DE3780223T2

DE3780223T2 - Arzneimittel mit gesteuerter freisetzung.

Info

Publication number: DE3780223T2
Application number: DE8787304189T
Authority: DE
Inventors: Gordon Anthony Elger; Stewart Thomas Leslie; Sadra Therese Antoin Malkowska; Ronald Brown Miller; Philip John Neale
Original assignee: Euro Celtique SA
Current assignee: Euro Celtique SA
Priority date: 1986-06-05
Filing date: 1987-05-12
Publication date: 1993-02-25
Anticipated expiration: 2007-05-13
Also published as: EP0251459B1; DE3780223D1; JPH0780788B2; EP0251459A2; JPS62292733A; EP0251459A3; US4834985A; GB8613688D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein festes Arzneimittel mit gesteuerter Freisetzung.
Ein "Arzneimittel mit gesteuerter Freisetzung" ist eines durch das sich eine langsame Freisetzung eines Wirkstoffs über einen längeren Zeitraum erreichen läßt und das die Dauer der Wirkstoffwirkung über die durch übliche Freisetzung erreichte Dauer verlängert. Vorzugsweise erhält ein solches Mittel das Wirkstoffniveau im Blut oder im Zielgewebe 8 Stunden lang oder länger im therapeutischen Bereich.
Ein Arzneimittel mit gesteuerter (verzögerter) Freisetzung, das einen aktiven Bestandteil enthält, hat viele Vorteile im Vergleich zu einer normalen Freisetzungsform desselben Bestandteils. Diese beinhalten eine Reduzierung der Häufigkeit der Verabreichung, eine Verminderung von Nebeneffekten und ein Aufrechterhalten der effektiven Konzentrationen des aktiven Materials im Blut.
Aus der FR-A-2496460 sind Arzneimittel bekannt, die einen, in eine Matrix, die beta-Cyclodextrin und unter anderem Polyethylenglykol enthält, eingearbeiteten, aktiven Inhaltsstoff, enthalten.
In der EP-A-0 032 004 sind Mittel mit gesteuerter Freisetzung beschrieben, die einen aktiven Bestandteil und einen Komplex zwischen einem Cellulosepolymer und einem C8-18-aliphatischen Alkohol enthalten. Die US-A-3965256 beschreibt Mittel mit langsamer Freisetzung, die eine Kombination eines höherenaliphatischen Alkohols und einer hydrierten Hydroxyalkylcellulose in einer Menge von 2 zu 1 bis 4 zu 1 Gewichtsteilen enthält.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Arzneimittel mit gesteuerter Freisetzung aufzuzeigen, welches eine besonders gute Kontrolle über die Freisetzung des aktiven Bestandteils ausübt.
Andere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden ausführlichen Beschreibung der Erfindung ersichtlich.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein festes Arzneimittel mit gesteuerter Freisetzung aufgezeigt, das einen aktiven Bestandteil enthält, der in eine Matrix inkooperiert ist, wobei die Matrix eine erste Substanz, ausgewählt aus einer wasserlöslichen Polydextrose und einem wasserlöslichen Cyclodextrin und eine zweite Substanz, ausgewählt aus einem C&sub1;&sub2;-C&sub3;&sub6;- Fettalkohol, umfaßt.
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet "wasserlöslich", daß die Polydextrose oder das Cyclodextrin sich in Wasser bei 25ºC bis zu einer Konzentration von mindestens 1% (Gew./Gew.) löst.
Obwohl die in der erfindungsgemäßen Mischung verwendete Polydextrose ein mittleres Molekulargewicht zwischen etwa 360 und 10&sup6; besitzen kann, hat die Polydextrose vorzugsweise ein mittleres Molekulargewicht zwischen 1000 und 12000. Polydextrose ist ein nicht-nährendes Polysaccharid, das durch die Kondensationspolymerisation von Sacchariden in Gegenwart von Polycarbonsäurekatalysatoren unter reduziertem Druck hergestellt wird.
