DE830957C - Verfahren zur Herstellung von 4-Alkoxy-NíñN-dialkyl-alpha-naphthamidinen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 4-Alkoxy-N-N-dialkyl-alpha-naphthamidinen Die vorliegende 1?rtiirduiil; lwzielit sich auf eine neue Klasse substituierter Amidine, liei denen man festgestellt hat, claß sie hervorragende I?igenschaften als lokale Anästhetika in der Veterinärmedizin, insbesondere hei der Oberflächenanästhesie besitzen. Zumindest einige dieser neuen Verbindungen sind auch für die Anwendung in der Humanmedizin geeignet.
• Die therapeutisch aktiven Verbindungen der vorliegenden 1?r6ncttnig sind d-:\1koxv-N - N-dialkylalpha-naphthamidine. bei welchen die N-Alkyl-Gruppen zusammen 4 bis io Kohlenstoffatome und die Alkoxy-(@rtil)lic i his d Kohlenstoffatome enthalten.
• Als Basen sind diese Amidine nur wenig beständig und in Wasser entweder unlöslich oder nur wenig löslich. Sie werden' daher am besten in Form ihrer Salze verwendet, welche -sehr beständig und in Wasser leicht löslich -sind. Die,zur Bildung der Salze verwendete Säure trägt nichts zur physiologischen Wirksamkeit der Substanzen bei und ist auch nicht kritischer Natur, vorausgesetzt, daß sie nicht selbst hochgiftig ist. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder organische Säuren, wie z. B. Apfelsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure u. dgl., können verwendet werden und jede von ihnen kann in einzelnen Fällen Vorteile bieten; bisher ist jedoch noch keine Säure gefunden worden, welche der Salzsäure vorzuziehen wäre. Wir betrachten daher alle für diesen Zweck in Frage kommenden nicht giftigen Säuren als gleichwertig, i@-ie wir auch die Herstellung von Salzen aus dieserFamilie vonAmidinen mit irgendeiner solchen Säure als zu der vorliegenden Erfindung gehörig ansehen.
• Die Verbindungen der vorliegen-den Erfindung. können durch Behandlung eines Halomagnesiunidialkyhamids von der Formel R R' N Mg Y (wobei Y i Halogenatom und R sowie R' Alkylgruppen mit zusammen 4 bis io Kohlenstoffatoinen sind) mit (lern geeigneten 4- _4lkoxy-alpha-naphtlionitril und Hydrolysierung des Produkts hergestellt werden.
• Das anfänglich gebildete Produkt ist das Halomagnesiumderivat des Amidins. Wenn das Reaktionsgemisch hydrolysiert wird, z. B. durch eisgeisgekühlte Halo-inagnesiumra Ammoniunichloridlö di durch Wasserstoff sung ,wird ersetzt das und k a l <las gewiinsclite Amidin wird frei. Gewöhnlich scheidet sich bei der Behandlung des Reaktionsgeliiisches, welches das Brom-l@-lagnesium-Salz des Amidinprodukts enthält, mit eisgekühlter Ammoniumchloridlösung .die Amidinbase zusammen mit anderen wasserunlöslichen Stoffen als eine Ölschicht ab. Diese wird mit Äther aufgenommen, getrocknet und im Vakuum erhitzt, wodurch sekundäres Amin abdestilliert wird. Manchmal ist es auch zweckmäßig, die Amidinbase zu destillieren, aber <las ist nicht wesentlich. Öfter wird die rohe Amidinbase nach Entfernen des sekundären Amins .in Äther gelöst und mit aufeinanderfolgenden Teilmengen verdünnter Säure so lange extrahiert, bis llie basischen Stoffe entfernt sind. Gelegentlich kristallisiert das Amidinhydrochlorid während der Extraktion der ätherischen Amidinlösung mit Säure aus und solche Zufallserscheinungen können gut ausgenutzt werden.
• In gewissen Fällen bildet sich, wenn das ursprüngliche Reaktionsgemisch in Arnmoniuatchloridlösung gegossen wird, ein farbloser Niederschlag. Solch ein Niederschlag, den man für ein basisches Magnesiumderivat des Amidins hält, kann abfiltriert werden, so daß man bereits in diesem frühen Stadium eine gründliche Reinigung erhält. I3ei Schütteln niit verdünnter Natriumhydroxydlösung wird die Amidinbase als ein 01 frei ,und 'kann dann in Äther aufgenommen und durch geeignete Mittel in das salzsaure oder sonstige gewünschte Salz umgewandelt werden.
• Die nachstehende Liste von Verbindungen dürfte, obwohl nicht erschöpfend, -kennzeicjnenc1 für diese neue Klasse von Amidinen sein: i. N-Methyl-N-Isopropyl-4-methoxy-alphanaphthamidin, 2. N-Methyl-N-n-butyl-4-methoxy-alphanaphthamidin, 3. N-Methyl-N-n-nonyl-4-methoxy-alphanaphthamidin, 4. N-Äthyl-N-n-octyl-4-methoxy-alphanaphthamidin, 5. N, N-Di-n-propyl-4-methoxy-alphanaphthamidin, 6. N, N-Di-isopropyl-4-methoxy-alphanaphthamidin, 7. N-n-Propyl-N-n-amyl-a-methoxv-alphanaphth am i,d in,

