DE2320373B2 - Antibioticahaltiges Mittel und seine Verwendung als chirurgisches Kunststoffmaterial - Google Patents

Description

Es ist bekannt, daß Antibiotica, insbesondere Gentamycin, aus Kunststoffen auf Basis von Polymethacrylaten und/oder Polyacrylaten protrahiert freigesetzt werden. Dabei folgt einem steilen initialen Konzentrationsabfall als Ausdruck der Freisetzung aus den äußersten Schichten des Kunststoffs eine fast konstante, über lange Zeiträume langsam abnehmende Freisetzung. Diese antibioticahaltigen Kunststoffe sind bisher als Knochenzement zum Befestigen von Endoprothesen, z. B. Hüfttotalendoprothesen, oder bei der Auswechslung infizierter Endoprothesen verwendet worden. Zur Infektionsbekämpfung und -prophylaxe werden hierbei die Antibiotica vor der Auspolymerisation des Kunststoffes zugefügt.

Es ist ferner in der GB-PS 8 33 458 beschrieben worden, oral verabreichbare Arzneimittel in Kunststoffe einzuarbeiten, aus denen sie im Gastrointestinaltrakt über einen längeren Zeitraum hinweg freigesetzt werden. Die erhaltenen Granulate sollen zu Tabletten verpreßt werden.

Es wurde nun gefunden, daß überraschenderweise Kunststoffteilchen in Form kleiner Partikeln ganz bestimmter Dimensionen, z. B. in Form eines Granulates oder kleiner Kügelchen, eine Trägersubstanz für Antibiotica mit besonderen Vorteilen darstellen.

Gegenstand der Erfindung sind somit antibioticahaltige MiUeI, enthaltend einen Kunststoff auf Basis von Polymethacrylaten und/oder Polyacrylaten und mindestens ein Antibioticum, die dadurch gekennzeichnet sind, daß das antibioticahaltige Mittel eine Partikelgröße mit einem Teilchendurchmesser von 1 bis 2Ö mm, vorzugsweise etwa 7 bis 10 mm, besitzt. Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform ist mindestens ein Teil der Partikeln mit Hilfe von Fäden oder Drähten miteinander verbunden.

Überraschenderweise lassen sich bei Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel neuartige und nicht vorhersehbare Effekte erzielen.

Ein besonders wichtiges Anwendungsgebiet ist die Knochenchirurgie, insbesondere die Behandlung von posttraumatischer Osteomyelitis. Ein chirurgisches Material auf Basis der erfindungsgemäßen Mittel war h5 bisher noch nicht bekannt.

Das neue Mittel eignet sich für die Ausfüllung von osteomyelitischen Höhlen. Erstaunlicherweise sproßt Bindegewebe in die Zwischenräume zwischen den Kunststoflpartikeln ein. Das Material wird somit trotz des Infektes wie im aseptischen Milieu inkorporiert. Auch eignet sich das neue Mittel zur Schaffung eines aseptischen Transplantatlagers für eine eventuell spätere Einbringung von körpereigener Spongiosa. Die neuen Mittel eignen sich auch zur offenen Füllung osteomyelitischer Höhten, wenn ein primärer Hautverschluß nicht möglich ist. Die oberste Schicht der Partikeln kann dann abgehoben werden; die darunterliegenden Partikeln sind bereits weitgehend in Bindegewebe eingescheidet, so daß eine Hautübertragung möglich wird.

In mehreren sehr erfolgreich verlaufenden Operationen hat sich gezeigt, daß in den mit dem neuen Mittel austamponierten Wundhöhlen Granulationsgewebe entsteht, in dem in feine Bindegewebekapseln eingebettete Kunststoffkügelchen liegen. Dadurch wird eine Sanierung des Herdes ohne Veränderung der Elastizität bzw. Stabilität des Knochens erzielt. Bei der bisherigen Füllung osteomyelitischer Höhlen sind stets Plomben aus Kunststoffmaterial verwendet worden, die den Defekt im Knochen nur volumenmäßig ersetzen können, aber die Elastizität des Knochens ungünstig beeinflussen. Eine zuweilen notwendige Entfernung dieser bisher üblichen Knochenzementplomben ist naturgemäß nur unter sehr großen Schwierigkeiten möglich. Das erfindungsgemäße Mittel kann dagegen in der Höhle verbleiben. Durch die besondere Formgebung des neuen chirurgischen Materials werden die natürlichen Spannungs- und Stabilitätseigenschaften des Knochens und seine Tragfähigkeit nicht verändert. Die angegebene -Teilchengröße des Materials ergibt optimale und neue, bisher nicht erreichbare Effekte. Es kann insbesondere auch eine optimale Ausfüllung der Knochenhöhlen ohne jede Anwendung von Druck erreicht werden. Hier liegt zum Beispiel ein weiterer besonderer Vorteil gegenüber der Verwendung von Plomben aus geschäumten Kunststoffen.

