Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

AT389871B - Verfahren zur herstellung von beta, gamma -dihydropolyprenylalkoholderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von beta, gamma -dihydropolyprenylalkoholderivaten Download PDF

Info

Publication number
AT389871B
AT389871B AT0197283A AT197283A AT389871B AT 389871 B AT389871 B AT 389871B AT 0197283 A AT0197283 A AT 0197283A AT 197283 A AT197283 A AT 197283A AT 389871 B AT389871 B AT 389871B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
compound
general formula
formula
given above
meaning given
Prior art date
Application number
AT0197283A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA197283A (de
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP57089806A external-priority patent/JPS58206517A/ja
Priority claimed from JP10620382A external-priority patent/JPS58225014A/ja
Priority claimed from JP18364282A external-priority patent/JPS5973513A/ja
Priority claimed from JP18364382A external-priority patent/JPS5973533A/ja
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of ATA197283A publication Critical patent/ATA197283A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT389871B publication Critical patent/AT389871B/de

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00Carboxylic acid nitriles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765Polymers containing oxygen
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/02Acyclic alcohols with carbon-to-carbon double bonds
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02Ethers
    • C07C43/03Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14Unsaturated ethers
    • C07C43/15Unsaturated ethers containing only non-aromatic carbon-to-carbon double bonds
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/203Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/03Monocarboxylic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/007Esters of unsaturated alcohols having the esterified hydroxy group bound to an acyclic carbon atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/02Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
    • C07C69/12Acetic acid esters
    • C07C69/14Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
    • C07C69/145Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78Benzoic acid esters
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12CBEER; PREPARATION OF BEER BY FERMENTATION; PREPARATION OF MALT FOR MAKING BEER; PREPARATION OF HOPS FOR MAKING BEER
    • C12C11/00Fermentation processes for beer
    • C12C11/02Pitching yeast

