DE3880762T2

DE3880762T2 - Orale, acetaminophen enthaltende zusammensetzung mit gesteuerter arzneistoff-freisetzung und verfahren zu ihrer herstellung.

Info

Publication number: DE3880762T2
Application number: DE8888306879T
Authority: DE
Inventors: Robert Glinecke; John Lee Murtha; Galen Wesley Radebaugh
Original assignee: McNeilab Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1987-07-27
Filing date: 1988-07-26
Publication date: 1993-09-23
Anticipated expiration: 2008-07-27
Also published as: ES2054813T3; US4820522A; IN166560B; KR960005706B1; AU2001288A; EP0305051B1; NZ225402A; PT88099B; IE882286L; JPS6440424A; ZA885460B; GR880100491A; CA1315202C; GR1000254B; DE3880762D1; KR890001526A; AU611704B2; PT88099A; IE62831B1; JP2720932B2

Description

FORMULIERUNG UND VERFAHREN

Die Erfindung betrifft eine langzeitwirkende Form von Acetaminophen und sie betrifft im besonderen eine acetaminophenenthaltende Matrix, die gebildet wird aus Granulierungen von Acetaminophen gemischt mit inaktiven pulverförmigen Exzipientien, bzw. Corrigentien plus Hydroxyethylcellulose (HFC) unter Verwendung einer wäßrigen Lösung von Povidon U.S.P. (Polyvinylpyrrolidon - PVP) als Granulierungsmittel, wobei die Granulierungen getrocknet werden, gemahlen, und mit zusätzlichen inaktiven gepulverten Exzipientien, bzw. Corrigentien gemischt und dann zu einer Tablette gepreßt werden, sowie ein Verfahren zur Herstellung einer acetaminophenenthaltenden Matrix auf eine Art und Weise, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit von Acetaminophen variiert oder kontrolliert werden kann.

Hintergrund der vorliegenden Erfindung

Acetaminophen (APAP) ist ein gut bekanntes Analgetikum und ein antipyretisch wirkender Arzneistoff. In den Vereinigten Staaten ist er nicht verschreibungspflichtig und als OTC-Präparat in herkömmlicher Form als Flüssigkeit, Suppositorium, Kapsel, Tablette oder Kaplette erhältlich. Die Dosierungsformen der Tablette und der Kaplette enthalten typischerweise 325 mg Acetaminophen als "normale Stärke" oder 500 mg als "extra stark". Üblicherweise werden alle 4 Stunden ein oder zwei normalstarke Tabletten oder Kapletten eingenommen und von den extra starken Tabletten oder Kapletten werden alle 6 Stunden ein oder zwei Stück eingenommen. Idealerweise wäre es wünschenswert das Dosierungsintervall unter gleichzeitiger Aufrechterhaltung der Initialplasmakonzentrationen auszudehnen, die mit den herkömmlichen Tabletten oder Kapletten erreichbar sind. Dies würde eine sofortige und verlängerte analgetische oder antipyretische therapeutische Wirkung erzeugen und die Anzahl der notwendigen Einnahmen verringern, wodurch sich die Therapie bequemer durchführen ließe. Unter Verwendung der vorliegenden Erfindung wurde nun ein Weg gefunden mit dem dies möglich ist, wobei zwei Tabletten oder Kapletten formuliert werden können von denen jede 650 mg Acetaminophen enthält, um so sowohl eine sofortige Freisetzung als auch eine langandauernde, bzw. Langzeitfreisetzung oder auch nur eine Langzeitfreisetzung allein zu erreichen, und zwar derart, daß die Zeitspanne zwischen den Einnahmen, bzw. das Einnahmeintervall auf mindestens acht (8) Stunden verlängert werden kann. Zusätzlich kann die Quantität (Menge) der langzeitfreisetzenden Matrix nach oben oder nach unten angepaßt werden, um Tabletten mit einer langanhaltenden Wirkung herzustellen, die mehr oder weniger als 650 mg Acetaminophen enthalten. Z.B. kann eine Tablette, die 500 mg Acetaminophen enthält, dadurch aus der gleichen Zusammensetzung hergestellt werden, daß man einfach die Größe und das Gewicht der letztlich erhaltenen Tablette um den Faktor 10/13 verringert. Die vorliegende Erfindung kann auch dazu verwendet werden um beliebige Tabletten mit einer gewünschten Langzeitwirkung von Acetaminophen mit unterschiedlichen Dosierungen herzustellen, z.B. eine 500 mg langzeitwirkende Tablette, die über einen Zeitraum von acht Stunden geringere Blutplasmaspiegel ergibt und es sind, wenn gewünscht, auch kürzere oder längere Zeiträume möglich, z.B. zwölf Stunden. Aus praktischer Sicht ist acht (8) Stunden das am meisten bevorzugte Zeitintervall. Die erfindungsgemäße Matrix kann dazu verwendet werden pharmazeutische Präparationen zur Langzeitfreisetzung von Acetaminophen in gepreßter Tablettenform herzustellen. Die verwendeten Matrixmaterialien werden in eine geformte Tabletten-Form gepreßt. Der Ausdruck "Tablette", der hier verwendet wird, umfaßt Tabletten jeglicher Form und schließt auch Kapletten mit ein, welches Tabletten in einer Kapselform sind. Die Tabletten können mit einem pharmazeutisch verträglichen Überzugsmaterial beschichtet sein oder der Zusammensetzung kann vor dem Verpressen ein pharmazeutisch verträgliches Färbemittel zugesetzt werden.

