DE2815934C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft antibiotikahaltige Mittel in Form chirurgischer Stifte zur Einführung in im Knochen be­ findliche infizierte Bohrlöcher.

Für die Stabilisierung von Knochenbrüchen, Pseudarthrosen und für die Durchführung von Korrekturosteotomien gibt es verschiedene Methoden: die Ruhigstellung durch Gipsver­ bände oder Kunstharzverbände, die Osteosynthese mittels Nagel oder Platte und die Verwendung äußerer Spanner bzw. Fixateur externe.

Die äußeren Spanner gibt es in verschiedenen Ausführungen, die jedoch alle nach dem gleichen Prinzip funktionieren, das darin besteht, daß quer zur Knochenlängsachse einge­ bohrte chirurgische Nägel (z. B. Steinmann-Nägel oder Bonnell-Knochenschrauben) oberhalb und unterhalb der Bruchzone bzw. der Osteotomiestelle durch eine außerhalb der Haut gelegene Rahmenkonstruktion aus Metall- oder Kunststoffteilen miteinander so starr verbunden werden, daß Bewegungen im Bruchbereich nicht mehr erfolgen kön­ nen.

Der Hauptvorteil dieses Verfahrens liegt darin, daß der Bruchbereich mit der Gefahr der postoperativen Wundin­ fektion und Herauslösung von Bruchstücken aus dem Periost­ schlauch nicht eröffnet werden muß. Eine häufige aber sehr schwerwiegende Komplikation ist jedoch die Infektion im Kontaktbereich der chirurgischen Nägel mit dem umgeben­ den Knochen- und Weigewebe, wobei der Fremdkörper selbst die Ausbildung einer Infektion begünstigt. In manchen Fäl­ len erweist es sich als schwieriger, eine Bohrlochinfek­ tion zu beseitigen, als z. B. die infizierte Pseudarthrose, deretwegen die äußeren Spanner ursprünglich angelegt wur­ den. Derartige Bohrlochinfektionen zwingen dann zum vor­ zeitigen Entfernen des gesamten Montagerahmens oder zur Umsetzung der Knochenschrauben in einen anderen, nicht infizierten Knochenbereich.

Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Mittel zur Verfügung zu stellen, mit dem Infektionen (Bohrloch­ osteomyelitis) bei der Verwendung chirurgischer Nägel wirksam bekämpft werden können.

Erfindungsgemäß wurde die Aufgabe dadurch gelöst, daß das Mittel aus einem einen antibakteriellen Wirkstoff enthal­ tenden Kunststoff besteht und die Form eines Stiftes hat.

Antibiotikahaltige Mittel auf Basis von physiologisch unbedenklichen, zur protahierten Freigabe von anti­ bakteriellen Wirkstoffen befähigte Kunststoffe, die antibakterielle Wirkstoffe enthalten, sind bereits bekannt, z. B. aus der DE-PS 23 20 373. Diese Druck­ schrift legt jedoch die erfindungsgemäßen Mittel nicht nahe, zumal unterschiedliche Aufgabenstellungen und Lösungswege vorliegen. Die bekannten Mittel werden in Form von Kugeln in Knochenhöhlen, z. B. zur Ausfüllung osteomyelitischer Höhlen, eingebracht. Diese Kugeln können auch auf einen Draht aufgereiht sein, um eine leichtere Entfernung zu ermöglichen. Daraus ergibt sich aber keine Anregung, Stifte ganz bestimmter Form und Größe zur Vermeidung postoperativer Wundinfektionen einzu­ setzen. Nur in dieser speziellen Form können jedoch die erfindungsgemäßen Mittel ihren bestimmungsgemäßen Zweck erfüllen.

Ebensowenig tangieren die in der DE-OS 24 24 169 be­ schriebenen Implantationskörper den Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Sie weisen eine abbaubare Matrix­ struktur aus Poly-alpha-aminosäuren mit einem freizu­ setzenden Wirkstoff auf. Selbst wenn hierfür auch Stab­ formen vorgeschlagen worden sind, können diese abbau­ baren Implantate keine Anregung für den erfindungs­ gemäßen chirurgischen Stift liefern.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein antibiotika­ haltiges Mittel auf Basis von physiologisch unbedenk­ lichen, zur protrahierten Freigabe von antibakteriellen Wirkstoffen befähigten Kunststoffen und mindestens einem antibakteriellen Wirkstoff, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es in Form eines Stiftes vorliegt, der etwa 12-20 cm lang ist, einen Durch­ messer von etwa 3-5 mm hat und zur Stabilisierung einen starren chirurgischen Draht als Längsachse aufweist. Eine bevorzugte Ausführungsform ist z. B. 15 cm lang, mit einem Durchmesser von 4 mm.