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Nr. 389871
Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Beta, Gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivaten der allgemeinen Formel I, Bestimmte Polyprenylverbindungen können in pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten sein, welche als prophylaktisches therapeutisches Mittel für menschliche und tierische Immuno-Mangelkrankheiten und als prophylaktisches Mittel gegen menschliche und tierische Infektionskrankheiten brauchbar ist.
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel ch3 ch3
I I H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-CH-CH2-CH20R , 0) worin n eine ganz Zahl von 5 bis 7 ist und R für Wasserstoff, eine niedrig-Alkylgruppe oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe steht.
In dieser Formel I bedeutet die niedrig-Alkylgruppe in der Definition von R Cj bis Cg geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, tert. Butyl, n-Pentyl, 1-Äthylpropyl, Isoamyl und n-HexyL
Die neuen Verbindungen gemäß der Formel I können eifindungsgemäß in der Weise hergestellt werden, daß man entweder (1) (a) ein Keton der allgemeinen Formel ch3 o
I II H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-C-CH3 , (Π) worin n die oben angegebene Bedeutung hat mit einem niedrig-Alkylcyanoacetat in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
ch3 ch3 CN
I I I H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-C=C-COOR , (ΙΠ) worin n obige Bedeutung hat und R' eine niedrig-Alkylgruppe bedeutet, umsetzt, (b) die resultierende Verbindung der Formel (ΠΙ) mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumborhydrid, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH3 CH3 CN
I I I H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-CH-CH-COOR , (IV) worin n und R' die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert, (c) die resultierende Verbindung gemäß Formel (IV) einer Ester- und Nitrilhydrolyse in Gegenwart eines starken Alkalis, vorzugsweise Kaliumhydroxid, unterwirft, um eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
ch3 ch3 COOH
I I I H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-CH—CH-COOH , (V) worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu erhalten, (d) die resultierende Verbindung der Foreml (V), vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin/Kupfer zu eine Verbindung der allgemeine Formel ch3 ch3
I I H-(CH2C=CH-CH2)n-CH2-CH-CH2-COOH , (VI) worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt, decarboxyliert, und (e) die resultierende Verbindung der Formel (VI) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R für -2-
Nr. 389871
Wasserstoff steht, reduziert oder (2), daß man (a) ein Keton der allgemeinen Formel ch3 0
I II H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-C-CH3 , (II) worin n obige Bedeutung hat, einer Witting-Homer-Reaktion zusammen mit Diäthylphosphonacetonitril in Gegenwart einer Base zwecks Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel ch3 ch3
I I H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-C=CH-COOC2H5 ,(VÜ) worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt, unterwirft, (b) die resultierende Verbindung der Formel (VII) mit einer Base, vorzugsweise Kalilauge zu einer Verbindung der allgemeinen Formel ch3 ch3
I I H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-C=CH-COOH , (VÜI) worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt, hydrolysiert, (c) die Verbindung der Formel (VÜI) mit metallischem Natrium zu einer Verbindung der allgemeinen Formel ch3 ch3
I I H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-CH-CH2-COOH , (VI) worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt, reduziert und (d) diese entsprechend der unter (1) e) genannten Verfahrensweise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 0), worin R für Wasserstoff steht, reduziert oder (3) daß man (a) ein Keton der allgemeinen Formel ch3 o
I II H-(CH2-C=CH2)n-CH2-C-CH3 , (II) worin n obige Bedeutung hat, einer Witting-Homer-Reaktion zusammen mit Diäthylphosponacetonitril in Gegenwart eine Base zwecks Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel ch3 ch3
I I
H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-C=CH-CN ,(DQ worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt, unterwirft, (b) die resultierende Verbindung der Formel (IX) mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise metallisches Magnesium, in einem Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise Methanol/THF, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel ch3 ch3
I I .00
H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-CH-CH2-CN worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt, reduziert, c) hierauf die Verbindung der allgemeinen Formel (X), vorzugsweise mit Kalilauge, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel -3-
Nr. 389871
ch3
,(VD
H-(CH2-O=CH-CH2)n-CH2-CH-CH2-C00H worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt, hydrolysiert und (d) diese entsprechend der unter (1) e) genannten Verfahrensweise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R für Wasserstoff steht, reduziert, und gewünschtenfalls die alkoholische Hydoxylgruppe veräthert oder verestert Für die Reduktion der Verbindung der Formel VI können Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium-bis(2-methoxyäthoxy)alumirüumhydrid verwendet werden.
Die alkoholische Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel I kann in eine aktive Gruppe, wie eine Tosyl-oder Mesylgruppe umgewandelt und die Verbindung mit einem entsprechenden Alkylalkohol in Gegenwart einer Base, wie Kalilauge zum Alkyläther umgesetzt werden. Ihr Ester kann gebildet werden, indem man die Verbindung mit einem entsprechenden aliphatischen oder aromatischen Acylchlorid oder Säureanhydrid umsetzt.
Die neuen Verbindungen eignen sich als Wirkstoffe für eine pharmazeutische Zusammensetzung bestehend aus einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Polyprenylverbindung der Gruppe Polyprenylvefbindungen der folgenden Formeln: ch3 ch3 ,0)
H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-CH-CH2-CH20R worin n und R die oben angegebene Bedeutung haben.
Mit anderen Worten ausgedrückt, enthält die oben genannte pharmazeutische Zusammensetzung als wirksamen Bestandteil das vorgenannte neue Beta-Gamma-DihydropolyprenylalkoholderivaL
Die vorerwähnte pharmazeutische Zusammensetzung ist wirksam als prophylaktisches und therapeutisches Mittel gegen menschliche und tierische Immuno-Mangelkrankheiten.
Die Immunologie hat in den letzten Jahren bedeutende Fortschritte gemacht und es wird nunmehr angenommen, daß verschiedene Krankheiten auf einem Immunitätsmangel zuriickzuföhren sind. Beispielsweise können Krebs, Mikrobismus, Asthma, Rheumarthritis und Autoimmunkrankheiten als die Krankheiten bezeichnet werden, welche auf einen Immunitätsmangel zurückzuführen sind.
Zusätzlich zum einfachen Mikrobismus lediglich auf Grund einer Invasion pathogener Bakterien wurde die Zunahme des komplizierten Mikrobismus, der verschiedene fundamentale Beschwerden mit sich bringt, zu einem ernsten Problem. Der beispielsweise durch Krebs induzierte Mikrobismus ist eines der ernstesten klinischen Probleme. Der Krebs löst den Abfall der allgemeinen und lokalen Widerstandsfähigkeit aus und komplizierende Krankheiten und Sekundärerkrankungen können in einem leicht infektiven Zustand aufbeten. Eine Infektion auf Grund von Krebs nimmt hauptsächlich die Form einer Infektion durch ein Atmungsorgan, einen Hamkanal, einen plazentalen Kanal und durch die Haut in einem Anfangsstadium an und endet meistens im Endstadium in einer Pneumonie und einer Sepsis.
Der Mechanismus des Auftretens einer Infektion auf Grund dieses Tumors nimmt gewöhnlich folgenden Verlauf.
Mit dem Fortschreiten der Leukämie, des bösartigen Lymphoms oder des Krebses wird die Funktion des normalen Gewebes und der Zellen, insbesondere jene der lymphatischen Zellen und der granolozytischen Zellen, reduziert, sodaß der Patient leicht infiziert wird und Infektionskrankheiten gleichzeitig Vorkommen. In einem solchen Falle führt die Dosis an Antibiotika nicht zu einer radikalen Heilung, sondern größtenteils zu Problemen wie wiederholte Infektion, mikrobielle Substitution oder refraktorielle Infektion. Demnach kann eine radikale Heilung bei Verwendung der konventionellen Antibiotika und chemotherapeutischen Mittel nicht erwartet werden, sondern erst erfolgen, nachdem eine biophylaktische Funktion verbessert worden war. Es wurde daher eine Entwicklung von Heilmitteln zur Verbesserung der biophylaktischen Funktion des Organismus dringend erwartet.
Andererseits wurden Antibiotika vorwiegend zur Behandlung bakterieller Infektionen von Tieren, wie beispielsweise bei Vieh und Geflügel, verwendet, und als Folge hievon wurde durch verschiedene Antibiotika die Anzahl und die Art ernstlicher infektiöser Krankheiten, verursacht durch pathogene Bakterien, herabgesetzt. In der Viehwirtschaft hat jedoch der Mißbrauch von Antibiotika zu ernsten sozialen Problemen geführt, wie beispielsweise zum Problem der Drogenrückstände in verschiedenen Produkten, der erhöhten Resistenz von Bakterien und der Bakteriensubstitution. Mit anderen Worten ausgedrückt ist die phylaktische Kraft des Wirtes bedeutend reduziert und ist auch eine restorative Funktion gegen Infektionskrankheiten beeinträchtigt, sodaß der Mikrobismus schwierig zu heilen und der Wirt gegen eine neuerliche Infektion anfälliger ist Weiters reduzieren spontane Infektionskrankheiten (opportunistische Infektion) die Fortpflanzungsfähigkeit beim Vieh und treten große Verluste auf. Deshalb müssen die immunologische Bereitschaft des Wirtes und die biophylaktische -4-
Nr. 389871
Funktion verbessert werden.
In Anbetracht dieser Umstände wurden erfindungsgemäß intensive Untersuchungen hinsichtlich der Auffindung von Heilmitteln vorgenommen, welche eine immunologische Funktion normalisieren und eine biophylaktische Funktion verbessern, wobei unerwarteterweise gefunden wurde, daß eine Polyprenylverbindung der oben definierten Art ein wirksames prophylaktisches/therapeutisches Mittel bei menschlichen und tierischen immunologischen Mangelkrankheiten und insbesondere ein prophylaktisches Mittel gegen menschliche und tierische Infektionskrankheiten ist.