Stand der Technik

Sowohl Hydroxyethylcellulose (HEC) als auch Polyvinylpyrrolidon (PVP) sind bereits in pharmazeutischen Zusammensetzungen wie Tabletten, einschließlich Zusammensetzung mit Langzeitwirkung verwendet worden. Diese Materialien wurden jedoch nicht auf die gleiche Art und Weise für die gleichen Zwecke in einer Acetaminophen-Tablettenzusammensetzung zur Langzeitfreisetzung, bzw. mit langandauernder Wirkung verwendet. In U.S. 4189469 zeigen die Beispiele pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktiven Wirkstoff Xanthin zusammen mit Hydroxyethylcellulose, PVP und bestimmten Corrigentien enthalten. Dabei wird jedoch kein Saugmittel mit Dochtwirkung oder ein die Auflösung vermittelndens Agens verwendet, so daß die Vorgehensweise mit der der Effekt der langanhaltenden Freisetzung erhalten wird, von der vorliegenden Erfindung verschieden ist. In den langzeitfreisetzenden Formulierungen ist das Verhältnis von Arzneistoff zu der verwendeten Hydroxyethylcellulose wesentlich höher. Diese Literaturstellte verweist auch nicht auf die Verwendung von nassen Granulierungstechniken, wie sie bei der vorliegenden Erfindung benötigt werden.
U.S. 4264573 lehrt zwar die Verwendung von PVP, sie lehrt jedoch nicht die Verwendung von Hydroxyethvlcellulose. Sie ist daher für viele Formulierungen für die langsame Freisetzung mittels einer kontrollierten Oberflächenerosion typisch, die im Stand der Technik bekannt sind.
US-A-4097606 betrifft APAP-Tabletten mit einer im Vergleich zu herkömmlichen APAP-Tabletten verbesserten Absorptionsgeschwindigkeit (schnelleres Einsetzen der pharmakologischen Wirkung). Die Tabletten der US-A-4097606 enthalten von 190 bis 1000 mg APAP, 30 bis 90 mg einer Alkalicarboxymethylstärke und einen Binder, wobei das Verhältnis von APAP zu Carboxymethylstärke bezogen auf das Gewicht von 5:1 bis 10:1 beträgt und die Menge an Binder die Menge an APAP nicht übersteigt. Zusätzlich enthalten die Tabletten wahlweise Polvvinvlpyrrolidon (Povidon), einen Desintegrator, wie Maisstärke oder Kartoffelstärke, ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Talg oder Stearinsäure, ein Verdünnungsmittel, wie Lactose oder Sucrose, oder ein Fließhilfsmittel, wie kolloidales Siliziumdioxid. Der Binder kann mikrokristalline Cellulose sein.
EP-A-0130683 betrifft eine freifließende, teilchenförmige APAP-Zusammensetzung, die direkt zu einer Tablette mit hoher Härte geformt werden kann, und die eine kurze Zerfalls- bzw. Desintegrationszeit und eine kurze Auflösezeit hat. Die teilchenförmige Zusammensetzung umfaßt APAP, eine teilweise gelatinierte Stärke, ein Schmiermittel und Wasser. Das Schmiermittel kann beispielsweise Stearinsäure oder eines ihrer Metallsalze sein. Ggfs. enthält die Zusammensetzung ein Bindemittel, wie Stärkepaste (vollständig gelatinierte Stärke), prägelatinierte Stärke (eine vollständig gelatinierte Stärke), Polyvinylpyrrolidon oder andere derartige Materialien. Eine weitere wahlweise zusetzbare Komponente ist ein Desintegrator beispielsweise Maisstärke oder eine andere nichtgelatinierte Stärke, Natriumcarboxymethylstärke (Natriumstärkeglykolat), mikrokristalline Cellulose oder quervernetztes Polvvinvlpyrrolidon.
FR-A-2588188 betrifft eine langzeitwirkende Zusammensetzung zur oralen Verabreichung eines wasserlöslichen Salzes von Cinepazid. Die Zusammensetzung umfaßt ein Cinepazidsalz, ein hydrophiles Cellulosepolymer, das ausgewählt ist aus Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, und sie umfaßt Polyvinylpyrrolidon und ein Schmiermittel, das Magnesiumstearat, hydriertes Rizinusöl oder eine ihrer Mischungen ist. Die Tablette benötigt keine weiteren Komponenten.
Die US-A-4661521 betrifft eine freifließende, teilchenförmige APAP-Zusammensetzung, die direkt zu einer Tablette von hoher Härte geformt werden kann, die eine kurze Zersetzungszeit und eine kurze Auflösungszeit aufweist. Die Zusammensetzung enthält von 85 bis 94 Gew.-% APAP, 5 bis 15 Gew.-% prägelatinierte Stärke, ein Schmiermittel, (z.B. Stearinsäure oder eines ihrer Metallsalze) und Wasser. Die Zusammensetzung enthält ggfs. einen zusätzlichen Binder wie beispielsweise Stärkepaste, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose.
GB-A-1390032 und FR-A-2150903 betreffen freifließende granuläre Materialien, die APAP enthalten und die zum Herstellen von Tabletten geeignet sind. Gemäß diesen beiden Literaturstellen ist das Schüttvolumen von APAP in den Tabletten nahe an der für Tabletten verträglichen Grenze und die Beschreibungen weisen darauf hin, daß beim Minimieren von anderen Zusätzen zu den APAP-Tabletten Probleme auftreten. Das Material enthält mehr als 80 Gew.-% APAP und von 1,5 bis 10 Gew.-% eines wasserlöslichen polymeren organischen Binders. Der Binder kann Polyvinylpyrrolidon oder ein Cellulosederivat wie z.B. Hydroxyethvlcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Natriumcarboxymethylcellulose sein. Das Material enthält ggfs. bis zu 7 Gew.-% des APAP an Stärke (z.B. Maisstärke) oder eines seiner Derivate).

