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CN1328550A - 作为前列腺素e2激动剂或拮抗剂的噁唑化合物 - Google Patents

作为前列腺素e2激动剂或拮抗剂的噁唑化合物 Download PDF

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CN1328550A
CN1328550A CN99813578A CN99813578A CN1328550A CN 1328550 A CN1328550 A CN 1328550A CN 99813578 A CN99813578 A CN 99813578A CN 99813578 A CN99813578 A CN 99813578A CN 1328550 A CN1328550 A CN 1328550A
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CN
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alkyl
rudimentary
aryl
hydroxyl
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服部浩二
田中�明
河野裕
仲里祥子
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

用作药物的式(Ⅰ)噁唑化合物、或其前药或其药学上可接受的盐,其中R1是可被卤素取代的芳基,R2是可被卤素取代的芳基,X是单键、(a)或SO2,R3和R4独立是氢或适当的取代基,(其中X是(a)时,R3和R4都不是氢),R3和R4可以相连一起形成(b),(b)是可被一或多个适当取代基取代的含N杂环,R5是氢等,A1是低级亚烷基或单键,(c)是环(C3－C9)烷烃或环(C5－C9)链烯。

Description

作为前列腺素E2激动剂或拮抗剂的噁唑化合物
技术领域
本发明涉及用作药物的前列腺素E2激动剂或拮抗剂，如噁唑化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
某些噁唑化合物是已知的，如见WO 95/17393，WO 95/24393和WO 97/03973。
发明公开
本发明涉及噁唑化合物。更详细地讲，本发明涉及用作前列腺素E2(以下称之为PGE2)激动剂或拮抗剂的噁唑类化合物及其药学上可接受的盐。
因此，本发明的一个目的是提供新的、有用的噁唑化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供该噁唑化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的再一目的是提供药用组合物，其含有作为活性组分的所述噁唑化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的又一目的是提供该噁唑化合物及其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防PGE2诱导的疾病的药物中的用途。
本发明的还一目的是提供前列腺素E2拮抗剂(尤其是EP4受体阻断剂)，如噁唑化合物及其药学上可接受的盐，在制备用于治疗或预防肾小球膜性增生性肾小球性肾炎的药物中的用途。
本发明的噁唑化合物，或其前药或其药学上可接受的盐可由下式(I)代表：
Figure A9981357800151
(I)其中R1是可被卤素取代的芳基，R2是可被卤素取代的芳基，X是单键、C＝O或SO2，R3和R4独立是氢或适当的取代基，(其中X是C＝O时，R3和R4都不是氢)，R3和R4可以相连在一起形成
Figure A9981357800152
是可被一或多个适当取代基取代的含N杂环基，R5是(1)氢，(2)羟基，(3)羧基，或(4)保护的羧基，A1是低级亚烷基或单键，
Figure A9981357800153
是环(C3-C9)烷烃或环(C5-C9)烯烃。
式(I)化合物可含有一或多个不对称中心，因此可存在对映体或非对映体。另外，某些含有链烯基的式(I)化合物可存在顺式-或反式-异构体。在每种情况下，本发明都包括混合物和分离的单一异构体。
式(I)化合物还可存在互变异构体形式，本发明包括混合物和分离的单一互变异构体形式。
式(I)化合物及其盐可以是溶剂化物形式，其也包括在本发明范围之内。该溶剂化物优选水合物和乙醇化物。
本发明范围还包括适于生理学研究的放射性标记的式(I)化合物以及任何结晶形式的化合物(I)。
可根据下列方法1-5制备本发明的噁唑化合物(I)或其药学上可接受的盐。
方法1
Figure A9981357800161
方法2
Figure A9981357800171
方法3
Figure A9981357800181
方法5
Figure A9981357800191
其中R1是可被卤素取代的芳基，R2是可被卤素取代的芳基，X是单键、C＝O或SO2，R3和R4独立是氢或适当的取代基，(其中X是C＝O时，R3和R4都不是氢)，R3和R4可以相连在一起形成
Figure A9981357800192
是可被一或多个适当取代基取代的含N杂环基，R4a是可被芳基取代的酰基，R5是(1)氢，(2)羟基，(3)羧基，或(4)保护的羧基，R6是酰基或羟基，R7是低级烷基、芳(低级)烷基或芳基，A1是低级亚烷基或单键，
Figure A9981357800201
是环(C3-C9)烷烃或环(C5-C9)烯烃。
原料化合物(II)或其盐可根据WO 95/17393中说明的、以下制备中提到的类似方法制备。
在本发明说明书的以上及以下描述中，对包括在本发明范围之内的各种定义的适当的实例和说明详细解释如下。
适当的“芳基”和术语“芳(低级)烷基”、“芳氧基”、“芳(低级)链烯基”、“芳磺酰基”、“芳(低级)芳磺酰基”、“芳(低级)烷基磺酰基”和“芳氧基磺酰基”中的芳基部分可包括苯基、低级烷基苯基(如甲苯基、乙基苯基、丙基苯基等)、萘基等。
适当的“卤素”可包括氟、氯、溴或碘。
除另有说明，术语“低级”指1-6个碳原子。
适当的“低级烷基”和术语“低级烷基氨基”、“芳(低级)烷基”、“羧基(低级)烷基”、“羟基(低级)烷基”和“芳(低级)烷基磺酰基”和“低级烷基磺酰基”中的低级烷基部分可包括具有1-6个碳原子的直或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、己基等，优选含有1-4个碳原子的烷基。
适当的“低级烷基氨基”可包括一或二(低级)烷基氨基，如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基等。
适当的“低级烷氧基”和术语“羟基(低级)烷氧基”中的低级烷氧基部分可包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基、己氧基等，优选甲氧基。
适当的“杂环基”可包括含有至少一个氮原子的饱和或不饱和、单环或多环的杂环基。特别优选的含氮杂环可以是，如：
含有1-4个氮原子的不饱和的3-8元杂单环基，如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基和其N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、二氢哒嗪基、四氢哒嗪基、三唑基(如1H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如，1H-四唑基、2H-四唑基等)、二氢三嗪基(如4，5-二氢-1，2，4-三嗪基、2，5-二氢-1，2，4-三嗪基等)，等；
含有1-4个氮原子的饱和的3-8元杂单环基，如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚基、氮杂环辛基、全氢氮杂基等；
含有1-5个氮原子的不饱和的稠合杂环基，如吲哚基、2，3-二氢吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、异二氢吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并哒嗪基(如四唑并[1，5-b]哒嗪基等)、二氢三唑并哒嗪基等；
含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的3-8元杂单环基，如噁唑基、异噁唑基、二氢异噁唑基、噁二唑基(如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、2，5-噁二唑基等)等；
含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和的3-8元杂单环基，如吗啉基等；
含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的稠合杂环基，如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；
含有1-2个硫原子的不饱和的3-8元杂单环基，如噻吩基、thiepinyl等；
含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的3-8元杂单环基，如噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基1，2，3-噻二唑基等)等；
含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和的3-8元杂单环基，如噻唑烷基等；
含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的稠合杂单环基，如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等等。
适当的酰基和术语“酰胺基”和“酰氧基”中的酰基部分可包括脂族酰基以及含有芳环或杂环的酰基。
该酰基适当的实例可以是低级链烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、草酰基、琥珀酰基、新戊酰基等)；低级链烯酰基(如丙酰基、2-甲基丙酰基、丁烯酰基等，优选具有3-4个碳原子)；芳酰基(苯甲酰基、萘甲酰基等)；低级烷氧基芳酰基(甲氧基苯基羰基、乙氧基苯基羰基、丙氧基苯基羰基、异丙氧基苯基羰基、甲氧基萘基羰基、乙氧基萘基羰基、丙氧基萘基羰基、异丙氧基萘基羰基等)；杂环羰基(术语“杂环基羰基”中的“杂环基部分”定义同上)；桥环(低级)烷基羰基(双环[2.2.1]庚-2-基羰基、双环[3.2.1]辛-2-基羰基、双环[3.2.2]壬-2-基羰基、双环[3.2.2]壬-3-基羰基、双环[4.3.2]十一烷-2-基羰基、双环[4.3.2]十一烷-3-基羰基、双环[2.2.2]辛-2-烯-2-基羰基、双环[3.2.2]壬-3-烯-3-基羰基、三环[5.3.1.1]十二烷-2-基羰基、三环[5.3.1.1]十二烷-3-基羰基、金刚烷基羰基等)；环(低级)-烷基羰基(环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等)，可被一或二(低级)烷基取代的氨基甲酰基(如二甲基氨基甲酰基等)等。
适当的“环(低级)烷基”可包括环丙基、环戊基、环丁基、环己基等。
适当的“环(低级)链烯基”可包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基等。
适当的“被保护的羧基”可包括羧酸酯、酯化的羧基等。
该酯化的羧基的酯基部分的适当实例可以是，如具有至少一个适当取代基的低级烷基(如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)，例如，低级链烷酰基氧基(低级)烷基[如，乙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基等]、卤代(低级)烷基(如，2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基等)；低级链烯基(如乙烯基、烯丙基等)；低级链炔基(如乙炔基、丙炔基等)；可带有至少一个适当取代基的芳(低级)烷基(如苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、苯乙基、三苯甲游基等)；可带有至少一个适当取代基的芳基(如苯基、甲苯基、4-氯苯基、叔丁基苯基、二甲苯基、2，4，6-三甲基苯基、异丙苯基等)；2-苯并[c]呋喃酮基；或其它。
适当的“低级亚烷基”可包括具有1-6个碳原子的直或支链基团，如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基，优选具有1-3个碳原子的基团，更优选亚甲基。
适当的环(C3-C9)烷烃可包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷等，优选具有5-7个碳原子的环烷烃。
适当的“环(C5-C9)烯烃”可包括环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、环壬烯等，优选具有5-7个碳原子的环烯烃。
噁唑化合物(I)，或其前药或其药学上可接受的盐的优选实施方案如下：其中R1是可被卤素取代的芳基，R2是可被卤素取代的芳基，X是单键、C＝O或SO2，R3和R4独立是(1)氢；(2)羟基；(3)可被一或多个选自以下取代基取代的低级烷基：
 (a)羟基，
 (b)氰基，
 (c)低级烷氧基，
 (d)羟基(低级)烷氧基，
 (e)环(低级)烷基，
 (f)环(低级)链烯基，
 (g)氨基，
 (h)低级烷基氨基，
 (i)氨基甲酰基，
 (j)羧基，
 (k)保护的羧基，
 (l)任选被芳(低级)烷基或氧代取代的杂环基，以及
 (m)芳基，其可任选被下列基团取代；
       羟基，
       羧基，
       保护的羧基，
       羧基(低级)烷基，或
       可被羧基或保护的羧基取代的低级烷氧基；(4)可被芳基取代的低级烷氧基；(5)可被一或多个选自以下取代基取代的芳基：(a)芳氧基，(b)酰胺基，和(c)氨基甲酰基；(6)可被羟基取代的环(低级)烷基；(7)芳基磺酰基；(8)芳(低级)烷基磺酰基；(9)低级烷基磺酰基；(10)芳氧基磺酰基；(11)可被一或多个选自以下取代基取代的杂环基：
(a)芳(低级)烷基，
(b)芳基，
(c)保护的羧基，
(d)低级烷基，和
(e)氧代；(12)可被芳基取代的酰基；或者(13)可被酰基、芳(低级)烷基或芳磺酰基取代的氨基甲酰基，(其中X是C＝O时，R3和R4都不是氢)，R3和R4可以相连在一起形成 是可被一或多个选自以下取代基取代的含N杂环基，(1)低级烷基，(2)芳基，(3)保护的羧基，(4)羟基(低级)烷基，(5)芳(低级)烷基，(6)羟基，(7)氧代，和(8)低级烷基氨基，R5是(1)氢，(2)羟基，(3)羧基，或(4)保护的羧基，A1是低级亚烷基或单键，是环(C3-C9)烷烃或环(C5-C9)烯烃。
噁唑化合物(I)，或其前药或其药学上可接受的盐的更优选实施方案如下：其中R1是芳基，R2是芳基，X是单键、C＝O或SO2，R3和R4独立是(1)氢；(2)羟基；(3)可被一或多个选自以下取代基取代的低级烷基：(a)羟基，(b)氰基，(c)低级烷氧基，(d)羟基(低级)烷氧基，(e)环(低级)烷基，(f)环(低级)链烯基，(g)氨基，(h)低级烷基氨基，(i)氨基甲酰基，(j)羧基，(k)保护的羧基，(l)任选被芳(低级)烷基或氧代取代的杂环基，以及(m)芳基，其可任选被下列基团取代
     羟基，
     羧基，
     保护的羧基，
     羧基(低级)烷基，或
