CZ299102B6

CZ299102B6 - Tropanový derivát, zpusoby a meziprodukty pro jeho výrobu, léciva a lécivové kombinace s jeho obsahem

Info

Publication number: CZ299102B6
Application number: CZ20023806A
Authority: CZ
Inventors: Perros@Manoussos; Anthony Price@David; Luzia Christa Stammen@Blanda; Wood@Anthony
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 2000-05-26
Filing date: 2001-05-09
Publication date: 2008-04-23
Also published as: WO2001090106A2; EP1284974B1; DK1526134T3; SK16432002A3; LTPA2008004I1; DZ3464A1; CN1279040C; PT1284974E; UY26727A1; ME00555A; HRP20020938B1; EG24137A; EP1526134B1; CY1108451T1; CR10145A; HK1090836A1; CY2022009I1; EE05110B1; PT1526134E; BR0110955A

Abstract

Tropanový derivát obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. predstavuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je poprípade substituována jedním nebo více atomy fluoru, nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je poprípade substituována jedním nebo více atomy fluoru, nebo cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové cásti,která je na kruhu poprípade substituována jedním nebo více atomy fluoru; a R.sup.2.n. predstavuje fenylskupinu, která je poprípade substituována jedním nebo více atomy fluoru, a jeho farmaceuticky vhodné soli a solváty. Léciva a lécivové kombinace sjeho obsahem, zejména pro lécení HIV a zánetlivých chorob.

Description

Tropanový derivát, způsoby a meziprodukty pro jeho výrobu, léčiva a léčivové kombinace s jeho obsahem

Oblast techniky

Vynález se týká tropanových derivátů, které jsou užitečné při léčení různých poruch, jako poruch, na kterých se podílí modulace receptorů CRR5. Konkrétně se vynález týká derivátů 3-(3-izopropyl-5-methyl-4H-l ,2,4-triazoHl-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1 (oktanu, způsobů jej ich io výroby, meziproduktů, kterých se při této výrobě používá a dále kompozic a způsobů využívajících výše uvedené deriváty. Jako poruchy, které je možno léčit nebo kterým lze předcházet za použití těchto derivátů, je možno uvést HIV a geneticky příbuzné retrovirové infekce (a výsledný syndrom získané imunitní nedostatečnosti, AIDS) a zánětlivé choroby.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou modulátory, zejména antagonisty, aktivity receptorů chemokinů CCR5. Modulátory receptoru CCR5 mohou být užitečné při léčení a prevenci různých zánětlivých chorob a stavů a při léčení a prevenci infekcí HIV-1 a infekcí geneticky příbuznými retroviry. Název „chemokiny“ představuje zkratku výrazu „chemotaktické cytokiny“. Chemokiny zahrnuj velkou rodinu proteinů se společnými důležitými strukturními znaky, které jsou schopné atrahovat leukocyty. Jako faktory chemotaxe leukocytů chemokiny hrají nepostradatelnou úlohu při atrahování leukocytů k různým tělesným tkáním, což je proces nezbytný jak pro zánět, tak pro odpověď těla na infekci. Jelikož chemokiny a jejich receptory hrají ústřední úlohu v patofyziologii zánětlivých a infekčních chorob, jsou činidla aktivní při modulaci, přednostně antagonizaci, aktivity chemokinů a jejich receptorů užitečná při léčení takových zánětlivých a infekčních chorob.

Receptor chemokinů CCR5 je v souvislosti s léčením zánětlivých a infekčních chorob zvláště důležitý. CCR5 je receptor chemokinů, zejména makrofágových zánětových proteinů (MIP), označovaných jako ΜΙΡ-Ια a MIP-Ιβ, a proteinu, který je regulován na základě aktivace aje exprimován a sekretován normálními T-buňkami (RANTES).

Proběhl základní výzkum různých tříd modulátorů aktivity receptorů chemokinů, zejména modulátorů aktivity receptorů chemokinů CCR5. Například WO 98/25617 se týká substituovaných arylpiperazinů jako modulátorů aktivity receptorů chemokinů.

Sloučeniny podle vynálezu jsou obecně popsány v mezinárodní patentové přihlášce

WO 00/38680, v níž však není uveden žádný konkrétní příklad sloučeniny spadající do rozsahu dále uvedeného obecného vzorce I.

Podstata vynálezu 45

Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

O^-

kde

R¹ představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru, nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru, nebo cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, která je na kruhu popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru; a

R² představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru;

a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit.

Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce IA

kde

R¹ představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru, nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru;

a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit.

Do rozsahu pojmu „alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku“ ve významu R¹ spadají skupiny s řetězcem přímým a rozvětveným. Jako příklady alkylskupin lze uvést methyl-, ethyl-, n-propyl-, izopropyl-, η-butyl-, izobutyl-, sek-butyl- a terc-butylskupinu. Pod pojmem „cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku“ se rozumí cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl a cyklohexylskupina.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují centra bazicity, a mohou vytvářet vhodné adiční soli s kyselinami, které tvoří netoxické soli. Jako příklady takových solí lze uvést hydrochloridové, hydrobromidové, hydrojodidové, sulfátové, hydrogensulfátové, nitrátové, fosfátové, hydrogenfosfátové, acetátové, maleátové, fumarátové, laktátové, tartrátové, citrátové, glukonátové, kafrsulfonátové, sukcinátové, sacharátové, benzoátové, methansulfonátové, ethansulfonátové, benzensulfonátové, p-toluensulfonátové a pamoátové soli. Přehled vhodných solí lze nalézt v publikaci Berge et al., J. Pharm. Sci. 66, 1 až 19, 1997.

Do rozsahu vynálezu rovněž spadají farmaceuticky vhodné solváty, včetně hydrátů, sloučenin obecného vzorce I a jejich solí.

Do rozsahu vynálezu také spadají polymorfy sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku, a tudíž se vyskytují ve dvou či více stereoizomemích formách. Do rozsahu vynálezu spadají jednotlivé stereoizomery sloučenin obecného vzorce I, popřípadě jednotlivé tautomemí formy těchto slou45 cenin, a jejich směsi.

-2CZ 299102 B6

Diastereomery je možno separovat za použití obvyklých postupů, například frakční krystalizací, chromatografií nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií stereoizomemí směsi sloučeniny obecného vzorce I nebo její vhodné soli nebo derivátu. Jednotlivé enantiomery sloučeniny obecného vzorce I lze také připravit zodpovídajících opticky čistých meziproduktů nebo optických štěpením, například vysokotlakou kapalinovou chromatografií odpovídajícího racemátu na vhodném chirálním nosiči nebo frakční krystalizací diasteromemích solí vytvořených reakcí odpovídajícího racemátu s vhodnou opticky aktivní kyselinou nebo bází.

Do rozsahu vynálezu dále spadají sloučeniny obecného vzorce 1 značené izotopy.

R¹ přednostně představuje buď cykloalkylskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním až třemi atomy fluoru.

R¹ přednostně představuje cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, 4,4-difluorcyklohexylskupinu nebo 3,3,3-trifluorpropylskupinu.

R² přednostně představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 atomy fluoru.

R² přednostně představuje fenylskupinu nebo monofluorfenylskupinu.

R² přednostně představuje fenylskupinu nebo 3-fluorfenylskupinu.

Jako přednostní sloučeniny obecného vzorce I lze uvést 25

N—{(1 S)-3-[3-(3-izopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2, 1 ]okt—8— y 1]-1 -feny lpropy 1} cyklobutankarboxamid;

N-{(lS)-3-[3-(3-izopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-830 y 1]—1 -fenylpropyl} cyklopentankarboxamid;

N-{( 1 S)-3-[3-(3-izopropyl-5-methyl-4H-l ,2,4-triazolN-y l)-exo-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8yl]-l-fenylpropyl}-4,4,4-trifluorbutanamid;

N-{( 1 S)-3-[3-(3-izopropyl-5-methyl-4H-l ,2,4-triazol^t-y l)-exo-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8yl]-l-fenylpropyl}^!,4-difluorcyklohexankarboxamid; a

N-{(lS)-3-[3-(3-izopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazoM-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8yl]-l-(3-fluorfenyl)propyl}-4,4-difluorcyklohexankarboxamid;

a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat za použití obecných způsobů popsaných dále, kde R¹ a R² mají význam uvedený v definici obecného vzorce I, pokud není uvedeno jinak.

1. Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce II

-3CZ 299102 B6 se sloučeninou obecného vzorce III r'co₂h (ΠΙ), za obvyklých kopulačních podmínek.

Tato reakce se přednostně provádí za přítomnosti vhodného kopulačního činidla (například N-benzyl-N'-cyklohexylkarbodiimidu, který může být vázán k polymeru, nebo hydrátu hydroxybenzotriazolu a methojodidu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu) přibližně při teplotě místnosti v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci, například dichlormethanu. Další vhodné kopulační podmínky jsou popsány ve způsobu 2.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou známé nebo je lze připravovat za použití obvyklých způsobů.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravovat způsobem znázorněným v následujícím schématu 1.

2. Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 1.

Schéma 1

kde P představuje vhodnou chránicí skupinu, jako terc-butoxykarbonylskupinu, benzylskupinu 25 nebo benzyloxykarbonylskupinu a sloučenina obecného vzorce II a sloučenina obecného vzorce III jsou ve formě exo.

Při typickém způsobu, když P představuje terc-butoxykarbonylskupinu, se amin obecného vzorce IV nechá reagovat s diterc-butyldikarbonátem za přítomnosti bazického akceptoru, jako vodného hydroxidu sodného, ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu.

-4CZ 299102 B6

Chráněný amin obecného vzorce V je možno redukovat na aldehyd vzorce VI za použití vhodného redukčního činidla, například za použití diizobutylaluminiumhydridu v dichlormethanu při teplotě nižší než -70 °C.

Redukční aminační reakcí aldehydu obecného vzorce VI s aminem obecného vzorce VIA (v exo formě)

se získá sloučenina obecného vzorce VII. Tuto reakci je možno provádět za přítomnosti nadbytku io vhodného redukčního činidla, například triacetoxyborhydridu sodného nebo kyanoborhydridu sodného, v protickém rozpouštědlovém systému, například kyselině octové v dichlormethanu nebo 1,1,1-trichlorethanu, při teplotě místnosti.

Deprotekci sloučeniny vzorce VII lze provést za použití obvyklých podmínek. V případě, že P představuje terc-butoxykarbonylskupinu, je deprotekce možno dosáhnout za použití kyseliny trifluoroctové nebo vodné kyseliny chlorovodíkové v rozpouštědle, jako dichlormethanu nebo methanolu, při teplotě místnosti.

Získanou sloučeninu obecného vzorce II je možno převést na sloučeninu obecného vzorce I reakcí se sloučeninou obecného vzorce VIB

R'COZ (VIB), kde Z představuje skupinu aktivující karboxylovou kyselinu, jako chlor nebo 1-imidazol-l-yl, za použití obvyklých podmínek, například za použití Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu, triethylaminu a dichlormethanu.

Sloučenina obecného vzorce VIB se přednostně generuje in šitu ze sloučeniny obecného vzorce III za použití karbodiimidu, jako 3-(3-dimethylamino-l-propyl)-l-ethylkarbodiimidu nebo N-benzyl-N'-cyklohexylkarbodiimidu vázaného k polymeru, popřípadě za přítomnosti hydrátu 1-hydoxybenzotriazolu, a nechá se reagovat se sloučeninou obecného vzorce II. Tuto reakci je možno provádět ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, tetrahydrofuranu nebo ethylacetátu, popřípadě za přítomnosti báze, jako terciárního aminu, například triethylaminu nebo N-ethyldiizopropylaminu, při teplotě místnosti.

Alternativně je kyselinu obecného vzorce III možno nejprve aktivovat benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfátem (BOP), bromtrispyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfátem (PYBrOP) nebo 2-fluor-l-methylpyridinium-p-toluensulfonátem (Mukaiyamovým činidlem) za přítomnosti nadbytku N-methylmorfolinu, triethylaminu nebo N-ethyldiizo40 propylaminu ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dichlormethanu nebo ethylacetátu, při teplotě místnosti, čímž se získá sloučenina obecného vzorce VIB, která se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II.

Alternativně lze chlorid kyseliny obecného vzorce VIB, kde Z představuje chlor, nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce II, popřípadě za přítomnosti vhodné báze, například triethylaminu, N-ethyldiizopropylaminu, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo hydrogenuhli-5CZ 299102 B6 čitanu sodného, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu nebo toluenu, při teplotě místnosti.

Je zřejmé, že transformaci sloučeniny obecného vzorce VII na sloučeninu obecného vzorce I přes 5 sloučeninu obecného vzorce II je možno provádět postupem v jedné reakční nádobě deprotekcí/kopulací za použití podobných způsobů, jaké jsou popsány výše.

Sloučeniny obecného vzorce VIA je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 2.

Schéma 2

(XII) kde P¹ představuje vhodnou chránicí skupinu, jako terc-butoxykarbonylskupinu nebo benzylskupinu, a sloučeniny obecných vzorců X, XI a XII jsou v exo formě.

Oxim obecného vzorce IX je možno připravit kondenzací ketonu obecného vzorce VIII s hydrochloridem hydroxylaminu za přítomnosti báze, například pyridinu, ve vhodném rozpouštědle, typicky ethanolu. Reakce se typicky provádí při teplotě zpětného toku použitého rozpouštědla.