Mit anderen Worten ausgedrückt sind die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen wirksam, die menschlichen und tierischen immunologischen Funkticmen zu normalisieren und die Widerstandsfähigkeit gegen Infektionen zu erhöhen. Demnach ist die Verbindung als prophylaktisch/therapeutisches Mittel bei Immunomangelkrankheiten bei Mensch und Tier und als prophylaktisches Mittel gegen verschiedene Infektionskrankheiten brauchbar.
Bei Menschen sind die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen wirksam gegen Rheumarthritis, Autoimmunkrankheit, Krebs, Asthma, verschiedene Infektionskrankheiten, wie Sepsis, Pneumonie, Meningitis und andere Virusinfektionskrankheiten.
Bei Tieren sind die erfindungsgemäßen herstellbaren Verbindungen wirksam gegen Schweinediarrhöe, Schweinepneumonie (SEP, AR, Hämophilus, Pasteurella) und TGE, Geflügelpneumonie (Microplasma, Hämophilus) und Marek'sche Krankheiten, sowie bei Rinderdiarrhöe, Rinderpneumonie und Rindermastitis.
Bei der Heilung menschlicher und tierischer Infektionskrankheiten mittels der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen kann die therapeutische Wirksamkeit bedeutend erhöht werden, wenn die genannte Verbindung in Kombination mit Antibiotika angewendet wird. Dies ist insofern bedeutungsvoll, weil das vorgenannte soziale Problem des Mißbrauches von Antibiotika ebenfalls gelöst werden kann.
Im Falle von Tieren, wie bei Vieh und Geflügel, wird durch die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen die Widerstandsfähigkeit des Organismus gegen Infektionen erhöht, sodaß solche Verbindungen als Basisheilmittel für Neugeborene wirksam sind. Weiters sind die Verbindungen wirksam für die Herabsetzung von Streßsituationen resultierend aus der Massenaufzucht, aus dem Transport u. dgl., weiters wird durch die Verbindungen der Vakzinaleffekt verbessert
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen eignen sich demnach zur Herstellung von neuen prophylaktisch/therapeutischen Zusammensetzungen für die menschliche und tierische Immunodefizienz.
Weiters eignen sich die Verbindungen, welche nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbar sind, für die Schaffung neuer prophylaktischer Zusammensetzungen gegen menschliche und tierische Infektionskrankheiten.
Die Herstellung der neuen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert
Beispiel 1: 3.7.11.15.19.23-Hexamethvl-6.10.14.18.22-tetracosapentaeno1: 40 g 6,10,14,18,22,26-Hexamethyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaen-2-on, 15 g Äthylcyanoacetat, 15 g Essigsäure und 500 ml Aceton wurden miteinander vermischt, bei 84 bis 85°C unter Rückfluß erhitzt und unter Rühren der Dehydrokondensation unterworfen. Nach einer Reaktionsdauer von 7 h wurde das Reaktionsprodukt mit Wasser gewaschen und eine organische Schicht abgetrennt. Während der Rückstand mit Eis abgekühlt und gerührt wurde, wurden 100 ml Äthanollösung enthaltend 13 g Natriumborhydrid hinzugefügt Nach Beendigung der Reduktion wurde das überschüssige Reduktionsmittel mit 10 % Essigsäure zerstört, wonach mit Wasser gewaschen und eingeengt wurde. Das Konzentrat wurde in 200 ml Propylenglycol gelöst Nach Zusatz von 26 g Kaliumhydroxid wurde die Lösung 3 h lang bei 160°C gerührt Die Reaktionslösung wurde mit Eis abgekühlt, und nach Zusatz von 100 ml 6N Salzsäure mit n-Hexan extrahiert Nach dem Waschen der organischen Schicht mit Wasser und Trocknen wurde das Produkt eingeengt 42 g einer als Rohprodukt erhaltenen Dicarbonsäure wurde in 200 ml Pyridin gelöst Nach Zusatz von 1 g Kupferpulver wurde die Lösung unter Rückfluß 2 h lang zum Zwecke der Decarboxylierung erhitzt Das Pyridin wurde im Vakuum abdestilliert, wonach 100 ml Wasser und 300 ml n-Hexan zugesetzt wurden. Das Kupferpulver wurde abfiltriert und das Filtrat mit 200 ml IN HCl varsetzt
Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, sodann getrocknet und schließlich eingeengt
Das Konzentrat wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie zu einem farblosen öl gereinigt, wobei 30 g 3,7,11,15,19,23-Hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaensäure erhalten wurden. Während das Produkt unter Rühren auf Eis gekühlt wurde, wurde es tropfenweise zu 300 ml einer ätherischen Suspension von 4 g Lithiumaluminiumhydrid hinzugefügt Nach 30 min langem Rühren der Suspension wurden 4 ml Wasser mit 4 ml einer 15 %-igen Ätznatronlösung hinzugefügt worauf ein weiterer Zusatz von 12 ml Wasser erfolgte. Die ausfallende Kristallmasse wurde abfiltriert und zweimal mit 200 ml Äther gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und das Konzentrat durch Silicagel-Säulenchromatographie zu einem farblosen Öl gereinigt wobei das gewünschte 3,7,ll,15,19,23-Hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaenol erhalten wurde.
Das Produkt hatte folgende physikalisch-chemische Eigenschaften: -5-
Nr. 389871
Elementaranalyse: als CjqH^O C H berechnet (%): 84,04 12,23 gefunden (%): 84,06 12,23
Infrarotabsorptionsspektnim (Nujol):vmaxcm"*: 3.300,2.930,1.650,1.450,1.380 NMR-Spektnim: Delta (CDCI3): 5.07 (m, 5H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8 - 2,2 (m, 18H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 15H), 1,1 -1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Masse (M/E): 428
Beispiel 2: 3.7.11.15.19.23.27-Heptamethvl-6.10.14.18.22.26-octacosahexaenol: 82 g 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-2,6,10,14,18,22,26-Octacosaheptaensäure wurden in 1 1 n-Amylalkohol gelöst und mit 74 g metallischem Natrium anteilsweise versetzt, wobei die Lösung heftig gerührt wurde. Nach vollständiger Lösung des metallischen Natriums wurde die Reaktionslösung in Eiswasser geschüttet und durch Zusatz von 300 ml 6N Salzsäure angesäuert. Sodann wurde mit 11 n-Hexan ausgezogen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es wurden 78 g farblose ölige 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaensäure als Rohprodukt erhalten. Das Produkt wurde sodann tropfenweise zu 500 ml einer ätherischen Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid hinzugefügt, wobei mit Eis gekühlt und gerührt wurde. Nach weiterem 30 min langem Rühren wurden 10 ml Wasser mit 10 ml einer 15 %-igen Natriumhydroxidlösung hinzugefügt, worauf ein weiterer Zusatz von 30 ml Wasser erfolgte. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und zweimal mit 200 ml Äther gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und das Konzentrat mit Silicagel-Säulenchromatographie definiert, wobei das gewünschte 3,7,11,15,19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaenol als farblose ölige Substanz erhalten wurde.
Das Produkt hatte folgende physikalisch-chemische Eigenschaften:
Elementaranalyse: als CgsHggO C H berechnet (%): 84,61 12,17 gefunden (%): 84,60 12,18
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol): ’ ,πμχ0”1"1’ 3-300,2.930,1.650,1.450,1.380. NMR Spektrum: Delta (CDCfg) 5,07 (m, 6H), 3,65 (t, J = 7Hz, 2H), 1,8 - 2,2 (m, 22H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H), 1,1 -1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Masse (M/E): 496
Beispiel3: 3.7.11.15.19^3.27.31-Octamethvl-6.10.14.18.22.26.30-dotriacontaheptaenol: 21 g 3,7,ll,15,19,23,27,31-Octamethyl-2,6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaoctaenonitril wurden in 250 ml Methanol gelöst und mit 100 ml THF und 24 g metallischem Natrium versetzt Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt und mit Eis gekühlt, wenn ein Schäumen und eine Wärmeentwicklung festgestellt wurden.
Nach 2 h langem Umsetzen der Reaktionslösung wurden 500 ml 6N Salzsäure hinzugefügt, wonach das Reaktionsprodukt mit 500 ml n-Hexan ausgezogen wurde. Die organische Schicht wurde eingeengt und das Konzentrat durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 16 g 3,7,11,15,19^23,27,31-Octamethyl- 6.10.14.18.22.26.30- dotriacontaheptaenonitril erhalten wurden.
Die resultierende Verbindung wurde in 100 ml Propylenglycol gelöst und sodann mit 12 g Kaliumhydroxid versetzt, worauf die Lösung 3 h lang bei 160°C gerührt wurde. Die Reaktionslösung wurde mit Eis gekühlt, mit 100 ml 6N Salzsäure versetzt und sodann mit n-Hexan ausgezogen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und sodann eingeengt, wobei 16 g 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl- 6.10.14.18.22.26.30- dotriacontaheptaensäure als rohes Reaktionsprodukt erhalten wurden. Das Produkt wurde -6-
Nr. 389871 tropfenweise zu 200 ml einer ätherischen Suspension von 2 g Lithiumaluminiumhydrid hinzugefügt. Nach 30 min langem weiterem Rühren wurden aufeinanderfolgend 2 ml Wasser mit 2 ml 15 %-iger Natriumhydroxidlösung und 6 ml Wasser hinzugefügt. Die ausgefallene Kristallmasse wurde abfiltriert und zweimal mit 100 ml Äther gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und das Konzentrat durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 14 g des gewünschten 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaen in Form eines weißen Wachses erhalten wurden.
Das Produkt hatte folgende physikalisch-chemische Eigenschaften:
Elementaranalyse: als C4QHggO C H berechnet (%): 85,03 12,13 gefunden (%): 85,04 12,12
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol): ymaxcm l: 3.300,2.930,1.650,1.450,1.380. NMR Spektrum: Delta (CDCI3). 5.07 (m, 7H), 3,65 (t, J = 7Hz, 2H), 1,8 - 2,2 (m, 26H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H), 1,1 -1,8 (m, 6H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Masse (M/E): 564
Beispiel 4: 3.7.11.15.19.23-Hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaenvlrmethvläther: 4 g 3,7,11,15,19,23-Hexamethyl-6,10,14,18,22-Tetracosapentaenol wurden in 20 ml Pyridin gelöst und mit 10 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Die Lösung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt Es wurden sodann 20 g Eiswasser hinzugefügt und die Lösung 30 min lang gerührt. Hierauf wurde unter Verwendung von 100 ml n-Hexan ausgezogen. Der Extrakt wurde sodann mit IN Salzsäure und hierauf zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde in 200 ml Dioxan gelöst 10 ml Natriummethylat (eine 28 %-ige methanolische Lösung) wurden hinzugefügt und die Lösung unter Rückfluß 4 h lang gerührt Die Reaktionslösung wurde mit Eis gekühlt und mit 50 ml 6N Salzsäure versetzt Sodann wurde unter Verwendung von 200 ml n-Hexan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 3 g des gewünschten 3,7,11,15,23-Hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaenylmethyläthers als farbloses Öl erbäten wurden.
