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CN1761657A - Ep4受体拮抗剂 - Google Patents

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CN1761657A CNA200480007457XA CN200480007457A CN1761657A CN 1761657 A CN1761657 A CN 1761657A CN A200480007457X A CNA200480007457X A CN A200480007457XA CN 200480007457 A CN200480007457 A CN 200480007457A CN 1761657 A CN1761657 A CN 1761657A
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Abstract

式(I)化合物，其中：R2是H或任选被取代的C1－4烷基；Y是－(CH2)n－X－，其中n是1或2，X是O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRN1，其中RN1选自H或任选被取代的C1－4烷基，或者，Y是－C(＝O)NRN2，其中RN2选自H和任选被取代的C1－7烷基或C5－20芳基；R3是任选被取代的C6芳基，该芳基与另一任选被取代的C6芳基连接，其中如果两个C6芳基均是苯环，那么在两个环之间可以存在键合于两个环连接的相邻处的氧桥；A是单键或C1－3亚烷基；且R5是：(i)羧基；(ii)式(II)基团：(iii)式(III)基团：其中R是任选被取代的C1－7烷基、C5－20芳基或NRN3RN4，其中RN3和RN4独立地选自任选被取代的C1－4烷基；或(iv)四唑－5－基。

Description

EP4受体拮抗剂
本发明涉及EP4受体拮抗剂、包含这类化合物的药物组合物和这类化合物与组合物在治疗各种疾病中的用途。
发明背景
前列腺素类包含前列腺素(PG)和血栓烷(Tx)，分别根据它们的受体对五种天然存在的前列腺素类PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2和TxA2的敏感性，将受体分为不同的五类(DP、EP、FP、IP和TP)(Coleman，R.A.，“前列腺素类受体.受体特征和分类的IUPHAR纲要”，第2版，338-353，ISBN 0-9533510-3-3，2000)。EP受体(其内源性配体是PGE2)已被细分为四种类型，称为EP1、EP2、EP3和EP4。这四种类型的EP受体已被克隆，它们在分子和药理水平均是不同的(Coleman，R.A.，2000)。
已经证明EP4拮抗剂可用于治疗疼痛，特别是治疗原发性头痛紊乱(包括偏头痛)和继发性头痛紊乱，例如药物诱发的头痛(WO 00/18405和WO 01/72302)。脑脉管系统舒张和随后疼痛刺激血管周围三叉感觉传入神经的刺激被认为在偏头痛的病理生理学中起重要作用。与环氧合酶活化和PGE2生成有关的无菌炎性应答同样在偏头痛的病理生理学中有牵连。已经证明PGE2水平在偏头痛发作期间上升，PGE2通过直接扩张脑动脉和刺激三叉神经释放血管活性肽/促炎肽而对偏头痛有贡献。PGE2的这些作用在全部或部分程度上受EP4受体的介导。因而，通过与EP4受体结合并防止EP4受体的刺激，EP4拮抗剂可以用于治疗偏头痛的疼痛。
EP4拮抗剂还可以用于治疗大量其它病症和疾病。例如，它们可以用于：
治疗与类风湿性关节炎、骨性关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年关节炎有关的疼痛；
治疗肌肉骨骼痛、下腰痛与颈痛、扭伤与劳损、神经性疼痛、交感神经介导的疼痛、肌炎、与癌症和纤维肌痛有关的疼痛、与流感或其它病毒感染(例如普通感冒、风湿热)有关的疼痛、与肠紊乱(例如非溃疡性消化不良、肠易激综合征)有关的疼痛、非心源性胸痛、与心肌缺血有关的疼痛、术后疼痛、头痛、牙痛和痛经。神经性疼痛综合征包括糖尿病性神经病、坐骨神经痛、非特异性下腰痛、多发性硬化症痛、纤维肌痛、HIV相关性神经病、疱疹后神经痛、三叉神经痛和由物理创伤所致的疼痛；
治疗炎性疾病，包括类风湿性与骨性关节炎、牛皮癣、皮炎、视网膜炎、结膜炎、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、炎性肠病、结肠炎、肾炎、龈炎和肝炎；
治疗癌症，包括家族性腺瘤性息肉病、子宫内膜癌、结肠直肠癌与宫颈癌；
治疗牵涉骨生成或吸收改变的骨紊乱，例如骨质疏松；
女性健康，治疗子宫肌层与子宫内膜紊乱；
治疗胃肠疾病，包括腹泻；
治疗免疫紊乱，例如自身免疫疾病、免疫缺陷疾病、器官移植和增加HIV感染潜伏期；