Polydextrose ist in den US-Patenten 3766105 und 3786794 (der Inhalt dieser Dokumente wird hiermit durch die Bezugnahme eingeschlossen) beschrieben und kann von Pfizer Inc., New York bezogen werden. Im Handel erhältliches Polydextrosepolymer ist im allgemeinen ein niedrig-molekulargewichtiges wasserlösliches Glukosepolymer mit statisch verteilten Bindungen, das eine geringe Menge von Sorbit-Endgruppen und Zitronensäureresten enthält, die durch Mono- und Diesterbindungen an das Polymer gebunden sind. Das mittlere Molekulargewicht dieses im Handel erhältlichen Materials liegt bei 1500, wobei der Bereich von etwa 360 bis etwa 20.000 reicht.
In der vorliegenden Beschreibung beinhaltet "Cyclodextrin" beide, also die natürlich vorkommenden Clathrate, die aus einer Aktion von Bacillus macerans-Amylase mit Stärke erhalten werden, um homogene zyklische alpha-(1-4)-verbundene Dglukopyranose-Einheiten (d. h. alpha-, beta- und gamma-Cyclodextrin) zu bilden, aber auch die methylierten Derivate dieser natürlichen Produkte, insbesondere von beta-Cyclodextrin (d. h. heptakis-(2,6-di-O-methyl)-beta-Cyclodextrin und heptakis- (2,3, 6-tri-O-methyl) -beta-Cyclodextrin.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Zusammensetzung ist das Cyclodextrin (oder das methylierte Derivat) ein beta-Cyclodextrin.
Die in der Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung vorhandene Menge von Polydextrose und/oder Cyclodextrin wird durch eine Anzahl von Faktoren bestimmt, einschließlich des zu verabreichenden aktiven Bestandteils und der erforderlichen Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung. Vorzugsweise jedoch enthält die Zusammensetzung 1% bis 80% (Gew./Gew.), insbesondere 1% bis 50% (Gew./Gew.) Polydextrose und/oder Cyclodextrin und besonders vorzugsweise 2% bis 40% (Gew./Gew.) Polydextrose und/oder Cyclodextrin.
Der C&sub1;&sub2;-C&sub3;&sub6;-Fettalkohol kann jeder verdauliche, langkettige Alkohol sein. Vorzugsweise hat er einen Schmelzpunkt zwischen 25º und 95ºC. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Alkohol ein C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub2;-Fettalkohol wie Stearylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol und vorzugsweise Cetostearylalkohol.
Zusätzlich zu der Polydextrose, dem Cyclodextrin und dem Alkohol kann die vorliegende Zusammensetzung weitere Bestandteile enthalten, welche bei der Steuerung der Freisetzung des aktiven Bestandteils mitwirken können und welche mit Polydextrose, Cyclodextrin und Fettalkohol kompatibel sind.
Von diesen Polymeren sind Celluloseether, besonders Hydroxyalkylcellulosen und Carboxyalkylcellulosen, ganz besonders Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose bevorzugt.
In bevorzugten Zusammensetzungen gemäß der Erfindung liegt die Menge von Polydextrose/Cyclodextrin/hydrophilem und/oder hydrophobem Polymer zum Fettalkohol zwischen 6 zu 1 und 1 zu 6, insbesondere zwischen 4 zu 1 und 1 zu 4.
Durch Kombination der Polydextrose und/oder des Cyclodextrin mit dem C&sub1;&sub2;-C&sub3;&sub6;-Fettalkohol ist die Matrix selbst neu. Entsprechend wird als weiterer Aspekt der Erfindung ein Präparat für die Verwendung bei der Herstellung eines festen Arzneimittels mit gesteuerter Freisetzung aufgezeigt, welches eine Matrix von einer ersten Substanz, ausgewählt aus einer wasserlöslicher Polydextrose und einem wasserlöslichem Cyclodextrin, und einer zweiten Substanz, ausgewählt aus einem C&sub1;&sub2;-C&sub3;&sub6;-Fettalkohol, insbesondere aus einem C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub2;-Fettalkohol enthält. Wahlweise kann die Matrix auch mindestens eine Hydroxyalkylcellulose und/oder eine Carboxyalkylcellulose enthalten. Vorzugsweise ist das Verhältnis von Polydextrose/Cyclodextrin/Cellulose zu Fettalkohol zwischen 6 zu 1 und 1 zu 6, insbesondere zwischen 4 zu 1 und 1 zu 4.
Zusätzlich zu den oben genannten Stoffen kann das vorliegende Arzneimittel mit gesteuerter Freisetzung auch Trägerstoffe wie Bindemittel, Zerfallshilfsstoffe, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Gleitmittel und Schmiermittel enthalten, deren Verwendung dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt ist.