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung ist bezüglich ihres Verfahrens auf ein Verfahren zur Herstellung einer Acetaminophen langzeitfreisetzenden geformten und gepreßten Tablette gerichtet, die bei Verabreichung durch eine langsame Freisetzung von Acetaminophen gekennzeichnet ist, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfaßt:
A) Das Bilden eines Granulierungsmittels durch Auflösen von 5-25 Gewichtsteilen Povidon in Wasser oder in einer Mischung aus Alkohol und Wasser;
B) Zusammenmischen der folgenden Gewichtsteile der gesamten Bestandteile der Zusammensetzung mit einer ausreichenden Menge an Acetaminophen und zwar derart, daß das Acetaminophen 68 bis 94 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung in trockener Pulverform beträgt Bestandteil Gewichtsteil Hydroxyethylcellulose Saugmittel z.B. mikrokristalline Stärke
C) Zusetzen des Granulierungsmittels von Stufe A zu den gemischten Pulvern von Stufe B und Mischen in einem Granulator mit hoher Scherkraft, um so eine nasse Granulierung zu bilden,
D) Trocknen der nassen Granulierung von Stufe C,
E) Mahlen der getrockneten Granulierung von Stufe D,
F) sorgfältiges Mischen der gemahlenen getrockneten Granulierung von Stufe E mit den folgenden Bestandteilen in Form von trockenem Pulver Bestandteil Gewichtsteil Erosionspromoter z.B. prägelatinierte Stärke Saugmittel z.B. mikrokristalline Cellulose Schmiermittel z.B. Magnesiumstearat Gleitmittel z.B. kolloidales Siliziumdioxid
G) Pressen der Endgranulierung von Stufe F zu einer Tablette oder einer Tablettenschicht.
Bezüglich des Produktes betrifft die vorliegende Erfindung eine geformte und verpreßte langzeitwirkende therapeutische Zusammensetzung, die Acetaminophen als therapeutisch wirksames Medikament, ein Granulierungsmittel und Corrigentien umfaßt, die in eine Matrix zusammengefaßt sind und die dadurch gekennzeichnet ist, daß bei Verabreichung das Acetaminophen-Medikament langsam freigesetzt wird und daß sowohl das Granulierungsmittel als auch die Corrigentien Hydroxyethylcellulose, Povidon, ein Saugmittel und einen Erosionspromoter enthalten und worin die gesamte Menge an anderen Bestandteilen als dem Acetaminophen in der langzeitfreisetzenden Matrix einerseits ausreicht, um das Acetaminophen in der langzeitfreisetzenden festen Matrix zu binden, andererseits jedoch weniger als 32 % und vorzugsweise weniger als 15 % des Gewichtes der geformten und verpreßten Zusammensetzung beträgt und wobei die Zusammensetzung gemäß dem zuvor und in Anspruch 1 definierten Verfahren hergestellt ist.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Tabletten umfassen eine geformte und verpreßte Acetaminophen langzeitfreisetzende Tablette, die durch nasses Granulieren einer ausreichenden Menge von Acetaminophen hergestellt wird, wobei die Zusammensetzung 68 bis 94 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung mit den Corrigentien von Teil I mit dem Granulierungsagens von Teil II, das Trocknen und Mahlen der erhaltenen Granulierung und das Mischen mit den Corrigentien von Teil III und das Verpressen zu einer Tablette umfaßt wobei die Bestandteile von Teil I, II und III folgendes umfassen: Bestandteil Gewichtsteile Teil I Corrigentien Hydroxyethylcellulose Mikrokristalline Cellulose Teil II Granulierungsmittel Povidon Wasser oder Alkohol Teil III Corrigentien prägelatinierte Stärke Mikrokristalline Cellulose Magnesiumstearat kolloidales Siliziumdioxid
Die Erfindung wird vorzugsweise in Form einer Zweischicht-Tablette verwendet, die sowohl eine Schicht zur sofortigen Freisetzung als auch eine Schicht zur Langzeitfreisetzung enthält. Dementsprechend umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Acetaminophen freisetzenden Zwei-Schichten- Tablette, umfassend eine erste Schicht zur sofortigen Freisetzung und eine zweite Schicht für die langandauernde langsame Freisetzung von Acetaminophen gemäß den folgenden Schritten:
I) Herstellung einer Schicht für die sofortige Freisetzung, die Acetaminophen und pharmazeutisch verträgliche Corrigentien umfaßt;
II) Herstellung einer Schicht zur Langzeitfreisetzung umfassend Acetaminophen als aktiven Bestandteil gemäß den Schritten A bis F nach Anspruch 1 und
III) Verbinden und Verpressen der Schicht für die sofortige Freisetzung von Stufe I mit der Schicht zur Langzeitfrei-Setzung von Stufe II zu einer zweischichtigen Tablette.
Gemäß einem weiteren Aspekt wird eine geformte und verpreßte zweischichtige therapeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die Acetaminophen in einer ersten Schicht für die sofortige Freisetzung und in einer zweiten Schicht für die Langzeitfreisetzung enthält, wobei die Schicht zur sofortigen Freisetzung Acetaminophen und pharmazeutisch verträgliche Corrigentien umfaßt, und die Schicht zur Langzeitfreisetzung die Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 umfaßt.
Unter einem weiteren Gesichtspunkt betrifft die Erfindung eine geformte und verpreßte zweischichtige Tablette mit einer Schicht zur sofortigen Freisetzung und zur Langzeitfreisetzung, die dadurch hergestellt ist, daß man eine Schicht zur sofortigen Freisetzung, die Acetaminophen und pharmazeutisch verträgliche Corrigentien enthält, mit einer Zusammensetzung gemäß Anspruch 9 verbindet.
Zusätzlich zu der Hvdroxyethylcellulose und den zuvor beschriebenen PVP-Polymeren, welches die "matrixbindenden Mittel sind" müssen die üblicherweise verwendeten Corrigentien, die mit dem Acetaminophen granuliert werden, ein "Saugmittel" (um die Flüssigkeiten in die Matrix aufzusaugen), wie mikrokristalline Cellulose sowie einen "Erosionspromoter", wie prägelatinierte Stärke enthalten. Zusätzliche Corrigentien, die zu den granulierten und getrockneten Bestandteilen gegeben werden, umfassen ein Saugmittel wie mikrokristalline Cellulose, einen Erosionspromoter wie vorgelatinierte Stärke und ggfs. ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat und ein Gleitmittel wie kolloidales Siliziumdioxid. Die Verwendung eines Schmiermittels ist bevorzugt, während die Verwendung eines Gleitmittels möglich, jedoch üblicherweise nicht notwendig ist.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die Acetaminophen langzeitfreisetzende Matrix enthaltenden pharmazeutischen Tabletten der vorliegenden Erfindung werden dadurch hergestellt, daß man ein Granulierungsmittel zu einer trockenen pulverförmigen Mischung des Arzneiwirkstoffes und den nichtaktiven Corrigentien zusetzt und nasse Granulierungen bildet, die dann getrocknet und fein zerkleinert werden, z.B. durch Mahlen der getrockneten Granulierungen in Form eines feinen Pulvers, und man anschließend mit zusätzlichen nichtaktiven pulverförmigen Corrigentien mischt und zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten können ohne weiteres unter Verwendung herkömmlicher Tablettiervorrichtungen hergestellt werden.