Ein ganz besonderer Vorteil der erfindungsgemäßen Mittel liegt schließlich auch darin, daß im Gegensatz zu den vorbekannten Plomben ein ungehinderter Sekretabfluß gewährleistet ist; das ist bei Operationen dieses Typs von besonderer Wichtigkeit, da sowohl Blut nach operativen Eingriffen als auch Eiter von der abklingenden Infektion abfließen muß.

Kunststoffmaterialien für chirurgische Zwecke auf der Basis von Polymethacrylaten und/oder Polyacrylaten sind im Prinzip bekannt. Sehr gebräuchlich ist zum Beispiel ein Knochenzement, der in einer Normalpakkung zwei Beutel mit je etwa 40 g Pulver und 2 Ampullen mit je 20 ml Flüssigkeit enthält. Das Pulver ist ein feines Perlpolymerisat (Teilchendurchmesser <30μ) aus Methacrylsäuremethylester' mit einem Copolymeranteil von Methacrylat. Als Katalysator sind dem Pulver etwa 0,5% Dibenzoylperoxid zugesetzt. Zur Kennzeichnung des Materials sind bei der Herstellung Spuren von Chlorophyll niiteinpolymerisiert. Als Röntgenkontrastmittel kann das Pulver zusätzlich z. B. Zirkondioxid enthalten. Die zugehörige Flüssigkeit besteht aus monomeren! Methacrylsäuremethylester, dem als Beschleuniger etwa 0,7% Dimethyl-p-toluidin sowie als Stabilisator Spuren von Hydrochinon zugesetzt sind. Auch diese Flüssigkeit ist in der Regel zur Kennzeichnung mit Spuren von Chlorophyll eingefärbt. Das in Polyäthylenbeuteln abgepackte Pulver ist mit Äthylenoxid sterilisiert. Die Flüsigkeit ist steril filtriert und in Glasampullen abgefüllt.

Beim Zusammenmischen von 2 Gew.-Teilen Pulver mit 1 Gew.-Teil Flüssigkeit reagiert das Dibenzylperoxid dem Dimethyl-p-toluidin in der Flüssigkeit, wodurch die radikalische Polymerisation angeregt wird. Die Mischung ist so abgestimmt, daß sie schon nach etwa 1 Minute als Teig verwendet werden kann. Dieser Teig bleibt für etwa 4 Minuten knetbar und beginnt dann unter Wärmeentwicklung auszuhärten. Nach 6 Minuten ist die Polymerisation im wesentlichen abgeschlossen. Während der elastischen Phase erfolgt die Formgebung, so daß man das chirurgische Kunststoffmaterial in Form eines Granulates oder in Form von Kügelchen, die jeweils möglichst einheitliche Oberfläche und Teilchendurchmesser besitzen sollen, erhält.

