedergewinnung von nicht umgesetzter Sucrose in Prozent.

Beispiel 1

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON 0,25 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIACETAT

Ein 1000-ml-Dreihals-Rundkolben, der mit mechanischem Rührer, Thermometer und 60-ml-Tropftrichter, auf den ein Argoneinlaß auf gesetzt war, versehen war, wurde mit 68,5 g (200 mmol) Sucrose, 30,6 g (50,0 mmol) DSDA H&sub2;O und 500 ml DMF gefüllt. Die Suspension wurde 10 Min. lang bei 75 ºC (Innentemperatur) erhitzt, und die so erhaltene klare Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und über 15 Min. tropfenweise mit 22,5 g (220 mmol) Acetanhydrid, das in 50 ml DMF aufgelöst war, versetzt. Die Zugabe des Anhydrids verliefleicht (weniger als 5 ºC) exotherm.
Die Bildung von S-6-A (Rf 0,4) und das Verschwinden von Sucrose (Rf 0,2) wurden mittels Silicagel-TLC (CHCl&sub3;-CH&sub3;OH-H&sub2;O 15 : 10 : 2, mit 5 %-iger ethanolischer H&sub2;SO&sub4; besprüht und verkohlt) verfolgt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml) behandelt, mit Cyclohexan (2 x 500 ml) extrahiert, um DSDA H&sub2;O zu entfernen, und das DMF wurde verdampft (Rotationsverdampfer, Vakuum mittels mechanischer Pumpe, 30 ºC Wasserbad), wobei ein blaßgelber Sirup erhalten wurde, der gemäß HPLC-Analyse 42,7 g (111 mmol, 55,6 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 2

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON 0,25 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIACETAT

Der Versuch von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei zur Acylierung 49,8 g (220 mmol) Benzoesäureanhydrid verwendet wurden. Die Bildung von Sucrose-6-benzoat (S-6-B, Rf 0,5) wurde mittels desselben TLC-Systems überwacht. Nach dreitägigem Rühren wurde die Reaktion aufgearbeitet, wobei man ein viskoses Öl erhielt, das gemäß HPLC-Analyse 40,6 g (90,9 mmol, 45,4 % Ausbeute) Sucrose-6-benzoat enthielt.

Beispiel 3

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON 0.25 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIBENZOAT

Der Versuch von Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei 37,1 g (50,0 mmol) DSDB H&sub2;O als Katalysator verwendet wurden. Nach dreitägigem Rühren bei Raumtemperatur unter Argon wurde die Reaktion aufgearbeitet, wobei ein Sirup erhalten wurde der gemäß HPLC-Analyse 36,8 g (82,5 mmol, 41,3 % Ausbeute) Sucrose 6 benzoat enthielt.

Beispiel 4

HERSTELLUNG VON SUCROSE 6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON 0,25 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIBENZOAT

Der Versuch von Beispiel 1 wurde mit 34,2 g (100 mmol) Sucrose, 18,6 g (25,0 mmol) DSDB H&sub2;O, 250 ml DMF und 11,2 g (110 mmol) Acetanhydrid wiederholt, wobei man ein viskoses Öl erhielt, das gemäß HPLC-Analyse 21,0 g (54,6 mmol, 54,6 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 5

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON 0,50 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIACETAT

Der Versuch von Beispiel 1 wurde mit 61,2 g (100 mmol) DSDA H&sub2;O wiederholt. Nach 20-stündigem Rühren bei Raumtemperatur unter Argon wurde die Reaktion aufgearbeitet, wobei ein Sirup erhalten wurde, der gemäß HPLC- Analyse 49,8 g (130 mmol, 64,8 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 6

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON 0,50 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIACETAT

Der Versuch von Beispiel 5 wurde mit 49,8 g (220 mmol) Benzoesäureanhydrid für die Acylierung wiederholt. Nach zweitägigem Rühren bei Raumtemperatur unter Argon wurde die Reaktion aufgearbeitet, wobei man ein viskoses Öl erhielt, das gemäß HPLC-Analyse 56,3 g (126 mmol, 63,0 %) Sucrose-6-benzoat enthielt.

Beispiel 7

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON 0,75 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIACETAT

Der Versuch von Beispiel 1 wurde mit 91,8 g (150 mmol) DSDA H&sub2;O wiederholt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon wurde die Reaktion aufgearbeitet, wobei man einen Sirup erhielt, der gemäß HPLC-Analyse 53,6 g (140 mmol, 69,8 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt,

Beispiel 8

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON 0,75 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIACETAT

Der Versuch von Beispiel 7 wurde mit 49,8 g (220 mmol) Benzoesäureanhydrid für die Acylierung wiederholt. Nach zweitägigem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon wurde die Reaktion aufgearbeitet, wobei man ein viskoses Öl erhielt, das gemäß HPLC-Analyse 58,9 g (132 mmol, 66,0 % Ausbeute) Sucrose-6-benzoat enthielt.

Beispiel 9

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON 1.00 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIACETAT

Ein 1000-ml-Dreihals-Rundkolben, der mit mechanischem Rührer, Thermometer und 60 ml Tropftrichter, auf den ein Argoneinlaß aufgesetzt war, versehen war, wurde mit 68,5 g (200 mmol) Sucrose, 122 g (200 mmol) DSDA H&sub2;O und 500 ml DMF gefüllt. Die Suspension wurde bei 85 ºC (Innentemperatur) 10 Min. lang erhitzt und die so erzeugte klare Lösung auf Raumtemperatur abgeküblt und nacheinander mit 50 ml Toluol und 22,5 g (220 mmol) in 50 ml DMF aufgelöstem Acetanhydrid behandelt. Die Zugabe von Anhydrid ließ die Reaktionstemperatur von 26 ºC auf 30 ºC ansteigen. Nach 21-stündigem Rühren bei Raumtemperatur unter Argon wurde die Lösung wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, wobei man einen Sirup erhielt, der gemäß HPLC-Analyse 52,7 g (137 mmol, 68,6 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 10

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON 1,00 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIACETAT

Der Versuch von Beispiel 9 wurde mit 49,8 g (220 mmol) Benzoesäureanhydrid für die Acylierung wiederholt. Nach zweitägigem Rühren bei Raumtemperatur unter Argon wurde die Lösung aufgearbeitet, wobei man einen Sirup erhielt, der gemäß HPLC-Analyse 53,0 g (119 mmol, 59,4 % Ausbeute) Sucrose-6-benzoat enthielt.

Beispiel 11

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON 0,50 ÄQUIVALENTEN 1,3-DIACETOXY-1,1,3,3-TETRAOCTYLDISTANNOXAN

Tetraoctyldistannoxandiacetat-Monohydrat wurde durch Auflösen von 37,9 g (100 mmol) DOTO ½H&sub2;O in 400 ml Eisessig bei 80 ºC hergestellt (dauert etwa 15 Min.). Rotationsverdampfen (Wasserstrahlvakuum, 65 ºC Wasserbad) ergab das Produkt als ein blaßgelbes viskoses Öl. Das Öl wurde in 500 ml DMF aufgelöst, und die Lösung wurde teilweise verdampft (Rotationsverdampfer, Vakuum mit mechanischer Pumpe, Wasserbad 30 ºC), um restliche Essigsäure zu entfernen (Endvolumen etwa 300 ml). Die Ausbeute wurde als quantitativ angenommen (43,0 g, 50,0 mmol).
Der Versuch von Beispiel 1 wurde mit der zuvor beschriebenen DMF-Lösung des Tetraoctylderivats, 34,2 g (100 mmol) Sucrose und 11,2 g (110 mmol) Acetanhydrid wiederholt.
Nach Rohren über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon wurde das Reaktionsgemisch aufgearbeitet, wobei man einen Sirup erhielt, der gemäß HPLC-Analyse 25,4 g (66,1 mmol, 66,1 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 12

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT IN N-METHYL-2-PYRROLIDON-SOLVENS UNTER VERWENDUNG VON 0,50 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIACETAT

DSDA H&sub2;O wurde hergestellt, indem 51,6 g (200 mmol) DBTO ½H&sub2;O in 400 ml Eisessig bei Raumtemperatur aufgelöst wurden (es sind etwa 5 Min. erforderlich). Durch Rotationsverdampfen (Wasserstrahlvakuum, Wasserbad 50 ºC) erhielt man das Produkt als ein farbloses viskoses Öl. Das Öl wurde in 750 ml NMP aufgelöst und die Lösung teilweise verdampft (Rotationsverdampfer, Vakuum mit mechanischer Pumpe, Wasserbad 50 ºC), um restliche Essigsäure zu entfernen (Endvolumen etwa 500 ml). Die Ausbeute wurde als quantitativ angenommen (61,2 g, 100,0 mmol).
Der Versuch von Beispiel 5 wurde mit der zuvor beschriebenen NMP-Lösung wiederholt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch aufgearbeitet, wobei man einen Sirup erhielt, der gemäß HPLC-Analyse 40,1 g (104 mmol, 52,2 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 13

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON 0,25 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIACETAT MIT DEHYDRATATION

Ein 1000-ml-Dreihals-Rundkolben, der mit mechanischem Rührer, Thermometer und Dean-Stark-Wasserabscheider, auf den ein Rückflußkübler aufgesetzt war, versehen war, wurde mit 68,5 g (200 mmol) Sucrose, 30,6 g (50,0 mmol) DSDA H&sub2;O, 350 ml DMF und 150 ml Cyclohexan gefüllt. Die Aufschlämmung wurde 2 Std. lang zum Rückfluß erhitzt (Reaktionstemperatur 89 ºC). Der Inhalt des Wasserabscheiders wurde entfernt, in wasserfreiem Isopropanol auf gelöst und nach dem Karl Fischer-Verfahren auf Wasser analysiert (1,11 g, 61,6 mmol).
Die Aufschlämmung wurde bis etwa 5 ºC abgekühlt, über etwa 10 Min. mit 22,5 g (220 mmol) Acetanhydrid tropfenweise versetzt und weitere 60 Min. lang bei etwa 5 ºC gerührt. Die Zugabe des Anhydrids verliefleicht (weniger als 5 ºC) exotherm. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml) behandelt, mit Cyclohexan (2 x 500 ml) extrahiert, um DSDA H&sub2;O zu entfernen, und das DMF wurde verdampft (Rotationsverdampfer, Vakuum mittels mechanischer Pumpe, Wasserbad 30 ºC), wobei ein dunkelbraunes viskoses Öl erhalten wurde, das gemäß HPLC-Analyse 39,0 g (102 mmol, 50,8 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 14

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON 0,50 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIACETAT MIT DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 13 wurde mit 61,2 g (100 mmol) DSDA H&sub2;O zur Katalyse wiederholt. Die Dehydratationstemperatur betrug 92 ºC (2 Std. Rückfluß). Die Aufarbeitung ergab einen Sirup, der 50,9 g (132 mmol, 66,3 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 15

HERSTELLUNG VON SUCROSE 6 ACETAT UNTER VERWENDUNG VON 0,75 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIACETAT MIT DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 13 wurde mit 91,8 g (150 mmol) DSDA H&sub2;O als Katalysator wiederholt. Die Dehydratationstemperatur betrug 92 ºC (1,5 Std. Rückfluß). Aufarbeiten ergab einen Sirup, der 51,9 g (135 mmol, 67,6 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 16

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON 1,05 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDTACETAT MIT DEHYDRATATION

Ein 1000-ml-Dreibals-Rundkolben, der mit mechanischem Rührer, Thermometer und Dean-Stark-Wasserabscheider, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, versehen war, wurde mit 68,5 g (200 mmol) Sucrose, 129 g (210 mmol) DSDA H&sub2;O, 400 ml DMF und 150 ml Cyclohexan gefüllt. Die Aufschlämmung wurde zum Rückfluß erhitzt (Reaktionstemperatur 95 ºC) und das erhaltene feststofffreie Gemisch wurde 60 Min. lang unter Rückfluß gekocht. Der Inhalt des Wasserabscheiders wurde entfernt, in wasserfreiem Isopropanol aufgelöst und mittels des Karl Fischer-Verfahrens auf Wasser analysiert (2,32 g, 129 mmol).
Das feststofffreie Gemisch wurde auf etwa 20 ºC abgekühlt und über etwa 3 Min. mit 22,5 g (220 mmol) Acetanhydrid tropfenweise versetzt. Während der Zugabe des Anhydrids wurde nach Bedarf mit einem Eisbad gekühlt, um die Reaktionstemperatur unter 25 ºC zu halten. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 13 beschrieben auf gearbeitet, wobei man einen Sirup erhielt, der gemäß HPLC-Analyse 62,9 g (164 mmol, 82,0 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 17

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON 1,05 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIACETAT MIT DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 16 wurde mit 49,8 g (210 mmol) Benzoesäureanhydrid für die Acylierung wiederholt. Die Dehydratationstemperatur betrug 95 ºC (60 Min. Rückfluß). Aufarbeitung ergab einen Sirup, der 65,9 g (148 mmol, 73,8 % Ausbeute) Sucrose-6-benzoat enthielt.