V případě, že P¹ představuje terc-butyloxykarbonylskupinu nebo benzylskupinu, je oxim obecného vzorce IX možno redukovat za použití sodíku za přítomnosti alkoholu, typicky pentanolu, nebo elektrochemickou redukcí, čímž se získá amin obecného vzorce X.

Amid obecného vzorce XI je možno připravovat kopulací chráněného aminu obecného vzorce X s 2-methylpropanovou kyselinou nebo jejím aktivovaným derivátem. Tuto kopulaci lze provádět za použití obvyklých postupů tvorby amidové vazby, jako postupů popsaných ve způsobech 1 a 2 výše. Typicky je kyselinu možno nejprve aktivovat za použití karbodiimidu, jako 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu, popřípadě za přítomnosti 1-hydroxybenzotriazolu, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, za přítomnosti báze, například terciárního aminu, jako triethylaminu nebo diizopropylaminu, a poté nechat reagovat s aminem vzorce X. Alternativně je

-6CZ 299102 B6 tuto reakci možno provádět za použití 2-methylpropanoylchloridu za přítomnosti báze, jako uhličitanu sodného a vhodného rozpouštědla, například dichlormethanu.

Triazol obecného vzorce XII je možno připravovat v jedné reakční nádobě, dvoustupňovým postupem, při němž se nejprve kopuluje amid obecného vzorce XI s hydrazidem kyseliny octové a poté se in sítu provede cyklokondenzace. Typicky se amid nejprve aktivuje oxychloridem fosforečným v rozpouštědle, jako chloroformu, za přítomnosti báze, jako pyridinu, při teplotě 0 °C a poté se provede reakce s hydrazidem kyseliny octové ve vhodném rozpouštědle, například chloroformu, a reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku. Reakci je možno dovést do úplného io dokončení za přítomnosti kyseliny, například p-toluensulfonové kyseliny, ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu, při zvýšené teplotě (například 110 °C).

Deprotekcí sloučeniny obecného vzorce XII se za použití standardních postupů získá amin obecného vzorce VIA. V případě, že R¹ představuje benzylskupinu, se deprotekce typicky prová15 dí katalytickou hydrogenaci, jako za použití hydroxidu palladnatého jako katalyzátoru, ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu, za přítomnosti mravenčanů amonného při 70 °C. Alternativně je deprotekci možno provádět katalytickou hydrogenaci za použití palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, ve vhodném rozpouštědle, jako methanolu, popřípadě za přítomnosti vhodné kyseliny, jako kyseliny p-toluensulfonové.

3. Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 3.

Schéma 3

O

JI fť^NH tfAz-coX * B (Xllt)

Me.

N ^KN )=N Me (VIA)

O „x

Me. Me

NH O h j (XIV) Me kde R³ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Amid obecného vzorce XIV je možno připravovat obvyklými způsoby tvorby amidové vazby, jako je počáteční aktivace kyseliny obecného vzorce XIII (kde R³ představuje vodík) na chlorid kyseliny nebo za použití jiných způsobů, jako způsobů popsaných výše ve způsobech 1 a 2, a následná reakce s aminem obecného vzorce VIA. Alternativně je ester obecného vzorce XIII (kde R³ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku) možno nechat reagovat přímo s aminem nebo jeho solí s kovem. Chlorid kyseliny a amin nebo jeho sůl je tedy možno nechat reagovat za přítomnosti nadbytku vhodné báze, například uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu draselného, triethylaminu nebo Ν,Ν-diizopropylethylaminu, ve vhodném rozpouštědle, například dichlormethanu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu nebo toluenu, popřípadě za přítomnosti vody jako korozpouštědla. Alternativně je kyselinu možno aktivovat hydrochloridem 1—[3— (dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu (WCD1), CDI (l,T-karbonyldiimidazolu) nebo DCC (1,3-dicyklohexylkarbodiimidu) a HO AT (l-hydroxy-7-azabenzotriazolu) nebo HOBT (hydrátu 1-hydroxybenzotriazolu) a nechat reagovat s aminem za přítomnosti báze, například triethylaminu, v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dichlormethanu nebo toluenu. Také je možno ester a amin nebo jeho sůl nechat reagovat za přítomnosti báze, například triethylaminu, a případného katalyzátoru v rozpouštědle, jako dichlormethanu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu nebo toluenu, popřípadě za přítomnosti vody jako korozpouštědla. Alternativně je možno nechat rea45 govat ester, amin a enzym-katalyzátor v rozpouštědle, jako dichlormethanu, ethylacetátu, tetra-7CZ 299102 B6 hydrofuranu nebo toluenu, popřípadě za přítomnosti vody jako korozpouštědla. Přednostně se nechá reagovat chlorid kyseliny, amin a uhličitan sodný v dichlormethanu a vodě, nebo se kyselina nechá reagovat s Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem za vzniku imidazolidu a poté se provede reakce s aminem v dichlormethanu za přítomnosti triethylaminu.

Amid obecného vzorce XIV je možno redukovat, jako za použití nukleofílního hydridového činidla nebo elektrofilního hydridového činidla, nebo katalytickou hydrogenaci nebo za použití alkyl- nebo arylsilanu a vhodného katalyzátoru obsahujícího přechodový kov, čímž se získá sloučenina obecného vzorce I. Jako typické podmínky lze uvést použití Red-A1^(R) (natriumbis(210 methoxyethoxyjaluminiumhydridu) v tetrahydrofuranu nebo toluenu, nebo boranu v tetrahydrofuranu.

4. Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 4.

Schéma 4 (XV) (XVI) kde Y představuje skupinu -CO₂R⁴, -CN nebo -C(O)HNR⁴, kde R⁴ představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Aldehyd obecného vzorce XVI je možno připravovat redukcí esteru, nitrilu, amidu nebo kyseliny (například aktivované vhodným činidlem) obecného vzorce XV, jako redukcí hydridovým redukčním činidlem ve vhodném rozpouštědle. Alternativně je ester, nitril nebo kyselinu (aktivovanou vhodným činidlem) obecného vzorce XV možno redukovat za použití vhodného katalyzátoru obsahujícího přechodový kov a zdroje vodíku ve vhodném rozpouštědle. Jako typické podmínky lze uvést redukci esteru, nitrilu nebo amidu aluminiumhydridem nebo borhydridem, jakoje DIBAL (diizobutylaluminiumhydrid), Red-A1^(R) nebo (Me₂CHCH(Me))₂BH v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dichlormethanu nebo toluenu; nebo redukci chloridu kyseliny za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího přechodový kov, jako palladia na uhlíku nebo palladia na síranu bamatém, pod atmosférou vodíku za použití modifikátoru, jako 2,4-dimethylpyridinu, v rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu nebo toluenu. Jak přednostní podmínky lze uvést redukci esteru diizobutylaluminiumhydridem v dichlormethanu nebo toluenu.

Sloučeniny obecného vzorce 1 je možno připravovat redukční aminací za použití aldehydu obec35 ného vzorce XVI a aminu obecného vzorce VIA nebo jeho soli. V typickém provedení se tato reakce provádí tak, že se aldehyd nechá reagovat s 0,8 až 1,5 mol. ekv. aminu nebo jeho soli, popřípadě za přítomnosti 0,1 až 3 mol. ekv. protické kyseliny buď za přítomnosti redukčního činidla, jako triacetoxyborhydridu sodného nebo kyanoborhydridu sodného, nebo za použití katalyzátoru obsahujícího přechodový kov, jako palladium, platinu nebo rhodium, a zdroje vodí40 ku, jako molekulárního vodíku nebo mravenčanu amonného, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, acetonitrilu, toluenu, ethanolu nebo 2-propanolu. Přednostně se aldehyd nechá reagovat s p-toluensulfonátovou solí aminu za přítomnosti triacetoxyborhydridu sodného a stopového množství kyseliny octové v dichlormethanu při teplotě okolí.

-8CZ 299102 B6

Aldehyd obecného vzorce XVI je také možno připravovat z alkoholu obecného vzorce XVIA

O

R^NH (XVIA)

OH standardními oxidačními postupy, například za použití oxidačního činidla, jako dimethylsulfoxidu/komplexu oxid sírový-pyridin, dimethylsulfoxidu s (COCI2), MnO₂ nebo CrO₂, popřípadě za přítomnosti báze, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, toluenu, acetonu nebo acetonitrilu; za použití katalyzátoru obsahujícího přechodový kov, jako rhodium nebo ruthenium, popřípadě za přítomnosti báze, a hydridového akceptorů, jako ketonu, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, acetonu, toluenu nebo acetonitrilu; nebo za použití katalytického oxidantu, jako TPAP (tetrapropylamoniumperruthenátu) nebo TEMPO (2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyl10 oxy, volný radikál), popřípadě za použití pevného nosiče, se stechiometrickým reoxidantem pro katalyzátor, jako NMO (4-methylmorfolin-N-oxidem), kyslíkem nebo chlornanem nebo bromnanem sodným, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, acetonu, toluenu nebo acetonitrilu. Jako přednostní podmínky lze uvést použití dimethylsulfoxidu, komplexu oxid sírovýpyridin a triethylaminu v dichlormethanu, nebo TEMPO, KBr, NaOCl, vody a dichlormethanu.

5. Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat redukční aminací sloučeniny obecného vzorce XV, kde Y představuje skupinu -CN, a aminu obecného vzorce VIA nebo jeho soli. Redukci je možno provádět za použití katalyzátoru obsahujícího přechodový kov popřípadě za přítomnosti kyseliny, a zdroje vodíku, ve vhodném rozpouštědle. Při typickém postupu se používá palladia na uhlíku nebo oxidu platičitého a rozpouštědla, jako methanolu, kyseliny octové nebo 2-propanolu.

6. Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat alkylaci aminu obecného vzorce VIA nebo jeho soli (adiční soli s kyselinou nebo soli s kovem) za použití sloučeniny obecného vzorce

XVII

O

(XVID_Z kde Z¹ představuje odstupující skupinu, jako halogen, alkansulfonyloxyskupinu, benzensulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu, popřípadě za přítomnosti báze a/nebo katalyzátoru fázového přenosu.

Reakci je typicky možno provádět za přítomnosti báze, jako triethylaminu nebo N,N-diizopropylethylaminu; DBU (l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu; nebo anorganické báze, jako uhličitanu sodného, hydrogenuhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo uhličitanu cezného, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, v rozpouštědle, jako acetonitrilu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, 1,4-dioxanu, tetrahydrofuranu nebo toluenu. Alternativně je sůl aminu s kovem (tj. deprotonovanou formou) možno nechat reagovat se sloučeninou obecného vzorce XVII ve vhodném rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dimethylformamidu nebo 1,4-dioxanu. Reakce se přednostně provádí tak, že se amin a sloučenina obecného vzorce XVII nechá reagovat s DBU v acetonitrilu nebo uhličitanem draselným a 18-crown-6 (1,4,7,10,13,16-hexaoxacyklooktadekanem) v tetrahydrofuranu.

-9CZ 299102 B6

7. Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 5.

Schéma 5

Sloučeniny obecného vzorce XVIII je možno připravovat Mannichovou reakcí sloučeniny obecného vzorce XX

R²COCH₃ (XX) se sloučeninou obecného vzorce VIA nebo její solí, formaldehydem nebo jeho ekvivalentem, popřípadě za přítomnosti kyseliny, ve vhodném rozpouštědle. Jako typické podmínky je možno uvést reakci aminu a ketonu s kyselinu, jako kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou p-toluensulfonovou nebo kyselinou octovou, a paraformaldehydem ve vhodném roz15 pouštědle, jako ethanolu, methanolu, 2-propanolu nebo dimethylformamidu; nebo reakci soli aminu (jako hydrochloridové, sulfátové nebo p-toluensulfonátové soli) s ketonem a paraformaldehydem ve vhodném rozpouštědle, jako ethanolu, methanolu, 2-propanolu nebo dimethylformamidu.

Alternativně je sloučeninu obecného vzorce XVIII možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce VIA nebo její soli se sloučeninou obecného vzorce XXI

R²COCH₂CH₂Z² (XXI), kde Z² představuje odstupující skupinu, jako skupinu definovanou pro Z¹, za použití standardních alkylaěních podmínek, jako podmínek popsaných v souvislosti se způsobem 6.