     可被羧基或保护的羧基取代的低级烷氧基；(4)可被芳基取代的低级烷氧基；(5)可被一或多个选自以下取代基取代的芳基：(a)芳氧基，(b)酰胺基，和(c)氨基甲酰基；(6)可被羟基取代的环(低级)烷基；(7)芳基磺酰基；(8)芳(低级)烷基磺酰基；(9)低级烷基磺酰基；(10)芳氧基磺酰基；(11)可被一或多个选自以下取代基取代的杂环基：
(a)芳(低级)烷基，
(b)芳基，
(c)保护的羧基，
(d)低级烷基，和
(e)氧代；(12)可被芳基取代的酰基；或者(13)可被酰基、芳(低级)烷基或芳磺酰基取代的氨基甲酰基，(其中X是C＝O时，R3和R4都不是氢)，R3和R4可以相连在一起形成
Figure A9981357800271
是可被一或多个选自以下取代基取代的含N杂环基，(1)低级烷基，(2)芳基，(3)保护的羧基，(4)羟基(低级)烷基，(5)芳(低级)烷基，(6)羟基，(7)氧代，和(8)低级烷基氨基，R5是氢，A1是低级亚烷基，是：(1)环己烷，(2)环己烯，(3)环戊烷，或  (4)环戊烯。
噁唑化合物(I)，或其前药或其药学上可接受的盐的更加更优选的实施方案如下：其中R1是苯基，R2是苯基，X是C＝O或SO2，R3和R4独立是(1)氢；(2)可被一或多个选自以下取代基取代的低级烷基：
 (a)羟基，
 (b)杂环基，和
 (c)苯基；(3)可被苯基取代的低级烷氧基；或(4)可被苯氧基取代的苯基：(其中X是C＝O时，R3和R4都不是氢)，R3和R4相连在一起形成 是含N杂环基，R5是氢，A1是亚甲基，
Figure A9981357800282
是：(1)环己烷，(2)环己烯，(3)环戊烷，或(4)环戊烯。噁唑化合物(I)的最优选实例是：N-[(2-羟基-2-苯基)乙基]-3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酰胺，N-(2，2-二苯基乙基)-3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基-噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酰胺，N-苄氧基-3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基-噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺，或N-苄基磺酰基-3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺。
以下详细说明本发明目标化合物和原料化合物的制备方法。方法1
化合物(IV)或其盐可通过使化合物(II)或其盐与化合物(III)或其氨基上的活性衍生物或其盐反应制备。
适当的化合物(III)的反应性衍生物可包括通过化合物(III)与羰基化合物(如醛、酮等)反应形成的Schiff氏碱型氨基或其互变异构体烯胺型异构体；通过化合物(III)与甲硅烷基化试剂(如N，O-二(三甲硅烷基)乙酰胺、N-三甲硅烷基乙酰胺等)反应形成的甲硅烷基衍生物。
适当的化合物(II)的反应性衍生物可包括酰氯、酸酐、活化的酰胺、活化的酯等。
适当的酸酐可以是对称酸酐或混酸酐，其混有如取代磷酸(如，二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤代磷酸等)、二烷基磷酸、硫酸、硫代硫酸、烷基磺酸(如，甲磺酸、乙磺酸等)、烷基碳酸、脂族羧酸(如，新戊酸、戊酸、异戊酸等)；芳族羧酸(如苯甲酸、氯苯甲酸、氟苯甲酸、硝基苯甲酸等)等酸。
适当的活化的酰胺可以是咪唑基酰胺、4-取代咪唑基酰胺、二甲基吡唑基酰胺、三唑基酰胺、四唑基酰胺等。
适当的活化的酯可以是二甲基亚氨基甲基[(CH3)2N+＝CH-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、4-硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、五氟苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯硫酯、对硝基苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、8-喹啉基硫酯、具有N-羟基化合物(如N，N-二甲羟胺、1-羟基-2H-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺基、N-羟基苯并三唑、N-羟基邻苯二甲酰亚胺基)等的活化的酯等。
可根据所用化合物(II)的种类，任选从中选择这些活化的衍生物。
当反应中使用的化合物(II)为游离酸或其盐形式时，该反应优选在缩合剂存在下进行。
适当的缩合剂可包括碳化二亚胺(如，N，N’-二环己基碳化二亚胺、N-环己基-N’-(4-二乙氨基环己基)碳化二亚胺、N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺或其盐酸盐)、二苯次膦酸叠氮基、二苯次膦酰氯、二乙基磷酰基氰化物、二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、N，N’-羰基二亚氨基噁唑、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二羟基喹啉、氰尿酰氯等。
该反应还可在有机或无机碱，如碱金属碳酸盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉等存在下进行。
该反应一般在常用溶剂中进行，如在水、丙酮、醇类[如甲醇、乙醇、异丙醇等]、四氢呋喃、二氧六环、有甲苯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺或其它对该反应无不利影响的有机溶剂或其混合溶剂中进行。
反应温度并不重要，该反应一般在冷却至温热下进行。
包括化合物(IV)和(V)以及化合物(II)和(V)的目标化合物(I)的适合的盐是药学上可接受的常用的无毒盐类，包括金属盐，如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(如，钙盐、镁盐等)、铵盐、有机碱盐(如，三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐等)、有机酸盐(如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等)、无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐)、带有氨基酸的盐(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)等。方法2
化合物(VI)或其盐可通过使化合物(V)或其盐与化合物(III)或其氨基上的活化的衍生物或其盐反应制备。
该反应可参考实施例6-1和6-2。方法3
化合物(IX)或其盐可通过使化合物(VII)或其盐与化合物(VIII)或其羧基上的活性衍生物或其盐反应制备。
适当的羧基上的活化的衍生物可包括其卤化物(碳酰氯、碳酰溴等)、其酸酐、其活性酯等。
该反应可参考实施例7-1和7-2。方法4
化合物(XI)或其盐可通过使化合物(VII)或其盐与化合物(X)或其盐反应制备。
该反应可参考实施例7-3、7-4和7-5。方法5
化合物(XIII)或其盐可通过使化合物(VII)或其盐与化合物(XII)或其磺酰基上的活化的衍生物或其盐反应制备。
适当的磺酰基上的活化的衍生物可包括其卤化物(磺酰氯等)、其酸酐、其活性酯等。
该反应可参考实施例7-6。
已知PGE2是花生四烯酸级联(cascade)中的代谢物之一。还了解到它具有多种活性，如引起疼痛的活性、炎症活性、子宫收缩活性、促进消化蠕动作用、醒觉活性、抑制胃酸分泌作用、低血压活性、血小板抑制活性、骨吸收活性、血管生成活性等。
可将PGE2-敏感受体亚分为四种亚型，EP1、EP2、EP3和EP4，这些受体广泛地分布于各种组织中。认为与EP1受体相关的作用是由胞内贮存的Ca2+的移动介导的。EP3受体是一种可与不同第二信使系统偶合的混栖受体实例。另外，认为与EP2和EP4受体相关的作用为抑制作用，认为它们与刺激腺嘌呤基环化酶作用以及与增加胞内环化AMP水平有关。特别是，认为EP4受体与平滑肌松驰、抗炎或促炎活性、淋巴细胞的分化、抗变态活性、肾小球膜细胞驰豫或增生、胃或肠粘液分泌等有关。
式(I)代表的噁唑化合物或其盐具有与PGE2-敏感受体，尤其是EP4受体结合的活性，因此，它们具有PGE2-拮抗或PGE2-抑制活性。
因此，式(I)代表的化合物或其盐可用于预防或治疗人或动物的PGE2诱导的疾病，尤其是EP4受体诱导的疾病，如炎症、各种疼痛等。
PGE2激动剂或拮抗剂，如式(I)代表的化合物和其盐，更优选用于治疗或预防人或动物的关节和肌肉的炎症和疼痛(如风湿性关节炎、风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、幼年性关节炎等)、皮肤炎症(如晒伤、烧伤、湿疹、皮炎等)、眼部炎症(如结膜炎)、与炎症有关的肺病(如哮喘、支气管炎、(pigeon fancier’s)病、农夫肺等)、与炎症有关的胃肠道疾病(如口疮性溃疡、Chrohn氏病、萎缩性胃炎、胃炎varialoforme、溃疡性结肠炎、腹腔疾病、节段性回肠炎、应激性肠炎综合征等)、齿龈炎、术后或损伤后炎症、疼痛和肿胀、发热、与炎症有关的疼痛和其它症状、过敏性疾病、系统性红斑狼疮、硬皮病、多发性肌炎、肌腱炎、滑囊炎、结节性动脉外膜炎、风湿热、Sjgren氏综合征、Behcet病、甲状腺炎、I型糖尿病、糖尿病并发症(糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病等)、肾病综合征、再生障碍性贫血、重症肌无力、葡萄膜炎、接触性皮炎、牛皮癣、Kawasaki病、肉样瘤病、Hodgkin氏病、Alzheimers病、肾功能不全(肾炎、肾病综合症)、肝功能不全(肝炎、肝硬变等)、胃肠道功能紊乱(腹泻、肠炎等)、休克、以骨代谢异常为特征的骨病，如骨质疏松症(尤其是绝经后骨质疏松症)、高钙血症、甲状旁腺功能亢进、Paget氏骨病、骨质溶解、伴有或无骨质转移的恶性肿瘤的高钙血症、风湿性关节炎、齿根骨膜炎、骨关节炎、骨痛、骨质减少、癌症、恶病质、结石病、结石病(尤其是尿结石)、实体癌等。
PGE2拮抗剂(尤其是EP4受体阻断剂)，如式(I)代表的化合物和其盐，更优选用于治疗或预防肾小球膜性增生性肾小球性肾炎。
一般可将肾炎分为两种主要类型：肾小球性肾炎和间质性肾炎。其中，间质性肾炎可按以下再分为亚类：
(1)最小变化；
(2)灶性节段性肾小球硬化症；
(3)膜性肾病；
(4)毛细血管内增生性肾小球性肾炎；
(5)肾小球膜性增生性肾小球性肾炎；
(6)膜性增生性肾小球性肾炎；和
(7)新月形肾小球性肾炎。
本发明发明者发现，在以上所提及的症状中，PGE2拮抗剂(尤其是EP4受体阻断剂)对治疗或预防肾小球膜性增生性肾小球性肾炎有效。特别是，本发明发明者发现PGE2拮抗剂能有效治疗或预防肾小球膜性增生性肾小球性肾炎的新事实。本发明发明者已证实：其中一种PGE2拮抗剂，即本发明化合物，能有效治疗或预防肾小球膜性增生性肾小球性肾炎，其可通过以下实验数据证实。
式(I)代表的化合物或其盐还可用于制备具有利尿活性的药物，可用于制备能治疗或预防各种水肿(如心水肿、脑水肿等)、高血压，如恶性高血压等、经前紧张、尿石、少尿，如由于急性或慢性衰竭引起的少尿、高磷酸盐尿症等。
为表明目标化合物(I)的有效性，以下给出其代表性化合物的药理数据。采用前列腺素类受体亚型表达的结合试验[I]试验化合物：
(1)N-[(2-羟基-2-苯基)乙基]-3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-
    基)-1-环戊烷]甲基}苯甲酰胺
(实施例1-47)
(2)N-(2，2-二苯基乙基)-3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环
    戊烷]甲基}苯甲酰胺
(实施例1-50)
(3)N-苄氧基-3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲
    基}苯甲酰胺
(实施例2-46)
(4)N-苄基磺酰基-3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-
    基]甲基}苯甲酰胺
(实施例2-75)[II]试验方法：
采用前列腺素受体亚型(人体EP4)转染的COS-7细胞制备膜部分。
标准实验混合液含有膜部分，在30℃下，将终体积0.25ml中的[3H]-PGE2孵育1小时。将该混合液快速通过玻璃滤器(GF/B)来终止反应。然后将滤器用4ml冰冷的缓冲液洗涤2次。通过液体闪烁计数器测定与滤器相关的放射性活性。
在特异性[3H]-PGE2的竞争实验中，所加浓度为10μM的化合物。在所有反应中，均采用以下缓冲液。
缓冲液：20mM Mes(pH6.0)，1mM EDTA，10mM MgCl2
下表所示为浓度10μM的每个化合物的抑制率(％)。[III]试验结果：
     试验化合物(1.0×10-7M)    抑制率(％)
        (1)     ≥80
        (2)     ≥80
        (3)     ≥80
        (4)     ≥80
肾小球膜性增生性肾小球性肾炎模型方法
采用从SLC(Shizuoka Japan)购买的6周龄雌性Wistar大鼠。通过静脉注射(i.v.)单克隆抗体(mAb)、MRC OX-7(Dainippon Co.Ltd.，Osaka，Japan)产生肾小球硬化症模型。将8周龄的大鼠分成4组(10大鼠/组)。组别1注射盐水代替正常组的OX-7，并只用溶媒(0.5％甲基纤维素溶液)处理。组别2在注射1mg/kg OX-7后，也只用溶媒处理，作为对照组。组别3和4用N-苄基磺酰基-3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基)苯甲酰胺(实施例2-75)处理，见下表所示。从静脉给予抗体那天的前5日起，每日口服给予化合物。注射OX-7后1日，从代谢笼内大鼠中收集24小时的尿液。，然后采用双缩脲方法，用牛血清清蛋白为标准品测定每个样本中蛋白质的量。注射OX-7后第2日，处死所有的大鼠。进行血液生物化学分析。
尿蛋白
Figure A9981357800361
        组别      尿蛋白(mg/日)
正常组对照组实施例2-75(1mg/kg)实施例2-75(10mg/kg)     40.8±2.3127.9±12.698.2±20.966.4±6.9
可将本发明组合物用作药物制剂形式，如固体、半固体或液体形式(如片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、气雾剂、粉末剂、溶液剂、乳剂、混悬剂等)，其含有作为活性组分的目标化合物(I)或其药学上可接受的盐，并适于直肠、肺部(鼻腔或口腔吸入)、鼻腔、眼内、外用(局部)、口服或非肠道(包括皮下、静脉内和肌内)给药或吹入。
本发明药用组合物可含有各种常用于制药目的的有机或无机载体物质，如赋形剂(如蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石粉、磷酸钙、碳酸钙等)、粘合剂(如纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉等)、崩解剂(淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素的钙盐、羟丙基淀粉、乙二醇淀粉钠、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙等)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠等)、矫味剂(如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸、橘子粉等)、防腐剂(如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、羟苯甲酸甲酯、羟苯甲酸丙酯等)、稳定剂(如柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸等)、悬浮剂(如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸铝)、分散剂、水溶性稀释剂(如水)、基质蜡类(如可可脂、聚乙二醇、白凡士林等)。