Beispiel 18

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON 1,50 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIACETAT MIT DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 16 wurde mit 34,2 g (100 mmol) Sucrose, 91,8 g (150 mmol) DSDA H&sub2;O, 400 ml DMF, 150 ml Isooctan und 11,2 g (110 mmol) Acetanhydrid wiederholt. Die Reaktionstemperatur betrug 107 ºC (45 Min. Rückfluß). Aufarbeiten ergab einen Sirup, der 31,2 g (81,1 mmol, 81,1 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 19

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON 0,25 ÄQUIVALENTEN DIBUTYLZINNOXID MIT DEHYDRATATION

Ein 1000-ml-Dreihals-Rundkolben, der mit mechanischem Rührer, Thermometer und Dean-Stark-Wasserabscheider, auf den ein Rückflußkühler aufgesetzt war, versehen war, wurde mit 68,5 g (200 mmol) Sucrose, 12,9 g (50,0 mmol) DBTO ½H&sub2;O, 400 ml DMF und 200 ml n-Heptan gefüllt. Die Aufschlämmung wurde 6 Std. lang unter Rückfluß gekocht (Reaktionstemperatur 98 ºC). Der Inhalt des Wasserabscheiders wurde entfernt, in wasserfreiem Isopropanol aufgelöst und eine Wasserbestimmung gemäß dem Karl Fischer-Verfahren durchgeführt (1,36 g, 75,8 mmol).
Die Aufschlämmung wurde auf etwa 5 ºC abgekühlt, über 10 Min. mit 49,8 g (220 mmol) Benzoesäureanhydrid, das in 50 ml eiskaltem DMF aufgelöst war, tropfenweise versetzt und weitere 60 Min. lang bei etwa 5 ºC gerührt. Nach Rühren aber Nacht bei Raumtemperatur unter Argon wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, um nicht aufgelöste Sucrose zu entfernen, mit Wasser (50 ml) behandelt, mit Cyclohexan (2 x 500 ml) extrahiert, um DSDB H&sub2;O zu entfernen, und das DMF wurde verdampft (Rotationsverdampfer, Vakuum mit mechanischer Pumpe, Wasserbad 30 ºC), wobei man einen Sirup erhielt, der gemäß HPLC- Analyse 39,2 g (87,8 mmol, 43,9 % Ausbeute) Sucrose-6-benzoat enthielt.

Beispiel 20

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON 0,50 ÄQUIVALENTEN DIBUTYLZINNOXID MIT DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 19 wurde mit 25,8 g (100 mmol) DBTO ½H&sub2;O wiederholt. Die Reaktionstemperatur betrug 99 ºC (6 Std. Rückfluß). Im Gegensatz zu dem unmittelbar vorhergehenden Versuch war dieses Reaktionsgemisch während der gesamten Rückfluß- und Benzoylierungsdauer feststofffrei. Aufarbeiten ergab einen Sirup, der 75,5 g (169 mmol, 84,7 % Ausbeute) Sucrose-6-benzoat enthielt.

Beispiel 21

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON 0,50 ÄQUIVALENTEN DIBUTYLZINNOXID MIT DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 19 wurde mit 68,5 g (200 mmol) Sucrose, 25,8 g (100 mmol) DBTO ½H&sub2;O, 400 ml DMF, 100 ml Cyclohexan und 22,5 g (220 mmol) Acetanhydrid wiederholt. Die Dehydratationstemperatur betrug 99 ºC. Die Reaktion war wahrend des gesamten Kochens unter Ruckfluß und der Acylierung feststofffrei. Aufarbeiten ergab einen Sirup, der gemaß HPLC Analyse 61,0 g (159 mmol, 79,4 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 22

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON 0,50 ÄQUIVALENTEN DIOCTYLZINNOXID MIT DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 19 wurde mit 37,9 g (100 mmol) DOTO ½H&sub2;O und 22,5 g (220 mmol) Acetanhydrid wiederholt. Die Dehydratationstemperatur betrug 99 ºC (4 Std. Rückfluß). Diese Reaktion blieb während des gesamten Siedens unter Rückfluß und der Acetylierung feststofffrei. Aufarbeiten ergab einen Sirup, der gemäß HPLC-Analyse 62,0 g (161 mmol, 80,7 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 23

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON 0,50 ÄQUIVALENTEN DIBUTYLZINNOXID OHNE DEHYDRATATION

Ein 500-ml-Einhals-Rundkolben, der mit einem magnetischen Rührstäbchen und Argoneinlaß versehen war, wurde mit 17,1 g (50,0 mmol) Sucrose, 6,45 g (25,0 mmol) DBTO ½H&sub2;O, 18,1 g (80,1 mmol) Benzoesäureanhydrid, 200 ml DMF und 100 ml Cyclohexan gefüllt. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur 9 Tage lang gerührt, mit Wasser (25 ml) behandelt und mit Cyclohexan (2 x 150 ml) extrahiert, um DSDB H&sub2;O zu entfernen. Verdampfen (Rotationsverdampfer, mechanische Pumpe, Wasserbad 30 ºC) ergab einen Sirup, der gemäß HPLC-Analyse 11,4 g (25,7 mmol, 51,3 % Ausbeute) Sucrose-6-benzoat enthielt.

Beispiel 24

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT UNTER VERWENDUNG VON 1,00 ÄQUIVALENTEN DIBUTYLZINNOXID OHNE DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 23 wurde mit 12,9 g (50,0 mmol) DBTO ½H&sub2;O wiederholt. Nach 9-tägigem Rühren ergab die Aufarbeitung einen Sirup, der 16,3 g (36,5 mmol, 73,0 % Ausbeute) Sucrose-6-benzoat enthielt.

Beispiel 25

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT UNTER VERWENDUNG VON 1,00 ÄQUIVALENTEN RECYCELTEM DISTANNOXANDIACETAT MIT DEHYDRATATION

Die in Beispiel 16 hergestellten Cyclohexanextrakte wurden vereinigt, mit 200 ml 50 %-iger gesättigter, wäßriger Salzlösung gewaschen und rotationsverdampft (Wasserstrahlvakuum, Wasserbad 30 ºC, anschließend Vakuum mit mechanischer Pumpe, Wasserbad 40 ºC), wobei man 122,6 g (200 mmol) wiedergewonnenes DSDA H&sub2;O erhielt. Dieses viskose, gelbbraune Öl wurde mit 150 ml Cyclohexan behandelt und die erhaltene Lösung in einer Wiederholung von Beispiel 16 verwendet. Die Reaktionstemperatur betrug 93 ºC (60 Min. Rück fluß). Aufarbeitung ergab einen Sirup, der 60,5 g (158 mmol, 78,8 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 26