Die Tabletten der vorliegenden Erfindung weisen neue und vorteilhafte Eigenschaften auf. Ein erster Vorteil ist es, daß die Tabletten, wenn sie geschluckt werden, biologisch erodierbar sind, das bedeutet, daß keine unlösliche tablettenförmige Vorrichtung zurückbleibt, die wieder ausgeschieden werden oder wieder aus dem Körper entfernt werden muß nachdem das Acetaminophen aus der Tablette freigesetzt worden ist. Die Acetaminophen langzeitfreisetzende Matrix verwendet Hydroxyethylcellulose (Hydroxyethylcellulose NF) und Povidon (Povidone USP) (Plasmadone K29/32) (PVP) als matrixbindende Mittel, um so eine langzeitfreisetzende Wirkung zu erhalten. Es wird angenommen, daß diese Kombination der beiden gut bekannten pharmazeutisch verträglichen Polvmere in den hier verwendeten Anteilen und in der hier verwendeten Art und Weise die hauptsächlichen neuen Merkmale der vorliegenden Erfindung sind. In den am meisten bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung liegt die verwendete Menge an Hydroxyethylcellulose im allgemeinen in der Größenordnung von 4 % oder weniger, bezogen auf die Menge an Acetaminophen, während die Menge von Povidon im allgemeinen in der Größenordnung von 4 % oder weniger, bezogen auf die verwendete Menge an Acetaminophen, beträgt. Dies bedeutet, daß es mit der Acetaminophen langzeitfreisetzenden Matrix der vorliegenden Erfindung möglich ist, Dosierungsformen herzustellen, die sehr hohe Verhältnisse von Arzneistoff/matrixbindende Mittel aufweisen. Dies resultiert in einer Verringerung der Größe und Zahl der benötigten Tabletten, wodurch das Produkt leichter zu schlucken, weniger kostspielig ist und für den Verbraucher wünschenswerter erscheint.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung liegt darin, daß, wenn die Tablette geschluckt wird, die Geschwindigkeit der Matrixerosion derart eingestellt werden kann, daß der Grad und/oder die Länge der langzeitfreisetzenden Wirkung der Matrix leicht dadurch modifiziert werden kann, daß man die Spiegel bzw. Anteile der anderen Corrigentien neben denjenigen von Hydroxyethylcellulose und Povidon (PVP) ändert. Dementsprechend kann die Geschwindigkeit mit der Acetaminophen aus der Tablette freigesetzt und anschließend vom Darm in den Blutstrom absorbiert wird, so modifiziert werden, daß es mit dem gewünschten Profil der Blutplasmakonzentration pro Zeit übereinstimmt.
Die Langzeit-Acetaminophen-freisetzende Matrix der vorliegenden Erfindung kann sowohl alleine als geformte und verpreßte Tablette verwendet werden (die Tablette kann von beliebiger Form wie oval, rund, Kaplette oder sphäroid sein) oder sie kann als Teil einer mehrschichtigen Tablette verwendet werden, die eine Schicht zur sofortigen oder schnellen Freisetzung enthält, um die Blutspiegel von Acetaminophen schnell heraufzusetzen sowie einen Anteil mit Langzeitfreisetzung enthält, um den erhöhten Blutspiegel aufrechtzuerhalten. Die vorliegende Erfindung kann somit dazu verwendet werden, Tabletten mit zwei oder mehreren Schichten herzustellen, wobei jede eine signifikant unterschiedliche Freisetzungsrate der gleichen Komponente aufweist oder sie kann dazu verwendet werden, Tabletten mit unterschiedlichen Komponenten herzustellen, wenn eine Kombination von Arzneistoffen gewünscht wird.
Die Langzeit-Acetaminophen-freisetzende Matrix enthält in unseren derzeit bevorzugten Ausführungsformen annähernd 3 % Hydroxyethylcellulose und annähernd 3 % Povidon (PVP), wobei der Rest aus verschiedenen pharmazeutisch verträglichen gängigen Corrigentien besteht. Die Matrixtabletten oder Tablettenschichten der vorliegenden Erfindung weisen ein sehr hohes Verhältnis von Arzneistoff zu Corrigentien auf und zwar in der Größenordnung von 85 Gew.-% Acetaminophen zu 15 Gew.-% Corrigentien. Dies ergibt ein Verhältnis von Arzneistoff zum Gesamtgewicht der Matrix von annähernd 1:1,2.
Wie zuvor beschrieben, sind die Hydroxyethylcellulose und die PVP-Polymere matrixbindende Mittel. Die zusätzlich üblicherweise verwendeten Corrigentien, die zusammen mit dem Acetaminophen granuliert werden, umfassen ein Saugmittel (um die Flüssigkeiten in die Matrix aufzusaugen), wie mikrokristalline Cellulose. Weitere Corrigentien, die den granulierten und getrockneten Bestandteilen zugesetzt werden, umfassen ein Saugmittel, wie mikrokristalline Cellulose, einen Erosionspromotor, wie vorgelierte Stärke und ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat.
Für jedes der in der erfindungsgemäßen langzeitfreisetzenden Matrix verwendeten Bestandteile und zwar neben dem Acetaminophen, der Hydroxyethylcellulose und dem Povidon (PVP) gibt es weniger bevorzugte Alternativen oder äquivalente Materialien, die an deren Stelle verwendet werden können. Die folgende Tabelle I zeigt jede der verschiedenen bevorzugten Bestandteile, den Zweck des Bestandteiles, das bevorzugte Gewicht eines solchen bevorzugten Bestandteiles, den Gewichtsbereich in dem der bevorzugte Bestandteil verwendbar ist, andere weniger bevorzugte Alternativen und Äquivalente, welche anstatt dem bevorzugten Bestandteil verwendet werden können, das bevorzugte Gewicht eines solchen alternativen Bestandteils und den Gewichtsbereich in dem der alternative Bestandteil verwendet werden kann, wie sie für eine langzeitfreisetzende Schicht benötigt werden, die 325 mg Acetaminophen freisetzt. Für Matrizen (Tabletten oder Kapletten) mit einem höheren und einem niedrigeren Gehalt an Acetaminophen werden die Mengen an Bestandteilen und ihre Bereiche entsprechend proportional erhöht oder verringert.
Die Bestandteile sind in der Tabelle I unter Teil I Wirkstoff und Corrigentien, Teil II Granulierungsmittel, Teil III Corrigentien aufgeführt, da sie auch so in dem Verfahren verwendet werden, mit dem die Tabletten der vorliegenden Erfindung hergestellt werden.
Im bevorzugten Verfahren, das zur Herstellung der am meisten bevorzugten Acetaminophen langzeitfreisetzenden Matrix der vorliegenden Erfindung verwendet wird, werden der trockene pulverförmige Arzneiwirkstoff Acetaminophen, das pulverförmige trockene Matrixbindemittel Hydroxyethylcellulose und das trockene pulverförmige Saugmittel mikrokristalline Cellulose in einem Mischer/Granulator zusammengemischt. Ein Granulierungsfluid oder -lösung wird durch Auflösen von Povidon in Wasser in einem Verhältnis von 19,1 g Povidon zu 100 g Wasser hergestellt. Das resultierende Granulierungsmittel wird auf die obigen zusammengemischten Pulver gesprüht, wenn sie in dem Mischer/Granulator gemischt werden, wobei eine nasse Granulierung gebildet wird. Die so erhaltene nasse Granulierung wird getrocknet und gemahlen. Zu diesem Zeitpunkt wird eine geringe Menge trockener pulverförmiger Corrigentien wie vorgelierte Stärke, mikrokristalline Cellulose und Magnesiumstearat zugesetzt und mit den gemahlenen Granulierungen gemischt, wonach sie unter Bildung der langzeitfreisetzenden Matrix verpreßt werden. Tabelle I Langzeitfreisetzende Acetaminophen-Matrix Bevorzugter Berstandteil Zweck (mg) Gew. pro Tablette (mg) Bereich Alternat. oder Äquiv. Teil I-Wirkstoff und Corrigentien Acetaminophen, USP Hydroxyethylcellulose NF (Natrosol*/250L) mikrokristalline Cellulose NF, (Avicel* PH 101,102,103,105) Teil II-Granulierungsmittel Povidon, USP (Plasdone* K29/32) gereinigtes Wasser, USP Wirkstoff Matrix Bindemittel Saugmittel Lösungsmittel Wasser-Alkohol (bis zu 50%) pulverförmige Cellulose (Solka Floc*) Bevorzugter Berstandteil Zweck (mg) Gew. pro Tablette (mg) Bereich Alternat. oder Äquiv. Teil III-Corrigentien mikrokristalline Cellulose USP (Avicel* PH 101,103,103,105) vorgelatinierte Stärke NF (aus Mais, Weizen oder Kartoffel) Magnesiumstearat NF Saugmittel Erosionspromoter Schmiermittel pulverförmige Cellulose (Solka Floc*) Stärke NF (Mais, Weizen oder Kartoffel) oder Reisstärke, Natriumstärkeglykolat NF(Explotab*) Croscarmellose Natrium NF (Ac Di Sol*) Crospovidon NF (Povidon* XL) Stearinsäre NF

