DE1518199A1

DE1518199A1 - Amidine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1518199A1
Application number: DE1964W0036421
Authority: DE
Inventors: Richard Baltzly; Morton Harfenist
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1963-03-22
Filing date: 1964-03-19
Publication date: 1969-07-24
Also published as: BR6457779D0; GB1074102A; FR3349M; BE645534A; AT253484B; FI42956B; NL6403016A; MY6900027A; LU45716A1; CH442279A; US3290375A; DE1518199B2; SE330880B; FR3766M; US3534142A; DE1518199C3; CY453A; BE645535A; NL124846C; DK114549B

Description

DRS. EULE & BERG DIPL. ING. STAPF

PATENTANWÄLTE Drs. Eule & Berg, DIpI. Ing. Stapf, 8 MOndien 13, KurfOritenplate

MÜNCHEN 13, den j 9» MHl V''^?/. KURFDRSTENPLATZ 2 f ν -

T«!ifon-Samme!-Nr. 364265 Telegramm-Adr.i PATENTEULE München Bankverbindung· Bayerlfdie Vereinsbank MOndien 453100 Postscheck-Kontoi MOnchtn 65343

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AJctennummer: 12

THE WELLCOME POUNDATION LIMITED 183-193 Eueton Road, London N.W. 1, England

Amidine und Verfahren su ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft Ajsldine, ihre Her« stellung und Zubereitungen in welohen sie enthalten aind.

In der Britiaohen Patentschrift Hr.t 679 tt9 »ind eub-909830/ 1.3*71

>>' '■' BAD ORIGINAL "2-

stituierte Amidine mit lokal anaestetischen.Eigenschaften der folgenden Pormel

OR"

beschrieben, worin R und R¹ Alkylgruppen sind, welche zusammen von 4 bis 10 Kohlenstoffatome enthalten und R" eine niedere Alkylgruppe ist, welche von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.

Ss wurde nunmehr gefunden, daß neue, höhere Homologe (wie in der nachfolgenden Formel I definiert) dieser Amidine gegenüber verschiedenen Arten von Bandwurmbefall bei Säugern wirksam sind. Zum Beispiel hat sich herausgestellt, daß die neuen Amidine wirksam sind gegen Befall durch den Bandwurm (cestodes) Hymenolepis nana bei Mäusen und Taenia pisiformis bei Hunden und daß gewisse dieser Verbindungen wirksam sind gegen Dipylidium caninum und Bcchinooocus granulös us bei Hunden, Monieza expanaa bei Schafen und Oöchoristica eymmetrica bei Mäusen. Die neuen Amidine sind auch im wesentlichen frei von pharmakologisehen und toxischen Effekten, wenn sie dem Wirt oral in therapeutischen Do

sen verabfolgt werden.

BAD OPA¹·

909830/1371 -j-

oh- (D

Die vorliegende Erfindung schafft daher einAi&dln der Formel I, oder ein Säureadditionssalz hiervon, worin R und E* gleich sind und jedes eine Alkylgruppe ist und R" eine Alkylgruppe ist, die zusammen mit R oder R* eine Gesamtzahl von wenigstens 9 Kohlenstoffatomen hat. Die bevorzugten Verbindungen der formel I sind jene, in welchen die Alkylgruppe R" zusammen mit R oder R¹ eine Gesamtzahl von 9 bis 12 Kohlenstoffatomen haben und insbesondere bevorzugte Verbindungen sind jene, in welchen R und R' Butyl, Hexyl oder Heptyl sind und jene in welchen R^M Butyl, Amyl oder Hexyl sind. Amidine der For-Mel I, in welchen R, R' und R" Alkyl sind und zwischen sich, zwischen 16 und 19 Kohlenstoffatome einschließlich haben, sind gegenüber des resistenteren Bandwurm Oöchoristica symmetrica bei Mäusen wirksam.

Bandwurmbefall, welcher einfacherweise mit einem Amidin der Formel 1 oder Säureadditionssalz hiervon behandelt werden kann, umfaßt Hymenolepis nana oder H. diminuta bei Menschen, Eohinococous granulosus bei Hunden, ₍ Diphyllobothrium latum bei Menschen, D. mansoni oder

9 0 9 8 3 0/1371 .4.