ALLGEMEINES VERFAHREN FÜR DIE HERSTELLUNG VON DISTANNOXANDIESTERN

DBTO ½H&sub2;O (103 g, 0,40 mol) wird mit Essigsäure oder Benzoesäure (24,1 g oder 49,1 g, 0,40 mol) in Toluol oder Cyclohexan (200 - 400 ml) etwa 2 Std. lang unter Rückfluß gekocht, wobei das Reaktionswasser in einer Dean-Stark- Falle abgetrennt wird. Das DSDE H&sub2;O könnte in Lösung verwendet werden oder durch Entfernen des Solvens kristallisiert und entweder in 200 ml 5 %-igem wäßrigen Acetonitril (DSDB H&sub2;O) oder 100 ml 5 %-igem wäßrigem DMF (DSDA H&sub2;O) aufgelöst werden. DSDA H&sub2;O weist einen Schmelzpunkt von 57 - 8 ºCa auf, und ergibt eine zufriedenstellende Elementaranalyse (ber. für C&sub2;&sub0;H&sub4;&sub2;O&sub5;Sn&sub2; H&sub2;O: C, 39,39; H, 6,83. gefunden: C, 38,87; H, 6,83). DSDB H&sub2;O weist einen Schmelzpunkt von 94 - 6 ºC auf und ergibt ebenfalls eine zufriedenstellende Elementaranalyse (ber. für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub6;O&sub5;Sn&sub2; H&sub2;O: C, 48,55; H, 6,52. gefunden: C, 47,26; H, 6,24).
aLit. Schmp. 58 - 60 ºC [D. Alletson, et al., J. Chem. Soc., 5469 (1963)].
Wenn ein tertiäres Amin zur Beschleunigung der Acylierungsreaktion verwendet wird, kann die Erfindung auf vielfältige unterschiedliche Arten durchgeführt werden. Diese Arten unterscheiden sich zum Teil durch: (a) den Grad der Dehydratation des als Organozinnagens verwendeten DSDE H&sub2;O; (b) die Nukleophilie des verwendeten tertiären Amins; (c) das Verfahren der Wiederrgewinnung, das für das S-6-E-Produkt eingesetzt wird; (d) das Verfahren der Wiedergewinnung und Rückführung, die für die tertiäre Aminkomponente eingesetzt werden; und (e) das Verfahren der Wiedergewinnung und der Rückführung, die für die DSDE H&sub2;O-Komponente verwendet werden. Diejenigen Durchführungsverfahren mit kontinuierlicher Verarbeitung sind bevorzugt.
Fünf Arten bzw. Modi, bei denen das tertiäre Amin als Beschleuniger verwendet wird, werden im folgenden ausführlicher diskutiert. Diese fünf Durchführungsarten sind repräsentativ, und eine Reihe anderer Durchführungsarten der Erfindung können durch die Modifikation verschiedener Aspekte der beschriebenen Arten entwickelt werden. Die ersten beiden dieser Arten betreffen eine chargenweise Verarbeitung, während die letzteren drei eine kontinuierliche Verarbeitung betreffen. Bei der ersten Art werden einfach Sucrose und die erforderliche Menge DSDE H&sub2;O-Katalysator in einem polaren, aprotischen Solvens aufgelöst (normalerweise ist leichtes Erwärmen erforderlich) und dann nachfolgend die so hergestellte Lösung mit einem niedrigsiedenden (relativ zu dem polaren, aprotischen Solvens) tertiären Amin und einem Carbonsäureanhydrid bei oder leicht unterhalb Raumtemperatur behandelt. Nach beendeter Acylierung wird die Lösung mit einer geringen Menge Wasser behandelt und der DSDE H&sub2;O zur Wiederverwendung mittels Extraktion wiedergewonnen. Das Acylierungsproduktgemisch, das zu diesem Zeitpunkt in erster Linie aus S-6-E (und geringeren Mengen anderer Sucroseester und restlicher Sucrose) in einem Medium, bestehend aus polarem, aprotischem Solvens, Wasser, tertiarem Amin und Carbonsäure, besteht, kann dann von niedrigsiedendem tertiären Amin (z. B. durch Vakuumverdampfen oder Behandeln mit einem Kationenaustauscher harz), Carbonsäure (z. B. durch Vakuumverdampfen oder Behandeln mit einem Anionenaustauschharz) und Wasser (z. B. durch Vakuumverdampfen und Behandeln mit einem Dehydratationsmittel) befreit werden, wobei man einen Sirup erhält, aus dem der S-6-E durch Kristallisation oder Ausfälltechniken isoliert werden kann. Alternativ kann gereinigter und getrockneter Sirup auf DMF-Basis chloriert werden, wobei man gemäß der zuvor zitierten Lehre von Walkup et al. einen Sucralose-6-ester erhält.
Dieser Durchführungsmodus der Erfindung ist hier in den Beispielen 27 und 28 veranschaulicht. In Beispiel 27 wurden beispielsweise 1,00 Moläquivalent Sucrose und 0,5 Moläquivalente DSDA H&sub2;O bei 75 ºC in DMF aufgelöst und die so erhaltene Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und nachfolgend mit Toluol, Triethylamin (1,10 Moläquivalente) und Acetanhydrid (1,10 Moläquivalente) behandelt. Nach 30-minütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Reaktionslösung mit Wasser behandelt und mit Cyclohexan extrahiert (um DSDA H&sub2;O wiederzugewinnen). Mittels Vakuumverdampfung wurden Triethylenamin, Essigsäure, Wasser und ein Teil des DMF entfernt, wobei man einen Sirup erhielt, der S-6-A in einer Ausbeute von 64 % enthielt.
Der stöchiometrische Anteil des DSDE-Katalysators, die Natur und der Anteil des Acylierungsmittels und die Natur und der Anteil des polaren, aprotischen Reaktionsvehikels, die zuvor diskutiert wurden (in Verbindung mit demjenigen Aspekt der Erfindung, bei dem kein tertiärer Aminbeschleuniger verwendet wird), sind auf den Aspekt der Erfindung mit Aminbeschleuniger ebenfalls anwendbar. Es ist gezeigt worden, daß sowohl DSDA H&sub2;O als auch DSDB H&sub2;O wirksame Katalysatoren sind, wobei DSDB H&sub2;O bei dem Teil der Erfindung mit Aminbeschleuniger eine geringfügig bessere Leistung zeigt. Diese Leistungsdifferenz kann daher rühren, daß das sterisch mehr gehinderte DSDB H&sub2;O nicht so leicht an Nebenreaktionen, die durch das tertiäre Amin verursacht werden, beteiligt ist.
Wenn die DSDE H&sub2;O-Konzentration in dem Reaktionsgemisch hoch ist, ist es vorteilhaft, eine geringe Menge (5 - 20 Vol.-%) eines kohlenwasserstoffartigen Cosolvens zuzugeben, um ihn in Lösung zu halten. Toluol hat sich für diesen Zweck als brauchbar erwiesen. Andere brauchbare Cosolventien umfassen Benzol, gemischte Xylole, Cyclohexan, Methyl-tert.-butylether, Chloroform und dergleichen.
Es sind stöchiometrische Anteile an niedrigsiedendem tertiärem Amin im Bereich von etwa 1,00 bis etwa 1,25 Moläquivalenten (Basis Sucrose) eingesetzt worden. Bevorzugte stochiometrische Anteile liegen im Bereich von etwa 1,05 bis etwa 1,10 Moläquivalenten und sind gleich den Moläquivalenten des in dem speziellen Prozeß eingesetzten Carbonsaureanhydrids. Die Verwendung von weniger tertiärem Amin als Säureanhydrid (molare Basis) verursacht eine bedeutende Abnahme der Acylierungsgeschwindigkeit. Die Verwendung eines stöchiometrischen Überschusses an tertiärem Amin kann zu niedrigeren Ausbeuten führen, wenn Nebenreaktionen mit dem Organozinnkatalysator, initiiert durch das tertiäre Amin, auftreten.
Es können Temperaturen für die Acylierungsreaktion verwendet werden, die denjenigen ähnlich sind, die zuvor im Hinblick auf die DSDE-katalysierte Acylierung ohne Verwendung eines Aminbeschleunigers diskutiert worden sind.
Es ist gezeigt worden, daß sowohl Acetanhydrid als auch Benzoesäureanhydrid wirksame Acylierungsmittel sind. Es ergibt sich, daß Benzoesäureanhydrid in dem Teil der Erfindung mit Aminbeschleuniger höhere Ausbeuten ergibt. Es wird angenommen, daß dies daran liegt, daß die niedrigere inhärente Reaktivität des Benzoesäureanhydrids dazu führt, daß weniger Nebenreaktionen auftreten. In der Erfindung können eine große Anzahl anderer Carbonsäureanhydride verwendet werden.
Eine große Auswahl an niedrigsiedenden tertiären Aminen ist zur Verwendung in diesem Durchführungsmodus der Erfindung geeignet. Schlüsselkriterien für diese Verfahrenskomponente sind, daß mit dem DSDE H&sub2;O-Katalysator nicht zu viele Nebenreaktionen erzeugt werden (einige tertiäre Amine, wie z. B. Imidazol und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, beeinträchtigen die Brauchbarkeit dieser Katalysatoren recht rasch), daß sie ausreichend nukleophil sind, um mit dem Carbonsäureanhydrid unter Bildung eines aktivierten Acylammoniumkomplexes zu reagieren, und daß sie auf einfache Weise entfernt werden können (z. B. durch Vakuumverdampfung), um eine einfache Isolierung des S-6-E entweder als ein Feststoff oder als gereinigter Sirup zu ermöglichen. Tertiäre Amine, die erfolgreich eingesetzt worden sind, umfassen Trialkylamine wie Trimethylamin (TMA), Triethylamin (TEA) und Diisopropylethylamin (DEA), und aromatische heterocyclische Amine wie Pyridin und 2,6-Lutidin (2,6-Dimethylpyridin). Andere geeignete Amine umfassen Diethylmethylamin, Dimethylethylamin und die Picoline (Methylpyridine). Bevorzugte tertiäre Amine umfassen TMA und TEA, und zwar aufgrund der Kosten und da sie durch Vakuumverdampfung auf einfache Weise zu entfernen sind.
Die aminbeschleunigten Acylierungen verlaufen üblicherweise wesentlich rascher als diejenigen, bei denen 1,3-Di-(6-O-sucrose)-substituierte Distannoxane beteiligt sind. Dies ist vermutlich ein Ergebnis der großen Reaktivität des Acylammoniumsalzes, das de facto das Acylierungsmittel ist. Aminbeschleunigte Acylierungen können von etwa 3 Min. bis etwa 60 Min. dauern, bis sie beendet sind. Die Geschwindigkeit der regioselektiven Acylierung hängt von einer Reihe von Variablen ab, die die Katalysatorstöchiometrie (zunehmende Katalysatorkonzentration relativ zu Sucrose erhöht die Geschwindigkeit), die Aktivität des Katalysators (z. B. scheint DSDA H&sub2;O ein aktiverer Katalysator zu sein als DSDB H&sub2;O), die Nukleophilie des verwendeten tertiären Amins (z. B. ist Triethylamin nukleophiler als Pyridin underzeugt daher eine höhere Konzentration des Acylammoniumsalzes, wodurch eine höhere Reaktionsgeschwindigkeit erreicht wird, die Reaktivität des Carbonsäureanhydrids (z. B. ist Acetanhydrid reaktiver als Benzoesäureanhydrid), und die Reaktionstemperatur und die relative Konzentration der reaktiven Species (da die Acylierung ein Prozeß höherer Ordnung ist) umfassen.
DSDE H&sub2;O kann gemäß der Lehre von Vernon et al. wie zuvor erläutert zur Wiederverwendung wiedergewonnen werden.
Das niedrigsiedende tertiäre Amin kann durch fraktionierte Destillationstechniken im Anschluß an die Extraktion des DSDE H&sub2;O wiedergewonnen werden. Beispielsweise kann eine DSDE-freie S-6-E-Lösung auf DMF-Basis von niedrigsiedendem tertiärem Amin (wie Trimethylamin, Sdp. 3 ºC), Wasser (Sdp. 100 ºC) und einem Teil des DMF (Sdp. 153 ºC) "gestrippt" werden (wobei beispielsweise ein Dünnfilmverdampfer verwendet wird), wobei man ein Destillat erhält, aus dem das tertiäre Amin ohne weiteres durch fraktionierte Destillation wiedergewonnen werden kann. Alternativ kann die DSDE-freie S-6-E-Lösung auf DMF-Basis sorgfältig fraktioniert destilliert werden, um das tertiäre Amin wiederzugewinnen. In denjenigen Fällen, in denen die vorliegende Carbonsäure die Wiedergewinnung von tertiärem Amin stört, kann die Säure durch Verwendung eines geeigneten Anionenaustauschharzes im Anschluß an die Extraktion von DSDE H&sub2;O entfernt werden. Ähnlich kann in denjenigen Fällen, in denen das vorliegende Wasser die Wiedergewinnung von wasserfreiem tertiärem Amin stört, das Wasser durch Verwenden eines dehydratisierenden Mittels (wie Molekularsieben) im Anschluß an die DSDE H&sub2;O-Extraktion entfernt werden.
Der zweite Durchführungsmodus des aminbeschleunigten Aspekts der Erfindung betrifft die Verwendung eines DSDE H&sub2;O-Katalysators in einem dehydratisierten oder teilweise dehydratisierten Reaktionssystem, wie hier durch die Beispiele 29 bis 45 veranschaulicht ist. Dieser Durchführungsmodus wird in ähnlicher Weise durchgeführt wie zuvor für denjenigen Durchführungsmodus der Erfindung beschrieben ist, der unter dehydratisierten oder teilweise dehydratisierten Reaktionsbedingungen durchgeführt wird, jedoch keinen Aminbeschleuniger enthält. Nach beendet er Acylierung wird die Lösung mit einer kleinen Menge Wasser behandelt und der DSDE H&sub2;O durch Extraktion zur Wiederverwendung wiedergewonnen. Das Acylierungsproduktgemisch kann dann weiterverarbeitet werden (d. h. das Wasser, tertiäres Amin, Carbonsäure und restliches Extraktionssolvens entfernt werden) und der S-6-E als Feststoff (z. B. durch Kristallisation oder Ausfällen) isoliert werden oder, für den Fall der Sirups auf DMF-Basis, chloriert werden, um einen Sucralose-6-ester herzustellen.
In Beispiel 36 werden, zur Veranschaulichung, 1,00 Moläquivalente Sucrose und 1,00 Moläquivalente DSDB H&sub2;O in einem 4 : 1 Gemisch (bezogen auf das Volumen) aus DMF und Cyclohexan aufgeschlämmt und das Gemisch 30 Min. lang in einem Reaktionsgefäß, das mit einem Rückflußwasserabscheider versehen war, unter Rückfluß gekocht. Auf diese Weise wurden 40 % des ursprünglichen Hydratwassers von DSDB H&sub2;O entfernt. Das feststofffreie Reaktionsgemisch wurde dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt und nacheinander mit 1,10 Moläquivalenten Triethylamin und 1,10 Moläquivalenten Acetanhydrid behandelt. Nach etwa 30-minütigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt, mit Cyclohexan (zum Wiedergewinnen von DSDB H&sub2;O) extrahiert und teilweise verdampft (um Triethylamin, Wasser, Essigsäure und einen Teil des DMF zu entfernen), wobei man einen Sirup erhielt, der gemäß HPLC-Analyse Sucrose-6-acetat in 84 %-iger Ausbeute enthielt.
Stöchiometrische Anteile des DSDE-Katalysators, Natur und Anteile von Cosolventien, Reaktionstemperaturen, Reaktionszeit für den Dehydratisierungsschritt und Natur und Anteil des Acylierungsmittels sind wie zuvor für den zweiten Durchführungsmodus für den nicht-aminbeschleunigten Teil der Erfindung erläutert.
Nach beendeter Wasserentfernung werden die normalerweise zweiphasigen (jedoch feststofffreien) Reaktionsgemische auf Raumtemperatur oder darunter abgekühlt und mit niedrigsiedendem tertiären Amin behandelt und dann acyliert, wie zuvor für den ersten Modus des aminbeschleunigten Aspekts der Erfindung beschrieben ist. Wiedergewinnung und Wiederverwendung von sowohl dem DSDE H&sub2;O-Katalysator als auch dem niedrigsiedenden tertiären Amin, Isolierung des S-6-E in entweder fester Form oder in Form eines gereinigten Sirups und Konversion von S-6-E zu TGS-6-E kann ebenfalls wie zuvor beschrieben durchgeführt werden. Das Verfahren des zweiten Modus folgt im allgemeinen den Kriterien für die Stöchiometrie des tertiären Amins und des Anhydrids, der Struktur des polaren, aprotischen Solvens und der Acylierungstemperatur, die in der Diskussion des ersten Modus dargelegt sind.
Der dritte Durchführungsmodus ist in Schema I, das als Fig. 1 angegeben ist, als Diagramm dargestellt. Dies ist ein kontinuierlicher Verfahrensmodus, bei dem ein polares, aprotisches Acylierungssolvens verwendet wird, ein kohlenwasserstoffartiges Cosolvens für sowohl die Recyclingextraktion und die Dehydratation des DSDE H&sub2;O-Organozinnagens, ein nicht-flüchtiges (d. h. wesentlich höhersiedendes als das polare, aprotische Solvens) tertiäres Amin, um den aktivierten Acylierungskomplex zu bilden, die Isolierung von festem S-6-E durch Kristallisation (oder Ausfällung), das Wiedergewinnen und (in einem einzelnen Verfahrensgang) von sowohl dem DSDE H&sub2;O-Katalysator als auch dem nicht-flüchtigen Amin und das Entfernen des Carbonsäure-Nebenprodukts aus dem Verfahrensverlauf durch Extraktion mit einer genauen stöchiometrischen Menge wasserfreiem Natriumhydroxid. Das durch dieses Verfahren gebildete feste S-6-E ist zur Chlorierung zu Sucralose-6-ester geeignet.