Ferner umfaßt der Gegenstand der Erfindung die Verwen­ dung der Stifte bei der Bekämpfung von Bohrlochosteo­ myelitis.

Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß die erfindungs­ gemäßen Stifte für eine Infektionsbekämpfung in den Bohr­ kanälen im Knochen sehr gut geeignet sind. Die Stifte werden in das infizierte Bohrloch eingeschoben und in er­ staunlich kurzer Zeit ist die Infektion eingedämmt, so daß die gefürchtete Bohrlochosteomyelitis wirksam besei­ tigt werden kann. Die Stifte können in vielen Fällen sehr leicht ohne Narkose eingebracht oder wieder entfernt werden.

Die Stifte haben vorzugsweise den Durchmesser der üblichen chirurgischen Nägel, so daß sie nach Entfernung des Nagels in das infizierte Bohrloch eingeschoben werden können. Um je nach dem verwendeten Kunststoff ein Durchbrechen der Stifte zu verhindern bzw. das Einführen und Herausnehmen der Stifte zu erleichtern, enthalten die Stifte z. B. einen starren chirurgischen Draht als Längsachse, vorzugsweise einen Kirchner-Draht.

Die Stifte bestehen im wesentlichen aus physiologisch unbe­ denklichen, zur protrahierten Freigabe von antibakteriel­ len Wirkstoffen befähigten, antibakterielle Wirkstoffe ent­ haltenden Kunststoffen. Geeignete Kunststoffe zur Herstel­ lung der erfindungsgemäßen Stifte sind z. B. Polyurethan, Äthylenvinylacetat, Acrylnitrilfasern, Silicon-Kautschuk, Polylactid, Kunststoff auf der Basis von Polymethacrylaten und/oder Polyacrylaten.

Solche Kunststoffmaterialien für chirurgische Zwecke sind im Prinzip bekannt. Sehr gebräuchlich ist zum Beispiel ein Knotenzement, der in einer Normalpackung zwei Beutel mit je etwa 40 g Pulver und 2 Ampullen mit je 20 ml Flüs­ sigkeit enthält. Das Pulver ist ein feines Perlpolymeri­ sat (Teilchendurchmesser<30 µ) aus Methacrylsäuremethyl­ ester mit einem Copolymeranteil von Methacrylat. Als Kata­ lysator sind dem Pulver etwa 0,5% Dibenzoylperoxid zuge­ setzt. Zur Kennzeichnung des Materials sind bei der Her­ stellung Spuren von Chlorophyll miteinpolymerisiert. Als Röntgenkontrastmittel kann das Pulver zusätzlich zum Beispiel Zirkondioxid enthalten. Die zugehörige Flüssig­ keit besteht aus monomerem Methacrylsäuremethylester, dem als Beschleuniger etwa 0,7% Dimethyl-p-toluidin sowie als Stabilisator Spuren von Hydrochinon zugesetzt sind. Auch diese Flüssigkeit ist in der Regel zur Kennzeichnung mit Spuren von Chlorophyll eingefärbt. Das in Polyäthylen­ beuteln abgepackte Pulver ist mit Äthylenoxid sterilisiert. Die Flüssigkeit ist steril filtriert und in Glasampullen abgefüllt.

Beim Zusammenmischen von 2 Gew.-Teilen Pulver mit 1 Gew.- Teil Flüssigkeit reagiert das Dibenzylperoxid mit dem Dimethyl-p-toluidin in der Flüssigkeit, wodurch die radikalische Polymerisation angeregt wird. Die Mischung ist so abgestimmt, daß sie schon nach etwa 1 Minute als Teig verwendet werden kann. Dieser Teig bleibt für etwa 4 Minuten knetbar und beginnt dann unter Wärmeentwick­ lung auszuhärten. Nach 6 Minuten ist die Polymerisation im wesentlichen abgeschlossen. Während der elastischen Phase erfolgt die Formgebung.