Obwohl das vorliegende Mittel mit gesteuerter Freisetzung in jeder festen Verabreichungsform wie z. B. einem Suppositorium oder einem Pessar vorliegen kann, ist es vorzugsweise zur oralen Behandlung angepaßt. In der vorliegenden Beschreibung beinhaltet "orale Behandlung" buccale und sublinguale Verabreichung. Entsprechend beinhalten die bevorzugten oralen Verabreichungsformen Tabletten, buccale Tabletten, sublinguale Tabletten, Pastillen, z. B. Granulate oder Kügelchen enthaltende Kapseln und Dragees.
Jeder aktive Bestandteil, der auf dem oralen, buccalen, sublingualen, rectalen oder vaginalen Weg verabreicht werden kann, kann in dem Mittel mit gesteuerter Freisetzung gemäß der Erfindung verwendet werden. Für die Aufnahme in das erfindungsgemäße Mittel sind jedoch besonders jene Medikamente geeignet, die eine biologische Halbwertszeit unter etwa 8 Stunden besitzen.
Beispiele aktiver Bestandteile, die vorzugsweise in das erfindungsgemäße Mittel eingebracht werden können, sind
1) Antiallergika, wie z. B. Cyclizin, Dimethindenmaleat und Triprolidinhydrochlorid,
2) Antidiabetika, wie z. B. Chlorpropamid, Glibenclamid, Metformin und Tolbutamid,
3) Hormone,
4) Rhythmusstörung-hemmende Wirkstoffe, wie z. B. Disopyramid, Procainamid, Propranolol und Chinidin,
5) Entzündungshemmende Wirkstoffe, wie z. B. Aspirin, Natriumdiclofenac, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indomethacin, Ketoprofen, Naproxen und Phenylbutazon,
6) Antiemetika, wie z. B. Metoclopramid,
7) Diuretika, wie z. B. Amilorid, Bendrofluazid, Bumetanid, Cyclopenthiazid, Ethacrynsäure, Frusemid, Hydrochlorothiazid, Triampteren, Chlorthalidon und Spironolacton,
8) Wirkstoffe gegen Angina, wie z. B. Nitroglyzerin, Isosorbiddinitrat, Pentaerythritoltetranitrat, Verapamil und Diltiazem,
9) Vasodilatorika, wie z. B. Nifedipin, Naftidrofuryloxalat und Nicardipin,
10) Antihypertonische Wirkstoffe, wie z. B. Clonidin, Indoramin, Guanethidin, Methyldopa, Oxprenolol, Captopril, Hydralazin und Propanolol,
11) Bronchodilatorika, wie z. B. Salbutamol, Isoprenalin und Terbutalin,
12) CNS-Stimulantia, wie z. B. Koffein und Amphetamin,
13) Antihistaminika, wie z. B. Clemastinfumarat, Mepyramin, Chlorpheniramin, Brompheniramin, Diphenhydramin,
14) Analgesische Wirkstoffe, wie z. B. Morphin, Codein, Phenazocin, Dihydrocodein, Hydromorphon, Meptazinol, Phenacetin, Pethidin, Paracetamol, Oxycodon, Diamorphin, Nalbuphin, Buprenorphin und Mefanaminsäure,
15) Vitamine, wie z. B. Vitamin B1, Vitamin B2, Vitamin B6, Vitamin C und Vitamin E,
16) Antidepressiva, wie z. B. Lofepramin, Amitriptylin, Doxepin, Maprotilin, Imipramin, Desipramin und Mianserin,
17) Tranquiliser, wie z. B. Chlordiazepoxid und Diazepam,
18) Hämatinwirkstoffe, wie z. B. Eisenfumarat,
19) Respiratorische Stimulantia, wie z. B. Nikethamid,
20) Antibakterielle Wirkstoffe, wie z. B. Polymyxin, Streptomycin, Sulphonamide, Penicilline, Erythromycin, Cephalosporine, Nalidixinsäure, Tetracycline, Hexaminsalze, Gentamicin und Nitrofurantoin,
21) Hypnotika, wie z. B. Barbiturate, Dichlorphenazon, Nitrazepam und Temazepam,
22) Antivirale Wirkstoffe, wie z. B. Idoxuridin,
23) Vasoconstriktorische Wirkstoffe, wie z. B. Angiotensinamid, Dihydroergotamin und Ergotamin,
24) Lokalanästhetika, wie z. B. Benzocain,
25) Anticholinerge Wirkstoffe, wie z. B. Scopolamin, Atropin und Propanthelin,
26) Adrenergische Wirkstoffe, wie z. B. Phenylephrinhydrochlorid, Phenylpropanolaminhydrochlorid und Pseudoephdrin,
27) Anthelmintische Wirkstoffe, wie z. B. Diethylcarbamazin,
28) Corticosteroide, wie z. B. Dexamethason, Prednison, Prednisolon und Triamcinolonacetonid,
29) Anorganische Arzneimittel, wie z. B. Litniumcarbonat, Kaliumchlorid und Lithiumsulfat,