Dieser Durchführungsmodus der Erfindung wird durch das beigefügte Beispiel 46 demonstriert, in dem ausführlich drei repetitive Zyklen eines Verfahrens beschrieben werden, bei dem DMF als das polare, aprotische Solvens, Toluol als das Extraktions-Dehydratations-Cosolvens, DSDB H&sub2;O als der Organozinnkatalysator, N,N-Dimethyloctylamin (DMOA, Sdp. 195 ºC) als das nicht-flüchtige tertiäre Amin, Benzoesäureanhydrid als das Acylierungsmittel verwendet werden und S-6-B aus Aceton kristallisiert wird. Das Verfahren begann mit der Auflösung von Sucrose (1,00 Moläquivalent) und DSDB H&sub2;O (0,60 Moläquivalent) in DMF bei etwa 80 ºC. Diese Lösung wurde durch Codestillation mit Toluol unter reduziertem Druck bei etwa 90 ºC dehydratisiert. Das Gemisch wurde dann auf etwa 20 ºC abgekühlt und nachfolgend mit DMOA (1,10 Moläquivalente) und Benzoesäureanhydrid (1,10 Moläquivalente) unter fortgesetztem Rühren behandelt, um eine Reaktionstemperatur von etwa 20 ºC aufrechtzuerhalten.
Nach kurzem Rühren wurde das DMF mittels Vakuumverdampfung entfernt (zur direkten Rückführung), wobei ein viskoses Öl erhalten wurde (das DSDB, S-6-B, Benzoesäure und DMOA enthielt), das mit Aceton behandelt wurde, wobei man eine Lösung erhielt, aus der S-6-B kristallisierte. Das Kohlenhydrat wurde durch Filtrieren isoliert und vakuumgetrocknet. Das Filtrat wurde vakuumverdampft, um das Aceton zu entfernen (zur Rückführung), wobei man ein viskoses Öl erhielt (das DSDB, Benzoesäure und DMOA enthielt), das mit Toluol und Wasser, das 1,10 Moläquivalente Natriumhydroxid enthielt, in Kontakt gebracht wurde. Die Benzoesäure wurde als ihr Natriumsalz quanitativ in die wäfrige Phase extrahiert, während das DSDB H&sub2;O und DMOA in der Kohlenwasserstoffphase verblieben. (In dem beigefügten Beispiel wurde die wäßrige Natriumbenzoatlösung verworfen. Bei einer kommerziellen Herstellung würde dieses Salz wiedergewonnen und zu Benzoesäureanhydrid umgewandelt werden.)
Das Toluol wurde dann durch Vakuumverdampfung entfernt (für die Rückführung), wobei ein relativ wasserfreies, viskoses Öl, zusammengesetzt aus DSDB und DMOA, erhalten wurde, die durch Atomabsorptionsspektrophotometrie bzw. Gaschromatographie quantitativ bestimmt wurden. Eine Toluollösung des analysierten Öls wurde dann mit Sucrose, DMF und ergänzendem DSDB H&sub2;O behandelt und das Verfahren wiederholt, wobei ergänzendes DMOA bei einem geeigneten Teil des Verfahrens zugegeben wurde. Beispiel 46 zeigt dreh aufeinander folgende dieses Verfahrens, wobei Ausbeuten an S-6-B von durchschnittlich 71,5 % mit einer durchschnittlichen Reinheit (gemäß HPLC-Analyse) von 92,7 % isoliert wurden. Die Wiedergewinnung von DSDB H&sub2;O ergab im Durchschnitt 96,7 %, und die Wiedergewinnung von DMOA ergab im Durchschnitt 90,9 %.
Das Verfahren von Schema I folgt im allgemeinen den Kriterien für Organozinnagens tertiäres Amin und Anhydridstöchiometrie Katalysator und Struktur des polaren aprotischen Solvens und der Acylierungstemperatur, die in der Diskussion des ersten Durchführungsmodus des aminbeschleunigten Aspekts der Erfindung dargelegt sind. Das Verfahren von Schema I folgt im allgemeinen auch den Kriterien hinsichtlich der Verwendung von Dehydratationscosolventien, die in der Diskussion des zweiten Durchführungsmodus des aminbeschleunigten Aspekts der Erfindung dargelegt sind. Es ist zu beachten, daß es möglich wären das Verfahren von Schema I mit anderen Anhydriden als mit Benzoesäureanhydrid durchzuführen vorausgesetzt daß ein geeignetes Solvens zur Kristallisation von S-6-E verwendet wird.
DMOA, 2,4,6-Collidin (2,4,6-Trimethylpyridin, Sdp. 171 ºC) und N,N-Dimethyldodecylamin (DMDA, Sdp. 110 ºC bei 3 mm Hg) haben sich als für die Durchführung des Verfahrens von Schema I als wirksam erwiesen. Eine Vielzahl anderer hochsiedender tertiärer Amine, wie Tri-n-butylamin (Sdp. 216 ºC) Tri-n-octylamin (Sdp. 365 ºC) und N-Methyldi-n-octylamin (Sdp. 162 ºC bei 15 mm Hg) können ebenfalls als die nicht-flüchtige tertiäre Aminkomponente dieses Verfahrens verwendet werden.
Der vierte Durchführungsmodus der Erfindung ist in Schema II dargestellte angegeben als Fig. 2. Dies ist ein kontinuierlicher Verfahrensmodus, der die Verwendung eines polaren, aprotischen Acylierungssolvens, eines kohlenwasserstoffartigen Cosolvens sowohl für die Recyclingextraktion als auch die Dehydratation des DSDE H&sub2;O-Organozinnagens, ein flüchtiges (d. h. wesentlich niedriger als das polare aprotische Solvens siedendes) tertiäres Amin um den aktivierten Komplex für die Acylierung zu bilden, die Isolierung von festem S-6-E durch Kristallisation (oder Ausfällen) die Wiedergewinnung und Rückführung des DSDE H&sub2;O-Katalysators und das Entfernen des Carbonsäure- Nebenprodukts aus dem Verfahrensverlauf durch Extraktion mit einer genauen stochiometrischen Menge wäßrigen Natriumhydroxids umfaßt. Der bei diesem Verfahren gebildete feste S-6-E ist zur Chlorierung, um Sucralose-6-ester herzustellen, geeignet.
Dieser Durchführungsmodus der Erfindung wird durch das beigefügte Beispiel 47 demonstriert, das fünf repetitive Zyklen eines Verfahrens beschreibt, bei dem DMF als das polare, aprotische Solvens, Toluol als das Extraktions-Dehydrations-Cosolvens, DSDB H&sub2;O als das Orgesäureanhydrid Triethylamin als das flüchtige tertiäre Amin, Benzoesäureanhydrid als das Acylierungsmittel und die Kristallisation von S-6-B aus Aceton umfaßt. Das Verfahren wurde durch Auflösen von Sucrose (1,00 Moläquivalent) und DSDB H&sub2;O (0,60 Moläquivalent) in DMF bei etwa 80 ºC gestartet. Diese Lösung wurde durch Codestillation mit Toluol bei etwa 90 ºC unter reduziertem Druck dehydratisiert. Das Gemisch wurde dann auf etwa 20 ºC bgekühlt und nachfolgend mit TEA (1,10 Moläquivalente) und Benzoesäureanhydrid (1,10 Moläquivalente) unter fortgesetztem Kühlen behandlet, um eine Reaktionstemperatur von etwa 20 ºC aufrecht zu erhalten.
Nach kurzem Rühren wurden das flüchtige Amin und DMF entfernt (siehe die frühere Diskussion hinsichtlich der Trennung und Rückführung dieser beiden Reaktionskomponenten), und zwar durch Vakuumverdampfung, wobei man ein viskoses Öl erhielt (das DSDB, S-6-B und Benzoesäure enthielt), das mit Aceton behandelt wurde, wobei man eine Lösung erhielt, aus der S-6-B kristallisierte. Das Kohlenhydrat wurde durch Filtration isoliert und vakuumgetrocknet. Das Filtrat wurde vakuumverdampft, um das Aceton (für die Rückführung) zu entfernen, wobei man ein viskoses Öl (das DSDB und Benzoesäure enthielt) erhielt, das mit Toluol und Wasser, das 1,10 Moläquivalente Natriumhydroxid enthielt, in Kontakt gebracht wurde. Die Benzoesäure wurde als ihr Natriumsalz quantitativ in die wäßrige Phase extrahiert, während das DSDB H&sub2;O in der Kohlenwasserstoffphase verblieb. (In dem beigefügten Beispiel wurde die wäßrige Natriumbenzoatlösung verworfen. Bei einer kommerziellen Durchführung würde dieses Salz zurückgewonnen und in Benzoesäureanhydrid rückverwandelt werden.)
Das Toluol wurde dann durch Vakuumverdampfung entfernt (für die Rückführung), wobei ein relativ wasserfreies, viskoses Öl erhalten wurde, das aus DSDB (quantifiziert mittels Atomabsorptionsspektrophotometrie) zusammengesetzt war. Eine Toluollösung des analysierten Öls wurde dann mit Sucrose, DMF und ergänzendem DSDB H&sub2;O behandelt, und das Verfahren wurde wiederholt. Beispiel 47 zeigt fünf aufeinander folgende Zyklen dieses Verfahrens, wobei S-6-B in Ausbeuten von durchschnittlich 71,9 % mit einer durchschnittlichen Reinheit von 92,4 % (gemäß HPLC-Analyse) isoliert wurde. Die Rückgewinnung von DSDB H&sub2;O betrug im Durchschnitt 97,1 %.
Das Verfahren von Schema II folgt im allgemeinen den Kriterien für die Stöchiometrie des Organozinnkatalysators, des tertiären Amins und des Anhydrids, der Struktur des Organozinnkatalysators, des tertiären Amins und des polaren, aprotischen Solvens und der Acylierungstemperatur, die in der Diskussion des ersten Durchführungsmodus des aminbeschleunigten Aspekts der Erfindung dargelegt sind. Das Verfahren von Schema II folgt ebenfalls im allgemeinen den Kriterien hinsichtlich der Verwendung von Dehydratationscosolventien, die in der Diskussion des zweiten Durchführungs modus des aminbeschleunigten Aspekts der Erfindung dargelegt sind. Es ist zu beachten, daß es möglich wäre, das Verfahren von Schema II unter Verwendung anderer Anhydride als Benzoesäureanhydrid durchzuführen, vorausgesetzt, daß ein zur Kristallisation von S-6-E geeignetes Solvens verwendet wird.
Der fünfte Modus ist in Schema III dargelegt, gezeigt als Fig. 3. Es ist dies ein kontinuierlicher Verfahrensmodus, der die Verwendung eines polaren, aprotischen Acylierungssolvens betrifft, ein kohlenwasserstoffartiges Cosolvens sowohl für die Recyclingextraktion als auch für die Dehydratation des DSDE H&sub2;O-Organozinnagens, ein flüchtiges (d. h. wesentlich niedriger als das polare, aprotische Solvens siedendes) tertiäres Amin, um den aktivierten Komplex für die Acylierung zu bilden, die Isolierung des S-6-E als einen gereinigten Sirup, die Wiedergewinnung und Rückführung der DSDE H&sub2;O-Komponente und das Entfernen sowohl des flüchtigen tertiären Amins als auch des Carbonsäure-Nebenprodukts aus dem Verfahrensverlauf mittels Destillationstechniken. Die durch dieses Verfahren hergestellten S-6-E-Sirups sind zur Umwandlung zu Sucralose-6-ester durch Chlorieren geeignet.
Dieser Durchführungsmodus der Erfindung wird durch Beispiel 48 demonstriert, das fünf repetitive Zyklen eines Verfahrens beschreibt, bei dem DMF als das polare, aprotische Solvens, Cyclohexan als das Extraktions- Dehydratations-Cosolvens, DSDA H&sub2;O als das Organozinnagens, Triethylamin als das flüchtige Amin und Acetanhydrid als das Acylierungsmittel verwendet werden. Das Verfahren wird mit dem Auflösen von Sucrose (1,00 Moläquivalent) und DSDA H&sub2;O (1,00 Moläquivalent) in DMF bei etwa 80 ºC begonnen. Diese Lösung wurde mit Cyclohexan behandelt und durch Codestillation bei etwa 90 ºC dehydratisiert. Das Gemisch wurde auf etwa 20 ºC abgekühlt und nachfolgend mit TEA (1,10 Moläquivalente) und Acetanhydrid (1,10 Moläquivalente) unter fortgesetztem Kühlen behandelt, um eine Reaktionstemperatur von etwa 20 ºC aufrecht zu erhalten.
Nach kurzem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt und das DSDA H&sub2;O mittels Extraktion mit Cyclohexan wiedergewonnen. Die Lösung auf DMF-Basis (die S-6-A, Essigsäure, Wasser und TEA enthält) wurde dann unter vermindertem Druck verdampft, um das flüchtige Amin, Wasser, Essigsäure und einen Teil des DMF zu entfernen (siehe die frühere Diskussion hinsichtlich der Trennung und der Rückführung dieser Reaktionskomponenten), wobei man einen Sirup erhielt, der mittels HFLC bzw. Gaschromatographie auf seinen Gehalt an S-6-A und DMF hin analysiert wurde. Das Cyclohexan wurde dann aus den vereinigten Extrakten entfernt (zur Rückführung), wobei man ein relativ wasserfreies, viskoses Öl erhielt, das aus DSDA zusammengesetzt war (mittels Atomabsorptionsspektrophotometrie analysiert). Eine Cyclohexanlösung des analysierten Öls wurde dann mit Sucrose, DMF und ergänzendem DSDA H&sub2;O behandelt, und das Verfahren wurde wiederholt. Beispiel 22 zeigt funf aufeinanderfolgende Zyklen dieses Verfahrens mit Ausbeuten an S-6-A-Sirup von durchschnittlich 79,0 %. Die Wiedergewinnung von DSDA H&sub2;O betrug durchschnittlich 98,8 %.
Das Verfahren von Schema III folgt im allgemeinen den in der vorherigen Diskussion dargelegten Kriterien für die Stöchiometrie des Organozinnagens, des tertiären Amins und des Anhydrids, der Struktur des Organozinnagens, des tertiären Amins und des polaren, aprotischen Solvens und der Acylierungstemperatur. Das Verfahren von Schema III folgt im allgemeinen hinsichtlich der Verwendung von Dehydratationscosolventien den in der Diskussion des zweiten Durchführungsmodus des aminbeschleunigten Aspekts der Erfindung dargelegten Kriterien. Darüber hinaus folgt das Verfahren von Schema III im allgemeinen den in Vernon et al. dargelegten und zuvor diskutierten Kriterien hinsichtlich der DSDE H&sub2;O-Extraktion und der Rückführung. Es ist zu beachten, daß es möglich ist, das Verfahren von Schema III mit Anhydriden durchzuführen, die ein nicht-flüchtiges Carbonsäure-Nebenprodukt bilden, vorausgesetzt, daß ein geeignetes Verfahren (wie beispielsweise Extraktion und anschließende Neutralisation oder die Verwendung eines Anionenaustauscherharzes) verwendet wird, um das Nebenprodukt aus dem Verfahrensverlauf zu entfernen.
Die folgende Tabelle enthält die experimentellen Einzelheiten und Ausbeuten der Beispiele 27 - 45. AMINBESCHLEUNIGE HERSTELLUNGEN VON SUCROSE-6-ESTER MOL-% AUSBEUTE ODER WIEDERGEWINNUNG IN %¹&sup0; MITTEL² ESTER&sup6; ZEIT&sup7; AMIN&sup9; MONO¹² MOL-% AUSBEUTE ODER WIEDERGEWINNUNG IN %¹&sup0; MITTEL² ESTER&sup6; ZEIT&sup7; AMIN&sup9; MONO¹²
¹Beispiel Nummer ²Verwendetes Organozinnagens. DSDA steht für 1,3-Diacetoxy-1,1,3,3-tetrabutyldistannoxan. DSDB steht für 1,3-Dibenzoyloxy-1,1,3,3,-tetrabutyldistannoxan. ODSDA steht für 1,3-Diacetoxy-1,1,3,3-tetraoctyldistannoxan. ³Moläquivalente verwendetes Organozinnagens auf der Basis von Sucrose. &sup4;DMF ist N,N-Dimethylformamid. NMP ist N-Methyl-2-pyrrolidon. &sup5;C&sub7;H&sub8; ist Toluol. C&sub6;H&sub1;&sub2; ist Cyclohexan. C&sub7;H&sub1;&sub6; ist n-Heptan. &sup6;Hergestellter Sucrose-6-ester. A steht für Acetat und B steht für Benzoat. &sup7;Für die Dehydration des Reaktionsgemischs verwendete Zeit in Minuten. &sup8;Prozent des gesamten vorliegenden Wassers, das während der Dehydratation des Reaktionsgemisches gebildet wird (Karl Fischer-Verfahren). &sup9;Verwendetes tertiäres Amin. TEA ist Triethylamin. PYR ist Pyridin. DEA ist Diisopropylethylamin. LUT ist 2,6-Lutidin. TMA ist Trimethylamin. DMDA ist N,N-Dimethyldodecylamin. DMOA is N,N-Dimethyloctylamin. COLL ist 2,4,6,-Collidin. ¹&sup0;Ausbeute in Molprozent oder Wiedergewinnung in Prozent gemäß HPLC-Analyse gereinigter Sirupe (Versuche 27 - 40) oder isolierter Feststoffe (Versuche 41 - 45). ¹¹Ausbeute an Sucrose-6-ester in Prozent. ¹²Ausbeute an anderen Sucrosemonoestern in Prozent. ¹³Ausbeute an Sucrosediestern in Prozent. ¹&sup4;Wiedergewinnung nicht umgesetzter Sucrose in Prozent.