有效成分的给药量通常为0.01-50mg/kg的单位剂量，每日1-4次。但是，可根据患者的年龄、体重、病性或给药方法增加或降低以上剂量。
本文引用的专利、专利申请和出版物结合到本专利中作为参考。
本申请书中使用的缩写如下：
EtOAc：乙酸乙酯
DMF  ：N，N-二甲基甲酰胺
MeOH ：甲醇
NMP  ：N-甲基吡咯烷酮
DMSO ：二甲亚砜
以下制备和实施例仅供更详细地说明本发明之用。制备1
室温下，向1-环己烯-1-羧酸(100g)的二氯甲烷(800ml)溶液中加入亚磺酰氯(117ml)。将该混合液搅拌4小时后，真空蒸发溶剂。将残留物用二氯甲烷(1L)稀释，在0℃、N2下，向该溶液中加入苯偶姻(170g)、三乙胺(166ml)和二甲氨基吡啶(10g)。室温下搅拌4小时后，真空蒸发溶剂，将残留物在EtOAc和水之间分配。有机层用1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。将得到的化合物与乙酸铵(200g)溶于乙酸(1500ml)中，在100℃下，将该混合液搅拌4小时。除去溶剂，然后将残留物在EtOAc和水之间分配。有机层用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。真空除去干燥的溶剂，残留物经硅胶层析纯化得到1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环己烯(171g)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.6-1.9(4H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.5-2.7(2H，
     m)，6.90(1H，m)，7.2-7.8(10H，m)
MS(m/z)：302(M＋H)+制备2
将AD-mix-α(30g)的叔丁醇(600ml)和水(600ml)混合液中的溶液搅拌1小时，然后在室温下，向该溶液中加入甲磺酰胺(9.3g)和1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环己烯。在相同温度下将该混合物搅拌20小时后，加入亚硫酸钠(60g)，然后将该混合液搅拌搅拌30分钟。将该混合液在EtOAc和水之间分配。将有机层用1N盐酸溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶层析纯化得到(1R，2S)-1，2-二羟基-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环己烷(30g)。
IR(纯品，cm-1)：3400，3200，1460
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.2-1.9(7H，m)，2.2-2.4(1H，m)，3.34(1H，s)，
     3.70(1H，br s)，4.1-4.4(1H，m)，7.2-7.8(10H，m)
MS(m/z)：365(M＋H)+制备3
于室温、通N2下，向(1R，2S)-1，2-二羟基-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)环己烷(18g)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入原乙酸三甲基酯(9.7ml)和对甲苯磺酸(20mg)。将该混合物搅拌30分钟后，真空蒸发溶剂。将残留物用二氯甲烷(200ml)稀释，在0℃、N2下，向该溶液中加入乙酰溴(5.8ml)。室温下搅拌2小时后，真空蒸发溶剂，将残留物用MeOH(200ml)稀释，室温下向该溶液中加入碳酸钾(12g)。在相同温度下，将该混合液搅拌2小时，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层用1N盐酸溶液、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。真空蒸发干燥的溶剂，残留物经硅胶层析纯化得到(1R，2S)-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1，2-环氧环己烷(14.1g)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.2-1.8(4H，m)，1.9-2.2(2H，m)，2.2-2.4(1H，
     m)，2.6-2.8(1H，m)，3.83(1H，m)，7.2-7.6(10H，m)
MS(m/z)：318(M＋H)+制备4
于-78℃、通N2下，向(1R，2S)-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1，2-环氧环己烷(20g)和溴化铜(3.0g)的四氢呋喃(400ml)溶液中滴加3-甲氧基苄基氯化镁[由3-甲氧基苄基氯(50g)和Mg(9.2g)制备]的四氢呋喃(500ml)溶液。室温下，将该混合物搅拌2小时，在EtOAc和水之间分配。将有机层用1N盐酸溶液、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。真空蒸发干燥的溶剂，残留物经硅胶层析纯化得到(1R，2S)-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-(3-甲氧基苄基)环己烷(29.2g)。
IR(液体石蜡，cm-1)：3400，1600
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.4-2.4(9H，m)，3.07(1H，d，J＝10Hz)，3.52
     (1H，m)，3.74(3H，s)，6.7-6.9(4H，m)，7.15(1H，t，J＝8Hz)，
     7.2-7.8(10H，m)
MS(m/z)：440(M＋H)+制备5
回流下，将(1R，2S)-1-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-羟基-2-(3-甲氧基苄基)环己烷(28g)和对甲苯磺酸(2.5g)的甲苯(300ml)混合液搅拌4小时。将该溶液用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶层析纯化得到(S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-(3-甲氧基苄基)-2-环己烯(16g)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.4-1.9(4H，m)，2.1-2.4(2H，m)，2.53(1H，dd，
     J＝10.2，12.8Hz)，3.1-3.3(1H，m)，3.31(1H，dd，J＝3.2，12.8
     Hz)，3.77(3H，s)，6，80(1H，8Hz)，6.9-7.0(3H，m)，7.20(1H，
     t，J＝8Hz)，7.2-7.8(10H，m)
MS(m/z)：422(M＋H)+制备6
在0℃下，向(S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-(3-甲氧基苄基)-2-环己烯(8.5g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三溴化硼(50ml，1M的二氯甲烷溶液)。将该混合液搅拌2小时后，真空蒸发溶剂。将残留物用EtOAc稀释，将该混合液用水和盐水洗涤。真空蒸发干燥的溶剂，然后溶于二氯甲烷(50ml)中。在-78℃下，向该溶液中加入三氟甲磺酸酐(5.0ml)和2，6-二甲基吡啶(6.2ml)。将该混合液搅拌2小时后，真空蒸发溶剂。将残留物用EtOAc稀释，将该混合液用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。真空蒸发干燥的溶剂，残留物经硅胶层析纯化得到(S)-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯基-三氟甲磺酸酯(9.1g)。
IR(液体石蜡，cm-1)：1600，1520，1480
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.4-2.0(4H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.60(1H，dd，
     J＝10.4，13.2Hz)，3.0-3.2(1H，m)，3.35(1H，dd，J＝4.0，13.2
     Hz)，6.9(1H，m)，7.1-7.8(14H，m)
MS(m/z)：540(M＋H)+制备7
向(S)-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯基-三氟甲磺酸酯(7g)的MeOH(30ml)和DMF(40ml)混合液的溶液中加入1，3-二(二苯基膦酰基)丙烷(1.1mg)、乙酸钯(0.58mg)和三乙胺(5.4ml)。在80℃、CO气体下，将该混合液搅拌5小时，将得到的混合液在EtOAc和水之间分配，将有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。真空蒸发干燥的溶剂，将得到的固体用乙醚洗涤，得到(S)-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(4.2g)。
IR(液体石蜡，cm-1)：1720
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.4-2.0(4H，m)，2.1-2.4(2H，m)，2.62(1H，dd，
     J＝10.0，13.0Hz)，3.16(1H，m)，3.33(1H，dd，J＝3.0，13.0Hz)，
     3.88(3H，s)，6.92(1H，t，J＝4.0Hz)，7.3-7.8(12H，m)，7.85
     (1H，d，J＝8Hz)，8.00(1H，s)
MS(m/z)：450(M＋H)+制备8
向(S)-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酸甲酯(0.3g)的乙醇(8ml)和四氢呋喃(5ml)混合液中的溶液中加入1N氢氧化钠溶液(3.5ml)。在相同温度下，将该混合液搅拌24小时，然后除去溶剂。将残留物在EtOAc和1N盐酸之间分配，将有机层用盐水洗涤。真空蒸发干燥的溶剂，将得到的固体用己烷和乙醚混合液洗涤，得到(S)-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酸(0.28g)。
IR(液体石蜡，cm-1)：1700
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.4-1.9(4H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.65(1H，dd，
     J＝10.0，13.0Hz)，3.2(1H，m)，3.35(1H，dd，J＝3.0，13.0Hz)，
     6.93(1H，t，J＝3.8Hz)，7.2-7.8(12H，m)，7.93(1H，d，J＝8
     Hz)，8.10(1H，s)
MS(m/z)：436(M＋H)+制备9
根据与制备6、7和8类似的方法制备以下(1)-(3)中描述的化合物。(1)3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酸
IR(液体石蜡，cm-1)：1680
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.4-2.5(6H，m)，2.5-3.1(4H，m)，7.2-7.8
     (12H，m)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，7.93(1H，s)
MS(m/z)：424(M＋H)+(2)3-{[(1SR，2RS)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酸
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.4-2.5(6H，m)，2.5-3.1(4H，m)，7.2-7.8
     (12H，m)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，7.93(1H，s)
MS(m/z)：424(M＋H)(3)3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酸
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.4-1.9(4H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.65(1H，dd，
     J＝10.0，13.0Hz)，3.2(1H，m)，3.35(1H，dd，J＝3.0，13.0Hz)，
     6.93(1H，t，J＝3.8Hz)，7.2-7.8(12H，m)，7.93(1H，d，J＝8
     Hz)，8.10(1H，s)
MS(m/z)：436(M＋H)+实施例1-1至1-71
根据以下实施例1-1至1-71的方法得到以下化合物(Ia)。
(Ia)其中R3和R4按下表中定义。
对于每个实施例，化合物(Ia)中的式p39 7’和其MS谱见表1中所示。
表1
Figure A9981357800431
Figure A9981357800441
Figure A9981357800451
Figure A9981357800471
Figure A9981357800491
Figure A9981357800501
Figure A9981357800511
实施例1-1至1-44和1-56至1-713-{[(1SR、2RS)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酸与n个不同类型的胺的偶合(n＝60)
向3-{[(1SR，2RS)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酸(n×0.01mmol)和2-(1H-苯并三噁唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(n×0.015mmol)的DMF(n×20μl)溶液中加入1M二异丙基乙胺(n×14μl)的DMF溶液，在27-30℃下，将该混合液搅拌1小时。然后将该活性酸溶液平均分配于n个反应容器中，向每个反应容器中加入1M胺的DMF或NMP溶液[14μl，n个不同类型的胺(n＝60)]，在27-30℃下搅拌2小时。
向每个反应混合液中加入5％碳酸氢钠溶液(0.40ml)，然后用EtOAc(0.35ml)提取。将得到的水溶液层用EtOAc(0.20ml×2)再提取。将合并的有机层用水(0.30ml)洗涤。然后再将得到的水溶液层用EtOAc(0.20ml×2)提取。通氮气浓缩合并的有机层，将得到的残留物溶于DMSO(1.0ml)中，得到约10-2M的以上化合物(Ia)的DMSO溶液，经MS谱分析。实施例1-45