Das Produkt hatte folgende physikalisch-chemische Eigenschaften:
Elementaranalyse: als CßjH^O C H berechnet (%): 84,09 12,29 gefunden (%): 84,09 12,30
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol): vmaxcm ^ 2.930,2.830,1.650,1.450,1.380. NMR Spektrum: Delta (CDCI3) 5.08 (m, 5H), 3,37 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,8 - 2,2 (m, 18H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 15H), 1,1 - 1.8 (m, 5H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Masse (M/E): 442 Beispiel 5: 3.7.11.15.19.23.27-Heptamethvl-6.10.14.18.22.26-octacosahexaenylacetat: 3,5 g 3,7,ll,15,19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaenol wurden in 20 ml Pyridin gelöst und mit 10 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach Zusatz von 20 g Eiswasser wurde die Lösung 1 h lang gerührt und hierauf mit 100 ml n-Hexan ausgezogen. Der Auszug wurde mit IN Salzsäure und sodann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 3 g des gewünschten 3,7,ll,15,19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaenylacetat als farbloses Ol erhalten wurden.
Das Produkt hatte folgende physikalisch-chemische Eigenschaften: -7-
Nr. 389871
Elementaranalyse: als C^HgjO C H berechnet (%): 82,46 11,60 gefunden (%): 82,45 11,60
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol): Ymaxcm 2.930,1.735,1.650,1.450,1.380. NMR Spektrum: Delta (CDCI3) 5.07 (m, 6H), 4,08 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,8 - 2,2 (m, 22H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 18H), 1,1 - 1.8 (m, 5H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Masse (M/E): 538
Beispiel 6: 3.7.11.15.19.23.27.31-Octamethvl-6.10.14.18.22-26.30-dotriacontaheptaenvlbenzoat: 3,2 g 3,7,ll,15,1923,27,31-Octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptanol wurden in 20 ml Pyridin gelöst und mit 5 g Benzoylchlorid versetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Es wurden 20 g Eiswasser hinzugefügt und die Lösung 30 min lang gerührt. Sodann wurde die Lösung unter Verwendung von 100 ml n-Hexan ausgezogen. Der Auszug wurde mit IN Salzsäure und sodann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt Das Konzentrat wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei 2,7 g des gewünschten 3,7,ll,15,19,23,27,31-Octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaenylbenzoats in Form eines weißen Wachses erhalten wurden.
Elementaranalyse: als C47H72O2 C H berechnet (%): 84,37 10,85 gefunden (%): 84,38 10,83
Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol): ymaxcm ^ 3.030,2.930,1.720,1.650,1.450,1.380. NMR Spektrum: Delta (CDCI3) 7,20 - 8,15 (m, 5H), 5,07 (m, 7H), 4,36 (t, J = 7 Hz, 2H), 1,8 - 2,2 (m, 26H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 21H), 1,1 - 1,8 (m, 5H), 0,90 (d, J = 7 Hz, 3H).
Masse (M/E): 668
Es wurde die Wirksamkeit der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen im Detail in den folgenden Versuchsbeispielen untersucht
Versuchsheispiele: 1. Phylaktischer Effekt (1) Versuchsmethode
Die folgenden Probeverbindungen wurden intramuskulär an slc-ICR-männliche Mäuse (6 bis 7 Wochen alt, Gewicht 22 bis 30 g) in den jeweiligen, der Tabelle 1 entnehmbaren Mengen verabreicht. Nach 24 h wurde chemisch erhaltene Escherichia coli subkutan mit einer Geschwindigkeit von 2,8 x 10^/Maus inokuliert. Die Überlebensrate wurde aus der Anzahl an überlebenden Tieren am 7. Tag nach der Infektion ermittelt -8-
Nr. 389871 (2) Probeverbindungen Verbindung A:
3,7,1 l-Trimethyl-6,10-dodecadien-l-ol
Verbindung B:
3,7,ll,15-Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraen-l-ol
Verbindung C:
3,7,ll,15-Tetramethyl-6,10,14-hexadecatrien-l-ol
Verbindung D:
OH 3,7,11,15,19-Pentamethy 1-6,10,14,18-eicosatetraen-1 -ol -9-
Nr. 389871
Verbindung E:
3,7,ll,15,19,23,27-Heptamethyl-2,6,10,14,18,22,26-octacosaheptaen-l-ol
Verbindung F:
3,7-Dimethyl-2,6-octadien-l-ol
Verbindung G:
H
OH 3,7,ll,15,19,23,27,31,35,39-Decamethyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-tetracontadecaen-l-ol Verbindung H:
3,7,ll,15,19,23,27,31,35,39,43-Undecamethyl-6,10,14,l8,22,26,30,34,38,42-tetratetra-condadecaen-l-ol -10-
Nr. 389871
Verbindung I:
3,7,11,15,19^3-Hexamethyl-6,10,14,18,22-tetracosapentaen-l-ol
Verbindung J:
3,7,ll,15,19,23,27-Heptamethyl-6,10,14,18,22,26-octacosahexaen-l-ol
Verbindung K:
3,7,ll,15,19,23,27,31-Octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaen-l-ol Kontrollverbindung: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu) (3) Ergebnisse
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt. -11-
Nr. 389871
Tabelle 1 Überlebensrate nach 1 Woche,
Probeverbindung Dosierung_Anzahl der überlebenden Tiere/Anzahl der Tiere
Verbindung A 100 mg/kg 6/10- -> 60 (%) Verbindung B 100 mg/kg 6/10- -> 60 (%) Verbindung C 100 mg/kg 7/10- -> 70 (%) Verbindung D 100 mg/kg 6/10· -> 60 (%) Verbindung E 50 mg/kg 9/10- -> 90 (%) 100 mg/kg 10/10- -> 100(%) Verbindung F 100 mg/kg 3/10- > 30 (%) Verbindung G 100 mg/kg 10/10- -> 100 (%) Verbindung H 100 mg/kg 7/10- -> 70 (%) Verbindung I 100 mg/kg 9/10· > 90 (%) Verbindung J 50 mg/kg 6/10- -> 60 (%) 100 mg/kg 10/10- -> 100 (%) Verbindung K 50 mg/kg 5/10· > 50 (%) 100 mg/kg 9/10- -> 90 (%) Leerversuch (nicht behandelt) 1/80· -> 1,25 (%) Kontroll- verbindung (MDP) 3,5 mg/kg 4/10- > 40 (%) 2. Phagozvtose-erhöhender Effekt von Macrophagen (1) Methode und Versuchsergebnisse
Jede Probeverbindung wurde intramuskulär an slc:ICR männliche Mäuse (8 Wochen alt, Gewicht 22 bis 30 g) mit einer Rate von 100 mg/kg verabreicht. Nach 24 h wurde der Kohlen-Klärungstest (carbon clearance test) durchgeführt, um den Phagozytose-erhöhenden Effekt von Macrophagen zu messen. Der Kohlen-Klärungstest wurde entsprechend der Methode beschrieben von G. Biozzi, B. Benacerraf und BJ4. Halpem in Brit. J. Exp. PhaL, 24,441457, durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengefaßL
In Tabelle 2 ist der Wert des Wechsels in der Phagozytose ein relativer Wert in bezug auf die Halbwertszeit der Vergleichsprobe, welche mit 100 angenommen wurde.
Tabelle 2
Probeverbindung Anzahl der Tiere Halbwertszeit (minisec) Änderungen in der Phagozytose (%) Vergleichsprobe (nicht behandelt) 48 8:01 100 Verbindung A 4 5:34 70 Verbindung D 4 5:30 69 Verbindung E 4 5:18 66 Verbindung G 3 6:43 84 Verbindung I 4 5:20 67 Verbindung J 4 5:15 65 Verbindung K 4 3:25 43
Wenn, wie Tabelle 2 zeigt, die Phagazytose erhöht wird, so fällt die Halbwertszeit ab. Bei 20 (%) oder mehr jedoch, d. h., wenn ihr numerischer Wert kleiner als 80 ist, wird die Phagozytose stark gefördert Von den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen haben offenbar die Verbindungen A, D, E, I, J und K eine extrem hohe, die Phagozytose verbessernde Wirkung.
Die vorstehenden Versuchsbeispiele zeigen, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen die immunologische Funktion normalisieren und die Wiederstandsfähigkeit gegen Infektionen verbessern. -12-
Nr. 389871
Probeverbindungen Verbindung L:
6,10,14,18,22,26-Hexamethyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaen-2-on
Verbindung M:
6,10,14,18,22,26,30-Heptamethyl-5,9,13,17,21,25,29-hentriacontahepaten-2-on Verbindung N:
6,10-Dimethyl-5,9-undecadien-2-on -13-
Nr. 389871
Verbindung O:
6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-Decamethyl-5,9,13,17,21,25,29,33,37,41-tritetracontadecaen-2-on
Verbindung P:
6,10-Dimethylundecan-2-on
Verbindung Q:
6,10,14-Trimethylpentadecan-2-on
Verbindung R:
6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-Decamethyltritetracontan-2-on -14-
Nr. 389871
Kontrollverbindung: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu) Vfrsu9h£$rg?|?ni$$e 5 Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt. Tabelle. 3 Piobeveibindung Dosierung Überlebensrate nach 1 Woche, Anzahl 10 der Überlebenden/Anzahl der Tiere Veibindung L 50 mg 4/10-> 40 (%) 100 mg 9/10-> 90(%) Verbindung M 100 mg 8/10-> 80 (%) 15 Verbindung N 100 mg 4/10-> 40 (%) Verbindung 0 100 mg 4/10-> 40 (%) Verbindung P 100 mg 8/10 > 80 (%) Verbindung Q 100 mg 10/10-> 100 (%) Verbindung R 100 mg 3/10-> 30 (%) 20 Vergleichsprobe (nicht behandelt) 1/80 > 1,25 (%) Kontrollverbindung (NDP) 3,5 mg/kg 4/10 > 40 (%) 25 Tabelle 4 30 Probeverbindung Anzahl der Tiare Halbwertszeit Änderungen in der (min:sec) Phagozytose m Verbindung L 4 6:00 75 35 Verbindung M 4 Vergleichsprobe 7:00 87 (nicht behandelt) 48 8:01 100 40 Die obigen Tabellen zeigten, daß die typischen erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen L und M eine offenbar äußerst hohe Wirksamkeit hinsichtlich der Erhöhung der Phagozytose besitzen. Die folgenden Verbindungen S, T, U und V wurden wie oben beschrieben untersucht. Probeverbindung 45 Verbindung S: 50 Y / λ Λ\ Λ / 55 w < o — 3 / / 60 3,7,11,15-Tetramethylhexadeca-l-en-3-ol -15-
Nr. 389871
Verbindung T:
3,7,ll,15-Tetramethyl-l,6,10,14-hexadecatetraen-3-ol
Verbindung U:
H
OH
Docosanol
Verbindung V:
Phytol
KontroUverbindung: MDP (AcMur-L-Ala-D-Glu) Versuchsergebnisse
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 zusanunengefaßL -16-
Nr. 389871 Tabelle 5
Probeverbindung Dosierung Überlebensrate nach 1 Woche, Anzahl der Überlebenden/Anzahl der Tiere Verbindung S 100 mg/kg 10/10 > 100 (%) Verbindung T 100 mg/kg 10/10 > 100 (%) Verbindung U 100 mg/kg 3/10- —> 30(%) Verbindung V 100 mg/kg 10/10- —> 100 (%) Vergleichsprobe (nicht behandelt) 1/80 > 1,25 (%) Kontrollverbindung (MDP) 3,5 mg/kg_ 4/10 > 40 (%)
Tabelle 6
Probeverbindung Anzahl der Tiere Halbwertszeit (min:sec) Änderungen in der Phagozytose (%) Vergleichsprobe (nicht behandelt) 48 8:01 100 Verbindung T 3 7:41 96 Verbindung V 4 5:48 72
Die Tabelle 6 zeigt, daß, wenn die Phagozytose erhöht wird, die Halbwertszeit abfällt. Bei 20 (%) jedoch oder mehr, d. h., wenn der nummerische Wert kleiner als 80 ist, wird die Phagozytose stark gefördert. Demnach besitzt von den erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen die Verbindung V eine besonders hohe, die Phagozytose erhöhende Wirkung.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen haben eine extrem geringe Toxizität und bieten eine äußerst hohe Sicherheit. Sie können kontinuierlich für längere Zeitperioden dosiert werden. In diesem Sinne bietet die vorliegende Erfindung ebenfalls bedeutende Vorteile.