Enamid obecného vzorce XIX je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII s aminem obecného vzorce XXII

R'CONH₂ (XXII) za dehydratačních podmínek, popřípadě za přítomnosti kyselého katalyzátoru, ve vhodném rozpouštědle; nebo tak, že se sloučenina obecného vzorce XVIII nejprve nechá reagovat s hydroxyl35 aminem nebo jeho solí a výsledný meziprodukt se nechá reagovat s anhydridem kyseliny obecného vzorce XXIII (R’CO)₂O (XXIII) s katalyzátorem obsahujícím přechodový kov a kyselinou ve vhodném rozpouštědle, nebo tak, že se sloučenina obecného vzorce XVIII nejprve nechá reagovat s amoniakem nebo jeho solí a výsledný meziprodukt se nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce III nebo jejím aktivovaným derivátem za standardních podmínek. Typicky se sloučenina obecného vzorce XVIII nechá reagovat s amidem obecného vzorce XXII za přítomnosti katalytického množství kyseliny,

-10CZ 299102 B6 přičemž se voda odstraňuje azeotropicky nebo za použití dehydratačního činidla, jako molekulárního síta.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat asymetrickou redukcí enamidu obecného 5 vzorce XIX, jako za použití 0,001 až 0,1 mol. ekv. přechodového kovu, jako rhodia, rhutenia, palladia, platiny, iridia nebo titanu, 0,00 až 0,2 mol. ekv. chirálního ligandu, jako BINAP (2,2-bis(difenylfosfmo)-l, 1 -binaflylu), tol-BINAP (2,2-bis(di-p-tolylfosfíno)-l, 1 -binaflylu), Du-PHOS (l,2-bis(2,5-dimethylfosfolano)benzenu) nebo Penn-Phos (P,P'-l,2-fenylenbis(endo-2,5-dimethyl-7-fosfabicyklo[2,2,l]heptanu), donoru vodíku, jako molekulárního vodíku, ío fenylsilanu, 2-propanolu nebo mravenčanu amonného, a vhodného rozpouštědla, jako methanolu, ethanolu, acetonitrilu, toluenu, ethylacetátu, 2-propanolu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě od °C do teploty zpětného toku a popřípadě za zvýšeného tlaku.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 6.

Schéma 6

Keton obecného vzorce XVIII je možno převést na racemický amin obecného vzorce IIA redukční aminací za obvyklých podmínek za použití amoniaku nebo jeho ekvivalentu a redukčního činidla ve vhodném rozpouštědle.

Racemický amin obecného vzorce IIA je možno opticky štěpit za vzniku aminu obecného vzorce II standardními postupy, jako klasickými, kinetickými nebo dynamickými postupy optického štěpení.

Amin obecného vzorce II je možno převést na sloučeninu obecného vzorce I způsobem popsaným ve způsobech 1 a 2.

Alternativně je racemický amin obecného vzorce IIA možno převést na sloučeninu obecného vzorce I za použití sloučeniny obecného vzorce III nebo jejího vhodného aktivovaného derivátu, chirálního katalyzátoru, za případného použití katalyzátoru pro racemizaci přítomného nežádoucího izomerů, a vhodného rozpouštědla.

Aminy obecného vzorce II nebo jejich soli s kovy (tj. deprotonovanou formu) je také možno převádět na sloučeniny obecného vzorce I reakcí s esterem obecného vzorce XXIV

R’CO₂R⁵ (XXIV) kde R⁵ představuje esterotvomou skupinu, jako alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Typicky je tuto reakci možno provádět tak, že se ester a amin nebo jeho sůl s kovem nechají reagovat za přítomnosti nadbytku báze, jako triethylaminu a případného katalyzátoru, v rozpouštědle, jako

-11 CZ 299102 B6 dichlormethanu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu nebo toluenu, popřípadě za přítomnosti vody jako korozpouštědla; nebo že se ester a amin nechají reagovat za přítomnosti enzymu-katalyzátoru v rozpouštědle, jako dichlormethanu, ethylacetátu, tetrahydrofuranu nebo toluenu, popřípadě za použití vody jako korozpouštědla.

Všechny výše uvedené reakce a způsoby výroby nových výchozích látek, kterých se při nich používá jsou obvyklé, a odborníkům v tomto oboru budou na základě literatury a dále uvedených příkladů provedení a preparativních postupů zřejmá vhodná reakční činidla a reakční podmínky, za nichž se provádějí.

Farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce 1 je možno snadno připravovat tak, že se spolu smísí roztoky sloučeniny obecného vzorce I a požadované kyseliny. Sůl je z roztoku možno vysrážet a odfiltrovat nebo ji lze izolovat odpařením rozpouštědla.

Sloučeniny obecného vzorce I ajejich farmaceuticky vhodné soli jsou užitečné, jelikož vykazují farmakologickou aktivitu u živočichů, včetně člověka. Jsou užitečné zejména při léčení poruch, na nichž se podílí modulace receptorů CCR5. Jako chorobné stavy je možno uvést HIV, retrovirové infekce geneticky příbuzné HIV, AIDS a zánětlivé stavy. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli je možno podávat samotné nebo jako součást kombinační terapie.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno používat při léčení respiračních poruch, jako je syndrom respirační tísně u dospělých (ARDS), bronchitis, chronická bronchitis, chronická obstrukční choroba plic, cystická fibróza, astma, emfýzém, rhinitis a chronická situsitis. Jako jiné stavy, které lze léčit za jejich použití je možno jmenovat stavy, které jsou vyvolány, ovlivněny nebo jiným způsobem souvisí s distribucí T-buněk v různých orgánech. Předpokládá se, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být užitečné při léčení takových stavů, jejichž neomezujícími příklady jsou dále uvedené stavy, u nichž byla zjištěna souvislost s CCR5 nebo chemokiny CCR5: zánětlivé choroby střev, jako Crohnovy choroby a ulcerózní kolitis, roztroušené sklerózy, revmatoidní artritis, odmítnutí štěpu, zejména, ale nikoliv pouze alloštěpu ledvin a plic, endometriózy, diabetes typu I, chorob ledvin, chronické pankreatitis, zánětlivých stavů plic nebo chronického srdečního selhání. Současný přehled možných aplikací chemokinů ablokátorů receptorů chemokinů lze nalézt v publikaci Cascieri, M. A. a Springer M. S., „The chemokine/chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention“, Curr. Opin.

Chem. Biol., 4(4), 420 až 427 (srpen 2000).

Užitečnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu a jejich farmaceuticky vhodných solí jako inhibitorů infekcí HIV je možno doložit za použití jakéhokoliv jednoho či více postupů známých v tomto oborou, jako jsou zkoušky s mikrokulturami HIV popsané v Dimitrov et al.,

J. Clin. Microbiol. 28, 734 až 737 (1990) a zkoušky s pseudotypovanými HIV reportéry popsané v Connor et al., Virology 206 (2), 935 až 944 (1995).

Schopnost sloučenin obecného vzorce I modulovat aktivitu receptoru chemokinů se prokáže za použití o sobě známých postupů, jako jsou zkouška stanovení vazby CCR5 popsaná v Combadiere et al., J. Leukoc. Biol. 60, 147 až 152; a/nebo zkoušky intracelulámí kalciové mobilizace popsané stejnými autory. Buněčné linie exprimující receptor, který je předmětem zájmu, zahrnují linie s přirozenou expresí receptoru, jako PM-1 nebo lymfocyty periferní krve stimulované IL-2 (PBL), nebo buňky pozměněné metodami genového inženýrství tak, aby exprimovaly rekombinantní receptor, jako CHO, 300.19, L1.2 nebo HEK-293.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat samotné, ale obvykle se budou podávat ve formě směsi s vhodným farmaceutickým excipientem, ředidlem nebo nosičem zvoleným s ohledem na zamýšlený způsob podávání a standardní farmaceutickou praxi.

- 12CZ 299102 B6

Sloučeniny obecného vzorce I je například možno podávat perorálně, bukálně nebo sublinguálně, ve formě tablet, tobolek, multičástic, gelů, filmů, ovulí, elixírů, roztoků nebo suspenzí, které mohou obsahovat aromatizační nebo barvicí činidla, určených pro dodávku s okamžitým, odloženým, modifikovaným, dlouhodobým, pulzním nebo řízeným uvolňováním. Sloučeniny podle vynálezu také lze podávat v rychle se disperguj ících nebo rozpouštějících formách nebo ve formě vysokoenergetické disperze nebo potažených částic. Vhodné farmaceutické formulace sloučenin podle vynálezu mohou být podle potřeby potažené nebo nepotažené.

Takové pevné farmaceutické kompozice, například tablety, mohou obsahovat excipienty, jako je mikrokrystalická celulóza, laktóza, citran sodný, uhličitan vápenatý, dibazický fosforečnan vápenatý, glycin a škrob (přednostně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), rozvolňovadla, jako sodnou sůl škrobového glykolátu, sodnou sůl kroskarmelózy a určité komplexní silikáty, a granulační pojivá, jako jsou polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), sacharóza, želatina a klovatina. Kromě toho mohou obsahovat také lubrikační činidla, jako je stearan hořečnatý, kyselina stearová, glycerylbehenát a mastek. Obecný příklad

Tableta by typicky mohla obsahovat od 0,01 mg do 500 mg účinné přísady, zatímco celková hmotnost tablety činí 50 až 1000 mg. lOmg tabletová formulace může mít například následující složení:

Složka % hmotn.

Sloučenina z příkladu 12 10,000*

Laktóza 64,125

Škrob 21,375

Sodná sůl kroskarmelózy 3,000

Stearan hořečnatý 1,500 * Množství se obvykle upraví na základě účinnosti léčiva.

Takové tablety je možno vyrábět standardními způsoby, například přímým lisováním nebo granulací za vlhka nebo za sucha. Jádra tablet je možno opatřit vhodnými obaly.

Pevných kompozic podobného typu je také možno používat jako plniv v želatinových nebo HPMC tobolkách. Jako excipienty, kterým se v tomto ohledu dává přednost, je možno uvést laktózu, škrob, celulózu nebo vysokomolekulámf polyethylenglykoly. Ve vodných suspenzích a/nebo elixírech sloučeniny obecného vzorce I mohou být kombinovány s různými sladidly nebo aromatizačními činidly, barvicími látkami nebo barvivý, s emulgačními a/nebo suspenzními činidly a ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol nebo glycerol, ajejich kombinacemi.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat parenterálně, jako například intravenózně, intraarteriálně, intraperitoneálně, intracekálně, intraventrikulámě, intraurethrálně, intrastemálně, intrakraniálně, intramuskulámě nebo subkutánně, nebo za použití infuzních nebo bezjehlových technik. S ohledem na parenterální podávání se sloučeniny podle vynálezu nejlépe používají ve formě sterilních vodných roztoků, které mohou obsahovat i jiné látky, například soli nebo glukózu v množství dostatečném pro izotonizaci roztoku vzhledem ke krvi. Vodné roztoky by v případě potřeby měly být účelně pufrovány (přednostně na pH 3 až 9). Vhodné parenterální formulace se připravují za sterilních podmínek standardními farmaceutickými způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.

Denní dávka sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky vhodné soli při perorálním a parenterálním podávání člověku bude obvykle ležet v rozmezí od 0,01 do 30 mg/kg, přednostně od 0,01 do 15 mg/kg, a může být podána ve formě jediné dávky nebo několika dílčích dávek.

Tablety nebo tobolky budou tedy obsahovat 1 mg až 0,5 g sloučeniny pro podáván jedné, dvou

-13 CZ 299102 B6 nebo více jednotek najednou. Skutečné dávkování stanoví v každém konkrétním příkladě lékař tak, aby se dosáhlo optimálních výsledků ujednotil vých pacientů. Skutečně zvolené dávkování se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a odpovědi konkrétního pacienta. Výše uvedené dávkování je tedy uvedeno jako příklad vhodný pro průměrný případ a je samozřejmé, že v některých případech bude vhodnější použít zvýšeného nebo sníženého dávkování. Všechny takové úpravy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Přednost se dává perorálnímu podávání. Sloučeniny se přednostně podávají krátce předtím, než má dojít k požadovanému účinku.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat intranazálně nebo inhalačně. Přitom se účelně používá inhalátorů pro suché prášky nebo aerosolových sprejů uvolňovaných z tlakovky, pumpičky, spreje nebo rozmlžovače, popřípadě za použití vhodného hnacího plynu, například dichlordifluoromethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, hydrofluoralkanu, jako 1,1,1,215 tetrafluorethanu (HFA 134A^(R)) nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropanu (HFA 227EA^(R)), oxidu uhličitého nebo jiných vhodných plynů. V případě tlakových aerosolových balení může být jednotková dávka určena spuštěním ventilu uvolňujícího předem stanovené množství spreje. Tlakovky, pumpičky, spreje, rozprašovače nebo rozmlžovače mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny, vznikající například za použití směsi ethanolu a hnacího plynu jako roz20 pouštědla, a mohou přídavně obsahovat lubrikant, například sorbitantrioleát. Tobolky a zásobní vložky (kteréjsou například zhotoveny z želatiny) pro použití v inhalačním zařízení nebo insuflátoru mohou obsahovat práškovou směs sloučeniny podle vynálezu s vhodným práškovým základem, jako je laktóza nebo škrob.

Aerosolové prostředky nebo suché práškové formulace jsou přednostně upraveny tak, aby jedna dávka odměřená spuštěním ventilu obsahovala 1 až 10 mg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka za použití aerosolu by pak měla ležet v rozmezí od 1 pg do 50 mg, přičemž celkovou denní dávku lze podat jednorázově nebojí rozdělit a podat v průběhu dne.

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno alternativně podávat ve formě čípků nebo pesarů nebo je lze aplikovat topicky ve formě gelů, hydrogelů, vod, roztoků, krémů, mastí nebo zásypů. Také je lze podávat dermálně a v úvahu taktéž přichází transdermální podávání, například za použití transdermálních náplastí. Lze je také podávat pulmonámě nebo rektálně.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat okulámě, zejména při léčení zánětlivých stavů nebo chorob očí. Za účelem ofitalmického podávání je sloučeniny možno formulovat do podoby mikronizovaných suspenzí v izotonickém sterilním solném roztoku s upraveným pH nebo, přednostně, do podoby roztoků v izotonickém sterilním solném roztoku s upraveným pH, které popřípadě obsahují konzervační činidlo, jako benzylalkoniumchlorid. Alternativně mohou mít formu masti, jako vazelínové masti.