D. erinacci bei Hunden, Katzen oder Schweinen, Monieza expansa bei Schafen und Rindern, Davainea proglottina bei Geflügel, Raillietina tetragona, R. echinobothrida bei Geflügel, Taenia taeniaformis bei Katzen, T. hydatigena oder T. pisiformis bei Hunden oder T. saginata oder T, soliuzQ beim Menschen.

Die anthelmintische Wirksamkeit der Amidinsäureadditionsealze liegt in dem Amidinteil des Moleküls und die Säure kann irgend eine Säure sein, welche mit der Amidinbase reagiert unter Bildung eines therapeutisch verträglichen Säureadditionssalzes; z.B. Embonat-, Hydrochlorid-, Hydrobromld-, Lactat-, Cltrat-, Sulphat-, Succinat-, Oxalat-, p-Toluoleulphonat-, 2-Hydroxy-3-naphthoat- oder p-Chlorbenzol-sulphonat-Säureadditionssalze.

Obwohl die Amidine der Formel I in gewissen Fällen als die Base isoliert werden können, sind sie verholtnismäßig starke Basen mit pKa im Bereich von 11 bis 12 und werden deswegen positiv geladen sein (d.h. daß sie als Kationekomponenten von Salzen vorliegen) unter irgend welchen Bedingungen von physiologischem Interesse. Falls als Basen verabfolgt, ist zu erwarten, daß die Magensäure-Sekretionen sie zu Salzen umsetzen. Seit, darüberhinaus die Salze sehr stabil sind, während die freien Basen es weniger sind, werden die Amidine der Formel I in der Praxis als Säureadditionssalze behandelt, aufbewahrt und verabfolgt.

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Ein Amidin der Pormel I kann nach einem Verfahren, daa dem in der vollständigen Britischen Patentschrift Nr.j 619 659 beschriebenen ähnlich ist, hergestellt werden; nämlich durch die Reaktion eines Halomagnesiumdialkylamins der Formel ER* H Mg X ( wobei X ein Halogenatom ist) mit dem geeigneten 4-Alkoxy-oi-naphthonitril und Hydrolysierung des Produkts.

Per Halomagnesiumrest wird von dem Grignard-Reagenz und dem geeigneten sekundären Amin gebildet. Irgend ein Grignard-Reagenz kann benutzt werden, da der Grignard-Kohlenwasserstoffrest als ein inerter Kohlenwasserstoff bei der Bildung des Haiomagnesium-sekundären-Amins eliminiert wird. Bas Halogen kann Chlor, Brom oder Jod sein, Jedoch ist Brom bevorzugt und Äthylmagnesiumbromid hat sich als sehr angenehmes Reagenz erwiesen.

Das Halomagnesium-dialkylamin kann mit einem 4-Alkoxy- ^- haphthonitril 'unter Rückflußbedingungen in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äther über einen Zeitraum, der von den Alkyl- und Alkoiygruppen in den Reaktionspartnern abhängig ist, umgesetzt werden} ein Zeitraum von bis zu 2 Tagen ist in einigen fällen notwendig, um die Reaktion zu vervollständigen, obgleich 1 bis 4 Stunden oft ausreichend sind, um genügend Endprodukt herzustellen.

Das erste Produkt des Reaktionsgemisches ist das HaIo-

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magnesiumderivat des Amidine. Dieses wird hydrolisiert, z.B. durch eine geeiste wässrige Lösung von Ammoniumchlorid, und der Halomagneslumrest wird durch Wasserstoff ersetzt, um so das erwünschte Amidin in Freiheit zu setzen, normalerweise ist das Hydrolyseprodukt mit sekundärem Amin verunreinigt, welches durch Destillation im Vakuum oder durch andere konventionelle Verfahren (wie Kristallisation der Salze) entfernt wird.