治疗血小板功能异常的疾病(例如阻塞性血管疾病)；
制备具有利尿性质的药物，以治疗或预防各种水肿、高血压、经前期紧张、尿结石、尿少、高磷酸盐尿、肾小球膜增生性肾小球肾炎、慢性肾衰竭等；
治疗阳痿或勃起功能障碍和女性性功能障碍；
治疗毛发生长紊乱；
治疗睡眠紊乱，例如发作性睡眠和失眠；
治疗心血管疾病和与低血压有关的休克状态(例如败血症性休克)；
治疗神经变性疾病和预防继发于中风、心脏停搏、心肺动脉分流手术、创伤性脑损伤或脊髓损伤的神经元损伤；
治疗耳鸣；
治疗依赖性；
治疗糖尿病的并发症。
尽管EP4拮抗剂是已知的，但是仍然希望发现新的EP4拮抗剂，特别是对其它EP受体、即EP1、EP2和EP3有选择性的EP4拮抗剂。
发明概述
本发明的第一方面提供了用在治疗方法中的式(I)化合物或其可药用盐，
Figure A20048000745700091
其中：
R2是H或任选被取代的C1-4烷基；
Y是-(CH2)n-X-，其中n是1或2，X是O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRN1，其中RN1选自H或任选被取代的C1-4烷基，或者，Y是-C(＝O)NRN2，其中RN2选自H和任选被取代的C1-7烷基或C5-20芳基；
R3是任选被取代的C6芳基，该芳基与另一任选被取代的C6芳基连接，其中如果两个C6芳基均是苯环，那么在两个环之间可以存在键合于两个环连接的相邻处的氧桥；
A是单键或C1-3亚烷基；且
R5是：(i)羧基；
(ii)式(II)基团：
Figure A20048000745700092
(iii)式(III)基团：
其中R是任选被取代的C1-7烷基、C5-20芳基或NRN3RN4，其中RN3和RN4独立地选自任选被取代的C1-4烷基；或
(iv)四唑-5-基。
本发明的第二方面提供了式(I)化合物或其盐、溶剂化物和化学保护形式，
其中：
R2是H或任选被取代的C1-4烷基；
Y是-(CH2)n-X-，其中n是1或2，X是O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRN1，其中RN1选自H或任选被取代的C1-4烷基，或者，Y是-C(＝O)NRN2，其中RN2选自H和任选被取代的C1-7烷基或C5-20芳基；
R3是任选被取代的C6芳基，该芳基与另一任选被取代的C6芳基连接，其中如果两个C6芳基均是苯环，那么在两个环之间可以存在键合于两个环连接的相邻处的氧桥；
A是单键或C1-3亚烷基；且
R5是：(i)羧基；
(ii)式(II)基团：
Figure A20048000745700103
(iii)式(III)基团：
Figure A20048000745700111
其中R是任选被取代的C1-7烷基、C5-20芳基或NRN3RN4，其中RN3和RN4独立地选自任选被取代的C1-4烷基；或
(iv)四唑-5-基，
除外的是，若R2是甲基，Y是-CH2-O-，且R5是羧基或其C1-7烷基酯，则R3不是：
Figure A20048000745700112
或
Figure A20048000745700113
本发明的第三方面提供了药物组合物，该组合物包含如第一方面所定义的式(I)化合物或其可药用盐以及可药用载体或稀释剂。
本发明的另一方面提供了式(I)化合物或其可药用盐在药品制备中的用途，该药品用于治疗被EP4受体的拮抗作用所减轻的病症。
本发明的另一方面提供了治疗能够被EP4受体的拮抗作用所减轻的病症的方法，该方法包含对需要治疗的患者施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
能够被EP4受体的拮抗作用所减轻的病症如上所讨论，具体包括原发性头痛紊乱，最具体是偏头痛。
本发明还提供了体外或体内拮抗EP4受体的方法，该方法包含使细胞与有效量的式(I)化合物接触。
在某些实施方案中，上述化合物在对抗其它三种EP受体、即EP1、EP2和EP3的拮抗作用时是有选择性的。这种选择性允许本发明的化合物的作用靶向，在某些病症的治疗中可能具有益处。
定义
单齿基团(即具有一个共价连接点的基团) 烷基：本文所用的术语“烷基”涉及从具有1至7个碳原子(另有指定除外)的烃化合物的碳原子上除去氢原子所得的一价部分，它可以是脂肪族的或脂环族的，并且可以是饱和或不饱和的。因而，术语“烷基”包括链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基等小类，见下讨论。
在烷基的上下文中，前缀(例如C1-4、C1-7)表示碳原子数或碳原子数的范围。例如，本文所用的术语“C1-4烷基”涉及具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括C1-4烷基(“低级烷基”)和C1-7烷基。注意，第一前缀可以因其它限制而异；例如，就不饱和烷基而言，第一前缀必须至少是2；就环状烷基而言，第一前缀必须至少是3；等等。