30) Antiacida, wie z. B. Aluminiumtrisilikat und Aluminiumhydroxid,
31) Antiulcermittel, wie z. B. Cimetidin und Ranitidin,
32) Cofaktoren, wie z. B. Nikotinsäure,
33) Antipsychotika, wie z. B. Thioridazin, Trifluoperazin, Fluphenazin und Haloperidol,
34) Laxativa, wie z. B. Bisacodyl und Magnesiumhydroxid,
35) Antiperistaltische Wirkstoffe, wie z. B. Diphenoxylat,
36) Anticoagulatorische Wirkstoffe, wie z. B. Warfarin,
37) Hämostatische Wirkstoffe, wie z. B. Epsilon-aminocapronsäure,
38) Antinauseatika, wie z. B. Metoclopramid, Pyridoxin und Prochlorperazin,
39) Anticonvulsatorische Wirkstoffe, wie z. B. Natriumvalproat und Phenytoinnatrium,
40) Neuromuskuläre Arzneimittel, wie z. B. Natriumdantrolen,
41) Hypoglykämische Wirkstoffe, wie z. B. Chlorpropramid, Glukagon und Tobutamid,
42) Arzneimittel für die Schilddrüse, wie z. B. Thyroxin, Tr&ijlig;odthyronin und Propylthiouracil,
43) Uterusrelaxantia, wie z. B. Ritodrin,
44) Appetithemmer, wie z. B. Phentermin, Diethylpropion HCl und Fenfluramin HCl,
45) Erythropoietische Substanzen, wie z. B. Folsäure, Kalziumgluconat und Eisensulfat,
46) Expektorantia, wie z. B. Carbocistein und Guiaphenesin,
47) Hustenreizunterdrückende Mittel, wie z. B. Noscapin, Dextromethorphan und Oxycodon,
48) Antiuricämische Arzneimittel, wie z. B. Allopurinol, Probenecid und Sulfinpyrazon.
Vorzugsweise ist der aktive Bestandteil ein wasserunlöslicher Wirkstoff. Gemäß der erfindungsgemäßen Beschreibung ist ein wasserunlöslicher Wirkstoff ein Wirkstoff, der sich in Wasser (pH 5) bei 20ºC bis zu einer Konzentration von weniger als 1,0 mgml&supmin;1, vorzugsweise weniger als 0,5 mgml&supmin;1, auflöst.
Gemäß einem anderen Merkmal der vorliegenden Erfindung wird das feste Arzneimittel mit gesteuerter Freisetzung durch Mischen eines aktiven Bestandteils mit einer ersten Substanz, ausgewählt aus einer wasserlöslichen Polydextrose und einem wasserlöslichen Cyclodextrin, und einer zweiten Substanz, ausgewählt aus einem C&sub1;&sub2;-C&sub3;&sub6;-Fettalkohol, wahlweise in der Gegenwart eines oder mehrerer der folgenden Trägerstoffe, und zwar einem hydrophilen oder hydrophobem Polymer, einem Bindemittel, einem Zerfallshilfsstoff, einem Farbstoff, einem Geschmacksstoff, einem Konservierungsmittel, einem Stabilisator, einem Gleitmittel und einem Schmiermittel, hergestellt. Vorzugsweise ist der Alkohol ein C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub2;- Fettalkohol.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieses Merkmals der Erfindung wird ein festes Arzneimittel mit gesteuerter Freisetzung in Form einer Einheitsdosis und für orale Verabreichung (wie oben erwähnt definiert) hergestellt durch Granulierung eines aktiven Bestandteils mit einer ersten Substanz, ausgewählt aus einer wasserlöslichen Polydextrose und einem wasserlöslichen Cyclodextrin, und wahlweise Mischen mit einer oder mehreren der folgenden Trägerstoffe, und zwar einem hydrophilen oder hydrophoben Polymer (ein anderes als Polydextrose), einem Bindemittel, einem Zerfallshilfsstoff, einem Farbstoff, einem Geschmacksstoff, einem Konservierungsmittel, einem Stabilisator, einem Gleitmittel oder einem Schmiermittel, um ein Granulat zu formen, Mischen des geformten Granulats mit einer zweiten Substanz, ausgewählt aus einem C&sub1;&sub2;-C&sub3;&sub6;-Fettalkohol, und Zusammenpressen des Granulats zu einer oralen festen Einheitsdosierungsform, die eine vorbestimmte, therapeutisch aktive Menge des aktiven Bestandteils enthält. Der Alkohol ist vorzugsweise ein C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub2;-Fettalkohol.
Abhängig vom speziellen Fall kann das Verfahren zum Herstellen des Granulats z. B. Naßgranulieren oder direktes Verpressen enthalten.
