NO167863B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske tetrahydroaminokinolinoler. - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske tetrahydroaminokinolinoler. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167863B NO167863B NO874872A NO874872A NO167863B NO 167863 B NO167863 B NO 167863B NO 874872 A NO874872 A NO 874872A NO 874872 A NO874872 A NO 874872A NO 167863 B NO167863 B NO 167863B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- preparation
- therapeutically active
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- NIZBHJLSXNEWBF-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3,4-dihydro-2h-quinolin-2-ol Chemical class C1=CC=C2N(N)C(O)CCC2=C1 NIZBHJLSXNEWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- -1 copper (I) halide Chemical class 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBJNOJFOMLZVSX-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-oxocyclohexen-1-yl)amino]thiophene-3-carbonitrile Chemical compound O=C1CCCC(NC2=C(C=CS2)C#N)=C1 FBJNOJFOMLZVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APGPOBDWJKMKMS-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylamino)-7,8-dihydro-6h-thieno[2,3-b]quinolin-5-one Chemical compound C=12C(=O)CCCC2=NC=2SC=CC=2C=1NCC1=CC=CC=C1 APGPOBDWJKMKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNIHHVARSUXSMH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7,8-dihydro-6h-thieno[2,3-b]quinolin-5-one Chemical compound NC1=C2C(=O)CCCC2=NC2=C1C=CS2 CNIHHVARSUXSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBVPWLHQQWQJAR-UHFFFAOYSA-N [Cl+].[Cu+] Chemical compound [Cl+].[Cu+] YBVPWLHQQWQJAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av forbindelser av formelen
hvor -X-Y- er -CH-S--Z- er
Ri er hydrogen eller fenyl-Ci-C4-
alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav. Forbindelsene er nyttige for forbedring av hukommelse og for behandling av Alzheimer's sykdom.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved
a) rlngslutnlng av en forbindelse av formel VI
hvor X og Y er som definert ovenfor, slik at det oppnås en forbindelse av formel I hvor X og Y er som definert ovenfor, Z er og Rj hydrogen, b) eventuelt omsetning av en forbindelse med formel I, oppnådd i trinn a) ovenfor, med et fenyl-Cj-C^alkylbromid,
slik at det oppnås en forbindelse med formel I hvori Rj er fenyl-C1-C4-alkyl.
Forbindelsene med formel I fremstilles ved å anvende ett eller flere av trinnene beskrevet nedenfor.
TRINN A
En forbindelse av formel II (som kan eksistere i en dimer-form) omsettes med malononitril, slik at det oppnås et tiofenderivat av formel IV.
Denne reaksjonen gjennomføres typisk i nærvær av en base såsom trietylamin, trimetylamin, piperidin eller pyrrolidin og et egnet oppløsningsmiddel såsom laverealkanol innbefattende metanol og etanol, eller et tertiært amid innbefattende N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og N-metylpyr-rolidinon ved 50-120"C eller ved kokepunktet for oppløsnings-midlet. Denne type reaksjon er f.eks. beskrevet i K. Gewald, Chem. Ber. 98, 3571 (1965).
TRINN B
En forbindelse av formel V oppnådd fra trinn A, beskrevet ovenfor omsettes med 1,3-cykloheksadion, slik at det oppnås et aminderivat av formel VI.
Typisk gjennomføres nevnte reaksjon i et egnet oppløsnings-middel såsom eterholdig oppløsning innbefattende tetrahydrofuran, dietyleter, dietylenglykoldimetyleter og dioksan, eller en aromatisk hydrokarbon innbefattende benzen og toluen ved en temperatur på 30-12°C.
TRINN C
Forbindelse VI ringsluttes slik at det oppnås en forbindelse av formel VII.
Nevnte reaksjon gjennomføres typisk ved å fremstille en suspensjon innbefattende forbindelse VI, en base såsom nedmalt kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller natriumhydrid, en kobber(I)halogenidkatalysator såsom kobber(I)klorid, kobber(I)bromid eller kobber(I)jodid og et egnet medium såsom eterholdig oppløsningsmiddel innbefattende tetrahydrofuran, 1,4-dioksan og dietylenglykoldimetyleter og reaksjonsblandingen holdes ved 50-120°C under forsiktig tilbakeløp.