  B. N, N-Di-n-1>ut_vl-.I-met@u@ty-a@pha-

  naphthami,din,

  9. N, N-Di-isohut_vl-4-metho@x_v-all>lia-

  naphthamidin,

  io. N, N-Di-sec-butvl-@-m<thoxv-a@pha-

  naphthamidin,

  il. N, N-Di-n-arnvl-4-lllctlioxy-allilia-

  liaphthamidin,

  12. N, \T-Di-isoainy-1-4-inetlioxv-allllia-

  iiaphthami,din,

  13. N, N-Di-n-propyl--l-ätlioxy-alplia-

  naphtliamidin,

  14. N, N-Di-n-liut_vl-@-ätlxixy-alpha-

  naphthamidin,

  15. N, N-Di-sec-1>ut_vl-4-iithox_v-alplia-

  naphtliamidi n,

  16. N, N-Di-isolitityl-a-äthoxy-allilia-

  naphtliamidin,

  17. N, N-Di-isoamyl-4-ätlioxy-alplia-

  naphthamidin,

  18. N, N-Di-n-amyl-4-iitlloxy-alplia-

  naphthalnidin,

  i9. N-Äthyl-N-n-propyl-4-;ithoxy-alplia-

  naphtliamidin,

  2o. N-Äthyl-N-n-aniyl-4-iitlioxv-all7lia-

  naphthamidin,

  21. N-Äthyl-N'-isol>utyl-i-iitlioxy-alplia-

  naphth@amidin,

  22. N, N-Diäthvl-4-n-butoxv-all>ha-

  naphthami,din,

  23. \, N-Di-n-l>ut_vl--u-1>utox@--a@pha-

  naphthamidin,

  24. N, N-Di-sec-liuty1-4-11-1>tltox_\--alpha-

  naphthami,din.

  Verfahren zur Herstellung der substituierten

  Amidine gemäß der vorliegenden 1?rfindung sind in

  den nachfolgenden Beispielen angegeben.