向3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酸(140mg，0.331mmol)和2-苯基乙胺(0.046ml，0.364mmol)的DMF(5ml)溶液中加入1-羟基苯并三噁唑(49mg，0.364mmol)和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(95mg，0.495mmol)。室温下将该混合液搅拌2.5小时，然后将反应混合液用EtOAc(30ml)稀释，用水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。得到的混合液经硫酸镁干燥，真空蒸发。得到的残留物经硅胶柱层析(己烷∶EtOAc，2∶1洗脱)纯化得到N-(2-苯乙基)-3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酰胺(172.1mg，99％)。
IR(KBr，cm-1)：3307，3059，3026，2941，2870，1639，1533，
     1446，1300
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.35-1.55(1H，m)，1.67-2.30(6H，m)，2.50-
     3.05(6H，m)，3.35-3.65(2H，m)，5.94-6.08(1H，m)，7.13-
     7.62(19H，m)
MS(m/z)：527(M＋H)+实施例1-46
按与实施例1-45类似的方法制得下列化合物。
N-(3-苯丙基)-3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酰胺
IR(KBr，cm-1)：3307，3057，3026，2937，2866，1637，1535，
     1444，1298
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.35-1.55(1H，m)，1.68-2.30(7H，m)，2.57-
     3.40(8H，m)，5.93-6.08(1H，m)，7.13-7.60(19H，m)
MS(m/z)：541(M＋H)+实施例1-47
按与实施例1-45类似的方法制得下列化合物。
N-[(2-羟基-2-苯基)乙基]-3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酰胺
IR(KBr，cm-1)：3344，3059，3030，2925，2870，1641，1531，
     1446，1298
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.33-1.55(1H，m)，1.65-2.30(5H，m)，2.55-
     3.03(4H，m)，3.20-3.42(1H，m)，3.57-3.78(2H，m)，4.72-
     4.88(1H，m)，6.52-6.70(1H，m)，7.15-7.58(19H，m)
MS(m/z)：543(M＋H)+实施例1-48
按与实施例1-45类似的方法制得下列化合物。
N-[(1S)-(1-羟基甲基-2-苯基)乙基]-3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酰胺
IR(KBr，cm-1)：3330，3059，3028，2925，2868，1639，1533，
     1446，1294
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.33-1.55(1H，m)，1.65-2.30(5H，m)，2.50-
     3.15(6H，m)，3.42-3.70(2H，m)，4.10-4.30(1H，m)，6.36(1H，
     d，J＝7.4Hz)，7.12-7.60(19H，m)
MS(m/z)：557(M＋H)+实施例1-49
按与实施例1-45类似的方法制得下列化合物。
4-{3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酰基}吗啉
IR(KBr，cm-1)：3055，2956，2920，2854，1635，1442，1417，
     1277，1113
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.33-1.55(1H，m)，1.65-2.32(5H，m)，2.53-
     2.78(2H，m)，2.83-3.07(2H，m)，3.10-3.90(8H，m)，7.10-
     7.45(10H，m)，7.45-7.68(4H，m)
MS(m/z)：493(M＋H)+实施例1-50
按与实施例1-45类似的方法制得下列化合物。
N-(2，2-二苯基乙基)-3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酰胺
IR(KBr，cm-1)：3307，3057，3028，2951，2870，1641，1533，
     1446，1294
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.33-1.55(1H，m)，1.68-2.30(5H，m)，2.48-
     3.02(4H，m)，3.75-4.05(2H，m)，4.21(1H，t，J＝7.8Hz)，5.87-
     6.02(1H，m)，7.13-7.63(24H，m)
MS(m/z)：603(M＋H)+实施例1-51
按与实施例1-45类似的方法制得下列化合物。
N，N-二正丙基-3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酰胺
IR(纯品，cm-1)：3057，2962，2873，1631，1566，1446，1379，
     1302，1217
1H-NMR(CDCl3，δ)：0.58-1.10(6H，m)，1.25-1.98(8H，m)，1.98-
     2.30(2H，m)，2.50-2.75(2H，m)，2.90-3.20(4H，m)，3.25-
     3.55(2H，m)，7.10-7.42(10H，m)，7.50-7.70(4H，m)
MS(m/z)：507(M＋H)+实施例1-52
向3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酸(140mg，0.331mmol)、邻苄基羟胺盐酸盐(69mg，0.430mmol)和二异丙基乙胺(0.075ml，0.430mmol)的DMF(5ml)混合物中加入1-羟基苯并三噁唑(67mg，0.497mmol)和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(127mg，0.662mmol)。室温下将该混合物搅拌2小时，然后将反应混合物用EtOAc(30ml)稀释，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。得到的混合物经硫酸镁干燥，真空蒸发。得到的残留物经硅胶柱层析(己烷∶EtOAc，2∶1洗脱)纯化得到N-苄氧基-3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酰胺(170.5mg，98％)。
IR(KBr，cm-1)：3194，3059，3030，2951，2870，1651，1583，
     1502，1479，1446，1294
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.36-1.55(1H，m)，1.70-2.30(5H，m)，2.57-
     3.02(4H，m)，4.87(1H，d，J＝11.3Hz)，4.93(1H，d，J＝11.3Hz)，
     7.14-7.60(19H，m)，8.56(1H，s)
MS(m/z)：529(M＋H)+实施例1-53
向3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酸(120mg，0.284mmol)和2-氨基二苯醚(68ml，0.369mmol)的DMF(5ml)混合液中加入1-羟基苯并三噁唑(58mg，0.426mmol)、1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(109mg，0.568mmol)和4-二甲氨基吡啶(27mg，0.284mmol)。室温下将该混合物搅拌2小时，再将反应混合物在80℃下加热3小时。然后将得到的混合物用EtOAc(30ml)稀释，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。得到的混合液经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶柱层析(己烷∶EtOAc，4∶1洗脱)纯化得到N-(2-苯氧基苯基)-3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酰胺(84.7mg，51％)。
IR(纯品，cm-1)：3060，2954，2870，1680，1603，1587，1523，
     1487，1446
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.35-1.55(1H，m)，1.70-2.30(5H，m)，2.54-
     3.05(4H，m)，6.80-7.62(22H，m)，8.36(1H，s)，8.55(1H，dd，
     J＝8.0，1.6Hz)
MS(m/z)：591(M＋H)+实施例1-54
向3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酸(120mg，0.284mmol)和2-(2-甲氨基乙基)吡啶(0.047ml，0.341mmol)的DMF(5ml)混合液中加入1-羟基苯并三噁唑(58mg，0.426mmol)和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(109mg，0.568mmol)。室温下将该混合液搅拌2小时，然后将该反应混合液用EtOAc(30ml)稀释，用水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。得到的混合液经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷∶MeOH，15∶1洗脱液)纯化，然后用4N氯化氢的EtOAc溶液(1ml)处理得到N-甲基-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]-3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酰胺(140.9mg，86％)。
IR(KBr，cm-1)：3408，3053，2945，2870，2603，1630，1498，
     1469，1444，1402
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.30-1.52(1H，m)，1.62-2.27(5H，m)，
     2.40-3.10(6H，m)，3.20-3.40(3H，m)，3.70-3.92(2H，m)，
     6.80-7.58(14H，m)，7.75-8.08(2H，m)，8.30-8.55(1H，m)，
     8.65-8.85(1H，m)，
MS(m/z)：542[(M＋H)+-HCl]实施例1-55
按与实施例1-54类似的方法制得下列化合物。
N-苯磺酰基-3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酰胺
IR(液体石蜡，cm-1)：1690
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.6-2.3(8H，m)，2.5-2.7(1H，m)，3.1-3.2(1H，
     m)，6.94(1H，m)，7.3-8.2(19H，m)
MS(m/z)：563(M＋H)+实施例1-72
向3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酸(76mg，0.18mmol)和(S)-2-氨基-1-苯乙醇(30mg，0.22mmol)的DMF(4ml)混合物中加入1-羟基苯并三噁唑(36mg，0.27mmol)和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(69mg，0.36mmol)。室温下将得到的混合物搅拌2小时，然后将该反应混合物用EtOAc(30ml)稀释，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水顺次洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶柱层析(己烷∶EtOAc，1∶1洗脱液)纯化得到N-[(2S)-2-羟基-2-苯乙基]-3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酰胺(92.8mg，95％)。
IR(KBr，cm-1)：3334，3059，3030，2933，2870，1643，1537，
     1448，1313
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.32-1.60(1H，m)，1.65-2.28(5H，m)，2.55-
     3.03(4H，m)，3.20-3.36(1H，m)，3.63-3.78(2H，m)，4.77-
     4.88(1H，m)，6.60-6.73(1H，m)，7.18-7.60(19H，m)，
MS(m/z)：543(M＋H+)实施例2-1至2-89
根据以下实施例2-1至2-89的方法得到以下化合物(Ib)。
(Ib)其中R3和R4按下表中定义。
对于每个实施例，其化合物(Ib)中的式-NR3R4和其MS谱见表2中所示。
表2
Figure A9981357800601
Figure A9981357800621
Figure A9981357800651
Figure A9981357800661
Figure A9981357800681
Figure A9981357800701
Figure A9981357800711
实施例2-1至2-45和2-51至2-74(±)-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酸与n个不同类型的胺(n＝69)的偶合
向(±)-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酸(n×0.01mmol)和2-(1H-苯并三噁唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(n×0.015mmol)的DMF(n×20μl)溶液中加入1M二异丙基乙胺(n×14μl)的DMF溶液，在27-30℃下，将该混合液搅拌1小时。然后将该活性酸溶液平均分配于n个反应容器中，向每个反应容器中加入1M胺的DMF或NMP溶液[14μl，n个不同类型的胺(n＝69)]，在27-30℃下搅拌2小时。
