DE69025274T2

DE69025274T2 - Hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepine und verwandte Verbindungen und Zwischenprodukte zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE69025274T2
Application number: DE69025274T
Authority: DE
Inventors: Kevin James Kapples; Gregory Michael Shutske; John Dick Tomer Iv
Original assignee: Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1989-11-28
Filing date: 1990-11-26
Publication date: 1996-08-22
Anticipated expiration: 2010-11-27
Also published as: YU224890A; JPH03209383A; IE72154B1; EP0430114B1; HUT61026A; ATE133953T1; CA2030715A1; EP0430114A2; US4994452A; PL287958A1; FI905813A; AU633382B2; HU907667D0; IL96467A; EP0430114A3; DE69025274D1; AU2856092A; NO905128L; FI905813A0; JP2600019B2

Description

Diese Erfindung betrifft Hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepine und -thiazepine der Formel 1
in welcher R¹ fur H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder Benzyl steht;
R eine Gruppe der Formel CHR²Z bedeutet, wobei Y für H,H oder O, R² für H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder Phenyl und Z für O oder S steht; wobei Z in der Gruppe der Formel CHR²Z entweder an die A- oder B-Stellung des heteroaromatischen Kerns gebunden ist; X für H, Halogen, C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Älkoxyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder Trifluormethyl steht; und n 1, 2 oder 3 bedeutet; der pharmazeutisch verträglichen Salze davon; und der optischen Isomere davon, die sich alleine oder in Kombination mit Hilfsmitteln zur Erleichterung von Gedächtnisstörungen, beispielsweise Gedächtnisstörungen mit reduzierter cholinergischer Funktion wie bei der Alzheimer Krankheit, eignen.
Den erfindungsgemäßen Hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepinen und -thiazepinen untergeordnet sind Verbindungen, bei denen:
(a) Z der Gruppe der Formel CHR²Z an die A-Stellung des heteroaromatischen Kerns gebunden ist; Y für H,H oder O und n für 2 steht; und
(b) Z der Gruppe der Formel CHR²Z an die B-Stellung des heteroaromatischen Nukleus gebunden ist; Y für H,H oder O und n für 2 steht.
Diese Erfindung betrifft ferner Amine der Formel 2
in welcher R¹ für H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder Benzyl steht; R&sub3; eine Gruppe der Formel CHR&sub2;CH&sub2;Hal, wobei R² für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder Phenyl und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, oder eine Gruppe der Formel CHR&sub2;CO&sub2;R&sub5; darstellt, wobei R wie vorstehend beschrieben definiert ist und R&sup5; für H oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl steht; Z für O oder S steht; X H, Halogen, C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkoxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder Trifluormethyl darstellt; und n für 1, 2 oder 3 steht; wobei die Gruppe ZR³ entweder an die A-Stellung oder an die B-Stellung des heteroaromatischen Kerns gebunden ist, die sich als Zwischenprodukte für die Herstellung der erfindungsgemäßen Hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepine und -thiazepine zur Erleichterung von Gedächtnisstörungen eignen.
In der gesamten Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen bezieht sich der Begriff C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkyl auf einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, der keine Doppel- oder Dreifachbindungen enthält, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, tert-Butyl, Hexyl, Octyl oder Decyl; der Begriff C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy bezieht sich auf einen einwertigen Substituenten, der aus einer C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe besteht, die durch einen Ethersauerstoff verbunden ist und ihre freie Valenzbindung von dem Ethersauerstoff hat, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, tert-Butoxy, Hexoxy, Octoxy, Decoxy; der Begriff "Halogen" bezieht sich auf ein Mitglied der Familie Chlor, Fluor, Brom und Jod.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, denen ein Symmetrieelement fehlt, kommen als optische Antipoden und als deren racemische Formen vor. Die optischen Antipoden können aus den entsprechenden racemischen Formen mit Standardverfahren zur Antipodentrennung, wie zum Beispiel die Trennung von diastereomeren Salzen von denjenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die Gegenwart einer basischen Aminogruppe und einer optisch aktiven Säure gekennzeichnet sind, oder durch Synthese aus optisch aktiven Vorläufern hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle möglichen optischen Isomere und racemischen Formen davon. Die hier aufgetüten Formeln der Verbindungen sind so zu verstehen, daß sie alle möglichen optischen Isomere der so dargestellten Verbindungen umfassen.
Die erfindungsgemäßen neuen Hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepine werden nach dem in den Reaktionsschemata A, B und C dargestellten Verfahren synthetisiert.
Um Eingang in das 2,3,4a,5,6,7-Hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]-benzoxazepinsystem zu erlangen, d.h. ein Chinobenzoxazepin 5 herzustellen, wird ein 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol 3 dessen Synthese bei G.M. Shutske et al., Journal of Medicinal Chemistry 32, 1805 (1989) beschrieben wird, mit einem Halogenalkanol 9
HalCH&sub2;CHR²OH (9)
kondensiert, in welchem R für Wasserstoff C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder Phenyl und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, um ein 1-(2-Halogenalkoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin 4 zu erhalten, das zu einem 2,3,4a,5,6,7-Hexahydrobenzoxazepin 5 cyclisiert wird. Siehe Reaktionsschema A.
Die Kondensation erfolgt durch Umsetzen eines Tetrahydroacridinols 3 mit einem Halogenalkanol 2 in Gegenwart einer Mineralsäure wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, oder einer organischen Säure wie beispielsweise Methansulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure, wobei Trifluoressigsäure bevorzugt wird. Obwohl die Kondensationstemperatur nicht innerhalb eines engen Bereiches kritisch ist, erfolgt die Reaktion vorzugsweise innerhalb des Bereichs von 0ºC bis 50ºC, wobei eine Reaktionstemperatur von etwa 25ºC besonders bevorzugt wird.
Die Cyclisierung eines 1-(2-Halogenalkoxy)acridinamins 4 erfolgt in Gegenwart eines Alkalimetallalkoxids in einem etherischen Lösemittel. Als Alkalimetallalkoxide seien Lithium-, Natrium- und Kaliummethoxid, -ethoxid, -1- und -2-propoxid, -1,1-dimethylethoxid etc genannt. Bevorzugt wird Kalium-1,1-dimethylethoxid (Kalium-tert-butoxid). Als etherische Lösemittel seien Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan, 2-Methoxyethylether und Tetrahydrofuran genannt. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran. Die Cyclisierung erfolgt bei einer angemessenen Geschwindigkeit bei etwa 25ºC; höhere Reaktionstemperaturen innerhalb des Bereichs von etwa 25ºC bis etwa 50ºC und niedrigere Reaktionstemperaturen innerhalb des Bereichs von etwa 0ºC bis 25ºC können eingesetzt werden. Eine Cyclisierungstemperatur von etwa 25ºC wird bevorzugt.
Alternativ erhält man ein 2,3,4a,5,6,7-Hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin 5 durch Kondensieren von 3, worin R¹ für Wasserstoff steht, mit einem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylhydroxyalkanoat der Formel 10
HOCHR²CO&sub2;R&sup5; (10)
in welcher R² für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder Phenyl steht, und R&sup5; C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl darstellt, zur Bildung eines C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl[(9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-yl)oxy]acetats 6, in welchem R¹ für Wasserstoff steht, das zu einem 1,3,4a,5,6,7-Hexahydrobenzoxazepinons 2, in welchem R¹ für Wasserstoff steht, cyclisiert und zu einem 1-Alkyl-2,3,4a;5,6,7-Hexahydrobenzoxazepin 5, in welchem R¹ Wasserstoff ist, reduziert oder zu einem 1-Alkyl-1,3,4a,5,6,7-Hexahydro-2H- benzoxazepinon 8, in welchem R1 C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ist, alkyliert und zu einem 1-Alkyl-2,3,4a,5,6,7- Hexahydrobenzoxazepin 5, in welchem R¹ C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl ist, reduziert wird.
Die Kondensation erfolgt nach einem Verfahren, das im wesentlichen dem vorstehend für die Umsetzung von zu 4 beschriebenen Verfahren entspricht. Hier sind Schwefelsäure und eine Kondensationstemperatur von etwa 0ºC die bevorzugte Mineralsäure und die bevorzugte Reaktionstemperatur. Die Kondensation wird in einem etherischen Lösemittel wie Tetrahydrofuran, oder ohne Lösemittel durchgeführt, wobei die Kondensation ohne Lösemittel bevorzugt wird.
Die Cyclisierung eines C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl[9-aminotetrahydroacridin-1-yl]acetats 6 zu einem Hexahydrochinobenzoxazepinons 7 wird ebenfalls nach dem zuvor für die Umsetzung von 4 zu 5 beschriebenen Verfahren durchgeführt.