  BeiSpiel 1

  N, N-Di-n-propyl-4-methoxy-alpha-naphtliamidin

  Einer Lösung von Ätliylinagliesiulnbromid in

  Äther, aus 2,5 g blagnesitun und io,8 g Äthyl-

  bromid hergestellt, wurden allmählich io,l g Di-n-

  propylamin hinzugegeben und die Lösung nach Be-

  endigung der Zugabe 30 Minuten lang am Rückfluß

  behandelt. Dann wurden langsam 9 g in Äther ge-

  lösten 4-Methoxy-alpha-naphthonitrils hinzuge-

  geben und das Ganze 4 Stunden lang ani Rückfluh

  behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde in eis-

  gekühlte Ammoniurnchloridlösung gegossen und die

  ätherische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht

  wurde weiterhin mit Alkalilauge basisch gemacht,

  mit Äther extrahiert und der Extrakt mit der

  vorigen ätherischen Schicht vereinigt. Diese äthe-

  rischen Schichten wurden mit verdünnter Natrium--

  hydroxydlösung ausgewaschen, ein geringer Nieder-

  schlag voll Magnesitimliy#droxyd alltiltriert und das

  Produkt dann über Pottasche getrocknet. Die

  trockene ätherische Lösung wurde auf dein Dampf-

  bad und schließlich ini Vakuum verdampft, uni die

  Spuren sekundären Amins zti heseitigen. l)er Rück-

  stand (12,5 g eines bräunlichen 01s) wurde in ab-

  solutem :lthanol mit einem Gehalt all 2 g Chlor-

  Wasserstoffgas gelöst und Äther wurde hinzugefügt,

  um die Kristallisation einzuleiten. Das Hydro-

  chlorid schmolz nach der Umkristallisation aus

  Ätliatiol-Ätlier-(;crnischen bei etwa 226° unter Zer-

  setzlin(f .

  Beispiele

  1\', \'-1)i-isol)i-ol>vl-4-nietlioxy-all)ha-nal>lithatni(Iin

  l@.in Grignartl-Reagcus wurde aus 5 g 3lagnesiuni und 21,6 g Ätlivll)i-0inic1 hergestellt und mit 21,8 g Di-isopropylamin zur Reaktion gebracht. Nach lLeendigung der Zugale wurde die Lösung 30 Minuten lang am kückfluß behandelt. io g 4-iVletlioxyalpha-naphthonitril wurden allmählich hinzugegehen, und (las Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang ani Riickfluß behandelt. Die Hydrolyse erfolgte mit eisgekühlter Aimnoniunichloridlösung. Die ätherische Schicht wurde zuerst Mit n-Salzsäurc extrahiert und die saure Lösung mit Alkali basisch gemacht. 1)ie -lniidinbase wurde in Äther aufgenonunen, über Pottasche getrocknet. und die trockene Lösung wurde im Vakutun (auf denn Dampfbade) eingedampft. Der Rückstand, der ungefähr 14 g wog (errechnet 1,5,5 g), wurde beim Stehenlassen fest. Hr wurde aus einem Äther-Hexati-Geniiscii unikristallisiert und in das Hydrochlorid übergeführt, welches bei 241' schmilzt. Das Hydrochlorid kann aus Ätlianol-Äther-Geinischen kristalliiert werden.
• licisl)ic13 \', N-1)i-ii-1>titvl-4-n-1>utoxy-all)lia-nal)litlianii(liti '/s :e101 (26 g) 1)i-n-1>utylainin wurden allmählich zu einer Lösung von Äthylmagnesiumbromid, das man aus 5 g Nlagiiesiuni und 22 g Äthylbromid hergestellt hatte, hinzugefügt. 'Nach vollendetem Hinzufügen des sektin(1@iren Amins wurde die Lösung 30 '\lil,tlten lang ani Rückfluß behandelt und eine Lösung voll 22.6 g ('/1o 32o1) 4-n-B-utoxy-alplianaphtlionitril in ioo ciit3 absoluten Äthers langsam hinzugegeben. Sobald das ganze N itril in der Lösung war, wurde dieselbe 3 Stunden lang am Rückfluß behandelt und dann in eisgekühlte Aminoniumchloridlösting gegossen. Zu diesem Zeitpunkt schied sich ein Magnesiumderivat des Amidins als fester Niederschlag ab und wurde abhltriert, wodurch die Trennung von dem sekundären Amin erfolgte. Bei Behandlung mit Alkali und Extraktion mit Äther ging das Amidin in die ätherische Schicht über. welche über Kalitimcarbonat getrocknet und eingedampft wurde. Die Amidinbase war ein 01; sie wurde in absolutem Äthanol gelöst, und äthanolischer Chlorwasserstoff wurde hinzugefügt. Die Lösung wurde mit absolutem Äther bis zur beginnenden Trübung verdünnt, woraufhin das Hydrochlorid sich beim Kratzen abschied. Dieses Salz schmolz bei 21,0° unter Zersetzung.