Beispiel I

Langzeitfreisetzende zweischichtige Acetaminophentablette

Dieses Beispiel beschreibt eine zweischichtige Tablette, die sowohl eine Schicht zur sofortigen Freisetzung als auch eine Schicht zur Langzeitfreisetzung enthält. Die Schicht zur sofortigen Freisetzung ist bezüglich ihrer Zusammensetzung und ihrem Herstellungsverfahren analog derjenigen, die derzeit rezeptfrei als OTC-Acetaminophen-Tabletten mit nichtlangzeitfreisetzender Wirkung erhältlich sind. Die Schicht zur Langzeitfreisetzung macht von der Matrix der vorliegenden Erfindung Gebrauch. Der Acetaminophengehalt der gesamten Tablette beträgt 650 mg.
Für die zweischichtige Tablette werden die folgenden Bestandteile verwendet: Bestandteil mg/Tablette A. Sofortfreisetzende Schicht Teil I - Wirkstoff und Corrigentien Acetaminophen, USP pulverförmige Cellulose, NF prägelierte Stärke, NF Teil II - Granulierungsmittel Stärke, NF gereinigtes Wasser USP Teil III - Corrigentien Natriumlaurylsulfat, NF Magnesiumstearat, NF zusammen Bestandteil mg/Tablette B. Schicht mit Langzeitfreisetzung Teil I - Wirkstoff und Corrigentien Acetaminophen, USP Hydroxyethylcellulose, NF (Natrosol* 250L) mikrokristalline Cellulose, NF (Avicel* PH 101) Teil II - Granulierungsmittel Povidon, USP (Plasdone* K29/32) gereinigtes Wasser, USP Teil III - Corrigentien mikrokristalline Cellulose, USP (Avicel* PH 101) prägelatinierte Stärke, NF (Stärke 1500)* Magnesiumstearat, NF zusammen Gesamtgewicht der Tablette
Die obigen Bestandteile werden mit den folgenden Arbeitsvorschrif ten zur Herstellung einer Tablette mit zwei Schichten verwendet:

Arbeitsvorschriften

A. Schicht zur sofortigen Zusammensetzung

1. Die Komponenten von Teil I werden gewogen und dann in die Schüssel eines Granulators mit fluidem Bett gegeben (Aeoromatic).
2. Das Granulierungsmittel (Teil II) wird durch Zugabe von gereinigtem Wasser in den Verfahrenstank (annähernd 15 g Wasser für jedes g Stärke NF) hergestellt. Die Stärke wird langsam zugemischt und die Mischung wird solange erwärmt, bis die Temperatur 82 ºC bis 84 ºC erreicht.
3. Mit den Komponenten von Teil I wird in einem erwärmten fluidisierten Zustand (Einlaßtemperatur der Luft 75 ºC bis 85 ºC) das Granulierungsmittel auf die Pulver gesprüht.
4. Nachdem das ganze Granulierungsmittel versprüht worden ist, werden die granulierten Pulver bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 1,4 bis 1,9 % getrocknet, was durch den Verlust beim Trocknen bestimmt wird (z.B. Computrac).
5. Sieben der getrockneten Granulierung (z.B. Glatt Quick Sieb: Stator Nr. 3, Sieb Nr. 1,5 mm, 1000 UPM). Es können auch andere Vorrichtungen, wie eine Fitzpatrick Communition Mühle verwendet werden.
6. Die gesiebte und getrocknete Granulierung wird mit den Pulvern von Teil III unter Verwendung eines geeigneten Mischers, wie eines Zwillingstrommel-Mischers, eines Band- Mischers oder eines Planeten-Mischers gemischt.

B. Schicht zur Langzeitfreisetzung

1. Die Komponenten von Teil I werden gewogen und in einem Mischer mit hoher Scherkraft vorgemischt (Fielder: Impellergeschwindigkeit annähernd 250 UPM pro Minute).
2. Das Granulierungsmittel (Teil II) wird durch Auflösen von Povidon USP in gereinigtem Wasser USP hergestellt (bei einem Verhältnis von 19,1 g Povidon pro 100 g Wasser).
3. Das Granulierungsmittel wird in dem Mischer mit hoher Scherkraft mit einer Geschwindigkeit von 400 ml/Minute auf Teil I gesprüht. Die Mischung wird dann 1 Minute nach der Zugabe von Teil II granuliert (Fielder: Impellergeschwindigkeit annähernd 3000 UPM).
4. Die fertiggestellte nasse Granulierung wird aus dem Mischer mit hoher Scherkraft entfernt und in die Produktschale einer Fluidbettvorrichtung eingetragen (z.B. Aeoromatic oder Glatt). Die Granulierung wird bei einer Einlaßtemperatur der Luft von etwa 60 ºC getrocknet bis die Granulierung einen Feuchtigkeitsgehalt von 2,0 bis 2,5 % erreicht hat, was durch den Verlust beim Trocknen bestimmt wird (z.B. Computrac). Die nasse Granulierung kann auch auf Tabletts im Trockenofen getrocknet werden.
5. Die getrocknete Granulierung wird gesiebt (Glatt Schnellsieb: 1,5 mm Sieb, Stator Nr. 3, 395 UPM). Es können auch andere Vorrichtungen, wie eine Fitzpatrick Communition Mühle verwendet werden.
6. Die getrocknete und gesiebte Granulierung wird mit den Pulvern von Teil III unter Verwendung eines geeigneten Mischers, wie eines Zwillingstrommel-Mischers, Band-Mischers oder Planeten-Mischers gemischt.