Beispiel 27

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT MITTELS TRIETHYLAMIN UND 0,50 ÄQUIVA- LENTEN DISTANNOXANDIACETAT OHNE DEHYDRATATION

Ein 1000-ml-Dreihals-Rundkolben, der mit mechanischem Rührer, Thermometer und 60-ml-Tropftrichter versehen war, auf den ein Argoneinlaß aufgesetzt war, wurde mit 68,5 g (200 mmol) Sucrose, 61,2 g (100 mmol) DSDA H&sub2;O und 450 ml DMF gefüllt. Die Aufschlämmung wurde auf 75 ºC (Innentemperatur) 10 Min. lang erwärmt, und die so erhaltene klare Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und sequentiell mit 50 ml Toluol und 22,3 g (220 mmol) Triethylamin behandelt. Die Lösung wurde dann tropfenweise 10 Min. lang mit 22,5 g (220 mmol) Acetanhydrid, das in 50 ml DMF gelöst war, versetzt. Die Anhydridzugabe verlief exotherm, Temperaturanstieg etwa 10 ºC.
Die Bildung von S-6-A und das Verschwinden von Sucrose wurden mittels Silicagel-TLC verfolgt. Die Umwandlung schien nach etwa 30 Min. vollständig zu sein. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (50 ml) behandelt, mit Cyclohexan (2 x 500 ml) extrahiert, um DSDA H&sub2;O zu entfernen, und die Lösung auf DMF-Basis wurde partiell verdampft (Rotationsverdampfer, Vakuum mittels mechanischer Pumpe, Wasserbad 30 ºC), wobei man einen braungelben Sirup erhielt, der gemäß HPLC-Analyse 49,1 g (128 mmol, 64,0 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 28

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT MIT TRIETHYLAMIN UND 0,50 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIBENZOAT OHNE DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 27 wurde wiederholt, wobei 74,2 g (100 mmol) DSDB H&sub2;O als das Organozinnagens und 49,8 g (220 mmol) Benzoesäureanhydrid, aufgelöst in 50 ml DMF, zur Acylierung verwendet wurden. Die Benzoylierung dauerte etwa 60 Min., bis sie beendet war (TLC-Analyse). Aufarbeiten ergab einen Sirup, der 64,7 g (145 mmol, 72,5 % Ausbeute) Sucrose-6-benzoat enthielt.

Beispiel 29

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT MIT TRIETHYLAMIN UND 0,50 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIACETAT MIT DEHYDRATATION

Ein 1000-ml-Dreihals-Rundkolben, der mit mechanischem Rührer, Thermometer und Dean-Stark-Wasserabscheider, auf den ein Ruckflußkuhler aufgesetzt war, versehen war, wurde mit 68,5 g (200 mmol) Sucrose, 61,2 g (100 mmol) DSDA H&sub2;O, 400 ml DMF und 100 ml Cyclohexan gefüllt. Die Aufschlämmung wurde zum Ruckfluß (Reaktionstemperatur 97 ºC) erhitzt und das erhaltene feststofffreie Gemisch 45 Min. lang unter Rückfluß gekocht. Der Inhalt des Wasserabscheiders wurde entfernt, in wasserfreiem Isopropanol aufgelöst und nach dem Karl Fischer-Verfahren auf Wasser geprüft (1,30 g, 72,2 mmol, 72,2 % der insgesamt vorliegenden Menge).
Das feststofffreie Gemisch wurde auf etwa 20 ºC abgekühlt und auf einmal mit 22,3 g (220 mmol) Triethylamin versetzt. Die Aminzugabe verlief leicht (etwa 2 ºC) exotherm. Dann wurde Acetanhydrid (22,5 g, 220 mmol) tropfenweise über 10 Min. zugegeben, wobei je nach Bedarf mit einem Eisbad gekühlt wurde, um die Reaktionstemperatur unter 25 ºC zu halten. Die Reaktion schien gemäß TLC nach etwa 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur vollständig zu sein. Das Gemisch wurde wie in Beispiel 27 beschrieben aufgearbeitet, wobei ein Sirup erhalten wurde, der gemäß HPLC-Analyse 57,7 g (150 mmol, 75,1 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 30

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT MIT TRIETHYLAMIN UND 0,25 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIACETAT MIT DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 29 wurde mit 30,6 g (50,0 mmol) DSDA H&sub2;O als dem Organozinnagens wiederholt. Die Dehydratationstemperatur betrug 92 ºC, und das gebildete Wasser betrug 116 % des insgesamt vorliegenden (60 Min. Rückfluß). Acetylierung und Aufarbeiten ergab einen Sirup, der 47,6 g (124 mmol, 62,0 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 31

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT MIT PYRIDIN UND 0,50 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIACETAT MIT DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 29 wurde mit 17,4 g (220 mmol) Pyridin als dem tertiären Amin wiederholt. Die Dehydratationstemperatur betrug 99ºC, und das gebildete Wasser entsprach 66,4 % des insgesamt vorhandenen (45 Min. Rückfluß). Die Acetylierung dauerte etwa 60 Min., bis sie vollendet war (TLC- Analyse). Aufarbeiten ergab einen Sirup, der 46,8 g (122 mmol, 60,9 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 32

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT MIT DIISOPROPYLETHYLAMIN UND 0,50 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIACETAT MIT DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 29 wurde mit 28,4 g (220 mmol) Diisopropylethylamin als dem tertiären Amin wiederholt. Die Dehydratationstemperatur betrug 100 ºC, und das gebildete Wasser entsprach 76,5 % des insgesamt vorliegenden (45 Min. Rückfluß). Aufarbeiten ergab einen Sirup, der 55,7 g (145 mmol, 72,6 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 33

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT MIT TRIETHYLAMIN UND 0,50 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIBENZOAT MIT DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 29 wurde mit 74,2 g (100 mmol) DSDB H&sub2;O als dem Organozinnagens wiederholt. Die Dehydratationstemperatur betrug 102ºC, und das gebildete Wasser entsprach 60,5 % des insgesamt vorliegenden (30 Min. Rückfluß). Die Acetylierung war nach etwa 15 Min. beendet (TLC-Analyse). Aufarbeiten ergab einen Sirup, der 58,5 g (152 mmol, 76,2 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt. In dem Sirup konnte mittels TLC-Analyse kein Sucrose-6-benzoat nachgewiesen werden.

Beispiel 34

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT MIT 2,6-LUTIDIN UND 0,50 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIACETAT MIT DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 29 wurde mit 23,6 g (220 mmol) 2,6-Lutidin als dem tertiären Amin wiederholt. Die Dehydratationstemperatur betrug 99ºC, und das gebildete Wasser entsprach 78,2 % des insgesamt vorliegenden (45 Min. Rückfluß). Die Acetylierung dauerte etwa 60 Min., bis sie beendet war (TLC- Analyse). Aufarbeiten ergab einen Sirup, der 56,0 g (146 mmol, 72,9 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 35

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT MIT TRIETHYLAMIN UND 0,50 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIACETAT MIT DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 29 wurde mit 49,8 g (220 mmol) Benzoesäureanhydrid, aufgelöst in 50 ml DMF für die Acylierung wiederholt. Die Dehydratationstemperatur betrug 99ºC und das gebildete Wasser 56,8 % des insgesamt vorliegenden (45 Min. Rückfluß). Die Benzoylierung dauerte etwa 60 Min., bis sie beendet war (TLC-Analyse). Aufarbeiten ergab einen Sirup, der 72,9 g (163 mmol, 81,6 % Ausbeute) Sucrose-6-benzoat enthielt.