向每个反应混合液中加入5％碳酸氢钠溶液(0.40ml)，然后用EtOAc(0.35ml)提取。将得到的水溶液层用EtOAc(0.20ml×2)再提取。将合并的有机层用水(0.30ml)洗涤。然后再将得到的水溶液层用EtOAc(0.20ml×2)提取。通氮气浓缩合并的有机层，将得到的残留物溶于DMSO(1.0ml)中，得到约10-2M的以上化合物(Ib)的DMSO溶液，经MS谱分析。实施例2-46
向3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酸(1 50mg，0.345mmol)、邻苄基羟胺盐酸盐(61mg，0.379mmol)和二异丙基乙胺(0.066ml，0.379mmol)的DMF(5ml)溶液中加入1-羟基苯并三噁唑(52mg，0.379mmol)和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(99mg，0.518mmol)。室温下将该混合液搅拌1.5小时，然后将反应混合液用EtOAc(30ml)稀释，用水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。得到的混合液经硫酸镁干燥，真空蒸发。得到的残留物经硅胶柱层析(己烷∶EtOAc，2∶1洗脱)纯化得到N-苄氧基-3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺(136.8mg，74％)。
IR(KBr，cm-1)：3251，3030，2931，2858，1647，1504，1444，
     1298
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.40-1.90(4H，m)，2.20-2.40(2H，m)，2.61
    (1H，dd，J＝13.0，9.8Hz)，3.07-3.25(1H，m)，3.28(1H，dd，
    J＝13.0，3.8Hz)，4.98(2H，s)，6.91(1H，dd，J＝3.8，3.8Hz)，
    7.22-7.75(19H，m)，8.55(1H，s)
MS(m/z)：541(M＋H)+实施例2-47
按实施例2-46的类似方法制得下列化合物。
N-苯磺酰基-3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺
IR(液体石蜡，cm-1)：1670
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.4-1.8(4H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.59(1H，dd，
     J＝13.0，9.8Hz)，3.0-3.3(2H，m)，6.92(1H，m)，7.2-8.2(19H，
     m)
MS(m/z)：575(M＋H)+实施例2-48
向3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酸(150mg，0.345mmol)、L-苯丙氨酸乙酯盐酸盐(103mg，0.448mmol)和二异丙基乙胺(0.078ml，0.448mmol)的DMF(5ml)混合物中加入1-羟基苯并三噁唑(70mg，0.518mmol)和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(132mg，0.690mmol)。室温下将该混合物搅拌4小时，然后将反应混合液用EtOAc(30ml)稀释，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。得到的混合液经硫酸镁干燥，真空蒸发。得到的残留物经硅胶柱层析(己烷∶EtOAc，3∶1洗脱)纯化得到(2S)-2-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺基}-3-苯丙酸乙酯(197.1mg，94％)。
IR(KBr，cm-1)：3309，2933，1739，1645，1603，1585，1531，
     1446
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.20-1.34(3H，m)，1.40-1.90(4H，m)，2.05-
     2.50(2H，m)，2.50-2.70(1H，m)，3.10-3.43(4H，m)，4.12-
     4.28(2H，m)，4.98-5.10(1H，m)，6.54-6.65(1H，m)，6.89-
     6.97(1H，m)，7.08-7.77(19H，m)
MS(m/z)：633(M＋Na)+实施例2-49
在5℃下，向(2S)-2-(3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺基}-3-苯丙酸乙酯(119mg，0.195mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液中加入氢氧化锂-水(16.4mg，0.390mmol)的MeOH-水(1∶1)(2.8ml)溶液。在相同温度下，将反应混合液搅拌1小时，然后在室温下搅拌30分钟。在5℃下，向该反应混合液中加入1N盐酸(0.5ml)，用EtOAc提取。有机层用水和盐水洗涤。得到的混合液经硫酸镁干燥，真空蒸发得到(2S)-2-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺基}-3-苯丙酸(113.0mg，100％)。
IR(KBr，cm-1)：3413，2933，1732，1641，1525，1446
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.40-1.95(4H，m)，2.05-2.50(2H，m)，2.50-
     2.73(1H，m)，3.05-3.40(4H，m)，4.87-5.03(1H，m)，6.60-
     6.85(1H，m)，6.85-6.98(1H，m)，7.08-7.75(19H，m)
MS(m/z)：605(M＋Na)+实施例2-50
在5℃下，向(2S)-2-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺基}-3-苯丙酸(85.4mg，0.147mmol)的MeOH(3ml)溶液中加入1N氢氧化钠(0.147ml，0.147mmol)。在相同温度下，将反应混合液搅拌30分钟，然后真空蒸发。向该残留物中加入乙酸乙酯，过滤收集得到的固体，得到(2S)-2-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺基}-3-苯丙酸钠(84.9mg，96％)。
IR(KBr，cm-1)：3357，2931，2860，1643，1601，1531，1446，
     1400
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.30-1.93(4H，m)，2.05-2.70(3H，m)，
     2.93-3.35(4H，m)，4.05-4.21(1H，m)，6.87-6.97(1H，m)，
     7.08-7.78(20H，m)
MS(m/z)：581(M-Na)-实施例2-75
向3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酸(250mg，0.575mmol)和α-甲苯磺酰胺(98mg，0.575mmol)的DMF(6ml)混合物中加入4-二甲氨基吡啶(105mg，0.863mmol)和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(220mg，1.15mmol)。室温下将得到的混合物搅拌16小时，然后将反应混合液用EtOAc(30ml)稀释，用1N盐酸、水和盐水顺次洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。得到的残留物经硅胶柱层析(己烷∶EtOAc，1∶1洗脱)纯化得到N-苄磺酰基-3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺(216.4mg，64％)。
IR(KBr，cm-1)：3244，3060，2933，1693，1450，1344，1155
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.45-1.90(4H，m)，2.08-2.50(2H，m)，2.62
    (1H，dd，J＝13.0，10.1Hz)，3.05-3.22(1H，m)，3.27(1H，dd，
    J＝13.0，3.6Hz)，4.67(1H，d，J＝14.0Hz)，4.77(1H，d，
    J＝14.0Hz)，6.93(1H，dd，J＝3.9，3.9Hz)，7.20-7.80(19H，m)，
    8.85(1H，br)
MS(m/z)：589(M＋H+)实施例2-76
向(±)-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酸(150mg，0.345mmol)、甘氨酸乙酯盐酸盐(63mg，0.449mmol)和二异丙基乙胺(0.078ml，0.449mmol)的DMF(5ml)混合物中加入1-羟基苯并三噁唑(70mg，0.518mmol)和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(132mg，0.690mmol)。室温下将该得到的混合物搅拌3小时，然后将反应混合物用EtOAc(30ml)稀释，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水顺次洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶柱层析(己烷∶EtOAc，2∶1洗脱)纯化得到(±)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺基}乙酸乙酯(168.9mg，94％)。
IR(KBr，cm-1)：3332，3055，2933，1749，1649，1533，1196
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40-1.90(4H，m)，
     2.08-2.45(2H，m)，2.64(1H，dd，J＝13.0，9.8Hz)，3.10-3.38
     (2H，m)，4.02-4.13(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，6.53-6.70
     (1H，m)，6.88-6.96(1H，m)，7.18-7.80(14H，m)
MS(m/z)：521(M＋H+)实施例2-77
在5℃下，向(±)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺基}乙酸乙酯(136.8mg，0.263mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液中加入氢氧化锂-水(22.1mg，0.526mmol)的MeOH-水(1∶1)(2.8ml)溶液，再在室温下，将反应混合液搅拌2小时。在5℃下，向该反应混合液中加入1N盐酸(0.8ml)，用EtOAc提取。有机层用水和盐水顺次洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发得到(±)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺基}乙酸(129.0mg，100％)。
IR(KBr，cm-1)：3346，3055，2933，1732，1645，1535
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.50-1.95(4H，m)，2.10-2.50(2H，m)，2.68
    (1H，dd，J＝14.9，10.4Hz)，3.10-3.30(2H，m)，3.85-4.30(2H，
     m)，6.82-7.00(2H，m)，7.18-7.75(14H，m)
MS(m/z)：493(M＋H+)制备10
在5℃下，向酪胺(3.0g，21.9mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(5.26g，24.1mmol)，室温下，将混合液搅拌1小时。真空除去溶剂，将残留物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶柱层析(己烷∶EtOAc，3∶1-2∶1洗脱)纯化得到[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(5.77g，111％)，为油状物。
IR(纯品，cm-1)：3346，2978，2933，1685，1614，1514，1450，
     1367
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.44(9H，s)，2.71(2H，t，J＝7.0Hz)，
     3.24-3.40(2H，m)，4.48-4.62(1H，m)，5.43(1H，s)，6.77
     (2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)
MS(m/z)：138(M-C5H9O2＋2H)+制备11
在5℃下，向[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(5.69g，24.0mmol)和2，6-二甲基吡啶(5.59ml，48.0mmol)的二氯甲烷(85ml)溶液中加入三氟甲磺酸酐(5.0ml，29.7mmol)，将混合液搅拌30分钟。真空除去溶剂，将残留物用EtOAc稀释，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水顺次洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶柱层析(己烷∶EtOAc，5∶1)纯化得到4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]苯基三氟甲磺酸酯(6.15g，69％)。
IR(KBr，cm-1)：3383，2987，1682，1527，1417，1250
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.43(9H，s)，2.83(2H，t，J＝7.0Hz)，3.28-
     3.45(2H，m)，4.43-4.63(1H，m)，7.14-7.34(4H，m)
MS(m/z)：270(M-C5H9O2＋2H)+制备12
向4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]苯基三氟甲磺酸酯(6.11g，16.6mmol)、乙酸钯(II)(745mg，3.32mmol)、1，3-双(二苯基膦酰基)丙烷(1.37g，3.32mmol)、三乙胺(6.94ml，49.8mmol)和MeOH(24ml)的DMF(60ml)混合物中通入一氧化碳30分钟。在78℃、一氧化碳气体下，将该混合物搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物用EtOAc稀释，用水、1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水顺次洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶柱层析(己烷∶EtOAc，4∶1-3∶1)纯化得到4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]苯甲酸甲酯(3.52g，76％)。