  73cispie1 ,4

  N, N-Di-isobutyl-4-inetlioxy-alpha-naphtliami@din

  Eine Lösung von Ätliylmagnesiumbromid wurde

  aus 2,4 g Magnesium und i o,8 g Äthylbromid her-

  gestellt. i4 g 1)i-isol)utvlaniin wurden allmählich

  hinzugegeben, und die Lösung wurde '/2 Stunde lang am Rückfjruß behandelt. 9 g 4-Methoxy-alphanaphthonitril wurden hinzugegeben, in einem Geinisch von gleichen Teilen Äther und Benzol aufgelöst und das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang am Rückfluß behandelt. Nach der Hydrolyse wurde die Amidinbase nach dem Verfahren des Beispiels 2 abgeschieden und in das Hydrochlorid übergeführt, welches nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther-(:eniisch bei 237° schmolz. Beispie15 \, \-1)i-ec-butyl-4-methoxy-alpha-naphthami-din Mine Lösung von Lrommagnesium-di-sec-lzutylamid wurde dadurch hergestellt, daß man 14 g Disec-butylatnin zu einer Lösung von Äthylmagnesitunbromid, die aus 2,5 g 3'Iagnesiuin und io,8 g Äthylbromid gebildet war, hinzugab. Nach den üblichen 30 Minuten Behandlung am Rückfluß wurden 9 g in Benzol gelösten 4-Methoxy-alphanaphthonitrils hinzugegeben und die Behandlung am Riickfluß auf die Dauer von 4'/a Stunden fortgesetzt. Die Hydrolyse und das Abscheiden der Amidinbase wurden wie in Beispiel 2 ;beschrieben ausgeführt. Die Base wurde in das Hydrochlorid übergeführt, welches ursprünglich bei 237° und nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther-Gemisch hei 241' unter Zersetzung schmolz.
• Ebenso wurde das Brommagnesium,di-sec-butylamid' mit 4-n-Butoxy-alpha-naphthonitril zur Umsetzung gebracht, um N, N-Di-sec-butyl-4-n-butoxy-@alpha-naphthamidin zu ergeben. Beispiel 6 N, N-Di-isoamyl-4-methoxy-alpha-naphthamidin Brommagnesium-di-isoamylami.d, nach den Verfahren der vorhergehenden Beispiele dargestellt, wurde mit 4-Methoxy-alph a-naphthonitril zur Umsetzung gebracht, um N, N-Di-isoamyl-4-methoxyalpha-naphthamidin zu ;bilden. Da das sekundäre Amin in diesem Falle verhältnismäßig nicht flüchtig ist, wurde die ätherische Lösung der Amidinbase bei 120° im Vakuum anstatt auf dem Dampfbad eingedampft. Die zurückbleibende Base bildVte ein tIv drochlorid, das ursprünglich bei 207° und nach dem Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch ei 2o8° schmolz. Die Base muß daher isoliert, obwohl nicht kristallin, im wesentlichen rein gewesen sein.
• In ähnlicher Weise erhielt matt N, N-Di-n-amyl-4-m@ethoxy-alpha-ti,aphthami-din (dessen Hydrochlorid bei 2o9° schmolz) aus 4-Methoxy-alphanaphthonitril und Broni@magnesi,u.m,di-n-amyl,amid.
• Ebenso wurden durch Anwendung der oben beschriebenen Verfahren N-n-Propyl-N-n-amyl-4-methoxy-alpha-naphthami-din und N-Methyl-N-11-tionyl-4-niethoxy-alpha-naphthamidin aus den geeigneten Brommagnesium-Dialkylamiden und 4-Alkoxv-alpha-naphthonitrilen hergestellt.

