DE3780015T2

DE3780015T2 - Kondensierte heterocyclische tetrahydroaminochinolinole und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.

Info

Publication number: DE3780015T2
Application number: DE8787117031T
Authority: DE
Inventors: Kevin J Kapples; Gregory Michael Shutske
Original assignee: Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1986-11-24
Filing date: 1987-11-19
Publication date: 1993-01-21
Anticipated expiration: 2007-11-20
Also published as: AU8148387A; FI875145A0; EP0273176A2; ATE77625T1; PT86197A; US4753950A; GR3005461T3; KR880006203A; ES2051723T3; NO874872L; DE3780015D1; NO874872D0; EP0273176A3; JPS63141980A; IL84564A; AU604786B2; NZ222640A; PT86197B; FI875145A; ZA878763B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen mit der Formel
worin =X-Y- für = S-, =N- , =CH-N=CH- oder = O- steht, R&sub4; für Niederalkyl steht und R&sub5; Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, -Z- für - - oder - - steht, n 1, 2 oder 3 bedeutet, R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylniederalkyl bedeuten und R&sub3; für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, mit der Maßgabe, daß dann, wenn =X-Y- für =N- steht, n 1, 2 oder 3 ist, R&sub1; Wasserstoff ist und R&sub2; Wasserstoff oder Niederalkyl ist, Z nicht für - - steht, und auf deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, die zur Förderung des Erinnerungsvermögens und zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit von Nutzen sind; auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine das Erinnerungsvermögen fordernde Menge einer derartigen Verbindung umfassen, und auf ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der eine Förderung des Erinnerungsvermögens benötigt, welches Verfahren ein Verabreichen einer derartigen Verbindung an den Patienten umfaßt.
In der EP-A 0 141 608 werden Tetrahydropyrazolo[3,4-b]chinolinone, Cyclopenta [b] pyrazolo [4, 3-e)pyridinone und Cyclohepta(b)pyrazolo[4,3-e]- pyridinone beschrieben, die eine anxiolytische Aktivität zeigen.
Soferne nichts anderes angegeben oder beschrieben wird, sollen die nachstehenden Definitionen in der gesamten Beschreibung und den anhängenden Ansprechen gelten.
Der Ausdruck Niederalkyl bedeutet eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für dieses Niederalkyl umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.Butyl, tert.Butyl und gerad- und verzweigtkettiges Pentyl und Hexyl.
Der Ausdruck Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Ausdruck Aryl bezeichnet eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituierte Phenylgruppe, wobei jeder Substituent unabhängig voneinander Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy oder Trifluormethyl ist.
In der gesamten Beschreibung und in den anhängenden Ansprüchen soll eine angeführte chemische Formel oder eine chemische Bezeichnung alle optischen Isameren und deren Gemische iinfassen, wo solche Isomeren existieren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Anwendung einer oder mehrerer der nachstehend beschriebenen Stufen hergestellt.
Zur Vereinfachung der Beschreibung der Syntheseschemata wird die Beschreibung unter spezieller Bezugnahme auf jene Situation, worin n den Wert 2 hat, abgestellt, doch ist leicht einzusehen, daß die Syntheseschemata auch auf die anderen Situationen angewendet werden können, in welchen n den Wert 1 oder 3 hat, indem erforderlichenfalls offensichtliche Modifikationen vorgenommen werden.
In der gesamten Beschreibung der Synthesestufen sollen die Symbole X, Y, Z, n, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die vorstehend angegebenen jeweiligen Bedeutungen besitzen, soferne nichts Gegenteiliges beschrieben oder angegeben ist.

Stufe A

Eine Verbindung der Formel II wird mit einem Hydrazinderivat der Formel III zu einem Pyrazolderivat der Formel IV umgesetzt.
In typischer Weise wird diese Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol einschließlich Methanol und Ethanol, bei 50-150ºC ausgeführt. Diese Reaktionstype wird beispielsweise in Breuer et al., US-Patent Nr. 3 732 335; Breuer und Treuner, US-Patent Nr. 3 847 908; und Campbell et al., europäische Patentanmeldung 0 141 608 (1985) beschrieben.