Daher schafft diese Erfindung weiter ein Verfahren zur Herstellung eines Amidine der Formel I oder eines Säureadditionssalzes hiervon, welches die Umsetzung eines Nitrile der Formel

CN

OR"

wobei R" die in der obigen Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem Haiomagnesiumderivat eines sekundären Amins mit der Formel RR¹HH, worin R und R· die gleiche Bedeutung haben wie in der vorgenannten Formel 1, und Hydrolysierung des Produktes umfaßt.

In der Praxis kann ein Amidin zur Behandlung eines Bandwurmbefalle in Form einer oral-einnehmbaren pharmazeutischen Zubereitung, welche ein Amidin oder ein

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Sals hiervon zusammen mit einem therapeutisch verträglichen Träger hierfür umfaßt, dargeboten werden. Ein Amidin in der Form, wie es bei seiner chemischen Synthese anfällt oder in der form «einer Lösungen und Suspensionen in Flüssigkeiten, welche dabei "benutzt werden, ist als solches keine pharmaeeutieche Zubereitung, wie sie unter die vorliegende Beschreibung fällt. Das Amidin oder ein Salz hiervon kann vorteilhafterweise in diskreten Einheiten, wie Tabletten, Kapseln, Oblaten, wobei jedes eine vorbestimmte Menge der Verbindung enthält, dargeboten werden. Es kann ebenso als ein Pulver oder als Granulate, als eine Lösung oder Suspension in einer nicht-wässrigen oder emulgierten Flüssigkeit dargeboten werden.

Die neuen hierin beschriebenen Amidine können ebenso als eine Komponente der Nahrung des Wirts eines Bandwurms verabfolgt werden, und die beschriebenen Zubereitungen umfassen Futterzusätee, in welchen ein Amidin als ein aktiver Bestandteil vorhanden ist, und welches als Zusatz zum Futter entweder direkt oder nach Auflösen oder Nischen geeignet ist.

Die Zubereitungen können nach irgend einem Verfahren der Pharmazie hergestellt werden, welches Tablettierung durch Verpresaen oder Formpressen, Granulieren, Zerreiben, Rohren, Überziehen, Mahlen und Wälzen umfaßt. Träger, welche in einer Zubereitung enthalten sein können sind: Verdünnungsmittel, gelöste Stoffe, Puffer, geschmacks-

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verbessernde Mittel, Binde-» Dispergier-, oberflächenaktive-» Verdiclcunge-f Gleitmittel und Überzugsmaterialien, Konservierungsmittel, Antioxydationsmittel, Futtermittel und Bakteriostatika und irgend welche anderen verträglichen Bestandteile.

Die bevorzugte Zubereitung für die Behandlung von Bandwurmbefall sind Tabletten und Granulate, die ein Amidin der Erfindung oder ein Salz hiervon umfassen.

Daher schafft die vorliegende Erfindung in anderer Hinsicht eine oral-einnehmbare pharmazeutische Zubereitung für die Behandlung eines Bandwurmbefalls, die ein Amidin der Formel 1 oder ein Säureadditionssalz hiervon zusammen mit einem therapeutisch verträglichen Träger hierfür umfaßt.

In weiterer Hinsicht schafft diese Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer oral-einnehmbaren pharmazeutischen Zubereitung, wie in dem vorgenannten Absatz definiert, welches das Zusammenmischen des Amidine oder eines Salzes hiervon mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger hierfür umfaßt.

In einer noch weiteren Hineicht schafft die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Behandlung eines Bandwurmbefalls beim Haustier, welches die Verabfolgung eines Amidine der Formel I oder eines Säureadditions-

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salzes hiervon an das Tier umfaßt.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Die Maachenwerte (j#) von 16, 200 und 100 entsprechen den Öffnungsgrößen von 1130, 965 bezw. 100/u.

Beispiel 1

Herstellung von N,N-Diamyl-4-hexyloxy-_[^- naphthamidin.