Der für die vorliegende Erfindung verwendbare Kunststoff steht jedoch auch in bereits auspolymerisierter Form zur Verfügung. Er wird vorzugsweise in Form eines Perlpolyme­ risats zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel einge­ setzt.

Erfindungsgemäß enthält das Kunststoffmaterial mindestens einen antibakteriellen Wirkstoff, gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Träger. Als Träger kommt z. B. das oben beschriebene Perlpolymerisat infrage, das z. B. in Polyure­ than oder Äthylvinylacetat eingearbeitet werden kann. Geeignete antibakterielle Wirkstoffe sind grundsätzlich alle Antibiotica und chemotherapeutischen Hemmstoffe, die durch die bei der Inkorporierung, der Aushärtung, bzw. Sinterung des Kunststoffs auftretenden chemischen Beein­ flussungen oder Temperaturen nicht geschädigt werden und die in ausreichenden Konzentrationen über eine genügend lange Zeit in mikrobiologisch aktiver Form aus dem Kunst­ stoff freigesetzt werden. Darüber hinaus sollen die anti­ bakteriellen Wirkstoffe chemische Stabilität gegenüber den verwendeten Kunststoffen besitzen. Ihr Wirkungsspektrum soll grampositive oder gramnegative Erreger oder vorzugsweise beide Gruppen umfassen. Möglichst sollen die Erreger im Hinblick auf die verwendeten antibakteriellen Wirkstoffe eine verzögerte Resistenzentwicklung aufweisen. Aus der Viel­ zahl der infrage kommenden Antibiotica seien z. B. die folgen­ den genannt: Aminoglycosid-Antibiotica wie Amikacin, Butiro­ sin, Didesoxykanamycin B (DKB), Fortimycin, Gentamycin, Kana­ mycin, Lividomycin, Neomycin, Netilmicin, Ribostamycin, Saga­ mycine, Seldomycine und deren Epimere, Sisomicin, Sorbistin, Tobramycin; Chloramphenicol und -Derivate wie Thiamphenicol; Erythromycine; Lacton-Antibiotika wie Novobiocin; Leucomy­ cine wie Josamycin, Maridomycin, Midecamycin, Spiramycin; Lincomycine wie Clindamycin, Lincomycin; Makrolide wie Ro­ samicin; Penicilline wie Amoxicillin, Ampicillin, Azlocil­ lin-Natrium, Dicloxacillin-Natrium, Furoxacillin, Mecilli­ nam, Piperacillin; Peptid-Antibiotica wie Bacitracin, Coli­ stimethat-Natrium, Gramicidin, Polymyxine; Rifamycine wie Rifampicin, Rifamycin; Steroidantibiotica wie Fusidinsäure; Streptomycine; Tetracycline wie Doxycylin, Minocyclin, Tetracyclin; Cephalosporine wie Cefalothin, Cefamandol, Cefazedon, Cefazolin, Cefoxitin, Cefuroxim; sowie sonstige Antibiotika, z. B. Cycloserin, Fosfomycin, Vancomycin. Die Aminoglycosid-Antibiotica, insbesondere Gentamycin, sind dabei wegen ihres breiten antibakteriellen Spektrums und ihrer Wärmestabilität besonders geeignet.

Die Menge des zuzusetzenden Wirkstoffs kann in weiten Bereichen variiert werden und hängt im wesentlichen von seiner Aktivität ab. Im allgemeinen liegen die Zusätze bei etwa 0,2 bis 15 Gew.-% an antibakteriellen Wirkstof­ fen, bezogen auf den Kunststoff. Für Gentamycin haben sich z. B. Zusätze zwischen 1 und 4 Gew.-% als besonders günstig erwiesen (berechnet auf Gentamycinbase). Die übrigen antibakteriellen Wirkstoffe werden vorzugsweise ebenfalls in ihrer antimikrobiellen Aktivität adäquaten Mengen beigemischt, wobei auch Gemische gewählt werden könnten.