Stufe B

Eine Verbindung der Formel V (die in einer dimeren Form vorliegen kann) wird mit Malononitril zu einem Thiophenderivat der Formel VI umgesetzt.
Diese Umsetzung wird in typischer Weise in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin, Trimethylaiin, Piperidin oder Pyrrolidin, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines niederen Alkanols einschließlich Methanol und Ethanol, oder eines tertiären Amids einschließlich N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidinon, bei 50-120ºC oder beim Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt. Diese Reaktionstype wird beispielsweise in K. Gewald, Chem.Ber. 98, 3571 (1965), beschrieben.

Stufe C

Eine Verbindung der Formel VII (die in einer dimeren Form vorliegen kann) wird mit Malononitril zu einem Furanderivat der Formel VIII umgesetzt.
Diese Unsetuung wird im wesentlichen in gleicher Weise wie in Stufe B ausgeführt, mit dem Unterschied, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 40ºC gehalten wird. Diese Reaktionstype wird beispielsweise in K. Gewald, Chem.Ber. 99, 1002 (1966), beschrieben.

Stufe D

Eine Verbindung der Formel IX wird mit einem Chlorierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, in an sich bekannter Weise zu einem Chlorderivat der Formel X chloriert. Die Verbindung X wird mit Natriumazid in an sich bekannter Weise zu einem Azidderivat der Formel XI umgesetzt. Die Verbindung XI wird in Anwesenheit von Palladium/Kohle in bekannter Weise zu einem Pyridinderivat der Formel XII katalytisch hydriert.
Das vorstehende Syntheseschema wird in J. Rokach und Y. Girard, J. Heterocyclic Chem., 15, 683 (1978), und J.L. La Mattina und R.L. Taylor, J.Org.Chem., 46, 4179 (1981), beschrieben.

Stufe E

Eine Verbindung der Formel XIII, erhalten aus den oben beschriebenen Stufen A, B, C oder D, wird mit 1,3-Cyclohexadion zu einem Enaminderivat der Formel XIV umgesetzt.
In typischer Weise wird diese Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem etherischen Lösungsmittel einschließlich Tetrahydrofuran, Diethylether, Diethylenglykoldimethylether und Dioxan oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff einschließlich Benzol und Toluol bei einer Temperatur von etwa 30-120ºC ausgeführt.

Stufe F

Die Verbindung XIV wird zu einer Verbindung der Formel XV cyclisiert.
Diese Umsetzung wird typischerweise durch Ausbilden einer die Verbindung XIV, eine Base, wie gemahlenes Kaliumcarbonat, Natriumcaxbonat oder Natriumhydrid, einen Kupfer(I)halogenidkatalysator wie Kupfer(I)chlorid, Kupfer(I)bromid oder Kupfer(I)iodid und ein geeignetes Medium wie ein etherisches Lösungsmittel einschließlich Tetrahydrofurun, 1,4-Dioxan und Diethylenglykoldimethylether umfassenden Suspension und Halten des Reaktionsgemisches auf 50-120ºC oder unter mäßigem Rückfluß ausgeführt.

Stufe G

Die Verbindung XV wird mit einem Niederalkylbromid oder Arylniederalkylbromid der Formel R&sub1;-Br (R&sub1; hat eine andere Bedeutung als Wasserstoff) zu einer Verbindung der Formel XVI, umgesetzt.
Diese Umsetzung wird typischerweise durch Ausbilden einer Lösung der Verbindung XV in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem polaren aprotischen Lösungsmittel einschließlich Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid und N,N-Dimethylacetamid, Zusetzen einer Base wie pulverisiertes KOH, NaOH, NaH oder Kalium-tert.butoxid zu der Lösung, Rühren des Gemisches während einer kurzen Zeitdauer (beispielsweise 15 Minuten) bei 10-40ºC, Zusetzen der Bromidverbindung und Rühren des Reaktionsgemisches bei 10-40ºC ausgeführt.

Stufe H

Die Verbindung XVI wird mit einem Niederalkylbromid oder Arylniederalkylbromid der Formel R&sub2;-Br (R&sub2; hat eine andere Bedeutung als Wasserstoff) zu einer Verbindung der Formel XVII umgesetzt.
Diese Umsetzung wird im wesentlichen in gleicher Weise wie die Stufe G ausgeführt.