饱和烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)和庚基(C7)。
饱和直链烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基)(C5)、正己基(C6)和正庚基(C7)。
饱和支链烷基的实例包括异丙基(C3)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、异戊基(C5)和新戊基(C5)。
链烯基：本文所用的术语“链烯基”涉及具有一条或多条碳-碳双键的烷基。链烯基的实例包括C2-4链烯基和C2-7链烯基。链烯基的实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH＝CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基，-CH-CH＝CH2)、异丙烯基(1-甲基乙烯基，-C(CH3)＝CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。炔基：本文所用的术语“炔基”涉及具有一条或多条碳-碳叁键的烷基。炔基的实例包括C2-4炔基和C2-7炔基。炔基的实例包括但不限于乙炔基(
-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基，-CH2-C≡CH)。
环烷基：本文所用的术语“环烷基”涉及还是环状基团的烷基；即从碳环化合物的碳环的脂环环原子上除去氢原子所得的一价部分，该碳环可以是饱和或不饱和的，该部分具有3至7个碳原子(另有指定除外)，包括3至7个环原子。因而，术语“环烷基”包括环烯基和环炔基小类。优选每个环具有3至7个环原子。环烷基的实例包括C3-7环烷基。
环烷基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的那些：
饱和单环烃化合物：环丙烷(C3)、环丁烷(C4)、环戊烷(C5)、环己烷(C6)、环庚烷(C7)、甲基环丙烷(C4)、二甲基环丙烷(C5)、甲基环丁烷(C5)、二甲基环丁烷(C6)、甲基环戊烷(C6)、二甲基环戊烷(C7)、甲基环己烷(C7)；
不饱和单环烃化合物：环丙烯(C3)、环丁烯(C4)、环戊烯(C5)、环己烯(C6)、甲基环丙烯(C4)、二甲基环丙烯(C5)、甲基环丁烯(C5)、二甲基环丁烯(C6)、甲基环戊烯(C6)、二甲基环戊烯(C7)、甲基环己烯(C7)。
杂环基：本文所用的术语“杂环基”涉及从杂环化合物的环原子上除去氢原子所得的一价部分，该部分具有3至20个环原子(另有指定除外)，其中1至10个是环杂原子。优选每个环具有3至7个环原子，其中1至4个是环杂原子。
在此处，前缀(例如C3-20、C3-7、C5-6等)表示环原子数或环原子数的范围，无论环原子是碳原子还是杂原子。例如，本文所用的术语“C5-6杂环基”涉及具有5或6个环原子的杂环基。杂环基的实例包括C3-20杂环基、C5-20杂环基、C3-15杂环基、C5-15杂环基、C3-12杂环基、C5-12杂环基、C3-10杂环基、C5-10杂环基、C3-7杂环基、C5-7杂环基和C5-6杂环基。
单环杂环基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的那些：
N1：氮丙啶(C3)、氮杂环丁烷(C4)、吡咯烷(四氢吡咯)(C5)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯啉)(C5)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯)(C5)、哌啶(C6)、二氢吡啶(C6)、四氢吡啶(C6)、氮杂_(C7)；
O1：环氧乙烷(C3)、氧杂环丁烷(C4)、氧杂环戊烷(四氢呋喃)(C5)、氧杂环戊烯(二氢呋喃)(C5)、氧杂环己烷(四氢吡喃)(C6)、二氢吡喃(C6)、吡喃(C6)、氧杂_(C7)；
S1：硫杂环丙烷(C3)、硫杂环丁烷(C4)、硫杂环戊烷(四氢噻吩)(C5)、硫杂环己烷(四氢噻喃)(C6)、硫杂环庚烷(C7)；
O2：二氧戊环(C5)、二噁烷(C6)和二氧杂环庚烷(C7)；
O3：三噁烷(C6)；
N2：咪唑烷(C5)、吡唑烷(二氮杂环戊烷)(C5)、咪唑啉(C5)、吡唑啉(二氢吡唑)(C5)、哌嗪(C6)；
N1O1：四氢噁唑(C5)、二氢噁唑(C5)、四氢异噁唑(C5)、二氢异噁唑(C5)、吗啉(C6)、四氢噁嗪(C6)、二氢噁嗪(C6)、噁嗪(C6)；
N1S1：噻唑啉(C5)、噻唑烷(C5)、硫代吗啉(C6)；
N2O1：噁二嗪(C6)；
O1S1：氧硫杂环戊烷(C5)和氧硫杂环己烷(噻噁烷)(C6)；和