Nachdem die orale, feste Einheitsdosierungsform hergestellt wurde, kann sie, falls erwünscht, z. B. mit einem gegen Magensäfte resistenten Überzug überzogen werden.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform dieses Merkmals der Erfindung wird ein festes Arzneimittel mit gesteuerter Freisetzung hergestellt in Form einer Kapsel durch Pelletisieren, Spheronisieren oder Granulieren eines aktiven Bestandteils mit einer ersten Substanz, ausgewählt aus einer wasserlöslichen Polydextrose und einem wasserlöslichen Polydextrin, und einer zweiten Substanz, ausgewählt aus C&sub1;&sub2;-C&sub3;&sub6;-Fettalkoholen, insbesonders C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub2;-Fettalkoholen, und wahlweise einem oder mehreren der wahlweise einzusetzenden Bestandteilen, die bei der Herstellung der oralen Form einer Einheitsdosis eingeführt werden, um Pellets, Spheroide oder Granulate zu formen und durch Einkapseln der Pellets, Spheroide oder Granulate, um eine Kapsel, die eine vorbestimmte therapeutisch aktive Menge des aktiven Bestandteils enthält, zu ergeben.
Vor dem Füllen der Kapsel mit den Pellets, den Spheroiden oder den Granulaten, können die Pellets/Speroide/Granulate mit z. B. einer gegen Magensäfte resistenten Beschichtung überzogen werden.
Gemäß einem anderen Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Matrix zum Zumischen eines aktiven Bestandteils aufgezeigt, um ein Arzneimittel mit gesteuerter Freisetzung zu bilden, welches das Mischen einer ersten Substanz, ausgewählt aus einer wasserlöslichen Polydextrose und einem wasserlöslichen Cyclodextrin, mit einer zweiten Substanz, ausgewählt aus einem C&sub1;&sub2;-C&sub3;&sub6;-Fettalkohol, insbesondere C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub2;-Fettalkohol, beinhaltet, um die Matrix zur gesteuerten Freisetzung zu bilden.
Sobald die Matrix granuliert worden ist, kann sie mit einer vorbestimmten Menge des aktiven Bestandteils gemischt und gegebenenfalls verpreßt werden, um ein erfindungsgemäßes Arzneimittel mit gesteuerter Freisetzung zu ergeben.
Durch Verwendung der vorliegenden Zusammensetzung können vorbestimmte Freisetzungsmuster von ungewöhnlich zuverlässigen und konstanten Charakteristika sichergestellt werden. Dies ist medizinisch häufig sehr wichtig, insbesondere bei der Behandlung von Patienten mit Herzleiden wie Angina pectoris oder verwandten Erkrankungen wie Kreislaufstörungen oder anormalen Blutdruck oder bei der Behandlung von psychotropen Störungen, wie z. B. manischer Depression oder Schizophrenie oder bei der Behandlung von Bronchialdefekten oder von mäßigen bis schweren Schmerzen. Das vorliegende Mittel kann auch außergewöhnlich nützlich bei der Behandlung von ulcerierten Geweben oder Schleimhautläsionen und anderen Zuständen sein, die durch lokale Hyperacididät oder metabolische Fehlfunktionen im physiologischen System entstehen. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist daher extrem nützlich und anpaßbar; sie ermöglicht einen weiten Anwendungs- und Endbenutzungsbereich.
Das erfindungsgemäße feste Arzneimittel mit gesteuerter Freisetzung soll im folgenden gemeinsam mit den Verfahren zu seiner Herstellung unter Bezugnahme auf die Figuren näher beschrieben werden, wobei diese Beschreibungen nur als Beispiel dienen sollen, wobei,
Fig. 1 die Freisetzungsgeschwindigkeiten von zwei Formulierungen kontrollierter Pyridoxinhydrochloridfreisetzung vergleicht, wobei eine Hydroxyethylcellulose und Cetostearylalkohol und die andere Polydextrose und Cetostearylalkohol enthält, und
Fig. 2 die Freisetzungsgeschwindigkeiten von zwei Formulierungen mit kontrollierter Metoclopramidhydrochloridfreisetzung vergleicht, wobei die eine Hydroxyethylcellulose und Cetostearylalkohol und die andere Polydextrose und Cetostearylalkohol enthält.