IR(KBr，cm-1)：3371，2978，2947，1722，1680，1525，1277
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.43(9H，s)，2.86(2H，t，J＝7.0Hz)，3.32-
     3.45(2H，m)，3.91(3H，s)，4.45-4.63(1H，m)，7.27(2H，d，
     J＝8.3Hz)，7.98(2H，d，J＝8.3Hz)
MS(m/z)：180(M-C5H9O2＋2H)+制备13
在5℃下，向4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基]苯甲酸甲酯(3.50g，12.5mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液中加入4N氯化氢的1，4-二氧六环溶液(35ml)，将该混合液搅拌30分钟。真空除去溶剂，收集得到的固体，用异丙醚洗涤，干燥得到4-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(2.63g，97％)。
IR(KBr，cm-1)：2970，1726，1606，1466，1435，1281
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.92-3.20(4H，m)，3.85(3H，s)，7.43(2H，
     d，J＝8.3Hz)，7.93(2H，d，J＝8.3Hz)，8.14(3H，br)
MS(m/z)：180(M-HCl＋H+)实施例2-78
按实施例2-76类似的方法制得下列化合物。
(±)-4-{2-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺基}乙基}苯甲酸甲酯
IR(KBr，cm-1)：3329，2927，2856，1716，1635，1535，1444，
     1275
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.35-1.90(4H，m)，2.03-2.50(2H，m)，
     2.50-2.70(1H，m)，2.93(2H，t，J＝6.9Hz)，2.99-3.35(2H，m)，
     3.40-3.62(2H，m)，3.82(3H，s)，6.88-6.97(1H，m)，7.30-7.72
     (15H，m)，7.75(1H，s)，7.89(2H，d，J＝8.2Hz)，8.53(1H，t，
     J＝5.6Hz)
MS(m/z)：597(M＋H+)实施例2-79
按实施例2-77类似的方法制得下列化合物。
(±)-4-{2-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺基}乙基}苯甲酸
IR(KBr，cm-1)：3319，2933，1691，1635，1537，1284
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.35-1.98(4H，m)，2.05-2.50(2H，m)，
     2.50-2.70(1H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.00-3.60(4H，m)，
     6.88-6.95(1H，m)，7.28-7.72(15H，m)，7.76(1H，s)，7.87
     (2H，d，J＝8.2Hz)，8.45-8.60(1H，m)
MS(m/z)：583(M＋H+)实施例2-80
向(S)-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酸(120mg，0.276mmol)和2-(2-氨基乙基)吡啶(0.040ml，0.331mmol)的DMF(5ml)混合物中加入1-羟基苯并三唑(56mg，0.414mmol)和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(106mg，0.552mmol)。室温下将该得到的混合物搅拌2小时，然后将反应混合物用EtOAc(30ml)稀释，用水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水顺次洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷∶MeOH，20∶1洗脱)纯化得到(S)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺(138.8mg，93％)。
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.40-1.90(4H，m)，2.10-2.50(2H，m)，2.62
     (1H，dd，J＝13.3，11.5Hz)，3.07(2H，t，J＝6.3Hz)，3.13-3.43
     (2H，m)，3.76-3.90(2H，m)，6.89-6.97(1H，m)，7.05-7.78
     (18H，m)，8.47-8.56(1H，m)实施例2-81
室温下，向(S)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺(130mg，0.241mmol)的乙醚(4ml)溶液中加入4N氯化氢的EtOAc(0.5ml)溶液。真空除去溶剂，收集得到的固体，用乙醚洗涤，干燥得到(S)-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺盐酸盐(135.2mg，97％)。
IR(KBr，cm-1)：3292，3055，2933，1645，1535，1298，1066
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.35-1.95(4H，m)，2.05-2.50(2H，m)，
     2.55-2.70(1H，m)，2.98-3.40(4H，m)，3.60-3.83(2H，m)，
     6.88-6.95(1H，m)，7.25-7.78(14H，m)，7.80-8.00(2H，m)，
     8.39-8.53(1H，m)，8.58-8.73(1H，m)，8.73-8.88(1H，m)
MS(m/z)：540(M-HCl＋H+)实施例2-82
向(±)-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酸(300mg，0.690mmol)和酪胺(123mg，0.897mmol)的DMF(5ml)混合物中加入1-羟基苯并三唑(140mg，1.04mmol)和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(265mg，1.38mmol)。室温下将得到的混合物搅拌3小时，然后将反应混合物用EtOAc(30ml)稀释，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水顺次洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶柱层析(己烷∶EtOAc，3∶2洗脱)纯化得到(±)-N-[2-(4-羟基苯基)乙基]-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺(358.4mg，94％)。
IR(KBr，cm-1)：3336，2933，1633，1537，1514，1444，1309，
     1232
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.38-2.08(4H，m)，2.08-2.50(2H，m)，
     2.50-2.80(3H，m)，3.00-3.50(4H，m)，6.68(2H，d，
     J＝8.4Hz)，6.88-6.98(1H，m)，7.03(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25-
     7.74(13H，m)，7.79(1H，s)，8.49(1H，t，J＝5.4Hz)，9.17(1H，
     s)
MS(m/z)：555(M＋H+)实施例2-83
向(±)-N-[2-(4-羟基苯基)乙基]-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺(120mg，0.217mmol)和碳酸钾(60mg，0.434mmol)的DMF(4ml)混合物中加入溴乙酸乙酯(0.048ml，0.435mmol)，室温下搅拌17小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水顺次洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶柱层析(己烷∶EtOAc，3∶1-2∶1洗脱)纯化得到(±)-4-{2-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺基}乙基}苯氧基乙酸乙酯(130.0mg，94％)。
IR(KBr，cm-1)：3309，2931，1757，1643，1535，1510
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.40-1.95(4H，m)，
     2.05-2.45(2H，m)，2.62(1H，dd，J＝13.0，9.9Hz)，2.80(2H，t，
     J＝7.0Hz)，3.06-3.25(1H，m)，3.30(1H，dd，J＝13.0，3.5Hz)，
     3.47-3.67(2H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.58(2H，s)，6.11
     (1H，t，J＝6.1Hz)，6.85(2H，d，J＝8.7Hz)，6.87-6.97(1H，m)，
     7.13(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20-7.74(14H，m)
MS(m/z)：641(M＋H+)实施例2-84
在5℃下，向(±)-4-{2-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺基}乙基}苯氧基乙酸乙酯(115mg，0.18mmol)的MeOH-1，4-二氧六环(1∶1，4ml)溶液中加入1N氢氧化钠溶液(0.18ml，0.18mmol)，室温下将混合液搅拌2小时。将该反应混合液蒸发，然后向其中加入Et2O。过滤收集得到的固体，得到(±)-4-{2-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺基}乙基}苯氧基乙酸钠(105.0mg，92％)。
IR(KBr，cm-1)：3334，2929，1639，1604，1512，1425
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.35-1.95(4H，m)，2.10-2.83(5H，m)，
     3.00-3.50(4H，m)，4.03(2H，s)，6.73(2H，d，J＝8.5Hz)，
     6.85-6.95(1H，m)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.30-7.73(13H，m)，
     7.80(1H，s)，8.48-8.62(1H，m)
MS(m/z)：635(M＋H+)制备14
在5℃下，向2-苯基乙胺(3.0g，24.8mmol)的DMF(30ml)溶液中加入溴乙酸乙酯(3.0ml，27.3mmol)。然后在相同温度下，向其中加入三乙胺(4.15ml，29.8mmol)。室温下将得到的混合液搅拌18小时，然后将反应混合液用EtOAc稀释，用水和盐水顺次洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷∶MeOH，20∶1)纯化，得到苯乙氨基乙酸乙酯(1.87g，37％)，为油状物。
IR(纯品，cm-1)：3028，2935，1738，1454，1201，1146，1028
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.74-2.94(4H，m)，3.41
     (2H，s)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，7.15-7.35(5H，m)
MS(m/z)：208(M＋H+)实施例2-85
按实施例2-82类似的方法制得下列化合物。
(±)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰基}-N-苯乙氨基乙酸乙酯
IR(KBr，cm-1)：2933，1745，1643，1446，1200
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.13-1.38(3H，m)，1.38-1.90(4H，m)，2.05-
     2.45(2H，m)，2.45-2.63(1H，m)，2.63-3.08(2H，m)，3.08-
     3.43(2H，m)，3.43-4.35(6H，m)，6.85-7.00(2H，m)，7.10-
     7.55(14H，m)，7.55-7.78(4H，m)
MS(m/z)：625(M＋H+)实施例2-86
按实施例2-77类似的方法制得下列化合物。
(±)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰基}-N-苯乙氨基乙酸
IR(KBr，cm-1)：3028，2931，1738，1643，1599，1448，1196
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.38-1.95(4H，m)，1.95-2.45(2H，m)，2.45-
     4.30(9H，m)，6.80-7.00(2H，m)，7.05-7.77(18H，m)
MS(m/z)：597(M＋H+)实施例2-87
按实施例2-76类似的方法制得下列化合物。
(±)-N-氰基甲基-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺
IR(KBr，cm-1)：3320，3053，2933，2251，1651，1529，1296
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.50-1.90(4H，m)，2.10-2.50(2H，m)，2.58-
     2.78(1H，m)，3.10-3.30(2H，m)，3.98(1H，dd，J＝17.4，
     5.7Hz)，4.18(1H，dd，J＝17.4，6.0Hz)，6.55-6.67(1H，m)，
     6.92(1H，dd，J＝4.0，4.0Hz)，7.25-7.73(14H，m)
MS(m/z)：474(M＋H+)制备15
室温下，向苯酚(5.01g，53.2mmol)的甲苯(25ml)溶液中加入氯磺酰基异氰酸酯(7.9g，55.9mmol)的甲苯(30ml)溶液。在120℃下，将混合液搅拌14小时。真空蒸发溶剂，将残留物滴加至水(75ml)中。室温下将得到的混合液搅拌24小时，收集得到的沉淀，用水洗涤，溶于EtOAc中，再用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶柱层析(己烷∶EtOAc，1∶1)纯化，得到氨基磺酸苯基酯(5.52g，60％)。