Die Reduktion erfolgt durch Umsetzen eines Hexahydrochinobenzoxazepinons 7 oder 8 mit einem Alkalimetallaluminiumhydrid in einem etherischen Lösemittel. Zu den Alkalimetallaluminiumhydriden zählen Lithium-, Natrium- und Kaliumaluminiumhydrid. Zu den etherischen Lösemitteln zählen Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan, 2-Methoxyethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran. Lithiumaluminiumhydrid und Tetrahydrofuran sind das bevorzugte Reduktionsmittel bzw. das bevorzugte Lösemittel. Die Reaktion erfolgt unter diesen Bedingungen problemlos, doch es kann auch ein Reaktionsbeschleuniger wie etwa Aluminiumchlorid eingesetzt werden. Die Reaktion erfolgt problemlos bei einer Temperatur von etwa 25ºC. Erhöhte Temperaturen innerhalb des Bereichs von etwa 25ºC bis 50ºC und reduzierte Temperaturen innerhalb des Bereichs von etwa 0ºC bis etwa 25ºC können eingesetzt werden.
Auf vergleichbare Weise kann ein 2,3,4a,5,6,7-Hexahydrochinobenzthiazepin 15, in welchem R¹ für Wasserstoff steht, hergestellt werden durch Kondensieren eines Aminoacridinols 3, in welchem R¹ für Wasserstoff steht, mit einem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylthioglycolat der Formel 11
HSCHR²CO&sub2;R&sup5; (11)
in welcher R² für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder Phenyl steht und R&sup5; C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl darstellt, um ein C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl[(9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-yl)thio]acetat 12 zu erhalten, in welchem R¹ für Wasserstoff steht, das im wesentlichen mit vergleichbaren Verfahren wie den für die Umsetzung von 3 zu 8 über 6 und 2 eingesetzten Verfahren zu einem 1,3,4a,5,6,7-Hexahydrobenzthiazepinon 13, in welchem R¹ für Wasserstoff steht, cyclisiert und zu einem 2,3,4a,5,6,7-Hexahydrobenzthiazepin 15, in welchem R¹ für Wasserstoff steht, reduziert wird. Ein 2,3,4a,5,6,7- Hexahydrochinobenzthiazepin 15, in welchem R¹ für C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl steht, wird erhalten mittels Alkylierung eines 2,3,4a,5,6,7-Hexahydrobenzthiazepinons 13, in welchem R¹ für Wasserstoff steht, zu einem 1-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-1,3,4a,5,6,7-hexahydro-2H-benzthiazepin-2-on 14, in welchem R¹ für C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl steht, gefolgt von der Reduktion zu einem 1-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-1,3,4a,5,6,7- hexahydro-1H-benzthiazepin 15, in welchem R¹ für C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl steht, nach Verfahren, die im wesentlichen den für die Umsetzung von 7 zu 8 und 5 eingesetzten Verfahren von Schema A entsprechen. Siehe Reaktionsschema B.
Die Hydrolyse eines Benzthiazepinons 13 zu [(Tetrahydroacridinyl)thio)essigsäure 16 erfolgt nach herkömmlichen Verfahren. So erhielt man beispielsweise durch Umsetzen einer wässrigen Lösung eines Benzthiazepinons 13 mit Salzsäure bei Umgebungstemperatur eine Säure 16. Siehe Reaktionsschema B.
Um Eingang in das 1,3,9,10,11,12-Hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]-benzoxazepinsystem zu erlangen, d.h. ein Chinobenzoxazepin 21 herzustellen, wird ein 8-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-9- acridinamin 17 mit einem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylhalogenalkanoat 22
HalCHR&sub2;CO&sub2;R&sup5; (22)
kondensiert, in welchem R² und R&sup5; die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt und Hal für Brom, Chlor oder Jod steht, um ein C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl[(9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-8-yl)oxy]acetat 18 zu erhalten, das zu einem 1,3,9,10,11,12-Hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on 19 cyclisiert und entweder zu einem 2,3,9,10,11,12-Hexahydro-1H-chino[4,3,2- ef][1,4]benzoxazepin 21, in welchem R¹ für Wasserstoff steht, reduziert wird, oder zunächst zu einem 1-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-1,3,9,10,11,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on 20 alkyliert und dann zu einem 2-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-2,3,9,10,11,12-hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin 21 reduziert wird, in welchem R¹ für C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl steht. Siehe Reaktionsschema C.
Die Kondensation wird erreicht durch Umsetzen eines Hydroxyacridinamins 17 mit einem C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylhalogenalkanoat 22 in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats als Kondensationsmittel wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat in einem dipolaren aprotischen Lösemittel wie beispielsweise Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid oder Dimethylsulfoxid, zur Bildung eines [(Tetrahydroacridinyl)oxy]acetats 18. Kaliumcarbonat und Diemethylformamid sind das bevorzugte Kondensationsmittel bzw. Lösemittel. Die Kondensation läuft bei etwa 25ºC in einer angemessenen Geschwindigkeit ab. Höhere Reaktionstemperaturen (etwa 25ºC bis etwa 50ºC) oder niedrigere Reaktionstemperaturen (etwa 0ºC bis etwa 25ºC) können eingesetzt werden.
Die Cyclisierung eines [(Tetrahydroacridinyl)oxy)acetats 18 zu einem Hexahydrochinobenzoxazepinon 19 erfolgt mit Verfahren, die im wesentlichen den vorstehend beschriebenen Verfahren für die Cyclisierung von 4 zu 5 entsprechen.
Ebenso erfolgt die Reduktion eines Hexahydrochinobenzoxazepinons 19 zu einem 2,3,9,10,11,12-Hexahydrochinobenzoxazepin 21 (R¹ ist Wasserstoft) oder die Reduktion eines 2-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylhexahydrochinobenzoxazepinons 20 zu einem 2-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-2,3,9,10,11,12- hexahydro-1H-chinobenzoxazepin 21 (R¹ ist C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder Benzyl) mit Verfahren, die im wesentlichen den für die Reduktion von 7 zu 8 eingesetzten Verfahren entsprechen. Alternativ erfolgen die Reduktionen von 19 zu 21 und 20 zu 21 mit Diboran in einem etherischen Lösemittel, z.B. Tetrahydrofuran, 2-Methoxyethylether oder Dioxan bei einer Reduktionstemperatur von etwa 0ºC bis etwa 50ºC. Tetrahydrofuran und eine Reaktionstemperatur von etwa 25ºC werden bevorzugt.
Die Alkylierung erfolgt durch Umsetzen eines Hexahydrochinobenzoxazepinons 19 mit einem Halogenalkan der Formel 23
HalR¹ (23)
in welcher R¹ die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, in einem etherischen Lösemittel, d.h. Diethylether, 2-Methoxyethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder in einem dipolaren aprotischen Lösemittel, d.h. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid oder Dimethylsulfoxid, in der Gegenwart einer Base, d.h. eines Alka- limetallalkoxids wie etwa Lithium-, Natrium- oder Kaliummethoxid, -ethoxid, -1- oder -2-propoxid oder -1,1-dimethylethoxid. Die bevorzugten Lösemittel sind Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid. Das bevorzugte Alkalimetallalkoxid ist Kalium-1,1-dimethylethoxid (Kalium-tert- butoxid). Die Reduktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen etwa 0ºC und etwa der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Wenn Tetrahydrofuran als Lösemittel eingesetzt wird, wird die Alkylierung bevorzugt entweder bei etwa 25ºC oder bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgefhrrt. Wenn Dimethylformamid als Lösemittel eingesetzt wird, wird die Alkylierung bevorzugt bei etwa 25ºC durchgeführt.
Ein 2,3,4a,5,6,7-Hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin 5 wird auch nach dem in Reaktionsschema D dargestellten Verfahrensablauf hergestellt. So ergibt beispielsweise die Umsetzung von 9-Amino-3,4-dihydroxyacridin-1(2H)on 27 (R¹ und X sind Wasserstoff), dessen Herstellung in U.S.-Patent 4,631,286 beschrieben wird, mit dem Styroloxid in Dimethylformamid 3,4-Dihydro-9-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]-1(2H)acridinon 28 (R¹ und X sind Wasserstoff und R² ist Phenyl), das mit Lithiumaluminiumhydrid zu 1,2,3,4-Tetrahydro-9-[(2-hydroxy-2- phenylethyl)amino]-1-acridinol 29 (R¹ und X sind Wasserstoff und R² ist Phenyl) reduziert und mittels Schwefelsäure/Trifluoressigsäure zu 5 (R¹ und X sind Wasserstoff und R² ist Phenyl) cyclisiert wird.
Das Ausgangsmaterial für die Synthese der gewönschten 2,3,9,10,11,12-Hexahydro-1H-chinobenzoxazepine 21, d.h. ein 8-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin 17 wird hergestellt durch Kondensation eines leicht erhältlichen 6-Methoxyanthranilnitrils 24 mit Cyclohexanon 25 in Gegenwart von Zinkchlorid in Nitrobenzol zur Bildung eines 8-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9- acridinamins 26, das wie nachstehend dargestellt mit einem Bortribromid in Dichlormethan zu 17 dealkyliert wird.
(24) (26) (17)
Die erlindungsgemäßen verwandten Verbindungen können aus den entsprechenden Vorläufern nach Verfahren hergestellt werden, die im wesentlichen den vorstehend beschriebenen Verfahren entsprechen.