  Beispiel?

  Eine Lösung von Äthylmagnesiumbromid wurde aus i o,9 g (o, i hol) Äthylbromi-d und 2,5 g Magnesium hergestellt. Dieser Lösung fügte man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von i i g Di-npropylamin in 5o cm3 absoluten Äthers hinzu. Nach Aufhören der Äthanentwicklung wurde das Gelnisch wiederum 1/2 Stunde lang gelinde am Rückfluß behandelt. Dem auf diese Weise erhaltenen N, N -1)i-n-propyl-Brommagnesium,amid wurde eine Lösung von io g d-Äthoxy-alplia-naphthonitril in ioo cm3 absoluten Benzols hinzugegeben und die Mischung d. Stunden laug am Rückflußbehandelt. Das Reaktionsgemisch wurde nunmehr in einen Ü1>erschuß gesättigter, durch Hinzufügen gemahlenen Eises gekühlter Ammoniumchloridlösung gegossen. Das sich ergehende Gemisch wurde zuerst mit Benzol und dann .mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, das Trockenmittel durch Filtrieren entfernt und Benzol. Äther und überschüssiges Di-n-propylamin im Vakuum abdestilliert, wobei 15g eines ,braunen zähflüssigen Öls zurückblieben. Das Öl wurde nunmehr in Zoo cm3 absoluten Äthers gelöst und mit aufeinanderfolgenden Teilmengen von je 1o cm3 einer i n-Salzsäure so lange extrahiert, bis die Extrakte nicht mehr alkalisch waren. Die Extrakte wurden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in absolutem Alkohol aufgenomlnen, filtriert und absoluter Äther hinzugefügt, um die Abscheidung einzuleiten. Beim Abkühlen über Nacht wurde ein weißer kristalliner Niederschlag von N, N-1)i-n-propyl-:I-äthoxy-alpha-liaplithamidin-hydrochlorid abgeschieden, «-elches nach Filtrieren und Trocknen bei 230° schmolz.

  Beispiel l;

  Ähnlich -dem Beispiel 7 wurde N, N-1)i-li-llutylbrommagnesiumamid, hergestellt aus o, i MolÄthYlmagnesiumbromid und 14,g Di-n-bu.tyla@min, mit 109 d-Äthoxy-alpha-naphthonitril zur Umsetzung gebracht. Bei ,der Hydrolyse schied sich ein weißer fester Körper ab und wurde abfiltriert. Nach Auswaschen mit Wasser :und Äther wurde der feste Rückstand. in ioo/oiger wäßriger Alkalilauge gelöst und die resultierende Lösung mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung gab bei Extraktion mit 1 1i-Salzsäure 15 g eines weißen kristallinen Niederschlages von N, 1V-Di-n-butyl-:I-äthoxy-alphanaphthamidin-liydroclilori,d, welches nach dreimaligem Umkrist@allisieren aus einem Gemisch von absolutem Alkohol, Äther und Äthylacetat bei 235° schmolz.

  liei.spie19

  Nach dem Verfahren des Beispiels 7 ergab o j Mol , von Äthylmagnesiumbromi#d mit 14g II Disec-1)titylamin N, N-Di-sec-butyl-13rommagnesiuniamid, welches nach der Umsetzung mit 10 g .I-Ätlioxy-alpha-nalyhehonitril und Hydrolyse 13 g N, N-1)i-sec-butyl-d-ätlloxy-alpha-naphthamidin ergab. Bei Behandlung mit 1 n-Salzsäure und Umkristallisieren erhielt man N, N-Di-sec-butyld-athoxv-alpha-naphthamidin-hydrochlorid als weißen kristallinen feste» K@rl@er. der bei 245' schmolz.
• Beispiel 10 Wie in Beispiel 7 wurde o, t _N1ol Äthylmagnes,iurnbromid mit 1.4(, Di-iso1>utylamin und 1o g q.-Äthoxy-alpha-naphtliamidin zur Reaktion gebracht und ergab 17 g N. N-1)i-isoliutyl-.I-äthoxyalpha-naphthamidin. Nach Umwandlung in das Hydrochlorid und Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylalkohol, Äthy#lacetat und Äther erhielt man IS g eines N\eißen kristallinen Hydrochlorids mit einem SclImelzl>tlnkt von 23R.