TRINN D
Forbindelse VII får reagere med fenyl-Ci-C4-alkylbromid (R^ er ikke hydrogen), slik at det oppnås en forbindelse av formel VIII.
Denne reaksjonen gjennomføres typisk ved å fremstille en oppløsning av forbindelse VII i et egnet oppløsningsmiddel, såsom et polart aprotisk oppløsningsmiddel innbefattende dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid, tilsetning av en base såsom pulverisert KOH, NaOH, NaH eller kalium-tertiært butoksyd til oppløsningen, omrøring av blandingen i et kort tidsrom (f.eks. 15 minutter) ved 10-40°C, tilsetning av bromidforbindelsen og omrøring av reaksjonsblandingen ved 10-40'C.
Forbindelsene av formel I fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige for behandling av forskjellige hukommelsesdysfunksjoner kjennetegnet ved nedsatt kolinerglsk funksjon, såsom Alzheimer's sykdom. Denne anvendeligheten demonstreres av disse forbindelsenes evne til å gjenopprette kolinerglsk svekket hukommelse ved mørke-unngåelsesanalysen.
Mørke- unngåelsesanalvse
Ved denne analysen undersøkes mus med hensyn til deres evne til å huske en ubehagelig stimulus i et tidsrom på 24 timer. En mus behandles 1 et kammer som inneholder en mørk avdeling; et sterkt, hvitglødende lys driver den til den mørke delen hvor et elektrisk sjokk administreres gjennom metallplater på gulvet. Dyret fjernes fra forsøksapparaturen og undersøkes igjen, 24 timer senere, vedrørende evnen til å huske det elektriske sjokket.
Dersom scopolamln, et anti-kolinergisk middel som er kjent for å forårsake hukommelsesforstyrrelse, administreres før et dyrs innledende eksponering til forsøkskammeret, trer dyret igjen inn i den mørke delen kort etter at det er plassert i forsøkskammeret 24 timer senere. Virkningen av scopolamln blokkeres ved hjelp av en aktiv forsøksforbindelse, hvilket resultere i et lengere intervall før gjeninntreden i den mørke delen.
Resultatene for en aktiv forbindelse uttrykkes som prosentan-delen av en gruppe dyr hvor virkningen av scopolamln blokkeres, hvilket manifesterer seg ved et forlenget intervall mellom plassering i forsøkskammeret og gjeninntreden i den mørke delen. Et eksempel på forsøksresultatet er gjengitt i tabell 1 sammen med resultatene for tidligere kjente forbindelser .
Syrer som er nyttige for fremstiling av de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene innbefatter uorganiske syrer såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, saltpetersyre, fosforsyre og perklorsyre, såvel som organiske syrer, såsom vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre og oksalsyre.
De følgende eksemplene skal illustrere foreliggende oppfinnelse.
6
Eksempel 1
4-amlno-7. 8- dlhvdrotienor2. 3- blklnolln- 5( 6H)- on. maleat
2-(l-okso-2-cykloheksen-3-yl)amlno-3-cyanotiofen (15,15 g) ble suspendert i 350 ml tetrahydrofuran (THF) og deretter ble 16,7 g kaliumkarbonat og 0,7 g kobber(I)klorld tilsatt. Reaksjonsblandingen ble brakt til tilbakeløp og oppvarmet under tilbakeløp i totalt 7 timer (etter 1 time ble ytterligere 0,7 g kobber(I)klorid tilsatt). Ved avslutningen av denne tiden ble 100 ml metanol tilsatt til reaksjonsblandingen, og den ble oppvarmet til tilbakeløp i ytterligere 15 minutter og deretter filtrert. Filtratet ble Inndampet og deretter renset ved f lammekromatograf i (1056 isopropanol/- toluen). De produkt-holdige fraksjonene ble inndampet og opptatt i en minimal mengde varm isopropanol. Maleatsaltet ble dannet ved å tilsette et lite overskudd maleinsyre, la saltet krystallisere og deretter filtrere krystallene. Rekrystallisasjon fra metanol/eter ga 2,1 g analyttisk rent maleat, smeltepunkt 183-184°C.