Die Teilchendurchmesser liegen zwischen 1 und 20 mm, vorzugsweise etwa zwischen 7 und 10 mm. Selbstverständlich muß stets Sterilität gewahrt sein. Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung werden die Teilchen miteinander durch Fäden oder Drähte verbunden. Das kann z. B. in der Form geschehen, daß man das Material, so lange es sich noch im verformbaren Zustand befindet, wie Perlen auf eine Schnur oder auf einen Draht aufreiht oder Fäden in das Material eindrückt. Als Fäden kann beliebiges chirurgisches Nahtmaterial verwendet werden oder auch hochlegierte Stahldrähte, wie sie in der Knochenchirurgie Verwendung finden. Ein erfindungsgemäßes Mittel in dieser Form hat den Vorteil, daß es während der Operation einfacher zu handhaben ist und im Falle einer Reoperation besser entfernt werden kann. Auch eine zunächst nur vorübergehende Füllung bei einer vorläufigen Versorgung wird auf diese Weise erstmals möglich. Die verwendeten Drähte sind außerdem räntgenkontrastfähig. Dadurch wird ι. B. eine eventuell erwünschte Entfernung der Partikeln aus dem Bindegeweblager erleichtert; auch die temporäre Einbringung der erfindungsgemäßen Mittel in eine Markhöhle wird möglich, z. B. nach Entfernung eines Marknagels wegen Markhöhlenphlegmone.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel wird in den Kunststoff vor der Aushärtung ein Antibioticum inkorporiert. Hierfür kommen grundsätzlich alle Antibiotica in Betracht, die durch die bei der Aushärtung auftretenden Temperaturen nicht geschädigt und die in der erwünschten Weise aus dem Kunststoff freigesetzt werden. Da jedoch die Polymerisation zu den erfindungsgemäßen kleinen Teilchen eine größere Oberfläche und damit eine bessere Ableitung der entstehenden Polymerisationswärme ermöglicht, ist diese Bedingung nicht kritisch. Grundsätzlich können alle Antibiotica — einzeln oder im Gemisch — Verwendung finden, die sich bei den bei der Polymerisation auftretenden Temperaturen als im wesentlichen thermostabil erweisen. Sie sollten also Temperaturen von etwa 60° bis 8O⁰C ohne wesentlichen Aktivitätsverlust überstehen. Darüber hinaus sollen die Antibiotica chemische Stabilität gegenüber den verwendeten Kunststoffen besitzen. Ihr Wirkungsspektrum soll grampositive oder gramnegative Erreger oder vorzugsweise beide Gruppen umfassen. Möglichst sollen die Erreger im Hinblick auf die verwendeten Antibiotica eine verzögerte Resistenzentwicklung aufweisen. Aus der Vielzahl der in Frage kommenden Antibiotica seien z. B. die folgenden genannt: Erythromycin, Lincomycin, Clindamycin, Novobiocin, Vancomycin, Fusidinsäure, Rifampicin, Polymyxine, Neomycin, Kanamycin, Nebramycin und insbesondere Gentamycin. Auch Penicilline und CeDhalosDorine kommen in Betracht. Die Aminoglycosid-Antibiotica sind dabei wegen ihres breiten antibakieriellen Spektrums und ihrer Wärmestabilität besonders geeignet.

Gentamycin z. B. ist ein Aminoglycosid-Antibioticum, das überwiegend bakterizid gegen grampositive und vor allem gramnegative Keime wirkt. Alle diese Keime können aber eine chronische Osteomyelitis unterhalten, so daß dieses Antibioticum bereits unter Ausnutzung der lokalen oder systematischen Wirkung bei Osteomyelitis verwendet worden ist. Darüber hinaus ist bekannt, daß Gentamycin gerade aus Kunstharzen auf Basis von Polymethacrylaten und/oder Polyacrylaten besonders vorteilhaft freigesetzt wird. Die sehr gute Wasserlöslichkeit dieses Antibioticums wirkt sich offenbar sehr günstig auf eine Diffusion aus dem Kunststoff aus. Das gute Diffusionsvermögen ermöglicht nach einem anfänglichen stärkeren Konzentrationsabfa.il eine nahezu konstante Freigabe, die über einen außerordentlich langen Zeitraum nur langsam abnimmt. Damit ist auch noch nach Monaten ein ausreichender Schutz gewährleistet. Das ist ein großer Vorteil gegenüber der bisher üblichen Behandlung der chronischen Osteomyelitis, bei der Antibiotica durch Instillation oder Spüldrainage appliziert werden. Das Antibioticum muß dabei gegen den Sekretabfluß aus der Höhle wirken, und die letzten Verzweigungen des Fistelsystems werden nicht erreicht. Eine Spüldrainage kann wegen der Verstopfung der Drainageschläuche in der Regel nur über einen sehr beschränkten Zeitraum aufrechterhalten werden.