Beispiel 36

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT MIT TRIETHYLAMIN UND 1,00 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIBENZOAT MIT DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 29 wurde mit 148 g (200 mmol) DSDB H&sub2;O als dem Organozinnagens wiederholt. Die Dehydratationstemperatur betrug 99ºC, und das gebildete Wasser betrug 39,8 % des insgesamt vorliegenden (30 Min. Rückfluß). Acetylierung und Aufarbeiten ergab einen Sirup, der 64,2 g (167 mmol, 83,5 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 37

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT MIT TRIETHYLAMIN UND 1,00 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIBENZOAT MIT DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 29 wurde mit 148 g (200 mmol) DSDB H&sub2;O als dem Organozinnagens, 150 ml Cyclohexan als dem Dehydratationscosolvens und 49,8 g (220 mmol) Benzoesäureanhydrid, aufgelöst in 50 ml DMF fair die Acylierung wiederholt. Die Dehydratationstemperatur betrug 95º C und das gebildete Wasser entsprach 45,6 % des insgesamt vorliegenden (45 Min. Rückfluß). Benzoylierung und Aufarbeiten ergab einen Sirup, der 77,0 g (171 mmol, 86,2 % Ausbeute) Sucrose-6-benzoat enthielt.

Beispiel 38

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT MIT TRIETHYLAMIN UND 0,75 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIBENZOAT MIT DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 29 wurde mit 111 g (150 mmol) DSDB H&sub2;O als dem Organozinnagens wiederholt. Die Dehydratationstemperatur betrug 104ºC, und das gebildete Wasser entsprach 46,8 % des insgesamt vorliegenden (30 Min. Rückfluß). Acetylierung und Aufarbeiten ergab einen Sirup, der 63,8 g (166 mmol, 83,0 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 39

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT MIT TRIETHYLAMIN UND 0,50 ÄQUIVALENTEN 1,3-DIACETOXY-1,1,3,3-TETRAOCTYLDISTANNOXAN IN N-METHYL-2-PYRROLIDON MIT DEHYDRATATION

Es wurde Tetraoctyldistannoxandiacetat-Monohydrat hergestellt, indem 75,8 g (200 mmol) DOTO ½H&sub2;O in 500 ml Eisessig bei Raumtemperatur aufgelöst wurden (dauert etwa 60 Min.). Rotationsverdampfen (Wasserstrahlvakuum, Bad 40 ºC) ergab das Produkt als ein blaßgelbes, viskoses Öl. Das Öl wurde in 500 ml NMP aufgelöst und die Lösung wurde verdampft (Rotationsverdampfer, Vakuum mittels mechanischer Pumpe, Wasserbad 65 ºC), um restliche Essigsäure zu entfernen. Die Ausbeute wurde als quantitativ angenommen (86,0 g, 100 mmol). Das Öl wurde mit 400 ml NMP und 150 ml Cyclohexan behandelt, und der Versuch von Beispiel 29 wurde wiederholt. Die Dehydratation wurde 45 Min. lang bei 102 ºC durchgeführt. Acetylieren und Aufarbeiten ergab einen Sirup, der 43,0 g (112 mmol, 56(0 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.

Beispiel 40

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-BENZOAT MIT DIISOPROPYLETHYLAMIN UND 1,00 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIBENZOAT MIT DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 29 wurde mit 148 g (200 mmol) DSDB H&sub2;O als dem Organozinnagens, 150 ml n-Heptan als dem Dehydratationscosolvens, 28,4 g (220 mmol) Diisopropylethylamin als dem tertiären Amin und 49,8 g (220 mmol) Benzoesäureanhydrid, aufgelöst in 50 ml DMF, für die Acylierung, wiederholt. Die Dehydratationstemperatur betrug 104 ºC, und das gebildete Wasser entsprach 40,8 % des insgesant vorliegenden (30 Min. Ruckfluß). Die Benzoylierung dauerte etwa 60 Min., bis sie beendet war (TLC-Analyse). Aufarbeiten ergab einen Sirup, der 77,9 g (175 mmol, 87,3 % Ausbeute) Sucrose-6-benzoat enthielt.

Beispiel 41

HERSTELLUNG VON FESTEM SUCROSE-6-BENZOAT MIT TRIMETHYLAMIN UND 0,55 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIBENZOAT MIT DEHYDRATATION

Ein 1000-ml-Dreihals-Rundkolben, der mit mechanischem Rührer, Thermometer und Vakuumdestillationsaufsatz versehen war, wurde mit 50,0 g (146 mmol) Sucrose, 59,6 g (80,3 mmol) DSDB H&sub2;O und 250 ml DMF gefüllt. Die Aufschlämmung wurde 10 Min. lang auf 80 ºC (Innentemperatur) erhitzt, und die so erhaltene klare Lösung wurde mit Toluol (100 ml) behandelt und verfügbares Wasser mittels Codestillation bei etwa 100 mm Hg und 90 ºC Innentemperatur entfernt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und sequentiell mit Trimethylamin (9,49 g, 161 mmol, eingeleitet als ein wasserfreies Gas) und Benzoesäureanhydrid (36,4 g, 161 mmol) behandelt. Je nach Bedarf wurde mit einem Eisbad gekühlt, um eine Reaktionstemperatur von etwa 20 ºC während der Anhydridzugabe aufrechtzuerhalten.
Nach etwa 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden das DMF und TMA durch Rotationsverdampfen (Vakuum mittels mechanischer Pumpe, Wasserbad 30 ºC) entfernt, wobei man ein viskoses Öl erhielt, das in dem Kolben des Rotationsverdampfers bei 50 ºC mit 250 ml Aceton behandelt wurde. Die so erhaltene klare Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit S-6-B geimpft und etwa 60 Min. lang gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Aceton (3 x 50 ml) gewaschen und vakuumgetrocknet (50 ºC/0,5 mm Hg/16 Std.), wobei man 48,0 g eines gebrochen weißen Feststoffes erhielt, der gemäß HPLC-Analyse aus 97,8 % Sucrose-6-benzoat bestand (46,9 g, 105 mmol, 72,0 % Ausbeute).

Beispiel 42

HERSTELLUNG VON FESTEM SUCROSE-6-BENZOAT MIT TRIETHYLAMIN UND 0,60 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIBENZOAT MIT DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 41 wurde mit 65,0 g (87,6 mmol) DSDB H&sub2;O als dem Organozinnagens und 16,3 g (161 mmol) Triethylamin als dem tertiären Amin wiederholt. Benzoylieren und Aufarbeiten ergab 54,6 g Feststoff, der gemäß HPLC-Analyse aus 92,0 % Sucrose-6-benzoat bestand (50,2 g, 113 mmol, 77,1 % Ausbeute).

Beispiel 43

HERSTELLUNG VON FESTEM SUCROSE-6-BENZOAT MIT N,N-DIMETHYLDODECYLAMIN UND 0,60 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIBENZOAT MIT DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 41 wurde mit 65,0 g (87,6 mmol) DSDB H&sub2;O als dem Organozinnagens und 34,4 g (161 mmol) N,N-Dimethyldodecylamin als dem tertiaren Amin wiederholt. Benzoylieren und Aufarbeiten ergab einen Sirup (der S-6-B, DSDB und DMDA enthielt), der, nach Behandeln mit Aceton in ublicher Weise, 46,9 g eines Feststoffes ergab, der gemäß HPLC Analyse aus 83,4 % Sucrose-6-benzoat bestand (39,1 g, 87,6 mmol, 60,0 % Ausbeute).

Beispiel 44

HERSTELLUNG VON FESTEM SUCROSE-6-BENZOAT MIT N,N-DIMETHYLOCTYLAMIN UND 0,62 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIBENZOAT BIT DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 41 wurde mit 67,2 g (90,5 mmol) DSDB H&sub2;O als dem Organozinnagens und 25,3 g (161 mmol) N,N-Dimethyloctylamin als dem tertiären Amin wiederholt. Benzoylieren und Aufarbeiten ergab einen Sirup (der S-6-B, DSDB und DMOA enthielt), der, nach Behandeln mit Aceton in üblicher Weise, 47,3 g eines Feststoffes ergab, der gemäß HPLC-Analyse aus 96,6 % Sucrose-6-benzoat bestand (45,7 g, 102 mmol, 70,1 % Ausbeute).

Beispiel 45

HERSTELLUNG VON FESTEM SUCROSE-6-BENZOAT MITTELS 2,4,6-COLLIDIN UND 0,62 ÄQUIVALENTEN DISTANNOXANDIBENZOAT MIT DEHYDRATATION

Der Versuch von Beispiel 41 wurde mit 67,2 g (90,5 mmol) DSDB H&sub2;O als dem Organozinnagens und 19,5 g (161 mmol) 2,4,6-Collidin als dem tertiären Amin wiederholt. Benzoylieren und Aufarbeiten ergab einen Sirup (der S-6-B, DSDB und 2,4,6-Collidin enthielt), der, nach Behandeln mit Aceton in der üblichen Weise, 53,6 g eines Feststoffes ergab, der gemäß HPLC-Bestimmung aus 90,6 % Sucrose-6-benzoat (48,6 g, 109 mmol, 74,5 % Ausbeute) bestand.

Beispiel 46

HERSTELLUNG VON FESTEM SUCROSE-6-BENZOAT MIT DISTANNOXANDIBENZOAT UND N,N-DIMETHYLOCTYLAMIN MIT RECYCELN DES ORGANOZINNS UND DES AMINS

Die drei sequentiellen Herstellungen von festem Sucrose-6-benzoat, die in der unmittelbar folgenden Tabelle angegeben sind, wurden gemäß einem Verfahren durchgeführt (ursprünglicher Zyklus hier beschrieben), bei dem Sucrose (50,0 g, 146 mmol) und DSDB H&sub2;O (65,0 g, 87,6 mmol) in DMF (250 ml) bei etwa 80 ºC aufgelöst wurden. Das Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (100 ml) behandelt, und verfügbares Wasser wurde durch Codestillation bei etwa 100 mm Hg und 90 ºC Innentemperatur entfernt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und sequentiell mit 25,3 g (161 mmol) DMOA und 36,3 g (161 mmol) Benzoesaureanhydrid behandelt. Es wurde mit Eisbad gekuhlt, um eine Reaktionstemperatur von etwd 20 ºC während der Zugabe des Anhydrids aufrechtzuerhalten.
Nach etwa 15-minutigem Ruhren bei Raumtemperatur wurde das DMF mittels Rotationsverdampfen entfernt (Vakuum mittels mechanischer Pumpe, Wasserbad 30 ºC), wobei ein viskoses Öl erhalten wurde, das in dem Kolben des Rotationsverdampfers mit 250 ml Aceton bei etwa 50 ºC behandelt wurde. Die so erhaltene klare Losung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit S-6-B geimpft und 2,5 Std. lang gerührt. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Aceton (3 x 50 ml) gewaschen und vakuumgetrocknet (50 ºC/0,5 mm Hg/16 Std.), wobei man einen gebrochen weißen Feststoff (47,3 g) erhielt, der mittels HPLC auf seinen Sucrose-6-benzoat-Gehalt analysiert wurde (96,6 % rein, 45,7 g, 102 mmol, 70,1 % Ausbeute).
Die vereinigten Waschlösungen und Kristallisationsmutterlaugen wurden verdampft (Rotationsverdampfer, Wasserstrahlvakuum, Wasserbad 50 ºC) und zwischen Toluol (500 ml) und Wasser (100 ml), das Natriumhydroxid (6,44 g, 161 mmol) enthielt, aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt, und der wäßrige Teil (der Natriumbenzoat enthielt) wurde verworfen. Die organische Schicht wurde verdampft (Rotationsverdampfer, Wasserstrahlvakuum, Wasserbad 40 ºC), wobei man ein viskoses Öl erhielt, das in Toluol (100 ml) aufgelöst wurde und mittels Atomabsorptionsspektrophotometrie auf DSDB H&sub2;O geprüft wurde (63,0 g, 84,9 mmol, 96,9 % Rückgewinnung) und mittels Gaschromatographie auf DMOA geprüft wurde (23,0 g, 146 mmol, 90,7 % Rückgewinnung). Das zuvor beschriebene Verfahren wurde dann wiederholt, wobei die Toluollösung und 50 g Sucrose aufgelöst in 250 ml DMF verwendet wurde. erste zweite Versuch Original Rückführung Sucrose (Äquiv.)¹ frisches DSDB H&sub2;O (Äquiv.)1,2 rückgeführtes DSDB H&sub2;O (Äquiv.)1,2 DSDB H&sub2;O insgesamt (Äquiv.)1,3 frisches DMOA (Äquiv.)1,3 rückgeführtes DMOA (Äquiv.)1,3 DMOA insgesamt (Äquiv.)1,3 Anhydrid (Äquiv.)1,4 % Ausbeute (isoliert)&sup5; Reinheit gemäß HPLC (%)&sup6;
¹Moläquivalente, Basis Sucrose. ²DSDB-H&sub2;O ist 1,3- Dibenzoyloxy-1,1,3,3-tetrabutyldistannoxan-Monohydrat. ³DMOA ist N,N-Dimethyloctylamin. &sup4;Anhydrid ist Benzoesäureanhydrid. &sup5;Ausbeute des isolierten festen Produkts, korrigiert für HPLC-Reinheit. &sup6;Reinheit des isolierten festen Produkts gemäß HPLC-Bestimmung.

