DE69000467T2

DE69000467T2 - Bis-aza-bicyclische anxiolytica und antidepressiva.

Info

Publication number: DE69000467T2
Application number: DE9090300362T
Authority: DE
Inventors: Gene Michael Bright; Kishor Amratral Desai
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1989-01-23
Filing date: 1990-01-12
Publication date: 1993-04-01
Anticipated expiration: 2010-01-13
Also published as: RO110142B1; NO175978B; HUT63163A; MA21735A1; AU614214B2; YU11190A; RU2015977C1; WO1990008144A1; AP9000158A0; WO1990008148A1; FI95381C; HU215154B; FI913510A0; PT92919B; ZA90430B; DK0380217T3; EP0380217A1; IS1667B; PL163836B1; FI95381B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte racemische und optisch aktive Pyrido[1,2-a]pyrazin-Derivate, wie sie durch die Formel (I) unten definiert sind, die als Antidepressiva und als angstlösende Mittel von Wert sind, und auf Zwischenprodukte hierfür, wie sie durch die Formeln (II) und (III) unten definiert sind.
Angstzustände und Depressionen sind übliche Beschwerden, unter denen ein signifikanter Anteil der menschlichen Bevölkerung leidet. Diese Beschwerden treten häufig gemeinsam in derselben Einzelperson auf. Es ist seit vielen Jahren bekannt, daß die Symptome von Angstzuständen in menschlichen Patienten häufig durch das Verabreichen bestimmter chemischer Substanzen gelindert werden können, die in diesem Zusammenhang als Mittel gegen Angstzustände oder angstlösende Mittel (Anxiolytica) bezeichnet werden. In der modernen medizinischen Praxis sind die Benzodiazepine wie z.B. Diazepam eine weit verbreitete Klasse von Anxiolytica, aber diese Produkte weisen bestimmte nachteilige Eigenschaften auf, beispielsweise unerwünschte sedierende Wirkung. Vor nicht sehr langer Zeit wurde eine Anzahl von 1-(2-Pyrimidinyl)-4-[4- (cyclisches-Imido)butyl]piperidin-Derivatenals angstlösende Mittel offenbart, denen allgemein eine solche sedative Aktivität fehlt. Unter diesen ist Busipiron, worin die cyclische Imidogruppe 4,4-Tetramethylen-piperidin-2,6-dion-1-yl (Wu et al., US-Patente 3.717.634 und 3.907.801; Casten et al., US- Patent 4.182.763), Gepiron, worin die Gruppe 4,4-Dimethylpiperidin-2,6-dion-1-yl (Temple, Jr., US-Patent 4.423.049) und Ipsapiron, worin die Gruppe 1,1-Dioxobenzo[d]isothiazol- 3(2H)-on-2-yl ist (Dompert et al., DE-Offenlegungsschrift Al 33.21.969). Siehe auch Ishizumi et al., US-Patente 4.507.303 und 4.543.355, Freed et al., US-Patent 4.562.255, Stack et al., US-Patent 4.732.983 und New et al., US-Patent 4.524.026.
Es konnte nun gezeigt werden, daß solche Mittel wie Busipiron und Gepiron antidepressive Aktivität besitzen. Siehe beispielsweise Schweizer et al., Psychopharm. Bull., Bd. 22, S. 183-185 (1986) und Amsterdam et al., Current. Therap. Res., Bd. 41, S. 185-193 (1987). Siehe auch Stack, US-Patent 4.788.290, in dem beschrieben wird, daß bestimmte 2-Pyrimidinylpiperazin-Derivate anxiolytische und antidepressive Wirkung in Kombination besitzen.
Die vorliegenden bis-aza-bicyclischen Verbindungen zeigen in vivo eine minimale Stimulation der dopaminergen Systeme, was sich in einer Verminderung oder Minimierung der neurologischen Nebenwirkungen bei der klinischen Anwendung dieser Verbindungen widerspiegelt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte Bis-aza- bicyclen, nämlich racemische oder optisch aktive Verbindungen mit der Formel
und deren pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze,
worin
X N oder CH ist,
Y
ist,
Z
SCH&sub2;, OCH&sub2;, -Y¹(CH&sub2;)n oder am Kohlenstoff mit bis zu 2 Methylgruppen substituiertes Y¹(CH&sub2;)n ist,
n 1 oder 2 ist und
Y¹ CH&sub2;, NH oder NCH&sub3; ist.
In den Verbindungen mit der Formel (I) sind, zum Zwecke der Bequemlichkeit der Herstellung und hoher Aktivität, die bevorzugten Bedeutungen für Y
Innerhalb dieser Untergruppe ist, unabhängig vom Wert von X, die am meisten bevorzugte Bedeutung von Z CH&sub2;CH&sub2;. Die bevorzugte Bedeutung von X ist N. Damit sie maximale angstlösende Wirkung besitzen, sind die optisch aktiven Verbindungen mit der absoluten Stereochemie, wie sie durch die Formel (I) definiert ist, bevorzugt. Die am allermeisten bevorzugte Verbindung ist 7 ,9a -2-(2-Pyrimidinyl)-7-(succinimidomethyl)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin, d.h. die optisch aktive Verbindung mit der Formel (I), worin X N ist, Y
ist, Z Y¹(CH&sub2;)n ist, Y¹ CH&sub2; ist und n 1 ist.
Die hier verwendete Nomenklatur ist die der I.U.P.A.C, Nomenclature of Organic Chemistry, Ausgabe 1979, Pergammon Press, New York. Alternative Namen für den Kern der vorliegenden bis-aza-bicyclischen Verbindungen sind Perhydro-1H- pyrido[1,2-a]pyrazin, 2,4a-Diazaperhydronaphthalin und 1,4- Diazabicyclo[5.5.0]decan.
Die erwähnten pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalze umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, diejenigen mit HCl, HNO&sub3;, H&sub2;SO&sub4;, H&sub3;PO&sub4;, pCH&sub3;C&sub6;H&sub4;SO&sub3;H oder HOOCCH&sub2;CH&sub2;COOH.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine anxiolytisch oder antidepressiv wirkende Menge einer Verbindung mit der Formel (I) als den wesentlichen aktiven Bestandteil in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, sowie Verfahren zum Behandeln von übermäßiger Angst oder von Depressionen in einem Menschen, welche das Verabreichen einer anxiolytisch oder antidepressiv wirksamen Menge einer Verbindung mit der Formel (I) umfassen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf Zwischenverbindungen, die racemische Verbindungen mit der Formel
sind, worin, in einer ersten Variante:
A Wasserstoff ist,
B (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxycarbonyl ist und
X¹ C=O ist,
in einer zweiten Variante
A Wasserstoff oder
ist,
X N oder CH ist,
X¹ CH&sub2; ist und
B HOCH&sub2; ist,
und in einer dritten Variante
ist,
X N oder CH ist,
X¹ CH&sub2; ist,
B Y²CH&sub2; ist,
Y² RSO&sub2;O, H&sub2;N-, N&sub3;--
oder
ist, und
R (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Phenyl oder Tolyl ist,
und auf optisch aktive Verbindungen mit der Formel
worin X N oder CH ist,
Y³ HO-, RSO&sub2;O-, R¹COO- oder H&sub2;N- ist,
R (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Phenyl oder Tolyl ist und
R¹ (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl ist, oder auf ein optisch aktives Säuresalz davon, wenn Y³ H&sub2;N ist. Das bevorzugte Salz ist das mit (-)-Mandelsäure.
Die Verbindungen mit der obigen Formel (I) lassen sich leicht mit Hilfe einer Reihe von Verfahren herstellen. Ein allgemeines Verfahren, das das bevorzugte Verfahren zur Herstellung aller racemischen Verbindungen und das bevorzugte Verfahren für die Herstellung für diejenigen optisch aktiven Verbindungen ist, in denen Y keine Imidogruppe darstellt, ist die Verdrängung der Sulfonatester-Gruppe einer racemischen oder optisch aktiven Verbindung mit der Formel