Analyse:
Beregnet for C11H10N20S' C4H4O4: 53,88#C 4 .225ÉH 8,38&N Funnet: 53.745ÉC 4,21#H 8,34*N
Eksempel 2
4- amlno- 5 . 6 . 7 . 8- tetrahydrotlenor2 , 3- b" lkInolIn- 5- ol
4-amino-7,8-dihydrotieno[2,3-b]kinolin-5(6H)-on (5,61 g) ble suspendert i 50 ml tørr tetrahydrofuran. Etter nedkjøling med is/vann ble 25 ml IM litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran tilsatt. Reaksjonen var fullstendig i løpet av 30 minutter. Mettet ammoniumkloridoppløsning ble tilsatt (8 ml) og bunnfallet, som inneholdt både produktet og aluminiumsalter, ble filtrert fra. Dette bunnfallet ble behandlet med 5# vandig saltsyre, hvilket ga en første oppløsning og deretter et nytt bunnfall. Dette ble filtrert fra og opptatt i varm
metanol, og blandingen ble gjort basisk med vandig NE3. Den utfelte frie basen ble, fri for aluminiumsalter, filtrert fra og rekrystallisert to ganger fra dimetylsulfoksyd/vann slik at det ble oppnådd 2,1 g, smeltepunkt 22b' C (dekomp.).
Analyse:
Beregnet for C11H12N2OS: 59,97#C 5,49#H 12.72SÉN Funnet: 59,45#C 5,51#H' 12,63#N
Eksempel 3
4- ben2ylamlno- 7. 8- dlhydrotlenor2, 3- b1kinolln- 5( 6H)- on
4-amino-7,8-dihydrotieno[2,3-b]klnolin-5(6H)-on (6,21 g) ble oppløst i 60 ml dimetylsulfoksyd (DMSO). Kaliumhydroksyd (2,3 g, beregnet som 85%) som var pulverisert under pentan, ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter 30 minutter ble 5,0 g benzylbromid tilsatt, og etter ytterligere 30 minutter ble 1,0 g kaliumhydroksyd og 2,0 g benzylbromid tilsatt. Etter en samlet reaksjonstid på 90 minutter ble 200 ml vann tilsatt til reaksjonsblandingen, dette forårsaket at et gummiaktig bunnfall separerte ut. Råproduktet ble samlet ved filtrering og renset ved flammekromatografi (10# etylacetat/- diklormetan) etterfulgt av rekrystallisasjon fra etylacetat. På denne måten ble det oppnådd 2,35 g analyttisk rent produkt, smeltepunkt 159-160°C.
Analyse:
Beregnet for C18H16N20S: 70,10*C 5,23*H 9,09#N Funnet: 70 ,155ÉC 5,43#H 9,05*N
Eksempel 4
4- benzylamino- 5. 6. 7. 8- tetrahydrotienor2. 3- b1kinolin- 5- ol
4-benzylamino-7,8-dihydrotieno[2,3-b]kinolin-5(6H)-on (2,63 g) ble oppløst i 50 ml tørr tetrahydrofuran. Til denne oppløsningen ble det tilsatt 5,0 ml IM litiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran, og deretter ble reaksjonsblandingen omrørt
i 45 minutter. Ved avslutningen av dette tidsrommet ble 5 ml mettet vandig ammoniumklorid tilsatt, og deretter ble det uorganiske bunnfallet filtrert fra. Filtratet ble inndampet og resten krystallisert fra metanol/vann, slik at det ble oppnådd 1,72 g analyttisk rent produkt, smeltepunkt 180-181'C.