Beispiel 47

HERSTELLUNG VON FESTEM SUCROSE-6-BENZOAT MIT DISTANNOXANDIBENZOAT UND TRIETHYLAMIN MIT RÜCKFÜHRUNG DES ORGANOZINNS

Die fünf sequentiellen Herstellungen von festem Sucrose-6-benzoat, die in der unmittelbar folgenden Tabelle angegeben sind, wurden gemäß einem Verfahren durchgeführt (Originalzyklus hier beschrieben), bei dem Sucrose (50,0 g, 146 mmol) und DSDB H&sub2;O (65,0 g, 87,6 mmol) bei etwa 80 ºC in DMF (250 ml) aufgelöst wurden. Dds Reaktionsgemisch wurde mit Toluol (100 ml) behandelt, und verfügbares Wasser wurde mittels Codestillation bei etwa 100 mm Hg und 90 ºC Innentemperatur entfernt. Die Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und sequentiell mit Triethylamin (16,3 g, 161 mmol) und Benzoesäureanhydrid (36,3 g, 161 mmol) behandelt. Je nach Bedarf wurde mit Eisbad gekühlt, um während der Anhydridzugabe eine Reaktionstemperatur von etwa 20 ºC aufrechtzuerhalten.
Nach etwa 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden DMF und TEA mittels Rotationsverdampfung entfernt (Vakuum mittels mechanischer Pumpe, Wasserbad 30 ºC), wobei ein viskoses Öl erhalten wurde, das in dem Kolben des Rotationsverdampfers mit 250 ml Aceton bei etwa 50 ºC behandelt wurde. Die so erhaltene klare Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit S-6-B geimpft und 3,0 Std. lang gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit Aceton (3 x 50 ml) gewaschen und vakuumgetrocknet (50 ºC/0,5 mm Hg/16 Std.), wobei man einen gebrochen weißen Feststoff (51,8 g) erhielt, der mittels HPLC auf seinen Gehalt an Sucrose-6-benzoat analysiert wurde (95,3 % rein, 49,4 g, 111 mmol, 75,7 % Ausbeute).
Die vereinigten Waschlösungen und Kristallisationsmutterlaugen wurden verdampft (Rotationsverdampfer, Wasserstrahlvakuum, Wasserbad 30 ºC) und der Rückstand wurde zwischen Toluol (200 ml) und Wasser (100 ml), das Natriumhydroxid (6,44 g, 161 mmol) enthielt, aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt, und der wäßrige Teil (der Natriumbenzoat enthielt) wurde verworfen. Die organische Schicht wurde erschöpfend verdampft (Rotationsverdampfer, Wasserstrahlvakuum, Wasserbad 40 ºC, anschließend Vakuum mittels mechanischer Pumpe, Wasserbad 50 ºC), wobei man ein viskoses Öl erhielt, das in Toluol (100 ml) aufgelöst wurde und mittels Atomabsorptionsspektrophotometrie auf DSDB H&sub2;O analysiert wurde (65,0 g, 87,6 mmol, 100 % Rückgewinnung). Das zuvor beschriebene Verfahren wurde dann wiederholt, wobei die Toluollösung und 50 g Sucrose, aufgelöst in 250 ml DMF, verwendet wurden. Versuch Original erste Rückführung zweite Rückführung dritte Rückführung vierte Rückführung Sucrose (Äquiv.)¹ frisches DSDB H&sub2;O (Äquiv.)1,2 recyceltes DSDB H&sub2;O (Äquiv.)1,2 DSDB H&sub2;O insgesamt (Äquiv.)1,2 Anhydrid (Äquiv.)1,4 % Ausbeute (isoliert)&sup5; HPLC-Reinheit (%)&sup6;
¹Moläquivalente, Basis Sucrose. ²DSDB H&sub2;O ist 1,3- Dibenzoyloxy-1,1,3,3-tetrabutyldistannoxan-Monohydrat. ³TEA ist Triethylamin. &sup4;Anhydrid ist Benzoesäureanhydrid. &sup5;Ausbeute an isoliertem festem Produkt, für HPLC-Reinheit korrigiert. &sup6;Reinheit des isolierten festen Produkts gemäß HPLC-Bestimmung.