Beispiel 1 (Vergleich)

Pyridoxinhydrochlorid (10 gm) und hydriertes Kastoröl (1,5 gm) wurden mit Hydroxyethylcellulose (2,0 gm, Natrosol 250HX) granuliert und das Granulat wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 16 mesh gesiebt und in einem Fließbetttrockner (FBT) bei 60ºC getrocknet.
Zu dem Pyridoxinhydrochlorid enthaltenden Granulat wurde geschmolzener Cetostearylalkohol (3,5 gm) zugegeben. Man ließ die Mischung an der Luft abkühlen und siebte sie durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 16 mesh.
Talk (0,3 gm) und Magnesiumstearat (0,1 gm) wurden mit dem Granulat gemischt. Die Mischung wurde zu 100 Tabletten verpreßt, von welchen jede enthielt,
mg/Tablette
Pyridoxin HCl 100
Hydroxyethylcellulose 20
Hydriertes Kastoröl 15
Cetostearylalkohol 35
Talk 3
Magnesiumstearat 1

Beispiel 2

Das Verfahren des Beispiels 2 wurde angewandt mit der Ausnahme, daß Hydroxyethylcellulose durch Polydextrose ersetzt wurde. Dies ergab 100 Tabletten, von welchen jede enthielt,
mg/Tablette
Pyridoxin HCl 100
Polydextrose 20
Hydriertes Kastoröl 15
Cetostearylalkohol 35
Talk 3
Magnesiumstearat 1
Ein Vergleich der Freisetzungsgeschwindigkeit des Pyridoxin HCl aus den Tabletten, die gemäß den Beispielen 1 und 2 hergestellt wurden, ist in Fig. 1 gezeigt. Die Lösungsgeschwindigkeiten wurden durch die USP-Paddle-Methode bei 100 min&supmin;1 in 900 ml wäßrigem Puffer (pH 6,5) gemessen.

Beispiel 3 (Vergleich)

Metoclopramid HCl (3 gm) wurde mit wasserfreier Lactose (17 gm) und Hydroxyethylcellulose (2 gm; Natrosol 250HX) naß granuliert und das Granulat wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 16 mesh gesiebt. Die Granulat wurde dann in einem FBT bei 60º C getrocknet.
Zu dem Metoclopramid enthaltenden erwärmten Granulat, wurde geschmolzener Cetostearylalkohol (7 gm) zugegeben. Die Mischung ließ man an der Luft abkühlen und siebte sie dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 16 mesh.
Talk (0,6 gm) und Magnesiumstearat (0,4 gm) wurden mit dem Granulat gemischt. Das Granulat wurde dann zu 100 Tabletten verpreßt, von denen jede enthielt,
mg/Tablette
Metoclopramid HCl 30
Wasserfreie Lactose 170
Hydroxyethylcellulose 20
Cetostearylalkohol 70
Talk 6
Magnesiumstearat 4

Beispiel 4

Wasserfreie Lactose (17 gm) und Polydextrose (2 gm) wurden trocken gemischt. Geschmolzener Cetostearylalkohol (7 gm) wurde zu den trockenen gemischten Pulvern hinzugefügt. Man ließ die Mischung abkühlen und dann siebte man sie durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 16 mesh.
Metoclopramid HCl (3 gm), Talk (6 gm) und Magnesiumstearat (4 gm) wurden dann mit dem Polydextrose/Wachs-Granulat gemischt und zu 100 Tabletten verpreßt, von denen jede enthielt,
mg/Tablette
Metoclopramid HCl 30
Wasserfreie Lactose 170
Polydextrose 20
Cetostearylalkohol 70
Talk 6
Magnesiumstearat 4
Ein Vergleich der Freisetzungsgeschwindigkeiten von Metoclopramid HCl aus Tabletten, die wie in den Beispielen 3 und 4 beschrieben hergestellt wurden, zeigt Fig. 2. Die Lösungsgeschwindigkeiten wurden durch die USP-Paddle-Methode bei 100 min&supmin;1 in 900 ml wäßrigem Puffer (pH 6,5) gemessen.