IR(KBr，cm-1)：3421，3309，1595，1550，1489，1367
1H-NMR(CDCl3，δ)：4.99(2H，brs)，7.26-7.50(5H，m)
MS(m/z)：172(M-H)-实施例2-88
按实施例2-76类似的方法制得下列化合物。
(±)-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰基}磺酸苯基酯
IR(KBr，cm-1)：3454，3059，2933，1707，1593，1554，1487，
     1444，1348
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.25-1.78(4H，m)，2.00-2.33(2H，m)，2.33-
     2.55(1H，m)，2.98-3.18(2H，m)，6.75-6.85(1H，m)，6.90-
     7.65(17H，m)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.87(1H，s)
MS(m/z)：591(M＋H+)实施例2-89
按实施例2-76类似的方法制得下列化合物。
(±)-N-甲磺酰基-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基-]甲基}苯甲酰胺
IR(KBr，cm-1)：3243，3032，2933，1695，1604，1533，1446，
     1402，1342
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.42-2.05(4H，m)，2.10-2.53(2H，m)，2.67
     (1H，dd，J＝11.7，8.0Hz)，3.08-3.40(2H，m)，3.25(3H，s)，6.94
     (1H，dd，J＝3.8，3.8Hz)，7.24-7.74(13H，m)，7.79(1H，s)，9.22
     (1H，br)
MS(m/z)：511(M-H)-制备16
0℃下，向1-(3，5-二甲氧基苄基)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯(8.3g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入三溴化硼(55ml，1M的二氯甲烷溶液)。将混合液搅拌2小时后，真空蒸发溶剂。将残留物用EtOAc稀释，再将反应混合液用水和盐水洗涤。真空蒸发干燥的溶剂，然后溶于二氯甲烷(50ml)中。在-78℃下，向该溶液中加入三氟甲磺酸酐(9.3ml)和2，6-二甲基吡啶(8.6ml)。将混合液搅拌2小时，然后真空蒸发溶剂。将残留物用EtOAc稀释，再将反应混合液用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。真空蒸发干燥的溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，得到1-(3，5-二三氟甲磺酰氧基苄基)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯(9g)。
向1-(3，5-二三氟甲磺酰氧基苄基)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯(9g)的乙醇(30ml)和DMF(40ml)混合液的溶液中加入1，3-双(二苯基膦酰基)丙烷(1.8g)、乙酸钯(0.96g)和三乙胺(15ml)。在80℃、CO气体下，将混合物搅拌5小时，然后将得到的混合物在EtOAc和水之间分配，将有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。真空蒸发干燥的溶剂。将得到的固体用乙醚洗涤得到5-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基)甲基}间苯二甲酸二乙酯(4.1g)。
IR(液体石蜡，cm-1)：1720
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.38(6H，t，J＝8Hz)，1.4-2.0(4H，m)，2.2-2.4
     (2H，m)，2.71(1H，dd，J＝10，12Hz)，3.1-3.3(1H，m)，3.36
     (1H，dd，J＝4，12Hz)，4.38(4H，q，J＝8Hz)，6.92(1H，m)，
     7.2-7.8(10H，m)，8.22(2H，J＝2Hz)，8.47(1H，m)
MS(m/z)：536(M＋H)+实施例3
按制备8类似的方法，将5-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}间苯二甲酸二乙酯水解，然后按实施例1-46类似的方法，将得到的产物进行被保护羧基的酰胺化反应，得到3-[N-(2-苯乙基)氨基甲酰基]-5-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酸。
IR(液体石蜡，cm-1)：1698，1648
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.4-2.0(4H，m)，2.2-2.4(2H，m)，2.5-3.0(3H，
     m)，3.0-3.7(4H，m)，6.25(1H，m)，6.93(1H，m)，7.1-7.5
     (10H，m)，7.5-7.8(2H，m)，8.0-8.2(1H，m)
MS(m/z)：583(M＋H)+实施例4
按实施例2-82类似的方法，制备下列化合物。
N-苯乙基-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺
IR(KBr，cm-1)：3307，3059，3026，2929，2858，1639，1537，
     1444，1298
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.45-1.85(4H，m)，2.05-2.20(2H，m)，2.58-
     2.75(2H，m)，2.84(2H，t，J＝7.0Hz)，3.55-3.70(2H，m)，4.05
     (2H，s)，5.98-6.15(1H，m)，7.13-7.77(19H，m)
MS(m/z)：539(M＋H+)实施例5
按实施例2-82类似的方法，制备下列化合物。
N-苯乙基-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊烯-1-基]甲基}苯甲酰胺
IR(KBr，cm-1)：3286，3057，2949，1635，1541，1323
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.84-2.03(2H，m)，2.40-2.57(2H，m)，2.86
     (2H，t，J＝7.0Hz)，2.90-3.05(2H，m)，3.58-3.74(2H，m)，4.17
     (2H，s)，6.02-6.14(1H，m)，7.15-7.77(19H，m)
MS(m/z)：525(M＋H+)制备17
在80℃下，将3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酸(2.60g，5.98mmol)、三乙胺(1.08ml，7.77mmol)和二苯基膦酰叠氮化物(1.67ml，7.77mmol)的叔丁醇-甲苯(2∶1，80ml)混合物搅拌18小时。将混合液冷却至室温后，将混合物蒸发，用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶柱层析(己烷∶EtOAc，8∶1洗脱)纯化得到{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯基}氨基甲酸叔丁基酯(2.36g，78％)。
IR(KBr，cm-1)：3327，2976，2931，1728，1608，1593，1531，
     1489，1442
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.40-1.86(4H，m)，1.52(9H，s)，2.05-2.35
     (2H，m)，2.52(1H，dd，J＝12.8，10.0Hz)，3.06-3.30(2H，m)，
     6.40(1H，s)，6.86-6.95(1H，m)，6.95-7.05(1H，m)，7.15-7.45
     (9H，m)，7.57-7.75(4H，m)
MS(m/z)：507(M＋H+)制备18
在5℃下，向{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯基}氨基甲酸叔丁基酯(2.34g，4.62mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入三氟乙酸(7ml)，室温下，将混合液搅拌1.5小时。蒸发后，将残留物溶于EtOAc中，冰浴冷却下，加入饱和碳酸氢钠溶液。将该混合液用EtOAc提取，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶柱层析(己烷∶EtOAc，3∶1洗脱)纯化得到3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯胺(1.74g，93％)。
IR(KBr，cm-1)：3454，3357，2931，1603，1531，1495，1444，
     1242
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.30-1.90(4H，m)，2.03-2.67(3H，m)，
     2.92-3.18(2H，m)，4.97(2H，s)，6.34-6.55(3H，m)，6.82-7.02
     (2H，m)，7.30-7.55(6H，m)，7.55-7.70(4H，m)
MS(m/z)：407(M＋H+)制备19
在5℃下，向3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯胺(500mg，1.23mmol)的乙酸(6ml)溶液中加入浓盐酸(0.31ml)。向该混合液中加入亚硝酸钠(94mg，1.35mmol)的水(0.6ml)溶液，在5℃下搅拌1小时。在5℃下，将该混合液滴加到浓盐酸(0.62ml)和氯化铜(37mg，0.37mmol)的二氧化硫气体饱和的乙酸(4ml)溶液中。室温下搅拌1小时后，将反应混合液倒入EtOAc(100ml)和水(20ml)混合液中。将有机层用水、1N氢氧化钠、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发得到粗品3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯磺酰氯(463.3mg，77％)。粗品不经进一步纯化立即用于下一步转化。实施例6-1
在5℃下，向2-苯乙胺(0.082ml，0.65mmol)和三乙胺(0.097ml，0.70mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入粗品3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯磺酰氯(213mg，0.44mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液。室温下搅拌1小时后，将反应混合液用EtOAc稀释，再用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶柱层析(己烷∶EtOAc，5∶1-3∶1洗脱)纯化得到3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}-N-(苯乙基)苯磺酰胺(54.3mg，22％)。
IR(KBr，cm-1)：3276，3059，3028，2933，2862，1601，1533，
     1446，1331，1153
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.20-1.90(4H，m)，2.05-2.50(2H，m)，2.62
     (1H，dd，J＝13.4，10.5Hz)，2.71(2H，t，J＝6.7Hz)，3.05-3.27
     (3H，m)，3.36(1H，dd，J＝13.4，2.9Hz)，4.28(1H，t，
     J＝6.3Hz)，6.85-7.08(3H，m)，7.10-7.85(17H，m)
MS(m/z)：575(M＋H+)实施例6-2
在5℃下，向28％氨水(0.7ml)和MeOH(1.0ml)混合液中加入粗品3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基)甲基}苯磺酰氯(253mg，0.52mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液。室温下搅拌30分钟后，将反应混合液用EtOAc稀释，再用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶柱层析(己烷∶EtOAc，2∶1洗脱)纯化得到3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯磺酰胺(41.3mg，17％)。
IR(KBr，cm-1)：3319，3236，2935，1529，1444，1306，1159
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.30-2.00(4H，m)，2.00-2.45(2H，m)，
     2.55-2.75(1H，m)，2.95-3.15(1H，m)，3.18-3.40(1H，m)，
     6.94(1H，dd，J＝3.7，3.7Hz)，7.20-7.77(13H，m)，7.85(1H，s)
MS(m/z)：471(M＋H+)实施例7-1
向(±)-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯胺(130mg，0.32mmol)和3-苯基丙酸(58mg，0.38mmol)的DMF(4ml)混合物中加入1-羟基苯并三唑(65mg，0.48mmol)和1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(123mg，0.64mmol)。室温下将该混合物搅拌1小时，然后将反应混合物用EtOAc稀释，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶柱层析(己烷-EtOAc，3∶1洗脱)纯化得到(±)-N-{{3-[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯基}-3-苯丙酰胺(141.4mg，82％)。
IR(KBr，cm-1)：3290，3026，2931，2860，1660，1608，1550，
     1533，1485，1442
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.35-1.93(4H，m)，2.05-2.40(2H，m)，2.45-
     2.75(3H，m)，2.90-3.30(4H，m)，6.80-7.65(17H，m)，7.65-
     7.77(4H，m)
MS(m/z)：539(M＋H+)实施例7-2
按实施例7-1类似的方法制得下列化合物。
(±)-N-{{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯基}-3-苯基丙烯酰胺