  Beispiel »

  In ähnlicher Weise erg=aben o,i Mol Äthylmagnesiumbromid, 16.5 g Di-isoamylamin und 1o g d-Äthoxy-alpha-naplitlioliitril 123 g N, N-Di-isoamyl-d.-äthoxy-alpha-naphthamidiii. Nach Umwandlung in das Hydrochlorid mit t n-Salzsäure und Umkristallisieren aus einem Gemisch von absolutem Äthylalkohol, Äther und Ät@liylacetat erhielt man ein weißes kristallines Hvdroclilorid, das bei 199° unter Zersetzung schmolz-Beispiel i2

  Nach dem 'Verfahren -des Beispiels 8 erhielt 111a»

  aus o,1 Mol Äthylmagnesittmllroniid, 17 g Di-11-

  aniylamin und 1o g d-Ätlioxv-allllra-iiaplitlionitril

  eine Menge von 12 g N, N-1)i-n-amyl-.I-ätboxN--

  alpha-iiaphtliami,din. Die Base erhielt man als

  braunes zähflüssiges Öl mit einem Siedepunkt von

  130 bis 135° bei o,5 Mikron; sie ergab ein weißes

  kristallines Hydrochlorid, welches nach dem Uni-

  kristallisieren aus einem Gemisch von absolutem

  Äthyläther, Alkohol und Ä tlivlacetat einen Schmelz-

  punkt von 23.I° hatte.

  Es ist zu bemerken, claß hei den Beispielen

  bis 12 jeweils 2,5g Magnesium für die Reaktion

  mit Bromäthyl verwendet wurden.

  Aus -der neuen Serie substituierter Amidine ist

  die Verbindung des N, N-Di-n-butyl-d-äthOxy-

  alpha-naphthamidins -am hervorstechendsten; sie

  bildet ein besonderes Kennzeichen der vorliegenden

  Erfindung und scheint physiologische Wirkungen ztt

  besitzen, welche ganz unerwartet höher als die ihrer

  Homologen und Analogen und der des Kokains

  wesentlich überlegen sind.

Claims (1)

1. PATENT ANS PR ÜCHF: i. Verfahren zur Herstellung Voll .I-.\lkoxy- N-N-dialkyl-alpha-naphthamidinen und ihren Salzen, bei welchen die N-Alkylgruppen zusam- men 4 bis 1o Kohlenstoffatome und die Alkoxy- gruppen i bis I Kohlenstoffatome enthalten, da- durch gekennzeichnet, daß ein Halomagnesium- dialkylamid, bei welchem die N-_Vkylgruppen zusammen 4 1his 1o Kohlenstoffatotne enthalten, mit einem 4-Alkoxv-alplia-ilaphtlioliitril, bei welchem die Alkoxv;@ruhpe 1 1>is 4 Kohlenstoff- atoine enthält, behandelt und darauf das Reak- tionsprodukt hydrolysiert wird. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch ge- kennzeichnet, daß als .'\lkoxyverbinditngeii Ätlioxvverhitidungen verwendet werden. 3, Verfahren nach Anspruch i, dadurch kennzeichnet, daB als N-Al.kylverbindungen jeweils n-Butylverbindungen und als Alkoxyverhindungen Äthoxyverhindungen zur Verwen-(lung gelangen.