Wenn die oben beschriebenen Verbindungen (A bis K) peroral an SD-Ratten (Gewicht etwa 200 g) mit einer Rate von 500 mg/kg verabreicht wurden, trat kein Tod bei den Tieren auf und konnte auch keinerlei Nebenreaktion beobachtet werden.
Die Dosierung der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen als prophylaktisch-therapeutische Wirkstoffe gegen Imnunomangelkrankheiten bei Menschen oder als prophylaktische Mittel gegen Infektionskrankheiten bei Menschen variiert beträchtlich je nach der Art und dem Ausmaß der Krankheiten und nach der Art der Verbindungen im besonderen. Gewöhnlich wird eine Dosis von etwa 10 bis 4000 mg, vorzugsweise 50 bis 500 mg bei Erwachsenen pro Tag entweder peroral oder parenteral verabreicht. Wenn die Verbindung als prophylaktisches Mittel gegen Infektionskrankheiten dosiert wird, so kann die Verabreichung natürlich in Kombination mit Antibiotika erfolgen. Beispiele von Dosierungsformen sind Pulver, Feinteilchen, Granulate, Tabletten, Kapseln, Injektionen usw. Bei der Verarbeitung der Verbindung wird das Heilmittel in üblicher Weise unter Verwendung eines gewöhnlichen Trägers hergestellt.
Bei der Herstellung einer peroralen Feststoffzubereitung wird beispielsweise ein Exzipient und, falls erforderlich, ein Bindemittel, ein Zerfallmittel, ein Gleitmittel, ein Farbstoff, ein Geschmacksstoff u. dgl. zum Hauptbestandteil hinzugefügt und das Gemisch sodann in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Granulaten, Pulver, Kapseln u. dgl. in üblicher Weise verarbeitet.
Beispiele von Exzipientien sind Lactose, Maisstärke, raffinierter Zucker, Glucose, Sorbitol, kristalline Zellulose u. dgl. Beispiele von Bindemitteln sind Polyvinylalkohol, Polyvinyläther, Äthylzellulose, Methylzellulose, Gummiarabicum, Tragcanthgummi, Gelatin, Schellack, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylstärke, Polyvinylpyrrolidon u. dgl. Beispiele von Zerfallmittel sind Stärke, Agar, Gelatinpulver, kristalline Zellulose, Kalziumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kalziumcitrat, Dextrin, Pektin u. dgl. Beispiele von Gleitmitteln sind Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglycol, Kieselsäure, gehärtete Pflanzenöle u. dgl. Beispiele von Farbstoffen sind die, welche offiziell für pharmazeutische Zwecke gestattet sind. Beispiele von Geschmacksstoffen sind Kakaopulver, Menthol, aromatische Pulver, Pfefferminzöl, Bomeol, pulverförmige Zimtrinde u. dgl. Diese Tabletten und Granulate können in geeigneter Weise mit Zuckerüberzügen, -17-
Nr. 389871
Gelatineüberzügen u. dgl. versehen sein.
Bei der Herstellung einer Injektion werden ein Mittel zur pH-Einstellung, ein Puffer, ein Stabilisator, ein Konservierungsmittel, ein Lösungsvermittler u. dgl., wenn erforderlich, dem Hauptbestandteil zugesetzt und wird die subcutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion in üblicher Weise vorbereitet.
In der Folge sind Präparatbeispiele angegeben, bei denen 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-2,6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaoctaen-l-ol (in der Folge als "Hauptwirkstoff” bezeichnet), welche eine der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen ist, verwendet wird.
Präparatbeispiel 1 (Kapsel)
Hauptwiikstoff 5 g microkristalline Cellulose 80 g Maisstärke 20 g Lactose 22 g Polvvinvlpvrrolidon_3 g Insgesamt 130 g
Die Bestandteile wurden in üblicher Weise gemahlen und zu 1000 Hartgelatinekapseln verpackt. Eine Kapsel enthielt 5 mg des Hauptwirkstoffes.
Präparatbeispiel 2 (Pulver! Hauptwiikstoff 50 g microkristalline Cellulose 400 g Maisstärke 550 g Insgesamt 1000 g
Der Hauptwirkstoff wurde zuerst in Aceton gelöst und sodann durch die microkristalline Cellulose adsorbiert und hierauf getrocknet. Sodann wurde er mit Maisstärke vermischt und in Pulverform mit 20-facher Verdünnung übergeführt.
Präparatbeispiel 3 (Tablette! Hauptwirkstoff 5g Maisstärke 10 g Lactose 20 g Kalziumcarboxymethylzellulose 10 g microkristalline Zellulose . 40 g Polyvinylpynolidon 5g Talkum 10 e Insgesamt 100 g
Der Hauptwirkstoff wurde zuerst in Aceton gelöst und sodann durch microkristalline Zellulose adsorbiert und hierauf getrocknet Sodann wurde er mit Maisstärke, Lactose und Kalziumcarboxymethylzellulose vermischt und wurde eine wässerige Lösung von Polyvinylpynolidon als Bindemittel hinzugefügt. Die gemischte Lösung wurde sodann in üblicher Weise granuliert. Nach dem Zusatz von Talkum als Gleitmittel und Vermischen wurde das Gemisch zu 100 mg Tabletten verarbeitet Eine Tablette enthielt 5 mg des Hauptwirkstoffes.
Präparatbeispiel 4 (Injektion!
Hauptwiikstoff 10 g
Nikkol HCO-60 (Produkt der Nikko Chemical Co.) 37 g
Sesamöl 2 g
Natriumchlorid 9 g
Propylenglycol 40 g
Phosphatpuffer (0.1 M, pH 6.0)_100 ml destilliertes Wasser q.s. ad 1000 ml
Der Hauptwirkstoff, Nikkol HCO-60, Sesamöl und die Hälfte des Propylenglycols wurden miteinander vermischt und in der Wärme bei etwa 80°C in Lösung gebracht. Der Phosphatpuffer und destilliertes Wasser, indem vorher das Natriumchlorid und Propylen gelöst worden waren, wurden auf etwa 80°C erhitzt und zur oben beschriebenen Lösung unter Bildung von 1000 ml einer wässerigen Lösung hinzugefügt. Die resultierende -18- 10
Nr. 389871 wässerige Lösung wurde geteilt in 2 ml-Ampullen eingefüllt. Nach dem Heißversiegeln wurden die Ampullen hitzesterilisiert.
Eine Ampulle enthielt 20 mg des Hauptwirkstoffes.
In den folgenden Präparatbeispielen wurde 3,7,11,15,19,23,27,31-Octamethyl-6,10,14,18,22,26,30-dotriacontaheptaen-l-ol (in der Folge als "Hauptwirkstoff" bezeichnet), welche eine der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindung ist, verwendet. 15 20 25 30 35 40 45 50 55
Präparatbeispiel 5 (Kapsel) Hauptwirkstoff microkristalline Zellulose Maisstärke Lactose Polwinvlpvrrolidon_
Insgesamt 5g 80 g 20 g 22 g 130 g
Die Bestandteile wurden in üblicher Weise granuliert und in 1000 Hartgelatinkapseln verpackt Eine Kapsel enthielt 5 mg des Hauptwirkstoffes.
Präparatbeispiel 6_(Pulvef) Hauptwirkstoff microkristalline Zellulose Maisstärke_
Insgesamt 50 g 400 g Ä 1000 g
Der Hauptwirkstoff wurde zuerst in Aceton gelöst, sodann durch microkristalline Zellulose adsorbiert und hierauf getrocknet. Sodann wurde er mit Maisstärke vermischt und in Pulverform von 20-facher Verdünnung übergeführL
Präparatbeispiel 7 (Tablettel Hauptwirkstoff 5g Maisstärke 10 g Lactose 20 g Kalziumcarboxymethyl- Zellulose 10 g microkristalline Zellulose 40 g Polyvinylpyrrolidon 5g Talkum 10 u Insgesamt 100 g Der Hauptwirkstoff wurde zuerst in Aceton gelöst, sodann < hierauf getrocknet Sodann wurde er mit Maisstärke, Lactose und Kalziumcarboxymethylzellulose vermischt und mit einer wässerigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel versetzt. Die gemischte Lösung wurde sodann in üblicher Weise granuliert. Nach Zusatz von Talkum als Gleitmittel und Vermischen wurde das Gemisch zu 100 mg Tabletten verarbeitet Eine Tablette enthielt 5 mg des Hauptwirkstoffes.
Präparatbeispiel 8 (Injektion! Hauptwirkstoff Nikkol HCO-60 (Produkt der Nikko Chemical Co.) Sesamöl Natriumchlorid Propylenglycol Phosphorsäurepuffer (0.1 M. pH 6.0)_ 10 g 37 g 2g 9g 40 g 100 ml destilliertes Wasser
Insgesamt 1000 ml
Der Hauptbestandteil Nikkol HCO-60, Sesamöl und die Hälfte des Propylenglycols wurden vermischt und bei etwa 80°C in Lösung gebracht Der Phosphatpuffer und destilliertes Wasser wurden, nachdem in letzterem vorher das Natriumchlorid und Propylenglycol gelöst worden waren, auf etwa 80°C erhitzt und zur oben beschriebenen Lösung unter Bildung von 1000 ml einer wässerigen Lösung hinzugefügt Die resultierende wässerige Lösung -19- 60
Nr. 389871 wurde geteilt in 2 ml-Ampullen eingefullL Nach dem Heißversiegeln wurden die Ampullen hitzesterilisiert. Die Ampulle enthielt 20 mg des Hauptwirkstoffes.
Es folgen Präparatbeispiele, bei denen 6,10,14,18,22,26-Hexamethyl-5,9,13,17,21,25-heptacosahexaen-2-on (in der Folge als "Hauptwirkstoff" bezeichnet) verwendet wird. Präparatbeispiel 9 (Kapsell Hauptwirkstoff 5g microkristalline Zellulose 80 g Maisstärke 20 g Lactose 22 g Polwinvlpvrrolidon 3 E Insgesamt 130 g Nach Granulieren in üblicher Weise wurden diese Komponenten in 1000 Hartgelatinekapseln eingefüllt. Jede Kapsel enthielt 5 mg des Hauptwirkstoffes. Präparatbeispiel 10 (Pulver! Hauptwirkstoff 50 g microkristalline Zellulose 400 g Maisstärke 550 ε Gesamt 1000 g Der Hauptwirkstoff wurde zuerst in Aceton gelöst, sodann durch microkristalline Zellulose adsorbiert und hierauf getrocknet. Sodann wurde das getrocknete Material mit Maisstärke vermischt und das Gemisch in Pulverform von 20-facher Verdünnung des Hauptwirkstoffes in üblicher Weise übergeführt.
Präoaratbeispiel 11 (Tablette') Hauptwirkstoff 5g Maisstärke 10 g Lactose 20 g Kalziumcarboxymethylzellulose 10 g microkristalline Zellulose 40 g Polyvinylpyrrolidon 5g Talkum 10 g Insgesamt 100 g
Der Hauptwirkstoff wurde zuerst in Aceton gelöst, sodann durch microkristalline Zellulose adsorbiert und hierauf getrocknet. Sodann wurden die Maisstärke, die Lactose und die Kalziumcarboxymethylzellulose hinzugefügt und mit dem getrockneten Material vermischt. Sodann wurde eine wässerige Lösung von Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel zugesetzt und das Gemisch in üblicher Weise granuliert. Nach dem Zusatz von Talkum als Gleitmittel wurden 100 mg Tabletten hergestellt. Jede Tablette enthielt 5 mg des Hauptwirkstoffes.
Präparatbeispiel 12 (Injektion)
Hauptwirkstoff 10 g NikkolHCO-60 (Produkt der Nikko Chemical Co.) 37 g Sesamöl 2 g Natriumchlorid 9 g Propylenglycol 40 g Phosphatpuffer 100 ml £Qi,l ...M, pH 6,Q)_ destilliertes Wasser q.s.ad 1000 ml
Der Hauptwirkstoff, das Nikkol HCO-60, das Sesamöl und die Hälfte des Propylenglycols wurden vermischt und in der Hitze bei etwa 80°C in Lösung gebracht. Der Phosphatpuffer und destilliertes Wasser, in dem vorher das Natriumchlorid und Propylenglycol gelöst worden waren, wurden auf etwa 80°C erhitzt und zur oben beschriebenen Lösung hinzugefügt, um 1000 ml einer wässerigen Lösung herzustellen. Die resultierende wässerige Lösung wurde in 2 ml-Ampullen abgefüllt. Nach dem Heißversiegeln wurden die Ampullen hitzesterilisiert.
Eine Ampulle enthielt 20 mg des Hauptwirkstoffes. -20-