Beispiel 48

HERSTELLUNG VON SUCROSE-6-ACETAT-SIRUP MIT DISTANNOXANDIACETAT UND TRIETHYLAMIN MIT ORGANOZINNRÜCKFÜHRUNG

Die fünf sequentiellen Herstellungen von Sucrose-6-acetat-Sirup, die in der unmittelbar folgenden Tabelle angegeben sind, wurden gemäß einem Verfahren (ursprünglicher Zyklus hier beschrieben) durchgeführt, bei dem Sucrose (68,5 g, 200 mmol) und DSDA H&sub2;O (122 g, 200 mmol) 60 Min. lang in einem Gemisch aus DMF (400 ml) und Cyclohexan (150 ml) unter Rückfluß gekocht wurden, wobei Wasser codestillativ entfernt wurde (Dehyratationstemperatur 93 ºC, es wurden 62,5 % des insgesamt vorliegenden Wassers entfernt). Das zweiphasige, jedoch feststofffreie Gemisch wurde dann auf 20 ºC abgekühlt und sequentiell mit Triethylamin (22,3 g, 220 mmol) und Acetanhydrid (22,5 g, 220 mmol) behandelt. Bei Bedarf wurde mit einem Eisbad gekühlt, wobei eine Reaktionstemperatur von etwa 20 ºC während der Anhydridzugabe aufrechterhalten wurde.
Nach etwa 15-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (50 ml) behandelt und mit Cyclohexan (3 x 500 ml) extrahiert um DSDA H&sub2;O zu entfernen. Die kohlenhydrathaltige Lösung wurde dann verdampft (Rotationsverdampfer, Vakuum mit mechanischer Pumpe. Wasserbad 45 ºC), wobei man einen braungelben Sirup erhielt, der gemäß HPLC-Analyse 60,2 g (157 mmol, 78,4 % Ausbeute) Sucrose-6-acetat enthielt.
Die vereinigten Cyclohexanextrakte wurden verdampft (Rotationsverdampfer, Wasserstrahlvakuum, Wasserbad 30 ºC) und das so erhaltene viskose Öl wurde in 150 ml Cyclohexan aufgelost und mittels Atomabsorptionsspektrophotometrie auf DSDA H&sub2;O geprüft (119 g, 194 mmol, 97,2 % Ruckgewinnung). Das zuvor beschriebene Verfahren wurde dann wiederholt, wobei die Cyclohexanlosung verwendet wurde und 68,5 g Sucrose in 400 ml DMF aufgelöst wurden. Versuch erste Rückfuhrung zweite Rückfuhrung dritte Rückfuhrung vierte Rückfuhrung Sucrose (Äquiv.)¹ frisches DSDA H&sub2;O (Äquiv.)1,2 recyceltes DSDA H&sub2;O (Äquiv.)1,2 DSDA H&sub2;O insgesamt (Äquiv.)1,2 Anhydrid (Äquiv.)1,4 % Ausbeute (HPLC)&sup5;
¹Moläquivalente, Basis Sucrose. ²DSDA H&sub2;O ist 1,3- Diacetoxy-1,1,3,3-tetrabutyldistannoxan-Monohydrat. ³TEA ist Triethylamin. &sup4;Anhydrid ist Acetanhydrid. &sup5;Ausbeute an S-6-A in dem Produktsirup gemäß HPLC-Analyse.
Das Verfahren von Neiditch et al. wird wie folgt skizziert:
Das Verfahren wird durchgeführt, indem Sucrose mit einem Di(hydrocarbyl)zinnoxid wie Dibutylzinnoxid in einem inerten organischen Vehikel umgesetzt wird. Anstelle des DBTO können andere Di(hydrocarbyl)zinnoxide verwendet werden, in denen die Hydrocarbylgruppen, die an Zinn gebunden sind, unabhängig voneinander Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Arylalkyl sein können, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Octyl, Benzyl, Phenethyl, Phenyl, Naphthyl, Cyclohexyl und substituiertes Phenyl. Die bevorzugten Hydrocarbylgruppen sind Alkylgruppen, die bis zu acht Kohlenstoffatome aufweisen. Anstelle des Zinnoxids kann ein Di(hydrocarbyl)zinndialkoxid, -dihalogenid, -diacylat oder andere organische Zinnverbindungen verwendet werden, solange sie in situ das Di(hydrocarbyloxy)distannoxan erzeugen.
Das DHTO und Sucrose können in einem breiten Bereich stöchiometrischer Verhältnisse eingesetzt werden. Stöchiometrische Verhältnise von etwa 1 : 1 sind jedoch bevorzugt. Dies liegt daran, daß die Verwendung eines Überschusses an Sucrose zu einer Verunreinigung des S-6-E durch Sucrose und unerwunschte Sucroseester führt, während die Verwendung von überschüssigem DHTO eine Verunreinigung des S-6-E-Produkts durch Sucrosediester verursacht.
Bei dem am meisten bevorzugten stöchiometrischen Verhältnis wird das DHTO in einem sehr geringen (1 - 3 %) molaren Überschuß (Basis Sucrose) verwendet um zu gewährleisten, daß nahezu keine Sucrose in dem Produkt vorliegt.
Das Verfahren von Neiditch et al. wird in einem inerten organischen Reaktionsvehikel durchgeführt. Mit "inert" ist gemeint daß das Reaktionsvehikel frei von funktionellen organischen Gruppen ist die entweder mit der Sucrose oder dem DHTO reagieren. In vielen Fällen ist, um die erfindungsgemäßen Ziele zu erreichen, das inerte organische Reaktionsvehikel ein gemischtes Solvenssystem das ein polares, aprotisches Solvens und ein Cosolvens umfaßt. Das polare aprotische Solvens wird eingesetzt um die Sucrose aufzulösen, und das Cosolvens wird eingesetzt, um mittels Codestillation sämtliches durch die Reaktion von Sucrose mit dem DHTO gebildete Wasser zu entfernen und auch um die Löslichkeit des DHTOs zu fördern. Die polaren, aprotischen Solventien die verwendet werden können, umfassen die im folgenden hinsichtlich des Acylierungsschritts beschriebenen. DMF ist das bevorzugte polare, aprotische Solvens.
Cosolventien, die in der Lage sind, das Kondensationswasser codestillativ zu entfernen, umfassen chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, eine Reihe gesättigter und aromatischer Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan, Benzol und Toluol, Ketone wie Methylethylketon und Methylisobutylketon, acyclische und cyclische Ether wie Tetrahydrofuran und andere inerte organische Flüssigkeiten, die die hier dargelegten Kriterien erfüllen. Ein sehr breiter Bereich organischer Flüssigkeiten ist zur Verwendung als Cosolventien in der Erfindung geeignet. Die primären Kriterien für ein Cosolvens sind (1) daß es ein Gemisch mit dem polaren, aprotischen Solvens, dem DHTO und der Sucrose bildet, das bei Atmosphärendruck mit einer Reaktionsinnentemperatur unter Ruckfluß siedet, die im Bereich von etwa 75 ºC bis etwa 125 ºC liegt, (2) daß es das durch die Kondensation des DHTO und der Sucrose gebildete Wasser codestilliert, wodurch das Entfernen von Wasser während der Reaktion erleichtert wird, und (3) daß es die Löslichkeit des DHTO in dem Reaktionsgemisch fördert (dd DHTOs üblicherweise nicht in einem signifikanten Maß in polaren, aprotischen Solventien löslich sind) und dadurch die Geschwindigkeit der Reaktion des DHTO mit Sucrose erhöht.
Cosolventien, die mit Wasser nicht mischbar sind und die ein Azeotrop konstanter Zusammensetzung mit Siedepunktminimum mit Wasser bilden, sind bevorzugt, die jedoch durch versuche festgestellt wurde, sieden Reaktionssysteme, bei denen solche Cosolventien eingesetzt werden, typischeiweise bei Temperaturen, die beträchtlich höher sind dls entweder der Siedepunkt des Wasserazeotrops oder der Siedepunkt des reinen Solvens. Es liegen auch Daten vor, die zeigen, daß die Zusammensetzungen Wasser-Cosolvens der aus diesen Systemen erhaltenen Destillate nicht während der gesamten DHTO-Sucrose- Kondensationszeit konstant sind.
Bevorzugte Cosolventien umfassen aus Gründen der chemischen Stabilität, der Wirksamkeit der Wasserentfernung, der Kosten und des Siedepunkts Cyclohexan, n-Heptan und Isooctan.
Die Reaktion zwischen Sucrose und dem DHTO wird bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von etwa 75 ºC bis etwa 125 ºC durchgeführt. Unterhalb 75 ºC wird die Reaktion unwirtschaftlich langsam, und oberhalb 125 ºC neigt das Kohlenhydrat zur Zersetzung. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt innerhalb des Bereichs von etwa 80 ºC bis etwa 100 ºC, und bevorzugter von etwa 85 ºC bis etwa 90 ºC.
Das Produkt der Reaktion von Sucrose und DHTO ist ein 1,3- Di-(6-O-sucrose)-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan, das wie im folgenden beschrieben acyliert werden kann.
Es ist bevorzugt, geringfügig (1 - 5 %) mehr als ein Moläquivalent Acylierungsmittel (Basis Sucrose) zu verwenden. Die Auswahl des zu verwendenden speziellen Acylierungsmittels in der Acylierungsreaktion wird teilweise durch die Verwendung vorgegeben, die für das acylierte Produkt vorgesehen ist. Wenn die Acylgruppe beispielsweise als eine Blockierungsgruppe eingesetzt werden soll, wie dies beispielsweise bei der Herstellung des künstlichen Süßstoffs der Fall sein würde, wie zuvor in dem Teil Hintergrund der Erfindung dieser Anmeldung diskutiert wurde, würde ein Acylierungsmittel wie Benzoesäure- oder Acetanhydrid eingesetzt werden, da es nicht teuer ist, die Acylgruppe ohne weiteres in einem geeigneten Stadium der Synthese entfernt werden kann und da es gegenüber Reaktionen stabil ist, denen die acylierte Verbindung vor dem Entfernen der Acylgruppe unterzogen werden muß. Wenn ein S-6-E das Endprodukt der Synthese sein soll, dann ist das verwendete Acylierungsmittel dasjenige, das die für das Esterprodukt gewünschte Acylgruppe bildet.
Geht man von diesen Prinzipien aus, sind unter den Acylierungsmitteln, die verwendet werden können, die verschiedenen Anhydride von Benzoesäure und substituierter Benzoesäure (z. B. 4-Nitrobenzoesäure, 3,5-Dinitrobenzoesäure und dergleichen), Alkansäuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Cyclohexancarbonsaure, langkettige Fettsauren, sowohl gesättigt als auch ungesättigt wie Stearinsäure, Oleinsäure, Linolsäure und dergleichen, die beispielsweise bis zu 28 kohlenstoffatome aufweisen, ungesattigte Säuren wie Acrylsäure und Methacrylsäure, substituierte Säuren wie Chloressigsäure, Cyanessigsäure, Phenoxyessigsaure und dergleichen, und gesättigte und ungesättigte Dicarbonsäuren, wie Phthalsäure, Maleinsäure, Glutarsäure und dergleichen.
Die Acylierungsreaktion wird in einem inerten organischen Reaktionsvehikel wie DMF oder anderen polaren, aprotischen Solventien durchgeführt, wie DMSO, NMP, DMA, HMPA und anderen polaren, aprotischen Solventien, in denen Sucrose löslich ist. DMF ist das bevorzugte polare, aprotische Solvens, da seine Kosten niedrig sind, es einen relativ niedrigen Siedepunkt aufweist und es als Solvens für weitere Schritte bei dem Verfahren zur Herstellung von Sucralose geeignet ist. Die Acylierungsreaktion wird bei einer Temperatur und für einen Zeitraum durchgeführt, die ausreichen, um das S-6-E-Produkt herzustellen.
Wenn das Anhydrid eine Flüssigkeit ist, kann es in reiner Form zu dem Sucrose-Organozinn-Addukt zugegeben werden, oder es kann mit einem inerten Cosolvens verdünnt werden. Wenn das Anhydrid ein Feststoff ist, kann es in fester Form zugegeben werden, oder es kann als eine Lösung in einem geeigneten inerten Solvens zugegeben werden. Das Anhydrid kann auf einmal zugegeben werden, oder es kann langsam über einen bestimmten Zeitraum zugegeben werden.
Die Anhydridstöchiometrie ist ein wichtiger Aspekt für die erfolgreiche Durchführung dieser Erfindung. Die Verwendung von zu wenig Anhydrid führt zu einem S-6-E-Produkt, das durch Restsucrose verunreinigt ist. Die Verwendung von zuviel Anhydrid verursacht Kontamination durch Sucrosediester. Bei den am meisten bevorzugten stöchiometrischen Verhältnissen wird das Anhydrid in einem geringen (5 - 10 %) molaren Überschuß (Basis Sucrose) verwendet, um zu gewährleisten, daß nahezu keine Sucrose in dem Produkt vorliegt.
Acylierungstemperaturen von unter 0 ºC bis etwa 30 ºC sind im Experiment eingesetzt worden. Die obere Grenze akzeptabler Acylierungstemperaturen wird durch das Einsetzen thermisch aktivierter, nicht regioselektiver Acylierungsreaktionen bestimmt, die zur Bildung von unerwünschten Sucrosemono- und -diestern führen. Von einem praktischen Standpunkt aus ist diese Temperaturgrenze eine Funktion der Reaktivität des Säureanhydrids. Da Acetanhydrid beispielsweise eine relativ reaktive Spezies ist, werden Acylierungen damit normalerweise unterhalb etwa 20 ºC durchgefuhrt. Benzoesäureanbvdrid, das etwas weniger reaktiv ist, erlaubt andererseits eine Acylierung bei Raumtemperatur oder leicht darüber.
Die Acylierungsreaktionen verlaufen leicht exotherm. Je nach der Anfangsreaktionstemperatur und der Geschwindigkeit der Anhydridzugabe zu dem Di(hydrocarbyl)zinn-Sucrose-Addukt kann eine Kühlung des Acylierungsprozesses von außen erforderlich sein, um thermisch aktivierte, nicht regioselektive Acylierung auf ein Mindestmaß zu begrenzen.
Die für eine vollständige Acylierung der Sucroseaddukte erforderlichen Zeiten hängen von der Konzentration der Reaktionspartner ab (da die Acylierung ein Prozeß höherer Ordnung ist), der Reaktivität des Acylierungsmittels und der Temperatur des Reaktionsgemisches. Obwohl Zeiten von einer Stunde bis zu mehreren Tagen im Labor verwendet worden sind, bringt es keinen Vorteil, die Reaktionszeit über die Zeit hinaus zu erstrecken, die zum Verbrauch des Acylierungsmittels notwendig ist. Dieses ist unter normalen Bedingungen üblicherweise innerhalb von etwa einer bis etwa fünf Stunden aufgebraucht.
Die Produkte der Acylierungsreaktion sind ein Sucrose-6-ester und ein Distannoxandiester.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Sucrose-6-Esters, umfassend das Umsetzen von Sucrose mit einem Carbonsäureanhydrid in einem Reaktionsgemisch das ein erstes Solvens umfaßt das ein polares aprotisches Solvens ist, und das eine katalytische Menge eines 1,3-Diacyloxy-1-1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxans umfaßt bei einer Temperatur im Bereich von 0 ºC bis 60 ºC, in Abwesenheit von 1,3-Di(hydrocarbyloxy)-1,1,3,3-di(hydrocarbyl)distannoxanverbindungen, und Gewinnen des dabei gebildeten Sucrose-6-Esters.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das 1,3-Diacyloxy-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan ein 1,3-Diacetoxy-1,1,3.3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das 1,3-Diacyloxy-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan ein 1,3-Dibenzoyloxy-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 bei dem das 1,3-Diacyloxy-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan ein 1,3-Diacyloxy-1,1,3,3-tetra(alkyl)distannoxan ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem das Alkyl Butyl oder Octyl ist.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das polare aprotische Solvens N,N-Dimethylformamid ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Reaktionsgemisch zusätzlich ein zweites Solvens enthält das in der Lage ist, Wasser durch Codestillation zu entfernen und bei dem das Verfahren den Codestillationsschritt umfaßt, um Wasser aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen.

8. Verfahren nach Anspruch 7, bei dem das zweite Solvens ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Kohlenwasserstoffen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Ketonen und Ethern.

9. Verfahren nach Anspruch 8 bei dem das zweite Solvens ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Toluol, Cyclohexan, n-Heptan und Isooctan.

10. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 7 bei dem das 1,3-Diacyloxy-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1,3-Diacetoxy-1,1,3,3-tetrabutyldistannoxan, 1,3-Dibenzoyloxy-1,1,3,3-tetrabutyldistannoxan, 1,3-Diacetoxy-1,1,3,3-tetraoctyldistannoxan und 1,3-Dibenzoyloxy-1,1,3,3-tetraoctyldistannoxan, wobei das erste Solvens N,N-Dimethylformamid ist und wobei das Carbonsäureanhydrid Acetanhydrid oder Benzoesäureanhydrid ist.

11. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das zweite Solvens ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Toluol, Cyclohexan, n-Heptan und Isooctan.

12. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 11, bei dem das Carbonsäureanhydrid Acetanhydrid ist.

13. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 11, bei dem das Carbonsäureanhydrid Benzoesäureanhydrid ist.

14. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 7 bei dem das Verfahren den Schritt umfaßt, daß Carbonsäure aus der Sucrose-6-Ester-Lösung in polarem aprotischen Solvens entfernt wird, wobei die Carbonsäure durch Reaktion von Carbonsäureanhydrid mit Sucrose gebildet worden ist.

15. Verfahren nach Anspruch 12 wobei das Verfahren den Schritt umfaßt, daß Essigsäure aus der Sucrose-6-Ester-Lösung in polarem aprotischen Solvens entfernt wird, wobei die Essigsäure durch Reaktion von Acetanhydrid mit Sucrose gebildet worden ist.

16. Verfahren nach Anspruch 1 umfassend:

(1) das Auflösen von Sucrose in einem Reaktionsgemisch, das ein polares aprotisches Solvens und ein 1,3-Diacyloxy-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan umfaßt, wobei ein erstes Reaktionsgemisch gebildet wird;

(2) Zugeben eines Carbonsäureanhydrids zu den ersten Reaktionsgemisch, um ein zweites Reaktionsgemisch zu bilden und Halten des zweiten Reaktionsgemisches bei einer Temperatur im Bereich von 0 ºC bis 60 ºC; und

(3) Gewinnen des dabei gebildeten Sucrose-6-Esters.

17. Verfahren uach Anspruch 1 umfassend:

(1) Auflösen von Sucrose in einem Reaktionsgemisch, das ein polares aprotisches Solvens, ein zweiles Solvens, das in der Lage ist Wasser durch Codestillation zu entfernen, und ein 1,3-Diacyloxy-1,1,3,3-tetra(hydrocarbyl)distannoxan umfäßt, wobei ein erstes Reaktionsgemisch gebildet wird;

(2) Codestillieren des ersten Reaktionsgemischs, um Wasser zu entfernen, wobei ein zweites Reaktionsgemisch gebildet wird;

(3) Zugeben eines Carbonsäureanhydrids zu dem zweiten Reaktionsgemisch, wobei ein drittes Reaktionsgemisch gebildet wird und Halten des dritten Reaktionsgemisches bei einer Temperatur im Bereich von 0 ºC bis 60 ºC; und

(4) Gewinnen des dabei gebildeten Sucrose-6-Esters.