Weder der Vorgang der Aushärtung noch die physikalischen Eigenschaften des Kunststoffmaterials sollen die Wirksamkeit der Antibiotica ungünstig beeinflussen. Im Hinblick auf Gentamycin (Gentamycinsulfat und Gentamycinbase) liegen bereits Publikationen vor. Einzelheiten solcher Untersuchungen finden sich z.B. in Langenbecks Archiv für Chirurgie 331, Seiten 169 bis 212, 1972, Springer Verlag Berlin-Heidelberg. Die Untersuchungen über die Freisetzung der Antibiotica aus den erfindungsgemäßen Mitteln erstrecken sich auf Konzentrationstests in Serum-, Urin- und Drainageproben.

Gegenüber der bisherigen Anwendung eines antibioticahaltigen Knochenzementes besitzt das neue chirurgische Material noch den Vorteil, daß es in bereits ausgehärteter Form in den Körper eingebracht wird. Es entfällt somit im Knochengewebe die Wärmeentwicklung beim Auspolymerisieren, was bedeutet, daß die Operation schonender durchgeführt werden kann, da keine zusätzliche Schädigung des minderdurchbluteten Lagers für die Füllung auftreten kann. Auch kann bei dem extrakorporal ausgehärteten Kunststoff die Gefahr verringert werden, daß während der Operation noch Restmonomere freigesetzt werden, so daß ein potentielles Risiko hinsichtlich des Herz-Kreislaufsystems entfällt.

Die Menge des zuzusetzenden Antibioticums kann in weiten Bereichen variiert werden und hängt im wesentlichen ab von der Aktivität des Antibioticums. Im allgemeinen liegen die Zusätze bei etwa 0,2 bis 15 Gew.-% an Antibiotica, bezogen auf das Polymere. Für Gentamycin haben sich z. B. Zusätze zwischen 1 und 4 Gew.-% als besonders günstig erwiesen (berechnet auf Gentamycinbase). Die übrigen Antibiotica werden

<ή vorzugsweise ebenfalls in ihrer antimikrobiellen Aktivität adäquaten Mengen beigemischt. Es können aber auch andere Antibioticazusätze oder Gemische von Antibiotica gewählt werden. Beispielsweise kann ein

wesentlich höherer Zusatz geboten sein, wenn eine verhältnismäßig kleine Höhle aufzufüllen ist, aber doch eine bestimmte wirksame Dosis des Antibioticuins eingeführt werden soll. Da eine eventuelle Veränderung der mechanischen Eigenschaften des Kunststoffmaterials durch den Zusatz des Antibioticums im Falle des erfindungsgemäßen chirurgischen Materials keine wesentliche Rolle spielt, kann der Zusatz an Antibioticum allein nach therapeutischen Gesichtspunkten bestimmt werden. Bei Erregerwechsel oder Resistenz gegenüber dem inkorporierten Antibioticum dann das erfindungsgemäße Mittel auch leicht entfernt und gegebenenfalls durch ein anderes mit einem oder mehreren anderen Antibiotica ersetzt werden.

Das neue chirurgische Material soll vornehmlich zur Behandlung der chronischen Osteomyelitis Verwendung finden. Bei der Durchführung der Operation wird zunächst die gesamte abgestorbene Knochensubstanz bzw. Gewebe aus der Wundhöhle entfernt. Die entstehende Höhle wird dann mit dem erfindungsgemäßen Mittel sorgfältig ausgefüllt bzw. die an Fäden oder Drähten befindlichen Kägelchen werden eingelegt. Durch die erfindungsgemäßen Dimensionen der Partikel wird eine optimale Ausfüllung der Höhle ermöglicht. Das neue Material hat sich in zahlreichen Operationen hervorragend bewährt.

Es wird ein sehr rasches Versiegen der eitrigen Sekretion beobachtet. Offene, mit dem erfindungsgemäßen Mittel ausgefüllte Höhlen sehen völlig reizlos aus und zeigen keine Entzündungszeichen. Als Ausdruck der Infektfreiheit werden die Partikeln langsam von Bindegewebe umschlossen. Die Lage der Partikeln kann darüber hinaus sehr gut kontrolliert werden, da die Kunststoffteilchen im Röntgenbild klar zu erkennen sind.