Stufe I

Eine Verbindung der Formel XVIII (worin R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl oder Arylniederalkyl bedeuten), die aus Stufe F, G oder H erhalten wird, wird mit LiAlH&sub4; Al(iso-Bu)&sub2;H, NaAlH&sub2; (OCH&sub2;CH&sub2;OCH&sub3;), AlH&sub3; oder LiB(sek.Bu)&sub3;H zu einer Verbindung der Formel XIX reduziert.
Diese Umsetzung wird in typischer Weise in einem geeigneten Medium, wie einem wasserfreien etherischen Lösungsmittel einschließlich Tetrahydrofuran, Diethylether und Ethylenglykoldimethylether, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol und unter Rühren des Reaktionsgemisches bei einer Temperatur zwischen -10ºC und 30ºC ausgeführt.
Die Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung eignen sich zur Behandlung verschiedener Gedächtnisfehlfunktionen, die sich durch eine verminderte cholinerge Funktion auszeichnen, wie Alzheimer-Krankheit. Diese Nützlichkeit wird durch das Vermögen dieser Verbindungen, ein cholinergisch defizientes Erinnerungsvermögen wiederherzustellen, im Dunkelheitsvermeidungstest demonstriert.

Dunkelheitsvermeidungstest

In diesem Versuch werden Mäuse auf ihr Vermögen getestet, sich an einen unangenehmen Stimulus während einer Zeitdauer von 24 Stunden zu erinnern. Eine Maus wird in eine Kammer eingebracht, die ein dunkles Abteil enthält; ein starkes Licht treibt die Maus zum dunklen Abteil, worin durch Metallplatten am Boden ein elektrischer Schock verabreicht wird. Das Tier wird aus der Testvorrichtung entnommen und 24 Stunden danach auf sein Vermögen, sich an den elektrischen Schock zu erinnern, getestet.
Wenn Scopolamin, ein Anticholinergikum, von dem bekannt ist, daß es eine Beeinträchtigung des Erinnerungsvermögens hervorruft, einem Tier verabreicht wird, bevor es erstmalig in die Testkammer eingebracht wird, tritt das Tier kurz nach dem Wiedereinbringen in die Testkammer 24 Stunden danach wieder in das dunkle Abteil ein. Dieser Effekt von Scopolamin wird durch eine aktive Testverbindung blockiert, die zu einem großeren Zeitintervall vor einem Wiedereintreten in das dunkle Abteil führt.
Die Ergebnisse für eine aktive Verbindung werden als Prozentsatz einer Gruppe von Tieren ausgedrückt, in denen der Scopolamin-Effekt blockiert wird, ausgedrückt durch ein größeres Zeitintervall zwischen dem Einbringen in die Testkammer und dem Wiedereintreten in das dunkle Abteil. Ein Beispiel für ein Versuchsergebnis ist in Tabelle 1, zusammen mit den Ergebnissen von Verbindungen nach dem Stand der Technik, angegeben. Tabelle 1: Dunkelheitsvermeidungstest Verbindung Dosis (mg/kg Körpergewicht) % der Tiere, bei denen das Scopolamin-induzierte Erinnerungsvermögen-Defizit umgekehrt wurde (bekannte Verbindungen) Tacrin Pilocarpin
Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten nach einer von verschiedenen Methoden verabreicht werden, zum Beispiel oral, in Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form steriler Lösungen oder Suspensionen sie in manchen Fällen intravenös in Form steriler Lösungen. Die freien Basen der Endprodukte sind zwar selbst wirksam, doch können sie zwecks Stabilität, leichterer Kristallisation, erhöhter Löslichkeit und dgl. in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