Claims (2)

  1. Nr. 389871 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Beta-Gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivaten der allgemeinen Formel ch3 ch3 I I H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-CH-CH2-CH2OR , (I) worin n eine ganze Zahl von 5 bis 7 ist und R für Wasserstoff, eine niedrig-Alkylgruppe oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder (1) (a) ein Keton der allgemeinen Formel ch3 O I II H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-C-CH3 , (Π) worin n die oben angegebene Bedeutung hat mit einem niedrig-Alkylcyanoacetat in Gegenwart einer Base zu ein» Verbindung der allgemeinen Formel ch3 ch3 CN I I I H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-C===C-COOR , (ΙΠ) worin n obige Bedeutung hat und R' eine niedrig-Alkylgruppe bedeutet, umsetzt, (b) die resultierende Verbindung der Formel (ΠΙ) mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumborhydrid, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel CH3 CH3 CN I I I H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-CH—CH-COOR , (IV) worin n und R' die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert, (c) die resultierende Verbindung gemäß Formel (TV) einer Ester- und Nitrilhydrolyse in Gegenwart eines starken Alkalis, vorzugsweise Kaliumhydroxid, unterwirft, um eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel ch3 ch3 COOH I I I H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-CH—CH-COOH , (V) worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu erhalten, (d) die resultierende Verbindung der Formel (V), vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin/Kupfer, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel ch3 ch3 I I H-(CH2C=CH-CH2)n-CH2-CH-CH2-COOH ,(VI) worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt, decarboxyliert, und (e) die resultierende Verbindung der Formel (VI) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R für Wasserstoff steht, rcduziertoder -21- Nr. 389871 (2) daß man (a) ein Keton der allgemeinen Formel ch3 o I II H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-€-CH3 , (Π) worin n obige Bedeutung hat, einer Wittig-Homer-Reaktion zusammen mit Triäthylphosphonessigsäure in Gegenwart einer Base zwecks Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel ch3 ch3 I I H-CCHyOCH-CH^^-OCH-COOC^Hs ,(VE) worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt, unterwirft, (b) die resultierende Verbindung der Formel (VH) mit einer Base, vorzugsweise Kalilauge zu einer Verbindung der allgemeinen Formel ch3 ch3 I I ,(vm) H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-C=CH-COOH worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt, hydrolysiert, (c) die Verbindung der Formel (Vm) mit metallischem Natrium zu einer Verbindung der allgemeinen Formel ch3 ch3 I I H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-CH-CH2-COOH , (VI) worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt, reduziert und (d) diese entsprechend der unter (1) e) genannter Verfahrensweise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (¢, worin R für Wasserstoff steht, reduziert oder (3) daß man (a) ein Keton der allgemeinen Formel ch3 O I II H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-C-CH3 ,(Π) worin n obige Bedeutung hat, einer Witting-Homer-Reaktion zusammen mit Diäthylphosphonacetonitril in Gegenwart einer Base zwecks Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel ch3 ch3 I I H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-C=CH-CN , (IX) worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt, unterwirft, (b) die resultierende Verbindung der Formel IX mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise metallisches Magnesium, in einem Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise Methanol/THF, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel ch3 ch3 I I H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-CH-CH2-CN -22- .(X) 5 Nr. 389871 worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt, reduziert, (c) hierauf die Verbindung der allgemeinen Formel (X), vorzugsweise mit Kalilauge, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel ch3 ch3 i I H-(CH2-C=CH-CH2)n-CH2-CH-CH2-COOH , (VI) worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt, hydrolysiert und 10 (d) diese entsprechend der unter (1) e) genannten Verfahrensweise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (1), worin R für Wasserstoff steht, reduziert, und gewünschtenfalls die alkoholische Hydroxylgruppe veräthert oder verestert.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den erhaltenen Alkohol verestert. 15 -23-
AT0197283A 1982-05-28 1983-05-30 Verfahren zur herstellung von beta, gamma -dihydropolyprenylalkoholderivaten AT389871B (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP57089806A JPS58206517A (ja) 1982-05-28 1982-05-28 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
JP10620382A JPS58225014A (ja) 1982-06-22 1982-06-22 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
JP18364282A JPS5973513A (ja) 1982-10-21 1982-10-21 免疫機能不全による疾患の予防・治療剤
JP18364382A JPS5973533A (ja) 1982-10-21 1982-10-21 β,γ−ジヒドロポリプレニルアルコ−ル誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA197283A ATA197283A (de) 1989-07-15
AT389871B true AT389871B (de) 1990-02-12