Die erfindungsgemäßen Benzoxazepine, -thiazepine und Tetrahydroacridinamine und verwandten Verbindungen eignen sich als Wirkstoffe zur Linderung von Gedächtnisstörungen, insbesondere Störungen im Zusammenhang mit verringerter cholinergischer Aktivität wie sie etwa bei der Alzheimer Krankheit auftreten. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Linderung von Gedächtnisstörungen wird mit dem Dunkelkammervermeidungstest demonstriert. Die ser Test ermittelt die Reversion der Auswirkungen Scopolamin-induzierter Gedächtnisstörungen, die mit verringerten Acetylcholinkonzentrationen im Gehirn einhergeben. In diesem Test wurden drei Gruppen von 15 männlichen CFW-Mäusen eingesetzt - eine Träger/Träger-Kontrollgruppe, eine Scopolamin/Träger-Gruppe und eine Scopolamin/Arzneimittel-Gruppe.
Dreißig Minuten vor dem Lernversuch erhielt die Träger/Träger-Kontrollgruppe subkutan physiologische Kochsalzlösung, während die Scopolamin/Träger- und Scopolaminlarzneimittel- Gruppen subkutan Scopolamin (3,0 mg/kg, verabreicht als Scopolaminhydrobromid) erhielten. Fünf Minuten vor dem Lernversuch erhielten die Träger/Träger-Kontrollgruppe und die Scopolamin/Träger-Gruppe destilliertes Wasser und die Scopolamin/Arzneimittel-Gruppe erhielt die Prüfsubstanz in destilliertem Wasser.
Die Lern/Prüf-Apparatur bestand aus einem Plexiglaskasten von etwa 48 cm Länge und 30 cm Höhe, der sich von 26 cm Breite oben auf 3 cm Breite am Boden verjüngte. Das Innere des Kastens wurde durch eine vertikale Abtrennung gleichmäßig in eine helle Kammer (beleuchtet mit einer 25 Watt Reflektorlampe, die 30 cm über dem Boden aufgehängt war) und eine dunkle Kammer (abgedeckt) unterteilt Am Boden der Abtrennung war ein Loch von 2,5 cm Breite und 6 cm Höhe mit einer Falltüre, die herabgelassen werden konnte, um zu verhindern, daß ein Tier zwischen den beiden Kammern hin und her läuft. Ein elektrisches Reizgerät für kleine Tiere von Coulbourn Instruments wurde an zwei Metallplatten befestigt, die über die ganze Länge der Apparatur angebracht waren, und in der Dunkelkammer war eine Photozelle 7,5 cm von der senkrechten Abtrennung entfernt und 2 cm über dem Boden installiert. Der Verhaltenstest wurde mit einem PDP 11/34-Minicomputer überwacht.
Am Ende der Vorbehandlungszeit wurde ein Tier mit dem Rücken zur Tür der Dunkelkammer in die helle Kammer direkt unter die Lichtquelle gesetzt. Die Apparatur wurde dann abgedeckt und das System aktiviert. Wenn die Maus innerhalb von 180 Sekunden durch die Abtrennung in die Dunkelkammer lief und den Strahl der Photozelle unterbrach, wurde die Falltüre geschlossen, um den Ausweg in die helle Kammer zu versperren, und ein Elektroschock wurde 3 Sekunden lang mit einer Intensität von 0,4 Milliampere verabreicht. Das Tier wurde dann sofort aus der Dunkelkammer entfernt und in seinen eigenen Käfig gesetzt. Wenn das Tier den Lichtstrahl der Photozelle nicht innerhalb von 180 Sekunden unterbrach, wurde es aus der Studie herausgenommen. Die Latenzzeit in Sekunden für jede Maus wurde aufgezeichnet.
Vierundzwanzig Stunden später wurden die Tiere wieder in derselben Apparatur getestet, wobei jedoch keine Injektionen verabreicht wurden, und die Mäuse keinen Elektroschock erhielten. Die Latenzzeit des Prüfungstages in Sekunden wurde für jedes Tier aufgezeichnet und die Tiere wurden dann entfernt.
Die starke Variabilität (aufgrund von Jahreszeit, Haltungsbedingungen und Behandlung), die in einem passiven Vermeidungsversuch auftritt, ist durchaus bekannt. Um dieser Tatsache Rechnung zu tragen, wurden für diesen Test individuelle Ausschlußwerte als Ausgleich für die Variabilität des Interesses bestimmt. Zusätzlich wurde festgestellt, daß 5 bis 7% der Mäuse in der Scopolamin/Träger-Kontrollgruppe unempfindlich gegenüber Scopolamin 3 mg/kg sc. waren. Daher wurde der Ausschlußwert als die zweithöchste Latenzzeit in der Kontrollgruppe definiert, um den erwarteten Kontroll-Respondem in jeder Gruppe (1/15) besser Rechnung zu tragen. Versuche mit einer Vielfalt von Standards, die unter einer Reihe verschiedener Umgebungsbedingungen durchgeführt wurden, führten zur Entwicklung der folgenden empirischen Kriterien: für einen gültigen Test mußte der Ausschlußwert unter 120 sec liegen, und die Träger/Träger-Kontrollgruppe mußte mindestens 5/15 Tiere umfassen, deren Latenzzeiten über dem Ausschlußwert lagen. Wenn eine Verbindung als wirksam angesehen werden sollte, mußte die Scopolamin/Wirkstoff-Gruppe mindestens 3/15 Mäuse mit Latenzzeiten über dem Ausschlußwert umfassen. Die Ergebnisse des Dunkelkammervermeidungstests werden ausgedrückt als Anzahl von Tieren pro Gruppe (%), bei denen diese Scopolamin-induzierte Gedächtnisschwäche blockiert wird, was als Anstieg der Latenzzeit gemessen wird. Die Wirksamkeit repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen zur Linderung von Gedächtnisstörungen ist in der Tabelle dargestellt. TABELLE Verbindung Dosis (mg/kg s.c.) Prozentsatz der Tiere mit Reversion der Scopolamin-induzierten Gedächtnisschwäche 1,3,9,10,11,12-Hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on 2,3,9,10,11,12-Hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepinhydrochlorid 1-Benzyl-1,3,9,10,11,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]-benzoxazepin-2-on 2,3,9,10,11,12-Hexahydro-3-phenyl-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]-benzoxazepin
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen:
a) 1-(2-Bromethoxy)-2,3-dihydro-1H-cyclopenta[b]chinolin-9-amin;
b) Ethyl[(11-Amino-7,8,9,10-tetrahydro-6H-cyclohepta[b]chinolin-1-yl)oxy]acetat;
c) 2,3,5,6-Tetrahydro-1H-4-oxa-1,7-diazenaphth[3,2,1-cd]azulen;
d) 1,9,10,11,12,13-Hexahydrocyclohepta[5,6]pyrido[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2(3H)-on;
e) 11-Brom-1,3,4a,5,6,7-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on;
f) 10-Methoxy-1,3,4a,5,6,7-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on;
g) 2,3,4a,5,6,7-Hexahydro-9-methyl-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin; und
h) 2,3,4a,5,6,7-Hexahydro-10-trifluormethyl-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin.
Die Reversion der Scopolamin-induzierten Gedächtnisschwäche wird erreicht, wenn die erfindungsgemäßen Benzoxazepine -thiazepine, Tetrahydroacridinamine und verwandten Verbindungen einer Person, die eine solche Behandlung benötigt, als orale, parenterale oder intravenöse Wirkdosis von 0,01 bis 100mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Eine besonders wirksame Dosis liegt bei etwa 25 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Es versteht sich jedoch, daß für jeden Einzelnen spezifische Dosierungspläne anhand des individuellen Bedarfs und des fachlichen Urteils der Person, die die vorgenannte Verbindung verabreicht oder deren Verabreichung überwacht, aufgestellt werden müssen. Es versteht sich weiterhin, daß die hier angegebenen Dosierungen nur beispielhaft sind und den Anwendungsbereich dieser Erfindung in keiner Weise einengen.
Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die Endprodukte als Basen sind zwar auch für sich wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, Bequemlichkeit der Kristallisierung, verbesserten Löslichkeit etc. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze formuliert und verabreicht werden.
Die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Additionssalze umfassen Salze von anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure etc., von einbasischen Carboxylsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure etc., Salze zweibasischer Carboxylsäuren wie etwa Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure etc. und Salze dreibasischer Carboxylsäuren wie beispielsweise Carboxysuccinsäure, Zitronensäure etc.
Analog dazu können die sauren Zwischenprodukte in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Basenadditionssalze, beispielsweise Salze von Natrium, Kalium oder Calciumhydroxid, Ammonium Hydroxid etc., formuliert und verabfolgt werden.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können einem Patienten oral verabfolgt werden, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatine-Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis etc. eingesetzt werden. Die Zubereitungen sollten mindestens 0,5% Wirkstoff enthalten, doch in Abhängigkeit von der jeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 4 und etwa 75% des Gewichts der Einheit bewegen. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 300 Milligramm des Wirkstoffes enthält.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch die folgenden Inhaltsstoffe umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitragant oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Algininsäure oder Maisstärke; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat; ein Fließmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% der vorgenannten Verbindung enthalten, können aber zwischen 0,5 und etwa 50 Gew.-% variieren. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg Wirkstoffes enthält.
Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Hilfsmittel enthalten: ein steriles Verdürmungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, gebundene Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antibakterielle Wirkstoffe wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetat, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachentnahmeampullen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
Die folgenden Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und können nicht als Einschränkung der Erfindung ausgelegt werden.