mit einem Anion Y&supmin;, worin R, X und Y wie oben definiert sind und Y&supmin; das Anion eines Salzes MY darstellt, worin M am einfachsten ein Alkalimetall wie Natrium ist. Wenn das benötigte Salz nicht im Handel erhältlich ist, wie es am häufigsten der Fall ist, ist es bequem, das benötigte Salz in situ in Form des Natriumsalzes zu bilden, z.B. irreversibel durch die Einwirkung von Natriumhydrid auf die Verbindung mit der Formel Y-H oder reversibel durch Umsetzung mit einer Base wie Na&sub2;CO&sub3;, die selbst nicht nukleophil ist. Dieses Verfahren ist beispielhaft für derartige Verdrängungsreaktionen ganz allgemein. Es wird im allgemeinen in einem reaktionsinerten Solvens durchgeführt, vorzugsweise in einem aprotischen und sicherlich in einem, das weniger sauer als die Verbindung Y-H ist. Besonders geeignete Solventien sind im vorliegenden Fall Acetonitril und Dimethylformamid. Die Temperatur ist in diesem Verfahren im allgemeinen nicht entscheidend, aber es sind im allgemeinen erhöhte Temperaturen, zum Beispiel 90- 120ºC, bevorzugt, um innerhalb eines annehmbar kurzen Zeitraums eine vollständige Umsetzung zu erreichen. Ebenfalls um die Vollständigkeit dieser Verdrängungsreaktion zweiter Ordnung innerhalb eines sinnvollen Zeitraums zu erzwingen, wird im allgemeinen ein Molüberschuß eines der Reaktionspartner, gewöhnlich des leichter verfügbaren Salzes MY, in diesem Verfahren eingesetzt. Methyl ist die bevorzugte Bedeutung für R in diesem Verfahren, da sich der Mesylatester leicht herstelden läßt und wegen der leichten Verdrängbarkeit des Mesylat- Anions. Das Produkt wird nach üblichen Methoden wie Einengen, Eindampfen, Extrahieren, Chromatographieren und Kristallisieren isoliert, wobei dann, wenn die direkte Bildung eines Säure-Additionssalzes gewünscht wird, eine entsprechende Säure in einer geeigneten Menge zugesetzt wird; so wird z.B. ein Moläquivalent HCl zugesetzt, wenn das Mono-Hydrochloridsalz gewünscht wird.
Wie er im vorangegangen Absatz und auch an anderen Stellen hier verwendet wird, bezieht sich der Ausdruck "reaktionsinertes" Solvens auf ein Solvens, das mit den Reaktionsteilnehmern, Reagentien, Zwischenprodukten oder Produkten nicht in einer solchen Weise reagiert, daß die Ausbeute des gewünschten Produkts negativ beeinflußt wird.
Ein zweites allgemeines Verfahren zum Herstellen von Verbindungen mit der Formel (I) ist die direkte Verknüpfung eines Alkohols mit der Formel
mit dem Heterocyclus oder Imid mit der Formel YH, worin wiederum X und Y wie oben definiert sind. Das bevorzugte Verknüpfungsmittel ist eine annähernd im Molverhältnis 1:1 stehende Mischung von Azodicarbonsäurediethylester und Triphenyiphosphin. Gewöhnlich werden etwa 2 bis 2,1 Moläquivalente dieser Reagentien eingesetzt, um äquimolare Mengen von YH und dem Alkohol (V) zu verknüpfen. Die bevorzugten Solventien sind relativ polare Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, wobei das erste unter diesen besonders gut geeignet ist. Die Temperatur ist nicht entscheidend, obwohl etwas erhöhte Temperaturen (z.B. die Rückflußtemperatur von Tetrahydrofuran) bevorzugt sind, um eine vollständige Umsetzung innerhalb eines sinnvollen Zeitraums zu erreichen.
Die Verbindungen mit der Formel (I), in denen die Gruppe Y eine Imidogruppe ist, werden ebenfalls im allgemeinen aus dem entsprechenden Amin mit der Formel
durch Einwirkung eines Anhydrids mit der Formel
hergestellt, worin x und Z wie oben definiert sind. Dies ist das bevorzugte Verfahren zum Herstellen von optisch aktiven Verbindungen mit der Formel (I), worin Y eine Imidogruppe ist (unter Ausschluß derjenigen Verbindungen, worin die Gruppe Z eine HN-Gruppe enthält, da das Anhydrid hier die Möglichkeit der Polymerisation bietet). Gemäß diesem alternativen Verfahren werden das Amin (VI) und das Anhydrid (VII), im allgemeinen ungefähr in Moläquivalenten, in einem reaktionsinerten Solvens auf etwa 100-160ºC erhitzt. Besonders gut geeignet als Solvens sind in diesem Falle gemischte Xylole, die im Bereich von etwa 138-142ºC sieden. Die Umsetzung wird dann bequemerweise bei der Rückflußtemperazur dieser gemischten Xylole durchgeführt.
Die benötigten racemischen und optisch aktiven Ausgangssubstanzen der oben genannten Formeln (IV), (V) und (VI) werden über die Synthesewege hergestellt, die im Schema 1 zusammengefaßt sind. Während der Gesamtweg und die verschiedenen Zwischenverbindungen neu sind, sind die einzelnen chemischen Stufen im allgemeinen analog zu bekannten chemischen Transformationen. Im allgemeinen finden sich geeignete Bedingungen in der bekannten Technik. Besonders gut geeignete Bedingungen werden weiter unten beispielhaft erläutert.
Die angstlösende Wirkung der Verbindungen mit der Formel (I) wird unter Verwendung einer Abwandlung des Vogel'schen Anti- Konflikt-Tests gezeigt und gemessen. Siehe Vogel et al., Psychopharmacologia, 21, 1 (1971) . In diesem Test wird Gruppen von Ratten 48 Stunden lang das Wasser entzogen, und dann gibt man ihnen die Möglichkeit, Wasser aus einer elektrisch geladenen Tränke zu trinken. Die Häufigkeit, mit der die Ratten innerhalb eines 10-minütigen Zeitraums Wasser trinken (und deshalb auch einen elektrischen Schlag erleiden), wird an Ratten gemessen, denen eine Testverbindung verabreicht worden war (behandelte Ratten). Diese Häufigkeit wird mit derjenigen verglichen, die man von Kontrollratten erhalten hat, d.h. Ratten, die die Testverbindung nicht erhalten hatten. Ein Ansteigen der Häufigkeit, mit der behandelte Ratten trinken, im Vergleich zu der Häufigkeit, mit der die Kontrollratten trinken, weist auf angstlösende Aktivität der getesteten Verbindung. Schema 1
Die antidepressive Aktivität der Verbindungen mit der Formel (I) wird durch Untersuchen ihrer Fähigkeit zur Verminderung von durch Clonidin induzierter Bewegungsarmut in Ratten bestimmt. In diesem Test wird Ratten einmal täglich vier Tage lang oral Träger und Testverbindung im Träger verabreicht. Vierundzwanzig Stunden nach der letzten Behandlung erhalten die Hälfte der Kontrolltiere, der mit Träger behandelten Ratten, und alle übrigen Ratten subcutan Clonidin (0,1 mg/kg) in einem zweiten Träger. Die restlichen Kontrollratten erhalten subcutan den Träger allein. Die horizontale lokomotorische Aktivität wird dann 6 Stunden lang gemessen. Clonidin vermindert signifikant die explorative lokomotorische Aktivität ("Cross-over"). Diese Wirkung wird in Ratten signifikant abgeschwächt, die zusätzlich Testverbindungen der vorliegenden Erfindung erhalten. Verschiedene Studien haben gezeigt, daß Behandlungen mit klinisch wirksamen Antidepressiva Reaktionen im Verhalten vermindern, das durch den alpha&sub2;-adrenergen Agonisten Clonidin induziert ist. Bezüglich weiterer Literatur siehe Cohen et al., Eur. J. Pharmacol., Bd. 81, S. 145- 148 (1982), Pilc et al., Brain Res., Bd. 238, S. 499-504 (1982) und Eur. J. Pharmacol., Bd. 80, S. 109-113 (1982).
Für die Anwendung zur Linderung der Symptome von Angst und/oder Depression in einem menschlichen Patienten wird eine Verbindung mit der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in einer angstlösend oder antidepressiv wirkenden Menge von etwa 2-200 mg/Tag in Einzeltagesdosen oder geteilten Tagesdosen verabreicht. Es steht im Ermessen des behandelnden Arztes, in besonderen Fällen Dosierungen außerhalb dieses Bereichs zu verschreiben. Der bevorzugte Weg der Verabreichung ist im allgemeinen der orale, aber die parenterale Verabreichung (zum Beispiel die intramuskuläre, die intravenöse, die intradermale) wird in speziellen Fällen bevorzugt sein, z.B. wenn die orale Absorption beispielsweise durch Krankheit beeintrachtigt ist oder der Patient nicht schlucken kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die mindestens eine der Verbindungen mit der Formel (I) oder ein Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Solche Zusammensetzungen werden im allgemeinen auf übliche Weise formuliert, wobei man feste oder flüssige Träger oder Verdünnungsmittel verwendet, je nachdem, was sich für die Art der gewünschten Verabreichung eignet: für die orale Verabreichung die Form von Tabletten, harten oder weichen Gelatinekapseln, Suspensionen, Granulaten, Pulvern und dergleichen, und für die parenterale Verabreichung die Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen oder dergleichen.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, wird aber nicht durch deren Details eingeschränkt.