Analyse:
Beregnet for C18<H>18<N>20S: 69.649&C 5,845tø 9,03*N Funnet: 69,92*C 5,90#H 8.895ÉN
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydroaminokinolinoler med formel I hvor -X-Y- er -CH-S- -Z- erRi er hydrogen eller fenyl-Ci~C4-alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at den innbefatter a) ringslutning av en forbindelse av formel VI hvor X og Y er som definert ovenfor, slik at det oppnås en forbindelse av formel I hvor X og Y er som definert ovenfor, Z erog Ri hydrogen, b) eventuelt omsetning av en forbindelse med formel I, oppnådd i trinn a) ovenfor, med et fenyl-C1-C4-alkylbromid, slik at det oppnås en forbindelse med formel I hvori R^ er fenyl-C1-C4-alkyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/934,038 US4753950A (en) | 1986-11-24 | 1986-11-24 | Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO874872D0 NO874872D0 (no) | 1987-11-23 |
| NO874872L NO874872L (no) | 1988-05-25 |
| NO167863B true NO167863B (no) | 1991-09-09 |
| NO167863C NO167863C (no) | 1991-12-18 |
Family
ID=25464855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO874872A NO167863C (no) | 1986-11-24 | 1987-11-23 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske tetrahydroaminokinolinoler. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4753950A (no) |
| EP (1) | EP0273176B1 (no) |
| JP (1) | JPS63141980A (no) |
| KR (1) | KR880006203A (no) |
| AT (1) | ATE77625T1 (no) |
| AU (1) | AU604786B2 (no) |
| DE (1) | DE3780015T2 (no) |
| DK (1) | DK613687A (no) |
| ES (1) | ES2051723T3 (no) |
| FI (1) | FI875145A (no) |
| GR (1) | GR3005461T3 (no) |
| IL (1) | IL84564A (no) |
| NO (1) | NO167863C (no) |
| NZ (1) | NZ222640A (no) |
| PH (1) | PH25317A (no) |
| PT (1) | PT86197B (no) |
| ZA (1) | ZA878763B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4851536A (en) * | 1987-05-07 | 1989-07-25 | American Home Products Corporation | Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1 |
| US5202440A (en) * | 1987-10-05 | 1993-04-13 | Pfizer Inc. | Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| US5008853A (en) | 1987-12-02 | 1991-04-16 | Xerox Corporation | Representation of collaborative multi-user activities relative to shared structured data objects in a networked workstation environment |
| DE3889302T2 (de) | 1987-12-03 | 1994-10-20 | Mitsubishi Chem Ind | 9-(Acylamino)tetrahydroacridinderivate und wahrnehmungssteigernde Mittel davon als aktiver Wirkstoff. |
| US4916135A (en) * | 1989-05-08 | 1990-04-10 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-heteroaryl-4-quinolinamines |
| CA2029497C (en) * | 1989-11-08 | 2002-06-04 | Kunihiro Ninomiya (Deceased) | 4-acylaminopyridine derivative |
| US5608067A (en) * | 1993-12-09 | 1997-03-04 | Afonso; Adriano | 4-substituted pyrazoloquinoline derivatives |
| US5786480A (en) * | 1994-04-28 | 1998-07-28 | Schering Corporation | 4-substituted pyrazoloquinoline derivatives |
| KR101953366B1 (ko) | 2018-12-26 | 2019-02-28 | 정종문 | 침향을 포함하는 기억력 및 인지능력을 향상시키는 기능성 건강식품 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8329531D0 (en) * | 1983-11-04 | 1983-12-07 | Ici America Inc | Pyrazolopyridine cycloalkanones |
| ATE63903T1 (de) * | 1984-10-25 | 1991-06-15 | Hoechst Roussel Pharma | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel. |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
-
1986
- 1986-11-24 US US06/934,038 patent/US4753950A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-11-19 EP EP87117031A patent/EP0273176B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-19 AT AT87117031T patent/ATE77625T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-19 DE DE8787117031T patent/DE3780015T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-19 ES ES87117031T patent/ES2051723T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-20 FI FI875145A patent/FI875145A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-11-20 JP JP62292228A patent/JPS63141980A/ja active Pending