BEISPIEL 1

1-[(2-Bromethyl)oxy]-1,2,3,4-tetrahyro-9-acridinamin

Zu einer Suspension von 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol (7,55 g) in 40 ml 2-Bromethanol wurden 9,9 ml Trifluoressigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, zu geeister Natriumhydroxidlösung zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Ehtylacetat T 2% Triethylamin/Ethylacetat) gereinigt und ergab 7,6 g (67%) Produkt. Nach Umkristallisierung aus Methanol/Wasser erhielt man die Analysenprobe, Schmp. 163,5-164,5ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub7;BrN&sub2;O: 56,08% C 5,34% H 8,72% N
Gefunden 56,27% C 5,33% H 8,63% N

BEISPIEL 2

2,3,4a,5,6,7-Hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepinhydrochlorid

Zu einer Lösung von 1-[(2-Bromethyl)oxy]-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin (4,1 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Kalium-t-butoxid (1,72 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser und Ethylacetat aufgeteilt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, flitriert, und das Filtrat wurde zu 2,85 g (92%) eines basischen Produkts eingeengt. Das basische Produkt wurde in Methanol gelöst und mit etherischem Chlorwasserstoff umgesetzt. Ether wurde zugegeben. Das Präzipitat wurde gesammelt und aus Methanol/Ethylether unikristallisiert; man erhielt das Produkt, Schmp. 242-244ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O HCl: 65,09% C 6,19% H 10,12% N
Gefunden: 64,76% C 6,17% H 10,08% N

BEISPIEL 3

9-Benzylamino-1-((2-Bromethyl)oxy]-1,2,3,4-tetrahydroacridin

Zu einer Suspension von 9-Benzylamino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol (7,20 g) in 2-Bromethanol (45 ml) wurden 40 Tropfen Trifluoressigsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, zu geeister Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, und die Suspension wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie (EthylacetatT 1% Triethylamin/Ethylacetat) gereinigt, man erhielt 6,85 g (71%) Produkt. Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan erhielt man die Analysenprobe, Schmp. 89-91ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;BrN&sub2;O: 64,24% C 5,64% H 6,81% N
Gefunden: 64,23% C 5,65% H 6,77% N

BEISPIEL 4

1-Benzyl-2,3,4a,5,6,7-hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepinfumarat

Zu einer Lösung von 9-Benzylamino-1-[(2-Bromethyl)oxy]-1,2,3,4-tetrahydroacridin (4,4 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Kalium-t-butoxid (1,3 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt und die wäßrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalziösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, flitriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt und ergab 3,2 g (91%) Produkt. Das Produkt wurde in Ethylether gelöst und mit einer etherischen Fumarsäurelösung umgesetzt, um das Fumarat zu erhalten, Schmp. 180-182ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub2;O C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 69,94% C 5,87% H 6,28% N
Gefunden: 69,71% C 5,82% H 6,22% N

BEISPIEL 5

Methyl[(9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-yl)oxy]acetat

Zu einer in einem Eisbad gekühlten Suspension von 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol (28,8 g) und Methylglykolat (81,2 g) wurde langsam konzentrierte Schwefelsäure (20 ml) zugegeben. Eiswasser wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ether gewaschen und die wäßrige Phase mit Natriumhydroxidlösung basisch eingestellt, mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde getrocknet und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (10% Triethylamin/Toluol) gereinigt; man erhielt 10,9 g (28,4%) Produkt, Schmp. 157-163ºC.

BEISPIEL 6

1,3,4a,5,6,7-Hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef]1,4]benzoxazepin-2-on

Zu einer Lösung von Methyl[(9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-yl)oxy]acetat (13,7 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde Kalium-t-butoxid (6,7 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in einer verdünnten Kaliumcarbonatlösung/Ethylether gerührt. Das Präzipitat wurde gesammelt und getrocknet. Eine Probe von 3,5 g wurde zweimal aus Methanol/Wasser unikristallisiert, durch eine Säule mit basischen Aluminiumoxid (5% Methanol/Ethylacetat) geleitet und aus Methanol umkristallisiert; man erhielt 1,37 g (39%) Produkt, Schmp. 173-175ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;: 70,85% C 5,55% H 11,02% N
Gefunden: 70,90% C 5,48% H 10,95% N

BEISPIEL 7

2,3,4a,5,6,7-Hexahydro-1-methyl-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepinmaleathydrat

Zu einer Lösung von 1,3,4a,5,6,7-Hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on (4,09 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Kalium-t-butoxid (2,17 g) und anschließend Methyljodid (1,25 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser/Ethylether gerührt, das Präzipitat wurde gesammelt und getrocknet; man erhielt 2,0 g (46%) 1,3,4a,5,6,7-Hexahydro-1-methyl-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on.
Eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (1Mol in Tetrahydrofuran, 15,0 ml) wurde mit 50 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Aluminiumchlorid (2,0 g) wurde portionsweise zugegeben und anschließend 1,3,4a,5,6,7-Hexahydro-1-methyl-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on (3,35 g). Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten gerührt und anschließend in geeiste verdünnte Kochsalzlösung gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Einengung des Filtrats erhielt man 3,1 g (97%) des basischen Produkts. Das basische Produkt wurde in Methanol gelöst, Maleinsäure (1,1 Äquiv.) und anschließend Ether wurden zugegeben. Das Präzipitat wurde aus Methanol/Ethylether unikristallisiert und ergab das Produkt, Schmp. 166-168ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;O C&sub4;H&sub4;O&sub4;H&sub2;O: 61,84% C 6,23% H 7,21%N
Gefunden: 61,94%C 6,11% H 7,26%N

BEISPIEL 8

Methyl((9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-yl)thio]acetat

Zu einer Suspension von 9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol (8,82 g) und Methylthioglycolat (40 ml) wurden 40 Tropfen Schwefelsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, in eine geeiste Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Ethylether trituriert; man erhielt 2,79 g Produkt, Schmp. 175-183ºC (Zers.). Durch Umkristallisieren aus Methanol/Wasser erhielt man die Analysenprobe, Schmp. 194-196ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet fur C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;S; 63,55% C 6,00% H 9,27% N
Gefunden: 63,42% C 6,00% H 9,23% N

BEISPIEL 9

1,3,4a,5,6,7-Hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzthiazepin-2-on

Zu einer Lösung von Methyl[(9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-yl)thio]acetat (10,3 g) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde Kalium-t-butoxid (4,6 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gerührt, der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet. Der Feststoff wurde mittels Flash-Chromatographie (Ethylacetat/Dichlormethan T 5% Methanol/Dichlormethan) gereinigt, man erhielt 4,1 g (44%) Produkt, Schmp. 223-226ºC (Zers.). Durch Umkristallisieren aus Methanol erhielt man die Analysenprobe, Schmp. 223,5-226ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub2;OS: 66,64% C 5,22% H 10,36% N
Gefunden: 66,28% C 5,13% H 10,20% N

BEISPIEL 10

2,3,4a,5,6,7-Hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzthiazepin

Zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (30 ml einer 1-molaren Lösung in Tetrahydrofuran, mit Tetrahydrofuran auf 130 ml verdünnt) wurde Aluminiumchlorid (3,94 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt und anschließend wurde 1,3,4a,5,6,7- Hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzthiazepin-2-on (6,65 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunden lang gerührt und anschließend in 60 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und flitriert. Das Filtrat wurde auf Kieselgel präabsorbiert und mittels Flash-Chromatographie gereinigt (2% Triethylamin/Ethylacetat; man erhielt 3,0 g (48%) Produkt, Schmp. 171-175ºC. Durch Umkristallisieren aus Methanol/Wasser erhielt man die Analysenprobe, Schmp. 175-177ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;OS: 70,27% C 6,29% H 10,93% N
Gefunden: 70,25% C 6,14% H 10,81% N

BEISPIEL 11

[(9-Amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-yl)thio]acetatsäurehydrochlorid

In einem der in Beispiel 9 beschriebenen Vorgehensweise durchgeführten Versuch wurde das filtrat mit Salzsäure sauer eingestellt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 60ºC getrocknet; man erhielt eine Ausbeute von 82% Produkt. Ein Teil des Produkts wurde in heißem Wasser gelöst und konzentrierte Salzsäure (10 ml) wurde zugegeben. Das Präzipitat wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhielt die Analysenprobe, Schmelzpunkt 268-269ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;S HCl: 55,46% C 5,28% H 8,63% N
Gefunden: 55,31% C 5,11% H 8,55% N