Za účelem topické aplikace na kůži je sloučeniny obecného vzorce I možno zpracovávat do formy vhodných mastí, které obsahují účinnou sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou například ve směsi obsahující jednu nebo více látek zvolených ze souboru sestávajícího z mine45 rálních olejů, kapalné vazelíny, bílé vazelíny, propylenglykolu, sloučeniny polyoxyethylenu a póly oxypropylenu, emulgačního vosku a vody. Alternativně je sloučeniny možno formulovat jako vhodné lotiony nebo krémy, v nichž jsou suspendovány nebo rozpuštěny například ve směsi jedné či více z následujících látek: minerálního oleje, sorbitan monostearátu, polyethylenglykolu, kapalného parafínu, polysorbate 60, cetylesterových vosků, cetarylalkoholu, 2-oktyldodekanolu, benzylalkoholu a vodě.

Sloučenin obecného vzorce I je také možno používat v kombinaci s cyklodextriny. O cyklodextrinech je známo, že s molekulami léčiv tvoří inkluzní a neinkluzní komplexy. Vytvoření komplexu léčivo-cyklodextrin může modifikovat rozpustnost, rychlost rozpouštění, biodostup55 nost a/nebo stabilitu molekuly léčiva. Takové komplexy jsou obvykle užitečné ve většině dávko-14CZ 299102 B6 vacích forem a při většině způsobů podávání. Jako alternativu k přímé tvorbě komplexů s léčivy je cyklodextrinu možno použít jako pomocného aditiva, například jako nosiče, ředidla nebo prostředku zlepšujícího rozpustnost. Vhodné příklady nejčastěji používaných alfa-, beta- a gama-cyklodextrinů jsou uvedeny ve WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 a WO-A-98/55148.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou výhodné, jelikož jsou selektivnější, mají rychlejší nástup účinku, jsou účinnější, stabilnější, odolnější vůči metabolismu než sloučeniny podle dosavadního stavu techniky nebo mají jiné výhodnější vlastnosti.

ío Do rozsahu vynálezu také spadají kompozice, které kromě sloučeniny podle vynálezu jako aktivní přísady zahrnují přídavná terapeutická činidla a aktivní přísady. Takové režimy, při nichž se využívá většího počtu léčiv, které jsou často označovány jako kombinační terapie, je možno používat při léčení a prevenci jakýchkoliv chorob nebo stavů, které jsou zprostředkovány modulací receptorů chemokinu CCR5 nebo s ní souvisejí, zejména infekce virem lidské imunitní nedostatečnosti HIV. Použití takových kombinací terapeutických činidel je zvláště příhodné při léčení a prevenci infekcí viry lidské imunitní nedostatečnosti HIV a jim příbuznými patogenními retroviry a jejich množení u pacienta, který takové léčení potřebuje nebo jedince, u něhož je riziko, že se takovým pacientem stane. Z odborné literatury je dobře známa schopnost retrovirových patogenů v relativně krátkém období vyvinout kmeny rezistentní vůči jakékoliv monoterapii, kteráje pacientu podávána.

Kromě požadavku na terapeutickou účinnost, který si může vynutit, že se kromě sloučeniny obecného vzorce I modulující receptor chemokinu CCR5 použije dalších aktivních činidel, mohou existovat další důvody, pro které je nutno, či se velmi doporučuje, použití kombinací léčiv zahrnujících aktivní přísady, které představují pomocnou terapii, tj. doplňují funkci prováděnou sloučeninami modulujícími receptor chemokinu CCR5 podle vynálezu. Taková doplňková terapeutická činidla používaná pro pomocnou terapii zahrnují léčiva, která namísto přímého léčení nebo prevence choroby nebo stavu zprostředkovaného modulací receptorů chemokinu CCR5 nebo sní spojeného, léčí choroby nebo stavy, které jsou přímými následky základních chorob nebo stavů zprostředkovaných modulací receptorů chemokinu CCR5 nebo s ní spojených, nebo léční choroby nebo stavy, které je doprovázejí. Pokud je takovou základní chorobou nebo stavem například infekce a množení HIV, může být nutné, Či alespoň žádoucí, léčit oportunní infekce, novotvary a jiné stavy, k nimž dochází následkem snížení imunity léčeného pacienta. Spolu se sloučeninami obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodnými solemi je možno používat jiná aktivní činidla, například za účelem stimulace imunitního systému nebo léčení bolesti a zánětů doprovázejících prvotní a fundamentální infekci HIV.

Při způsobech a ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu tedy sloučeniny obecného vzorce I ajejich farmaceuticky vhodné soli mohou být využity ve formě monoterapie, ale také ve formě multiterapie, při níž se v kombinaci s jednou sloučeninou či více sloučeninami obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodnými solemi společně podává jedno či více z terapeutických činidel, jako jsou činidla podrobněji popsaná dále.

Přednostní kombinované léčení zahrnuje souběžné nebo následné léčení za použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli a jednoho či více inhibitorů HIV proteázy a/nebo inhibitorů HIV reverzní transkriptázy, které jsou přednostně zvoleny z třídy nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy (NNRTI). Jako neomezující příklady takových činidel je možno uvést nevirapin, delavirdin a efavirenz; a jako neomezující příklady nukleosidových/nukleotidových inhibitorů lze jmenovat zidovudin, didanosin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abacavir, adefovir a dipivoxil. Z inhibitorů proteázy je možno uvést indinavir, ritonavir, saquinavir, nelfinavir lopinavir a amprenavir. Jinými činidly užitečnými ve výše uvedených přednostních provedeních kombinací jsou současná činidla a činidla, která budou vyvinuta, z kteréhokoliv zvýše uvedených tříd inhibitorů, jejichž neomezujícími příklady jsou FTC, PMPA, fozivudin, tidoxil, talviralin, S-l 153, MKO142, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378 a KNI-764. K přednostním provedením vynálezu také patří kombinace sloučeniny obecného

-15CZ 299102 B6 vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli s doplňkovými terapeutickými činidly, kterých se používá pro účely pomocného léčení, přičemž takové doplňkové terapeutické činidlo zahrnuje jeden nebo více z členů zvolených ze souboru sestávajícího z inhibitorů proliferace, jako je například hydroxymočovina; imunomodulátorů, jako jsou například sargramostim a různé formy inter5 feronů nebo deriváty interferonů; fúzních inhibitorů, jako jsou například AMD3100, T-20, PRO542, AD-349, BB-10010 a jiné agonisty/antagonisty receptorů chemokinů; modulátorů receptoru tachykininu, například antagonistů NK.1; inhibitorů integrázy, jako je například AR177; inhibitorů RNasyH, inhibitorů virové transkripce a replikace RNA; a jiných činidel, která prostřednictvím různých mechanismů inhibují virovou infekci nebo zlepšují stav nebo výsledky u jedinců io infikovaných HIV.

Jako neomezující příklady přednostních způsobů pro prevenci infekce HIV, nebo léčení aviremických nebo asymptomatických subjektů potenciálně nebo efektivně infikovaných HIV, je možno uvést podávání látky nezávisle zvolené ze souboru sestávajícího ze (i) sloučeniny podle vynálezu; (ii) jednoho nenukleosidového inhibitoru reverzní transkriptázy, NNRTI, přídavně ke sloučenině podle (i); (iii) dvou NRTI přídavně ke sloučenině podle (i); (iv) jednoho NRTI přídavně ke kombinaci (ii); a (v) sloučeniny zvolené z inhibitorů HIV proteázy, které se používá namísto NRTI v kombinacích (iii) a (iv).

Přednostní způsoby pro léčení jednotlivců infikovaných HIV s detekovatelnou virémií nebo abnormálně nízkým počtem CD4 dále jako volený člen zahrnují (vi) léčení podle bodu (i) přídavně ke standardnímu doporučenému počátečnímu režimu léčby prokázaných infekcí HIV, například jak je popsán na http://hivatis.org/trtgdlns.html (takové standardní režimy zahrnují činidlo z třídy inhibitorů proteázy v kombinaci se dvěma NRTI, ale nejen je); (vii) standardní doporučené zahajovací režimy pro léčení rozvinutých infekcí HIV, popsané například na http://hivatis.org/trtgdlns.html, kde složka tvořená inhibitorem proteázy nebo jeden nebo oba z NRTI jsou nahrazeny sloučeninou obecného vzorce I podle vynálezu.

Přednostní způsoby pro léčení jednotlivců infikovaných HIV, u nichž selhala antivirová terapie, dále jako volitelný člen zahrnují: (viii) léčení podle bodu (i), přídavně ke standardním doporučeným režimům pro léčení takových pacientů popsaným například na http://hivatis.org/trtgdlns.html; a (ix) standardní doporučené zahajovací režimy pro léčení pacientů, u nichž selhala antiretrovirová terapie, které jsou popsány například na http://hivatis.org/trtgdlns.html, kde jedna ze složek tvořených inhibitorem proteázy nebo jeden nebo oba z NRTI jsou nahrazeny slouěeni35 nou podle vynálezu.

Ve výše popsaných přednostních kombinačních provedeních se sloučeniny obecného vzorce I a jiná terapeuticky účinná činidla mohou podávat, co se týče dávkovačích forem, odděleně nebo společně, z hlediska doby podávání po sobě nebo současně. Jedna účinná složka se tedy může podávat před podáním, současně s podáním nebo po podání druhé účinné složky (nebo ostatních složek).

Pod pojmem „léčení“ se v tomto textu rozumí kurativní, paliativní a proíýlaktické léčení.

Předmětem vynálezu tedy jsou:

sloučeniny obecného vzorce I ajejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit;

způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí a solvátů těchto entit;

farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá vtom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát takové entity a farmaceuticky vhodný excipient, ředidlo nebo nosič;

- 16CZ 299102 B6 sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit pro použití jako léčiva;

sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit a kompo5 zice najejich bázi pro použití pro léčení poruch, na nichž se podílí modulace receptorů CCR5;

sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit a kompozice najejich bázi pro použití pro léčení HIV, retrovirových infekcí geneticky příbuzných s HIV, AIDS nebo zánětlivých chorob;

sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit a kompozice najejich bázi pro použití pro léčení respiračních poruch, jako syndromu respirační tísně u dospělých (ARDS), bronchitis, chronické bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrózy, astma, emfyzému, rhinitis a chronické situsitis;

sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli a solváty těchto entit a kompozice najejich bázi pro použití pro léčení zánětlivé choroby střev, jako Crohnovy choroby a ulcerózní kolitis, roztroušené sklerózy, revmatoidní artritis, odmítnutí štěpu, jako alloštěpu ledvin nebo plic, endometriózy, diabetes typu I, chorob ledvin, chronické pankreatitis, zánětlivých stavů plic nebo chronického srdečního selhání;

použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu těchto entit nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení poruch, na nichž se podílí modulace receptorů CCR5;

použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu těchto entit nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení HIV, retrovirových infekcí geneticky příbuzných s HIV, AIDS nebo zánětlivých chorob;

použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu těchto entit nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení respiračních poruch, jako syndromu respirační tísně u dospělých (ARDS), bronchitis, chronické bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrózy, astma, emfyzému, rhinitis a chronické situsitis;

použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu těchto entit nebo kompozice na jejich bázi pro výrobu léčiva pro léčení zánětlivé choroby střev, jako Crohnovy choroby a ulcerózní kolitis, roztroušené sklerózy, revmatoidní artritis, odmítnutí štěpu, jako alloštěpu ledvin nebo plic, endometriózy, diabetes typu I, chorob ledvin, chronické pankreatitis, zánětlivých stavů plic nebo chronického srdečního selhání;

meziprodukty obecného vzorce Π, IIA, VII, VIA, XII, XIV, XVIII a XIX.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

V příkladech se používá následujících zkratek:

0,88 amoniak = koncentrovaný roztok hydroxidu amonného, 0,88 SG,

MS = hmotnostní spektrum,

NMR = nukleární magnetická rezonance,

Me = methyl.

- 17CZ 299102 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

N-{(lS)-3-[3-(3-Izopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol^i-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8yl]—fenylpropyl} cyklobutankarboxamid

ío N-Benzyl-N'-cyklohexylkarbodiimid vázaný k polymeru (1,15 g, 0,88 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 11 (250 mg, 0,68 mmol) a cyklobutankarboxylové kyseliny (130 μΐ, 1,37 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje přes pomocnou filtrační látku Celite^(R). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 1 : 0 : 0 až 95 : 5 : 0,5 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny.

Analýza pro C₂7H3₉N₅O.0,2CH₂Cl₂: vypočteno: C 70,01, H8,51, N 15,01, nalezeno: C 69,98, H 8,67, N 14,89%.

'HNMR (400 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 1,40 (6H, d), 1,63 (4H, m), 1,85 - 2,45 (14H, m), 2,52 (3H,s), 3,00 (2H, m), 3,39 (2H, m), 4,30 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,35 (lH,m), 7,15- 7,40 (5H, m).

LRMS: m/z 450,3 (MHj.

[a]_D -34,0° (c = 0,10, MeOH).