Eine Grignard-Lösung wurde aus Magnesiumspähne (5g) und Äthylbromid (22 g, 0,2 mol) in absolutem Äther (200 ml) hergestellt, was in einem mit einem Rührer, RückfluQkiihler und Tropftrichter ausgestatteten Kolben enthalten war. Di-n-amylamin (32 g) wurde diesem Gemisch in einem solchen Maß zugesetzt um leichten Rückfluß au bewirken und nachdem die Zugabe vervollständigt war, wurde die Lösung eine weitere Stunde unter Rückflußbedingungen behandelt. Zu der am Rückfluß behandelten Lösung wurde eine ätherische Lösung von 4-Hexyloxy-/-naphthonitril (38 g, 0,15 mol) Über einen Zeitraum von 30 Hinuten zugesetzt. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch 24- Stunden lang unter RückfluQbedingungen behandelt, gekühlt und. mit einer geeisten Salesäurelösung hydrolysiert.

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Eine beträchtliche Menge an Feststoff trennte sich ab und wurde abfiltriert. Dae Filtrat wurde mit Äther extrahiert, der Extrakt verworfen, die wässrige Schicht mit einer Base behandelt und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt bildete den Extrakt I.

Der ursprünglich durch Filtration erhaltene Feststoff wurde in warmem Wasser aufgelöst, die Lösung dann basisch gemacht und mit Benzol unter Bildung des Extrakts II extrahiert. Extrakt I und II wurden dann getrennt über einem Dampfbad unter Verwendung, falls notwendig, eines Vakuums zur Entfernung der letzten Spuren von Di-amylamin verdampft. Die beiden basischen Rückstände wurden dann in absolutem Äthanol aufgelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff sauer gemacht. Absoluter Äther wurde zugesetzt bis die Lösungen gerade getrübt waren, wonach man Kristallisation des Amidin-Hydrochlorids durch Kratzen herbeiführte. Das sich ergebende Salz hatte einen Schmelzpunkt von 217 bis 218°.

Beispiel 2

!!,N-n-Diheptyl-^butoxy-teC-naphthamidinhydrochlorid.

Zu einer Lösung von Äthylaagneeiumbromid, welche aus Magneaiumspähne (3,7 g) und Äthylbromid (16,3 g) in

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wasserfreiem Äther (200 ml) hergestellt war, wurde Di-nheptylamin (32 g) in trockenem Äther (150 ml) zugegeben. Die Lösung wurde dann 1 Stunde unter Rückflußbedingungen behandelt und in trockenem Äther (250 ml) aufgelöstes 4-Butoxy-^-naphthonitril (14|3 g) wurde während einer halben Stunde nach und nach zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gerührt und 18 Stunden lang unter Rückflußbedingungen behandelt, gekühlt und mit geeister gesättigter Ammoniumohloridlösung hydrolysiert. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreeim Kaliumcarbonat getrocknet. Diese ätherische Lösung der Base wurde dann verdampft und der Rückstand wurde der Destillation bei 0,03 bis 0,05 mm Druck unterworfen. Ein Teil an Diheptylamin mit einem Siedebereich von 85 bis 93° wurde auf diese Weise entfernt. Der Rückstand wurde in absolutem Äthanol aufgelöst, mit athanolischem Chlorwasserstoff sauer gemacht und durch Zugabe von Äther kristallisiert. Das reine Hydroohlorid hatte einen Schmelzpunkt von 213 bis 214°.

Beiapi·! 3

N, N-Diheptyl-4-amyloxy-^i-naphthaMidinhydrochlorid.

Diese Zubereitung war mit der des Beispiels 2 identisch, mit der Ausnahme, daß 4-Pentoxy-o£-naphthonitril (22,4 g)

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zu der Lösung von Brommagnesium-diheptylamid zugesetzt wurde und daß die Zeit der Behandlung am Rückfluß 19 Stunden betrug. Das wie in Beispiel 2 beschreiben gereinigte Amidinhydroehlorid hatte einen Schmelzpunkt von 207°.

Beispiel 4

N,N-Mhexyl-4-butosy-o£-naphthamidinhydrochlorid.