BEISPIEL 12

2,3,4a,5,6,7-Hexahydro-1-methyl-1H-chino(4,3,2-ef][1,4]benzthiazepinmaleat

Zu einem Gemisch von Methyl[(9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-yl)thio]acetat (5,06 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Kalium-t-butoxid (2,3 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt und Methyljodid (1,6 ml) wurde zugegeben. Nach 2-stündigem Nachrühren wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mittels Flash- Chromatographie/Ethyl-acetat/Dichlormethan gereinigt, man erhielt 3,42 g (72%) des 1,3,4a,5,6,7-Hexahydro-1-methyl-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzthiazepin-2-ons, Schmp. 241- 245ºC (Zers.).
Zu 1Mol Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (14,1 ml), verdünnt mit Tetrahydrofuran (50 ml) wurde Aluminiumchlorid (1,9 g) und anschließend 1,3,4a,5,6,7-Hexahydro-1-methyl- 2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzthiazepin-2-on (3,42 g) zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch in geeiste Natriumhydroxidlösung gegossen und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser, gestättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit Maleinsäure (1,1 Äquiv.) behandelt. Nach Kristallisierung mit Ethylether und anschließender Umkristallisierung aus Methanol/Ethylether erhielt man 3,17 g (73,0%) Produkt, Schmp. 200-201ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;S C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 62,15% C 5,74% H 7,25% N
Gefunden: 62,07% C 5,29% H 7,16% N

BEISPIEL 13 (für Referenzzwecke)

8-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin

6-Methoxyanthranilnitril (14,0 g) wurde in Nitrobenzol (150 ml) und Cyclohexanon (18,45 g) gelöst und frisch geschmolzenes Zinkchlorid (25,6 g) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden auf 125ºC gehalten, auf Raumtemperatur gekühlt und in Ether (11) gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Ether gewaschen und zwischen 2-Butanon und Ammoniumhydroxid aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlake gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampfi. Der Rückstand wurde zweimal aus Ethylacetat umkristallisiert und ergab 13,7 g (63,8%) Produkt, Schmp. 187-188ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;N&sub2;O: 73,66% C 7,06% H 12,27% N
Gefunden: 73,77% C 7,11% H 12,32% N

BEISPIEL 14

8-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinaminhydrochlorid

8-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamin (4,0 g) wurde in Dichlormethan (76 ml) gelöst. Bortribromid in Dichlormethan (15,0 ml einer 1,0-molaren Lösung) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunden gerührt und anschließend unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in warmem Wasser (100 ml) gelöst, konzentrierte Salzsäure (400 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde über Nacht im Kühlschrank gekühlt. Das Salz wurde gesammelt und aus Methanol/Ether umkristallisiert, man erhielt 2,68 g (61%) Produkt, Schmp. 270ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;N&sub2;O HCl: 62,27% C 6,03% H 11,18% N
Gefunden: 62,35% C 6,02% H 11,05% N

BEISPIEL 15

Ethyl[(9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-8-yl)oxy]acetat

8-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinaminhydrochlorid (18,07 g) wurde in 500 ml trockenem Dimethylformamid suspendiert. Kaliumcarbonat (22,6 g) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang kräftig gerührt. Ethylbromacetat (18,0 g) wurde zugetropft, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt und die organische Schicht wurde getrennt. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, flitriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Ethylacetat, dann 5% Triethylamin/Ethylacetat) gereinigt und ergab 15,75 g (72,91%) Produkt, Schmp. 141-142ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub3;: 67,98% C 6,71% H 9,33% N
Gefunden: 68,07% C 6,71% H 9,26% N

BEISPIEL 16

1,3,9,10,11,12-Hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on

Ethyl[(9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-8-yl)oxy]acetat (14,50 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (350 ml) gelöst, und Kalium-t-butoxid (6,0 g) wurde zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurden 100 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung (100 ml) zugegeben und das Rühren wurde 30 Minuten fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampif. Der Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen und ergab 10,15 g (82,65%) Produkt, Schmp. 201-202ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;: 70,85% C 5,55% H 11,02% N
Gefunden: 70,91% C 5,62% H 10,92% N

BEISPIEL 17

2,3,9,10,11,12-Hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepinhydrochlorid

1,3,9,10,11,12-Hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on (4,00 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) suspendiert und 1Mol Boran/Tetrahydrofuran (16,0 ml) wurde zugegeben. Nach 2 Stunden wurden weitere 30 ml 1Mol Boran/Tetrahydrofuran zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 5%ige Salzsäure gegossen und gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Die organische Schicht wurde getrennt und die wäßrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 10%iger Natriumhydroxidlösung basisch eingestellt und das Präzipitat wurde gesammelt. Das Präzipitat wurde mit Methanol/Ether/hydrogenchlorid behandelt. Nach Umkristallisierung aus Methanol/Ether erhielt man 2,50 g (57,5%) Produkt, Schmp. 300ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;N&sub2;O HCl: 65,10% C 6,19% H 10,12% N
Gefunden: 64,79% C 6,22% H 10,00% N

BEISPIEL 18

1,3,9,10,11,12-Hexahydro-1-methyl-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on

Zu einer Suspension von 1,3,9,10,11,12-Hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on (4,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (120 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (1,94 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, Jodmethan (1,08 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, gesättigte Kaliumcarbonatlösung (150 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde zweimal mit 150 ml-Portionen Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Trituration mit Diethylether/Pentan ergab 3,47 g (82%) Produkt. Nach Umkristallisierung aus Methanol erhielt man die Analysenprobe, Schmp. 176,5- 177,5ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;: 71,62% C 6,01% H 10,44% N
Gefunden: 71,42% C 6,01% H 10,38% N

BEISPIEL 19

2,3,9,10,11,12-Hexahydro-1-methyl-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin

Zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (1,0 Mol, 15,82 ml) und trokkenem Tetrahydrofuran (32 ml) wurde Aluminiumchlorid (2,10 g) portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde fünf Minuten gerührt, 1,3,9,10,11,12-Hexahydro-1-methyl-2H-chino[4,3,2- ef][1,4]benzoxazepin-2-on (4,24 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (150 ml) abgeschreckt, 10% Natriumhydroxidlösung wurde zugegeben, und die organische Schicht wurde getrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, flitriert und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Methanol) gebunden und flashchromatographiert (30-50% Ethylacetat/Hexan) und ergab 3,61 g (89,6%) Produkt, Schmp. 97- 98ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;O: 75,56% C 7,13% H 11,01% N
Gefunden: 75,30% C 7,09% H 10,94% N

BEISPIEL 20

1-Ethyl-2,3,9,10,11,12-hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepinmaleat

Zu einer Suspension von 1,3,9,10,11,12-Hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on (5,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (110 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (2,65 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang gerührt, Bromethan (5,88 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 6,5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel gebunden und flash-chromatographiert (20% Ethylacetat/Hexan). Man erhielt 4,53 g (82%) 1-Ethyl-1,3,9,10,11,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2- ef][1,4]benzoxazepin-2-on.
Zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (1,0 Mol, 14,33 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Aluminiumchlorid (1,91 g) portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt, 1-Ethyl-1,3,9,10,11,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2- ef][1,4]benzoxazepin-2-on (4,04 g) wurde zugegeben und das Rühren wurde für zwei Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) abgeschreckt, 10% Natriumhydroxidlösung (200 ml) wurde zugegeben und die organische Schicht wurde getrennt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Umkristallisierung des Rückstandes aus Diethylether erhielt man 2,41 g (59%) Produkt, Schmp. 70,5-72ºC. Das Maleatsalz wurde aus reinem Methanol gebildet und hatte einen Schmelzpunkt von 188ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub2;O C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 65,61% C 6,29% H 7,29% N
Gefunden: 65,62% C 6,19% H 7,25% N

BEISPIEL 21

2,3,9,10,11,12-Hexahydro-1-propyl-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin

Zu einer Suspension von 1,3,9,10,11,12-Hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on (4,94 g) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (2,62 g) zugegeben.
Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, 1-Brompropan (7,07 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel gebunden und flash-chromatographiert (30% Ethylacetat/Hexan). Die entsprechenden Fraktionen wurden eingedampft und der Rückstand mit Diethylether trituriert, man erhielt 4,39 g (76%) 1,3,9,10,11,12-Hexahydro-1- propyl-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on.
Zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (1,0 Mol, 14,2 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Aluminiumchlorid (1,89 g) portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt, 1,3,9,10,11,12-Hexahydro-1-propyl-2H-chino[4,3,2- ef][1,4]benzoxazepin-2-on (4,2 g) wurde zugegeben und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) abgeschreckt, 10%ige Natriumhydroxidlösung (200 ml) wurde zugegeben, und die organische Schicht wurde getrennt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde aus Pentan/Diethylether umkristallisiert und ergab 2,85 g (71%) Produkt, Schmp. 74,5-75,5ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;O: 76,56% C 7,85% H 9,92% N
Gefunden: 76,50% C 7,88% H 9,84% N