Beispiel 5

Ein Komplex von Indomethacin und beta-Cyclodextrin wurde, wie in der GB 2016499A, Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
Der Indomethacinkomplex (360 gm), Lactose (20 gm) und die Dikalziumphosphat (62 mg) wurden naß granuliert und das Granulat wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 16 mesh gesiebt. Das Granulat wurde dann in einem FBT bei 60ºC getrocknet.
Zu dem Indomethacin enthaltenden erwärmten Granulat, wurde geschmolzener Cetostearylalkohol (80 gm) zugegeben. Man ließ die Mischung an der Luft abkühlen und siebte sie durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 16 mesh. Talk (2,0 gm) und Magnesiumstearat (1,0 gm) wurden dann mit dem Granulat gemischt. Das Granulat wurde zu 100 Tabletten verpreßt, von denen jede enthielt;
mg/Tablette
Indomethacinkomplex 360,0 (äquivalent mit 50mg Indomethacin) Lactose, wasserfrei 20,0
Dikalziumphosphat 62,0
Cetostearylalkohol 80,0
Talk 2,0
Magnesiumstearat 1,0

Beispiele 6-7

Beispiele 2 und 4 wurden wiederholt mit der Ausnahme, daß heptakis-(2,6-di-O-methyl)-beta-Cyclodextrin die Polydextrose ersetzte.

Beispiel 8

Polydextrose (12,6 gm) wurde mit geschmolzenem Cetostearylalkohol (5,4 gm) gemischt. Das Granulat ließ man abkühlen und siebte es durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 16 mesh.
Metoclopramid HCl (3,0 gm) wurde trocken mit dem Polydextrose/Alkohol-Granulat und gereinigtem Talk (0,21 gm) gemischt. Vor dem Verpressen wurde Magnesiumstearat (0,21 gm) und gereinigter Talk (0,21 gm) mit dem Granulat gemischt. Die Mischung wurde dann zu 100 Tabletten verpreßt, von denen jede enthielt,
mg/Tablette
Metoclopramid 30
Polydextrose 126
Cetostearylalkohol 54
Gereinigter Talk 4,2
Magnesiumstearat 2,1

Beispiel 9

Das Verfahren gemäß Beispiel 8 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß die verwendeten Mengen so gewählt wurden, daß jede Tablette enthielt,
mg/Tablette
Metoclopramid HCl 30
Polydextrose 210
Cetostearylalkohol 90
Gereinigter Talk 6,6
Magnesiumstearat 3,3

Beispiel 10

Das Verfahren gemäß Beispiel 8 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß die verwendeten Mengen so gewählt wurden, daß jede Tablette enthielt,
mg/Tablette
Metoclopramid HCl 30
Polydextrose 420
Cetostearylalkohol 180
Gereinigter Talk 12,6
Magnesiumstearat 6,3

Beispiel 11

Salbutamolsulfat (0,964 gm), äquivalent mit 0,8 gm basischem Sulbutamol wurde mit wasserfreier Lactose (20,8 gm), Polydextrose (1,25 gm) und Povidon (0,3 gm) naß granuliert und das Granulat wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 16 mesh gesiebt. Das Granulat wurde dann in einem FBT bei 60ºC getrocknet.
Zu dem Sulbatomol enthaltenden erwärmten Granulat wurde geschmolzener Cetostearylalkohol (5,5 gm) zugegeben. Man ließ die Mischung an der Luft abkühlen und siebte sie dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 16 mesh.
Talk (0,8 gm) und Magnesiumstearat (0,4 gm) wurden mit dem Granulat gemischt. Das Granulat wurde dann zu 100 Tabletten verpreßt, von denen jede enthielt,
mg/Tablette
Salbutamolsulfat 9,64
Lactose, wasserfrei 208
Polydextrose 12,5
Povidon (K30) 3
Cetostearylalkohol 55
Talk 8
Magnesiumstearat 4
Die in-vitro-Lösungsgeschwindigkeit dieser Tabletten wurde durch die USP-Paddle-Methode bei 100 min&supmin;1 in 900 ml wäßrigem Puffer (pH 6,5) gemessen. Die Ergebnisse zeigt Tabelle 3. =Tabelle 3 In-vitro-Lösung von Salbutamoltabletten Zeit (Stunden) % (Gew.) freigesetzt

Beispiel 12

Das Verfahren gemäß Beispiel 11 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß die verwendeten Mengen so gewählt wurden, daß jede Tablette enthielt,
mg/Tablette
Salbutamolsulfat 9,64
Lactose, wasserfrei 190,36
Polydextrose 30
Povidon (K30) 3
Cetostearylalkohol 55
Talk 8
Magnesiumstearat 4
Die in-vitro-Lösungsgeschwindigkeit dieser Tabletten wurde, wie im Beispiel 11 beschrieben, gemessen. Die Ergebnisse zeigt Tabelle 4. =Tabelle 4 In-vitro-Lösung von Salbutamoltabletten Zeit (Stunden) % (Gew.) freigesetzt