Příklad 2

N-{( 1 S)-3-[3-(3-Izopropyl-5-methyl-4H-l ,2,4-triazoM-y l)-exo-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8yl]-l-fenylpropyl}cyklopentankarboxamid

-18CZ 299102 B6

Cyklopentankarboxylová kyselina (115 μΐ, 1,06 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 11 (300 mg, 0,82 mmol), hydrátu hydroxybenzotriazolu (10 mg, 74 pmol) a methojodidu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (300 mg, 1,07 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (50 ml). Produkt se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol: 0,88 amoniak 1 : 0 : 0 až 96 : 4 : 0,4 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (330 mg).

Analýza pro C₂₈H4,N₅O.0,25CH₂Cl2: vypočteno: C 69,98, H 8,63, N 14,44, nalezeno: C 69,73, H 9,00, N 14,09%.

'HNMR (400 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 1,35 (6H, d), 1,51 - 2,04 (16H, m), 2,17 (2H, m), 2,39 (2H,m), 2,45 (4H, m), 2,95 (1H, m), 3,36 (2H, s), 4,25 (1H, m), 5,09 (lH,m), 6,12 (lH,m), 7,20 - 7,33 (5H, m).

LRMS: m/z 464,8 (MH⁺).

[a]_D -29,21⁰ (c = 0,10, MeOH).

Teplota tání 68 až 70 °C.

Příklad 3

N-{(lS)-3-[3-(3-Izopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8y 1]—1 -fenylpropyl }-4,4,4-trifluorbutanam id

N-Benzyl-N'-cyklohexylkarbodiimid vázaný k polymeru (370 mg, 0,336 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 11 (100 mg, 0,27 mmol) a 4,4,4-trifluorbutankarboxylové kyseliny (45 mg, 0,32 mmol) v dichlormethanu (4 ml). Výsledná směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje přes Celite^(R). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku.

Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 1 : 0 : 0 až 95 : 5 : 0,5 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (75 mg).

Analýza pro C₂₆H₃₆N₅OF₃.0,25CH₂C1₂: vypočteno: C 61,48, H 7,17, N 13,66, nalezeno: C 61,55,

H 7,46, N 13,62%.

'H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,65 (5H, m), 1,98 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,15 - 2,29 (2H, m), 2,43 (5H, m), 2,52 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,40 (2H, s), 4,30 (1H, m), 5,15 (1H, m), 6,94 (1H, m), 7,28 (3H, m), 7,36 (2H, m).

- 19CZ 299102 B6

LRMS: m/z 492,3 (Mtf).

[a]_D -32,41 ° (c = 0,10, MeOH).

Příklad 4

N-{(1 S)-3-[3-(3-Izopropyl-5-methyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8yl]-l-fenylpropyl }-4,4-difluorcyklohexankarboxamid

N-Benzyl-N'-cyklohexylkarbodiimid vázaný k polymeru (500 mg, 0,545 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 11 (100 mg, 0,27 mmol) a 4,4-trifluorbutankarboxylové kyseliny (50 mg, 0,30 mmol) v dichlormethanu (4 ml). Výsledná směs se 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté přefiltruje přes Celite^(R). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol: 0,88 amoniak 1 : 0 : 0 až 95 : 0 : 0,5 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (67 mg).

Analýza pro C₂9H4₁N₅OF2.1,36H₂O: vypočteno: C 64,72, H 8,19, N 13,01, nalezeno: C 64,68,

H 7,88, N 12,65%.

’H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,61 - 2,18 (19H, m), 2,28 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,85 (IH, m), 3,36 (2H, brd), 4,28 (IH, m), 5,15 (IH, m), 6,48 - 6,61 (IH, br m), 7,23 (3H, m), 7,36 (2H, m).

LRMS: m/z 514,4 (MH⁺).

Analýza pomocí PXRD ukázala, že produkt je směsí polymorfů označených jako „forma A“ a „forma B“. Ve směsi je možno identifikovat a ze směsi poté izolovat monokrystaly čisté formy A a formy B. PXRD data pro formy A a B jsou uvedena v příloze 1.

Příklad 5

N—{(1 S)-3-[3-(3-Izopropyl—5—methyI-4H-l,2,4-triazol-4-yl)—exo—8—azabicyklo[3,2,l ]okt-8yl]—1—(3-fluorfenyI)propyl}-4,4-difluorcyklohexankarboxamid

-20CZ 299102 B6

Ze sloučeniny z preparativního postupu 13 (200 mg, 0,52 mmol) a 4,4-difluorcyklohexankarboxylové kyseliny (128 mg, 0,79 mmol) se za použití podobného způsobu, jaký je popsán v příkladu 4, vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (160 mg).

Analýza pro C₂9H₄₀N5OF3.0,7H₂O: vypočteno: C 64,00, H 7,67, N 12,87, nalezeno: C 64,25, H 7,67, N 12,53 %.

‘H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,60 - 2,35 (19H, m), 2,42 - 2,60 (2H, m), io 2,55 (3H, s), 2,98 (ÍH, m), 3,40 (2H, brd), 4,32 (ÍH, m), 5,14 (ÍH, m), 6,79 (ÍH, br m), 6,97 (2H, m), 7,05 (ÍH, m), 7,31 (ÍH, m).

LRMS: m/z 532 (MH⁺).

Příklad 6

N-{(lS)-3-[3-(3-Izopropyl-5-methyl-MH-l,2,4-triazoM-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8yl]-l-fenylpropyl}-4,4-difluorcyklohexankarboxamid

Titulní sloučenina z preparativního postupu 20 (176 g, 0,48 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (1,76 litru). K výslednému roztoku se přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (1,76 litru) a voda (1,76 litru). Dojde kexotermické reakci. Reakční směs se ochladí na 15 °C a přidá se k ní titulní sloučenina z preparativního postupu 14 (131,6 g, 0,72 mmol) v toluenu (500 ml). Dojde kexotermické reakci. Výsledná směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti.

Analýza reakční směsi pomocí HPLC ukáže, že reakce je dokončena. K reakční směsi se přidá voda (1 litr) a dichlormethan (1 litr), aby se usnadnilo oddělení fází. Fáze se oddělí a pH vodné fáze je 11. Vodná fáze se promyje dichlormethanem (1,76 litru). Spojené organické fáze se promyjí 0,5M vodným hydroxidem sodným (1,76 litru) a poté vodou (1,76 litru). Organická fáze se zkoncentruje a ke zbytku se přidá ethylacetát (700 ml). Výsledná směs se přes noc nechá granulovat při teplotě místnosti. Bílá pevná látka se odfiltruje a produkt se promyje ethylacetátem (60 ml) a 12 hodin suší ve vakuové sušárně při 40 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (146 g, 59 %). *H NMR je stejné jako u titulní sloučeniny z příkladu 4.

-21 CZ 299102 B6

Analýza pomocí PXRD ukáže, že produkt je jediným polymorfem, který byl označen jako „forma B“. PXRD data formy B jsou uvedena v příloze 1.

Teplota tání formy B, 197 °C (maximální teplota), byla stanovena za použití zařízení T. A. 5 Instruments 2100 DSC při zahřívání rychlostí 20 °C/min od teploty okolí do 300 °C pod proudem dusíku.

Příklad 7

N-{(1 S)-3-[3-(3-Izopropyl-5-methyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8yl]-l-fenylpropyl}-4,4-difluorcyklohexankarboxamid

Titulní sloučenina z preparativního postupu 9 se suspenduje v dichlormethanu (9 ml) a ke vzniklé směsi se přidá roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 17 (1,58 g, 5,35 mmol) v toluenu (3,2 ml) a poté kyselina octová (0,3 ml). K výslednému roztoku se po částech přidá triacetoxyborhydrid sodný (1,36 g, 6,24 mmol). Získaná suspenze se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Vzorek reakční směsi se podrobí analýze pomocí HPLC a TLC, na jejímž základě je reakci možno považovat za dokončenou. Ke směsi se přidá voda (10 ml) a poté 2M vodný roztok hydroxidu draselného (10 ml). Vrstvy se oddělí. Vodná fáze se promyje dichlormethanem (10 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí IM vodným roztokem hydroxidu draselného (10 ml). Organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku a světle hnědý pěnový zbytek se 12 hodin při teplotě místnosti míchá v ethylacetátu (10 ml). Filtrací se izoluje bílá pevná látka, která se 4 hodiny suší v sušárně při 40 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (2,05 g, výtěžek 75 %), kteráje identická se sloučeninou získanou podle příkladu 4.

V následujících preparativních postupech je ilustrována příprava některých meziproduktů, kterých se používá při postupech podle předchozích příkladů.

Preparativní postup 1 Methyl-(3S)-3-amino-3-fenylpropanoát

Roztok terc-butyl-(3S)-3-amino-3-fenylpropanoátu (5,04 g, 22,9 mmol) ve 2,25M methanolickém chlorovodíku (100 ml) se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti, zalkalizuje nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného na pH 8 a oddělí se fáze. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (4x). Spojené organické roztoky se

-22CZ 299102 B6 promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,97 g).

'H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 1,70 (2H, s), 2,66 (2H, d), 3,68 (3H, s), 4,43 (1H, t), 7,25 - 7,40 (5H, m).

LRMS: m/z 180,3 (MH⁺).

ío Preparativní postup 2

Methyl-(3S)-3-[(terc-butoxykarbonyl)amino]-3-fenylpropanoát

Směs sloučeniny z preparativního postupu 1 (5,38 g, 30 mmol), diterc-butyldikarbonátu (8,72 g, 15 40 mmol), tetrahydrofuranu (50 ml) a 2M vodného roztoku hydroxidu sodného (25 ml) se hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, oddělí se vrstvy a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (2 x). Spojené organické roztoky se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (8,39 g).

'H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 1,41 (9H, s), 2,84 (2H, m), 3,61 (3H, s), 5,10 (1H, bs), 5,41 (1H, bs), 7,22 - 7,36 (5H, m).

LRMS: m/z 279,7 (MH⁺).

Preparativní postup 3 terc-Butyl-( 1 S)-3-oxo-l -fenylpropylkarbamát

Diizobutylaluminiumhydrid (1M v dichlormethanu, 60 ml, 60 mmol) se ochladí na -78 °C a při -78 °C přikape k roztoku sloučeniny z preparativního postupu 2 (8,39 g, 30 mmol) v dichlormethanu (150 ml). Reakční směs se 90 minut míchá, načež se kní přidá methanol (předem ochlazený na -78 °C) (40 ml). Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a nalije do 2M vodné kyseliny chlorovodíkové (200 ml). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (6,72 g).

-23CZ 299102 B6 'H-NMR (400 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 1,42 (9H, s), 2,86- 3,00 (2H, m), 5,06 (IH, bs), 5,20 (IH, bs), 7,22 - 7,38 (5H, m), 9,75 (IH, s).

LRMS: m/z 250,1 (MH⁺).

Preparativní postup 4 8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-on

Roztok 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu (50 g, 378 mmol) v 0,025M vodné kyselině chlorovodíkové (160 ml) se 16 hodin míchá při 0 °C, načež se k němu přidá hydrochlorid benzylaminu (65 g, 453 mmol), ketomalonová kyselina (55 g, 377 mmol) a vodný roztok octanu sodného (300 ml, 0,69M). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, dalších

90 minut zahřívá na 50 °C a poté ochladí v ledové lázni a zalkalizuje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 12. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické roztoky se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Hnědý olejovitý zbytek se předestiluje za sníženého tlaku (126 °C/400 Pa). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (37,81 g).

'H NMR (400 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 1,64 (2H, m), 2,06- 2,14 (2H, m), 2,18 (IH, s), 2,23 (lH,s), 2,68 (IH, m), 2,72 (IH, m), 3,48 (2H, s), 3,73 (2H, s), 7,20 - 7,29 (IH, m), 7,32 (2H, m), 7,42 (2H, d).

LRMS: m/z 216,3 (MH⁺).

Preparativní postup 5

8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-onoxim

Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 4 (17,72 g, 82 mmol), hydrochloridu hydroxylaminu (5,72 g, 82 mmol) a pyridinu (7,2 ml, 89 mmol) v ethanolu (500 ml) se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a zředí nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se slouče40 nina uvedená v nadpisu ve formě světle hnědé pevné látky (18,10 g).

'HNMR (400 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 1,45- 1,56 (IH, m), 1,60 - 1,67 (lH,m), 1,96-2,07 (2H, bm), 2,12 (IH, m), 2,21 (IH, m), 2,57 (IH, m), 2,97 (IH, m), 3,32 (2H, m), 3,64 (2H, s), 7,06 (IH, s), 7,21 - 7,28 (IH, m), 7,32 (2H, m), 7,38 (2H, d).

LRMS: m/z 231,2 (MH⁺).

-24CZ 299102 B6

Preparativní postup 6

8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-exo-amin

Roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 5 (18,10 g, 79 mmol) v pentanolu (500 ml) se 2,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a po částech se k němu přidává sodík (22,0 g, 957 mmol). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku po dobu dalších 2 hodin, poté v ledové lázni ochladí na 0 °C a přidává se k ní voda, dokud v ní není obsažen žádný vodík. Poté se směs okyselí 6M ío vodnou kyselinou chlorovodíkovou a fáze se oddělí. Organická vrstva se extrahuje 6M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (3x). Spojené vodné extrakty se za použití pelet hydroxidu sodného (400 g) zalkalizují na pH 12 a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické roztoky se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (15,65 g).