N1O1S1：噁噻嗪(C6)。
芳基：本文所用的术语“芳基”涉及从芳族化合物的芳族环原子上除去氢原子所得的一价部分，该部分具有3至20个环原子(另有指定除外)。优选每个环具有5至7个环原子。
在此处，前缀(例如C3-20、C5-7、C5-6等)表示环原子数或环原子数的范围，无论环原子是碳原子还是杂原子。例如，本文所用的术语“C5-6芳基”涉及具有5或6个环原子的芳基。芳基的实例包括C3-20芳基、C5-20芳基、C1-15芳基、C5-12芳基、C5-10芳基、C5-7芳基、C5-6芳基、C5芳基和C6芳基。
环原子可以均是碳原子，如“碳芳基”。碳芳基的实例包括C3-20碳芳基、C5-20碳芳基、C5-15碳芳基、C5-12碳芳基、C5-10碳芳基、C5-7碳芳基、C5-6碳芳基、C5碳芳基和C6碳芳基。
碳芳基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的那些：苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、薁(C10)、蒽(C14)、菲(C14)、并四苯(C18)和芘(C16)。
包含稠环且至少一个是芳族环的芳基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的基团：二氢茚(例如2，3-二氢-1H-茚)(C9)、茚(C9)、异茚(C9)、四氢萘(1，2，3，4-四氢萘)(C10)、二氢苊(C12)、芴(C13)、phenalene(C13)、醋菲(C15)和醋蒽(C16)。
或者，环原子可以包括一个或多个杂原子，如在“杂芳基”中。杂芳基的实例包括C3-20杂芳基、C5-20杂芳基、C5-15杂芳基、C5-12杂芳基、C5-10杂芳基、C5-7杂芳基、C5-6杂芳基、C5杂芳基和C6杂芳基。
单环杂芳基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的那些：
N1：吡咯(C5)、吡啶(吖嗪)(C6)；
O1：呋喃(氧杂环戊烯)(C5)；
S1：噻吩(硫杂环戊烯)(C5)；
N1O1：噁唑(C5)、异噁唑(C5)、异噁嗪(C6)；
N2O1：噁二唑(呋咱)(C5)；
N3O1：噁三唑(C5)；
N1S1：噻唑(C5)、异噻唑(C5)；
N2：咪唑(1，3-二唑)(C5)、吡唑(1，2-二唑)(C5)、哒嗪(1，2-二嗪)(C6)、嘧啶(1，3-二嗪)(C6)、吡嗪(1，4-二嗪)(C6)；
N3：三唑(C5)、三嗪(C6)；和
N4：四唑(C5)。
包含稠环的杂芳基的实例包括但不限于：
C9(具有2个稠环) ：衍生自苯并呋喃(O1)、异苯并呋喃(O1)、吲哚(N1)、异吲哚(N1)、吲嗪(N1)、二氢吲哚(N1)、异二氢吲哚(N1)、嘌呤(N4)(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、苯并咪唑(N2)、吲唑(N2)、苯并噁唑(N1O1)、苯并异噁唑(N1O1)、苯并二氧杂环戊烯(O2)、苯并呋咱(N2O1)、苯并三唑(N3)、苯并噻吩(S1)、苯并噻唑(N1S1)、苯并噻二唑(N2S1)；
C10(具有2个稠环) ：衍生自色烯(O1)、异色烯(O1)、苯并二氢吡喃(O1)、异苯并二氢吡喃(O1)、苯并二噁烷(O2)、喹啉(N1)、异喹啉(N1)、喹嗪(N1)、苯并噁嗪(N1O1)、苯并二嗪(N2)、吡啶并吡啶(N2)、喹喔啉(N2)、喹唑啉(N2)、噌啉(N2)、酞嗪(N2)、二氮杂萘(N2)、蝶啶(N4)；
C11(具有2个稠环) ：衍生自苯并二氮杂_(N2)；
C13(具有3个稠环) ：衍生自咔唑(N1)、二苯并呋喃(O1)、二苯并噻吩(S1)、咔啉(N2)、perimidine(N2)、吡啶并吲哚(N2)；和
C14(具有3个稠环) ：衍生自吖啶(N1)、呫吨(O1)、噻吨(S1)、oxanthrene(O2)、氧硫杂蒽(O1S1)、吩嗪(N2)、吩噁嗪(N1O1)、吩噻嗪(N1S1)、噻蒽(S2)、菲啶(N1)、菲咯啉(N2)、吩嗪(N2)。
如果杂芳基或杂环基含有氮环原子，那么该环原子在可能时可以处于氧化状态，为N-氧化物。
R3如上被定义为任选被取代的C6芳基，该芳基与另一任选被取代的C6芳基连接，其中如果两个C6芳基均是苯环，那么在两个环之间可以存在键合于两个环连接的相邻处的氧桥。因而，如果两个C6芳基均是苯环，那么R3可以是任选被取代的联苯：
Figure A20048000745700161
或任选被取代的二苯并呋喃：
Figure A20048000745700162
如果一个C6芳基是C6杂芳基，那么R3的实例包括但不限于(没有显示任选的取代)：
Figure A20048000745700163
上述基团无论单独还是作为另一取代基的一部分，本身可以任选地被一个或多个基团取代，所述基团选自它们本身、下列额外的单齿取代基和亚烷氧基(alkoxylene)：