Zu einer Lösung von Äthylmagnesiumbromid (hergestellt wie in Beispiel 2) wurde Dihexylamin (17,6 g) in wasserfreiem Äther (150 ml) zugesetzt. Nach einer 45minütigen Behandlung unter Rückflußbedingungen wurde eine Lösung von 4~Butoxy-t/-naphthonitril (14#3 g) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde gerührt und 24 Stunden lang unter Rückflußbedingungen behandelt. Nach Aufarbeitung gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 wurde das reine Hydrochlorid, mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 219°» isoliert.

Beispiel g

N, N-I)ihexyl-4-hexyloxy-^(-naphthamidinhydrochlorid.

Eine Grignard-Löaung wurde aus Magnesiumspähne (4,85 g) 909830/1371 _₁₃_

,und Äthylbroiuid (19#7 g) in wasserfreiem Äther (250 ml) hergestellt· Zu dieser wurde eine Lösung von Di-n-heacylamin (40 g) in wasserfreiem Äther (220 ml) zugesetzt und die Lösung wurde eine halbe Stunde lang unter Riiekfluöbedingungen behandelt. Hierzu wurde Über einen Zeitraum von 10 Minuten eine Lösung von 4-Heyloxy-«/-naphthonitril (38 g) in waraem trockenem Benaol (100 ml) augegeben. Das Beaktionsgemisoh wurde gerührt und 42 Stun» den unter EÜckflußbedingungen behandelt und dann mit geeister Salzsäure (welche 60 ml konzentrierter Salzsäure enthielt) hydrolysiert. Bin Feststoff trennte sich ab, der das ganze Produkt zu enthalten schien, zusammen mit etwas Dihexylamin-hydrochlorid, wobei die Magnesiumsalze und irgend welohe neutrale Verunreinigungen in dem PiI-trat und den Auswaschungen waren· Der Peststoff wurde mit Natriumhydroxydlösung und Äther geschüttelt, und die ^ ätherische Lösung der Basen wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und der Destillation im Hochvakuum zur Entfernung von Bihexylamin unterworfen· Bas verbleibende Amidin wurde zu dem Hydroohlorid umgesetzt, welches aus Alkohol-Äthergemischen und dann aus litromsthan auskristallisiert wurde} Schmelzpunkt 201 bis 202°·

Beispiel 6

CO
UJ
O

!,S-n-Diootyl-^-Äetnoxy-t^-naphthamidinhydroohlorid.

Di··· Terbindung wurde gemäS dem Terfahren dt· Beispiels

BAD

(unter Verwendung von 27»5 g 4-Methoxy-wf-naphthonitril) hergestellt* Sas Amidin-hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 173°.

Beispiel 7

N,N-Dihexyl-4-amyloxy-_c/-naphthaaidinhydrochlorid.

Die Grignard-Lösung wurde aus Magnesium (5,35 g) und Äthylbromid (21,8 g) hergestellt. Dihexylamin (40,7 g) und 4-Amyloxy-^-naphthonitril (44,8 g) wurden genau wie in Beispiel 5 beschrieben zugesetzt. Das Amidin-hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 213° nach der Auskristallisierung aus Nitromethan.

Beispiel 8

Die Hydrochloridsalze der folgenden Amidine wurden in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise hergestellt. Die Schmelzpunkte der Salze werdtn mit aufgeführt.

H,H-Di-n-butyl-4-aayloxy-/-naphth8Äidin|

| 215° 222°

220 bis 221°

F,H-Mht.3yl-4-heptyloxy-₀6-napnth8Aidin| 197 bis I,H-DiÄmyl-4-butoxy-o^-naphthamidini 222° S,If-Diootyl-4-hexyloxy-^-n*phth*midinj 190 bis 191° 909830/1371

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Beispiel 9
H, K-Dibutyl- 4-hexylO3qp-o£-naphthamidin