’HNMR (400 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 1,20 - 1,40 (2H, bm), 1,48 (2H, m), 1,58 (2H, d), 1,64-1,76 (2H, bm), 2,00 (2H, bm), 2,95 (1H, m), 3,19 (2H, bs), 3,57 (2H, s), 7,18 - 7,26 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,37 (2H, d).

LRMS: m/z 217,3 (Mlť).

Preparativní postup 7

N-(8-Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-3-yl-exo)-2-methylpropanamid

Triethylamin (9 ml, 66,8 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 6 (13 g, 60,1 mmol), izomáselné kyseliny (5,6 ml, 60,5 mmol) a hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (11,6 g, 60,4 mmol) v dichlormethanu (150 ml). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá izomáselná kyselina (1,4 ml, 15 mmol) a hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (2,9 g, 15,1 mmol). Reakční směs se 2 dny míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá izomáselná kyselina (2,6 ml, 28 mmol), hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (5 g, 26 mmol) a triethylamin (3 ml, 22,3 mmol). Reakční směs se 24 hodin míchá, načež se k ní přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (300 ml). Produkt se extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití gradientu dichlormethan : methanol: 0,88 amoniak 1 : 0 : 0 až 97 : 3 : 0,3 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (9,2 g).

Analýza pro Ci8H₂6N₂O: vypočteno: C 75,48, H 9,15, N 9,78, nalezeno: C 75,43, H 9,30, N 9,82 %.

-25CZ 299102 B6 ‘HNMR (400 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 1,10 (6H, d), 1,47 (2H, tr), 1,60 (2H, s), 1,70 (2H, m), 1,80 (2H,m), 2,02 (2H, m), 2,27 (1H, m), 3,20 (2H, s), 4,10 (lH,m), 5,15 (lH,m), 7,20-7,40 (5H, m).

LRMS: m/z 287,4 (MH⁺).

Teplota tání: 138 až 140 °C.

Preparativní postup 8

8-Benzyl-3-(3-izopropyl-5-methyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan

Oxychlorid fosforečný (9 ml, 96,9 mmol) se při 0 °C přidá k roztoku titulní sloučeniny z prepara15 tivního postupu 7 (9,2 g, 32 mmol) a pyridinu (16 ml, 196 mmol) v chloroformu (20 ml). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, při teplotě místnosti 5 hodin míchá a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v chloroformu (40 ml) a k výslednému roztoku se přidá hydrazid kyseliny octové (3,6 g, 48,6 mmol). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se k ní přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (250 ml) a produkt se extra20 huje dichlormethanem (2x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá toluen (200 ml) a monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (100 mg, 0,53 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol:

0,88 amoniak 1 : 0 : 0 až 95 : 5 : 0,5 (objemově). Získá se surový produkt. Tento surový produkt se suspenduje v 6M vodné kyselině chlorovodíkové (40 ml). Výsledná suspenze se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se kní přidá 12M vodná kyselina chlorovodíková (4 ml). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zalkalizuje přídavkem nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného (200 ml) a produkt se extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 1 : 0 : 0 až 96 : 4 : 0,4 (objemově). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílého prášku (3,12 g).

‘HNMR (300 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 1,40 (6H, d), 1,70 (4H, m), 2,15-2,40 (4H, m), 2,60 (3H, s), 3,07 (1H, m), 3,37 (2H, s), 3,60 (2H, s), 4,30 (1H, m), 7,25 - 7,40 (5H, m).

LRMS: m/z 325,3 (MH).

Preparativní postup 9

3-(3-Izopropyl-5-methyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan

-26CZ 299102 B6

Mravenčan amonný (6 g, 92 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 8 (3,12 g, 9,6 mmol) a hydroxidu palladnatého (500 mg) v ethanolu (400 ml). Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se kní přidá roztok 0,88 amoniaku (2 ml).

Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a přefiltruje přes pomocnou filtrační látku Arbocel^(R). Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,91 g).

'HNMR (300 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 1,37 (6H, d), 1,70- 2,25 (8H, m), 2,50 (3H, s), 3,05 (lH,m), 3,70 (2H,m), 4,32 (lH,m).

LRMS: m/z 235,0 (MH⁺).

Teplota tání: 150 až 154 °C.

Preparativní postup 10 terc-Butyl-( 1 S)-3-[3-(3-izopropyl-5-methyMH-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo20 [3,2,1 ] okt—8—yl]—1 -fenylpropylkarbamát

Triacetoxyborhydrid sodný (1,7 g, 8,02 mmol) v ledové kyselině octové (1 ml, 17,5 mmol) se přidá k roztoku titulní sloučeniny z preparativního postupu 9 (1,6 g, 6,84 mmol) a titulní sloučeniny z preparativního postupu 3 (2 g, 8,03 mmol) v dichlormethanu (40 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté zalkalizuje 10% (hmotn.) vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje dichlormethanem (2x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití elučního gradientu dichlormethan : methanol : 0,88 amoniak 1 : 0 : 0 až 97,5 : 2,5 : 0,25 (objemově). Získá se slou30 čenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (2,5 g).

'HNMR (300 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 1,40 (15H,m), 1,70 (4H, m), 1,80-2,15 (4H, m), 2,30 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,58 (3H, s), 3,00 (1H, m), 3,40 (2H, m), 4,30 (1H, m), 4,85 (1H, m), 6,20 (1H, m), 7,20-7,40 (5H, m).

LRMS: m/z 468,4 (MH⁺).

-27CZ 299102 B6

Preparativní postup 11 (lS)-3-[3-(3-Izopropyl-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]1 -fenyl-1 -propanamin

Směs titulní sloučeniny z preparativní postupu 10 (2,5 g, 5,35 mmol), 2,25M vodné kyseliny chlorovodíkové a methanolu (70 ml) se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku, 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, nechá zchladnout na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se zalkalizuje přídavkem nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného (150 ml) a extrahuje ío dichlormethanem (2x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (1,80 g).

’HNMR (400 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 1,37 (6H, m), 1,42 (4H, m), 1,85 (2H, m), 2,05 (2H, m), 15 2,20 (2H, m), 2,42 (5H, m), 3,00 (lH,m), 3,37 (2H, m), 4,10 (1H, m), 4,30 (lH,m), 7,30 (5H, m).

[a]_D+15,0° (c = 0,10, MeOH).

Preparativní postup 12 terc-Butyl-( 1 S)-3-[3-(3-izopropyl-5-methylXH-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-(3-fluorfenyl)propylkarbamát

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 10, se z titulní sloučeniny zpreparativního postupu 9 (1,0 g, 4,27 mmol) a terc-butyl-(lS)-3-oxo-l-(3-fluorfenyl)propylkarbamátu (EP-A-1013276) (2,2 g, 8,23 mmol) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (0,76 g).

LRMS: m/z 486 (MH⁺).

Preparativní postup 13 (1 S)-3-[3-(3-Izopropyl-5-methylXH-l ,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt—8—yl]—

1-(3-fluorfenyl)-l-propanamin

-28CZ 299102 B6

Podobným způsobem, jaký je popsán v preparativním postupu 11, se ze sloučeniny zpreparativního postupu 12 (760 mg, 1,57 mmol) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu (200 mg).

LRMS: m/z 386,2 (MH⁺).

Preparativní postup 14 i o 4,4-Difluorcyklohexankarbonylchlorid

F

COC!

4,4-Difluorcyklohexankarboxylová kyselina (118,2 g, 0,72 mol) se rozpustí v toluenu (296 ml). Ke vzniklému čirému roztoku se přidá thionylchlorid (261 ml, 3,6 mol). Výsledný roztok se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Ze směsi se odebere vzorek, který se zkoncentruje.

'HNMR ukáže, že konverze na titulní sloučeninu je dokončena. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní thionylchlorid, který se nahradí toluenem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu jako koncentrovaný roztok v toluenu o celkovém objemu 591 ml.

’H NMR (300 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 2,29 (1H, m), 2,20 - 1,70 (8H, m).

Preparativní postup 15

Ethyl-(3S)-3-{[(4,4-difluorcyklohexyl)karbonyl]amino}-3-fenylpropanoát

Hydrochlorid ethyl-(3S)-3-amino-3-fenylpropanoátu (10 g, 43,6 mmol) se suspenduje v dichlormethanu (100 ml). K výsledné suspenzi se přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (100 ml) a voda (100 ml). Výsledná směs se ochladí na 0 °C a přidá se k ní roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 14 (7,96 g, 43,6 mmol) v toluenu (38 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Analýza reakční směsi pomocí HPLC ukáže, že reakce je

-29CZ 299102 B6 dokončena. Vrstvy se oddělí. Hodnota pH vodné fáze je 9. Vodná vrstva se promyje dichlormethanem (100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou (100 ml) a poté 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a poté vodou (100 ml). Organická vrstva se zkoncentruje na hnědý olej, který se nechá 4 hodiny granulovat ve směsi ethylacetátu a heptanu (1:1 objemově,

50 ml). Bílá pevná látka se odfiltruje a 12 hodin suší v sušárně při 40 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (10,9 g, výtěžek 66 %).

'HNMR (300 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 7,30 (5H, m), 6,76 (1H, brd), 5,40 (1H, m), 4,08 (2H, q), 2,95-2,75 (2H, m), 2,30- 1,65 (9H, m), 1,15 (3H, t).

io

LRMS: m/z 338 (Míf).

Preparativní postup 16 15 (1 S)-4,4-Difluor-N-(3-hydroxy-l -fenylpropyl)cyklohexankarboxamid

(3S)-3-Amino-3-fenylpropanol (30,9 g, 0,20 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (300 ml). K výslednému roztoku se přidá nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (300 ml). Vzniklá dvoufázová směs se ochladí na 5 °C a přidá se k ní titulní sloučenina z preparativního postupu 14 ve formě koncentrovaného roztoku v toluenu (37,3 g, 0,20 mol, 224 ml). Teplota se během přídavku udržuje pod 10 °C. Získaná suspenze se 15 minut míchá při 5 °C. Analýza pomocí HPLC vzorku reakční směsi ukáže, že reakce je dokončena. K reakční směsi se přidá voda (310 ml), a získá se dvoufázová směs. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (300 ml). Spojené organické vrstvy se zkoncentrují za sníženého tlaku. Hnědý pevný zbytek se suspenduje v toluenu (120 ml), čímž se získá bílá hustá suspenze, k níž se přidá methylterc-butylether (240 ml). Vzniklá tekutá bílá suspenze se 1 hodinu míchá při 0 °C, načež se z ní odfiltruje bílá pevná látka, která se 12 hodin suší za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (53,9 g, výtěžek 89 %).

'HNMR (300 MHz, CDCb): δ [ppm] 7,30 (5H, m), 6,18 (1H, brd), 5,20 (1H, m), 3,75 - 3,50 (2H, m), 3,05 (1H, brs), 2,18 (4H, m), 2,00- 1,62 (7H, m).

LRMS: m/z 297 (MtT).

Preparativní postup 17 (1 S)-4,4-Difluor-N-(3-oxo-l -fenylpropyl)cyklohexankarboxamid

-30CZ 299102 B6

Komplex oxid sírový-pyridin (80,3 g, 0,50 mol) se pod atmosférou dusíku suspenduje v dichlormethanu (175 ml). Ke vzniklé směsi se přidá dimethylsulfoxid (175 ml). Výsledný roztok se ochladí na 0 °C a pomalu se k němu přidá roztok sloučeniny z preparativního postupu 16, tri5 ethylaminu (70 ml, 0,50 mol) a dimethylsulfoxidu (88 ml) v dichlormethanu (88 ml). Teplota se během přídavku udržuje pod 10 °C. Vzniklý žlutý roztok se míchá 2 hodiny při 0 °C, dokud TLC vzorku neukáže, že výchozí látka byla zcela spotřebována. Ke směsi se přidá voda (750 ml), čímž se získá dvoufázová směs, která se zředí toluenem (750 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 0,5M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (750 ml) a vodným roztokem chloridu sodio ného (750 ml). Organická vrstva se zkoncentruje za sníženého tlaku na hnědou pevnou látku, jíž se použije při postupu podle příkladu 7 bez dalšího přečištění. Vzorek produktu se přečistí granulací ve směsi ethylacetátu a terc-butyletheru (1 : 5, 4 ml/g).

‘HNMR (300 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 9,78 (1H, s), 7,30 (5H, m), 6,15 (1H, brd), 5,50 (1H, m),

3,05 (2H, m), 2,18 (3H, m), 2,00 - 1,55 (6H, m).

LRMS: m/z 295 (MH⁺).

Preparativní postup 18

Benzyl-( 1 S)-3-oxo-l -fenylpropylkarbamát

Komplex oxid sírový-pyridin (965 g, 6,1 mol) se pod atmosférou dusíku suspenduje v dichlor25 methanu (2 litry). Ke vzniklé směsi se přidá dimethylsulfoxid (2 litry). Výsledný roztok se ochladí na 0 °C a pomalu se kněmu přidá roztok benzyl-(lS)-3-hydroxy-l-fenylpropylkarbamátu (577 g, 2,0 mol), triethylaminu (845 ml, 6,1 mmol) a dimethylsulfoxidu (1 litr) v dichlormethanu (1 ml). Teplota se během přídavku udržuje pod 10 °C. Vzniklý žlutý roztok se míchá 2,5 hodiny při 0 °C. Analýza vzorku pomocí TLC ukáže, že výchozí látka byla zcela spotřebována. Ke směsi se přidá voda (8,6 litru), čímž se získá dvoufázová směs, která se zředí toluenem (8,6 litru). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se za sníženého tlaku zkoncentruje na hnědou pěnu, které se použije při postupu podle preparativního postupu bez dalšího přečištění.