BEISPIEL 1

cis-2-(2-Pyrimidinyl)-7-(succinimidomethyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Verfahren A

Ein in der Flamme getrockneter Kolben, versehen mit Magnetrührer und Stickstoff-Gaseinlaß, wurde mit Succinimid (0,95 g, 9,6 mmol) in trockenem Dimethylformamid (25 ml) beschickt. Natriumhydrid (0,49 g einer 60-%igen Mineralöl-Dispersion, 12,2 mmol) wurde auf einmal zugesetzt, und die gebildete Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und auf 70ºC erhitzt. cis-7-(Methansulfonyloxymethyl)-2-(2-pyrimidyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin (1,56 g, 4,8 mmol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 110ºC erhitzt. Einengen im Vakuum lieferte einen Feststoff, der in 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst wurde. Das gleiche Volumen an Wasser wurde zugesetzt, und der pH der gut gerührten Mischung wurde auf 2,0 eingestellt (6N HCl). Die abgetrennte organische Phase wurde ein zweites Mal mit dem gleichen Volumen Wasser bei pH 2,0 extrahiert. Schließlich wurde die organische Phase mit dem gleichen Volumen Wasser bei pH 10,0 (gesättigtes Na&sub2;CO&sub3;) extrahiert. Die basische wäßrige Phase wurde abgetrennt und zweimal mit 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die letztgenannten organischen Phasen wurden vereinigt, mit Aktivkohle versetzt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem farblosen, amorphen Schaum eingeengt, der aus 35 ml Isopropanol zur Kristallisation gebracht wurde, wobei 1,14 g (72%) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle anfielen, Smp. 183-184ºC. DC Rf 0,43 (9:1 CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH). Hochauflösendes Massenspektrum (MS) 329,1906, berechnet 329,1854.
¹³C-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) delta 177,4, 161,4, 157,7, 109,6, 61,0, 57,9, 54,7, 48,8, 43,5, 40,7, 32,2, 28,1, 24,9, 24,4.

Verfahren B

Zu einer mit einem Magnetrührer gerührten Lösung aus Triphenylphosphin (262 mg, 1,0 mmol) und Azodicarbonsäurediethylester (0,174 ml, 192 mg, 1,05 mmol) in 8 ml trockenem Tetrahydrofuran ließ man über eine Stunde hinweg eine Lösung aus Succinimid (99 mg, 1,0 mmol) und cis-7-(Hydroxymethyl)-2- (2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2- a]pyrazin (248 mg, 1,0 mmol) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zutropfen. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang am Rückfluß erhalten und dann im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das Öl wurde in einer Mischung aus Methylenchlorid/Wasser (jeweils 35 ml) gelöst. Der pH der gut gerührten Lösung wurde dann mit 6N HCl auf 2 eingestellt, und darauf wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit 10 ml Wasser zusammengegeben, und dann wurde in der gleichen Weise der pH der Mischung auf 2 eingestellt. Die zwei sauren, wäßrigen Extrakte wurden vereinigt und mit dem gleichen Volumen Methylenchlorid gerührt, während der pH mit gesättigter Na&sub2;CO&sub3; auf 10 eingestellt wurde. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde zweimal mit frischen Portionen von 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die drei organischen Extrakte wurden zusammengegeben, mit Aktivkohle versetzt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und vom Lösungsmittel befreit, wobei ein Öl anfiel, das aus Isopropanol zur Kristallisation gebracht wurde und 31 mg (9,5%) des vorliegenden Titelprodukts lieferte, das mit dem des Verfahrens A identisch war.

Verfahren C

Eine Lösung aus cis-7-(Aminomethyl)-2-(2-pyrimidinyl)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin (149 mg, 0,6 mmol), Bernsteinsäureanhydrid (60 mg, 0,6 mmol) in Xylolen (9 ml, konstanter Siedebereich 138-142ºC) wurde 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zu einem öl eingeengt, das in Methylenchlorid (30 ml) aufgenommen wurde. Das gleiche Volumen Wasser wurde zugesetzt, und der pH der gut gerührten Mischung wurde auf 2,0 eingestellt (6N HCl) . Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit einer frischen Portion Wasser bei pH 2 extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte wurden mit Methylenchlorid (40 ml) gerührt, während der pH auf 10,0 eingestellt war (gesättigte Na&sub2;CO&sub3;). Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde zweimal mit frischen Portionen von jeweils 40 ml Methylenchlorid extrahiert. Die basischen organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Aktivkohle versetzt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der aus 7 ml Isopropanol zur Kristallisation gebracht wurde und dabei 164 mg (83%) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle ergab, die mit den Produkten der Verfahren A und B identisch waren.

BEISPIEL 2

cis-7-(Substituiertes Methyl)-2-(2-pyrimidinyl)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazine

Die folgenden weiteren Titelverbindungen wurden nach dem Verfahren A des voranstehenden Beispiels hergestellt, wobei das Succinimid durch das entsprechende Imid oder den entsprechenden Heterocyclus ersetzt wurde. Angegeben ist der Substituent, die Ausbeute an Produkt und dessen Eigenschaften. Alle ¹³C-NMR-Spektren nennen Werte bei 300 MHz in CDCl&sub3;, sofern nichts anderes angegeben ist. Wenn nicht erläutert, war das DC-Elutionsmittel 9:1 CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH auf 0,25 mm Silicagel-60F&sub2;&sub5;&sub4;-Platten.
3,3,4-Trimethylsuccinimido (9,7%), kristallisiert aus Ethylacetat:Hexan, DC Rf 0,58, hochauflösendes MS 371,2274, berechnet 371,2321.
¹³C-NMR 183,2, 179,4, 161,3, 157,6, 109,5, 60,9, 57,9, 54,7, 48,8, 45,8, 43,5, 43,0, 40,2, 32,3, 32,1, 24,7, 24,3, 21,2, 10,2
Thiazolidin-2,4-dion-3-yl (19,5%); amorph, hochauflösendes MS 347,1478, berechnet 347,1426.
¹³C-NMR 171,9, 171,6, 161,3, 157,6, 109,6, 60,9, 57,8, 54,7, 48,9, 43,9, 43,6, 33,7, 32,2, 24,9, 24,5
meso-3,4-Dimethylsuccinimido (50%), kristallisiert aus CH&sub2;Cl&sub2;:Isopropanol, Smp. 141-142ºC, DC Rf 0,56.
¹³C-NMR (250 MHz) 179,7, 161,5, 157,7, 109,5, 61,1, 58,0, 54,8, 49,0, 43,7, 43,0, 40,6, 32,3, 25,0, 24,5, 15,2
3-Methylsuccinimido (46,5%), kristallisiert aus CH&sub2;Cl&sub2;:Isopropanol, Smp. 168-172ºC, DC Rf 0,51, hochauflösendes MS 344,2011, berechnet 344,2086.
¹³C-NMR (250 MHz) 180,7, 176,7, 161,5, 157,1, 109,6, 61,1, 58,1, 54,8, 49,0, 43,7, 40,7, 36,5, 34,6, 32,3, 25,0, 24,5, 17,0
3-Methylimidazolidin-2,5-dion-1-yl (28,9%), kristallisiert aus Ether, Smp. 106-108ºC, DC Rf 0,42, hochauflösendes MS 344,1968, berechnet 344,1960.
¹³C-NMR 170,0, 161,3, 157,7, 157,1, 109,5, 61,0, 57,9, 54,8, 51,6, 48,9, 43,6, 40,9, 32,5, 29,6, 24,8, 24,4
3-Azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion-3-yl (21%); DC Rf 0,44, hochauflösendes MS 369,2205, berechnet 369,2167.
¹³C-NMR 176,7, 161,2, 157,6, 109,4, 60,9, 58,3, 54,7, 48,8, 44,8, 44,7, 43,5, 40,5, 32,5, 32,4, 27,1(2), 24,8, 24,7
Piperidin-2,6-dion-1-yl (10%), kristallisiert aus CH&sub2;Cl&sub2;:Hexan, Smp. 146-148ºC, DC Rf 0,37, hochauflösendes MS 343,2011, berechnet 343,2011.
¹³C-NMR 172,7, 161,4, 157,7, 109,5, 61,1, 58,5, 54,8, 48,9, 43,6, 41,4, 33,0, 32,7, 25,0, 24,8, 17,2
4,4-Dimethylpiperidin-2,6-dion-1-yl (14,5%), kristallisiert aus Ethylacetat, Smp. 212-213ºC, DC Rf 0,51, hochauflösendes MS 371,2276, berechnet 371,2322.
¹³C-NMR 172,2, 161,4, 157,7, 109,5, 61,1, 58,6, 54,9, 48,9, 46,5, 43,6, 41,5, 32,9, 29,0, 27,7, 25,1, 24,8
8-Aza-spiro[4.5]decan-7,9-dion-8-yl (31,9%), kristallisiert aus Isopropanol, Smp. 172-173ºC, DC Rf 0,49, hochauflösendes MS 397,2450, berechnet 397,2480.
¹³C-NMR (250 MHz) 172,4, 161,4, 157,7, 109,5, 61,1, 58,5, 54,9, 48,9, 45,0, 43,5, 41,5, 39,4, 37,6, 32,9, 25,0, 24,7, 24,2
5,5-Dimethyloxazolidin-2,4-dion-3-yl (20,8%), kristallisiert aus Ethylacetat:Hexan, Smp. 162-163ºC, DC Rf 0,65, hochauflösendes MS 359,1936, berechnet 359,1957.
¹³C-NMR 176,1, 161,2, 157,5, 154,6, 109,5, 83,2, 60,8, 57,5, 54,6, 48,8, 43,5, 41,5, 32,0, 24,6, 24,3, 23,5, 23,4
Imidazolidin-2,5-dion-1-yl (33,6%), kristallisiert aus CH&sub2;Cl&sub2;:Ether, Smp. 191-192ºC, DC Rf 0,30, hochauflösendes MS 330,1804. berechnet 330,1804.
¹³C-NMR 171,8, 161,3, 159,1, 157,6, 109,6, 61,0, 57,7, 54,7, 48,9, 46,4, 43,5, 40,4, 32,4, 24,7, 24,4
3,3-Dimethylsuccinimido (55,6%), kristallisiert aus CH&sub2;Cl&sub2;:Isopropylether, Smp. 145-147ºC, DC Rf 0,53, hochauflösendes MS 357,2126, berechnet 357,2164.
¹³C-NMR 183,4, 175,9, 161,3, 157,6, 109,5, 61,0, 57,9, 54,7, 48,8, 43,5(2), 40,4, 39,8, 32,2, 25,6, 24,8, 24,4
Pyrazolo (23,8%), kristallisiert aus Ether, SmP. 86-88ºC, DC Rf 0,46, hochauflösendes MS 298,1895, berechnet 298,1906.
¹³C-NMR 161,3, 157,8, 139,4, 129,8, 109,7, 104,8, 61,0, 56,6, 54,7, 53,0, 49,0, 43,6, 34,6, 25,0, 24,7
1,2,4-Triazol-1-yl (62,3%), kristallisiert aus Ethylacetat:Hexan, Smp. 150-152ºC, DC Rf 0,37, hochauflösendes MS 299,1853, berechnet 299,1858.
¹³C-NMR 161,3, 157,6, 152,0, 145,7, 109,8, 60,9, 56,2, 54,6, 50,4, 48,9, 43,6, 33,9, 24,9, 24,6
4,4-Dimethylimidazolidin-2,5-dion-1-yl (25%), kristallisiert aus CH&sub2;Cl&sub2; :Ether, Smp. 189-190ºC, DC Rf 0,35, hochauflösendes MS 358,2074, berechnet 358,2000.
¹³C-NMR 177,8, 161,2, 157,6, 156,9, 109,5, 60,9, 58,4, 57,6, 54,6, 48,8, 43,5, 40,0, 32,3, 25,0, 24,6, 24,3
Tetrazol-2-yl (30,5%), amorph, DC Rf 0,64, hochauflösendes MS 300,1792, berechnet 300,1809.
¹³C-NMR 161,2, 157,5, 152,8, 109,6, 60,8, 56,6, 54,5, 54,1, 48,8, 43,5, 34,3, 24,9, 24,4
4,5-Dihydro-1H,3H-pyrimidin-2,6-dion-1-yl (46%), kristallisiert aus Isopropanol:Ether, Smp. 190-192ºC, DC Rf 0,36, hochauflösendes MS 344,1919, berechnet 344,1960.
¹³C-NMR 169,8, 161,4, 157,7, 155,5, 109,5, 61,1, 58,4, 54,9, 48,9, 43,6, 42,0, 35,3, 33,0, 31,8, 25,4, 24,8
5-Methyl-4,5-dihydro-1H,3H-pyrimidin-2,6-dion-1-yl (23 %), kristallisiert aus Ethanol, Smp. 201-202ºC, DC Rf 0,35, hochauflösendes MS 358,2118, berechnet 358,2117.
¹³C-NMR 172,9, 161,4, 157,7, 155,4, 109,5, 61,1, 58,4, 54,9, 48,9, 43,6, 42,4, 42,3, 42,1, 35,8, 33,2, 33,0, 24,9, 13,2 (zusätzliche Peaks infolge von Diastereomeren)
4-Methyl-4,5-dihydro-1H,3H-pyrimidin-2,6-dion-1-yl (55%), kristallisiert aus CH&sub2;Cl&sub2;:Ether, Smp. 202-208ºC, DC Rf 0,38, hochauflösendes MS 358,2128, berechnet 358,2117.
¹³C-NMR 169,6, 161,4, 157,7, 155,2, 109,5, 61,1, 58,4, 54,9, 48,9, 43,5, 42,4, 42,0, 39,3, 33,2, 32,9, 24,9, 24,8, 20,8 (zusätzliche Peaks infolge von Diastereomeren)

BEISPIEL 3

cis-7-(Substituiertes Methyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazine

Indem man die analogen 2-(2-Pyridyl)mesylatester an die Stelle der 2-(2-Pyrimidinyl)mesylatester setzte, wurden die folgenden weiteren Titelverbindungen (spezifiziert wie im voranstehenden Beispiel) dem Verfahren A des Beispiels 1 folgend hergestellt.
3-Methylimidazolidin-2,5-dion-1-yl (8,9%), kristallisiert aus CH&sub2;Cl&sub2;:Isopropylether, Smp. 142-143ºC, DC Rf 0,43, hochauflösendes MS 343,1978, berechnet 343,2018.
¹³C-NMR 170,0, 159,2, 157,0, 147,8, 137,3, 112,8, 106,8, 60,7, 57,7, 54,6, 51,5, 50,5, 45,0, 40,7, 32,5, 29,5, 24,7, 24,5
4,4-Dimethylpiperidin-2,6-dion-1-yl (31,7%), kristallisiert aus Ether, Smp. 134-135ºC, hochauflösendes MS 370,2321, berechnet 370,2368.
¹³C-NMR 172,2, 159,3, 147,9, 137,4, 112,9, 106,9, 60,9, 58,5, 54,8, 50,6, 46,5, 45,0, 41,5, 32,9, 29,1, 27,7, 25,1, 24,9
Succinimido (36,3%), kristallisiert aus CH&sub2;Cl&sub2;:Ether, Smp. 164-165ºC, DC Rf 0,41, hochauflösendes MS 328,1880, berechnet 328,1899.
¹³C-NMR 177,4, 159,2, 147,8, 137,3, 112,9, 106,8, 60,7, 57,9, 54,6, 50,5, 45,0, 40,6, 32,1, 28,1, 24,8, 24,5
8-Azospiro[4.5]decan-7,9-dion-8-yl (25,3%), DC Rf 0,42 (Ethylacetat), hochauflösendes MS 396,2562, berechnet 396,2525.
¹³C-NMR 172,4, 159,3, 147,9, 137,3, 112,9, 106,9, 60,9, 58,5, 54,8, 50,6, 45,0(2), 41,5, 39,3, 37,6, 32,9, 25,0, 24,9, 24,2
5,5-Dimethyloxazolidin-2,4-dion-3-yl (27,3%), kristallisiert aus CH&sub2;Cl&sub2;:Ether, Smp. 171-173ºC, hochauflösendes MS 358,2040, berechnet 358,2005, DC Rf 0,56.
¹³C-NMR 176,3, 159,2, 154,8, 147,9, 137,4, 113,0, 106,9, 83,4, 60,7, 57,5, 54,6, 50,6, 45,1, 41,6, 32,1, 24,7, 24,5, 23,6(2)
4-Methylsuccinimido (28%), kristallisiert aus Isopropylalkohol, Smp. 145-150ºC, DC Rf 0,47, hochauflösendes MS 342,2036, berechnet 342,2056.
¹³C-NMR 180,8, 176,6, 159,3, 147,9, 137,4, 113,0, 106,9, 60,9, 58,0, 54,7, 50,7, 45,1, 40,6, 36,4, 34,6, 32,3, 24,9, 24,6, 16,9
Tetrazolo (36%), amorph, DC Rf 0,48 (Ethylacetat), hochauflösendes MS 299,1778, berechnet 299,1859.
¹³C-NMR 159,1, 152,7, 147,8, 137,3, 113,0, 106,9, 60,6, 56,6, 54,4, 54,1, 50,5, 45,1, 34,3, 24,9, 24,5
4,4-Dimethylsuccinimido (40%), kristallisiert aus Ethylacetat:Hexan, DC Rf 0,45 (Ethylacetat), hochauflösendes MS 356,2230, berechnet 356,2218.
¹³C-NMR 183,5, 176,0, 159,3, 147,9, 137,4, 113,0, 106,9, 60,9, 57,9, 54,7. 50,6, 45,1, 43,6, 40,6, 39,9, 32,2, 25,6(2), 24,8, 24,6
4,4-Dimethylimidazolidin-2,5-dion-1-yl (37%), kristallisiert aus CH&sub2;Cl&sub2;, Isopropytether, Smp. 170-171ºC, DC Rf 0,28 (Ethylacetat), hochauflösendes MS 357,2203, berechnet 357,2166.
¹³C-NMR 177,8, 159,3, 157,0, 147,9, 137,5, 113,0, 107,0, 60,9, 58,6, 57,7, 54,7, 50,7, 45,1, 40,3, 32,5, 25,1(2), 24,7, 24,6
Imidazolidin-2,5-dion-1-yl (45%), DC Rf 0,22, hochauflösendes MS 329,1903, berechnet 329,1854.
¹³C-NMR 171,9, 159,3, 159,1, 147,8, 137,5, 113,1, 107,1, 60,8, 57,7, 54,6, 50,7, 46,5, 45,1, 40,5, 32,4, 24,7, 24,6
1,2,4-Triazol-1-yl (18,7%), kristallisiert aus Isopropylether:Hexan, Smp. 109-110ºC, hochauflösendes MS 298,1943, berechnet 298,1906, DC Rf 0,37.
¹³C-NMR (250 MHz) 159,2, 152,1, 147,9, 143,6, 137,4, 113,2, 107,0, 60,8, 56,2, 54,6, 50,6, 50,5, 45,2, 33,9, 25,0, 24,7
Piperidin-2,6-dion-1-yl (22,8%), kristallisiert aus CH&sub2;Cl&sub2;:Isopropylether, Smp. 114-115ºC, DC Rf 0,44, hochauflösendes MS 342,2043, berechnet 342,2055.
¹³C-NMR (250 MHz) 172,8, 159,3, 147,9, 137,4, 112,9, 106,9, 60,9, 58,4, 54,8, 50,6, 45,0, 41,5, 33,0, 32,8, 25,0(2), 17,2
4-Methyl-4,5-dihydro-1H,3H-pyrimidin-2,6-dion-1-yl (47%), kristallisiert aus Isopropanol, Smp. 184-186ºC, DC Rf 0,35, hochauflösendes MS 357,2155, berechnet 357,2164.
¹³C-NMR 169,6, 159,3, 155,0, 147,9, 137,4, 112,9, 106,9, 60,9, 58,3, 54,8, 50,6, 45,0, 42,4, 42,1, 39,4, 33,2, 32,9, 24,9, 20,8 (zusätzliche Peaks infolge von Diastereomeren)
5-Methyl-4,5-dihydro-1H,3H-pyrimidin-2,6-dion-1-yl (40%), kristallisiert aus Isopropanol, Smp. 182-183ºC, DC Rf 0,34 hochauflösendes MS 357,2147, berechnet 357,2165.
¹³C-NMR 172,9, 159,4, 155,5, 147,9, 137,4, 113,0, 107,0, 60,9, 58,4, 54,8, 50,6, 45,1, 42,4, 42,3, 42,0, 35,7, 33,2, 33,0, 25,0, 13,4
Dihydro-1H,3H-pyrimidin-2,6-dion-1-yl (67%), kristallisiert aus Isopropanol, Smp. 190-191ºC, DC Rf 0,28, hochauflösendes MS 343,1975, berechnet 343,2011.
¹³C-NMR 169,8, 139,4, 155,4, 147,9, 137,4, 113,0, 107,0, 60,9, 58,3, 54,8, 50,6, 45,1, 42,0, 35,3, 33,0, 31,8, 25,0, 24,9.
Thiazolidin-2,4-dion-3-yl (63%), kristallisiert aus Isopropanol, Smp. 159-160ºC, DC Rf 0,47 (19:1 Ethylacetat:CH&sub3;OH), hochauflösendes MS 346,1528, berechnet 346,1463.
¹³C-NMR 171,9, 171,7, 159,3, 148,0, 137,5, 113,1, 107,0, 60,8, 57,8, 54,6, 50,6, 45,1, 44,0, 33,7, 32,2, 24,9, 24,6.

BEISPIEL 4

cis-7-(Succinimidomethyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Mit Hilfe des Verfahrens B des Beispiels 1 wurden cis-7- (Hydroxymethyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H- pyrido[1,2-a]pyrazin (247 mg, 1,0 mmol) und Succinimid zu 231 mg (70%) des vorliegenden Titelprodukts, in Form von Kristallen aus Isopropylalkohol, umgesetzt, die mit der im voranstehenden Beispiel hergestellten Substanz identisch waren.

BEISPIEL 5

cis-7-[(8-Azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-8-yl)methyl]-2-(2- pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]- pyrazin

Mit Hilfe des Verfahrens C des Beispiels 1 wurden cis-7- (Aminomethyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,46,7,8,9,9a-octahydro- 1H-pyrido[1,2-a]pyrazin (142 mg, 0,57 mmol) und 3,3-Tetramethylenglutarsäureanhydrid (96 mg, 0,57 mmol) zu 105 mg (46%) des vorliegenden Titelprodukts umgesetzt, das aus Isopropylalkohol in Form farbloser Kristalle anfiel, identisch mit der in Beispiels 2 hergestellten Substanz.

BEISPIEL 6

(75,9aS)-2-(2-Pyrimidyl)-7-(succinimidomethyl)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Eine Mischung aus (7 ,9a )-7-(Aminomethyl)-2-(2-pyrimidinyl)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin (6,30 g, 0,025 mol) und Bernsteinsäureanhydrid (2,80 g, 0,028 mol) wurde in 280 ml gemischter Xylole (Sdp. 139-143ºC) auf 100ºC erhitzt, und an diesem Punkt wurde Dimethylformamid (4 ml) zugesetzt, damit sich alles vollständig löste. Unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle wurde die Mischung zwei Stunden lang kräftig zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde von einem teerartigen Rückstand abgegossen und im Vakuum zu einem amorphen Feststoff eingeengt, der in eine gut gerührte Mischung von Methylenchlorid und Wasser (jeweils 250 ml) eingetragen wurde, und der pH wurde mit 6N NaOH auf 11 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem farblosen Schaum (6,4 g) eingeengt. Kristallisieren der gesamten Probe aus heißem Isopropylalkohol (250 ml) lieferte 4,7 g (56%) des vorliegenden Titelprodukts, Smp. 211-212ºC, [alpha]D²&sup5; = -35º (CH&sub2;Cl&sub2;). Hochauflösendes MS 329,1809, berechnet 329,1854. Das ¹³C-NMR- Spektrum war identisch mit demjenigen des racemischen Produkts aus Beispiel 1.
Alternativ wurden 5,0 mg (17%) des identischen Produkts, in gleicher Weise aus Isopropanol zur Kristallisation gebracht, aus (7 ,9a )-7-(Hydroxymethyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin (17,1 mg, 0,069 mol) dem Verfahren A des Beispiels 1 folgend hergestellt.

BEISPIEL 7

cis-7-(Pyrazolomethyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

cis-7-(Methansulfonyloxymethyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin (350 mg, 1,0 mmol). Pyrazol (439 mg, 6,5 mmol), Natriumcarbonat (228 mg, 2,2 mmol) und 15 ml Acetonitril wurden 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und vom Solvens befreit, und der Rückstand wurde zwischen jeweils 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; und Wasser verteilt. Die gut gerührte, 2-phasige Mischung wurde mit gesättigter Na&sub2;CO&sub3; auf pH 10 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde 1 x mit 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem Feststoff eingeengt, der mit Ethylacetat als Elutionsmittel über 6 g Silicagel blitzchromatographiert wurde und dabei 134 mg (42%) des Titelprodukts in Form eines amorphen Feststoffs ergab. DC Rf 0,43 (9:1 CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH), hochauflösendes MS 297,1962, berechnet 297,1957.
¹³C-NMR (300 MHZ, CDCl&sub3;) delta 159,3, 147,9, 139,3, 137,4, 129,8, 113,1, 107,0, 104,9, 60,9, 56,6, 54,6, 53,1, 50,7, 45,2, 34,7, 25,0, 24,9.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 1