C. Verpressen der Tabletten oder Kapletten

1. Die Granulierung für die Schicht mit sofortiger Freisetzung wird in einen Trichter, und die Granulierung für die Schicht zur Langzeitfreisetzung wird in einen zweiten Trichter einer Zwei-Schicht-Tablettier-Maschine (z.B. Stokes Versapress) gegeben. Die Tabletten werden unter Verwendung eines extra tiefen konkav kapselförmigen Werkstückes von 0,749 x 0,281 x 0,060 gegeben (es können auch Tablettierwerkstücke mit anderen Formen wie oval, oder runden verwendet werden). Die Schicht mit Langzeitfreisetzung hat ein angestrebtes Gewicht von 382,1 mg, und die Schicht mit sofortiger Freisetzung hat ein angestrebtes Gewicht von 412,05 mg. Die ideale Tablettenhärte sofort nach dem Verpressen beträgt 7-12 Kp.
Die Zwei-Schichten-Tablette von Beispiel I wird an zwölf erwachsenen männlichen menschlichen Probanten getestet und mit Tabletten, die keine langzeitfreisetzende Wirkung aufweisen, in einer gekreuzten Studie verglichen. Zum Zeitpunkt 0 Stunden wurden zwei Tabletten von Beispiel I, die 1300 mg Acetaminophen enthielten, verabreicht. Dabei wurden die Tabletten, die keine Langzeitfreisetzung aufwiesen und von denen jede 500 mg Acetaminophen enthielt, als zwei Tabletten (1000 mg Acetaminophen) ebenfalls zum Zeitpunkt = 0 Stunden verabreicht. Die Probanten ließ man 8 Stunden vor Verabreichung jeder Dosis fasten. Von jedem Probanten wurden Blutproben nach 0, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10 und 12 Stunden genommen. Das Plasma wurde vom Blut abgetrennt und die Acetaminophenkonzentration jeder Probe bestimmt. Die Ergebnisse sind numerisch in den Tabellen 2a und 2b angegeben. Die Ergebnisse zeigen, daß zwei zweischichtige Tabletten von Beispiel I im Vergleich zu zwei Tabletten mit nichtlangzeitfreisetzender Wirkung von Acetaminophen (1000 mg Dosis) das Folgende ergaben: Die Absorptionsrate war vergleichbar, die maximale Plasmakonzentration war vergleichbar und das Ausmaß an Absorption (AUC oder die Fläche unter der Kurve) war ebenfalls vergleichbar, wenn es auf die Dosis bezogen wurde. Theoretisch sollte die 1300 mg Dosis 130 % des AUCs der 1000 mg Dosis ergeben. Die Ergebnisse der Tabellen 2a und 2b zeigen vergleichbare Ausmaße an Absorption gemäß der folgenden Gleichung (64,3 ug (mcg)/ml) geteilt durch 49,5 ug (mcg)/ml) x 100 % = 130 %.
Die Tabletten von Beispiel I machen es möglich, 30 % mehr Acetaminophen auf beguemere und angenehmere Weise zu verabreichen, indem man das Dosierungsintervall auf mindestens 8 Stunden verlängert. Tabelle 2a Zweischichtige Tablette mit langzeitfreisetzender Wirkung von 650 mg Acetaminophen. (Beispiel I) Durchschnittliche Plasmakonzentrationsspiegel von Acetaminophen (ug/ml) an zwölf Probanten nach Verabreichung von zwei Tabletten (1300 mg). Das durchschnittliche AUC wurde auf 64,3 ug/h egalisiert. Zeit (Stunden) nach der Dosierung Durchschnitt (ug/ml) Tabelle 2b Tabletten mit Nichtlangzeitfreisetzung von 500 mg Acetaminophen. Durchschnittliche Plasmakonzentrationsspiegel von Acetaminophen (ug/ml) an zwölf Probanten. Durchschnittlicher AUC war gleich 49,5 ug/h. Zeit (Stunden) nach der Dosierung Durchschnitt (ug/ml)

Beispiel II

Langzeit-Acetaminophen-freisetzende Tablette, die 650 mg Acetaminophen in Matrixform enthält

Dieses Beispiel veranschaulicht eine Tablette, die nur aus Matrix besteht (Monoschicht), welche wiederum nur aus einer Schicht mit Langzeitfreisetzung besteht. Die Arbeitsvorschriften sind analog den Arbeitsvorschriften für die Schicht mit Langzeitfreisetzung, die in Beispiel I beschrieben ist mit der Ausnahme, daß die Menge aller Bestandteile derart proportional erhöht ist, daß die Endtablette 650 mg Acetaminophen enthält. Die Tabletten können unter Verwendung eines kapselförmigen, ovalen, runden oder auf andere Weise geeignet geformten Werkstückes verpreßt werden. Das angestrebte Endgewicht der verpreßten Tablette beträgt 764,2 mg. Bestandteil mg/Tablette Teil I - Wirkstoff und Corrigentien Acetaminophen, USP Hydroxyethylcellulose, NF (Natrosol* 250L) mikrokristalline Cellulose, NF (Avicel* PH 101) Teil II - Granulierungsmittel Povidon, USP (Plasdone* K29/32) gereinigtes Wasser, USP Teil III - Corrigentien mikrokristalline Cellulose, NF (Avicel* PH 101) vorgelatinierte Stärke, NF (Stärke 1500*) Magnesiumstearat, NF zusammen

Beispiel III

Langzeit-Acetamionphen-freisetzende Zwei-Schicht-Tablette, die insgesamt mehr als 650 mg Acetaminophen enthält