BEISPIEL 22

1-Benzyl-1,3,9,10,11,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on

Zu einer Suspension von 1,3,9,10,11,12-Hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on (4,30 g) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (2,1 g) zugegeben. Zu der Lösung wurde Benzylbromid (2,22 ml) zugegeben und es wurde 5 Minuten weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser, Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, flitriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Nach Trituration des Rückstandes mit Pentan und anschließender Umkristallisierung aus Methanol erhielt man 2,42 g (41%) Produkt, Schmp. 166-167,5ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;: 76,72% C 5,85% H 8,13% N
Gefunden: 76,72% C 5,92% H 8,12% N

BEISPIEL 23

1-Benzyl-2,3,9,10,11,12-hexahydrochino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin

Zu einer Lösung von 1-Benzyl-1,3,9,10,11,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4)-benzoxazepin- 2-on (4,71 g) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde Boran in Tetrahydrofuran (1Mol, 65 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit 5%iger Salzsäure (500 ml) abgeschreckt und 2,5 Stunden nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt (0ºC), mit 10%iger Natriumhydroxidlösung (500 ml) basisch eingestellt und mit Ethylacetat (800 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Umkristallisierung des Rückstandes aus Methanol erhielt man 3,05 g (68%) Produkt, Schmp. 132-133ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub2;O: 79,97% C 6,71% H 8,48% N
Gefunden: 79,83% C 6,73% H 8,47% N

BEISPIEL 24

1,3,9,10,11,12-Hexahydro-3-methyl-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on

Zu einer Lösung von 8-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinaminhydrochlorid (3,77 g) in trokkenem Dimethylformamid (100 ml) wurde Kaliumcarbonat (4,7 g) unter Rühren zugegeben. Nach einer Stunde wurde Methyl-2-brompropionat (2,51 ml) zugegeben und es wurde über Nacht weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt, und der Rückstand wurde flashchromatographiert (Ethylacetat, dann 5% Triethylamin/Ethylacetat); man erhielt 4,05 g (86,7%) Methyl-α[(9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-8-yl)oxy]propionathydrat.
Zu einer Lösung des Methyl-α[(9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-8-yl)oxy]propionathydrat (3,7 g) in trockenem Tetrahydrofuran (65 ml) wurde Kalium-t-butoxid (1,62 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt; gesättigte Ammoniumchloridlösung (18,2 ml) wurde zugegeben, und es wurde eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt. Die Lösung wurde gekühlt, der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergab 2,90 g (90%) Produkt, Schmp. 200ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub2;: 71,62% C 6,01% H 10,44% N
Gefunden: 71,78% C 5,88% H 10,36% N

BEISPIEL 25

2,3,9,10,11,12-Hexahydro-3-methyl-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin

Zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (1Mol, 15,82 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Aluminiumchlorid (2,10 g) unter Rühren portionsweise zugegeben. Nach 5 Minuten wurde 1,3,9,10,11,12-Hexahydro-3-methyl-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]- benzoxazepin-2-on (4,24 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (200 ml) und 10%ige Natriumhydroxidlösung (200 ml) wurden zugegeben. Die organische Phase wurde getrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel gebunden und flash-chromatographiert (5% Triethylamin/Toluol). Die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert; man erhielt 2,48 g (62%) Produkt, Schmp. 169-170,5ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub2;O: 75,56% C 7,13% H 11,01% N
Gefunden: 75,57% C 7,08% H 10,95% N

BEISPIEL 26

1,3-Dimethyl-2,3,9,10,11,12-hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin

Zu einer Suspension von 1,3,9,10,11,12-Hexahydro-3-methyl-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on (5,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde Kalium-t-butoxid (3,15 g) unter Rühren zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Methyljodid (1,39 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres Methyljodid (0,4 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, gekühlt und eingeengt. Gesättigte Kaliumcarbonatlösung wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde an Kieselgelen gebunden und flash-chromatographiert (30-60% Ethylacetat/Hexan). Die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert und ergab 4,21 g (80%) 1,3-Dimethyl- 1,3,9,10,11,12-Hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on.
Zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (1Mol, 14,0 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Aluminiumchlorid (1,86 g) portionsweise unter Rühren zugege-ben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten gerührt und 1,3-Dimethyl- 1,3,9,10,11,12-Hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on (3,95 g) wurde zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren wurden Ethylacetat (200 ml) und 10%ige Natriumhydroxidlösung (200 ml) zugegeben und die organische Schicht wurde getrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Umkristallisierung des Rückstandes aus Diethylether/Pentan erhielt man 2,2 g (59%) Produkt, Schmp. 125-126,5ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub2;O: 76,09% C 7,51% H 10,44% N
Gefunden: 75,85% C 7,33% H 10,36% N

BEISPIEL 27

1-Benzyl-2,3,9,10,11,12-Hexahydro-3-methyl-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin

Zu einer Suspension von 1,3,9,10,11,12-Hexahydro-3-methyl-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on (5,0 g) in trockenem Dimethylformamid (60 ml) wurde Kalium-t-butoxid (3,15 g) unter Rühren zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Benzylbromid (2,66 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (300 ml) verdünnt, zweimal mit 100 ml-Portionen Diethylether extrahiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel gebunden und flash-chromatographiert (10-30% Ethylacetat/Hexan). Die gemischten Fraktionen wurden flash-chromatographiert (3% Ethylacetat/Dichlormethan), und die entsprechenden Fraktionen wurden vereint und eingeengt. Nach Trituration des Rückstandes mit (1/1-Diethylether/Pentan) erhielt man 4,58 g (68%) 1-Benzyl-3-methyl-1,3,9,10,11,12-hexahydro-2H- chino[4,3,2-ef][1,4]-benzoxazepin-2-on.
Zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (1Mol, 12,2 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Aluminiumchlorid (1,62 g) portionsweise unter Rühren zugegeben. Nach 5 Minuten wurde 1-Benzyl-3-methyl-1,3,9,10,11,12-hexahydro-2H- chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on (4,38 g) zugegeben und es wurde über Nacht weitergerührt. Ethyl-acetat (200 ml) und 10%ige Natriumhydroxidlösung (200 ml) wurden zugegeben und die organische Schicht wurde getrennt, über wasserfreiem Natriummagnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Umkristallisierung des Rückstandes aus Methanol/Diethylether erhielt man 2,82 g (67%) Produkt, Schmp. 151,5-153ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;N&sub2;O: 80,20% C 7,02% H 8,13% N
Gefunden: 80,25% C 7,13%H 8,11% N

BEISPIEL 28

1-Ethyl-2,3,9,10,11,12-Hexahydro-3-methyl-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin

Zu einer Suspension von 1,3,9,10,11,12-Hexahydro-3-methyl-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on (4,82 g) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (2,42 g) unter Rühren zugegeben. Nach 20 Minuten wurde Bromethan (5,37 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand wurde an Kieselgel gebunden und flash-chromatographiert (30 % Ethylacetat/Hexan).
Die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt. Durch Trituration des Rückstandes mit Diethylether/Pentan (1/1) erhielt man 4,51 g (85%) 1-Ethyl-3-methyl-1,3,9,10,11,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on.
Zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (1Mol, 14,22 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Aluminiumchlorid (1,90 g) portionsweise unter Rühren zugegeben. Nach 5 Minuten wurde 1-Ethyl-3-methyl-1,3,9,10,11,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2- ef][1,4]benzoxazepin-2-on (4,21 g) zugegeben und es wurde 0,5 Stunden nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) und 10%iger Natriumhydroxidlösung (200 ml) abgeschreckt. Die organische Schicht wurde getrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Umkristallisierung des Rückstandes aus Diethylether/Pentan erhielt man 2,17 g (54%) Produkt, Schmp. 101-103ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub2;O: 76,56% C 7,85% H 9,92% N
Gefunden: 76,85% C 7,99% H 9,92% N

BEISPIEL 29

3-Ethyl-1,3,9,10,11,12-Hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on

Zu einer Lösung von 8-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinaminhydrochlorid (23,08 g) in trockenem Dimethylformamid wurde Kaliumcarbonat (28,75 g) unter Rühren zugegeben. Nach einer Stunde wurde Methyl-2-brombutyrat (15,89 ml) zugetropft und es wurde über Nacht weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (1,5 l) verdünnt und mit Ethylacetat (2 l) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde flash-chromatographiert (Ethylacetat, 5% Triethylamin/Ethylacetat) und ergab 30,34 g Ethyl-α-[(9-amino-1,2,3,4- tetrahydroacridin-8-yl)oxy]butyrathydrat.
Zu einer Lösung von Ethyl-α-[(9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-8-yl)oxy]butyrathydrat (30,34 g) in trockenem Tetrahydrofuran (370 ml) wurde Kalium-t-butoxid (13 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Gesättigte Ammoniumchloridlösung (150 ml) wurde zugegeben und es wurde eine Stunde nachgerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und das Konzentrat abgekühlt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhielt 21,26 g (78%) Produkt, Schmp. 182-183ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;: 72,32% C 6,43% H 9,92% N
Gefunden: 72,32% C 6,64% H 9,89% N

BEISPIEL 30

3-Ethyl-2,3,9,10,11,12-Hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepinfumarat

Zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (1Mol, 14,8 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Aluminiumchlorid (1,89 g) portionsweise unter Rühren zugegeben. Nach 5 Minuten wurde 3-Ethyl-1,3,9,10,11,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2- ef][1,4]benzoxazepin-2-on (4,0 g) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat (200 ml) und 10%ige Natriumhydroxidlösung (200 ml) wurden zugegeben. Die organische Phase wurde getrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde flash-chromatographiert (5% Triethylamin/Toluol). Die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt und mit Fumarsäure umgesetzt, man erhielt 4,05 g (74%) Produkt, Schmp. 210ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub2;OC&sub4;H&sub4;O&sub4;: 65,61% C 6,29% H 7,29% N
Gefunden: 65,56% C 6,27% H 7,26% N

BEISPIEL 31

3-Ethyl-2,3,9,10,11,12-Hexahydro-1-methyl-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepinfumarat

Zu einer Suspension von 3-Ethyl-1,3,9,10,11,12-Hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on (5,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde unter Rühren Kalium-t- butoxid (3,0 g) zugegeben. Nach 20 Minuten wurde Methyljodid (1,66 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung verdünnt und mit 2-Butanon extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Methanol) gebunden und flash-chromatographiert (50% Ethylacetat/Hexan). Die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand wurde mit Diethylether trituriert; man erhielt 3,59 g (68%) 3-Ethyl-1,3,9,10,11,12-hexahydro-1-methyl-2H- chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on.
Zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (1Mol, 11,99 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Aluminiumchlorid (1,6 g) unter Rühren portionsweise zugegeben. Nach 5 Minuten wurde 3-Ethyl-1,3,9,10,11,12-hexahydro-1-methyl-2H-chino[4,3,2- ef][l,4]benzoxazepin-2-on (3,55 g) zugegeben und es wurde 0,5 Stunden nachgerührt. Ethylacetat (200 ml) und 10%ige Natriumhydroxidlösung (200 ml) wurden zugegeben, die organische Schicht wurde getrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde flash-chromatographiert (1,5% Triethylamin/Toluol). Die entsprechenden Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand wurde mit Fumarsäure behandelt und anschließend aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1,82 g (38%) Produkt, Schmp. 243ºC (Zers.)
Analyse
Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub2;O C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 66,32% C 6,58% H 7,03% N
Gefunden: 66,34% C 6,51% H 7,01% N

BEISPIEL 32

Methyl-α-[(9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-8-yl)oxy]phenylacetathydrat

8-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinaminhydrochlorid (2,50 g) wurde in trockenem Dimethylformamid (20 ml) suspendiert. Kaliumcarbonat (3,0 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang kräftig gerührt. Methyl-α-bromphenylacetat (2,10 g) wurde zugetropft, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Wasser wurde zugegeben, und das Präzipitat wurde gesammelt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (5% Triethylamin/Ethylacetat gereinigt. Nach Verdampfüng der entsprechenden Fraktionen und anschließender Umkristallisierung des Rückstandes aus Dichlormethan/Pentan erhielt man 2,35 g (65,1%) Produkt Schmp. 185ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3; 0,25H&sub2;O: 72,00% C 6,18% H 7,64% N
Gefunden: 72,12% C 6,28% H 7,60% N

BEISPIEL 33

1,3,9,10,11,12-Hexahydro-3-phenyl-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on

Methyl-α-[(9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-8-yl)oxy]phenylacetathydrat (5,26 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, und Kalium-tert-butoxid (1,70 g) wurde zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wurde gesättigte Ammoniumchloridlösung (100 ml) zugegeben und es wurde 30 Minuten nachgerüt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, der Feststoff gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach Umkristallisierung aus Dimethylformamid/Wasser erhielt man 3,69 g (77,0%) Produkt, Schmp. 250ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub2;: 76,34% C 5,49% H 8,48% N
Gefunden: 76,57% C 5,50% H 8,45% N

BEISPIEL 34

2,3,9,10,11,12-Hexahydro-3-phenyl-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin

Eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (1Mol, 12,0 ml) wurde zu trockenem Tetrahydroturan (30 ml) zugegeben. Anschließend wurde Aluminiumchlorid (1,60 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und 1,3,9,10,11,12-Hexahydro-3-phenyl-2H- chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on (3,30 g) wurde unter Rühren zugegeben. Nach 30 Minuten wurde 10%ige Natriumhydroxidlösung zugegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, flitriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (5% Triethylamin/Ethylacetat) gereinigt. Nach Eindamplung der entsprechenden Fraktionen und anschließender Umkristallisierung des Rückstandes aus Dichlormethan/Pentan erhielt man 2,14 g (67,72%) Produkt, Schmp. 194-195ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub2;O: 79,72% C 6,37% H 8,85% N
Gefunden: 79,67% C 6,38% H 8,86% N

BEISPIEL 35

1,3,9,10,11,12-Hexahydro-1-methyl-3-phenyl-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on

1,3,9,10,11,12-Hexahydro-3-phenyl-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepinfumarat (4,20 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (75 ml) suspendiert, mit Eis/Wasser gekühlt, und Kalium-tert- butoxid (1,50 g) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunden gerührt, Methyljodid (1,90 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Ammoniumchloridlösung gegossen und die organische Schicht wurde getrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Nach Umkristallisierung des Rückstandes aus Methanol erhielt man 3,37 g (77%) Produkt, Schmp. 188-189ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2;: 76,72% C 5,85% H 8,14% N
Gefunden: 76,73% C 5,89% H 8,12% N

BEISPIEL 36

2,3,9,10,11,12-Hexahydro-1-methyl-1-phenyl-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepinmaleat

Eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (1Mol, 14,0 ml) wurde zu trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) zugegeben. Anschließend wurde Aluminiumchlorid (1,86 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und 1,3,9,10,11,12-Hexahydro-1-methyl-3- phenyl-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on (4,00 g) wurde unter Rühren zugegeben. Nach 30 Minuten wurde eine 10%ige Natriumhydroxidlösung zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, flitriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie (5% Triethylaminlethylacetat) gereinigt. Der nach Eindampfen der entsprechenden Fraktionen erhaltene Rückstand wurde mit Fumarsäure in Methanol/Ether behandelt. Der Feststoff wurde gesammelt und aus Methanol/Ether umkristallisiert; man erhielt 4,05 g (56,7%) Produkt, Schmp. 172-173ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;N&sub2;O C&sub4;H&sub4;O&sub4;: 69,94% C 5,87% H 6,27% N
Gefunden: 70,01% C 5,94% H 6,25% N

BEISPIEL 37

1-Benzyl-3-ethyl-2,3,9,10,11,12-hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin

Zu einer Lösung von 3-Ethyl-2,3,9,10,11,12-hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin (5,0 g) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde Kalium-t-butoxid (3,0 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt, Benzylbromid (3,16 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden auf der Rückflußtemperatur gehalten, abgekühlt, eingeengt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (250 ml) verdünnt. Das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat (250 ml) extrahiert und die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Durch Trituration des Rückstandes zunächst mit Pentan und anschließend Diethylether erhielt man 4,65 g (71%) 1-Benzyl-3-ethyl- 1,3,9,10,11,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on.
Zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (1Mol, 11,75 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Aluminiumchlorid (1,57 g) portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt. 1-Benzyl-3-ethyl-1,3,9,10,11,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2- ef][1,4]benzoxazepin-2-on (4,37 g) wurde zugegeben und das Rühren wurde für 3 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) abgeschreckt, 10%ige Natriumhydroxidlösung (200 ml) wurde zugegeben und die organische Schicht wurde getrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Trituration des Rückstandes mit Pentan und anschließende Umkristallisierung aus Methanol erhielt man 2,86 g (68%) Produkt, Schmp. 147,5-149ºC.
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub2;O: 80,41% C 7,31% H 7,81% N
Gefunden: 80,55% C 7,61% H 7,84% N

BEISPIEL 38

1,3-Diethyl-2,3,9,10,11,12-hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepinfumarat

Zu einer Lösung von 3-Ethyl-1,3,9,10,11,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2- on (4,98 g) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde Kalium-t-butoxid (2,26 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang gerührt, Bromethan (5,0 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung (250 ml) verdünnt und zweimal mit Ethylacetat (250 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und flitriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde zunächst mit Pentan und dann mit Diethylether trituriert; man erhielt 4,40 g (80,3%) 1,3-Diethyl-1,3,9,10,11,12-hexahydro-2H- chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on.
Zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (1Mol, 12,87 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde Aluminiumchlorid (1,72 g) portionsweise zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt. 1,3-Diethyl-1,3,9,10,11,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2- ef][1,4]benzoxazepin-2-on (4,17 g) wurde zugegeben und es wurde 1,5 Stunden weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) abgeschreckt, 10%ige Natriumhydroxidlösung wurde zugegeben, und die organische Schicht wurde getrennt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, flitriert, eingeengt, und der Rückstand wurde mit Pentan trituriert, um Produkt zu erhalten. Das Fumarat wurde mit Fumarsäure/- Methanol/Diethylether gebildet, Ausbeute 3,82 g (69%), Schmp. 194ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub5;: 66,97% C 6,84% H 6,79% N
Gefunden 67,05% C 6,82% H 6,80% N