Pyridin-2,5-dicarbonsäuredimethylester

Unter Rühren gab man zu einer Aufschlämmung von Pyridin-2,5- dicarbonsäure (2407 g, 14,4 mol) in Methanol (8,0 Liter) bei -5ºC bis -10ºC tropfenweise Thionylchlorid (3430 g, 2,10 Liter, 28,8 mol) hinzu, wobei man die Temperatur im Bereich von -5ºC bis -10ºC hielt. Nach vollständiger Zugabe ließ man die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur aufwärmen und 18 Stunden lang rühren. Die gebildete Lösung wurde im Vakuum auf ein Volumen von 4 Litern eingeengt, und das gleiche Volumen Wasser wurde zugesetzt. Der pH der kräftig gerührten Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumcarbonat auf 10 eingestellt. Durch Filtration wurden die Feststoffe entfernt. Die organische Phase des Filtrats wurde abgetrennt, mit Wasser (8 Liter) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffs anfiel (2250 g, 80% Ausbeute).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 2

cis- und trans-Piperidin-2,5- dicarbonsäuredimethylester-Acetat

Das Produkt des voranstehenden Beispiels (2250 g, 11,53 mol) wurde in Eisessig (25 Litern) in Gegenwart von 57 g platinoxid als Katalysator unter 3,52 kg/cm² Druck 18 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei eine Mischung der Titel-Acetatsalze in Form eines viskosen, bernsteinfarbenen Sirups anfiel (2300 g, 100% Ausbeute), der ausreichend rein war, um direkt in der nächsten Stufe eingesetzt zu werden.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 3

cis- und trans-1-(Cyanomethyl) piperidin-2,5- dicarbonsäuredimethylester

Eine kräftig gerührte Mischung des Titelprodukts des voranstehenden Herstellungsbeispiels (3000 g, 11,53 mol) mit Chloracetonitril (1,00 kg, 13,25 mol, 1,1 Äquivalente), Natriumcarbonat (8,00 kg, 75,5 mol, 6,5 Äquivalente) und Kaliumiodid (320 g, 1,90 mol, 0,17 Äquivalente) in Methylisobutylketon (36 Liter) wurde 18 Stunden lang heftig zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Feststoffe wurden mittels Saugfiltration entfernt. Der Filterkuchen wurde extrahiert, zuerst mit Methylisobutylketon (12 Litern) und dann mit Methylenchlorid (30 Litern). Das ursprüngliche Filtrat und beide filtrierten Extrakte wurden vereinigt und dann im Vakuum eingeengt, wobei die Mischung der Titelprodukte in Form eines bernsteinfarbenen Öls anfiel (1400 g, 51% Ausbeute).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 4

cis-1-Oxo-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin- 7-carbonsäuremethylester

Das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (60,0 g, 0,25 mol) wurde in Methanol (1 Liter) und Ethylacetat (0,4 Liter) über Raney-Nickel (auf einem Filtertrichter mit Wasser bis auf pH 9 gewaschen, 93 g in feuchtem Zustand) unter einem Druck von 3,52 kg/cm² 18 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem öl eingeengt. Über Nacht erfolgendes Kristallisieren aus einer Mischung aus Methylenchlorid/Isopropylether (90 ml bzw. 120 ml) führte ausschließlich zum gewünschten cis-Isomeren (Titelprodukt) in Form farbloser Kristalle, Smp. 166- 168ºC (Zers.), (24,99 g, 47% Ausbeute), hochauflösendes MS 212,1156, berechnet 212,1162.
¹³C-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) delta 173,9, 171,2, 64,8, 64,7, 56,3, 56,2, 51,7, 50,8, 40,6, 39,5, 25,0, 24,4.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 5

cis-7-Hydroxymethyl-2,3,4,6,7,8,9,9a- octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Ein in der Flamme getrockneter Kolben, versehen mit einem Magnetrührer, einem Kühler und einem Stickstoffeinlaß, wurde mit einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (14,88 g, 0,46 mol) in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran beschickt. Das Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (53,61 g, 0,25 mol) wurde innerhalb eines Zeitraums von einer Stunde portionsweise in fester Form zu der kräftig gerührten Mischung zugesetzt. Die Mischung wurde sodann unter Stickstoff 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf 15ºC wurde die Mischung durch vorsichtige, tropfenweise Zugabe von Wasser (100 ml) abgeschreckt. Dann wurde die Mischung filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 150 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der dreimal mit ein Liter messenden Portionen Methylenchlorid extrahiert wurde. Die Tetrahydrofuran- und Methylenchlorid-Extrakte wurden im Vakuum eingeengt, wobei die Titelverbindung (42,06 g, 97,8% Ausbeute) in Form eines amorphen Feststoffs anfiel.
Hochauflösendes MS 170,1413, berechnet 170,1419.
¹³C-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;), delta 65,6, 62,6, 57,8, 56,0, 51,8, 45,8, 34,7, 26,4, 26,0.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 6

cis-7-Hydroxymethyl-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin
Eine Lösung aus dem Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (19,7 g, 0,12 mol), Natriumcarbonat (30,45 g, 0,29 mol) und 2-Chlorpyrimidin (13,6 g, 0,12 mol) in Wasser (150 ml) wurde 14 Stunden lang gerührt und auf 95ºC erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und dann mit Salzlösung (jeweils 200 ml) gewaschen, mit Aktivkohle gerührt, filtriert, getrocknet (mit wasserfreiem Natriumsulfat) und zu einem bernsteinfarbenen Öl eingeengt. Kristallisieren der gesamten Charge aus Methylenchlorid/Hexan (45 ml bzw. 150 ml) erbrachte 21,5 g (76,7% Ausbeute) der Titelverbindung in Form farbloser Kristalle, Smp. 135-136ºC. Hochauflösendes MS 248,1622, berechnet 248,1637. DC Rf 0,3 (CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH 9:1).
¹³C-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) delta 161,2, 157,6, 109,7, 65,5, 60,9, 57,3, 54,8, 48,9, 43,4, 34,8, 26,1, 25,8.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 7

cis-7-(Methansulfonyloxymethyl)-2-(2-pyrimidinyl)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Unter kräftigem Rühren wurde zu einer Lösung des Titelprodukts des voranstehenden Herstellungsbeispiels (1,5 g, 6,0 mmol) und Triethylamin (1,68 ml, 12 mmol) in Methylenchlorid (28 ml), gekühlt auf 5ºC, eine Lösung von Methansulfonylchlorid (0,70 ml, 9,0 mmol) in Methylenchlorid (7 ml) über 15 Minuten hinweg zugetropft. Eine Untersuchung einer Reaktionsprobe durch Dünnschichtchromatographie (Silicagel-Platten, Elution mit Methylenchlorid/Methanol = 9:1 im Volumenverhältnis, Nachweis mit UV), ergab, daß nach der Zugabe des Methansulfonylchlorids innerhalb von 10 Minuten unter Rühren (5ºC) die Umsetzung vollständig abgelaufen war. Wasser (50 ml) wurde der Reaktionsmischung zugesetzt, und der pH der kräftig gerührten Mischung wurde mit gesättigtem Natriumcarbonat auf 9,5 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, fünfmal mit 150 ml-Portionen Wasser gewaschen, getrocknet (mit wasserfreiem Natriumcarbonat) und im Vakuum zur Titelverbindung (1,87 g, 95,4% Ausbeute) eingeengt, die ausreichend rein war, um ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt werden zu können. Die gesamte Probe wurde in 3 ml heißem Methylenchlorid gelöst, dem tropfenweise Hexan (ca. 3 ml) zugesetzt wurde, bis sich in die Lösung trübte. Einstündiges Rühren erbrachte 1,10 g des kristallinen Titelprodukts (farblose Kristalle), Smp. 141-142ºC.
¹³C-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) delta 161,3, 157,6, 109,7, 71,1, 60,8, 55,7, 54,6, 48,9, 43,5, 36,9, 33,4, 24,7, 24,2.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 8

cis-7-Hydroxymethyl-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Eine Mischung, bestehend aus dem Titelprodukt des Herstellungsbeispiels 5 (9,10 g, 53,4 mmol), Natriumcarbonat (14,1 g, 0,13 mol) und 2-Brompyridin (25,5 ml, 42,3 g, 0,27 mol) in Isoamylalkohol (25 ml) wurde 72 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde heiß filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt, das in 100 ml Ethylacetat aufgenommen wurde. Das gleiche Volumen an Wasser wurde zugesetzt, und der pH der kräftig gerührten Mischung wurde auf 11,5 eingestellt (gesättigtes Natriumcarbonat). Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Aktivkohle versetzt, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Blitzchromatographieren der gesamten Probe (125 g Silicagel, 32-63 mesh, Elution mit Methylenchlorid/Methanol = 97:3 im Volumenverhältnis), wobei die Fraktionen mit DC untersucht wurden (Produkt: Rf = 0,26 (Methylenchlorid:Methanol im Volumenverhältnis 9:1), Nachweis durch UV und Dragendorf's Spray) ergab 7,50 g (56,6% Ausbeute) der Titelverbindung in Form eines schwach gelben, amorphen Feststoffs.
¹³C-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) delta 159,1, 147,8, 137,4, 113,2, 107,0, 65,8, 60,7, 57,3, 54,7, 50,6, 45,0, 34,7, 26,2, 26,0.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 9

cis-7-(Methansulfonyloxymethyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 7 folgend wurde das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (240 mg, 0,97 mmol) in das Titelprodukt dieses Herstellungsbeispiels (0,30 g, 94,7%) in Form eines farblosen Öls überführt. DC Rf 0,34 (Ethylacetat).
Hochauflösendes MS 325.1475, berechnet 325,1460.
¹³C-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) delta 159,2, 147,9, 137,5, 113,2, 107,1, 71,2, 60,7, 55,7, 54,6, 50,7, 45,2, 37,0, 33,5, 24,9, 24,2.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 10

cis-7-(Phthalimido)methyl-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Verfahren A