Zur Bereitung der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Erfindung geeignete Säuren umfassen anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäure, sowie organische Säuren wie Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem genießbaren Träger, oder sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten komprimiert werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die Wirkstoffe der Erfindung mit Exipienzien verarbeitet und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummi und dgl. angewendet werden. Diese Präparate sollen wenigstens 0,5 % Wirkstoff enthalten, doch kann dies je nach der jeweiligen Form schwanken und zweckmäßig zwischen 4 und etwa 70 Gew.-% der Einheit betragen. Die Wirkstoffmenge in solchen Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Präparate werden so hergestellt, daß eine orale Dosiereinheitsform zwischen 1,0 und 300 mg Wirkstoff enthält.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln oder Pastillen und dgl. können ferner die folgenden Bestandteile enthalten: ein Bindemittel wie mikrokristalline Zellulose, Traganthgummi oder Gelatine; ein Exzipiens wie Stärke oder Lactose, ein Sprengmittel wie Alginsäure, Primogel -Maisstärke und dgl.; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Sterotex ; ein Gleitmittel wie kolloidale Kieselsäure; auch kann man ein Süßungsmittel wie Rohrzucker oder Sacccarin oder einen Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma zusetzen. Ist die Dosiereinheitsform eine Kapsel, so kann sie zusätzlich zu den Materialien der oben genannten Art einen flüssigen Träger wie ein fettes Öl enthalten. Andere Dosiereinheitsformen können verschiedene weitere Materialien enthalten, welche die physikalische Form der Dosiereinheit verändern, beispielsweise als Überzüge. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen darmlöslichen Überzugsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann neben den Wirkstoffen, Rohrzucker als Süßungsmittel und gewisse Konservierungsmittel, Farbstoffe, Färbemittel und Aromen enthalten. Die bei der Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendeten Stoffe sollen pharmazeutisch rein und in den angewendeten Mengen nicht-toxisch sein.
Zum Zweck der parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemaßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingearbeitet werden. Diese Präparate sollen mindestens 0,1 % Wirkstoff enthalten, doch kann dies zwischen 0,5 und etwa 30 Gew.-% schwanken. Die Wirkstoffmenge in solchen Zusammensetzungen ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und präparate werden so hergestellt, daß eine parenterale Dosiereinheit zwischen 0,5 und 100 mg Wirkstoff enthält.
Die Lösungen oder Suspensionen können ferner folgende Bestandteile enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser zur Injektion, physiologische Kochsalzlösung, fixierte Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxydantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate sowie Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Das parenterale Präparat kann in Ampullen, Einmalspritzen oder Mehrfachentnahmeflaschen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen:
4-Amino-7,8-dihydrothieno[2,3-b]chinolin-5(6H)-on;
4-Amino-5,6,7,8-tetrahydrothieno[2,3-b]chinolin-5-ol;
4-Benzylamino-7,8-dihydrothieno[2,3-b]chinolin-5(6H)-on;
4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydrothieno[2,3-b]chinolin-5-ol;
4-Benzylamino-1-methyl-5H-1,6,7, 8-tetrahydropyrazolo[3,4-b)chinolin- 5-on;
4-Benzylamino-1-methyl-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b]chinolin- 5-on;
5-Amino-6,7,8,9-tetrahydrobenzo[b][1,7]naphthyridin-6-on;
5-Amino-6,7,8,9-tetrahydrobenzo[b][1,7]naphthyridin-6-ol;
5-Beneylamino-6,7,8,9-tetrahydrobenzo[b)[1,7]naphthyridin-6-on; und
4-Amino-7,8-dihydro-2,3-dimethylfurano[2,3-b]chinolin-5(6H)-on.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.