卤代：-F、-Cl、-Br和-I；
羟基：-OH；
醚：-OR，其中R是醚取代基，例如C1-7烷基(还被称为C1-7烷氧基，见下讨论)、C3-20杂环基(还被称为C3-20杂环氧基)或C5-20芳基(还被称为C5-20芳氧基)，优选C1-7烷基；
C1-7烷氧基：-OR，其中R是C1-7烷基。C1-7烷氧基的实例包括但不限于-Ome(甲氧基)、-Oet(乙氧基)、-O(nPr)(正丙氧基)、-O(iPr)(异丙氧基)、-O(nBu)(正丁氧基)、-O(sBu)(仲丁氧基)、-O(iBu)(异丁氧基)和-O(tBu)(叔丁氧基)；
氧代(酮基、-酮)：＝O；
硫酮(硫代酮)：＝S；
亚氨基(亚胺)：＝NR，其中R是亚氨基取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基。亚氨基的实例包括但不限于＝NH、＝NMe、＝NEt和＝NPh；
甲酰基(甲醛)：-C(＝O)H；
酰基(酮基)：-C(＝O)R，其中R是酰基取代基，例如C1-7烷基(还被称为C1-7烷基酰基或C1-7烷酰基)、C3-20杂环基(还被称为C3-20杂环基酰基)或C5-20芳基(还被称为C5-20芳基酰基)，优选C1-7烷基。酰基的实例包括但不限于-C(＝O)CH3(乙酰基)、-C(＝O)CH2CH3(丙酰基)、-C(＝O)C(CH3)3(叔丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲酰基、苯酮)；
羧基(羧酸)：-C(＝O)OH；
硫代羧基(硫代羧酸)：-C(＝S)SH；
硫羟羧基(硫羟羧酸)：-C(＝O)SH；
硫羰羧基(硫羰羧酸)：-C(＝S)OH；
亚胺酸：-C(＝NH)OH；
异羟肟酸：-C(＝NOH)OH；
酯(羧酸酯、羧酸的酯、氧羰基)：-C(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酯基的实例包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)Oph；
酰氧基(相反的酯)：-OC(＝O)R，其中R是酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰氧基的实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph；
酰氨基(氨基甲酰基、氨甲酰基、氨基羰基、氨甲酰)：-C(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，正如关于氨基所定义的。酰氨基的实例包括但不限于-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)NHCH2CH3和-C(＝O)N(CH2CH3)2，以及如下定义的酰氨基：其中R1和R2与它们所附着的氮原子一起构成杂环结构，例如哌啶子基羰基、吗啉代基羰基、硫代吗啉代基羰基和哌嗪子基羰基；
酰基酰氨基(酰基氨基)：-NR1C(＝O)R2，其中R1是酰胺取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基，R2是酰基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基。酰基酰胺基团的实例包括但不限于-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)CH2CH3和-NHC(＝O)Ph。R1和R2可以一起构成环状结构，如在例如琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基和邻苯二酰亚氨基中：
Figure A20048000745700181
    琥珀酰亚氨基                  马来酰亚氨基                邻苯二酰亚氨基
硫代酰氨基(硫代氨甲酰基)：-C(＝S)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，正如关于氨基所定义的。硫代酰氨基的实例包括但不限于-C(＝S)NH2、-C(＝S)NHCH3、-C(＝S)N(CH3)2和-C(＝S)NHCH2CH3；
脲基：-N(R1)CONR2R3，其中R2和R3独立地是氨基取代基，正如关于氨基所定义的，R1是脲基取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选氢或C1-7烷基。脲基的实例包括但不限于-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2和-NMeCONEt2；
胍基：-NH-C(＝NH)NH2；