Vorzugsweise enthält das Kunststoffmaterial zusätzlich noch mindestens eine Aminosäure. Es hat sich nämlich gezeigt, daß die Freisetzung der antibakteriellen Wirk­ stoffe aus dem Kunststoffmaterial in Gegenwart von Amino­ säuren wesentlich verbessert wird, d. h. unabhängig von der jeweils hergestellten Charge erfolgt eine stetige, langsam abnehmende Abgabe der Wirkstoffe über einen längeren Zeitraum. Schon eine geringe Konzentration dieser physiologisch unbedenklichen Zusatzstoffe hat diesen Effekt. Außerdem können, sofern eine Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel im Spritzgußverfahren erfolgt, die dabei erforderlichen Verarbeitungstemperaturen er­ heblich gesenkt werden, wodurch eine im Hinblick auf den Wirkstoff erwünschte, schonende Verarbeitung möglich wird.

Als Aminosäuren eignen sich grundsätzlich alle natür­ lich vorkommenden und physiologisch verträglichen Amino­ säuren, die mindestens eine Wasserlöslichkeit von etwa 1 g/100 ml haben. Bevorzugt sind aliphatische Monoamino­ monocarbonsäuren mit bis zu 5 C-Atomen, wie z. B. Glycin, Alanin, Threonin, Valin, Serin, Hydroxyprolin, Prolin, vorzugsweise Glycin und Alanin, insbesondere Glycin. Das Kunststoffmaterial kann eine Aminosäure oder ein Gemisch mehrerer Aminosäuren enthalten.

Die Menge der zuzusetzenden Aminosäuren kann in weiten Bereichen variiert werden und hängt mindestens teilweise von der Löslichkeit der verwendeten Aminosäure ab. Im allgemeinen liegen die Zusätze bei etwa 0,3 bis 5 Gew.-% an Aminosäuren, bezogen auf das Polymere. Für Glycin hat sich z. B. ein Zusatz von etwa 1 Gew.-% als besonders günstig erwiesen.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Stifte wird in den Kunststoff z. B. ein Antibioticum und vorzugsweise min­ destens eine Aminosäure inkorporiert. Das kann in der Weise erfolgen, daß man beide Komponenten vor der Aus­ härtung in den Kunststoff einbringt oder ein fertig aus­ polymerisiertes Produkt, z. B. ein Perlpolymerisat, das ggf. eine der Komponenten bereits enthält, mit dem oder den noch fehlenden Bestandteilen intensiv mischt und an­ schließend die gewünschte Formgebung vornimmt. Dabei werden die Mittel auch mit einer starren Längsachse versehen.

Die erhaltenen Stifte können gegebenenfalls anschließend einer Sterilisation unterworfen und eingesiegelt werden.

Beispiel

40 g eines sterilen, feinen Perlpolymerisats (Teilchen­ durchmesser<30 µ), bestehend aus einem Copolymerisat von Methacrylsäuremethylester und Methylacrylat, das ca. 15% Zirkondioxid als Röntgenkontrastmittel enthält, werden mit 0,5 g Gentamycinsulfat und 0,4 g Glycin gut vermischt. Das erhaltene Pulver wird in einer geeigneten Apparatur zum Sintern gebracht und in entsprechenden Formen ausgeformt (vorzugsweise im Spritzgußverfahren). Vor dem Erhärten wird in dem 3-5 mm dicken Kunststoff­ strang ein Kirchner-Draht als Achse eingebracht. Die Stifte werden entweder gleich in einer Länge von etwa 15 cm hergestellt oder ein endloser Strang wird auf die jeweils gewünschte Länge von 12-20 cm geschnitten. Ge­ gebenenfalls kann eine Sterilisation, z. B. durch Begasung mit Äthylenoxid, angeschlossen werden. Die Stifte können sodann nach Entfernen der chirurgischen Nägel zur Be­ kämpfung von Bohrlochosteomyelitis in die infizierten Bohrlöcher eingeschoben werden.

Claims (4)

1. Antibiotikahaltiges Mittel auf Basis von physiologisch unbedenklichen, zur protrahierten Freigabe von anti­ bakteriellen Wirkstoffen befähigten Kunststoffen und mindestens einem antibakteriellen Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel in Form eines Stiftes vorliegt, der etwa 12-20 cm lang ist, einen Durchmesser von 3-5 mm hat und zur Stabilisierung einen starren chirurgischen Draht als Längsachse aufweist.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als Antibioticum Gentamycin enthält.

3. Mittel nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß es zusätzlich mindestens eine Aminosäure, vorzugsweise Glycin, enthält.

4. Verwendung des Mittels nach den Ansprüchen 1, 2 und/ oder 3 bei der Bekämpfung von Bohrlochosteomyelitis.