Ein Grlgnard-Reagenz wurde aus Äthylbromid (22 g, 0,2 mol), Magnesiuxupähne (5*35 gi 0,22 g Atom) und handelsübliche» wasserfreiem Äther (250 ml) unter einer Stickstoff atmosphäre hergestellt. In dieses Gemisch ließ man trockenes Carbonat-freies Di-n-butylamin (3113 gt 0,243 mol) mit wasserfreiem Äther (ungefähr 50 ml) über einen Zeitraum von ungefähr 10 Sekunden einfließen. Eine Lösung von 4-n-Hexylo:xy-_%Z-naphthonitril (47,8 g, 0,189 mol) in heißem trockenem Benzol (ungefähr 250 ml) wurde dann zu dem ätherischen Gemisch zugesetzt und das Reaktionsgemisoh ungefähr 19 Stunden lang unter Rückflußbedingungen behandelt. Am Ende dieses Zeitraumes wurde wässrige Salzsäure (120 ml, 6N) dem Reaktionsgemisch zugesetzt unter Bildung einer weißen Ausfällung, welche abfiltriert und mit der Äther-benzol-Schicht des Pilträte verbunden wurde. Die sich ergebende Suspension wurde weitgehend durch die Zugabe von Äthanol aufgelöst, mit wässrigem Natriumhydro xyd (120 ml, 6H) behandelt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Magnesiumsulphat getrocknet und eingedampft, schließlich unter Verwendung einer

oi mechanischen Pumpe und der Hitze von Dampf um das ver-

*"* bliebene Di-n-butylamin au verflüchtigen. Der Rückstand J^ wurde in einer kleinen Menge Äthanol aufgelöst und mit einem geringen Überschuß einer konzentrierten Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol dann Äthylacetat und schließ-

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-Ib-

lich genügend wasserfreiem Äther zur Bildung einer Anfangetrübung behandelt« Zwei solcher Kristallisationen erzeugten einen weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 214,8°.

Beispiel 10 Dispersierbare Pulvergranulate.

Dispersierbare Pulvergranulate τοη N,N-Dibutyl-4-hexyloxy-oo-naphthamidin-hydroChlorid wurden aus den folgenden Bestandteilen zusammengestellt:

H.N-Dibutyl-4-hexyloxy-^-naphthamidin-

hydrochlorid . ' 90 mg

Stärke (Kartoffel-) 90 mg Magnesiuastearat 1,0 mg

Ein Gemisch des Hydrochloridsalzes und aus 2/3 der Stärke wurde mit genügend 2^igem Stärkeleim granuliert, welcher zum Teil von dem Eest der Stärke hergestellt wurde« Sie feuchte Hasse wurde durch ein 20 // Sieb passiert und bei 50° getrocknet. Die trockene Masse wurde durch 16 & passiert und zu dem Rest der Stärke gegeben und das Magnesiumstearat wurde durch 100 ^/ passiert.

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Beispiel 11 Eine Tablette

Eine Tablette von N,N-Diljutyl-4-liexylO3cy-_c/'-naphthaaidinhydroehlorid wurde aus den folgenden Bestandteilen susammengeeteilt:

N, N-Di butyl- 4-hexyl oxy-cZ-naphthamidin-

hydrοChlorid 346 ag

Stärke (Kartoffel-) 50 ag

Lactose 100 # 50 mg

Magneaiumstearat 4 mg

Das Hydroohloridsalz wurde mit der lactose und 2/3 der Stärke gemischt und das Geraisoh mit genagend 2^igem Stärkeleim granuliert» welcher aus dem Beat der Stärke hergestellt war. Die feuchte Hasse wurde durch ein 20 fifi Sieb pasaiert und bei 50° getrocknet· Sie trockene Hasse wurde durch 16 /μ passiert und bu dem Rest der Stärke gegeben und das Magnesiumstearat wurde durch 100 & passiert· Bas Äquivalent von 346 mg des Hydrochloride·! eee wurde mittels einer formpresst «ur Bildung einer Tablette verpreßt.

Beispiel 12 Sine mit einem film Ubersogene Tablette·

Das Äquivalent von 250 mg N,N-Dibutyl-4-hexyloxy-^-

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BAD OR

naphthamidin-hydroehlorid (hergestellt wie in Beispiel 11) wurde mittels einer Zuckerüberzugsformpresse rerpreßt. Die hergestellten Tabletten wurden durch ein 16 jijt Sieb passiert sur Entfernung des meist möglichen Staube und die Staub-freien Tabletten wurden in eine Ubersugspfanne gegeben. Sie Tabletten wurden dann mit einer äthanolisohen Lösung eines Gemisches aus Methyl- und Äthylzellulose überzogen zur Herstellung eines filmartigen Überzugs auf den Tabletten, welche anschließend in einer gewachsten Überzugspfanne glasiert wurden.