BEISPIEL 1

4-Amino-7,8-dihydrothieno[2,3-b)chinolin-5(6H)-on-maleat

15,15 g 2-(1-Oxo-2-cyclohexen-3-yl)amino-3-cyanothiophen wurden in 350 ml Tetrahydrofuran (THF) suspendiert und anschließend wurden 16,7 g Kaliumcarbonat und 0,7 g Kupfer(I)chlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zum Rückfluß gebracht und insgesamt 7 Stunden am Rückfluß gehalten (nach einer Stunde wurden weitere 0,7 g Kupfer(I)chlorid zugesetzt). Am Ende dieser Zeitdauer wurden 100 ml Methanol zum Reaktionsgemisch zugefügt und es wurde weitere 15 Minuten lang zum Rückfluß erhitzt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und dann durch Flashchromatographie (10 % Isopropanol/Toluol) gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft und in einer Mindestmenge an heißem Isopropanol aufgenommen. Das Maleatsalz wurde durch Zusetzen eines geringfügigen Überschusses von Maleinsäure, Kristallisierenlassen des Salzes und anschließendes Abfiltrieren der Kristalle gebildet. Die Umkristallisation aus Methanol/Ether ergab 2,1 g analytisch reines Maleat vom F. 183-184ºC.

Analyse:

berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;N&sub2;OS.C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 53,88 % C 4,22 % H 8,38 % N
gefunden: 53,74 % C 4,21 % H 8,34 % N

BEISPIEL 2

4-Amino-5,6,7,8-tetrahydrothieno[2,3-b]chinolin-5-ol

5,61 g 4-Amino-7,8-dihydrothieno[2,3-b]chinolin-5(6H)-on wurden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert. Nach dem Abkühlen mit Eis/Wasser wurden 25 ml 1M Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktion war in 30 Minuten abgeschlossen. Es wurden 8 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugesetzt und der Niederschlag, der sowohl das Produkt als auch Aluminiumsalze enthielt, wurde abfiltriert. Dieser Niederschlag wurde mit 5%iger wäßriger Salzsäure behandelt, wobei zuerst eine Lösung erhalten wurde und dann ein neuer Niederschlag gebildet wurde. Dieser wurde abfiltriert und in warmen Methanol aufgenommen, und das Gemisch wurde mit wäßrigem NH&sub3; basisch gestellt. Die ausgefällte freie Base, die frei von Aluminiumsalzen war, wurde abfiltriert und zweimal aus Dimethylsulfoxid/Wasser umkristallisiert und ergab 2,1 g Produkt vom F. 226ºC (Zers.).

Analyse:

berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;N&sub2;OS: 59,97 % C 5,49 % H 12,72 % N
gefunden: 59,45 % C 5,51 % H 12,63 % N

BEISPIEL 3

4-Benzylamino-7,8-dihydrothieno[2,3-b]chinolin-5(6H)-on

6,21 g 4-Amino-7,8-dihydiothieno[2,3-b]chinolin-5(6H)-on wurden in 60 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 2,3 g Kaliumhydroxid (berechnet als 85%ig), das unter Pentan pulverisiert worden war, zugesetzt. Nach 30 Minuten wurden 5,0 g Benzylbromid zugefügt und nach weiteren 30 Minuten wurden 1,0 g Kaliumhydroxid und 2,0 g Benzylbromid zugesetzt. Nach einer Gesamtreaktionszeit von 90 Minuten wurden zu dem Reaktionsgemisch 200 ml Wasser zugefügt, was zur Ausscheidung eines gummiartigen Niederschlages führte. Das Rohprodukt wurde durch Filtrieren gesammelt und durch Flashchromatographie (10 % Ethylacetat/Dichlormethan) gereinigt und anschließend aus Ethylacetat umkristallisiert. In dieser Weise wurden 2,35 g analytisch reines Produkt vom Fp. 159-160ºC erhalten.

Analyse:

berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;N&sub2;OS: 70,10 % C 5,23 % H 9,09 % N
gefunden: 70,15 % c 5,43 % H 9,05 % N

BEISPIEL 4

4-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydrothieno[2,3-b]chinolin-5-ol

2,63 g 4-Benzylamino-7,8-dihydrothieno[2,3-b]chinolin-5(6H)-on wurden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wurden 5,0 ml von 1M Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde dann 45 Minuten lang gerührt. Nach dieser Zeit wurden 5 ml gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung zugesetzt und der anorganische Niederschlag wurde dann abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus Methanol/Wasser umkristallisiert und ergab 1,72 g analytisch reines Produkt vom Fp. 180-181ºC.

Analyse:

berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub2;OS: 69,64 % C 5,84 % H 9,03 % N
gefunden: 69,92 % C 5,90 % H 8,89 % N

VERGLEICHSBEISPIEL 5

4-Amino-1-methyl-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b]chinolin-5-on- maleat

Eine Suspension aus 32,5 g 5-(1-Oxo-2-cyclohexen-3-yl)-amino-1-methyl- -4-cyanopyrazol, 20,8 g gemahlenem Kaliumcarbonat, 1,5 g Kupfer(I)- chlorid und 500 ml 1,4-Dioxan wurde 2,5 Stunden unter mäßigem Rückfluß erhitzt. Nach dieser Zeit wurden weitere 5 g Kaliumcarbonat und 55 mg Kupfer(I)chlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 1,5 Stunden erhitzt, wonach 100 ml Methanol zugesetzt wurden und das Gemisch filtriert wurde. Das Gemisch wurde auf die Hälfte des Volumens eingeengt und 800 ml Wasser wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde dann zu einem Feststoff eingeengt, der in Methanol/Dichlormethan gelöst und an Kieselsäure präadsorbiert wurde.
Das angestrebte Chinolin wurde durch Flashchromatographie (Ethylacetat) gereinigt und ergab 13,9 g eines Feststoffes van F. 199-214ºC. Eine 4,5 g-Portion des Feststoffes wurde dann rechromatographiert und ergab 3,7 g eines Feststoffes vom F. 214-218ºC. Dieser Feststoff wurde aus Tetrahydrofuran/Hexan (1:1) umkristallisiert und führte zu 2,36 g eines Pulvers vom F. 218-220ºC. Dieses wurde in 50 ml Isopropanol suspendiert und 1,1 Äquivalente Maleinsäure wurden zugesetzt. Das Ganze wurde 2,5 Stunden gerührt, filtriert und getrocknet und führte zu 2,25 g eines Pulvers vom F. 167-169ºC.