BEISPIEL 39

2,3,4a,5,6,7-Hexahydro-3-phenyl-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepinhydrochlorid

Zu einer Suspension von Natriumhydrid (5,6 g) in 300 ml Dimethylformamid wurde 9-Amino- 3,4-dihydroacridin-1(2H)on (24,6 g) und anschließend Styroloxid (15,9 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 18 Stunden auf 80ºC gehalten, mit Wasser abgeschreckt, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde durch eine Florisil-Säule gegeben und anschließend mittels Flash-Chromatographie (Dichlormethan/Aceton, 3/1) gereinigt; man erhielt 9,7 g (25%) 3,4-Dihydro-9-[((2-hydroxy-2-phenyl)ethyl)amino)-1(2H)acridinon.
Zu einer Suspension von 3,4-Dihydro-9-[((2-hydroxy-2-phenyl)ethyl)amino]-1(2H)acridinon (4,5 g) in 100 ml Tetrahydrofuran wurde eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran (1Mol, 13,5 ml) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser abgeschreckt (0,5 ml). Das Präzipitat wurde gesammelt, mit warmem Tetrahydrofuran gewaschen, und das Filtrat wurde eingeengt. Man erhielt 4,05 g (90%) 1,2,3,4-Tetrahydro-9-[((2-hydroxy-2-phenyl)ethyl)amino]-1-acridinol.
Ein Gemisch von 1,2,3,4-tetrahydro-9-[((2-hydroxy-2-phenyl)ethyl)amino]-1-acridinol (4,05 g) und 5% Schwefelsäure/Trifluoressigsäurelösung (50 ml) wurde 5 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser abgeschreckt und mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinte organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (3T5T7% Triethylamin/Toluol) gereinigt; man erhielt 1,4 g (37%) eines Haupt-Diastereomers und 0,84 g (22%) eines Neben-Diastereomers. Das Hauptstereomer wurde in Methanol gelöst und mit etherischem Hydrogenchlorid behandelt; man erhielt 2,05 g Produkt, Schmp. 274-275ºC (Zers.).
Analyse;
Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub2;O HCl: 71,48% C 6,00% H 7,94% N
Gefunden 71,02% C 5,92% H 7,86% N
Das Neben-Isomer wurde in Methanol gelöst und mit einer etherischen Hydrogenchloridlösung umgesetzt. Das Salz wurde durch Zugabe von Ether kristallisiert und ergab 1,10 g Produkt, Schmp. 240ºC (Zers.).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub2;OHCl 0,5H&sub2;O: 69,70% C 6,13% H 7,74% N
Gefunden 69,58% C 6,12% H 7,47% N REAKTIONSSCHEMA A
worin R¹, R², R&sup5;, Hal und X die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt REAKTIONSSCHEMA B
worin R¹, R², R&sup5; und X die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt REAKTIONSSCHEMA C
worin R¹, R², R&sup5;, und X die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt REAKTIONSSCHEMA D
worin R¹, R², R&sup5; und X die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt

Claims

1. Verbindung der Formel 1

in welcher R¹ für H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder Benzyl steht;

R eine Gruppe der Formel CHR²Z bedeutet, wobei Y für H, H oder O, R² für H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder Phenyl und Z für O oder S steht; wobei Z in der Gruppe der Formel CHR²Z entweder an die A- oder B-Stellung des heteroaromatischen Kerns gebunden ist; X für H, Halogen, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkyl oder Trifluormethyl steht; und n 1, 2 oder 3 bedeutet;

die pharmazeutisch verträglichen Salze davon; und die optischen Isomere davon.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei n für 2 steht.

3. Verbindung gemäß Anspruch 2, wobei X für Wasserstoff und Z für O steht.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 1,3,9,10,11,12-Hexahydro-2H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 2,3,9,10,11,12-Hexahydro-1H-chino[4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.

6. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 1-Benzyl-1,3,9,10,11,12-hexahydro-2H-chino[4,3,2ef][1,4]benzoxazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.

7. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um 2,3,9,10,11,12-Hexahydro-3-phenyl-1H-chino(4,3,2-ef][1,4]benzoxazepin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und eine geeignete Trägersubstanz dafür enthält.

9. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments mit Wirksamkeit zur Erleichterung von Gedächtnisstörungen.

10. Verbindung der Formel 2

in welcher R¹ für H, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder Benzyl steht; R³ eine Gruppe der Formel CHR²CH&sub2;Hal, wobei R² für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder Phenyl und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, oder eine Gruppe der Formel CHR²CO&sub2;R&sup5; darstellt, wobei R² wie vorstehend beschrieben definiert ist und R&sup5; für H oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl steht; Z für O oder S steht; X H, Halogen, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl oder Trifluormethyl darstellt; und n für 1, 2 oder 3 steht; unter der Bedingung, daß die Gruppe ZR³ entweder an die A-Stellung oder an die B-Stellung des heteroaromatischen Kerns gebunden ist.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, das folgende Schritte umfaßt:

a) Zyklisieren einer Verbindung der Formel 4

in welcher R¹, R², X und n wie vorstehend beschrieben definiert sind und flal für Chlor, Brom oder Jod steht, zur Bildung einer Verbindung der Formel 1, in welcher R¹, X und n die weiter oben angewiesene Bedeutung zukommt, R für die Gruppe -CH&sub2;CHR²Z steht, in der R² die weiter oben angewiesene Bedeutung zukommt und Z für steht und an die A-Stellung des heteroaromatischen Kerns gebunden ist, oder

b) Zyklisieren einer Verbindung der Formel 6/12

in welcher R¹ für Wasserstoff steht, R² und Z wie vorstehend beschrieben definiert sind und R&sup5; für C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkyl steht, zur Bildung einer Verbindung der Formel 1, in welcher R¹ Wasserstoff ist und X und n die weiter oben angewiesene Bedeutung zukommt, R eine Gruppe der Formel - CHR²Z darstellt, in welcher R² die weiter oben angewiesene Bedeutung zukommt und Z für O oder S steht, die an die A-Stellung des heteroaromatischen Kerns gebunden ist, und

c) wahlweise Alkylieren einer nach Schritt b) erhaltenen Verbindung zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1, in welcher X und n wie vorstehend beschrieben definiert sind, R¹ für C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl steht, R eine Gruppe der Formel - CHR²Z darstellt, in welcher R² die weiter oben angewiesene Bedeutung zukommt und Z für O oder 5 steht und an die A-Stellung des heteroaromatischen Kerns gebunden ist, und

d) wahlweise Reduzieren einer nach den vorstehenden Schritten b) oder c) erhaltenen Verbindung der Formel 1, in welcher X und n die angegebene Bedeutung zukommt, R¹ für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl steht und R die Gruppe -CH&sub2;-CHR²Z darstellt, wobei R² wie vorstehend beschrieben definiert ist md Z für O steht und an die A-Stellung des heteroaromatischen Kerns gebunden ist, oder

e) Zyklisieren einer Verbindung der Formel 18

in welcher R², X und n wie vorstehend beschrieben definiert sind und R&sup5; für C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl steht, zur Bildung einer Verbindung der Formel 1, in welcher X und n die weiter oben angewiesene Bedeutung zukommt, R¹ Wasserstoff ist und R eine Gruppe der Formel - CHR²Z darstellt, in welcher R² die weiter oben angewiesene Bedeutung zukommt und Z für O steht und an die B-Stellung des heteroaromatischen Kerns gebunden ist,

f) wahlweise Alkylieren einer nach Schritt e) erhaltenen Verbindung der Formel 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1, in welcher X und n wie vorstehend beschrieben definiert sind, R¹ für C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl steht und R eine Gruppe der Formel - CHR²Z darstellt, in welcher R² die weiter oben angewiesene Bedeutung zukommt und Z für O steht und an die B-Stellung des heteroaromatischen Kerns gebunden ist, und

g) wahlweise Reduzieren einer nach den vorstehenden Schritten e) oder f) erhaltenen Verbindung der Formel 1, in welcher X und n die angegebene Bedeutung zukommt, R¹ für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl steht und R eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-CHR²Z darstellt, wobei R² wie vorstehend beschrieben definiert ist md Z für O steht und an die B-Stellung des heteroaromatischen Kerns gebunden ist, oder

h) Zyklisieren einer Verbindung der Formel 29

in welcher X und n wie vorstehend beschrieben definiert sind, R¹ für Wasserstoff und R² für Phenyl steht, zur Bildung einer Verbindung der Formel 1, in welcher X und n die weiter oben angewiesene Bedeutung zukommt, R¹ Wasserstoff ist und R eine Gruppe der Formel -CH&sub2;-CHR²Z darstellt, in welcher R² für Phenyl und Z für O steht und an die A-Stellung des heteroaromatischen Kerns gebunden ist.