四唑基：具有四个氮原子和一个碳原子的五元芳族环，
氨基：-NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，例如氢、C1-7烷基(还被称为C1-7烷基氨基或二-C1-7烷基氨基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烷基，或者，在“环状”氨基的情况下，R1和R2与它们所附着的氮原子一起构成具有4至8个环原子的杂环。氨基可以是伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NHR1)或叔氨基(-NHR1R2)，在阳离子形式中，可以是季铵(-+NR1R2R3)。氨基的实例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。环状氨基的实例包括但不限于氮杂环丙烷子基(aziridino)、氮杂环丁烷子基(azetidino)、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基和硫代吗啉代基；
脒(脒基)：-C(＝NR)NR2，其中每个R是脒取代基，例如氢、C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选H或C1-7烷基。脒基的实例包括但不限于-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NMe2和-C(＝NMe)NMe2；
硝基：-NO2；
亚硝基：-NO；
氰基(腈、甲腈)：-CN；
氢硫基(硫醇、巯基)：-SH；
硫醚(硫化物)：-SR，其中R是硫醚取代基，例如C1-7烷基(还被称为C1-7烷硫基)、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。C1-7烷硫基的实例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3；
二硫化物：-SS-R，其中R是二硫化物取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基(还被称为C1-7烷基二硫化物)。C1-7烷基二硫化物的实例包括但不限于-SSCH3和-SSCH2CH3；
锍化物(亚硫酰基、亚砜)：-S(＝O)R，其中R是锍化物取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。锍化物基团的实例包括但不限于-S(＝O)CH3和-S(＝O)CH2CH3；
砜(磺酰基)：-S(＝O)2R，其中R是砜取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基，包括例如氟化或全氟化C1-7烷基。砜基的实例包括但不限于-S(＝O)2CH3(甲磺酰基)、-S(＝O)2CH3(三氟甲磺酰基)、-S(＝O)2CH2CH3(乙磺酰基)、-S(＝O)2C4F9(九氟丁磺酰基)、-S(＝O)2CH2CH3(三氟乙磺酰基)、-S(＝O)2CH2CH2NH2(牛磺酰基)、-S(＝O)2Ph(苯磺酰基)、4-甲基苯磺酰基(甲苯磺酰基)、4-氯苯磺酰基(氯苯磺酰基)、4-溴苯磺酰基(溴苯磺酰基)、4-硝基苯基(硝苯磺酰基)、2-萘磺酰基(萘磺酰基)和5-二甲氨基萘-1-磺酰基(丹磺酰基)；
亚磺酸(亚磺基)：-S(＝O)OH、-SO2H；
磺酸(磺基)：-S(＝O)2OH、-SO3H；
亚磺酸酯(亚磺酸的酯)：-S(＝O)OR，其中R是亚磺酸酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。亚磺酸酯基团的实例包括但不限于-S(＝O)OCH3(甲氧基亚磺酰基；亚磺酸甲酯)和-S(＝O)OCH2CH3(乙氧基亚磺酰基；亚磺酸乙酯)；
亚磺酰氧基：-OS(＝O)R，其中R是亚磺酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。亚磺酰氧基的实例包括但不限于-OS(＝O)CH3和-OS(＝O)CH2CH3；
氨磺酰(氨磺酰基、亚磺酸酰胺、亚磺酰胺)：-S(＝O)NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，正如关于氨基所定义的。氨磺酰基的实例包括但不限于-S(＝O)NH2、-S(＝O)NH(CH3)、-S(＝O)N(CH3)2、-S(＝O)NH(CH2CH3)、-S(＝O)N(CH2CH3)2和-S(＝O)NHPh；
亚磺酰氨基(sulfinamoyl、磺酸酰胺、磺酰胺)：-S(＝O2NR1R2，其中R1和R2独立地是氨基取代基，正如关于氨基所定义的。亚磺酰氨基的实例包括但不限于-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(CH3)、-S(＝O)2N(CH3)2、-S(＝O)2NH(CH2CH3)、-S(＝O)2N(CH2CH3)2和-S(＝O)2NHPh；