Analyse:

berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub4;O.C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 54,21 % C 4,85 % H 16,86 % N
gefunden: 54,07 % C 4,98 % H 17,69 % N

BEISPIEL 6

4-Amino-1-Methyl-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b]chinolin-5-ol

Zu einer gekühlten Suspension von 6,0 g 4-Amino-1-Methyl-5H-1,6,7,8- tetrahydropyrazolo[3,4-b]chinolin-5-on in 80 ml Tetrahydrofuran wurden 27 ml 1M Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Suspension wurde 45 Minuten lang gerührt und dann mit 15 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung abgebrochen. Es wurden weitere 20 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Ethylacetat zugesetzt und die anorganischen Stoffe wurden abfiltriert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und an Siliciumdioxid präadsorbiert. Das angestrebte Chinolinol wurde durch Flashchromatographie (5 % Methanol/Dichlormethan) gereinigt und führte zu 3,3 g eines Pulvers vom F. 149-153º C (Zers.). Dieses Pulver wurde aus Tetrahydrofuran/Hexan (2:1) umkristallisiert und ergab 1,9 g eines Pulvers van F. 154-157ºC (Zers.).

Analyse:

berechnet für C&sub1;&sub1;H1&sub1;&sub4;N&sub4;O: 60,53 % c 6,47 % H 25,67 % N
gefunden: 60,38 % C 6,39 % H 26,29 % N

BEISPIEL 7

4-Benzylamino-1-methyl-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b]chinolin-5- on-hemimaleat

Eine Suspension von 9,5 g 4-Amino-1-methyl-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b]chinolin-5-on in 85 ml Dimethylsulfoxid wurde mit pulverisiertem Kaliumhydroxid behandelt. Zu der gebildeten Lösung wurden 9,0 g Benzylbromid zugesetzt. Nach 15 Minuten wurden weitere 3 ml Beezylbromid zugefügt und das Ganze wurde 15 Minuten lang gerührt. Dann wurden 200 ml Wasser in den Reaktionskolben eingebracht. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gespült und mit Ether digeriert und führte zu 9,7 g eines Pulvers vom F. 136-153ºC.
Ein Teil dieses Produkten wurde durch Flashchromatographie (15 % Ethylacetat/Dichlormethan) weiter gereinigt und ergab ein Pulver vom F. 167-171ºC, das in Isopropanol suspendiert und mit einem 10%igen Überschuß an Maleinsäure behandelt wurde. Das Gemisch wurde 1, 5 Stunden gerührt und abfiltriert, und das feste Produkt wurde getrocknet und ergab ein analytisch reines Pulver vom F. 176-181ºC (Zers.).

Analyse:

berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O.0,5C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 65,92 % C 5,53 % H 15,38 % N
gefunden: 65,72 % C 5,47 % H 15,33 % N

BEISPIEL 8

4-Benzylamino-1-methyl-5H-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b]chinolin- 5-ol

Zu einer gekühlten Suspension von 3,9 g 4-Benzylamino-1-methyl-5H- -1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b]chinolin-5-on in 70 ml Tetrahydrofuran wurden 7 ml 1M Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Suspension wurde 20 Minuten lang gerührt und dann mit 8 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung gestoppt. Das Reaktionsgemisch wurde mit weiterem Tetrahydrofuran verdünnt, filtriert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die organischen Bestandteile wurden dann an Siliciumdioxid präadsorbiert und über eine Flashchromatographie (Ethylacetat) gereinigt und ergaben 2,9 g eines Pulvers vom F. 185-189ºC. Dieses Pulver wurde aus 75 ml Tetrahydrofuran/Hexan (2:1) umkristallisiert und führte zu 2,2 g eines flockigen Feststoffes vom F. 185-187ºC (Zers.).