Dieses Beispiel veranschaulicht eine zweischichtige Tablette, analog derjenigen, die in Beispiel I beschrieben ist mit der Ausnahme, daß alle Bestandteile pro Tablette sowie das Endgewicht der Tablette proportional erhöht sind. Die Menge an Zunahme ist theoretischerweise infinitesimal, jedoch aus praktischen Gründen beträgt die Zunahme 16 2/3 mg, so daß die Gesamtmenge an Acetaminophen in der Tablette 666 2/3 mg beträgt. Dementsprechend beträgt, wenn die Tablette zweimal alle 8 Stunden eingenommen wird, die maximal konsumierte Gesamtmenge an Acetaminophen in dem Zeitraum von 24 Stunden 4 g. Die Arbeitsvorschriften für die Tablette zur sofortigen Freisetzung und die Tablette zur Langzeitfreisetzung sind den Arbeitsvorschriften, die in Beispiel I beschrieben sind, analog. Tabletten können unter Verwendung eines kapselförmigen, ovalen, runden oder auf andere geeignete Weise geformten Werkstückes verpreßt werden. Für eine Tablette, die insgesamt 666,66 mg (eine Annäherung an 666 2/3 mg) Acetaminophen enthält, hat die Schicht mit Langzeitfreisetzung ein Zielgewicht von 391,99 mg und die Schicht zur sofortigen Freisetzung hat ein Zielgewicht von 422,65 mg. Bestandteil mg/Tablette A. Sofortfreisetzende Schicht Teil I - Wirkstoff und Corrigentien Acetaminophen, USP gepulverte Cellulose, NF prägelatinierte Stärke, NF Teil II - Granulierungsmittel Stärke, NF gereinigtes Wasser, USP Teil III - Corrigentien Natriumlaurylsulfat, NF Magnesiumstearat, NF zusammen B. Schicht mit langzeitfreisetzender Wirkung Teil I - Wirkstoff und Corrigentien Acetaminophen, USP Hydroxyethylcellulose, NF (Natrosol* 250L) mikrokristalline Cellulose, NF (Avicel*) PH 101) Teil II - Granulierungsmittel Povidon, USP (Plasdone* K29/32) gereinigtes Wasser, USP Teil III - Corrigentien mikrokristalline Cellulose, NF (Avicel* PH 101) prägelatinierte Stärke, NF (Stärke 1500*) Magnesiumstearat, NF zusammen Gesamtgewicht der Tablette

Beispiel IV

Langzeit-Acetaminophen-freisetzende Zwei-Schicht-Tablette, die weniger als insgesamt 650 mg Acetaminophen enthält

Dieses Beispiel veranschaulicht eine zweischichtige Tablette, die analog derjenigen ist, die in Beispiel I beschrieben ist, mit der Ausnahme, daß die Mengen an Bestandteilen pro Tablette und das Endgewicht der Tablette proportional verringert sind. Eine praktische Abnahme in der Menge von Acetaminophen wäre beispielsweise 150 mg, so daß die Gesamtmenge an Acetaminophen pro Tablette 500 mg beträgt. Die Arbeitsvorschriften für die Schicht mit sofortiger Freisetzung und für die Schicht mit Langzeitfreisetzung sind analog den in Beispiel I beschriebenen Arbeitsvorschriften. Die Tabletten können unter Verwendung eines kapselförmigen, ovalen, runden oder auf andere Weise geeignet geformten Werkstückes verpreßt werden. Für eine Tablette, die eine Gesamtmenge von 500 mg Acetaminophen enthält, weist die Schicht mit langzeitfreisetzender Wirkung ein Zielgewicht von 293,89 mg und die Schicht mit sofortiger Freisetzung ein Gewicht von 316,92 mg auf. Bestandteil mg/Tablette A. Sofortfreisetzende Schicht Teil I - Wirkstoff und Corrigentien Acetaminophen, USP pulverförmige Cellulose, NF prägelatinierte Stärke, NF Teil II - Granulierungsmittel Stärke, NF gereinigtes Wasser, USP Teil III - Corrigentien Natriumlaurylsulfat, NF Magnesiumstearat, NF zusammen B. Langzeitfreisetzende Schicht Teil I - Wirkstoff und Corrigentien Acetaminophen, USP Hydroxyethylcellulose, NF (Natrosol* 250L) mikrokristalline Cellulose, NF (Avicel* PH 101) Teil II - Granulierungsmittel Povidon, USP (Plasdone* K29/32) gereinigtes Wasser, USP Teil III - Corrigentien mikrokristalline Cellulose, NF (Avicel* PH 101) prägelatinierte Stärke, NF (Stärke 1500*) Magnesiumstearat, NF zusammen Gesamtgewicht der Tablette

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Langzeit- Acetaminophen-freisetzenden geformten und gepreßten Tablette, gekennzeichnet durch eine langsame Freisetzung von Acetaminophen nach Verabreichung, welches die folgenden Schritte umfaßt:

(A) Bilden eines Granulierungsagens durch Auflösen von 5 - 25 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon (Povidone) in Wasser oder in einer Alkohol-Wasser-Mischung,

(B) Zusammenmischen der folgenden Gewichtsteile der Gesamtzusammensetzung von Bestandteilen mit ausreichend Acetaminophen, so daß das Acetaminophen 68 - 94 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung in trockener Pulverform umfaßt: Bestandteil Gewichtsteile Hydroxyethylcellulose Saugmittel

(C) Zusetzen des Granulierungsmittels von Schritt (A) zu den gemischten Pulvern von Schritt (B) und Mischen in einem Granulator mit hoher Scherkraft, um so eine nasse Granulierung zu erhalten,

(D) Trocknen der nassen Granulierung von Schritt (C),

(E) Mahlen der getrockneten Granulierung von Schritt (D),

(F) sorgfältiges Mischen der gemahlenen trockenen Granulierung von Schritt (E) mit den folgenden Gewichtsteilen an Bestandteilen in Form von trockenem Pulver: Bestandteil Gewichtsteile Erosionspromotor Saugmittel Schmiermittel Gleitmittel