- 1987-11-23 KR KR870013171A patent/KR880006203A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-11-23 DK DK613687A patent/DK613687A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-11-23 NO NO874872A patent/NO167863C/no unknown
- 1987-11-23 PH PH36107A patent/PH25317A/en unknown
- 1987-11-23 NZ NZ222640A patent/NZ222640A/xx unknown
- 1987-11-23 ZA ZA878763A patent/ZA878763B/xx unknown
- 1987-11-23 AU AU81483/87A patent/AU604786B2/en not_active Ceased
- 1987-11-23 IL IL84564A patent/IL84564A/xx unknown
- 1987-11-23 PT PT86197A patent/PT86197B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-08-20 GR GR920401783T patent/GR3005461T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU8148387A (en) | 1988-05-26 |
| FI875145A0 (fi) | 1987-11-20 |
| EP0273176A2 (en) | 1988-07-06 |
| ATE77625T1 (de) | 1992-07-15 |
| PT86197A (en) | 1987-12-01 |
| US4753950A (en) | 1988-06-28 |
| GR3005461T3 (no) | 1993-05-24 |
| KR880006203A (ko) | 1988-07-22 |
| ES2051723T3 (es) | 1994-07-01 |
| NO874872L (no) | 1988-05-25 |
| DE3780015D1 (de) | 1992-07-30 |
| NO874872D0 (no) | 1987-11-23 |
| EP0273176A3 (en) | 1988-07-20 |
| DE3780015T2 (de) | 1993-01-21 |
| JPS63141980A (ja) | 1988-06-14 |
| IL84564A (en) | 1993-03-15 |
| AU604786B2 (en) | 1991-01-03 |
| NZ222640A (en) | 1990-10-26 |
| PT86197B (pt) | 1990-11-07 |
| FI875145A (fi) | 1988-05-25 |
| ZA878763B (en) | 1988-05-19 |
| NO167863C (no) | 1991-12-18 |
| DK613687D0 (da) | 1987-11-23 |
| IL84564A0 (en) | 1988-04-29 |
| PH25317A (en) | 1991-04-30 |
| EP0273176B1 (en) | 1992-06-24 |
| DK613687A (da) | 1988-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2007038138A2 (en) | Amido compounds and their use as pharmaceuticals | |
| NO166129B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydro-9h-pyrido (3,4-b)indoler. | |
| JPH0676395B2 (ja) | 新規の（１−ナフチル）ピペラジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| CH648835A5 (de) | 2-piperazinon-(1-essigsaeure-)derivate sowie 6-piperazinon-2-carbonsaeure-derivate. | |
| NO821616L (no) | 1-substituert-spiro(piperidin-oksobenzoksazin)er og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| NO167863B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive, kondenserte, heterocykliske tetrahydroaminokinolinoler. | |
| US5852019A (en) | Pyrimidinylpyrazole derivatives | |
| SU772484A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепинона или их солей | |
| JP3044055B2 (ja) | １，２―エタンジオール誘導体およびその塩 | |
| SU1042612A3 (ru) | Способ получени производных индола или их солей | |
| RU2078082C1 (ru) | Производные пиридона | |
| JPS5959685A (ja) | 新規なピペリジン誘導体 | |
| US3839340A (en) | Substituted 1,3,8-triazaspiro{8 4.5{9 decanes | |
| CA2317515A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
| BG99253A (en) | Epi - epibatydine derivatives | |
| JPH07258250A (ja) | エステル誘導体 | |
| NO178373B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive ergolinderivater | |
| NO832894L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av n-substituerte nikotinamid-1-oksyd-derivater | |
| NO166186B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive indol-pyrazin-benzodiazepinderivater. | |
| NO174669B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiopyranylaminer | |
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| US5077295A (en) | Antipsychoic 4-(4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl)buytl bridged bicycle imides | |
| AU607705B2 (en) | New tetracyclic indole derivatives | |
| WO2006129781A1 (ja) | ジベンズオキセピン誘導体の製造方法 | |
| NO892871L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser. |