DE1768505B2 - Phenathylaminverbindungen und Ver fahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt oder deren Säureadditionssalze.

2. dl - Ν,α,α - Trimethyl - β - äthyl - β - (ρ - fluor)-phenäthylamin oder dessen Salze.

3. Verfahren zur Herstellung der Phenäthylaminverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Benzylaminverbindung der Formel

CH₃ R

— C—N
C₂ H₅ CH₃

CH-C—NHR
C₂H₅ CH₃

(I)

gemeinen bevorzugt sind, wenn feste und im wesentlichen neutrale Produkte und Produkte mit erhöhter Wasserlöslichkeit gewünscht sind. Die Salze, bei denen die Toxizität zu hoch ist, können leicht in nicht toxische Salze bestimmter Säuren in an sich bekannter Weise übergeführt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel brauchbar. Sie zeigen Wirkung als Appetitzügler, wenn sie in gut verträglichen Dosen entweder oral oder parenteral verabreicht werden und sind daher als Mittel zur Kontrolle des Körpergewichts anwendbar. Die anorexigene Wirkung der Verbindungen zeigt vorzugsweise keine CNS-Depression und im wesentlichen keine CNS-Stimulation. Gewöhnlich wirken die Verbindungen ohne Auftreten von Übelkeit (Emesis),, und die Wirkung hält lange an. Die Verbindungen treten in der optisch inaktiven oder razemischen (dl) Form und auch in Form der entsprechenden optisch aktiven d- und 1-Isomeren auf. Erfindungsgemäß sind die d- und dl-Formen der Produkte bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man Benzylaminverbindungen der Formel

CH₃ R

— C—N (II)

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines Katalysators mit Wasserstoff in einem Lösungsmittel hydriert und das Reaktionsprodukt in Form der freien Base oder eines Salzes mit einer Säure isoliert.

35

Die Erfindung betrifft Phenäthylaminverbindungen der allgemeinen Formel

CH₃

45

in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und deren Säureadditionssalze.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung in Form der freien Basen bilden durch Umsetzung mit organischen und anorganischen Säuren Additionssalze. Beispiele solcher Additionssalze sind die Salze anorganischer Säuren, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat und Phosphat und die Salze von organischen Säuren wie das Carbonat, Succinat, Benzoat, Acetat, Citrat, Malat, Maleat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat und Sulfamat. Die Salze werden zweckmäßig durch Mischen der freien Base mit wenigstens einer äquivalenten Menge der Säure in einem Lösungsmittel, in dem das Salz unlöslich ist, hergestellt, wobei besonders nach dem Abkühlen das gewünschte Salz als Feststoff gewonnen werden kann. Die Salze können in die entsprechenden freien Basen durch Umsetzen mit einem basischen Reagens wie Ammoniakwasser umgewandelt werden. Für die erfindungsgemäßen Zwecke sind sowohl die freien Basen wie deren Salze brauchbar, wobei die Salze im all-C_^2 Γ15

in der R die genannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines Katalysators mit Wasserstoff reduziert. Die Reduktion wird gewöhnlich in einem verträglichen Lösungsmittel wie Methanol oder Eisessig mit Palladium auf Kohle oder einem Raney-Nickelkatalysator durchgeführt. Bei der Verwendung von Methanol als Lösungsmittel wird die Reduktion durch Zugabe einer kleinen Menge einer Säure erleichtert, wie Schwefelsäure oder Essigsäure. Reaktionszeit, Temperatur und Druck können erheblich schwanken. Zum Beispiel wird die Reduktion unter Verwendung von Palladium als Katalysator zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 6O⁰C und Wasserstoffdrücken im Bereich von 1 bis 10 atm, besonders bei Raumtemperatur und 3,5 atm Wasserstoffdruck durchgeführt. Die Reduktion unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator wird bei Temperaturen im Bereich von 135 bis 200⁰C und Wasserstoffdrücken von 1 bis 170 atm durchgeführt.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung in Form der freien Base in ihrer razemischen (dl) Form können in die einzelnen d- und 1-optischen Isomeren durch Auftrennen mit Hilfe eines optisch aktiven sauren Auftrennungsmittels wie die d- und 1-Form von Weinsäure oder einer ähnlichen organischen Säure getrennt werden. Die Auftrennung wird durchgeführt, indem eine warme Lösung äquimolarer Mengen der freien Base und der optisch aktiven Säure in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel gebildet wird und die Lösung abgekühlt wird, wobei das saure Salz eines der optischen Isomeren auskristallisiert. Das kristalline Produkt wird durch Neutralisation einer wäßrigen Lösung des Salzes mit einer Base in die freie Base überführt, wobei die organische Phase mit einem nicht wäßrigen Lösungsmittel extrahiert wird und das optische Isomer der freien Base aus dem Extrakt, gegebenenfalls nach Umwandlung der freien Base

in ein saures Additionssalz durch Umsetzen mit der gewählten Säure, gewonnen wird.