Beispiel 13

Das Verfahren gemäß Beispiel 12 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß die verwendeten Mengen so gewählt wurden, daß jede Tablette enthielt,
mg/Tablette
Salbutamolsulfat 9,64
Lactose, wasserfrei 160,36
Polydextrose 60
Povidon 3
Cetostearylalkohol 55
Talk 8
Magnesiumstearat 4
Die Ergebnisse zeigt Tabelle 5. Tabelle 5 In-vitro-Lösung von Salbutamoltabletten Zeit (Stunden) % (Gew.) freigesetzt

Beispiel 14

Quinidinpolygalacturonat (41,25 gm), Lactose (4,5 gm), Hydroxypropylmethylcellulose (1,25 gm) und Polydextrose (4,5 gm) wurden mit Wasser granuliert. Das Granulat wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 16 mesh gesiebt und in einem Wirbelbetttrockner getrocknet. Das Granulat wurde mit geschmolzenem Cetostearylalkohol (9,0 gm) gemischt und man ließ es abkühlen. Das Granulat wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 16 mesh gesiebt und mit gereinigtem Talk (1,0 gm) gemischt. Das Granulat wurde durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 16 mesh gesiebt und in einem Wirbelbettrockner getrocknet. Das Granulat wurde zu 100 Tabletten gepreßt, von denen jede enthielt,
mg/Tablette
Quinidinpolygalacturonat 412,5
Lactose 45
Hydroxypropylmethylcellulose 12,5
Polydextrose 45
Cetostearylalkohol 90
Gereinigter Talk 10
Die in-vitro-Lösungsgeschwindigkeit dieser Tabletten wurde durch die USP-Paddle-Methode bei 100 min&supmin;1 in 900 ml Puffer (pH 6,5) gemessen.
Die in-vitroo-Lösungsgeschwindigkeit dieser Tabletten wurde durch die USP-Paddle-Methode bei 100 min&supmin;1 in 900 ml Puffer (pH 6,5) gemessen. Die Ergebnisse zeigt Tabelle 6. Tabelle 6 In-vitro-Lösung der Quinidintabletten Zeit (Stunden) % (Gew.) freigesetzt

Claims

1. Festes Arzneimittel mit gesteuerter Freisetzung, umfassend einen in eine feste Matrix inkorporierten aktiven Bestandteil, wobei die Matrix eine erste Substanz, ausgewählt aus einer wasserlöslichen Polydextrose und einem wasserlöslichen Cyclodextrin, und eine zweite Substanz, ausgewählt aus einem C&sub1;&sub2;-C&sub3;&sub6;-Fettalkohol, vorzugsweise einem C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub2;-Fettalkohol, umfaßt.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Substanz ein Cyclodextrin, vorzugsweise ein beta-Cyclodextrin, umfaßt.

3. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die zweite Substanz einen C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub2;-Fettalkohol, vorzugsweise Stearylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol oder Cetostearylalkohol, umfaßt.

4. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich einen Celluloseether, vorzugsweise eine Hydroxyalkylcellulose oder eine Carboxycellulose, enthält.

5. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Polydextrose/Cyclodextrin/ Celluloseether zu Fettalkohol in dem Mittel zwischen 6 bis 1 und 1 bis 6, vorzugsweise zwischen 4 bis 1 und 1 bis 4, liegt.

6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel zwischen 1% und 80% (Gew./Gew.), insbesondere zwischen 1% und 50% (Gew. (Gew.) der ersten Substanz enthält.

17. Mittel zwischen 2% und 40% (Gew./Gew.) der ersten Substanz enthält.

8. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil einen wasserunlöslichen Wirkstoff umfaßt.

9. Präparation zur Verwendung bei der Herstellung eines festen Arzneimittels mit gesteuerter Freisetzung, umfassend eine Matrix aus einer ersten Substanz, ausgewählt aus einer wasserlöslichen Polydextrose und einem wasserlöslichen Cyclodextrin, und eine zweite Substanz, ausgewählt aus einem C&sub1;&sub2;-C&sub3;&sub6;-Fettalkohol, vorzugsweise einem C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub2;-Fettalkohol.

10. Präparation nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Substanz ein Cyclodextrin, vorzugsweise ein beta-Cyclodextrin, umfaßt, und die zweite Substanz einen C&sub1;&sub4;-C&sub2;&sub2;-Fettalkohol, vorzugsweise Stearylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol oder Cetostearylalkohol, umfaßt.