Beispiel 13

Gemäß dem in den Beispielen 10, 11 und 12 beschriebenen Verfahren wurden Granulate, Tabletten und mit einem film überzogene Tabletten aus den Hydroohloridsalzen dtr in den Beispielen 1 bis 9 beschriebenen Amidine hergestellt.

Beispiel 14

I, I-Di-n-butyl-4-hexyloxy-b^-naphtnamidin hydroohlorid.

Magnesium (4 mol) und Äthylbromld (3#6 mol) wurden in Äther (5000 ml) umgesetzt und ergaben Xthylmaftnesiumbromid. Di-n-butylamin (4,32 mol), welohes in Äther (4400 ml) aufgelöst warf wurde in das gerührte Reaktionegemieoh sur Brhaltung des lüokflusees eingegossen

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und das Ganze wurde eine weitere halbe Stunde unter BUokfluSbedingungen behandelt. 4-Hexyloxy-_</-naphthonitril (3 mol) wurde in trockenem Benzol (2250 ml) aufgelöst und unter RückfluÖbedingungen dem Gemisch zugesetzt und schließlich wurde das gerührte Gemisch weitere 44 Stunden unter Rttckflußbedingungen behandelt.

Bas Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und gekühlte Salzsäure (200 ml konzentriert, aufgefüllt auf 1000 ml) wurde langsam eingegossen und bewirkte die Ausfällung des Produktes. Schließlich wurde gekühlte konzentrierte Salzsäure (400 ml) langsam zugesetzt und das Reaktionsgemisch filtriert. Die Ausfällung wurde nach und nach mit kalter Salzsäure (6N) und Xther gewaschen und dann in Methanol (ungefähr 2000 ml) aufgelöst.

Sie Base wurde in Freiheit gesetzt durch Zugabe τοη Bensol (5000 ml), dann extrahieren mit latriumhvdroxyd (5000 ml, 50)( Gew./Vol. Lösung) und Zugabe τοη Xther zur Unterstützung der Abtrennung. Nach Trocknung der organischen Schichten über Matriumsulphat, wurden die Lösungsmittel auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck entfernt. Unverändertes Di-n-butylamin wurde schließlich durch Erwärmung des Bückstandes auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck 1 Stunde abdestilliert.

Das Hydroohlorid wurde erneut durch die Auflösung des 909830/1371 "²⁰~

Rückstandes in Petroleumäther (60 "bis 80°) und die Durchleitung von Chlorwasserstoff .in die gerührte Lösung ausgefällt. Schließlich wurde das Erzeugnis aus Wasser umkristallisiert und ergab einen weißen Festatoff mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 206°.

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Claims

Patentansprüche:

oder eines Säureadditionssalzes hiervon, welches die Reaktion eines Nitrile der Formel

OR"

mit einem Haiomagneeiumderirat eines sekundären Amine der Formel RR¹HH und nachfolgende Hydrolyeierung des Produktes umfaßt, wobei die besagte Reaktion dadurch gekennzeichnet ist, daß R und R^f gleich sind und Jede» eine Alkylgruppe und R" eine Alkylgruppe ist, die zusammen mit R und R^f eine Gesamtzahl τοη wenigstens 9 Kohlenstoffatomen hat.

2. Verfahren gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennseioh-

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bad c -22-

net, daß R und R* gleich sind und jedes eine Alkylgruppe und R* eine Alkylgruppe ist, die zusammen mit R oder R* eine Gesamtzahl von zwischen 9 und 12 Kohlenstoffatome einschließlich hat.

3· Verfahren gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R, R* und R" jedes Alkyl ist, die zwischen sich eine Gesamtzahl von 16 bis 19 Kohlenstoffatome einschließlich haben»

4· Verfahren gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und R¹ jedes eine Butylgruppe ist.