Die Erfindung wird durch folgende Beispiele erläutert.

Beispiel 1

a) Ein Gemisch von 28,5 g N-Benzyl-a,a-dimethyl-/?-äthyl-ß-(p-fluor)-phenäthylamin, 1 g 20% Palladium auf Kohle und 200 ml Methanol wird bei einem Wasserstoffdruck von 3,5 atm hydriert, bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist. Der Katalysator wird entfernt, das Filtrat durch Eindampfen eingeengt und der Rückstand von [dl-u,a-Dimethylß-äthyl-/J-(p-fluor)-phenäthylamin] in Äther aufgenommen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Das erhaltene dl-a,a-Dimethyl-//-äthyl-_/3-(p-fluor)-phenäthylarninhydrochlorid schmilzt bei 221 bis 222° C nach Umkristallisieren aus Isopropanol. Das entsprechende Hydrobromid wird durch Behandeln einer ätherischen Lösung der freien Base mit einem Äquivalent Bromwasserstoff erhalten. Nach Entfernen des Lösungsmittels bleibt das Hydrobromidsalz zurück.

b) Das Ausgangsmaterial für a) kann aus bekannten Stoffen wie folgt hergestellt werden:

Eine Suspension von wasserfreiem Aluminiumchlorid (116 g) in 400 ml Äthylendichlorid bei 15° C wird mit Fluorbenzol (74 g) vermischt. Das Gemisch wird tropfenweise mit Isobutyrylchlorid (82,2 g) behandelt, während die Reaktionstemperatur auf 15° C eingestellt wird. Nach vollständiger Zugabe wird die erhaltene Lösung etwa 6 Stunden bei 15° C gerührt und anschließend in 21 Eiswasser gegossen, das 80 ml konzentrierter Salzsäure enthält. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 4 · 300 ml Äther extrahiert. Die Extrakte werden kombiniert mit der organischen Schicht und mit Wasser (500 ml), Natriumhydroxydlösung (2-n, 500 ml) und 2 · 300 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Die gewaschenen Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt und destilliert. Das Produkt, p-Fluorisobutyrophenon wird als Fraktion, die bei lll°C/24mmHg siedet, gesammelt. Eine 50%ige ätherische Lösung von p-Fluorisobutyrophenon (245 g) wird tropfenweise zu frisch hergestelltem Äthylmagnesiumbromid in Äther (hergestellt aus Äthylbromid [218 g] und Magnesium [48,6 g]) zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt und anschließend mit 275 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt. Das erhaltene öl wird abgetrennt, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und destilliert. Das Produkt 1 - Äthyl -1 - (p - fiuorphenyl) - 2 - methy 1-propan-1-ol wird als Fraktion gesammelt, die bei 87 bis 88°C/0,8mmHg siedet. Ein Gemisch von 97 g l-Äthyl-l-(p-fluorphenyl)-2-methylpropan-l-ol, 1 g p-Toluolsulfonsäure und 500 ml Toluol wird in einem Dean-Stark-Gerät unter Rückfluß erwärmt, bis die theoretische Menge Wasser in der Falle gesammelt ist. Beim Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 5% Natriumhydroxyd und dann mit Wasser behandelt. Die erhaltene organische Phase wird eingeengt und destilliert. Die Fraktion, die bei 77 bis 78° C/8 mm Hg destilliert wird gesammelt und in 260 ml Eisessig bei 5⁰C gelöst und tropfenweise im Verhältnis 1: 2 behandelt, während die Temperatur unter 15° C gehalten wird. Es wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann das Gemisch auf zerstoßenes Eis gegossen und mit einer 20%igen Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Das neutralisierte Gemisch wird mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Aktivkohle behandelt und das Produkt durch Abziehen des Äthers isoliert. Das Produkt ist das 2-Methyl-3-(p-fluorphenyl)-2-penten. Eine Lösung von 59,5 g des Produkts in 45 ml Eisessig bei 0° C wird

ίο mit 40 g Benzonitril behandelt, während die Reaktionstemperatur unter 15° C gehalten wird. Bei dieser Temperatur werden 135ml einer Lösung von Essigsäure und Schwefelsäure im Verhältnis 1 :2 tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wird das Gemisch über Nacht gerührt und dann auf Eis gegossen und mit 20%iger Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Das neutrale Gemisch wird mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte eingeengt. Das als Rückstand erhaltene N - [a,a - Dimethyl - β - äthyl -β-(ρ- fluor) - phenäthyl]-benzamid schmilzt bei 90 bis 92⁰C. Eine Suspension von 3,8 g Lithium-aluminiumhydrid, 4,8 g Aluminiumchlorid in 50 ml Tetrahydrofuran wird hergestellt und 15 Minuten gerührt und anschließend 10 g N - [a,a - Dimethyl - β - äthyl - β - (ρ - fluor) - phenäthyl]-benzamid in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt und dann mit Äther verdünnt. Das Gemisch wird mit 4 ml Wasser, 3 ml einer 20%igen Natriumhydroxydlösung und anschließend 14 ml Wasser versetzt und das erhaltene Gemisch mit Äther extrahiert und der Äther aus den Extrakten abgedampft. Das zurückbleibende Produkt ist N-Benzyl-a,a-dimethyl-/i-(p-fluor)-phenäthylamin.

Beispiel 2

a) Ein Gemisch von 29,9 g N-Benzyl-N,«,a-trimethyl - β - äthyl - β - (ρ - fluor) - phenäthylamin, 1 g 20% Palladium auf Kohle und 500 ml Methanol wird bei 3,5 atm Wasserstoffdruck hydriert, bis die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Der Katalysator wird entfernt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen. Die Ätherextrakte werden durch Eindampfen eingeengt und destilliert. Die bei 122 bis 123°C/12mmHg siedende Fraktion ist das dl-N^a-Trimethyl-ß-äthyl-/i-(p-fluor)-phenäthylamin. Das entsprechende Acetat wird durch Lösen der freien Base in überschüssiger wäßriger Essigsäure und Einengen der Lösung zur Trockne unter vermindertem Druck erhalten.

b) Das Ausgangsmaterial für a) kann wie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von N-Benzyl-a,a-dimethyl-/:i-äthylß-(p-fluor)-phenäthylamin (28,5 g, Beispiel 1 b) und 37%iger Formaldehydlösung (10 ml) wird mit Ameisensäure (10 ml) behandelt. Aus dem Reaktionsgemisch wird Gas freigesetzt und beim Abklingen der Gasentwicklung die Lösung ¹Z₂ Stunde auf 95° C erhitzt und dann durch Zugabe konzentrierter Salzsäure (25 ml) verdünnt. Das Gemisch wird eine weitere ¹Z₂ Stunde auf 95° C erhitzt und dann eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 20%iger Natriumhydroxydlösung behandelt und die neutralisierte Lösung mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte eingedampft und als Rückstand N-Benzyl - a,a - N - trimethyl - β - äthyl -ß-{p - fluor) - phenäthylamin erhalten.

c) Zur Gewinnung der entsprechenden optischen Isomeren wird das razemische basische Produkt

von a) unter Verwendung von Weinsäure als Aufspaltungsmittel wie folgt aufgespalten:

Eine heiße Lösung von 1-Weinsäure (15 g) in 200 ml Isopropanol wird mit 20,8 g der razemischen freien Base behandelt. Das Gemisch wird gekühlt und die erhaltene überstehende Flüssigkeit abdekantiert und verworfen. Das Rückstandsprodukt wird erneut in heißem Isopropanol gelöst und über Nacht bei 0 bis 5° C stehengelassen. Der überstehende Alkohol wird dekantiert und das Rückstandsprodukt durch Ver- ι ο reiben mit heißem Isopropanol kristallisiert. Durch weitere Kristallisation aus Isopropanol wird das Salz, 1 - Ν,α,α - Trimethyl - β - äthyl -ß-(p- fluor) - phenäthylamin-1-tartrat, F. 165 bis 167°C, [Vp₀ ⁵ = - 16,4°, C= 1% Methanol erhalten. Das Salz wird in Wasser gelöst, mit 5%iger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt. Das ausgeschiedene Produkt, Ι-Ν,α,α-Trimethyl - β - äthyl - β - (ρ - fluor) - phenäthylamin - hydrochlorid, F. 207 bis 21Γ C [Vp₀ ⁵ = -5,4°, C = 1% Methanol wird durch Abfiltrieren gesammelt.

Die vorsichtige Zugabe der razemischen freien Base N,a,a-Trimethyl-/S-äthyl-^-(p-fluor)-phenäthylamin (140 g) zu einer gerührten heißen Lösung von 100 g d-Weinsäure in 500 ml heißem Isopropanol ergibt eine Lösung, die 2 bis 3 Tage auf 0 bis 5° C gekühlt wird. Das ausgefallene Produkt, d-N,a,a-Trimethyl-/S-äthyl-/^-(p-fluor)-phenäthylamin-d-tartrat, F. 158 bis 165°C, [α]?,⁵ = +16,4°, C = 1% in Methanol wird gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert. Eine wäßrige Lösung dieses Weinsäuresalzes wird mit 20%iger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und dann mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und mit Chlorwasserstoff angesäuert. Das erhaltene ausgefallene Produkt, d - Ν,α,α - Trimethyl - β - äthyl - β - (ρ - fluor) - phenäthylamin-hydrochlorid wird gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert. F. 212 bis 213° C, [α]?,⁵ = +7,0°, C = 1% in Methanol.

Noch nicht für Versuche verwendeten, männlichen Albinoratten vom Stamm Holtzmann, die jede ungefähr 210 g Körpergewicht besaßen, wurde 17 bis 18 Stunden vor der Versuchszeit Nahrung und Wasser entzogen. Die zu untersuchende Verbindung wurde in isotonischer Salzlösung gelöst und in einer Dosis von 16 mg pro Kilogramm Gesamtsalzgehalt den Ratten intraperitoneal 15 bis 20 Minuten vor dem Versuch verabreicht. Die Versuche wurden in einzelnen metabolischen Käfigen durchgeführt, in denen den Tieren Nahrung (gemahlene Rockland/Mäuse/ Rattennahrung) und Wasser frei zur Verfugung standen. Die Nahrungsaufnahme wurde gemessen, indem das übrige Futter nach Zeiträumen von 1, 2 und 5 Stunden nach Absorption des Arzneimittels gewogen wurde. Die von jeder Ratte gefressene Menge ist in Gramm angegeben.

Man erhielt die folgenden Ergebnisse:

Verbindung

1

2

A*)

Vergleich.

Mittlere Nahrungsaufnahme (g)
Zeitintervall (h)

Anzahl der
(D (2) (5) _Tiere

0,7
1,0
1,5
5,4

1,3
2,0
4,7
6,8

4,2
5,0

7,5
8,5

8 16 14

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Versuchsbericht
Die erfindungsgemäßen Verbindungen

1. a,a-Dimethyl-/3-äthyl-yS-(p-fluor)-phenäthylamin,

2. N^a-Trimethyl-ß-äthyl-ß-ip-fluorJ-phenäthylamin,

wurden bezüglich ihrer appetithemmenden Wirkung untersucht, und mit der aus der britischen Patentschrift 995 063 bekannten Verbindung 2-Phenyl-3-methylbutylamin-3 verglichen. Dabei wurde nach einem biologischen Standardverfahren gearbeitet.

45 Aus diesen Werten geht hervor, daß alle drei Substanzen eine appetithemmende Wirkung besitzen. Die bekannte Substanz 2-Phenyl-3-methylbutylamin-3 wirkt jedoch nur kurz, während die Verbindungen 1 und 2 eine lang anhaltende Wirkung besitzen. Die Verbindungen 1 und 2 zeigen eine wesentlich stärkere anoretische Wirkung nach 2 und 5 Stunden als die bekannte Verbindung. Die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelten Tiere aßen in 5 Stunden weniger als die Vergleichstiere in einer Stunde, während die mit der bekannten Verbindung behandelten Tiere in 5 Stunden mehr aßen als die Vergleichstiere in 1 oder 2 Stunden.

Es wurde ferner die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht und mit derjenigen von 2-Phenyl-3-methylbutylamin-3 verglichen. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:

5° Verbindung	LD50 (mg/kg)
1 2 55 A	190,5 398 230

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Phenäthylaminverbindungen der allgemeinen Formel

CH₃

CH-C-NHR
C₂H₅ CH₃

IO