(G) Pressen der Endgranulierung von Schritt (F) zu einer Tablette oder einer Tablettenschicht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei:

in Schritt (A), sofern ein Alkohol verwendet wird, dieser Ethylalkohol, entwässerter Ethylalkohol, Methylalkohol oder Isopropylalkohol ist und in einer Menge verwendet wird, die gleich oder geringer ist als diejenige des Wassers in der Alkohol-Wasser-Mischung,

in Schritt (B) das verwendete Saugmittel mikrokristalline Zellulose oder pulverförmige Zellulose ist,

in Schritt (F) der verwendete Erosionspromotor 2 - 15 Gewichtsteile vorgelierte Stärke, Stärke NF oder Reisstärke ist oder 1 - 10 Gewichtsteile Natrium-Stärke- Glykolat, Natrium-Croscarmellose oder Crospovidone ist, das verwendete Schmiermittel Magnesiumstearat oder Stearinsäure ist und das verwendete Gleitmittel kolloides Siliziumdioxid oder hochdisperses Siliziumdioxid ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei:

in Schritt (A) Wasser verwendet wird,

in Schritt (B) das verwendete Saugmittel mikrokristalline Zellulose ist,

in Schritt (F) der verwendete Erosionspromotor vorgelierte Stärke ist und das verwendete Schmiermittel Magnesiumstearat ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei dem die verwendeten spezifischen Bestandteile und Mengen wie folgt sind: Schritt Bestandteil Gewichtsteile Wasser Povidone Acetaminophen Hydroxyethvlzellulose vorgelierte Stärke mikrokristalline Zellulose Magnesiumstearat

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem die angegebenen Gewichtsteile sich auf Milligramm pro Tablette beziehen.

6. Eine geformte und gepreßte Langzeit-wirkende therapeutische Zusammensetzung, die Acetaminophen, ein Granulierungsmittel und Corrigentien umfaßt, die zusammen in einer Matrix enthalten sind, gekennzeichnet durch eine langsame Freisetzung von Acetaminophen nach Verabreichung, wobei das Granulierungsagens und die Corrigentien Hydroxyethylzellulose, Povidone, ein Saugmittel und einen Erosionspromotor enthalten, und wobei die Gesamtmenge des Granulierungsmittels und der Corrigentien ausreicht, um das Acetaminophen in einer festen Matrix mit langanhaltender Freisetzung zu binden, die jedoch weniger als 32 Gew.-% der geformten und gepreßten Zusammensetzung beträgt, wobei die Zusammensetzung gemäß dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellt wurde.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, bei der das Saugmittel mikrokristalline Zellulose und der Erosionspromotor vorgelierte Stärke ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, bei dem die Gesamtmenge an Granulierungsagens und Corrigentien größer als 6, jedoch weniger als 15% des Gesamtgewichtes der geformten und gepreßten Zusammensetzung beträgt.

9. Zusammensetzung, die eine geformte und gepreßte, langanhaltend Acetaminophen freisetzende Tablette ist, die mittels nassem Granulieren einer ausreichenden Menge von Acetaminophen hergestellt ist, so daß sie 68 - 94 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung mit den Corrigentien von Teil I und dem Granulierungsmittel von Teil II umfaßt, Trocknen und Mahlen der erhaltenen Granulierungen und dann Mischen mit den Corrigentien von Teil III und Pressen in eine Tablette, wobei die Bestandteile von Teil I, II und III das folgende umfassen: Bestandteile Gewichtsteile Teil I Corrigentien Hydroxyethylzellulose mikrokristalline Zellulose Teil II Granulierungsmittel Povidone Wasser oder Alkohol-Wasser Teil III Corrigentien vorgelierte Stärke Magnesiumstearat kolloides Siliziumdioxid

10. Tablette nach Anspruch 9, wobei die Gewichtsteile die Milligramm pro Tablette angeben und wobei die Bestandteile entweder in den angegebenen Gewichten vorliegen oder in solchen Gewichten, die mit einem geeigneten Bruchteil multipliziert sind.

11. Verfahren zur Herstellung einer langandauernd- Acetaminophen-freisetzenden Zwei-Schicht-Tablette, umfassend eine erste Schicht mit sofortiger Freisetzung und eine zweite Schicht mit langandauernder, langsamer Freisetzung von Acetaminophen, entsprechend den folgenden Schritten:

(I) Herstellung einer Schicht zum sofortigen Freisetzen, umfassend Acetaminophen und pharmazeutisch verträgliche Corrigentien,

(II) Herstellung einer Schicht mit langandauernder Freisetzung, die Acetaminophen als den aktiven Bestandteil gemäß der Schritte (A) bis (F) von Anspruch 1 umfaßt und

(III) Verbinden und Pressen der Schicht mit sofortiger Freisetzung von Schritt (I) mit der Schicht zur langandauernden Freisetzung von Schritt (II) zu einer Zwei- Schicht-Tablette.

12. Verfahren nach Anspruch 11, bei dem die Schritte (A), (B) und (F) so sind, wie in Anspruch 2 definiert ist.

13. Verfahren nach Anspruch 12, bei dem:

in Schritt (B) das Saugmittel mikrokristalline Zellulose ist,

in Schritt (C) die nasse Granulierung durch Mischen in einem Granulator mit hoher Scherkraft gebildet wird und

in Schritt (F) der Erosionspromotor vorgelierte Stärke ist, das Schmiermittel Magnesiumstearat ist und das Gleitmittel kolloides Siliziumdioxid ist.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13, bei dem die Schicht zur sofortigen Freisetzung eine Zusammensetzung der folgenden Bestandteile umfaßt:

Acetaminophen, pulverförmige Zellulose, vorgelierte Stärke, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat und ein Granulierungsmittel.

15. Geformte und gepreßte zweischichtige therapeutische Zusammensetzung, umfassend Acetaminophen in einer ersten Schicht mit sofortiger Freisetzung und in einer zweiten Schicht mit langandauernder Freisetzung, wobei die Schicht mit sofortiger Freisetzung Acetaminophen und pharmazeutisch verträgliche Corrigentien umfaßt, und die Schicht mit langandauernder Freisetzung die Zusammensetzung nach Anspruch 6 umfaßt.

16. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, bei der die Schicht mit sofortiger Freisetzung Acetaminophen, pulverförmige Zellulose, vorgelierte Stärke, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat und ein Granulierungsmittel umfaßt.

17. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder Anspruch 16, bei der die Menge an Granulierungsagens und Corrigentien größer als 6%, jedoch weniger als 15%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Schicht mit langandauernder Freisetzung der geformten und gepreßten Zwei- Schicht-Zusammensetzung, beträgt.

18. Geformte und gepreßte zweischichtige Tablette mit einer Schicht mit sofortiger Freisetzung und einer Schicht mit langandauernder Freisetzung, die durch Zusammenfügen einer Schicht mit sofortiger Freisetzung, die Acetaminophen und pharmazeutisch verträgliche Corrigentien umfaßt, mit einer Zusammensetzung nach Anspruch 9 hergestellt ist.