5. Verfahren gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und R* jedes eine Hexylgruppe ist.

6. Verfahren gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und R* jedes eine Heptylgruppe ist.

7* Verfahren gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R" «ine Butylgruppe ist.

8. Verfahren geaäß Pattntanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹* ein· Aaylgrupp· ist.

9· Verfahren g«mäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R" «int Hexylgrupp· ist.

BAD O'rtiV■.,''.''.':

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10. Bin Aaidin der Formel

OR"

oder ein Säureadditionssalz hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß R und R' gleich sind und jedes eine Alkyl gruppe und R" eine Alkylgruppe ist, die susammen mit R oder R" eine Gesamtzahl von wenigstens 9 Kohlenstoffatomen hat, wobei das besagte Anidin oder ein Säureadditionssalz hiervon nach dem in Patentanspruch 1 beschriebenen Verfahren subereitet wird.

11. Verfahren zur Herstellung einer oraleinnehmbaren pharmazeutischen Zubereitung für die Behandlung eines BandwurmbefallB, dadurch gekennzeichnet, dafl ein wie in Patentanspruch 1 definiertes Amidin oder ein Säureadditionssalz hiervon mit einem therapeutisch verträglichen Träger hierfür zusammengemischt wird.

12. Verfahren gemäß Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung eine Tablette ist.

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13· Verfahren gemäß Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung granular ist.

14. Verfahren gemäß Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Futterzusatz ist.

15· Verfahren zur Behandlung eines Bandwurmbefalls bei Haustieren, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verabfolgung eines wie in Patentanspruch 1 definierten Amidine oder ein Säureadditionssalz hiervon an das Tier umfaßt.

16. Amidin der Formel

OR»

oder ein Säureadditionssalz hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß R und R^f gleich sind und jedes eine Alkylgruppe und R" eine Alkylgruppe ist, die zusammen mit R oder R¹ eine Gesamtzahl von wenigstens 9 Kohlenstoffatomen hat.

17· Amidin gemäß Patentanspruch 16 oder ein Säureadditions-909830/1371 ~²⁵~

aalz hiervon» dadurch gekennzeichnet, daß R und R* gleich sind und R" eine Alkylgruppe iat, die zusammen mit R und R¹ eine Gesamtzahl von zwischen 9 und 12 Kohlenstoffatomen einschließlich hat.

18. Amidin gemäß Patentanspruch 16 oder ein Säureadditionsaal ζ hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß R, R* und R" jedes Alkyl ist, welche zwischen sich eine Gesamtzahl von 16 bis 19 Kohlenstoffatomen einschließlich haben.

19» H,N-Mheptyl-4-butoxy~^--naphthamidin.

20. N,N-Dihexyl-4-butoxy^/-naphthaaidin.

21. NjN-Mhexyl^-hexyloixy-ci-naphthamidin.

22. N,N-Dihexyl-4-amyloacy~-i-naphthamidin.

23. K,H-Dibutyl-4-hexyloxy-oC-naphthamidin.

24. N, N-Dibutyl-4-amyloxy-oC-naphthamidin.

25· Eine oral-einnehmbare pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein wie in irgend einem der Patentansprüche 16 bis 24 definiertes Aaidin oder ein Säureadditionssalz hiervon zusammen mit einem therapeutisch verträglichen Träger hierfür umfaßt.

26. Zubereitung gemäß Patentanspruch 25 t dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Tablette ist.

909830/1371 _-26.

27. Zubereitung gemäß Patentanspruch 25» dadurch gekennzeichnet, daß sie granular ist.

28. Zubereitung gemäß Patentanspruch 25_t dadurch gekennzeichnet» daß sie ein Futterzusatz ist.

29. NtN-Dialkyl-4-alkoxy-^-naphthamidin oder ein Säureadditionssalz hiervon wie hierin zuvor in der allgemeinen Besohreibung beschrieben.

30. Oral-einnehmbare pharmazeutische Zubereitung eines N,N-Malkyl-4-alkoxy-</-naphthamidins_t wie hierin zuvor in der allgemeinen Beschreibung beschrieben.

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