3,05 (2H, m), 2,18 (3H, m), 2,00 - 1,55 (6H, m).

LRMS: m/z 283 (MH⁺).

-31 CZ 299102 B6

Preparativní postup 19

Benzyl-( 1 S)_3-[3-(3-izopropyl-5-methyl-4H-l ,2,4-triazoMl-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]-1 -feny lpropy lkarbamát

Titulní sloučenina z preparativního postupu 9 (13,5 g, 32 mmol) se suspenduje v dichlormethanu (27 ml). Ke vzniklé směsi se přidá roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 18 (9,93 g, 35 mmol) v toluenu (50 ml) a dichlormethanu (50 ml) a poté kyselina octová (2,7 ml). K získanému roztoku se po částech přidá triacetoxyborhydrid sodný (8,1 g, 38 mmol). Výsledná suspenze ío se 1,5 hodiny míchá při teplotě okolí. Na základě analýzy vzorku pomocí HPLC a TLC je reakce považována za dokončenou. K reakční směsi se přidá voda (27 ml) a poté 2M vodný roztok hydroxidu sodného (27 ml). Vodná vrstva se přídavkem 10M vodného hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 11 až 12. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje 1M vodným hydroxidem sodným (27 ml) a vodným chloridem sodným (27 ml). Organická vrstva se zkoncentruje za sní15 ženého tlaku na světle hnědou pěnu (13,3 g, 76 %).

'HNMR (300 MHz, CDC1₃): δ [ppm] 1,39 (6H, d), 1,55 - 1,75 (4H, m), 1,84 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,15 - 2,45 (6H, m), 2,97 (1H, m), 3,36 (1H, brs), 3,45 (1H, brs), 4,25 (1H, m), 4,93 (1H, brs), 5,10 (2H, m), 7,10 - 7,40 (10H, m).

LRMS: m/z 502

Preparativní postup 20 (1 S)-3-[3-(3-lzopropyl-5-methy MH-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-8-yl]1 -fenyl-1 -propanamid

Titulní sloučenina z preparativního postupu 19 (309 g, 0,62 mol) se rozpustí v methanolu 30 (3,1 litru). Ke vzniklému roztoku se přidá hydroxid palladnatý (31 g). Reakční suspenze se hodin míchá pod atmosférou dusíku při 345 kPa. Vzorek směsi se podrobí analýze pomocí TLC a HPLC, na jejímž základě je reakce považována za dokončenou. Reakční směs se přefiltruje přes pomocnou filtrační látku Arbocel^(R) a filtrační vrstva se promyje methanolem (500 ml). Methanolické roztoky se zkoncentruj, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny (176 g, 78 %). 'H NMR produktu je identické s 'H NMR titulní sloučeniny z preparativního postupu 11.

-32CZ 299102 B6

Preparativní postup 21

8-Benzy 1-8-azabicyklo [3,2,1] oktan-3-onoxim

N

OB

Směs titulní sloučeniny z preparativního postupu 4 (50 g, 0,23 mol) se rozpustí v průmyslovém lihu denaturovaném methanolem (250 ml). K výslednému roztoku se přidá roztok hydrochloridu hydroxylaminu (17,8 g, 0,26 mol) ve vodě (250 ml), přičemž dojde kexotermické reakci. K reakční směsi se přidá hydrogenuhličitan sodný (23,4 g, 0,28 mol), přičemž dojde k mírné exotermické reakci a pěnění. Získaný roztok se 12 hodin míchá. Vytvořená bílá pevná látka se io odfiltruje a 4 hodiny suší v sušárně za sníženého tlaku při 50 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (43,1 g, výtěžek 81 %).

Preparativní postup 22 15

Benzyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktan-3-exoamin

Čistý kovový sodík (24,3 g, 1,06 mol) se po kouscích při teplotě místnosti přidá k toluenu (300 ml). Vzniklá směs se zahřeje ke zpětnému toku a za refluxování se k ní během 15 minut pomalu přidá roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 5 (20,0 g, 87 mmol) v toluenu (200 ml) a pentanolu (120 ml). Během přídavku dojde k vývoji plynu. Výsledná směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, aby se zajistilo úplné spotřebování sodíku. Vznikne hustá bílá suspenze. Reakční směs se ochladí na 80 °C a přidá se k ní izopropylalkohol (200 ml). Alkoholická směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se k ní voda (700 ml). Vodná vrstva se přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové (140 ml) okyselí na pH 1. Reakční směs se 15 minut míchá a poté se oddělí vrstvy. K vodné vrstvě, jejíž pH se přídavkem 10M vodného hydroxidu sodného (40 ml) upraví na 12, se přidá ethylacetát (700 ml). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se za sníženého tlaku zkoncentruje na světle žlutý olej. Pentanol zachycený v olejovitém zbytku se odstraní azeotropickou destilací s toluenem (200 ml). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žlutého oleje, který obsahuje stopové množství toluenu (18,0 g, výtěžek 95 %).

Preparativní postup 23

Exo-N-(8-benzyl-8-azabicyklo[3,2,1 ]okt-3-yl)-2-methylpropanamid

Do 201itrového fixního zařízení se předložení dichlormethan (5 litrů), uhličitan sodný (900 g), voda (8,7 litru) a titulní sloučenina z preparativního postupu 6 (1200 g, 5,56 mol). Výsledná směs se ochladí na 0 °C a během 30 minut, kdy se teplota udržuje pod 10 °C, se k ní přidá izobutyryl-33CZ 299102 B6 chlorid (700 ml, 6,67 mol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při 0 °C až teplotě místnosti. Po 2 hodinách je reakce podle HPLC analýzy považována za dokončenou. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje dichlormethanem (1,5 litru). Vodná vrstva má pH 8. Spojené organické vrstvy se promyjí 1M vodným roztokem hydroxidu sodného (1,5 litru), oddestiluje se žních dichlor5 methan ajejich objem se ethylacetátem doplní do 3 litrů. Výsledná směs se zahřívá ke zpětnému toku, čímž se získá čirý hnědý roztok. Tento roztok se během 1,5 hodiny chladí na 25 °C a poté během 1 hodiny na 2 °C a při této teplotě 30 minut udržuje. Vzniklá bílá pevná látka se odfiltruje. Filtrát se přidá do reakční nádoby, aby se uvedla do pohybu pevná látka, která ulpívá na dně. Teplota se udržuje na 2 °C. Výsledná suspenze se přidá k filtračnímu koláči. Do reakční nádoby ío se přidá ethylacetát (0,6 litru), aby se uvolnila zbývající pevná látka a získaná suspenze se přidá k filtračnímu koláči. Pevná látka se vysuší v sušárně za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (936 g, výtěžek 59 %). Matečné louhy se odpaří za sníženého tlaku na celkový objem 1,5 litru a výsledný hnědý roztok se ochladí na 10 °C, čímž se získá suspenze. Pevná látka se odfiltruje a vysuší v sušárně za sníženého tlaku. Získá se druhá frakce titulní sloučeniny (144 g, 9 %). Celkový výtěžek 1080 g (68 %).

Preparativní postup 24

8-Benzyl-3-(3-izopropyl-5-methyl-4H-l ,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1 joktan

Do fixního zařízení se předloží dichlormethan (7 litrů) a chlorid fosforečný (719 g, 3,45 mol). Vzniklá suspenze se ochladí na 0 °C a během 30 minut, kdy se teplota udržuje pod 10 °C, se k ní přidá roztok titulní sloučeniny z preparativního postupu 7 (760 g, 2,66 mol) v dichlormethanu (2,5 litru). Vzniklý roztok se 2 hodiny míchá při 0 °C až teplotě místnosti. Vzniklý světle žlutý roztok se ochladí na 0 °C a pomalu se k němu přidá roztok hydrazidu kyseliny octové (315 g, 4,27 mol) v 2-methyl-2-butanolu (asi 1,5 litru) (který se připraví tak, že se hydrazid octové kyseliny rozpustí v acetonitrilu (1 litr) a 2-methyl-2-butanolu a ze vzniklého roztoku se poté odežene acetonitril a 500 ml 2-methyl-2-butanolu), přičemž se teplota udržuje pod 10 °C.

Výsledný roztok se 15 hodin míchá při teplotě místnosti. Podle analýzy pomocí HPLC je reakce považována za dokončenou po už 30 minutách, v míchání se nicméně pokračuje po výše uvedenou dobu. Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se k ní 2M vodný roztok hydroxidu sodného (7,5 litru), přičemž se teplota udržuje pod 20 °C. Hodnota pH vodné vrstvy se 10M vodným roztokem hydroxidu sodného (asi 0,5 litru) upraví na 9. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje dichlormethanem (1 litr). Spojené organické vrstvy se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2-methyl-2-butanolový koncentrát (asi 2,5 litru), k němuž se přidá ethylacetát (1,5 litru) a kyselina octová (200 ml). Vzniklý roztok se 30 minut zahřívá na 80 °C, přes noc ochladí na teplotu místnosti, poté ochladí na 0 °C a získaná směs se 2M vodným roztokem hydroxidu sodného (2 litry) zalkalizuje na pH 12. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje ethylacetátem (1 litr). Spojené organické vrstvy se za sníženého tlaku zkoncentrují na objem asi 2 litrů a přidá se k nim heptan (2 litry). Vzniklá směs se za sníženého tlaku odpaří na objem asi 3 litry a přidá se kní heptan (1,5 litru) a ethylacetát (300 ml). Získaná směs se zahřeje ke zpětnému toku, vytvořený roztok se 1 hodinu chladí na 20 °C a 2 hodiny na 0 °C. Pevná látka se odfiltruje a přes noc suší v sušárně za sníženého tlaku při 40 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (622 g, výtěžek 72 %).

-34CZ 299102 B6

Preparativní postup 25

Sůl 3-(3-izopropyl-5-methyl-4H-l ,2,4-triazol-l-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,1 ]oktanu s p-toluensulfonovou kyselinou

Titulní sloučenina z preparativního postupu 8 (600 g, 1,85 mol) a monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (351 g, 1,85 mol) se rozpustí v methanolu (3 litry). K výslednému roztoku se přidá 10% (hmotn.) palladium na uhlíku (60 g). Reakční směs se 12 hodin při teplotě místnosti míchá pod atmosférou dusíku (345 kPa). HPLC analýza odebraného vzorku ukáže, že reakce je dokončena, io Reakční směs se přefiltruje přes pomocnou filtrační látku Arbocel^(R) a filtrační vrstva se promyje methanolem (500 ml). Methanol se odpaří za sníženého tlaku a hnědý olejovitý zbytek se rozpustí v horkém izopropylalkoholu (1,8 litru). Vzniklý roztok se 12 hodin nechá granulovat při teplotě místnosti a poté 2 hodiny při 0 °C. Bílá pevná látka se odfiltruje a 12 hodin suší ve vakuové sušárně. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (623 g, výtěžek 83 %).

Biologická aktivita

Sloučeniny uvedené v nadpisech příkladů 1 až 5 byly podrobeny zkoušce stanovení vazby CCR5 popsané v Combadiere et al., J. Leukoc. Biol. 60, 147 až 152, 1996, uvedené výše. O všech zkoušených sloučeninách se zjistilo, že jejich hodnota IC₅₀ je méně než lOnM.

Příloha 1

PCRD data formy A a formy B polymorfů izolovaných při postupu podle příkladů 4 a 6 25

Zjistilo se, že N-{(lS)-3-[3-(3-izopropyl-5-methyl^4H-l,2,4-triazol^l-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-4,4-difluorcyklohexankarboxamid, připravený způsoby popsanými v příkladech 4 a 6, se vyskytuje ve dvou polymorfních formách označených jako forma A a forma B. Simulace PXRD (práškového rentgenového difrakčního) obrazce zahrnuje vzdálenost d a relativní intenzity, které byly vypočteny ze struktur monokrystalu za použití Cerius² Diffraction-Crystal Module. Parametry simulace:

vlnová délka: 0,154178 nm, polarizační faktor: 0,5, velikost krystalitu: 50 x 50 x 50 nm,

Lorentzův tvar píku.

Hlavní píky (ve stupních 2-théta) simulovaných PXRD obrazců jsou uvedeny v následujících tabulkách.

Odborníku v tomto oboru bude zřejmé, že zatímco relativní intenzity různých píků v tabulkách se mohou lišit vlivem různých faktorů, jako je orientace krystalu ve svazku RTG paprsku, čistota zkoumaného vzorku nebo stupeň jeho krystaličnosti, polohy píků zůstanou v podstatě stejné jako polohy definované v tabulkách.

Odborníku v tomto oboru také bude zřejmé, že měření za použití jiné vlnové délky RTG svazku povede k různým posunům v polohách píků podle Braggovy rovnice. Takové PXRD obrazce

-35CZ 299102 B6 vytvořené za použití různých vlnových délek jsou považovány za alternativní vyjádření PXRD obrazců krystalických látek podle vynálezu, a tedy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.