Dem Verfahren A des Beispiels 1 folgend wurden Phthalimid (4,13 g, 36,5 mmol) und das Titelprodukt des Herstellungsbeispiels 7 (7,93 g, 2,43 mmol) in das Titelprodukt dieses Herstellungsbeispiels umgewandelt, das in Form farbloser Kristalle aus warmem Isopropylalkohol anfiel (1,86 g, 20%), Smp. 161-162ºC, hochauflösendes MS 377,1815, berechnet 377,1852.
¹³C-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) delta 168,4, 161,3, 157,6, 133,8, 132,0, 123,0, 109,5, 61,0, 57,8, 54,7, 48,9, 43,5, 39,8, 32,9, 24,8, 24,4.

Verfahren B

Dem Verfahren B des Beispiels 1 folgend wurden Phthalimid (147 mg, 1,0 mmol) und das Titelprodukt des Herstellungsbeispiels 6 (248 mg, 1,0 mmol) zu 31 mg (9,5%) des identischen Titelprodukts umgesetzt.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 11

cis-7-(Azidomethyl)-2-(2-pyrimidyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Das Titelprodukt des Herstellungsbeispiels 7 (57,1 g, 0,175 mol) und Natriumazid (71,5 g, 1,1 mol) wurden in trockenem Dimethylformamid (500 ml) 17 Stunden lang bei 100ºC gerührt (Ölbad). Rühren und Heizen wurden ausgesetzt, und man ließ die Aufschlämmung von überschüssigem Natriumazid absitzen. Der Überstand wurde vorsichtig abgegossen und dann im Vakuum zu einem hellgelben Öl eingeengt. Der verbliebene Natriumazid-Kuchen wurde zweimal mit 500 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Das Öl wurde in den vereinigten Methylenchlorid-Extrakten gelöst. Das gleiche Volumen Wasser wurde zugesetzt, und der pH der kräftig gerührten Mischung wurde auf 11,5 eingestellt (6N Natriumhydroxid). Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und im Vakuum zu 48,2 g der Titelverbindung eingeengt, die als hellgelbes Öl anfiel. DC Rf 0,53 (Ethylacetat), Hochauflösendes MS 273,1735, berechnet 273,1705.
¹³C-NMR (250 MHz, CDCl&sub3;) delta 161,3, 157,6, 109,6, 60,9, 56,7, 54,6, 52,8, 48,9, 43,5, 33,7, 25,3, 24,7.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 12

cis-7-(Aminomethyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Verfahren A

Eine Suspension des Titelprodukts des Herstellungsbeispiels 10 (1,86 g, 4,9 mmol) in Ethanol (15 ml) und wasserfreiem Hydrazin (0,156 ml, 158 mg, 4,9 mmol) wurde 2,5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Konzentrierte Salzsäure (10 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 3,5 Stunden lang rückflußerhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingeengt, der vollständig in 15 ml Wasser gelöst wurde, worauf man den pH auf 10,0 einstellte (6N Natriumhydroxid). Die basische Lösung wurde mit 5 x 50 ml Methylenchlorid extrahiert, und die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (mit wasserfreiem Natriumsulfat) und im Vakuum zu 1,07 g (88%) des Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiels eingeengt, das in Form eines bernsteinfarbenen Öls anfiel. DC Rf 0,50 (CH&sub2;Cl&sub2;: CH&sub3;OH:konz. NH&sub3; 3:1:0,3). Hochauflösendes MS 247,1784, berechnet 247,1787.
¹³C-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) delta 161,3, 157,6, 109,5, 61,1, 57,0, 54,9, 48,9, 43,4, 42,9, 36,6, 25,6, 24,9.

Verfahren B

Eine Lösung des Titelprodukts des voranstehenden Herstellungsbeispiels (48,0 g, 0,176 mol) in 800 ml Ethanol und 70 ml Ethylacetat wurde unter einem Druck von 3,5 kg/cm² in Gegenwart von 24 g 5%igem Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator 2 Stunden lang hydriert. Abfiltrieren des Katalysators und Einengen des Filtrats im Vakuum ergab 34,8 g (80%) der Titelverbindung in Form eines farblosen Öles, das beim Stehen kristallisierte und mit dem Produkt des Verfahrens A identisch war.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 13

cis-7-(Phthalimido)methyl-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Nach dem Verfahren B des Beispiels 1 wurden phthalimid (0,595 g, 4,1 mmol) und das Titelprodukt des Herstellungsbeispiels 8 (1,00 g, 4,1 mmol) zu 1,02 g (67%) des Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiels umgesetzt, das aus Isopropanol in Form farbloser Kristalle anfiel, Smp. 167-168ºC. Hochauflösendes MS 376,1900, berechnet 376,1900.
¹³C-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) delta 168,6, 159,3, 147,9, 137,4, 133,9, 132,1, 123,2, 113,0, 107,0, 60,9, 57,8, 54,7, 50,7, 45,1, 39,9, 33,0, 24,9, 24,6.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 14

cis-7-(Azidomethyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 11 folgend wurde das Titelprodukt des Herstellungsbeispiels 9 (1,0 g, 3,06 mmol) in 0,70 g (84%) des Titelprodukts dieses Beispiels überführt, das in Form eines farblosen Öls anfiel. Hochauflösendes MS 272,1739, berechnet 272,1750.
¹³C-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) delta 159,2, 147,7, 137,2, 112,8, 106,8, 60,9, 56,9, 54,8, 50,5, 44,9, 43,1, 37,0, 25,6, 25,0.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 15

cis-7-(Aminomethyl)-2-(2-pyridyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Dem Verfahren A des Herstellungsbeispiels 12 folgend wurde das Titelprodukt des Herstellungsbeispiels 13 (0,484 g, 1,29 mmol) in 0,311 g (98%) des Titelprodukts dieses Beispiels überführt, das in Form eines farblosen, viskosen Öls anfiel. DC Rf 0,51 (CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH:konz. NH&sub3; 3:1:0,3). Hochauflösendes MS 246,1861, berechnet 246,1844.
Das identische Produkt (0,60 g, 95%) wurde aus dem Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (0,70 g, 2,6 mmol) gemäß dem Verfahren B des Herstellungsbeispiels 12 hergestellt.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 16

(7R,9aS)-7-(Aminomethyl)-2-(2-pyrimidinyl)-2,3,4,6,7,8,9,9a- octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Zu einer Lösung des Titelprodukts des Herstellungsbeispiels 12 (33,54 g, 0,136 mol) in 1,44 l Isopropanol, das eine Temperatur nahe dem Siedepunkt besaß, wurde unter Rühren, um vollständige Lösung zu erzielen, (-)-Mandelsäure (20,63 g, 0,136 mol) zugegeben. Man ließ die Lösung unter Rühren langsam auf Umgebungstemperatur abkühlen, und 24 Stunden später saugte man eine schwere kristalline Masse ab und ließ sie im Vakuum trocknen. Die gesamte Probe löste man in 1,85 l heißem Isopropanol und ließ die gebildete Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und bei dieser Temperatur 72 Stunden lang rühren. Innerhalb dieses Zeitraums bildete sich eine schwere, farblose kristalline Masse (14,0 g, 51,7% Ausbeute des (-)- Mandelsäure-Salzes des Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiels, Smp. 202-203ºC (Zers.)). Die gesamte Probe wurde in Wasser (200 ml) gelöst. Das gleiche Volumen Methylenchlorid wurde zugesetzt, und der pH der kräftig gerührten Mischung wurde mit 6N NaOH auf 9,5 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zu 6,30 g (37,6%) der Titelverbindung dieses Beispiels eingeengt, die als farbloser Feststoff anfiel.
[alpha]D²&sup5; = 36,7º in Methylenchlorid (C = 0,0337 g/ml).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 17