Family

ID=27467677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0197283A AT389871B (de) 1982-05-28 1983-05-30 Verfahren zur herstellung von beta, gamma -dihydropolyprenylalkoholderivaten

Country Status (12)

Country Link
US (3) US4624966A (de)
AT (1) AT389871B (de)
CA (1) CA1310660C (de)
CH (1) CH654823A5 (de)
DE (2) DE3348500C2 (de)
DK (1) DK171640B1 (de)
ES (3) ES522789A0 (de)
FR (5) FR2527597B1 (de)
GB (7) GB2122610B (de)
IT (1) IT1164256B (de)
NL (1) NL194300C (de)
SE (4) SE461650B (de)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3348500C2 (de) * 1982-05-28 1998-10-22 Eisai Co Ltd beta,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivat
JPS6112622A (ja) * 1984-06-29 1986-01-21 Kuraray Co Ltd 造血幹細胞の分化増殖促進剤
JPH0759504B2 (ja) * 1986-01-23 1995-06-28 エーザイ株式会社 ポリプレニルアルコ−ル含有注射剤
US5070107A (en) * 1989-04-28 1991-12-03 Lidak Pharmaceuticals Systemic antiviral treatment
US5071879A (en) * 1989-04-28 1991-12-10 Lidak Pharmaceuticals Systemic antiviral treatment
JP3166991B2 (ja) * 1992-08-17 2001-05-14 日清製粉株式会社 (s)−2,3−ジヒドロポリプレノール化合物を有効成分とする癌増殖抑制および/または癌転移抑制剤
US5602184A (en) * 1993-03-03 1997-02-11 The United States Of America As Represented By Department Of Health And Human Services Monoterpenes, sesquiterpenes and diterpenes as cancer therapy
AU693476B2 (en) * 1993-12-13 1998-07-02 Lidak Pharmaceuticals Sucrose ester C-20 to C-28 alcohol formulations
US5714645A (en) * 1995-10-31 1998-02-03 Kuraray Co., Ltd. Process for producing all trans-form polyprenols
GB2310138A (en) * 1996-02-19 1997-08-20 Juris Rubens Immunomodulating plant polyprenols
US6440980B1 (en) * 1996-09-17 2002-08-27 Avanir Pharmaceuticals Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs
US5952392A (en) * 1996-09-17 1999-09-14 Avanir Pharmaceuticals Long-chain alcohols, alkanes, fatty acids and amides in the treatment of burns and viral inhibition
KR20000069429A (ko) * 1996-12-12 2000-11-25 로렌스 티. 마이젠헬더 디히드로폴리프레놀의 오일 조성물
CA2234326C (en) * 1997-04-25 2001-07-31 Yoshin Tamai Process for preparing polyprenols
US6784207B2 (en) * 2000-08-04 2004-08-31 Roche Vitamins Inc. Phytanic acid derivative compositions
NZ532944A (en) * 2001-10-16 2005-10-28 Avanir Pharmaceuticals Stable, topical formulation for treating viral and inflammatory conditions comprising 10% n-docosanol, 5% of a stearate, 8% mineral oil, 5% propylene glycol, 2.7% benzyl alcohol and water
US7015022B2 (en) * 2002-06-07 2006-03-21 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Mammalian catalase-dependent oxidation processes and methods for stimulating oxidative activities
US20050158329A1 (en) * 2004-01-21 2005-07-21 Ghosh Swapan K. Novel phytol derived immunoadjuvants and their use in vaccine formulations
WO2017087539A1 (en) * 2015-11-16 2017-05-26 O'neil Gregory W Alkenone-based formulations for topical applications