磺氨基：-NR1S(＝O)2R，其中R1是氨基取代基，正如关于氨基所定义的，R是磺氨基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。磺氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)2CH3和-N(CH3)S(＝O)2C6H5；
亚磺氨基：-NR1S(＝O)R，其中R1是氨基取代基，正如关于氨基所定义的，R是亚磺氨基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。亚磺氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)CH3和-N(CH3)S(＝O)C6H5。
正如已经提到的，上述基团可以被取代，确切的实例包括但不限于C3-20芳基-C1-7烷基，这包括苄基(苯甲基、PhCH2-)、二苯甲基(Ph2CH-)、三苯甲基(三苯基甲基、Ph3C-)、苯乙基(苯基乙基、Ph-CH2CH2-)、苯乙烯基(Ph-CH＝CH-)和肉桂基(Ph-CH＝CH-CH2-)。
双齿基团(即具有两个共价连接点的基团；连接基团)
亚烷基：本文所用的术语“C1-3亚烷基”涉及从具有1至3个碳原子的直链烃化合物的两个不同碳原子上除去两个氢原子所得的双齿部分，它可以是饱和或不饱和的。因而，术语“亚烷基”包括亚烯基和亚炔基小类。
在此处，前缀C1-3表示碳原子数或碳原子数的范围。
饱和C1-3亚烷基的实例包括-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-(亚乙基)和-CH2CH2CH2-(亚丙基)。
不饱和C1-3亚烷基的实例(酌情可以称为“C2-3亚烯基”或“C2-3亚炔基”)包括-CH＝CH-(亚乙烯基)、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-C≡C-、-C≡C-CH2-和-CH2-C≡C-。
C1-3亚烷基可以被任意上述单齿取代基取代。
亚烷氧基：本文所用的术语“亚烷氧基”涉及式-O(CH2)nO-的双齿基团，其中n是1或2。
包括其它形式
除非另有指定，上面还包括熟知的这些取代基的离子、盐、溶剂化物和被保护形式。例如，对羧酸(-COOH)的称谓还包括阴离子(羧酸根)形式(-COO-)、其盐或溶剂化物以及常规被保护形式。类似地，对氨基的称谓包括质子化形式(-N+HR1R2)、氨基的盐或溶剂化物(如盐酸盐)以及氨基的常规被保护形式。类似地，对羟基的称谓还包括阴离子形式(-O-)、其盐或溶剂化物以及羟基的常规被保护形式。
异构体、盐、溶剂化物和被保护形式
某些化合物可以存在一种或多种特定的几何、旋光、对映异构、非对映异构、差向异构、立体异构、互变异构、构象或端基异构形式，包括但不限于顺式-与反式-型；E-与Z-型；c-、t-与r-型；内-与外-型；R-、S-与内消旋-型；D-与L-型；d-与l-型；(+)与(-)型；酮基-、烯醇-与烯醇化物-型；顺-与反-型；顺错-与反错-型；α-与β-型；轴向与平伏型；船-、椅-、扭曲-、信封-与半椅-型；及其组合，以下统称为“异构体”(或“异构型”)。
注意，除了下面关于互变异构形式的讨论，特别要从本文所用的术语“异构体”中排除在外的是结构同分异构体(即在原子之间的连接而非仅仅是原子的空间位置上有差别的异构体)。例如，对甲氧基-OCH3的称谓不被解释为对其结构同分异构体羟甲基-CH2OH的称谓。类似地，对邻-氯苯基的称谓不被解释为对其结构同分异构体间-氯苯基的称谓。但是，对一类结构的称谓包括属于这种类别的结构同分异构形式(例如，C1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正-、异-、仲-与叔-丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-与对-甲氧基苯基)。
上述排除不涉及互变异构形式，例如酮基-、烯醇-和烯醇化物-形式，例如下述互变异构对：酮/烯醇(以下进行解释)、亚胺/烯胺、酰胺/亚胺醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇(enethiol)、N-亚硝基/羟基偶氮(hyroxyazo)和硝基/酸式硝基。
     酮                   烯醇                      烯醇化物
注意，特别包括在术语“异构体”之内的是具有一个或多个同位素取代基的化合物。例如，H可以是任何同位素形式，包括1H、2H(D)和3H(T)；C可以是任何同位素形式，包括12C、13C和14C；O可以是任何同位素形式，包括16O和18O；等。