IR(KBr，cm-1)：3276，3055，2931，2860，1662，1626，1608，
     1550，1487，1444
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.40-1.90(4H，m)，2.10-2.45(2H，m)，2.58
     (1H，dd，J＝12.5，9.3Hz)，3.10-3.33(2H，m)，6.47(1H，d，
     J＝15.5Hz)，6.92(1H，dd，J＝4.0，4.0Hz)，7.05-7.16(1H，m)，
     7.18-7.78(20H，m)
MS(m/z)：537(M＋H+)实施例7-3
5℃下，向(±)-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯胺(110mg，0.27mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入苄酰基异氰酸酯(0.038ml，0.27mmol)，室温下将该混合液搅拌16小时。向该混合液中加入己烷(9ml)，收集得到的沉淀，用己烷洗涤得到(±)-1-苄酰基-3-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯基}脲(114.9mg，77％)。
IR(KBr，cm-1)：3248，2935，1701，1606，1562，1475，1267，
      1225
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.35-1.95(4H，m)，2.08-2.70(3H，m)，
     2.95-3.40(2H，m)，6.83-6.95(1H，m)，7.00-7.13(1H，m)，
     7.20-7.75(16H，m)，7.95-8.12(2H，m)，10.85(1H，s)，11.00
     (1H，s)
MS(m/z)：554(M＋H+)实施例7-4
5℃下，向(±)-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯胺(110mg，0.27mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入异氰酸苄酯(0.17ml，1.36mmol)，室温下将该混合液搅拌30分钟。将该混合液用EtOAc稀释，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。收集得到的固体，用EtOAc-己烷洗涤得到(±)-1-苄基-3-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯基}脲(100.7mg，69％)。
IR(KBr，cm-1)：3302，3030，2931，1635，1566，1442，1238
1H-NMR(DMSO-d6，δ)：1.30-1.95(4H，m)，2.05-2.70(3H，m)，
     2.94-3.23(2H，m)，4.32(2H，d，J＝6.0Hz)，6.58(1H，t，
     J＝6.0Hz)，6.77-6.95(2H，m)，7.08-7.53(14H，m)，7.53-7.73
     (4H，m)，8.56(1H，s)
MS(m/z)：540(M＋H+)实施例7-5
5℃下，向(±)-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯胺(110mg，0.27mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入苯磺酰基异氰酸酯(0.037ml，0.27mmol)，室温下将该混合液搅拌1小时。将该反应混合液蒸发，残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷-MeOH，30∶1洗脱)纯化得到(±)-1-苯磺酰基-3-{3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯基}脲(159.0mg，100％)。
IR(KBr，cm-1)：3338，2933，1689，1612，1595，1552，1487，
     1446，1346，1242
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.35-1.95(4H，m)，2.05-2.43(2H，m)，2.43-
     2.63(1H，m)，3.09-3.34(2H，m)，6.86-6.96(1H，m)，7.05-
     7.75(18H，m)，7.83-7.99(2H，m)，8.37(1H，br s)
MS(m/z)：590(M＋H+)实施例7-6
在5℃下，向(±)-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯胺(110mg，0.27mmol)和吡啶(0.066ml，0.81mmol)的二氯甲烷(3ml)混合物中加入苯甲磺酰氯(78mg，0.41mmol)。在相同温度下，将该混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，用1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发。残留物经硅胶柱层析(己烷-EtOAc，5∶1洗脱)纯化得到(±)-N-3-{[2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯基}苯甲磺酰胺(99.2mg，65％)。
IR(KBr，cm-1)：3251，3033，2931，1604，1589，1496，1444，
     1400，1338，1244，1151
1H-NMR(CDCl3，δ)：1.42-1.92(4H，m)，2.10-2.45(2H，m)，2.56
     (1H，dd，J＝13.0，10.3Hz)，3.10-3.38(2H，m)，4.30(2H，m)，
     6.16(1H，s)，6.90-7.45(16H，m)，7.53-7.75(4H，m)
MS(m/z)：561(M＋H+)

Claims (15)

1.下式化合物、或其前药或其药学上可接受的盐：(1)其中R1是可被卤素取代的芳基，R2是可被卤素取代的芳基，X是单键、C＝O或SO2，R3和R4独立是氢或适当的取代基，(其中X是C＝O时，R3和R4都不是氢)，R3和R4可以相连在一起形成
Figure A9981357800022
是可被一或多个适当取代基取代的含N杂环基，R5是(1)氢，(2)羟基，(3)羧基，或(4)被保护的羧基，A1是低级亚烷基或单键，
Figure A9981357800023
是环(C3-C9)烷烃或环(C5-C9)烯烃。
2.根据权利要求1的化合物、或其前药或其药学上可接受的盐，其中R1是可被卤素取代的芳基，R2是可被卤素取代的芳基，X是单键、C＝O或SO2，R3和R4独立是(1)氢；(2)羟基；(3)可被一或多个选自以下取代基取代的低级烷基：
 (a)羟基，
 (b)氰基，
 (c)低级烷氧基，
 (d)羟基(低级)烷氧基，
 (e)环(低级)烷基，
 (f)环(低级)链烯基，
 (g)氨基，
 (h)低级烷基氨基，
 (i)氨基甲酰基，
 (j)羧基，
 (k)被保护的羧基，
 (l)任选被芳(低级)烷基或氧代取代的杂环基，以及
 (m)芳基，其可任选被下列基团取代
      羟基，
      羧基，
      被保护的羧基，
      羧基(低级)烷基，或
      可被羧基或被保护羧基取代的低级烷氧基；(4)可被芳基取代的低级烷氧基；(5)可被一或多个选自以下取代基取代的芳基：
 (a)芳氧基，
 (b)酰胺基，和
 (c)氨基甲酰基；  (6)可被羟基取代的环(低级)烷基；(7)芳基磺酰基；(8)芳(低级)烷基磺酰基；(9)低级烷基磺酰基；(10)芳氧基磺酰基；(11)可被一或多个选自以下取代基取代的杂环基：
  (a)芳(低级)烷基，
  (b)芳基，
  (c)被保护的羧基，
  (d)低级烷基，和
  (e)氧代；(12)可被芳基取代的酰基；或者(13)可被酰基、芳(低级)烷基或芳磺酰基取代的氨基甲酰基，(其中X是C＝O时，R3和R4都不是氢)，R3和R4可以相连在一起形成
Figure A9981357800041
是可被一或多个选自以下取代基取代的含N杂环基，(1)低级烷基，(2)芳基，(3)被保护的羧基，(4)羟基(低级)烷基，(5)芳(低级)烷基，(6)羟基，(7)氧代，和(8)低级烷基氨基，R5是(1)氢，(2)羟基，(3)羧基，或  (4)被保护的羧基，A1是低级亚烷基或单键，
Figure A9981357800051
是环(C3-C9)烷烃或环(C5-C9)烯烃。
3.根据权利要求1的化合物、或其前药或其药学上可接受的盐，其中R1是芳基，R2是芳基，X是单键、C＝O或SO2，R3和R4独立是(1)氢；(2)羟基；(3)可被一或多个选自以下取代基取代的低级烷基：
 (a)羟基，
 (b)氰基，
 (c)低级烷氧基，
 (d)羟基(低级)烷氧基，
 (e)环(低级)烷基，
 (f)环(低级)链烯基，
 (g)氨基，
 (h)低级烷基氨基，
 (i)氨基甲酰基，
 (j)羧基，
 (k)被保护的羧基，
 (l)任选被芳(低级)烷基或氧代取代的杂环基，以及
 (m)芳基，其可任选被
       羟基，
       羟基，
       被保护的羧基，
         羧基(低级)烷基，或
         可被羧基或被保护羧基取代的低级烷氧基；(4)可被芳基取代的低级烷氧基；(5)可被一或多个选自以下取代基取代的芳基：
 (a)芳氧基，
 (b)酰胺基，和
 (c)氨基甲酰基；(6)可被羟基取代的环(低级)烷基；(7)芳基磺酰基；(8)芳(低级)烷基磺酰基；(9)低级烷基磺酰基；(10)芳氧基磺酰基；(11)可被一或多个选自以下取代基取代的杂环基：
  (a)芳(低级)烷基，
  (b)芳基，
  (c)被保护的羧基，
  (d)低级烷基，和
  (e)氧代；(12)可被芳基取代的酰基；或者(13)可被酰基、芳(低级)烷基或芳磺酰基取代的氨基甲酰基，(其中X是C＝O时，R3和R4都不是氢)，R3和R4可以相连在一起形成
Figure A9981357800061
是可被一或多个选自以下取代基取代的含N杂环基，(1)低级烷基，(2)芳基，(3)被保护的羧基，(4)羟基(低级)烷基，(5)芳(低级)烷基，  (6)羟基，(7)氧代，和(8)低级烷基氨基，R5是氢，A1是低级亚烷基，
Figure A9981357800071
是：(1)环己烷，(2)环己烯，(3)环戊烷，或(4)环戊烯。
4.根据权利要求1的化合物、或其前药或其药学上可接受的盐，其中R1是苯基，R2是苯基，X是C＝O或SO2，R3和R4独立是(1)氢；(2)可被一或多个选自以下取代基取代的低级烷基：
 (a)羟基，
 (b)杂环基，和
 (c)苯基；(3)可被苯基取代的低级烷氧基；或(4)可被苯氧基取代的苯基：(其中X是C＝O时，R3和R4都不是氢)，R3和R4相连在一起形成 是含N杂环基，R5是氢，A1是亚甲基，是：(1)环己烷，(2)环己烯，(3)环戊烷，或(4)环戊烯。
5.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是：N-[(2-羟基-2-苯基)乙基]-3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酰胺，N-(2，2-二苯基乙基)-3-{[(1S，2R)-2-(4，5-二-苯基-噁唑-2-基)-1-环戊基]甲基}苯甲酰胺，N-苄氧基-3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基-噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺，或N-苄基磺酰基-3-{[(1S)-2-(4，5-二苯基噁唑-2-基)-2-环己烯-1-基]甲基}苯甲酰胺。
6.式(I)化合物、或其前药或其药学上可接受的盐的制备方法：(1)其中R1是可被卤素取代的芳基，R2是可被卤素取代的芳基，X是单键、C＝O或SO2，R3和R4独立是氢或适当的取代基，(其中X是C＝O时，R3和R4都不是氢)，R3和R4可以相连在一起形成
Figure A9981357800082
是可被一或多个适当取  代基取代的含N杂环基，R5是(1)氢，(2)羟基，(3)羧基，或(4)被保护的羧基，A1是低级亚烷基或单键，
Figure A9981357800091
是环(C3-C9)烷烃或环(C5-C9)烯烃，该方法包括：(1)使式(II)化合物或其盐：
Figure A9981357800092
(II)其中R1、R2、R5、A1和A2均如以上定义，与式(III)化合物或其氨基上的反应性衍生物或其盐：(III)其中R3和R4均如以上定义，进行反应得到式(IV)化合物、或其前药或其药学上可接受的盐：
(Ⅳ)其中R1、R2、R3、R4、R5、A1和A2均如以上定义；或者
(2)使式(V)化合物或其盐：
(V)其中R1、R2、R5、A1和A2均如以上定义，Y是卤素，与式(III)化合物或其氨基上的反应性衍生物或其盐：
(III)其中R3和R4均如以上定义，进行反应得到式(VI)化合物、或其前药或其药学上可接受的盐：
(VI)其中R1、R2、R3、R4、R5、A1和A2各如以上定义；或者
(3)使式(VII)化合物或其盐：
(VII)其中R1、R2、R5、A1和A2各如以上定义，与式(VIII)化合物或其羧基上的反应性衍生物或其盐：
R4a—OH
(VIII)其中R4a是可被芳基取代的酰基，进行反应得到式(IX)化合物、或其前药或其药学上可接受的盐：
(IX)其中R1、R2、R4a、R5、A1和A2均如以上定义；或者
(4)使式(VII)化合物或其盐：
Figure A9981357800121
(VII)其中R1、R2、R5、A1和A2均如以上定义，与式(X)化合物或其盐：
R6—NCO
(X)其中R6是酰基或羟基，进行反应得到式(XI)化合物、或其前药或其药学上可接受的盐：
Figure A9981357800122
(XI)其中R1、R2、R5、R6、A1和A2均如以上定义；或者
(5)使式(VII)化合物或其盐：
Figure A9981357800123
(VII)其中R1、R2、R5、A1和A2均如以上定义，与式(XII)化合物或其磺酰基上的反应性衍生物或其盐：
R7—SO3H
(XII)其中R7是低级烷基、芳(低级)烷基或芳基，进行反应得到式(XIII)化合物、或其前药或其药学上可接受的盐：
Figure A9981357800131
(XIII)其中R1、R2、R5、R7、A1和A2均如以上定义。
7.药用组合物，其包含作为活性组分的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
8.权利要求1的组合物作为药物的用途。
9.权利要求1的组合物作为PGE2-敏感受体激动剂或拮抗剂的用途。
10.治疗或预防PGE2介导的疾病的方法，它包括给予人或动物有效量的权利要求1的组合物。
11.治疗或预防炎症、各种疼痛、胶原病、自身免疫性疾病、各种免疫性疾病、镇痛、血栓形成、过敏性疾病、癌症或神经变性性疾病的方法，它包括给予人或动物有效量的权利要求1的组合物。
12.权利要求1的组合物在制备用于治疗或预防人或动物中PGE2介导疾病的药物中的用途。
13. PGE2拮抗剂在制备用于治疗或预防肾小球膜性增生性肾小球性肾炎的药物中的用途。
14.根据权利要求12的应用，其中PGE2拮抗剂是EP4受体阻断剂。
15.根据权利要求12或13的用途，其中PGE2拮抗剂是权利要求1的化合物。
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