Přehled píku formyA

Úhel 2-théta	Int. (Z)	Jhel 2-théta	Int. (%)	Úhel 2-théta	Int. i (%)	Úhel 2-théta	Int. (%)
7,926	12,8	18.081	87,7	25,420	7/	34,133	2,9
8,350	100,0	18.410	26,1	27,152	18,7	35,210	2,8
9,497	18,6	18.866	24,6	27,689	13,0	35,712	2,3
10,743	9,2	20.052	14,1	27.827	10,2	36,363	V
10,852	12,6	20.368	37,9	28,492	3,2	36,584	3,3
11,652	20,3	20.675	7,8	28,788	S,2	37,112	6,6
13,457	29,4	21.301	5_ř2	29,562	8,6	37,552	4,5
13,705	26,7	21.998	45,4	30,018	6,6	38,777	3,8
14,116	25,8	22.439	57,0	30,390	9,5	40,755	4,1
14,249	50,5	22.724	12,9	30,638	6,9	41,480	4,6
15,194	6,7	23.268	16,9	31,262	5,1	42,142	4,4
15,959	14,5	23.718	10,2	31,454	4,6	42,916	2,7
16,536	33,4	23.903	8,3	32,280	5,2	43,888	4,8
16,658	21,0	24.051	6,2	33,052	2,9	44,260	5,0
17,125	22,7	25.003	11,2	33,315	3,6	44,779	4,8
17,637	36,9	25.280	7,0	33,680	*7

-36CZ 299102 B6

Přehled píků formy B

Úhel 2-thétž	In£. (X)	Úhel 2-théta	Int. (X)	Úhel 2-théta	Int. (%)	Úhel 2-théta	Int. (X·)
7,622	v	20,712	13,1	29,009	9,6	36,634	8,0
9,561	5,0	21,697	8,5	29,588	3,2	36,986	4,0
9,992	43,3	22,406	23,8	30,137	6,6	37,635	2,9
11,194	47,6	23,037	27,3	30,373	6,3	38,255	4,5
11,528	24,0	23,138	27,5	30,726	9,2	38,442	4,8
12,619	47,9	23,826	4,4	31,338	8,9	39,064	5,1
14,156	44,8	23,983	4,1	31,824	14,2	39,391	3,4
15,052	51,2	24,484	5,3	32,351	4,5	39,792	3,9
15,28	27,0	24,691	6,4	33,105	2,4	40,540	2,1
16,041	64,8	25,181	10,3	33,470	2,5	40,985	6,5
16,371	40,6	25,358	8,7	33.685 i	2,5	42,126	3,7
17,070	36,1	25,928	10,6	34,032	6.7 1	42,397	4,3
17,360	03 o 1	26,390	7,2	34,447	2,5	42,983	2,5
18,046	66,6	26,696	13,2	35,131	9,0	43,328	3,4
18,946	23,9	27,301	3,5	\| 35,643	3_;9	44,219	3,6
19,202	16,1	27,864	5,1	35,812	4,0	44,690	5,5
20,088	100,0	28,498	10,8	36,239	4,0 J	j

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tropanový derivát obecného vzorce í

B,C (i)/ kde

R¹ představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru, nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kteráje popřípadě

15 substituována jedním nebo více atomy fluoru, nebo cykloalkylmethylskupinu se 3 až

6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, která je na kruhu popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru; a

-37CZ 299102 B6

R² představuje fenylskupinu, kteráje popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru; nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.
2. Tropanový derivát podle nároku 1 obecného vzorce IA kde

10 R¹ představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, kteráje popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru, nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru;

nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.
3. Tropanový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R¹ představuje buď cykloalkylskupinu se
4 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním až třema atomy fluoru.

20 4. Tropanový derivát podle nároku 3, obecného vzorce I, kde R¹ představuje cyklobutylskupinu, cyklopentylskupinu, 4,4-difluorcyklohexylskupinu nebo 3,3,3-trifluorpropylskupinu.
5. Tropanový derivát podle nároku 1, 3 nebo 4, obecného vzorce I, kde R² představuje fenylskupinu popřípadě substituovanou 1 nebo 2 atomy fluoru.
6. Tropanový derivát podle nároku 5, obecného vzorce I, kde R² představuje fenylskupinu nebo monofluorfenylskupinu.
7. Tropanový derivát podle nároku 6, obecného vzorce I, kde R² představuje fenylskupinu nebo

30 3-fluorfenylskupinu.
8. Tropanový derivát podle nároku 1, kterým je N-{(1 Sý-3-[3-(3-izopropyl-5-methyl-4H-l ,2.4- triazol^l-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}cyklobutankarboxamid nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.
9. Tropanový derivát podle nároku 1, kterým je N-{( 1 S)-3-[3-(3-izopropyl-5-methyl-4H-l ,2.4- triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-ylj-l-fenylpropyl}cyklopentankarboxamid nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.

40 10. Tropanový derivát podle nároku 1, kterým je N-{( 1 S)-3-[3-(3-izopropyl-5-methyl-4H-l ,2.4- triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}-4,4,4-trifluorbutanamid nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát. ¹¹

11. Tropanový derivát podle nároku 1, kterým je N-{(1 S)-3-[3-(3-izopropyl-5-methyl-4H-l ,45 2,4-triazoM—yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-fenylpropyl}^l,4-difluorcyklohexankarboxamid nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.

-38CZ 299102 B6

12. Tropanový derivát podle nároku 1, kterým je N-{( 1 S)-3-|3-(3-izopropyl-5-methyMlH-l,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyklo[3,2,l]okt-8-yl]-l-(3-fluorfenyl)propyl}-4,4-diíluorcyklohexankarboxamid nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát.

5 13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje tropanový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl nebo solvát podle kteréhokoliv z předchozích nároků, spolu s farmaceuticky vhodným excipientem, ředidlem nebo nosičem.

14. Tropanový derivát obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát
10 podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo kompozice, která ho obsahuje, podle nároku 13 pro použití jako léčiva.
15. Tropanový derivát obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo kompozice, která ho obsahuje, podle nároku 13 pro

15 léčení poruch, na nichž se podílí modulace receptorů CCR5.
16. Tropanový derivát obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo kompozice, která ho obsahuje, podle nároku 13 pro použití pro léčení HIV, infekcí retroviry geneticky příbuznými HIV, AIDS nebo zánětlivých

20 chorob.
17. Tropanový derivát obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo kompozice, která ho obsahuje, podle nároku 13 pro použití pro léčení respiračních poruch, jako syndromu respirační tísně u dospělých, bronchitis,

25 chronické bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrózy, astma, emfyzému, rhinitis a chronické situsitis.
18. Tropanový derivát obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo kompozice, která ho obsahuje, podle nároku 13 pro

30 použití pro léčení zánětlivé choroby střev, jako Crohnovy choroby a ulcerózní kolitis, roztroušené sklerózy, revmatoidní artritis, odmítnutí štěpu, jako alloštěpu ledvin nebo plic, endometriózy, diabetes typu I, chorob ledvin, chronické pankreatitis, zánětlivých stavů plic nebo chronického srdečního selhání.

35
19. Použití tropanového derivátu obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo kompozice, která ho obsahuje, podle nároku 13 pro výrobu léčiva pro léčení poruch, na nichž se podílí modulace receptorů CCR5.
20. Použití tropanového derivátu obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo

40 solvátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo kompozice, která ho obsahuje, podle nároku 13 pro výrobu léčiva pro léčení HIV, infekcí retroviry geneticky příbuznými HIV, AIDS nebo zánětlivých chorob.
21. Použití tropanového derivátu obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo

45 solvátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo kompozice, která ho obsahuje, podle nároku 13 pro výrobu léčiva pro léčení respiračních poruch, jako syndromu respirační tísně u dospělých, bronchitis, chronické bronchitis, chronické obstrukční choroby plic, cystické fibrózy, astma, emfyzému, rhinitis a chronické situsitis.

50
22. Použití tropanového derivátu obecného vzorce I, nebo jeho farmaceuticky vhodné soli nebo solvátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 nebo kompozice, která ho obsahuje, podle nároku 13 pro výrobu léčiva pro léčení zánětlivé choroby střev, jako Crohnovy choroby a ulcerózní kolitis, roztroušené sklerózy, revmatoidní artritis, odmítnutí štěpu, jako alloštěpu, ledvin nebo plic, endometriózy, diabetes typu I, chorob ledvin, chronické pankreatitis, zánětlivých stavů plic nebo

55 chronického srdečního selhání.

-39CZ 299102 B6
23. Tropanový derivát obecného vzorce II, IIA, VII, VIA, XII, XIV, XVIII, XIX kde R¹ a R² mají význam uvedený v nároku 1, P představuje chrániči skupinu a P¹ představuje 5 chránící skupinu a sůl sloučeniny vzorce VIA, přednostně p-toluensulfonátová sůl.
24. Tropanový derivát podle nároku 23, kde R² představuje fenylskupinu.

io 25. Tropanový derivát podle nároku 23, kde P¹ představuje benzylskupinu.

26. Tropanový derivát podle nároku 23 nebo 24, kde P představuje terc-butoxykarbonylskupinu nebo benzyloxykarbonylskupinu.

15 27. Způsob výroby tropanového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tí m , že zahrnuje

a) kopulaci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce 111 r'co₂h (ΠΙ), kde R¹ a R² mají význam uvedený v definici obecného vzorce I; nebo

b) reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninu obecného vzorce VIB

R’COZ kde Z představuje skupinu aktivující karboxylovou kyselinu; nebo

c) redukci sloučeniny obecného vzorce XIV (IVB), (XIV)

Z

Me

15 kde R¹ a R² mají význam uvedený v definici obecného vzorce I;

d) redukční aminaci za použití sloučeniny obecného vzorce XVI

R HK _rxA^CHO (XVI)_Z kde R¹ a R² mají význam uvedený v definici obecného vzorce I; a sloučeniny vzorce VIA (VIA) nebo její soli; nebo

e) redukční aminaci za použití sloučeniny obecného vzorce XV

R*

Ah (XV) z
25 kde Y představuje skupinu CN a R¹ a R² mají význam uvedený v definici obecného vzorce I; a sloučeniny vzorce VIA nebo její soli; nebo

f) alkylací sloučeniny vzorce VIA nebo její soli sloučeninou obecného vzorce XVII

-41 CZ 299102 B6

O (XVII), kde Z¹ představuje odstupující skupinu, a R¹ a R² mají význam uvedený v definici obecného vzorce I; nebo

5 g) asymetrickou redukci sloučeniny obecného vzorce XIX (XIX), kde R¹ a R² mají význam uvedený v definici obecného vzorce I; nebo

h) reakci sloučeniny obecného vzorce II nebo její soli s kovem se sloučeninou obecného 10 vzorce XXIV

RÝChR⁵ (XXIV), kde R¹ má význam uvedený u obecného vzorce I a R⁵ představuje esterotvomou skupinu; nebo 15

i) reakci sloučeniny obecného vzorce IIA (HA) se sloučeninou obecného vzorce III za kopulačních podmínek, nebo se sloučeninou obecného vzorce VIB za přítomnosti chirálního katalyzátoru;

přičemž po kterémkoliv z výše popsaných způsobů se sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na farmaceuticky vhodnou sůl.
28. Tropanový derivát obecného vzorce I

Π)/ kde

R¹ představuje cykloalkylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru, nebo alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, kteráje popřípadě

-42CZ 299102 B6 substituována jedním nebo více atomy fluoru, nebo cykloalkylmethylskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, kteráje na kruhu popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru; a

5 R² představuje fenylskupinu, kteráje popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru;

nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl nebo solvát, v kombinaci s jedním nebo více přídavnými terapeutickými činidly.

ío
29. Kombinace podle nároku 28, v y z n a č u j í c í se t í m , že přídavné terapeutické činidlo nebo terapeutická činidla jsou zvolena z činidel užitečných při léčení chorob zprostředkovaných nebo spojených s modulací receptorů CCR5.
30. Kombinace podle nároku 28 nebo 29, vyznačující se tím, že přídavné terapeutic15 ké činidlo nebo terapeutická činidla jsou zvolena z činidel užitečných při léčení HIV.
31. Kombinace podle kteréhokoliv z nároků 28 až 30, vy z n a č uj í c í se t í m , že přídavné terapeutické činidlo nebo terapeutická činidla zahrnují jeden nebo více inhibitorů HIV proteázy a/nebo HIV reverzní transkriptázy.
32. Kombinace podle nároku 31,vyznačující se tím, že jeden a/nebo více inhibitorů HIV reverzní transkriptázy jsou zvoleny z třídy nenukleosidových inhibitorů HIV reverzní transkriptázy NNTRI.

25
33. Kombinace podle kteréhokoliv z nároku 28 nebo 32, vyznačující se tím, že přídavné terapeutické činidlo nebo terapeutická činidla zahrnují jeden nebo více z členů nezávisle zvolených ze souboru skládajícího se z inhibitorů proliferace, imunomodulátorů, fúzních inhibitorů, jiných agonistů/antagonistů receptorů chemokinů, modulátorů receptoru tachykininu, inhibitorů integrázy, inhibitorů RNázyH, inhibitorů virové transkripce a replikace RNA; a jiných

30 činidel, které prostřednictvím různých mechanizmů inhibují virovou infekci nebo zlepšují stav nebo výsledky u jedinců infikovaných HIV.
34. Kombinace podle nároku 28 nebo 29, vyznačující se tím, že přídavné terapeutické činidlo nebo terapeutická činidla jsou zvolena z činidel užitečných při léčení zánětlivých
35 chorob.