Die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich auch zur Infektionsprophylaxe bei verschmutzten, ausgedehnten Weichteilwunden oder Trümmerzonen bei offenen Knochenbrüchen, wie sie etwa bei Unfällen häufig auftreten, im Sinne einer temporären Ausfüllung einer potentiell infizierten Wundhöhle mit unsicherem Hautverschluß. Damit ist es erstmals möglich, Antibiotica in Depotform lokal, d. h. unmittelbar an den infizierten oder gefährdeten Stellen, anzuwenden. Darüber hinaus kann die Applikation beliebig unterbrochen und auch gezielt wiederholt werden. Besonders einfach ist bei größeren Wunden die Einbringung von miteinander verbundenen Partikeln, da dann alle Partikeln durch Ziehen an einem Fadenende mühelos entfernt werden können. Hiermit eröffnen sich ganz neue Wege für die Behandlung von Wunden mit Antibiotica.

Beispiel 1

40 g eines sterilen, feinen Perlpolymerisats (Teilchendurchmesser < 30 μ), bestehend aus einem Copolymtrisat von Methacrylsäuremethylester und Methylacrylat, das zusätzlich 0,5% Dibenzoylperoxid, Spuren Chlorophyll und 15% Zirkondioxid als Röntgenkontrastmittel enthält, werden mit 0,5 g Gentamycinsulfat gut vermischt. Das erhaltene Pulver wird sodann mit 20 ml einer Flüssigkeit gemischt, die aus monomerem Methacrylsäuremethylester besteht mit einem Zusatz von etwa 0,7% Dimethyl-p-toluidin und etwa 0,006% Hydrochinon. Aus der nach gründlicher Durchmischung entstehenden Paste werden Kügelchen mit einem Durchmesser von etwa 7 mm geformt. Nach etwa 6 Minuten sind die Partikeln erhärtet. Gegebenenfalls kann eine Sterilisation, z. B. durch Begasung mit Äthylenoxid, angeschlossen werden. Die Kügelchen können sodann zur Füllung osteomyelitischer Höhlen eingesetzt werden.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 werden Kügelchen mit einem Durchmesser von etwa 7—10 mm geformt. Der Zusatz an Gentamycinsulfat beträgt 1 g auf 60 g Polymerisat. Noch vor der vollständigen Aushärtung werden die erhaltenen Partikeln mit einem Abstand von etwa 2 mm wie Perlen auf einen Faden (chirurgischer, hochlegierter Stahldraht) mit einem Durchmesser von etwa 0,1 mm aufgezogen. Man läßt die Kügelchen in diesem Zustand aushärten. Bei der Füllung osteomyelitischer Höhlen kann die »Perlenschnur« auf jeder beliebigen Länge abgeschnitten werden.

B e i s ρ i e 1 3

Analog Beispiel 1 wird ein Granulat hergestellt von Partikeln mit einem mittleren Durchmesser von 6 bis 8 mm. Vor der Polymerisation werden 0,5 g Erythromycin und 1 g Neomycin zugeführt. Das erhaltene Produkt wird zur Füllung osteomyelitischer Höhlen verwendet.

Beispiel 4

Analog Beispiel 1 werden 40 g des Perlpolymerisats mit 0,8 g Nebramycin (bezogen auf die Base) versetzt.

Die Polymerisation erfolgt nach Zugabe von 20 ml der das Monomere enthaltenden Flüssigkeit. Es werden Kügelchen mit einem Durchmesser von 7 bis 10 mm geformt. Diese können analog Beispiel 2 auf einen chirurgischen, biegsamen Draht aufgezogen werden, wodurch die Handhabung während der Operation erleichtert wird.

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Antibioticahaltiges Mittel, enthaltend einen Kunststoff auf Basis von Polymethacrylaten und/ oder Polacrylaten und mindestens ein Antibioticum, dadurch gekennzeichnet, daß das antibioticahaltige Mittel eine Partikelgröße mit einem Teilchendurchmesser von 1 bis 20 mm besitzt.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Partikelgröße mit einem Teilchendurchmesser von 7 bis 10 mm besitzt.

3. Mittel nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens ein Teil der Partikeln mit Hilfe von Fäden oder Drähten is miteinander verbunden ist.

4. Verwendung des Mittels nach den Ansprüchen 1 bis 3 als chirurgisches Material.

5. Verwendung des Mittels nach Anspruch 4 zur Ausfüllung osteomyelitischer Höhlen. M