(7S,9aS)-7-(Acetoxymethyl)-2-(2-pyrimidinyl)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Zum Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (180,4 mg, 0,73 mmol) in 2 ml CHCl&sub3; gab man Essigsäure (0,125 ml, 2,19 mmol) und Isoamylnitrit (0,108 ml, 0,802 mmol). Die gebildete Mischung wurde vier Stunden lang rückflußerhitzt, abgekühlt, mit 25 ml CHCl&sub3; und dann 10 ml H&sub2;O verdünnt und mit gesättigter Na&sub2;CO&sub3; auf pH 10 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Aktivkohle versetzt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und vom Lösungsmittel befreit, wobei 188,5 mg eines Öls anfielen, das mit Hilfe von 500 ml 3:2 Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert wurde, überwacht durch DC (Ethylacetat). Die das gesuchte Produkt enthaltenden Fraktionen (Rf 0,30) wurden vereinigt und eingeengt, wobei man 58,5 mg (28%) des Titelprodukts dieses Herstellungsbeispiels erhielt. [alpha]D²&sup5; = -35,9º (CH&sub2;Cl&sub2;). Hochauflösendes MS 290,1752, berechnet 290,1742.
¹³C-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) delta 171,2, 161,4, 157,7, 109,6, 65,5, 61,0, 56,4, 54,8, 48,9, 43,5, 33,0, 24,9, 24,7, 21,1.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 18

(7S,9aS)-7-(Hydroxymethyl)-2-(2-pyrimidinyl)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Das Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (51,4 mg, 0,177 mmol) wurde in 1 ml 1:1 H&sub2;O:CH&sub3;OH gelöst und mit 6N NaOH (0,06 ml, 3,6 mmol) versetzt. Nach dreistündigem Rühren wurde die Mischung vom Methanol befreit, der wäßrige Rückstand wurde mit 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 10 ml H&sub2;O verdünnt, und der pH des zweiphasigen Systems wurde auf 10 eingestellt. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde mit 2 x 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und vom Lösungsmittel befreit, und der Rückstand wurde aus CH&sub2;Cl&sub2; und Isopropylether zur Kristallisation gebracht, wobei man 27 mg des Titelprodukts erhielt, Smp. 160-162ºC.
[alpha]D²&sup5; = -34,2º (CH&sub2;Cl&sub2;). Hochauflösendes MS 248,1647, berechnet 248,1638.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 19

(7S,9aS)-7-(Methansulfonyloxymethyl)-2-(2-pyrimidinyl)- 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin

Nach dem Verfahren des Herstellungsbeispiels 9 wurde das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (20,5 mg) in im wesentlichen quantitativer Ausbeute in das Titelprodukt dieses Herstellungsbeispiels überführt. DC Rf 0,50 (9:1 CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH).

Claims

für die Vertragsstaaten AT, BE, CH, DE, DK, FR, GB, IT, LI, LU, NL, SE

1. Racemische oder optisch aktive Verbindung mit der Formel

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz derselben, worin

X N oder CH ist,

Y

ist,

Z

SCH&sub2;, OCH&sub2;, -Y¹(CH&sub2;)n oder am Kohlenstoff mit bis zu 2 Methylgruppen substituiertes Y¹(CH&sub2;)n ist,

n 1 oder 2 ist und

Y¹ CH&sub2;, NH oder NCH&sub3; ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X N ist und Y

ist.

3. Optisch aktive Verbindung nach Anspruch 1 oder 2.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin Z Y¹(CH&sub2;)n oder am Kohlenstoff durch bis zu 2 Methylgruppen substituiertes Y¹(CH&sub2;)n ist.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin Z Y¹(CH&sub2;)n ist, Y¹ CH&sub2; ist und n 1 ist.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y

ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, worin X CH ist und Y

ist.

8. Racemische Verbindung mit der Formel

worin in einer ersten Alternative:

A Wasserstoff ist,

B (C&sub1;-C&sub3;)Alkoxycarbonyl ist und

X¹ C=O ist;

in einer zweiten Alternative

A Wasserstoff oder

ist,

X N oder CH ist,

X¹ CH&sub2; ist und

B HOCH&sub2; ist;

und in einer dritten Alternative

A

ist,

X N oder CH ist,

X¹ CH&sub2; ist,

B Y²CH&sub2; ist,

Y² RSO&sub2;O, H&sub2;N-, N&sub3;- oder

ist, und

R (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl, Phenyl oder Tolyl ist.

9. Optisch aktive Verbindung mit der Formel

worin

X N oder CH ist

Y³ HO-, RSO&sub2;O-, R¹COO- oder H&sub2;N- ist,

R (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl, Phenyl oder Tolyl ist und

R¹ (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl ist,

oder ein optisch aktives Säuresalz derselben, wenn Y³ H&sub2;N ist.

10. pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung mit der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz derselben und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen solchen Träger.

11. Verbindung mit der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 oder ein pharmazeutisch annebmbares Säure- Additionssalz derselben zur Verwendung als Arzneimittel.

12. Die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säure-Additionssalzes derselben zur Herstellung eines Anxiolytikums oder Antidepressivums.

für den Vertragsstaat: ES

1.Verfahren für eine racemische oder optisch aktive Verbindung mit der Formel

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz derselben, worin

X N oder CH ist,

Y

ist,

Z

n 1 oder 2 ist und

Y¹ CH&sub2;, NH oder NCH ist,

das umfaßt das Umsetzen einer racemischen oder optisch aktiven Verbindung mit der Formel

worin X N oder CH ist,

Y&sup4; HO-, RSO&sub2;O- oder H&sub2;N- ist und

R (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Phenyl oder Tolyl ist,

(a) dann, wenn Y&sup4; HO- ist, mit einer Verbindung YH, worin Y wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Verknüpfungsmittels, das eine annähernd 1:1 molare Mischung von Azodicarbonsäurediethylester und Triphenylphosphan ist,

(b), dann, wenn Y&sup4; RSO&sub2;O- ist, mit einem Anion mit der Formel Y&supmin;, gebildet durch die Einwirkung einer Base auf eine Verbindung YH, oder

(c) dann, wenn Y&sup4; H&sub2;N- ist und Y ein Imid darstellt, mit einem Anhydrid mit der Formel

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin X N ist und Y

ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 für eine optisch aktive Verbindung mit der Formel (I).

4. Verfahren nach Anspruch 3, worin Z Y¹(CH&sub2;)n oder am Kohlenstoff durch bis zu 2 Methylgruppen substituiertes Y¹(CH&sub2;)n ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, worin Z Y¹(CH&sub2;)n ist, Y¹ CH&sub2; ist und n gleich 1 ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, worin Y

ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, worin X CH ist und Y

ist.

für den Vertragsstaat: GR

1. Verfahren für eine racemische oder optisch aktive Verbindung mit der Formel

oder ein pharmazeutisch annehmbares Säure-Additionssalz derselben, worin

X N oder CH ist,

Y

ist,

Z

n 1 oder 2 ist und

Y¹ CH&sub2;, NH oder NCH&sub3; ist,

worin X N oder CH ist,

Y&sup4; HO-, RSO&sub2;O- oder H&sub2;N- ist und

R (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Phenyl oder Tolyl ist,

(a) dann, wenn Y&sup4; HO- ist, mit einer Verbindung YH, worin Y wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Verknüpfungsmittels, das eine annähernd 1:1 molare Mischung von Azodicarbonsaurediethylester und Triphenylphosphan ist,

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin X N ist und Y

ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, worin Y

ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, worin X CH ist und Y

ist.

8. Racemische Verbindung mit der Formel

worin in einer ersten Alternative:

A Wasserstoff ist,

B (C&sub1;-C&sub3;)Alkoxycarbonyl ist und

X¹ C=O ist;

in einer zweiten Alternative

A Wasserstoff oder

ist,

X N oder CH ist,

X¹ CH&sub2; ist und

B HOCH&sub2; ist;

und in einer dritten Alternative

A

ist,

X N oder CH ist,

X¹ CH&sub2; ist,

B Y²CH&sub2; ist,

Y² RSO&sub2;O, H&sub2;N-, N&sub3;- oder

ist, und

R (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl, Phenyl oder Tolyl ist.

9. Optisch aktive Verbindung mit der Formel

worin

X N oder CH ist,

Y³ HO-, RSO&sub2;O-, R¹COO- oder H&sub2;N- ist,

R (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl, Phenyl oder Tolyl ist und

R¹ (C&sub1;-C&sub3;)Alkyl ist,

oder ein optisch aktives Säuresalz derselben, wenn Y³ H&sub2;N ist.