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4325974A (en) * 1978-12-01 1982-04-20 Eisai Co., Ltd. β, γ-Dihydropolyprenyl alcohol and hypotensive pharmaceutical composition containing same
EP0054753A1 (de) * 1980-11-28 1982-06-30 Kuraray Co., Ltd. Polyprenylmischung oder -verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR4055M (de) * 1964-01-20 1966-04-04
GB1459233A (en) 1973-08-29 1976-12-22 Inst Rech Chim Biolog Medicament containing a higher alkanol
US4059641A (en) * 1975-11-18 1977-11-22 Sankyo Company Limited Polyprenyl derivatives
JPS5391137A (en) * 1977-01-19 1978-08-10 Sumitomo Chem Co Ltd Stabilization of agrichemicals
JPS53145922A (en) * 1977-05-26 1978-12-19 Eisai Co Ltd Remedy for peptic ulcer containing prenyl ketone compound
US4199587A (en) * 1977-08-10 1980-04-22 Eisai Co., Ltd. Method of treating hypertension with polyprenyl alcohol ester
DE2834911C2 (de) * 1977-08-10 1985-11-21 Eisai Co., Ltd., Tokio/Tokyo Antihypertonikum
FR2443245A1 (fr) * 1978-12-07 1980-07-04 Nisshin Flour Milling Co Nouveaux agents anti-ulcere et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0041235B1 (de) * 1980-05-30 1985-02-13 Eisai Co., Ltd. Alpha, beta-dihydropolyprenylderivate zur Behandlung von Leberkrankheiten
CA1165240A (en) * 1980-07-09 1984-04-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions
EP0059258B1 (de) * 1980-12-24 1984-05-30 Eisai Co., Ltd. Polyprenylderivate enthaltende medizinische Zubereitungen, die insbesondere eine Antikrebswirksamkeit besitzen, und therapeutische Zusammensetzungen für die Prevention und Behandlung von Krebs und Hauterkrankungen
JPS57106618A (en) * 1980-12-24 1982-07-02 Eisai Co Ltd Anticancer agent consisting of polyprenyl compound
DE3348500C2 (de) * 1982-05-28 1998-10-22 Eisai Co Ltd beta,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivat
DE69325935T2 (de) * 1992-03-17 2000-01-20 Eisai Co., Ltd. Hautbleichendes Mittel enthaltend Teprenone

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4325974A (en) * 1978-12-01 1982-04-20 Eisai Co., Ltd. β, γ-Dihydropolyprenyl alcohol and hypotensive pharmaceutical composition containing same
EP0054753A1 (de) * 1980-11-28 1982-06-30 Kuraray Co., Ltd. Polyprenylmischung oder -verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
NL8301892A (nl) 1983-12-16
NL194300C (nl) 2001-12-04
ES529753A0 (es) 1985-07-16
DE3348500C2 (de) 1998-10-22
DE3318989A1 (de) 1983-12-01
DK171640B1 (da) 1997-03-03
ES529754A0 (es) 1985-09-01
FR2569108A1 (fr) 1986-02-21
FR2532848A1 (fr) 1984-03-16
GB8508219D0 (en) 1985-05-09
ES8406992A1 (es) 1984-09-01
DE3318989C2 (de) 1996-11-21
GB2159054A (en) 1985-11-27
SE502924C2 (sv) 1996-02-19
GB2159713A (en) 1985-12-11
FR2532843A1 (fr) 1984-03-16
IT8321364A1 (it) 1984-11-30
GB2159711A (en) 1985-12-11
CA1310660C (en) 1992-11-24
SE8801513D0 (sv) 1988-04-22
GB2122610B (en) 1987-04-01
GB2159712B (en) 1987-04-01
FR2532844A1 (fr) 1984-03-16
US6288128B1 (en) 2001-09-11
GB8508218D0 (en) 1985-05-09
GB2159054B (en) 1987-04-08
ATA197283A (de) 1989-07-15
FR2532848B1 (fr) 1986-04-11
DK239483D0 (da) 1983-05-27
SE8303013L (sv) 1983-11-29
FR2532844B1 (fr) 1986-10-03
ES8507444A1 (es) 1985-09-01
DK239483A (da) 1983-11-29
GB2159710B (en) 1987-04-08
CH654823A5 (fr) 1986-03-14
ES522789A0 (es) 1984-09-01
FR2527597A1 (fr) 1983-12-02
ES8506567A1 (es) 1985-07-16
GB8508217D0 (en) 1985-05-09
GB2122610A (en) 1984-01-18
GB8508214D0 (en) 1985-05-09
SE8801515L (sv) 1988-04-22
IT1164256B (it) 1987-04-08
SE8801513L (sv) 1988-04-22
US6111131A (en) 2000-08-29
GB2159055A (en) 1985-11-27
GB2159055B (en) 1987-04-08
SE8303013D0 (sv) 1983-05-27
GB2159710A (en) 1985-12-11
SE8801514L (sv) 1988-04-22
FR2527597B1 (fr) 1989-02-10
GB2159711B (en) 1987-04-01
FR2569108B1 (fr) 1990-03-02
GB8314419D0 (en) 1983-06-29
NL194300B (nl) 2001-08-01
SE8801514D0 (sv) 1988-04-22
US4624966A (en) 1986-11-25
SE502922C2 (sv) 1996-02-19
SE8801515D0 (sv) 1988-04-22
GB8508220D0 (en) 1985-05-09
GB2159712A (en) 1985-12-11
SE502923C2 (sv) 1996-02-19
IT8321364A0 (it) 1983-05-30
SE461650B (sv) 1990-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT389871B (de) Verfahren zur herstellung von beta, gamma -dihydropolyprenylalkoholderivaten
DE2516554A1 (de) Thienyl- und thiaethylverbindungen
DE2947624A1 (de) Beta, gamma -dihydropolyprenylalkohol und diesen enthaltendes blutdrucksenkendes arzneimittel
EP0010156B1 (de) 6-Arylpyridazin-3-one, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0269899B1 (de) Verwendung von aromatischen Carbonsäureamiden
EP0132811B1 (de) In 1-Stellung substituierte 4-Hydroxymethyl-pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen und Zwischenprodukte
DD218349A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-tert.-butylamino-3-chlorpropiophenonmaleat
DE2434929C2 (de) p-Acetylaminophenolester von Phenylsalicylsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2252637B2 (de) Verwendung von 1,3-Glycerindiathern
DE69023045T2 (de) Carboxamidderivate.
DE2202690C3 (de) Antibiotikum 27 706 RP, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel
AT344151B (de) Verfahren zur herstellung von neuen naphthalinderivaten
DE3204854A1 (de) 2-amino-3-(halogenbenzoyl)-methylphenylessigsaeuren, deren ester und salze, pharmazeutische zubereitungen, welche diese verbindungen enthalten, und ihre verwendung
DE2009685A1 (de) In 1-Stellung substituierte Derivate von 3,4-Dihydrocarbostyril
EP0313935B1 (de) Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
DE3016549C2 (de) 2-Isopropylamino-5-halogenopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen
EP0196330B1 (de) Verwendung von pyrrothinderivaten
DE3116250C2 (de)
DE2038628B2 (de) N,N'-Di(carboxyalkyl)-p-phenylendiamine, deren Salze und Diäthylester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DD202024A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-pyrrolidinon
DE2441206A1 (de) 1- oder 2-mono- und -dialkylsubstituierte thienobenzopyrane
EP0498011B1 (de) Neue Salze der 2-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für topisch anwendbare pharmazeutische Zubereitungen
DE69219588T2 (de) Oxaza substituierte phosphine
DE3348492C2 (de) Verwendung eines ß,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivats zur Prophylaxe und Therapie von durch Immunmangelerscheinungen verursachten Infektionskrankheiten
DE3718946A1 (de) Neue derivate der 4-phenyl-4-oxo-2-butensaeure, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel und diese enthaltende zusammensetzungen

Legal Events

Date Code Title Description
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee