CZ20023806A3

CZ20023806A3 - Tropanové deriváty užitečné při léčení

Info

Publication number: CZ20023806A3
Application number: CZ20023806A
Authority: CZ
Inventors: Manoussos Perros; David Anthony Price; Blanda Luzia Christa Stammen; Anthony Wood
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 2000-05-26
Filing date: 2001-05-09
Publication date: 2004-01-14
Also published as: GEP20063799B; CY1108451T1; ES2401812T3; HK1054927A1; FR08C0007I2; RS50904B; EE05110B1; LU91417I9; CY2008006I2; JP2005194283A; SK16432002A3; EP1526134A2; KR100523501B1; NO327892B1; NO20025227L; AR060159A2; BG107140A; EP1526134A3; BG65966B1; NZ521477A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká tropanových derivátů, které jsou užitečné při léčení různých poruch, jako poruch, na kterých se podílí modulace receptorů CCR5. Konkrétně se vynález týká derivátů 3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,ljoktanu, způsobů jejich výroby, meziproduktů, kterých se při této výrobě používá a dále kompozic a způsobů využívajících výše uvedené deriváty. Jako poruchy, které je možno léčit nebo kterým lze předcházet za použití těchto derivátů, je možno uvést HIV a geneticky příbuzné retrovirové infekce (a výsledný syndrom získané imunitní nedostatečnosti, AIDS) a zánětlivé choroby.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou modulátory, zejména antagonisty, aktivity receptorů chemokinů CCR5. Modulátory receptoru CCR5 mohou být užitečné při léčení a prevenci různých zánětlivých chorob a stavů a při léčení a prevenci infekcí HIV-1 a infekcí geneticky příbuznými retroviry. Název chemokiny představuje zkratku výrazu chemotaktické cytokiny. Chemokiny zahrnují velkou rodinu proteinů se společnými důležitými strukturními znaky, které jsou schopné atrahovat leukocyty. Jako faktory chemotaxe leukocytů chemokiny hrají nepostradatelnou úlohu při atrahování leukocytů k různým tělesným tkáním, což je proces nezbytný jak pro zánět, tak pro odpověď těla na infekci. Jelikož chemokiny a jejich receptory hrají ústřední úlohu v patofyziologii zánětlivých a infekčních chorob, jsou činidla aktivní při modulaci, přednostně antagonizaci, • ·

··· ·· aktivity chemokinů a jejich receptorů užitečná při léčení takových zánětlivých a infekčních chorob.

Receptor chemokinů CCR5 je v souvislosti s léčením zánětlivých a infekčních chorob zvláště důležitý. CCR5 je receptor chemokinů, zejména makrofágových zánětových proteinů (MIP), označovaných jako ΜΙΡ-Ια a MIP-Ιβ, a proteinu, který je regulován na základě aktivace a je exprimován a sekretován normálními T-buňkami (RANTES).

Proběhl základní výzkum různých tříd modulátorů aktivity receptorů chemokinů, zejména modulátorů aktivity receptorů chemokinů CCR5. Například WO 98/25617 se týká substituovaných arylpiperazinů jako modulátorů aktivity receptorů chemokinů.

Sloučeniny podle vynálezu jsou obecně popsány v mezinárodní patentové přihlášce WO 00/38680, v níž však není uveden žádný konkrétní příklad sloučeniny spadající do rozsahu dále uvedeného obecného vzorce I.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce

R¹ představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituoána jedním nebo více atomy fluoru, nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru, nebo cykloalkylmethyl► « ··

- 3 skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylová části, která je na kruhu popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru; a představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru;

R' a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit.

Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce IA kde

(IA)

R¹ představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru, nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru;

a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit.

Do rozsahu pojmu alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu R¹ spadají skupiny s řetězcem přímým a rozvětveným. Jako příklady alkylskupin lze uvést methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, η-butyl-, isobutyl-, sek-butyl- a terc-butylskupinu. Pod pojmem cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku se rozumí cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl a cyklohexylskupina.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují centra bazicity, a mohou vytvářet vhodné adiční soli s kyselinami, které tvoří netoxické soli. Jako příklady takových solí lze • · uvést hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, sulfátové, hydrogensulfátové, nitrátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, acetátové, maleátové, fumarátové, laktátové, tartrátové, citrátové, glukonátové, kafrsulfonátové, sukcinátové, sacharátové, benzoátové, methansulfonátové, ethansulfonátové, benzensulfonátové, p-toluensulfonátové a pamoátové soli. Přehled vhodných solí lze nalézt v publikaci Berge et al., J. Pharm. Sci. 66, 1 až 19, 1997.

Do rozsahu vynálezu rovněž spadají farmaceuticky vhodné solváty, včetně hydrátů, sloučenin obecného vzorce I a jejich solí.

Do rozsahu vynálezu také spadají polymorfy sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, a tudíž se vyskytují ve dvou či více stereoisomerních formách. Do rozsahu vynálezu spadají jednotlivé stereoisomery sloučenin obecného vzorce I, popřípadě jednotlivé tautomerní formy těchto sloučenin, a jejich směsi.

Diastereomery je možno separovat za použití obvyklých postupů, například frakční krystalizací, chromatografií nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií stereoisomerní směsi sloučeniny obecného vzorce I nebo její vhodné soli nebo derivátu. Jednotlivé enantiomery sloučeniny obecného vzorce I lze také připravit z odpovídajících opticky čistých meziproduktů nebo optickým štěpením, například vysokotlakou kapalinovou chromatografií odpovídajícího racemátu na vhodném chirálním nosiči nebo frakční krystalizací diastereomerních solí vytvořených reakcí odpovídajícího racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo bází.

• · · · • ·

♦ · ·· • · * · · e · · · · • · ··· · · • · · ·

4· ·*»

Do rozsahu vynálezu dále spadají sloučeniny obecného vzorce I značené isotopy.

R¹ přednostně představuje buď cykloalkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním až třemi atomy fluoru.

R¹ přednostně představuje cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, 4,4-difluorcyklohexylskupinu nebo 3,3,3-trifluorpropylskupinu.

R² přednostně představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 atomy fluoru.

R² přednostně představuje fenylskupinu nebo monofluorfenylskupinu.

R² přednostně představuje fenylskupinu nebo 3-fluorfenylskupinu.

Jako přednostní sloučeniny obecného vzorce I lze uvést

N- {(1S)-3-[3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid;

N-{(1S)—3—[3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklopentankarboxamid;

N— <(1S) — 3 —[3 —(3-isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl) -exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-4,4,4-trifluorbutanamid;

• · ·· ·

Ν-{(1S)-3-[3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-4,4-difluorcyklohexankarboxamid; a

N-{(1S)-3-[3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-(3-fluorfenyl)propyl}-4,4-difluorcyklohexankarboxamid;

a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat za použití obecných způsobů popsaných dále, kde R¹ a R² mají význam uvedený v definici obecného vzorce I, pokud není uvedeno jinak.

1. Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce II

se sloučeninou obecného vzorce III r¹co₂h (iii) za obvyklých kopulačních podmínek.

Tato reakce se přednostně provádí za přítomnosti vhodného kopulačního činidla (například N-benzyl-N'-cyklohexylkarbodiimidu, který může být vázán k polymeru, nebo hydrátu hydroxybenzotriazolu a methojodidu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu) přibližně při teplotě místnosti v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na • · 9 9 • 9 9 9 9 999 • 9 9 9 9 ·· ·· ·· reakci, například dichlormethanu. Další vhodné kopulační podmínky jsou popsány ve způsobu 2.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé nebo je lze připravovat za použití obvyklých způsobů.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravovat způsobem znázorněným v následujícím schématu 1.

2. Sloučeniny obecného vzorce I vovat způsobem znázorněným ve schématu 1 je možno připra-

kde P představuje vhodnou chránící skupinu, jako terc-butoxykarbonylskupinu, benzylskupinu nebo benzyloxykarbonylskupinu a sloučenina obecného vzorce II a sloučenina obecného vzorce III jsou ve formě exo.

«· ···♦

Při typickém způsobu, když P představuje terc-butoxykarbonylskupinu, se amin obecného vzorce IV nechá reagovat s diterc-butyldikarbonátem za přítomnosti bázického akceptoru, jako vodného hydroxidu sodného, ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu.

Chráněný amin obecného vzorce V je možno redukovat na aldehyd vzorce VI za použití vhodného redukčního činidla, například za použití diisobutylaluminiumhydridu v dichlormethanu při teplotě nižší než -70°C.

Redukční aminační reakcí aldehydu obecného vzorce VI s aminem obecného vzorce VIA (v exo formě)

(VIA) se získá sloučenina obecného vzorce VII. Tuto reakci je možno provádět za přítomnosti nadbytku vhodného redukčního činidla, například triacetoxyborhydridu sodného nebo kyanoborhydridu sodného, v protickém rozpouštědlovém systému, například kyselině octové v dichlormethanu nebo 1,1,1-trichlorethanu, při teplotě místnosti.

Deprotekci sloučeniny vzorce VII lze provést za použití obvykých podmínek. V případě, že P předstabuje terc-butoxykarbonylskupinu, je deprotekce možno dosáhnout za použití kyseliny trifluoroctové nebo vodné kyseliny chlorovodíkové v rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo methanolu, při teplotě místnosti.

Získanou sloučeninu obecného vzorce II je možno převést na sloučeninu obecného vzorce I reakcí se sloučeninou obecného vzorce VIB

R^COZ (VIB) kde Z představuje skupinu aktivující karboxylovou kyselinu, jako chlor nebo 1-imidazol-l-yl, za použití obvyklých podmínek, například za použití N,N'-karbonyldiimidazolu, triethylaminu a dichlormethanu.

Sloučenina obecného vzorce VIB se přednostně generuje in šitu ze sloučeniny obecného vzorce III za použití karbodiimidu, jako 3-(3-dimethylamino-l-propyl)-l-ethylkarbodiimidu nebo N-benzyl-N'-cyklohexylkarbodiimidu vázaného k polymeru, popřípadě za přítomnosti hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu, a nechá se reagovat se sloučeninou obecného vzorce II. Tuto reakci je možno provádět ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, tetrahydrofuranu nebo ethylacetátu, popřípadě za přítomnosti báze, jako terciárního aminu, například triethylaminu nebo N-ethyldiisopropylaminu, při teplotě místnosti.

Alternativně je kyselinu obecného vzorce III možno nejprve aktivovat benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátem (BOP), bromtrispyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfátem (PYBrOP) nebo 2-fluor-l-methylpyridinium-p-toluensulfonátem (Mukaiyamovým činidlem) za přítomnosti nadbytku N-methylmorfolinu, triethylaminu nebo N-ethyldiisopropylaminu ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dichlormethanu nebo ethylacetátu, při teplotě místnosti, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VIB, která se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II.

Alternativně lze chlorid kyseliny obecného vzorce VIB, kde Z představuje chlor, nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce II, popřípadě za přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu, N-ethyldiisopropylaminu, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo hydrogenuhličitanu • · · ♦ · ♦ • · • · • · • » * » · · · » · «· · sodného, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu nebo toluenu, při teplotě místnosti.

Je zřejmé, že transformaci sloučeniny obecného vzorce VII na sloučeninu obecného vzorce I přes sloučeninu obecného vzorce II je možno provádět postupem v jedné reakční nádobě deprotekci/kopulací za použití podobných způsobů, jaké jsou popsány výše.

Sloučeniny obecného vzorce VIA je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 2.

(XH) kde P¹ představuje vhodnou chránící skupinu, jako terc-butoxykarbonylskupinu nebo benzylskupinu, a sloučeniny obecných vzorců X, XI a XII jsou v exo formě.

• * » · •4 ·*··

Oxim obecného vzorce IX je možno připravit kondenzací ketonu obecného vzorce VIII s hydrochloridem hydroxylaminu za přítomnosti báze, například pyridinu, ve vhodném rozpouštědle, typicky ethanolu. Reakce se typicky provádí při teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla.

V případě, že P¹ představuje terc-butyloxykarbonylskupinu nebo benzylskupinu, je oxim obecného vzorce IX možno redukovat za použití sodíku za přítomnosti alkoholu, typicky pentanolu, nebo elektrochemickou redukcí, čímž se získá amin obecného vzorce X.

Amid obecného vzorce XI je možno připravovat kopulací chráněného aminu obecného vzorce X s 2-methylpropanovou kyselinou nebo jejím aktivovaným derivátem. Tuto kopulaci lze provádět za použití obvyklých postupů tvorby amidové vazby, jako postupů popsaných ve způsobech 1 a 2 výše. Typicky je kyselinu možno nejprve aktivovat za použití karbodiimidu, jako l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, popřípadě za přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, za přítomnosti báze, například terciárního aminu, jako triethylaminu nebo diisopropylaminu, a poté nechat reagovat s aminem vzorce X. Alternativně je tuto reakci možno provádět za použití 2-methylpropanoylchloridu za přítomnosti báze, jako uhličitanu sodného a vhodného rozpouštědla, například dichlormethanu.

Triazol obecného vzorce XII je možno připravovat v jedné reakční nádobě, dvoustupňovým postupem, při němž se nejprve kopuluje amid obecného vzorce XI s hydrazidem kyseliny octové a poté se in sítu provede cyklokondenzace. Typicky se amid nejprve aktivuje oxychloridem fosforečným v rozpouštědle, jako chloroformu, za přítomnosti báze, jako pyridinu, při teplotě 0°C a poté se provede reakce s hydraí židem kyseliny octové ve vhodném rozpouštědle, například chloroformu, a reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku. Reakci je možno dovést do úplného dokončení za přítomnosti kyseliny, například p-toluensulfonové kyseliny, ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, při zvýšené teplotě (například 110°C).

Deprotekcí sloučeniny obecného vzorce XII se za použití standardních postupů získá amin obecného vzorce VIA. V případě, že R¹ představuje benzylskupinu, se deprotekce typicky provádí katalytickou hydrogenaci, jako za použití hydroxidu palladnatého jako katalyzátoru, ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu, za přítomnosti mravenčanu amonného při 70°C. Alternativně je deprotekci možno provádět katalytickou hydrogenaci za použití palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, popřípadě za přítomnosti vhodné kyseliny, jako kyseliny p-toluensulfonové.

3. Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 3.

Schéma 3

O ,A.

R 'NH _r2A^CO₂R³ + (XIII)

*· (!) kde R³ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

• ΦΦΦ * ·

Φ · ·

4®Φ ♦ Φ ·

Φ Φ · · »Φ ΦΦ *♦ Φ · • ·« Φ«Φ • · 9 ··· »·

Amid obecného vzorce XIV je možno připravovat obvyklými způsoby tvorby amidové vazby, jako je počáteční aktivace kyseliny obecného vzorce XIII (kde R³ představuje vodík) na chlorid kyseliny nebo za použití jiných způsobů, jako způsobů popsaných výše ve způsobech 1 a 2, a následná reakce s aminem obecného vzorce VIA. Alternativně je ester obecného vzorce XIII (kde R³ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku) možno nechat reagovat přímo s aminem nebo jeho solí s kovem. Chlorid kyseliny a amin nebo jeho sůl je tedy možno nechat reagovat za přítomnosti nadbytku vhodné báze, například uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu draselného, triethylaminu nebo N,N-diisopropylethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu nebo toluenu, popřípadě za přítomnosti vody jako korozpouštědla. Alternativně je kyselinu možno aktivovat hydrochloridem l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (WCDI),

CDI (1,1¹-karbonyldiimidazolu) nebo DCC (1,3-dicyklohexylkarbodiimidu) a HOAT (l-hydroxy-7-azabenzotriazolu) nebo HOBT (hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu) a nechat reagovat s aminem za přítomnosti báze, například triethylaminu, v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dichlormethanu nebo toluenu. Také je možno ester a amin nebo jeho sůl nechat reagovat za přítomnosti báze, například triethylaminu, a případného katalyzátoru v rozpouštědle, jako dichlormethanu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu nebo toluenu, popřípadě za přítomnosti vody jako korozpouštědla. Alternativně je možno nechat reagovat ester, amin a enzym-katalyzátor v rozpouštědle, jako dichlormethanu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu nebo toluenu, popřípadě za přítomnosti vody jako korozpouštědla. Přednostně se nechá reagovat chlorid kyseliny, amin a uhličitan sodný v dichlormethanu a vodě, nebo se kyselina nechá reagovat s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem za vzniku imidazolidu a poté se provede reakce s aminem v dichlormethanu za přítomnosti triethylaminu.

φφ φφφφ • ·· φφφ » • φφ φφφ φφφ

ΦΦΦ Φ·

ΦΦΦΦ »4 4

ΦΦΦ· « · * • φ Φ Φ Φ Φ φ · 4

Φ Φ Φ *»44 • Φ ·· 44 44

Amid obecného vzorce XIV je možno redukovat, jako za použití nukleofilního hydridového činidla nebo elektrofilního hydridového činidla, nebo katalytickou hydrogenací nebo za použití alkyl- nebo arylsilanu a vhodného katalyzátoru obsahujícího přechodový kov, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I. Jako typické podmínky lze uvést použití Red-Al^) (natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydridu) v tetrahydrofuranu nebo toluenu, nebo boranu v tetrahydrofuranu.

4. Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 4.

o

R¹^NH (XV)

Schéma 4

O

JI + (VIA)-*- (I) (XVI) kde Y představuje skupinu -CO₂R⁴, -CN nebo -C(O)HNR⁴, kde R⁴představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Aldehyd obecného vzorce XVI je možno připravovat redukcí esteru, nitrilu, amidu nebo kyseliny (například akvivované vhodným činidlem) obecného vzorce XV, jako redukcí hydridovým redukčním činidlem ve vhodném rozpouštědle. Alternativně je ester, nitril nebo kyselinu (aktivovanou vhodným činidlem) obecného vzorce XV možno redukovat za použití vhodného katalyzátoru obsahujícího přechodový kov a zdroje vodíku ve vhodném rozpouštědle. Jako typické podmínky lze uvést redukci esteru, nitrilu nebo amidu aluminiumhydridem nebo borhydridem, jako je DIBAL (diisobutylaluminiumhydrid) , Red-Al(^R) nebo (Me₂CHCH(Me))₂BH v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dichlormethanu nebo toluenu; nebo redukci chloridu kyseliny za přítomnosti katalyzátoru • ««4 ♦ *

• 4 4 • ·· ♦ · «4· 4· obsahujícího přechodový kov, jako palladia na uhlíku nebo palladia na síranu barnatém, pod atmosférou vodíku za použití modifikátoru, jako 2,4-dimethylpyridinu, v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo toluenu. Jako přednostní podmínky lze uvést redukci esteru diisobutylaluminiumhydridem v dichlormethanu nebo toluenu.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat redukční aminací za použití aldehydu obecného vzorce XVI a aminu obecného vzorce VIA nebo jeho soli. V typickém provedení se tato reakce provádí tak, že se aldehyd nechá reagovat s 0,8 až 1,5 mol. ekv. aminu nebo jeho soli, popřípadě za přítomnosti 0,1 až 3 mol. ekv. protické kyseliny buď za přítomnosti redukčního činidla, jako triacetoxyborhydridu sodného nebo kyanoborhydridu sodného, nebo za použití katalyzátoru obsahujícího přechodový kov, jako palladium, platinu nebo rhodium, a zdroje vodíku, jako molekulárního vodíku nebo mravenčanu amonného, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, acetonitrilu, toluenu, ethanolu nebo 2-propanolu. Přednostně se aldehyd nechá reagovat s p-toluensulfonátovou solí aminu za přítomnosti triacetoxyborhydridu sodného a stopového množství kyseliny octové v dichlormethanu při teplotě okolí.

Aldehyd obecného vzorce XVI je také možno připravovat z alkoholu obecného vzorce XVIA

O (XVIA)

R‘

OH standardními oxidačními postupy, například za použití oxidačního činidla, jako dimethylsulfoxidu/komplexu oxid sírový-pyridin, dimethylsulfoxidu s (COC1)₂, MnO₂ nebo CrO₃, popřípadě za přítomnosti báze, ve vhodném rozpouštědle, jako ·· 4444

- 16 • 4 « ’ ' 4 « 4· 4 *

4« ® 4 4 4 4 • «44 444444 • 4 * · · « «« 44 ·♦ *

• » ·

4 4 » 4* tonitrilu; za dichlormethanu, toluenu, acetonu nebo použití katalyzátoru obsahujícího přechodový kov, jako rhodium nebo ruthenium, popřípadě za přítomnosti báze, a hydridového akceptoru, jako ketonu, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, acetonu, toluenu nebo acetonitrilu; nebo za použití katalytického oxidantu, jako TPAP (tetrapropylamoniumperruthenátu) nebo TEMPO (2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy, volný radikál), popřípadě za použití pevného nosiče, se stechiometrickým reoxidantem pro katalyzátor, jako NMO (4-methylmorfolin-N-oxidem), kyslíkem nebo chlornanem nebo bromnanem sodným, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, acetonu, toluenu nebo acetonitrilu.

Jako přednostní podmínky lze uvést použití dimethylsulfoxidu, komplexu oxid sírový-pyridin a triethylaminu v dichlormethanu, nebo TEMPO, KBr, NaOCl, vody a dichlormethanu.

5. Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat redukční aminací sloučeniny obecného vzorce XV, kde

Y představuje skupinu -CN, a aminu obecného vzorce VIA nebo jeho soli. Redukci je možno provádět za použití katalyzátoru obsahujícího přechodový kov popřípadě za přítomnosti kyseliny, a zdroje vodíku, ve vhodném rozpouštědle. Při typickém postupu se používá palladia na uhlíku nebo oxidu platičitého a rozpouštědla, jako methanolu, kyseliny octové nebo 2-propanolu.

6. Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat alkylací aminu obecného vzorce VIA nebo jeho soli (adiční soli s kyselinou nebo soli s kovem) za použití sloučeniny obecného vzorce XVII

Ji

R¹^NH R²^^2¹ (XVII) • « «· ~ 17 ·· kde Z¹ představuje odstupující skupinu, jako halogen, alkansulfonyloxyskupinu, benzensulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, popřípadě za přítomnosti báze a/nebo katalyzátoru fázového přenosu.

Reakci je typicky možno provádět za přítomnosti báze, jako triethylaminu nebo Ν,Ν-diisopropylethylaminu; DBU (l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu; nebo anorganické báze, jako uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo uhličitanu česného, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, v rozpouštědle, jako acetonitrilu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu,

1.4- dioxanu, tetrahydrofuranu nebo toluenu. Alternativně je sůl aminu s kovem (tj. deprotonovanou formu) možno nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVII ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo

1.4- dioxanu. Reakce se přednostně provádí tak, že se amin a sloučenina obecného vzorce XVII nechá reagovat s DBU v acetonitrilu nebo uhličitanem draselným a 18-crown-6 (1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekanem) v tetrahydrofuranu.

7. Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 5.

- (I)

Sloučeniny obecného vzorce XVIII je možno připravovat Mannichovou reakcí sloučeniny obecného vzorce XX ·· 4444

R²COCH₃ (xx)

44

4# 4 ·

44

4 ·

4 4 • 4 4 4 ·* • · ·

• 4 *

9

4· se sloučeninou obecného vzorce VIA nebo její solí, formaldehydem nebo jeho ekvivalentem, popřípadě za přítomnosti kyseliny, ve vhodném rozpouštědle. Jako typické podmínky je možno uvést reakci aminu a ketonu s kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou p-toluensulf onovou nebo kyselinou octovou, a paraformaldehydem ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, methanolu, 2-propanolu nebo dimethylformamidu; nebo reakci soli aminu (jako hydrochloridové, sulfátové nebo p-toluensulfonátové soli) s ketonem a paraformaldehydem ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, methanolu, 2-propanolu nebo dimethylformamidu.

Alternativně je sloučeninu obecného vzorce XVIII možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce VIA nebo její soli se sloučeninou obecného vzorce XXI r²coch₂ch₂z² (XXI) kde Z² představuje odstupující skupinu, jako skupinu definovanou pro Z¹, za použití standardních alkylačních podmínek, jako podmínek popsaných v souvislosti se způsobem 6.

Enamid obecného vzorce XIX je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII s aminem obecného vzorce XXII

R¹CONH₂ (XXII) za dehydratačních podmínek, popřípadě za přítomnosti kyselého katalyzátoru, ve vhodném rozpouštědle; nebo tak, že se sloučenina obecného vzorce XVIII nejprve nechá reagovat s hydroxylaminem nebo jeho solí a výsledný meziprodukit se nechá reagovat s anhydridem kyseliny obecného vzorce XXIII « * * J * · ··

9 9 · • · · ·

4 · »4 • · ·

4 4 • ·· » · · · « · « • · 4 «4 • · 4 · ♦ ·· 4 · · 9

99 (ΐΛχ))^ (XXIII) katalyzátorem obsahujícím přechodový kov a kyselinou ve vhodném rozpouštědle, nebo tak, že se sloučeina obecného vzorce XVIII nejprve nechá reagovat s amoniakem nebo jeho solí a výsledný meziprodukt se nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce III nebo jejím aktivovaným derivátem za standardních podmínek. Typicky se sloučenina obecného vzorce XVIII nechá reagovat s amidem obecného vzorce XXII za přítomnosti katalytického množství kyseliny, přičemž se voda odstraňuje azeotropicky nebo za použití dehydratačního činidla, jako molekulárního síta.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat asymetrickou redukcí enamidu obecného vzorce XIX, jako za použití 0,001 až 0,1 mol. ekv. přechodového kovu, jako rhodia, rhutenia, palladia, platiny, iridia nebo titanu, 0,001 až 0,2 mol. ekv. chirálního ligandu, jako BINAP (2,2-bis(difenylfosfino)-l,l'-binaftylu), tol-BINAP (2,2-bis(di-p-tolylfosfino)-l,l'-binaftylu), Du-PHOS (1,2-bis(2,5-dimethylfosfolano)benzenu) nebo Penn-Phos (P,P'-1,2-fenylenbis(endo-2,5-dimethyl-7-fosfabicyklo[2,2,1]heptanu), donoru vodíku, jako molekulárního vodíku, fenylsilanu, 2-propanolu nebo mravenčanu amonného, a vhodného rozpouštědla, jako methanolu, ethanolu, acetonitrilu, toluenu, ethylacetátu, 2-propanolu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od 0°C do teploty zpětného toku a popřípadě za zvýšeného tlaku.

8. Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 6.

«» ·«*· <»

10 0 « · 1 11 0 0 0 0 11 1 9 · · ·*·

9 0 9 0 0

019 11 19 09

9

0

9 9

0 1 ·

19

Schéma 6

Keton obecného vzorce XVIII je možno převést na racemický amin obecného vzorce IIA redukční aminací za obvyklých podmínek za použití amoniaku nebo jeho ekvivalentu a redukčního činidla ve vhodném rozpouštědle.

Racemický amin obecného vzorce IIA je možno opticky štěpit za vzniku aminu obecného vzorce II standardními postupy, jako klasickými, kinetickými nebo dynamickými postupy optického štěpení.

Amin obecného vzorce II je možno převést na sloučeninu obecného vzorce I způsobem popsaným ve způsobech 1 a 2.

Alternativně je racemický amin obecného vzorce IIA možno převést na sloučeninu obecného vzorce I za použití sloučeniny obecného vzorce III nebo jejího vhodného aktivovaného derivátu, chirálního katalyzátoru, za případného použití katalyzátoru pro racemizaci přítomného nežádoucího isomeru, a vhodného rozpouštědla.

Aminy obecného vzorce II nebo jejich soli s kovy (tj deprotonovanou formu) je také možno převádět na sloučeniny obecného vzorce I reakcí s esterem obecného vzorce XXIV «· ««·♦ r¹co₂r⁵ (XXIV) kde R⁵ představuje esterotvornou skupinu, jako alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Typicky je tuto reakci možno provádět tak, že se ester a amin nebo jeho sůl s kovem nechají reagovat za přítomnosti nadbytku báze, jako triethylaminu a případného katalyzátoru, v rozpouštědle, jako dichlormethanu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu nebo toluenu, popřípadě za přítomnosti vody jako korozpouštědla; nebo že se ester a amin nechají reagovat za přítomnosti enzymu-katalyzátoru v rozpouštědle, jako dichlormethanu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu nebo toluenu, popřípadě za použití vody jako korozpouštědla.

Všechny výše uvedené reakce a způsoby výroby nových výchozích látek, kterých se při nich používá jsou obvyklé, a odborníkům v tomto oboru budou na základě literatury a dále uvedených příkladů provedení a preparativních postupů zřejmá vhodná reakční činidla a reakční podmínky, za nichž se provádějí.

Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I je možno snadno připravovat tak, že se spolu smísí roztoky sloučeniny obecného vzorce I a požadované kyseliny. Sůl je z roztoku možno vysrážet a odfiltrovat nebo ji lze izolovat odpařením rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou užitečné, jelikož vykazují farmakologickou aktivitu u živočichů, včetně člověka. Jsou užitečné zejména při léčení poruch, na nichž se podílí modulace receptorů CCR5. Jako chorobné stavy je možno uvést HIV, retrovirové infekce geneticky příbuzné HIV, AIDS a zánětlivé stavy. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné «0 0··· k 0 0 « • 0 ·· soli je možno podávat samotné nebo jako součást kombinační terapie.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno používat při léčení respiračních poruch, jako je syndrom respirační tísně u dospělých (ARDS), bronchitis, chronická bronchitis, chronická obstrukční choroba plic, cystická fibrosa, astma, emfyzém, rhinitis a chronická situsitis. Jako jiné stavy, které lze léčit za jejich použití je možno jmenovat stavy, které jsou vyvolány, ovlivněny nebo jiným způsobem souvisí s distribucí T-buněk v různých orgánech. Předpokládá se, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být užitečné při léčení takových stavů, jejichž neomezujícími příklady jsou dále uvedené stavy, u nichž byla zjištěna souvislost s CCR5 nebo chemokiny CCR5: zánětlivé choroby střev, jako Crohnovy choroby a ulcerosní kolitis, roztroušené sklerosy, reumatoidní artritis, odmítnutí štěpu, zejména, ale nikoliv pouze alloštěpu ledvin a plic, endometriosy, diabetes typu I, chorob ledvin, chronické pankreatitis, zánětlivých stavů plic nebo chronického srdečního selhání. Současný přehled možných aplikací chemokinů a blokátorů receptorů chemokinů lze nalézt v publikaci Cascieri, M. A. a Springer M. S.,

The chemokine/chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention, Curr. Opin. Chem. Biol., 4(4), 420 až 427 (srpen 2000).

Užitečnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí jako inhibitorů infekcí HIV je možno doložit za použití jakéhokoliv jednoho či více postupů známých v tomto oboru, jako jsou zkoušky s mikrokulturami HIV popsané v Dimitrov et al., J. Clin. Microbiol. 28, 734 až 737 (1990) a zkoušky s pseudotypovanými HIV reportéry popsané v Connor et al., Virology 206 (2), 935 až 944 (1995).

• 9 •

99*

- 23 •9 ·9·* ·» ·· _ • · · · · · » · · » · · • · ··· « · · * > · » · · ·· »· ·· *

I modulovat

Schopnost sloučenin obecného vzorce aktivitu receptoru chemokinu se prokáže za použití o sobě známých postupů, jako jsou zkouška stanovení vazby CCR5 popsaná v Combadiere et al., J. Leukoc. Biol. 60, 147 až 152; a/nebo zkoušky intracelulární kalciové mobilizace popsané stejnými autory. Buněčné linie exprimující receptor, který je předmětem zájmu, zahrnují linie s přirozenou expresí receptoru, jako PM-1 nebo lymfocyty periferní krve stimulované IL-2 (PBL), nebo buňky pozměněné metodami genového inženýrství tak, aby exprimovaly rekombinantní receptor, jako CHO, 300.19, LI.2 nebo HEK-293.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat samotné, ale obvykle se budou podávat ve formě směsi s vhodným farmaceutickým excipientem, ředidlem nebo nosičem zvoleným s ohledem na zamýšlený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi.

Sloučeniny obecného vzorce I je například možno podávat perorálně, bukálně nebo sublinguálně, ve formě tablet, tobolek, multičástic, gelů, filmů, ovulí, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat aromatizační nebo barvicí činidla, určených pro dodávku s okamžitým, odloženým, modifikovaným, dlouhodobým, pulsním nebo řízeným uvolňováním. Sloučeniny podle vynálezu také lze podávat v rychle se dispergujících nebo rozpouštějících formách nebo ve formě vysokoenergetické disperze nebo potažených částic. Vhodné farmaceutické formulace sloučenin podle vynálezu mohou být podle potřeby potažené nebo nepotažené.

Takové pevné farmaceutické kompozice, například tablety, mohou obsahovat excipienty, jako je mikrokrystalická celulosa, laktosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibázický foforečnan vápenatý, glycin a škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), rozvolňovadla, ·· ·· ·· ·« ···· • · · * · · ·· · • · · · · ··· · · · · ·· ·· · ···· ·« ·· ·· ·» ·· jako sodnou sůl škrobového glykolátu, sodnou sůl kroskarmelosy a určité komplexní silikáty, a granulační pojivá, jako jsou polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulosa (HPMC), hydroxypropylcelulosa (HPC), sacharosa, želatina a klovatina. Kromě toho mohou obsahovat také lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, kyselina stearová, glycerylbehenát a mastek.

Obecný příklad

Tableta by typicky mohla obsahovat od 0,01 mg do 500 mg účinné přísady, zatímco celková hmotnost tablety činí 50 až 1000 mg. lOmg tabletová formulace může mít například následující složení:

Složka % hmotn.

Sloučenina z příkladu 12 10,000*

Laktosa 64,125

Škrob 21,375

Sodná sůl kroskarmelosy 3,000

Stearan hořečnatý 1,500 *Množství se obvykle upraví na základě účinnosti léčiva.

Takové tablety je možno vyrábět standardními způsoby, například přímým lisováním nebo granulací za vlhka nebo za sucha. Jádra tablet je možno opatřit vhodnými obaly.

Pevných kompozic podobného typu je také možno používat jako plniv v želatinových nebo HPMC tobolkách. Jako excipienty, kterým se v tomto ohledu dává přednost, je možno uvést laktosu, škrob, celulosu nebo vysokomolekulární polyethylenglykoly. Ve vodných suspenzích a/nebo elixírech sloučeniny obecného vzorce I být kombinovány s různými sladidly nebo aromatizačními činidly, barvicími látkami nebo • · · · · barvivý, s emulgačními a/nebo suspenzními činidly a ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol nebo glycerol, a jejich kombinacemi.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat parenterálně, jako například intravenosně, intraarteriálně, intraperitoneálně, intracékálně, intraventrikulárně, intraurethrálně, intrasternálně, intrakraniálně, intramuskulárně nebo subkutánně, nebo za použití infusních nebo bezjehlových technik. S ohledem na parenterální podávání se sloučeniny podle vynálezu nejlépe používají ve formě sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat i jiné látky, například soli nebo glukosu v množství dostatečném pro izotonizaci roztoku vzhledem ke krvi. Vodné roztoky by v případě potřeby měly být účelně pufrovány (přednostně na pH 3 až 9). Vhodné parenterální formulace se připravují za sterilních podmínek standardními farmaceutickými způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.

Denní dávka sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky vhodné soli při perorálním a parenterálním podávání člověku bude obvykle ležet v rozmezí od 0,01 do 30 mg/kg, přednostně od 0,01 do 15 mg/kg, a může být podána ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek. Tablety nebo tobolky budou tedy obsahovat 1 mg až 0,5 g sloučeniny pro podávání jedné, dvou nebo více jednotek najednou. Skutečné dávkování stanoví v každém konkrétním příkladě lékař tak, aby se dosáhlo optimálních výsledků u jednotlivých pacientů. Skutečně zvolené dávkování se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Výše uvedené dávkování je tedy uvedeno jako příklad vhodný pro průměrný případ a je samozřejmé, že se v některých případech bude vhodnější použít zvýšeného nebo sníženého dávkování. Všechny takové úpravy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

• · • · • ·

Přednost se dává perorálnímu podávání. Sloučeniny se přednostně podávají krátce před tím, než má dojít k požadovanému účinku.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat intranasálně nebo inhalačně. Při tom se účelně používá inhalátorů pro suché prášky nebo aerosolových sprejů uvolňovaných z tlakovky, pumpičky, spreje nebo rozmlžovače, popřípadě za použití vhodného hnacího plynu, například dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, hydrofluoralkanu, jako 1,1,1,2-tetrafluorethanu (HFA 134A^^Rb nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu (HFA 227EA^^Rb , oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakových aerosolových balení může být jednotková dávka určena spuštěním ventilu uvolňujícího předem stanovené množství spreje. Tlakovky, pumpičky, spreje, rozprašovače nebo rozmlžovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny, vznikající například za použití směsi ethanolu a hnacího plynu jako rozpouštědla, a mohou přídavně obsahovat lubrikant, například sorbitantrioleát. Tobolky a zásobní vložky (které jsou například zhotoveny z želatiny) pro použití v inhalačním zařízení nebo insuflátoru mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu s vhodným práškovým základem, jako je laktosa nebo škrob.

Aerosolové prostředky nebo suché práškové formulace jsou přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním ventilu obsahovala l až 10 mg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka za použití aerosolu by pak měla ležet v rozmezí od 1 μg do 50 mg, přičemž celkovou denní dávku lze podat jednorázově nebo ji rozdělit a podat v průběhu dne.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno alternativně podávat ve formě čípků nebo pesarů nebo je lze

aplikovat topicky ve formě gelů, hydrogelů, vod, roztoků, krémů, mastí nebo zásypů. Také je lze podávat dermálně a v úvahu taktéž přichází transdermálni podávání, například za použití transdermálních náplastí. Lze je také podávat pulmonárně nebo rektálně.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat okulárně, zejména při léčení zánětlivých stavů nebo chorob očí. Za účelem oftalmického podávání je sloučeniny možno formulovat do podoby mikronizováných suspenzí v isotonickém sterilním solném roztoku s upraveným pH nebo, přednostně, do podoby roztoků v isotonickém sterilním solném roztoku s upraveným pH, které popřípadě obsahují konzervační činidlo, jako benzylalkoniumchlorid. Alternativně mohou mít formu masti, jako vazelínové masti.

Za účelem topické aplikace na kůži je sloučeniny obecného vzorce I možno zpracovávat do formy vhodných mastí, které obsahují účinnou sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou například ve směsi obsahující jednu nebo více látek zvolených ze souboru sestávajícího z minerálních olejů, kapalné vazelíny, bílé vazelíny, propylenglykolu, sloučeniny polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, emulgačního vosku a vody. Alternativně je sloučeniny možno formulovat jako vhodné lotiony nebo krémy, v nichž jsou suspendovány nebo rozpuštěny například ve směsi jedné či více z následujících látek: minerálního oleje, sorbitan monostearátu, polyethylenglykolu, kapalného parafinu, polysorbate 60, cetylesterových vosků, cetarylalkoholu, 2-oktyldodekanolu, benzylakoholu a vodě.

Sloučenin obecného vzorce I je také možno používat v kombinaci s cyklodextriny. O cyklodextrinech je známo, že s molekulami léčiv tvoří inklusní a neinklusní komplexy. Vytvoření komplexu léčivo-cyklodextrin může modifikovat

9

9 9

9

rozpustnost, rychlost rozpouštění, biodostupnost a/nebo stabilitu molekuly léčiva. Takové komplexy jsou obvykle užitečné ve většině dávkovačích forem a při většině způsobů podávání. Jako alternativu k přímé tvorbě komplexů s léčivy je cyklodextrinu možno použít jako pomocného aditiva, například jako nosiče, ředidla nebo prostředku zlepšujícího rozpustnost. Vhodné příklady nejčastěji používaných alfa-, beta- a gamma-cyklodextrinů jsou uvedeny ve WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/55148.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou výhodné, jelikož jsou selektivnější, mají rychlejší nástup účinku, jsou účinnější, stabilnější, odolnější vůči metabolismu než sloučeniny podle dosavadního stavu techniky nebo mají jiné výhodnější vlastnosti.

Do rozsahu vynálezu také spadají provedení zahrnující společné podávání, a odpovídající kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že kromě sloučeniny podle vynálezu jako aktivní přísady zahrnují přídavná terapeutická činidla a aktivní přísady. Takové režimy, při nichž se využívá většího počtu léčiv, které jsou často označovány jako kombinační terapie, je možno používat při léčení a prevenci jakýchkoliv chorob nebo stavů, které jsou zprostředkovány modulací receptoru chemokinu CCR5 nebo s ní souvisejí, zejména infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti HIV. Použití takových kombinací terapeutických činidel je zvláště příhodné při léčení a prevenci infekcí viry lidské imunitní nedostatečnosti HIV a jim příbuznými patogenními retroviry a jejich množení u pacienta, který takové léčení potřebuje nebo jedince, u něhož je riziko, že se takovým pacientem stane. Z odborné literatury je dobře známa schopnost retrovirových patogenů v relativně krátkém období vyvinout kmeny rezistentní vůči jakékoliv monoterapii, která je pacientu podávána.

Kromě požadavku na terapeutickou účinnost, který si může vynutit, že se kromě sloučeniny obecného vzorce I modulující receptor chemokinů CCR5 použije dalších aktivních činidel, mohou existovat další důvody, pro které je nutno, či se velmi doporučuje, použití kombinací léčiv zahrnujících aktivní přísady, které představují pomocnou terapii, tj. doplňují funkci prováděnou sloučeninami modulujícími receptor chemokinů CCR5 podle vynálezu. Taková doplňková terapeutická činidla používaná pro pomocnou terapii zahrnují léčiva, která namísto přímého léčení nebo prevence choroby nebo stavu zprostředkovaného modulací receptorů chemokinů CCR5 nebo s ní spojeného, léčí choroby nebo stavy, které jsou přímými následky základních chorob nebo stavů zprostředkovaných modulací receptorů chemokinů CCR5 nebo s ní spojených, nebo léčí choroby nebo stavy, které je doprovázejí. Pokud je takovou základní chorobou nebo stavem například infekce a množení HIV, může být nutné, či alespoň žádoucí, léčit oportunní infekce, novotvary a jiné stavy, k nimž dochází následkem snížení imunity léčeného pacienta. Spolu se sloučeninami obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodnými solemi je možno používat jiná aktivní činidla, například za účelem stimulace imunitního systému nebo léčení bolesti a zánětů doprovázejících prvotní a fundamentální infekci HIV.

Při způsobech a ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu tedy sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli mohou být využity ve formě monoterapie, ale také ve formě multiterapie, při níž se v kombinaci s jednou sloučeninou či více sloučeninami obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodnými solemi společně podává jedno či více z terapeutických činidel, jako jsou činidla podrobněji popsaná dále.

• · • · · ·

Přednostní kombinace podle vynálezu zahrnují souběžná nebo následná léčení za použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a jednoho či více inhibitorů HIV proteasy a/nebo inhibitorů HIV reversní transkriptasy, které jsou přednostně zvoleny z třídy nenukleosidových inhibitorů reversní transkriptasy (NNRTI). Jako neomezující příklady takových činidel je možno uvést nevirapin, delavirdin a efavirenz; a jako neomezující příklady nukleosidových/nukleotidových inhibitorů lze jmenovat zidovudin, didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abacavir, adefovir a dipivoxil. Z inhibitorů proteasy je možno uvést indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir lopinavir a amprenavir. Jinými činidly užitečnými ve výše uvedených přednostních provedeních kombinací jsou současná činidla a činidla, která budou vyvinuta, z kterékoliv z výše uvedených tříd inhibitorů, jejichž neomezujícími příklady jsou FTC, PMPA, fozivudin tidoxil, talviralin, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 a KNI-764. K přednostním provedením vynálezu také patří kombinace sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli s doplňkovými terapeutickými činidly, kterých se používá pro účely pomocného léčení, přičemž takové doplňkové terapeutické činidlo zahrnuje jeden nebo více z členů zvolených ze souboru sestávajícího z inhibitorů proliferace, jako je například hydroxymočovina; imunomodulátorů, jako jsou například sargramostim a různé formy interferonů nebo deriváty interferonů; fúzních inhibitorů, jako jsou například AMD3100, T-20, PRO-542, AD-349,

BB-10010 a jiné agonisty/antagonisty receptorů chemokinů; modulátorů receptoru tachykininu, například antagonistů NK1; inhibitorů integrasy, jako je například AR177; inhibitorů RNasyH, inhibitorů virové trankripce a replikace RNA; a jiných činidel, která prostřednictvím různých mechanismů inhibují virovou infekci nebo zlepšují stav nebo výsledky u jedinců infikovaných HIV.

·♦ * ·

I « » 4 • ·

Jako neomezující příklady přednostních způsobů podle vynálezu pro prevenci infekce HIV, nebo léčení aviremických nebo asymptomatických subjektů potenciálně nebo efektivně infikovaných HIV, je možno uvést podávání látky nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího ze (i) sloučeniny podle vynálezu; (ii) jednoho nenukleosidového inhibitoru reversní transkriptasy, NNRTI, přídavně ke sloučenině podle (i); (iii) dvou NRTI přídavně ke sloučenině podle (i);

(iv) jednoho NRTI přídavně ke kombinaci (ii); a (v) sloučeniny zvolené z inhibitorů HIV proteasy, které se používá namísto NRTI v kombinacích (iii) a (iv).

Přednostní způsoby podle vynálezu pro léčení jednotlivců infikovaných HIV s detekovatelnou virémií nebo abnormálně nízkým počtem CD4 dále jako volený člen zahrnují (vi) léčení podle bodu (i) přídavně ke standardnímu doporučenému počátečnímu režimu léčby prokázaných infekcí HIV, například jak je popsán na http://hivatis.org/trtgdlns.html (takové standardní režimy zahrnují činidlo z třídy inhibitorů proteasy v kombinaci se dvěma NRTI, ale nejen je);

(vii) standardní doporučené zahajovací režimy pro léčení rozvinutých infekcí HIV, popsané například na http://hivatis.org/trtgdlns.html, kde složka tvořená inhibitorem proteasy nebo jeden nebo oba z NRTI jsou nahrazeny sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu.

Přednostní způsoby podle tohoto vynálezu pro léčení jednotlivců infikovaných HIV, u nichž selhala antivirová terapie, dále jako volitelný člen zahrnují: (viii) léčení podle bodu (i), přídavně ke standardním doporučeným režimům pro léčení takových pacientů popsaným například na http: //hivatis.org/trtgdlns.html; a (ix) standardní doporučené zahajovací režimy pro léčení pacientů, u nichž selhala antiretrovirová terapie, které jsou popsána například na http://hivatis.org/trtgdlns.html, kde jedna ze složek • · · · · · · · ·· · · · · * · • · · · ······ · • · · · · · · tvořených inhibitorem proteasy nebo jeden nebo oba z NRTI jsou nahrazeny sloučeninou podle vynálezu.

Ve výše popsaných přednostních provedeních kombinací podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I a jiná terapeuticky účinná činidla mohou podávat, co se týče dávkovačích forem, odděleně nebo společně, z hlediska doby podávání po sobě nebo současně. Jedna účinná složka, se tedy může podávat před podáním, současně s podáním nebo po podání druhé účinné složky (nebo ostatních složek).

Pod pojmem léčení se v tomto textu rozumí kurativní, paliativní a profylaktické léčení.

Předmětem vynálezu tedy jsou:

sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit;

způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů těchto entit;

farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát takové entity a farmaceuticky vhodný excipient, ředidlo nebo nosič;

sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit pro použití jako léčiva;

sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit a kompozice na jejich bázi pro léčení poruch, na nichž se podílí modulace receptorů CCR5;

·« ·· • · · · • · · * • · ··· · • · · ·· ···· • · · · «· ·· sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit a kompozice na jejich bázi pro léčení HIV, retrovirových infekcí geneticky příbuzných s HIV, AIDS nebo zánětlivých chorob;

sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit a kompozice na jejich bázi pro léčení respiračních poruch, jako syndromu respirační tísně u dospělých (ARDS), bronchitis, chronické bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrosy, astma, emfyzému, rhinitis a chronické situsitis;

sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit a kompozice na jejich bázi pro léčení zánětlivé choroby střev, jako Crohnovy choroby a ulcerosní kolitis, roztroušené sklerosy, rheumatoidní artritis, odmítnutí štěpu, jako alloštěpu ledvin nebo plic, endometriosy, diabetes typu I, chorob ledvin, chronické pankreatitis, zánětlivých stavů plic nebo chronického srdečního selhání;

použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu těchto entit nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení poruch, na nichž se podílí modulace receptorů CCR5;

použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu těchto entit nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení HIV, retrovirových infekcí geneticky příbuzných s HIV, AIDS nebo zánětlivých chorob;

použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu těchto entit nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení respiračních

• ·· · poruch, jako syndromu respirační tísně u dospělých (ARDS), bronchitis, chronické bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrosy, astma, emfyzému, rhinitis a chronické situsitis;

použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátů těchto entit nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení zánětlivé choroby střev, jako Crohnovy choroby a ulcerosní kolitis, roztroušené sklerosy, rheumatoidní artritis, odmítnutí štěpu, jako alloštěpu ledvin nebo plic, endometriosy, diabetes typu I, chorob ledvin, chronické pankreatitis, zánětlivých stavů plic nebo chronického srdečního selhání;

způsob léčení poruch, na nichž se podílí modulace receptorů CCR5 u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátů některé z těchto entit nebo farmaceutická kompozice na bázi těchto sloučenin;

způsob léčení HIV, retrovirových infekcí geneticky příbuzných s HIV, AIDS nebo zánětlivých chorob; u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátů některé z těchto entit nebo farmaceutická kompozice na bázi těchto sloučenin;

způsob léčení respiračních poruch, jako syndromu respirační tísně u dospělých (ARDS), bronchitis, chronické bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrosy, astma, emfyzému, rhinitis a chronické situsitis u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátů některé z těchto entit nebo farmaceutická kompozice na bázi těchto sloučenin;

»« 4 «4 ♦ «4 *» Φ^-’

4 4 4444 * · ·

44 «444 44 4

4 444 4 444 * 4 · «

444 44 4 4444

4 4 4 4 44 4* ·· ·· způsob léčení zánětlivé choroby střev, jako Crohnovy choroby a ulcerosní kolitis, roztroušené sklerosy, rheumatoidní artritis, odmítnutí štěpu, jako alloštěpu ledvin nebo plic, endometriosy, diabetes typu I, chorob ledvin, chronické pankreatitis, zánětlivých stavů plic nebo chronického srdečního selhání u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu některé z těchto entit nebo farmaceutická kompozice na bázi těchto sloučenin; a meziprodukty obecného vzorce II, HA, VII, VIA, XII, XIV, XVIII a XIX.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhledně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

V příkladech se používá následujících zkratek:

0,88 amoniak = koncentrovaný roztok hydroxidu amonného,

0,88 SG

MS = hmotnostní spektrum

NMR = nukleární magnetická resonance

Me = methyl

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-{(lS)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid lf ···*

N-Benzyl-N'-cyklohexylkarbodiimid vázaný k polymeru (1,15 g, 0,88 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 11 (250 mg, 0,68 mmol) a cyklobutankarboxylové kyseliny (130 μΐ, 1,37 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje přes pomocnou filtrační látku Celite(^R). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 1 : 0 : 0 až 95 : 5 : 0,5 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny.

Analýza pro ^C27^H39^N5^0,0'^2CH2^C12^: vypočteno: C 70,01, H 8,51, N 15,01, nalezeno: C 69,98, H 8,67, N 14,89 %

NMR (400 MHz, CDC1₃) : δ [ppm] 1,40 (6H, d), 1,63 (4H, m) , 1,85 - 2,45 (14H, m), 2,52 (3H, s), 3,00 (2H, m), 3,39 (2H, m), 4,30 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,35 (1H, m), 7,15 - 7,40 (5H, m)

LRMS: m/z 450,3 (MH⁺) [a]_D -34,0° (c = 0,10, MeOH)

Příklad 2

N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklopentankarboxamid

NH

Cyklopentankarboxylová kyselina (115 μΐ, 1,06 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 11 (300 mg, 0,82 mmol), hydrátu hydroxybenzotriazolu (10 mg, 74 μιηοΐ) a methojodidu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (300 mg, 1,07 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (50 ml). Produkt se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 1 : 0 : 0 až 96 : 4 : 0,4 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (330 mg).

Analýza pro C₂₈H₄₁N₅O.0,25CH₂C1₂: vypočteno: C 69,98, H 8,63, N 14,44, nalezeno: C 69,73, H 9,00, N 14,09 % ^ΧΗ NMR (400 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 1,35 (6H, d), 1,51 - 2,04 (16H, m), 2,17 (2H, m), 2,39 (2H, m), 2,45 (4H, m), 2,95 (IH, m), 3,36 (2H, s), 4,25 (IH, m), 5,09 (IH, m), 6,12 (IH, m), 7,20 - 7,33 (5H, m)

LRMS: m/z 464,8 (MH⁺) [a]_D -29,21° (c = 0,10, MeOH)

Teplota tání 68 až 70°C

Příklad 3

N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-4,4,4-trifluorbutanamid

H₃C

N

N-Benzyl-N'-cyklohexylkarbodiimid vázaný k polymeru (370 mg, 0,336 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 11 (100 mg, 0,27 mmol) a 4,4,4-trifluorbutankarboxylové kyseliny (45 mg, 0,32 mmol) v dichlormethanu (4 ml). Výsledná směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje přes Celite^^R^. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 1 : 0 : 0 až 95 : 5 : 0,5 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (75 mg).

Analýza pro C₂₆H₃₆N₅OF₃.0,25CH₂C1₂: vypočteno: C 61,48, H 7,17, N 13,66, nalezeno: C 61,55, H 7,46, N 13,62 % ^-H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,65 (5H, m) , 1,98 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,15 - 2,29 (2H, m), 2,43 (5H, m), 2,52 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,40 (2H, s), 4,30 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,94 (1H, m), 7,28 (3H, m), 7,36 (2H, m)

LRMS: m/z 492,3 (MH⁺) [a]_D -32,41° (C = %,10, MeOH)

Příklad 4

N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-4,4-difluor cyklohexankarboxamid

N-Benzyl-N'-cyklohexylkarbodiimid vázaný k polymeru (500 mg, 0,545 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 11 (100 mg, 0,27 mmol) a 4,4• »

-trifluorbutankarboxylové kyseliny (50 mg, 0,30 mmol) v dichlormethanu (4 ml). Výsledná směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje přes Celite^^R). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 1 : 0 : 0 až 95 : 5 : 0,5 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (67 mg).

Analýza pro C_2gH₄₁N₅OF₂.1,36H₂O: vypočteno: C 64,72, H 8,19, N 13,01, nalezeno: C 64,68, H 7,88, N 12,65 % ¹H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 1,39 (6H, d) , 1,61 - 2,18 (19h, m), 2,28 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,85 (ÍH, m), 3,36 (2H, brd), 4,28 (ÍH, m), 5,15 (ÍH, m), 6,48 - 6,61 (ÍH, br m), 7,23 (3H, m), 7,36 (2H, m)

LRMS: m/z 514,4 (MH⁺)

Analýza pomocí PXRD ukázala, že produkt je směsí polymorfů označených jako forma A a forma B. Ve směsi je možno identifikovat a ze směsi poté izolovat monokrystaly čisté formy A a formy B. PXRD data pro formy A a B jsou uvedena v příloze 1.

Příklad 5

N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-(3-fluorfenyl)propyl}-4,4-difluorcyklohexankarboxamid

F • ·· · • 4

4 • 4 ··

4 · 4 • 4 4 · • 4 4 4 4 «4 4 4

Ze sloučeniny z preparativního postupu 13 (200 mg, 0,52 mmol) a 4,4-difluorcyklohexankarboxylové kyseliny (128 mg, 0,79 mmol) se za použití podobného způsobu, jaký je popsán v příkladu 4, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (160 mg).

Analýza pro ^C29^H40^N5^OF3* ⁰'^7H2^O: vypočteno: C 64,00, H 7,67, N 12,87, nalezeno: C 64,25, H 7,67, N 12,53 % ^XH NMR (400 MHz, CDCl₃): S [ppm] 1,39 (6H, d), 1,60 - 2,35

(19H,	m) ,	2,42 - 2,60 (2H,	m), 2,55 (3H,	s), 2,98 (1H,	m) ,
3,40	(2H,	brd), 4,32 (1H,	m), 5,14 (1H,	m), 6,79 (1H,	br m),
6,97	(2H,	m), 7,05 (1H, m)	, 7,31 (1H, m)
LRMS:	m/z	532 (MH⁺)

Příklad 6

N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-4,4-difluorcyklohexankarboxamid

Titulní sloučenina z preparativního postupu 20 (176 g, 0,48 mol) se rozpustí v dichlormethanu (1,76 litru). K výslednému roztoku se přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (1,76 litru) a voda (1,76 litru). Dojde k exotermické reakci. Reakční směs se ochladí na 15C a přidá se k ní titulní sloučenina z preparativního postupu 14 (131,6 g, 0,72 mol) v toluenu (500 ml). Dojde k exotermické reakci. Výsledná směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti. Analýza reakční směsi pomocí HPLC ukáže, že reakce je dokončena. K reakční směsi se přidá voda (1 litr) a dichlormethan • ·· ·

(1 litr), aby se usnadnilo oddělení fází. Fáze se oddělí a pH vodné fáze je 11. Vodná fáze se promyje dichlormethanem (1,76 litru). Spojené organické fáze se promyjí 0,5M vodným hydroxidem sodným (1,76 litru) a poté vodou (1,76 litru). Organická fáze se zkoncentruje a ke zbytku se přidá ethylacetát (700 ml). Výsledná směs se přes noc nechá granulovat při teplotě místnosti. Bílá pevná látka se odfiltruje a produkt se promyje ethylacetátem (60 ml) a 12 hodin suší ve vakuové sušárně při 40°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (146 g, 59 %).

NMR je stejné jako u titulní sloučeniny z příkladu 4. Analýza pomocí PXRD ukáže, že produkt je jediným polymorfem, který byl označen jako forma B. PXRD data formy B jsou uvedena v příloze 1.

Teplota tání formy B, 197°C (maximální teplota), byla stanovena za použití zařízení T. A. Instruments 2100 DSC při zahřívání rychlostí 20°C/min od teploty okolí do 300°C pod proudem dusíku.

Příklad 7

N-{(1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-

suspenduje v dichlormethanu (9 ml) a ke vzniklé směsi se přidá roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 17 (1,58 g, 5,35 mmol) v toluenu (3,2 ml) a poté kyselina octová (0,3 ml). K výslednému roztoku se po částech přidá • · • · · · » · triacetoxyborhydrid sodný (1,36 g, 6,24 mmol). Získaná suspenze se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Vzorek reakční směsi se podrobí analýze pomocí HPLC a TLC, na jejímž základě je reakci možno považovat za dokončenou. Ke směsi se přidá voda (10 ml) a poté 2M vodný roztok hydroxidu draselného (10 ml). Vrstvy se oddělí. Vodná fáze se promyje dichlormethanem (10 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí 1M vodným roztokem hydroxidu draselného (10 ml). Organická vrstva se zkoncentruje za snížerného tlaku a světle hnědý pěnový zbytek se 12 hodin při teplotě místnosti míchá v ethylacetátu (10 ml). Filtrací se izoluje bílá pevná látka, která se 4 hodiny suší v sušárně při 40°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,05 g, výtěžek 75 %), která je identická se sloučeninou získanou podle příkladu 4.

V následujících preparativních postupech je ilustrována příprava některých meziproduktů, kterých se používá při postupech podle předchozích příkladů.

Preparativní postup 1

Methyl-(3S)-3-amino-3-fenylpropanoát

ch₃

Roztok terc-butyl-(3S)-3-amino-3-fenylpropanoátu (5,04 g, 22,9 mmol) ve 2,25M methanolickém chlorovodíku (100 ml) se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti, zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného na pH 8 a oddělí se fáze. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4x). Spojené organické roztoky se promyjí vodným roztokem chloridu • · · · • · • · sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,97 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDC1): δ [ppm] 1,70 (2H, s), 2,66 (2H, d), 3,68 (3H, s), 4,43 (1H, t), 7,25-7,40 (5H, m).

LRMS: m/z 180,3 (MH⁺)

Preparativní postup 2

Methyl-(3S)-3-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-fenylpropanoát

CH- HN-

O

Směs sloučeniny z preparativního postupu 1 (5,38 g, 30 mmol), diterc-butyldikarbonátu (8,72 g, 40 mmol), tetrahydrofuranu (50 ml) a 2M vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, oddělí se vrstvy a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x). Spojené organické roztoky se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (8,39 g) ¹H-NMR (400 MHz, CDClg): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 2,84 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,10 (1H, bs), 5,41 (1H, bs), 7,22-7,36 (5H,

m).

LRMS: m/z 279,7 (MH⁺)

Preparativní postup 3 terc-Butyl-(1S)-3-oxo-l-fenylpropylkarbamát • 4 • · · · • 4 ·4 ··

4 4 4 » ·

44··

444 · 4·4 · · · ·· ·· **

Diisobutylaluminiumhydrid (1M v dichlormethanu, 60 ml, 60 mmol) se ochladí na -78C a při -78°C přikape k roztoku sloučeniny z preparativního postupu 2 (8,39 g, 30 mmol) v dichlormethanu (150 ml). Reakční směs se 90 minut míchá, načež se k ní přidá methanol (předem ochlazený na -78°C) (40 ml). Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a nalije do 2M vodné kyseliny chlorovodíkové (200 ml).

Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (6,72 g).

¹H-NMR (400 MHZ, CDClg): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 2,86-3,00 (2H, m), 5,06 (1H, bs), 5,20 (1H, bs), 7,22-7,38 (5H, m),

9,75 (1H, s).

LRMS: m/z 250,1 (MH⁺)

Preparativní postup 4

8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-on

Roztok 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu (50 g, 378 mmol) v 0,025M vodné kyselině chlorovodíkové (160 ml) se 16 hodin míchá při 0°C, načež se k němu přidá hydrochlorid benzylaminu (65 g, 453 mmol), ketomalonová kyselina (55 g, 377 mmol) a vodný roztok octanu sodného (300 ml, 0,69M). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, ·· ··· ·

dalších 90 minut zahřívá na 50°C a poté ochladí v ledové lázni a zalkalizuje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 12. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické roztoky se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se předestiluje za sníženého tlaku (126°C/400 Pa). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (37,81 g). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 1,64 (2H, m), 2,06-2,14 (2H, m), 2,18 (1H, s), 2,23 (1H, s), 2,68 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,48 (2H, S), 3,73 (2H, s), 7,20-7,29 (1H, m) , 7,32 (2H, m), 7,42 (2H, d).

LRMS: m/z 216,3 (MH⁺)

Preparativní postup 5

8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-onoxim

ΌΗ

Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu (17,72 g, 82 mmol), hydrochloridu hydroxylaminu (5,72 g, mmol) a pyridinu (7,2 ml, 89 mmol) v ethanolu (500 ml) se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a zředí nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky (18,10 g).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 1,45-1,56 (1H, m),

	• - 46 - ·	'*· 9 · 9 9 9 9 9 9 «»	• · · · · ♦ 9 99 9 9 9 9 9 ♦ 9 · 4 9 9 9 9 · 9 9 9 9 · 9 · 9 9 9
99 99 99	• 9
1,60-1,67 (IH,	m) , 1,96-2,07 (2H,	bm),	2,12 (IH,	m), 2,21
(IH, m), 2,57	(IH, m), 2,97 (IH,	m),	3,32 (2H,	m) , 3,64
(2H, s), 7,06	(IH, s), 7,21-7,28	(IH,	m) , 7,32	(2H, m),
7,38 (2H, d).
LRMS: m/z 231,2	(MH⁺)
P r e	parativní	p O s	tup 6

8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-exo-amin

Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 5 (18,10 g, 79 mmol) v pentanolu (500 ml) se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a po částech se k němu přidává sodík (22,0 g, 957 mmol). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku po dobu dalších 2 hodin, poté v ledové lázni ochladí na 0°C a přidává se k ní voda, dokud v ní není obsažen žádný vodík. Poté se směs okyselí 6M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a fáze se oddělí. Organická vrstva se extrahuje 6M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3x). Spojené vodné extrakty se za použití pelet hydroxidu sodného (400 g) zalkalizují na pH 12 a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (15,65 g).

¹H NMR (400 MHZ, CDCI3): δ [ppm] 1,20-1,40 (2H, bm), 1,48 (2H, m), 1,58 (2H, d), 1,64-1,76 (2H, bm), 2,00 (2H, bm),

2,95 (IH, m), 3,19 (2H, bs), 3,57 (2H, s), 7,18-7,26 (IH,

m), 7,30 (2H, m), 7,37 (2H, d).

LRMS: m/z 217,3 (MH⁺ • ·· · • ·

♦ ♦ ·· ·· ·* • · · * • ♦ · · • φ φφφ

Preparativní postup 7

N-(8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,l]okt.3-yl-exo)-2-methyl-

Triethylamin (9 ml, 66,8 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 6 (13 g, 60,1 mmol), isomáselné kyseliny (5,6 ml, 60,5 mmol) a hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (11,6 g, 60,4 mmol) v dichlormethanu (150 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá isomáselná kyselina (1,4 ml, 15 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (2,9 g, 15,1 mmol). Reakční směs se 2 dny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá isomáselná kyselina (2,6 ml, 28 mmol), hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (5 g, 26 mmol) a triethylamin (3 ml, 22,3 mmol). Reakční směs se 24 hodin míchá, načež se k ní přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (300 ml). Produkt se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 1 : 0 : 0 až 97 : 3 : 0,3 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (9,2 g).

Analýza pro ^ci8^H26^N2^O: vypočteno: C 75,48, H 9,15, N 9,78, nalezeno: C 75,43, H 9,30, N 9,82 % ¹H NMR (400 MHZ, CDClg): δ [ppm] 1,10 (6H, d), 1,47 (2H, tr), 1,60 (2H, s), 1,70 (2H, m), 1,80 (2H, m), 2,02 (2H, m),

2,27 (1H, m), 3,20 (2H, s), 4,10 (1H, m), 5,15 (1H, m), 7,20

- 7,40 (5H, m)

LRMS: m/z 287,4 (MH⁺)

Teplota tání: 138 až 140°C

Preparativní postup 8

8-Benzyl-3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]oktan

Oxychlorid fosforečný (9 ml, 96,9 mmol) se při 0°C přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 7 (9,2 g, 32 mmol) a pyridinu (16 ml, 196 mmol) v chloroformu (20 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, při teplotě místnosti 5 hodin míchá a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v chloroformu (40 ml) a k výslednému roztoku se přidá hydrazid kyseliny octové (3,6 g, 48,6 mmol). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se k ní přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (250 ml) a produkt se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá toluen (200 ml) a monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (100 mg, 0,53 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol :

0,88 amoniak 1 : 0 : 0 až 95 : 5 : 0,5 (objemově). Získá se surový produkt. Tento surový produkit se suspenduje v 6M vodné kyselině chlorovodíkové (40 ml). Výsledná suspenze se hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se k ní přidá 12M • · ♦ ·

vodná kyselina chlorovodíková (4 ml). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zalkalizuje přídavkem nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného (200 ml) a produkt se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické vstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan :

: methanol : 0,88 amoniak 1 : 0 : 0 až 96 : 4 : 0,4 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (3,12 g).

’ή NMR (300 MHz, CDCl-j): δ [ppm] 1,40 (6H, d) , 1,70 (4H, m) , 2,15 - 2,40 (4H, m), 2,60 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,37 (2H, s), 3,60 (2H, s), 4,30 (1H, m), 7,25 - 7,40 (5H, m)

LRMS: m/z 325,3 (MH⁺)

Preparativní postup 9

3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]oktan

CH.

'3

HN

Mravenčan amonný (6 g, 92 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 8 (3,12 g, 9,6 mmol) a hydroxidu palladnatého (500 mg) v ethanolu (400 ml). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se k ní přidá roztok 0,88 amoniaku (2 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a přefiltruje přes pomocnou filtrační látku Arbocel(^R). Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní roz·»»· > * · · · · » »· « · » · * , · » « »»··♦·

I * · · · ·, .« »« ·· « uvedená v nadpisu ve formě pouštědlo. Získá se sloučenina bílé pevné látky (1,91 g).

^ΧΗ NMR (300 MHz, CDClg): 5 [ppm] 1,37 (6H, d) , 1,70 - 2,25 (8H, m) , 2,50 (3H, S), 3,05 (1H, m) , 3,70 (2H, m), 4,32 (1H, m) LRMS: m/z 235,0 (MH⁺)

Teplota tání: 150 až 154°C

Preparativní postup 10 terc-Butyl-(1S)-3-[3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropylkarbamát

Triacetoxyborhydrid sodný (1,7 g, 8,02 mmol) v ledové kyselině octové (1 ml, 17,5 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 9 (1,6 g, 6,84 mmol) a titulní sloučeniny z preparativního postupu 3 (2 g, 8,03 mmol) v dichlormethanu (40 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté zalkalizuje 10% (hmotn.) vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 1 : 0 : 0 až 97,5 : 2,5 : 0,25 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (2,5 g).

•’-Η NMR (300 MHZ, CDC1₃): δ [ppm] 1,40 (15H, m) , 1,70 (4H, m), 1,80 - 2,15 (4H, m), 2,30 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,40 (2H, m), 4,30 (1H, m), 4,85 (1H,

m), 6,20 (1H, m) , 7,20 - 7,40 (5H, m) LRMS: m/z 468,4 (MH⁺)

Preparativní postup (IS)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-l-fenyl-l-propanamin

Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 10 (2,5 g, 5,35 mmol), 2,25M vodné kyseliny chlorovodíkové a methanolu (70 ml) se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, nechá zchladnout na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zalkalizuje přídavkem nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného (150 ml) a extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (1,80 g).

^ΧΗ NMR (400 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 1,37 (6H, m), 1,42 (4H, m), 1,85 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,20 (2H, m), 2,42 (5H, m), 3,00 (1H, m), 3,37 (2H, m), 4,10 (1H, m), 4,30 (1H, m), 7,30 (5H, m [a]_D +15,0° (C = 0,10, MeOH)

Preparativní postup 12 terc-Butyl-(IS)-3-[3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-(3-fluorfenyl)propylkarbamát • 4

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparátivním postupu 10, se z titulní sloučeniny z preparátivního postupu 9 (1,0 g, 4,27 mmol) a terc-butyl-(lS)-3-oxo-l-(3-fluorfenyl)propylkarbamátu (EP-A-1013276) (2,2 g, 8,23 mmol) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (0,76 g).

LRMS: m/z 486 (MH⁺)

Preparativní postup 13 (1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-(3-fluorfenyl)-1-propanamin

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 11, se ze sloučeniny z preparativního postupu 12 (760 mg, 1,57 mmol) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (200 mg).

LRMS: m/z 386,2 (MH⁺)

Preparativní postup 14

-COCI

4,4-Difluorcyklohexankarbonylchlorid «· ·*»« ·« ·* • · ♦ · • · ♦ * • · ··· • « · «4 • · 9 • 9 9 *

H 99

4,4-Difluorcyklohexankarboxylová kyselina (118,2 g, 0,72 mol) se rozpustí v toluenu (296 ml). Ke vzniklému čirému roztoku se přidá thionylchlorid (261 ml, 3,6 mol). Výsledný roztok se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Ze směsi se odebere vzorek, který se zkoncentruje. NMR ukáže, že konverze na titulní sloučeninu je dokončena. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní thionylchlorid, který se nahradí toluenem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako koncentrovaný roztok v toluenu o celkovém objemu 591 ml. ^τΗ NMR (300 MHz, CDClg): δ [ppm] 2,29 (1H, m), 2,20 - 1,70 (8H, m)

Preparativní postup 15

Ethyl-(3S)-3-{[(4,4-difluorcyklohexyl)karbonyl]amino}-3-

Hydrochlorid ethyl-(3S)-3-amino-3-fenylpropanoátu (10 g, 43,6 mmol) se suspenduje v dichlormethanu (100 ml). K výsledné suspenzi se přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (100 ml) a voda (100 ml). Výsledná směs se ochladí na 0°C a přidá se k ní roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 14 (7,96 g, 43,6 mmol) v toluenu (38 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti.

Analýza reakční směsi pomocí HPLC ukáže, že reakce je dokončena. Vrstvy se oddělí. Hodnota pH vodné fáze je 9. Vodná vrstva se promyje dichlormethanem (100 ml). Spojené

9 9 9 · 9	«9	♦ 9	99 • 9 9	«	99 •	9*99 9
•	9
• ·	•	• 9		» 999	9 9	•	9
• 9	•	•		9 9	9	9	9 9
9*9	99		»9	*9		»«	9 9

organické vrstvy se promyjí vodou (100 ml) a poté 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a poté vodou (100 ml). Organická vrstvy se zkoncentruje na hnědý olej, který se nechá 4 hodiny granulovat ve směsi ethylacetátu a heptanu (1 : 1 objemově, 50 ml). Bílá pevná látka se odfiltruje a 12 hodin suší v sušárně při 40°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (10,9 g, výtěžek 66 %).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ [ppm] 7,30 (5H, m), 6,76 (1H, brd), 5,40 (1H, m), 4,08 (2H, q), 2,95 - 2,75 (2H, m), 2,30 - 1,65 (9H, m), 1,15 (3H, t)

LRMS: m/z 338 (MH⁺)

Preparativní postup 16 (1S)-4,4-Difluor-N-(3-hydroxy-l-fenylpropyl)cyklohexan-

(3S)-3-Amino-3-fenylpropanol (30,9 g, 0,20 mol) se rozpustí v dichlormethanu (300 ml). K výslednému roztoku se přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (300 ml). Vzniklá dvoufázová směs se ochladí na 5°C a přidá se k ní titulní sloučenina z preparativního postupu 14 ve formě koncentrovaného roztoku v toluenu (37,3 g, 0,20 mol, 224 ml). Teplota se během přídavku udržuje pod 10°C. Získaná suspenze se 15 minut míchá při 5°C. Analýza pomocí HPLC vzorku reakčni směsi ukáže, že reakce je dokončena. K reakční směsi se přidá voda (310 ml), a získá se dvoufázová směs. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (300 ml). Spojené organické *· ·«»·

vrstvy se zkoncentrují za sníženého tlaku. Hnědý pevný zbytek se suspenduje v toluenu (120 ml), čímž se získá bílá hustá suspenze, k níž se přidá methylterc-butylether (240 ml). Vzniklá tekutá bílá suspenze se 1 hodinu míchá při 0’C, načež se z ní odfiltruje bílá pevná látka, která se 12 hodin suší za sníženého tlaku při teplotě 40°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (53,9 g, výtěžek 89 %).

^XH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 7,30 (5H, m), 6,18 (1H, brd), 5,20 (1H, m), 3,75 - 3,50 (2H, m), 3,05 (1H, brs), 2,18 (4H, m), 2,00 - 1,62 (7H, m)

LRMS: rn/z 297 (MH⁺)

Preparativní postup 17 (1S)-4,4-Difluor-N-(3-oxo-l-fenylpropyl)cykohexankarboxamid

Komplex oxid sírový-pyridin (80,3 g, 0,50 mol) se pod atmosférou dusíku suspenduje v dichlormethanu (175 ml). Ke vzniklé směsi se přidá dimethylsulfoxid (175 ml). Výsledný roztok se ochladí na 0°C a pomalu se k němu přidá roztok sloučeniny z preparativního postupu 16, triethylaminu (70 ml, 0,50 mol) a dimethylsulfoxidu (88 ml) v dichlormethanu (88 ml). Teplota se během přídavku udržuje pod 10°C. Vzniklý žlutý roztok se míchá 2 hodiny při 0°C, dokud TLC vzorku neukáže, že výchozí látka byla zcela spotřebována. Ke směsi se přidá voda (750 ml), čímž se získá dvoufázová směs, která se zředí toluenem (750 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 0,5M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (750 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (750 ·<··*

9 9

9

9 9 9

9 9

ml). Organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědou pevnou látku, jíž se použije při postupu podle příkladu 7 bez dalšího přečištění. Vzorek produktu se přečistí granulací ve směsi ethylacetátu a terc-butyletheru (1 : 5, 4 ml/g).

¹H NMR (300 MHZ, CDClg): δ [ppm] 9,78 (1H, s), 7,30 (5H, m), 6,15 (1H, brd), 5,50 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,18 (3H, m), 2,00 - 1,55 (6H, m)

LRMS: m/z 295 (MH⁺)

Preparativní postup 18

Benzyl-(1S)-3-oxo-l-fenylpropylkarbamát O

O

Komplex oxid sírový-pyridin (965 g, 6,1 mol) se pod atmosférou dusíku suspenduje v dichlormethanu (2 litry). Ke vzniklé směsi se přidá dimethylsulfoxid (2 litry). Výsledný roztok se ochladí na 0°C a pomalu se k němu přidá roztok benzyl-(lS)-3-hydroxy-l-fenylpropylkarbamátu (577 g, 2,0 mol), triethylaminu (845 ml, 6,1 mol) a dimethylsulfoxidu (1 litr) v dichlormethanu (1 ml). Teplota se během přídavku udržuje pod 10°C. Vzniklý žlutý roztok se míchá 2,5 hodiny při 0°C. Analýza vzorku pomocí TLC ukáže, že výchozí látka byla zcela spotřebována. Ke směsi se přidá voda (8,6 litru), čímž se získá dvoufázová směs, která se zředí toluenem (8,6 litru). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se za sníženého tlaku zkoncentruje na hnědou pěnu, které se použije při postupu podle preparativního postupu bez dalšího přečištění.

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 9,78 (1H, s), 7,30 (5H, m), 6,15 (1H, brd), 5,50 (1H, m), 3,05 (2H, m), 2,18 (3H, m), 2,00 - 1,55 (6H, m)

LRMS: m/z 283 (MH⁺)

Preparativní postup 19

Benzyl-(1S)-3-[3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl) -exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropylkarbamát

Me

Titulní sloučenina z preparativního postupu 9 (13,5 g, 32 mmol) se suspenduje v dichlormethanu (27 ml). Ke vzniklé směsi se přidá roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 18 (9,93 g, 35 mmol) v toluenu (50 ml) a dichlormethanu (50 ml) a poté kyselina octová (2,7 ml). K získanému roztoku se po částech přidá triacetoxyborhydrid sodný (8,1 g, 38 mmol). Výsledná suspenze se 1,5 hodiny míchá při teplotě okolí. Na základě analýzy vzorku pomocí HPLC a TLC je reakce považována za dokončenou. K reakční směsi se přidá voda (27 ml) a poté 2M vodný roztok hydroxidu sodného (27 ml). Vodná vrstva se přídavkem 10M vodného hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 11 až 12. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 1M vodným hydroxidem sodným (27 ml) a vodným chloridem sodným (27 ml). Organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku na světle hnědou pěnu (13,3 g, 76 %).

¹H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,55 - 1,75 (4H, m), 1,84 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,15 - 2,45 (6H, m) , 2,97 (1H, m), 3,36 (1H, brs), 3,45 (1H, brs), 4,25 (1H, m), ·· · * ·· ···· ·· ···· ·· · φ ··· ······ · ·

4,93 (ÍH, brs), 5,10 (2H, m) , 7,10 - 7,40 (10H, m) LRMS: m/z 502

Preparativní postup 20 (1S)-3-[3-(3-Isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenyl-l-propanamid

Titulní sloučenina z preparativního postupu 19 (309 g, 0,62 mol) se rozpustí v methanolu (3,1 litru). Ke vzniklému roztoku se přidá hydroxid palladnatý (31 g). Reakční suspenze se 12 hodin míchá pod atmosférou dusíku při 345 kPa. Vzorek směsi se podrobí analýze pomocí TLC a HPLC, na jejímž základě je reakce považována za dokončenou. Reakční směs se přefiltruje přes pomocnou filtrační látku

Arbocel(^R) a filtrační vrstva se promyje methanolem (500 ml). Methanolické roztoky se zkoncentrujί, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (176 g, 78 %). ¹H NMR produktu je identické s •’-Η NMR titulní sloučeniny z preparativního postupu 11.

Preparativní postup 21

8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,l]oktan-3-onoxim

OH

Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 4 (50 g, 0,23 mol) se rozpustí v průmyslovém lihu denaturova59

ném methanolem (250 ml). K výslednému roztoku se přidá roztok hydrochloridu hydroxylaminu (17, 8 g, 0,26 mol) ve vodě (250 ml), přičemž dojde k exotermické reakci. K reakční směsi se přidá hydrogenuhličitan sodný (23,4 g, 0,28 mol), přičemž dojde k mírné exotermické reakci a pěnění. Získaný roztok se 12 hodin míchá. Vytvořená bílá pevná látka se odfiltruje a 4 hodiny suší v sušárně za sníženého tlaku při 50°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (43,1 g, výtěžek 81 %).

Preparativní postup 22

Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]oktan-3-exoamin

NH„

Čistý kovový sodík (24,3 g, 1,06 mol) se po kouscích při teplotě místnosti přidá k toluenu (300 ml). Vzniklá směs se zahřeje ke zpětnému toku a za refluxování se k ní během 15 minut pomalu přidá roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 5 (20,0 g, 87 mmol) v toluenu (200 ml) a pentanolu (120 ml). Během přídavku dojde k vývoji plynu. Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, aby se zajistilo úplné spotřebování sodíku. Vznikne hustá bílá suspenze. Reakční směs se ochladí na 80°C a přidá se k ní isopropylalkohol (200 ml). Alkoholická směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se k ní voda (700 ml). Vodná vrstva se přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové (140 ml) okyselí na pH 1. Reakční směs se 15 minut míchá a poté se oddělí vrstvy. K vodné vrstvě, jejíž pH se přídavkem 10M vodného hydroxidu sodného (40 ml) upraví na 12, se přidá ethylacetát (700 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se za sníženého tlaku zkoncentruje na • · • · · · • · > · » · • · · světle žlutý olej. Pentanol zachycený v olejovitém zbytku se odstraní azeotropickou destilací s toluenem (200 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje, který obsahuje stopové množství toluenu (18,0 g, výtěžek 95 %).

Preparativní postup 23

Exo-N-(8-benzyl-8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-2-methylpropanamid

Do 201itrového fixního zařízení se předloží dichlormethan (5 litrů), uhličitan sodný (900 g), voda (8,7 litru) a titulní sloučenina z preparativního postupu 6 (1200 g,

5,56 mol). Výsledná směs se ochladí na 0°C a během 30 minut, kdy se teplota udržuje pod 10°C, se k ní přidá isobutyrylchlorid (700 ml, 6,67 mol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při 0°C až teplotě místnosti. Po 2 hodinách je reakce podle HPLC analýzy považována za dokončenou. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje dichlormethanem (1,5 litru). Vodná vrstva má pH 8. Spojené organické vrstvy se promyjí 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (1,5 litru), oddestiluje se z nich dichlormethan a jejich objem se ethylacetátem doplní do 3 litrů. Výsledná směs se zahřívá ke zpětnému toku, čímž se získá čirý hnědý roztok. Tento roztok se během 1,5 hodiny chladí na 25°C a poté během 1 hodiny na 2°C a při této teplotě 30 minut udržuje. Vzniklá bílá pevná látka se odfiltruje. Filtrát se přidá do reakční nádoby, aby se uvedla do pohybu pevná látka, která ulpívá na dně. Teplota se udržuje na 2°C. Výsledná suspenze se přidá k filtračnímu koláči. Do reakční nádoby se přidá ethylacetát (0,6 litru), • · aby se uvolnila zbývající pevná látka a získaná suspenze es přidá k filtračními koláči. Pevná látka se vysuší v sušárně za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (936 g, výtěžek 59 %). Matečné louhy se odpaří za sníženého tlaku na celkový objem 1,5 litru a výsledný hnědý roztok se ochladí na 10°C, čímž se získá suspenze. Pevná látka se odfiltruje a vysuší v sušárně za sníženého tlaku. Získá se druhá frakce titulní sloučeniny (144 g, 9 %). Celkový výtěžek 1080 g (68 %).

Preparativní postup 24

Do fixního zařízení se předloží dichlormethan (7 litrů) a chlorid fosforečný (719 g, 3,45 mol). Vzniklá suspenze se ochladí na 0°C a během 30 minut, kdy se teplota udržuje pod 10°C, se k ní přidá roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 7 (760 g, 2,66 mol) v dichlormethanu (2,5 litru). Vzniklý roztok se 2 hodiny míchá při 0°C až teplotě místnosti. Vzniklý světle žlutý roztok se ochladí na 0“C a pomalu se k němu přidá roztok hydrazidu kyseliny octové (315 g, 4,27 mol) v 2-methyl-2-butanolu (asi 1,5 litru) (který se připraví tak, že se hydrazid octové kyseliny rozpustí v acetonitrilu (1 litr) a 2-methyl-2-butanolu a ze vzniklého roztoku se poté odežene acetonitril a 500 ml 2-methyl-2-butanolu), přičemž se teplota udržuje pod 10°C. Výsledný roztok se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Podle analýzy pomocí HPLC je reakce považována za dokončenou • ♦ • · • · · ·

po už 30 minutách, v míchání se nicméně pokračuje po výše uvedenou dobu. Reakční směs se ochladí na 0°C a přidá se k ní 2M vodný roztok hydroxidu sodného (7,5 litru), přičemž se teplota udržuje pod 20°C. Hodnota pH vodné vrstvy se 10M vodným roztokem hydroxidu sodného (asi 0,5 litru) upraví na 9. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje dichlormethanem (1 litr). Spojené organické vrstvy se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2-methyl-2-butanolový koncentrát (asi 2,5 litru), k němuž se přidá ethylacetát (1,5 litru) a kyselina octová (200 ml). Vzniklý roztok se 30 minut zahřívá na 80°C, přes noc ochladí na teplotu místnosti, poté ochladí na 0 a získaná směs se 2M vodným roztokem hydroxidu sodného (2 litry) zalkalizuje na pH 12. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje ethylacetátem (1 litr). Spojené organické vrstvy se za sníženého tlaku zkoncentrují na objem asi 2 litrů a přidá se k nim heptan (2 litry). Vzniklá směs se za sníženého tlaku odpaří na objem asi 3 litry a přidá se k ní heptan (1,5 litru) a ethylacetát (300 ml). Získaná směs se zahřeje ke zpětnému roku, vytvořený roztok se l hodinu chladí na 20°C a 2 hodiny na 0°C. Pevná látka se odfiltruje a přes noc suší v sušárně za sníženého tlaku při 40°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (622 g, výtěžek 72 %).

Preparativní postup 25

Sůl 3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-l-yl)-exo-8-azabi cyklo[3,2,1]oktanu s p-toluensulfonovou kyselinou

Titulní sloučenina z preparativního postupu 8 (600 g, 1,85 mol) a monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (351 g,

·. 9

1,85 mol) se rozpustí v methanolu (3 litry). K výslednému roztoku se přidá 10% (hmotn.) palladium na uhlíku (60 g). Reakční směs se 12 hodin při teplotě místnosti míchá pod atmosférou dusíku (345 kPa). HPLC analýza odebraného vzorku ukáže, že reakce je dokončena. Reakční směs se přefiltruje přes pomocnou filtrační látku Arbocel^^R^ a filtrační vrstva se promyje methanolem (500 ml). Methanol se odpaří za sníženého tlaku a hnědý olejovitý zbytek se rozpustí v horkém isopropylalkoholu (1,8 litru). Vzniklý roztok se 12 hodin nechá granulovat při teplotě místnosti a poté 2 hodiny při 0°C. Bílá pevná látka se odfiltruje a 12 hodin suší ve vakuové sušárně. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (623 g, výtěžek 83 %).

Biologická aktivita

Sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 1 až 5 byly podrobeny zkoušce stanovení vazby CCR5 popsané v Combadiere et al., J. Leukoc. Biol. 60, 147 až 152, 1996, uvedené výše. 0 všech zkoušených sloučeninách se zjistilo, že jejich hodnota IC_5Q je méně než lOnM.

Příloha 1

PXRD data formy A a formy B polymorfů izolovaných při postupu podle příkladů 4 a 6

Zjistilo se, že N-{(1S)-3-[3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-4,4-difluorcyklohexankarboxamid, připravený způsoby popsanými v příkladech 4 a 6, se vyskytuje ve dvou polymorfních formách označených jako forma A a forma B. Simulace PXRD (práškového rentgenového difrakčního) obrazce zahrnuje vzdálenost d a relativní intenzity, které byly ·· ·· «· ······ • · · · ♦ · * · · • <··· ······ · · vypočteny ze struktur monokrystalu za použití Cerius²Diffraction-Crystal Module. Parametry simulace:

vlnová délka: 0,154178 nm polarizační faktor: 0,5 velikost krystalitu: 50 x 50 x 50 nm

Lorentzův tvar píku

Hlavní píky (ve stupních 2-théta) simulovaných PXRD obrazců jsou uvedeny v následujících tabulkách.

Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že zatímco relativní intenzity různých píků v tabulkách se mohou lišit vlivem různých faktorů, jako je orientace krystalu ve svazku RTG paprsku, čistota zkoumaného vzorku nebo stupeň jeho krystaličnosti, polohy píků zůstanou v podstatě stejné jako polohy definované v tabulkách.

Odborníku v tomto oboru také bude zřejmé, že měření za použití jiné vlnové délky RTG svazku povede k různým posunům v polohách píků podle Braggovy rovnice. Takové PXRD obrazce vytvořené za použití různých vlnových délek jsou považovány za alternativní vyjádření PXRD obrazců krystalických látek podle vynálezu, a tedy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

·· » « • · • « · · ·» ·· ’ * · · • 4 · • Η · • · ·· «·

Přehled píků formy a

Úhel 2-théta	Int. m	Úhel 2-théta	Int. , (Z) .	Úhel 2-théta	Int. (Z)	Úhel 2-théta	Int. (Z)
7,926	12,8	18.081	87,7	25,420		34,133	2,9
8,350	100,0	18.410	26,1	27,152	18,7	35,210	2,8
9,497	18,6	18.866	24,6	27,689	13,0	35,712	2,3
10,743	9,2	20.052	14,1	27,.827	10,2	36,363	3,7
10,852	12,6	20.368	37,9	28,492	3,2	36,584	3,3
11,652	20,3	20.675	7,8	28,788	5,2	37,112	6,6
i3,457	29,4	21.301	5,2	29,562	8,6	37,552	4,5
13,705	26,7	21.998	45,4	30,018	6,6	38,777	3,8
14,116	25,8	22.439	57,0	30,390	9,5	40,755	4,1
14,249	50,5	22.724	12,9	30,638	6,9	41,480	4,6
15,194	6,7	23.268	16,9	31,262	5,1	42,142	4,4
15,959	14,5	23.718	10,2	31,454	4,6	42,916	2,7
16,536	33,4	23.903	8,3	32,280	5,2	43,888	4,8
16,658	21,0	24.051	6,2	33,052	2,9	44,260	5,0
17,125	22,7	25.003	11,2	33,315	3,6	44,779	4,8
17,637	36,9	25.280	7,0	33,680	4,2

• 4 4 · ·♦ • · * 4 • 4

4· • 4

444 4*4444 4 4

444 44 4 4444 «44 44 44 44 44 44

Přehled píků formy B

Úhel 2-théte	In£. (%)	Úhel 2-théta	Int. (7}	Úhel 2-théta	Ing. . (7}	Úhel 2-théta	Int. (X)
7,622		20,712	13,1	29,009	9,6	36,634	8,0
9,561	5,0	21,697	8,5	29,588	3,2	36,986	4,0
9,992	43,3	22,406	23,8	30,137	6^6	37,635	2,9
11,194	47,6	23,037	27,3	30,373	6,3	38,255	4,5
11,528	24,0	23,138	27,5	30,726	9,2	38,442	4,8
12,619	47,9	23,826	4,4	31,338	8,9	39,064	5,1
14,156	44,8	23,983	4,1	31,824	14,2	39,391-	3,4
15,052	51,2	24,484	5,3	32,351	4,5	.39,792	3,9
15,28	27,0	24,691	6,4	33,105	2,4	40,540	2,1
16,041	64,8	25,181	10,3	33,470	2,5	40,985	6,5
16,371	40,6 —	25,358	V	33,685	2,5	42,126	3,7
17,070	36,1	25,928	i 0,6	34,032	6.7	42,397	4,3
17,360	78,0	26,390	Λ2	34,447	2,5	42,983	> 2,5
18,046	66,6	26,696	13,2	! 35,131	9,0	43,328	3,4
18,946	23,9	₍ 27,301	3,5	35,643	3,9	44,219	3,6
19,202	16,1	27,864	.5,1	35,812	4,0	44,690	5,5
20,088	100,0	28,498	10,8	\| 36,239	4,0

• · • 44 4 4 • 4 » 1

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce I kde

R^J

R^z představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituoána jedním nebo více atomy fluoru, nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru, nebo cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, která je na kruhu popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru; a představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru;

a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit.
2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce IA kde (IA)

R¹ představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru, nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru;

• · · ·

- 68 a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit.
3. Sloučeniny podle nároku 1, kde R¹ představuje buď cykloalkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním až třema atomy fluoru.
4. Sloučeniny podle nároku 3, kde R¹ představuje cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, 4,4-difluorcyklohexylskupinu nebo 3,3,3-trifluorpropylskupinu.
5. Sloučeniny podle nároku 1, 3 nebo 4, kde R²představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 atomy fluoru.
6. Sloučeniny podle nároku 5, kde R² představuje fenylskupinu nebo monofluorfenylskupinu.
7. Sloučeniny podle nároku 6, kde R² představuje fenylskupinu nebo 3-fluorfenylskupinu.
8. Sloučeniny podle nároku 1 zvolené ze souboru sestávajícího z

N-{(1S)-3-[3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyljcyklobutankarboxamidu;

N-{(1S)-3-[3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklopentan karboxamidu;

• ΦΦΦ

ΦΦ φφ ·· ·· φ φ φφφφ · * φφ · · φ φ · φ φ φ · φ φ «φφφφ φ ♦ ΦΦΦ φφφ φ ·Φ ·· φ« *♦

Ν-{(1S)-3-[3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-4,4,4-trifluorbutanamidu;

N—{(1S) — 3 — [3 — C3-isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1]okt-8-yl]-1-fenylpropyl}-4,4-difluorcyklohexankarboxamidu; a

N-{(1S)-3-[3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-(3-fluorfenyl)propyl}-4,4-difluorcyklohexankarboxamidu;

a jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů těchto entit.
9. Farmaceutická kompozice, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát některé z těchto entit podle kteréhokoliv z předchozích nároků, spolu s farmaceuticky vhodným excipientem, ředidlem nebo nosičem.
10. Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceutic ky vhodné soli a solváty těchto entit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 a kompozice, které je obsahují, podle nároku 9 pro použití jako léčiva.
11. Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceutic ky vhodné soli a solváty těchto entit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 a kompozice, které je obsahují, podle nároku 9 pro léčení poruch, na nichž se podílí modulace receptorů CCR5.
12. Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceutic ky vhodné soli a solváty těchto entit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 a kompozice, které je obsahují, podle nároku 9 «9« 9

9 99 99 9* 99

99 99 9999 ·♦ 9

9 99 9 9 9 9 9 9 9

99 999 9 999 9 9 9 9

999 99 9 «999 «99 »9 9· «9 99 ·· pro léčení HIV, infekcí retroviry geneticky příbuznými HIV, AIDS nebo zánětlivých chorob.
13. Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceutic ky vhodné soli a solváty těchto entit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 a kompozice, které je obsahují, podle nároku 9 pro léčení respiračních poruch, jako syndromu respirační tísně u dospělých, bronchitis, chronické bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrosy, astma, emfyzému, rhinitis a chronické situsitis.
14. Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceutic ky vhodné soli a solváty těchto entit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 a kompozice, které je obsahují, podle nároku 9 pro léčení zánětlivé choroby střev, jako Crohnovy choroby a ulcerosní kolitis, roztroušené sklerosy, rheumatoidní artritis, odmítnutí štěpu, jako alloštěpu ledvin nebo plic, endometriosy, diabetes typu I, chorob ledvin, chronické pankreatitis, zánětlivých stavů plic nebo chronického srdečního selhání.
15. Použití sloučenin obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů těchto entit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 a kompozic, které je obsahují, podle nároku 9 pro výrobu léčiva pro léčení poruch, na nichž se podílí modulace receptorů CCR5.
16. Použití sloučenin obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů těchto entit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 a kompozic, které je obsahují, podle nároku 9 pro výrobu léčiva pro léčení HIV, infekcí retroviry geneticky příbuznými HIV, AIDS nebo zánětlivých chorob.

* ·4 · • »4 44 4« ·«

44 4 4 4444 44 4

4 44 4444444

44 444 444444 4 4

444 44 · 4 4 · 4
17. Použití sloučenin obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů těchto entit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 a kompozic, které je obsahují, podle nároku 9 pro výrobu léčiva pro léčení respiračních poruch, jako syndromu respirační tísně u dospělých, bronchitis, chronické bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrosy, astma, emfyzému, rhinitis a chronické situsitis.
18. Použití sloučenin obecného vzorce I, jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů těchto entit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 a kompozic, které je obsahují, podle nároku 9 pro výrobu léčiva pro léčení zánětlivé choroby střev, jako Crohnovy choroby a ulcerosní kolitis, roztroušené sklerosy, rheumatoidní artritis, odmítnutí štěpu, jako alloštěpu ledvin nebo plic, endometriosy, diabetes typu I, chorob ledvin, chronické pankreatitis, zánětlivých stavů plic nebo chronického srdečního selhání.
19. Způsob léčení poruch, , na nichž se podílí modulace receptorů CCR5 u savců, vyznačuj ící se t i m , že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátů některé z těchto entit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 nebo kompozice podle nároku 9.
20. Způsob léčení HIV, infekcí retroviry geneticky příbuznými HIV, AIDS nebo zánětlivých chorob u savců, vyznačující se tím, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátů některé z těchto entit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 nebo kompozice podle nároku 9.

44 4

4«

9 4

4 4

4 4 • 4
21. Způsob léčení respiračních poruch, jako syndromu respirační tísně u dospělých, bronchitis, chronické bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrosy, astma, emfyzému, rhinitis a chronické situsitis u savců, vyznačující se tím, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu některé z těchto entit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 nebo kompozice podle nároku 9.
22. Způsob léčení zánětlivé choroby střev, jako Crohnovy choroby a ulcerosní kolitis, roztroušené sklerosy, rheumatoidní artritis, odmítnutí štěpu, jako alloštěpu ledvin nebo plic, endometriosy, diabetes typu I, chorob ledvin, chronické pankreatitis, zánětlivých stavů plic nebo chronického srdečního selhání u savců, vyznačuj i cí se tím, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu některé z těchto entit podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 nebo kompozice podle nároku 9.
23. Sloučeniny vzorce kde R¹ a R² máji význam uvedený v nároku 1, P představuje chránící skupinu a P¹ představuje chránící skupinu a sůl sloučeniny vzorce VIA, přednostně p-toluensulfonátová sůl.
24. Sloučeniny podle nároku 23, kde R² představuje fenylskupinu.
25. Sloučeniny podle nároku 23, kde P¹ představuje benzylskupinu.
26. Sloučeniny podle nároku 23 nebo 24, kde

P představuje terc-butoxykarbonylskupinu nebo benzyloxykarbonylskupinu.
27. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím,že zahrnuje

a) kopulaci sloučeniny obecného vzorce II

74 99 99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 999999 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 99 99 99 99 se sloučeninou obecného vzorce III r¹co₂h (III) kde R¹ a R² mají význam uvedený v definici obecného vzorce I; nebo

b) reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce VIB

R¹COZ ivb:

kde Z představuje skupinu aktivující karboxylovou kyselinu; nebo

c) redukci sloučeniny obecného vzorce XIV (XIV)

1 9 _z kde R a R mají vyznám uvedený v definici obecného vzorce

I;

d) redukční aminaci za použití sloučeniny obecného vzorce XVI (XVI)

CHO kde R·¹· a R² mají význam uvedený v definici obecného vzorce I; a sloučeniny vzorce VIA (VIA) «· ·· » · · · *« ·*·« • 9 · · · *99 · · · · s · · · · «··· • #« *· ·« »· ·· nebo její soli; nebo

e) redukční aminaci za použití sloučeniny obecného vzorce XV (XV) kde Y představuje skupinu CN a R¹ a R² mají význam uvedený v definici obecného vzorce I; a sloučeniny vzorce VIA nebo její soli; nebo

f) alkylaci sloučeniny vzorce VIA nebo její soli sloučeninou obecného vzorce XVII (XVII) kde Z¹ představuje odstupující skupinu, a R¹ a R² mají význam uvedený v definici obecného vzorce I; nebo

XIX

g) asymetrickou redukci sloučeniny obecného vzorce

R¹ ron (XIX)

R^x

1 9 kde R a R* mají vyznám uvedeny v definici obecného vzorce I; nebo

h) reakci sloučeniny obecného vzorce II nebo její soli s kovem se sloučeninou obecného vzorce XXIV r¹co₂r⁵ (XXIV)

4· *4·« • 4* 4· ·· • · · · · · « · · · » • ·· ···*··· • · ··· «4·« · · · · • · « ·· · · · · · ··· 4« ·· ·· ·· 44 kde R¹ má význam uvedený u obecného vzorce I a R⁵ představuje esterotvornou skupinu; nebo

i) reakci sloučeniny obecného vzorce IIA (HA) se sloučeninou obecného vzorce III za kopulačních podmínek, nebo se sloučeninou obecného vzorce VIB za přítomnosti chirálního katalyzátoru;

přičemž po kterémkoliv z výše popsaných způsobů se sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na farmaceuticky vhodnou sůl.