Analyse:

berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;ON&sub4;O: 70,10 % C 6,54 % H 18,17 % N
gefunden: 70,11 % C 6,60 % H 18,24 % N

BEISPIEL 9

5-Amino-6,7,8,9-tetrahydrobenzo[b] [1,7]naphthyridin-6-on

Ein Gemisch aus 3,3 g 3-(1-Oxo-2-cyclohexen-3-yl)amino-4-cyanopyridin, 2,35 g Kaliumcarbonat, 153 mg Kupfer(I)chlorid und 80 ml Tetrahydrofuran wurde 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Zu dem Gemisch wurden 25 ml Methanol zugesetzt und die anorganischen Anteile wurden durch Filtrieren abgetrennt. Die Filtratflüssigkeit wurde dann durch eine gepackte Säule geführt und mit Ethylacetat eluiert und führte zu 3,0 g eines Feststoffes vom F. 237-242ºC. Dieser Feststoff wurde aus n-Butylacetat umkristallisiert und ergab 1,85 g Kristalle vom F. 242,5-245ºC.

Analyse:

berechnet für C&sub1;&sub2;N&sub1;&sub1;N&sub3;O: 67,59 % C 5,20 % H 19,71 % N
gefunden: 67,59 % C 5,27 % H 19,73 % N

BEISPIEL 10

5-Amino-6,7,8,9-tetrahydrobenzo[b] [1,7]naphthyridin-6-ol

Zu einer gekühlten Lösung von 3,05 g 5-Amiono-6,7,8,9-tetrahydrobenzo- [b][1,7]naphthyridin-6-on wurden 14,5 ml 1M Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang gerührt.
Die Umsetzung wurde mit 12 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung abgebrochen, die anorganischen Bestandteile wurden abfiltriert und der Kuchen wurde in Methanol/Dichlormethan gerührt. Die vereinigten organischen Filtrate wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und an Siliciumdioxid voradsorbiert. Der Alkohol wurde durch Flashchromatographie (10 % Methanol/Dichlormethan) gereinigt und ergab 3,0 g eines faserigen Feststoffes. Dieser wurde aus Dimethylsulfoxid/Wasser umkristallisiert und führte zu 1,49 g eines analytisch reinen Feststoffes vom F. 201-204ºC (Zers.).

Analyse:

berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;N&sub3;O: 66,96 % C 6,09 % H 19,52 % N
gefunden: 66,71 % C 6,16 % H 19,42 % N

BEISPIEL 11

5-Benzylamino-6,7,8,9-tetrahydrobenzo[b)[1,7]naphthyridin-6-on-maleat

Zu einer Lösung von 3,1 g 5-Amino-6,7,8,9-tetrahydrobenzo[b][1,7]- naphthyridin-6-on in 40 ml Dimethylsulfoxid wurde pulverisiertes Kaliumhydroxid zugesetzt. Dann wurden 2,1 ml Benzylbromid zugefügt. Nach 15 Minuten wurden weitere 1 ml Benzylbromid zugesetzt. Die Lösung wurde 15 Minuten lang gerührt und 150 ml Wasser wurden zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gespült, in Dichlormethan gelöst und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde an Siliciumdioxid voradsorbiert und über Flashchromatographie (15 % Isopropanol/Toluol) gereinigt und führte zu 1,2 g eines Feststoffes vom F. 175-180ºC. Ein Teil des Feststoffes wurde in Isopropanol suspendiert und 1, 1 Äquivalente Maleinsäure wurden zugesetzt. Dieser gebildete Feststoff wurde abfiltriert und ergab einen analytisch reinen Feststoff vom F. 172-173ºC.

Analyse:

berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub3;O C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 65,86 % C 5,05 % H 10,02 % N
gefunden: 65,86 % C 5,22 % H 9,84 % N

BEISPIEL 12

4-Amino-7,8-dihydro-2,3-dimethylfurano[2,3-b]chinolin-5(6H)-on

Eine Suspension aus 11,1 g 2-(1-Oxo-2-cyclohexen-3-yl)amino-3-cyano-4,5- -dimethylfuran, 7,3 g Kaliumcarbonat, 476 mg Kupfer(I)chlorid und 130 ml 1,4-Dioxan wurde 2 Stunden lang unter mäßigem Rückfluß erhitzt.
Zu dem Reaktionsgemisch wurden 50 ml Dichlormethan/Methanol (1:1) zugesetzt und die anorganischen Bestandteile wurden abfiltriert. Die organischen Anteile wurden durch eine Säule aus Magnesiumsilicat (Ethylacetat) geführt und wurden dann an Siliciumdioxld präadsorbiert. Die gewünschte Verbindung wurde durch Flashchromatographie (7 % Isopropanol/Toluol) gereinigt und führte zu 820 mg eines Pulvers vom F. 190-198ºC (Zers.). Ein Teil des Pulvers wurde aus Ethylacetat umkristallisiert und führte zu einem analytisch reinen Feststoff vom F. 202-205ºC (Zers.).

Analyse:

berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;: 67,81 % C 6,13 % H 12,17 % N
gefunden: 67,53 % C 6,04 % H 12,08 % N

Claims

für die Vertragsstaaten: AT, BE, CH, DE, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE

1. Eine Verbindung mit der Formel I

worin =X-Y- für S-, =N- , =CH-N=CH- oder = O- steht, R&sub4; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht und R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet, -Z- für - - oder - - steht, n 1, 2 oder 3 bedeutet, R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl bedeuten, worin das Phenyl unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituentengruppen substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet, und R&sub3; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht, mit der Maßgabe, daß dann, wenn =X-Y- für =N- steht, n 1, 2 oder 3 ist, R&sub1; Wasserstoff ist und R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, Z nicht für - - steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hievon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin n den Wert 2 hat.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R&sub1; Wasserstoff bedeutet und R&sub2; Wasserstoff oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl darstellt, worin das Phenyl unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Suustituentengruppen substituiert ist, wobei jeder Substituent unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin -Z- - - bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 4-Amino-5,6,7,8-tetrahydrothieno- [2,3-b]-chinolin-5-ol.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1.

7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments mit das Erinnerungsvermögen fördernder Aktivität.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I

worin =X-Y- für = S-, =N- , =CH-N=CH- oder = O- steht, R&sub4; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht und R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet, OB -Z- für - - oder - - steht, n den Wert 2 bedeutet, R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl bedeuten, worin das Phenyl unsubstituiert oder mit 1, 2 oder 3 Substituentengepepen substituiert ist, wobei jeder Substituent unabängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet, und R&sub3; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht, mit der Maßgabe, daß dann, wenn =X-Y- für =N- steht, R&sub1; Wasserstoff ist und R&sub2; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, Z nicht für - - steht, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hievon,

welches Verfahren umfaßt:

a) Cyclisieren einer Verbindung der Formel XIV

worin R&sub3;, X und Y wie vorstehend definiert sind, zu einer Verbindung der Formel I, worin R&sub3;, X und Y wie definiert sind, Z für - - steht, R&sub1; und R&sub2; beide Wasserstoff bedeuten und n den Art 2 hat,

b) gewünschtenfalls Umsetzen einer Verbindung der Formel I, wie in der obigen Stufe a) erhalten, mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylbromid, worin das Phenyl unsubstituiert oder wie oben angegen substituiert ist, zu einer Verbindung der Formel I, worin R&sub1; für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl steht, worin das Phenyl unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert ist, und R&sub2; Wasserstoff bedeutet,

c) gewünschtenfalls Umsetzen einer Verbindung der Formel I, wie in obiger Stufe b) erhalten, mit eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylbromid oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylbromid, worin das Phenyl unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert ist, zu einer Verbindung der Formel I, worin R&sub3;, X und Y wie definiert sind, n den Wert 2 hat, Z für - - steht, und R&sub1; und R&sub2; jeweils unabhängig voneinander C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl bedeuten, worin das Phenyl unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert ist, und

d) gewünschtenfalls Reduzieren einer Verbindung der Formel I, wie in den Stufen a), b) oder c) erhalten, zu einer Verbindung der Formel I, worin R&sub3;, X und Y wie definiert sind, R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl bedeuten, worin das Phenyl unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert ist, n den Wert 2 hat und Z für - - steht.