除非另外指出，对具体化合物的称谓包括所有的同分异构形式，包括(全部或部分)外消旋混合物和其它混合物。制备(例如不对称合成)和分离(例如分步结晶和色谱手段)该同分异构形式的方法是本领域已知的，或者易于通过采用本文教导的方法或已知方法按照抑制方式来获得。
除非另外指出，对具体化合物的称谓还包括它的离子、炎、溶剂化物和被保护形式，例如如上所讨论的。
可以方便地或者期望制备、纯化和/或处理活性化合物的相应的盐，例如可药用盐。可药用盐的实例在Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)中进行了讨论。
例如，如果化合物是阴离子的或者具有可以是阴离子的官能团(例如，-COOH可以是-COO-)，那么可以与适宜的阳离子生成盐。适宜的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子如Na+和K+、碱土金属阳离子、如Ca2+和Mg2+以及其它阳离子，例如Al3+。适宜的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH4+)和取代的铵离子(例如NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。某些适宜的取代的铵离子的实例是从下列化合物衍生的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，例如赖氨酸和精氨酸。常见季铵离子的实例是N(CH3)4 +。
如果化合物是阳离子的或者具有可以是阳离子的官能团(例如，-NH2可以是-NH3 +)，那么可以与适宜的阴离子生成盐。适宜的无机阴离子的实例包括但不限于从下列无机酸衍生的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。适宜的有机阴离子的实例包括但不限于从下列有机酸衍生的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。适宜的聚合有机阴离子的实例包括但不限于从下列聚合酸衍生的那些：鞣酸、羧甲基纤维素。
可以方便地或者期望制备、纯化和/或处理活性化合物的相应的溶剂化物。术语“溶剂化物”在本文中在常规意义上用于表示溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)与溶剂的配合物。如果溶剂是水，那么溶剂化物可方便地称为水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
可以方便地或者期望制备、纯化和/或处理化学保护形式的活性化合物。术语“化学保护形式”以常规的化学意义用于本文，它涉及这样的化合物：其中一个或多个反应活性官能团被保护免于在指定条件下(例如pH、温度、辐射、溶剂等)发生不需要的化学反应。在实践中，采用熟知的化学方法来可逆地使官能团在指定条件下无反应活性，否则它们将是反应活性的。在化学保护形式中，一个或多个反应活性官能团是被保护的形式或保护基团(已知还称为被掩蔽的或掩蔽基团或者被阻断的或阻断基团)。通过保护反应活性官能团，可以进行牵涉其它未被保护的反应活性官能团的反应，而不影响被保护的基团；保护基团通常可以在随后的步骤中除去，而基本不影响分子的其余部分。例如参见 Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green and P.Wuts；第3版；JohnWiley and Sons，1999)。
大量这类“保护”、“阻断”或“掩蔽”方法在有机合成中是普遍使用和熟知的。例如，可以衍生化具有两个在指定条件下是反应活性的不等反应活性官能团的化合物，使其中一个官能团“被保护”，因而在指定条件下无反应活性；如此被保护后，化合物可用作实际仅具有一个反应活性官能团的反应剂。待所需反应(牵涉其它官能团)完全后，使被保护的基团“去保护”，恢复其原来的官能度。
例如，羟基可以被保护为醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如：叔丁基醚；苄基醚、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲代甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3，-OAc)。
例如，醛或酮基可以分别被保护为缩醛(R-CH(OR)2)或缩酮(R2C(OR)2)，其中羰基(＞C＝O)借助例如与伯醇的反应转化为二醚(＞C(OR)2)。在酸的存在下使用大量过量的水，借助水解作用容易重新生成醛或酮基。
例如，氨基可以被保护为例如酰胺(-NRCO-R)或尿烷(-NRCO-OR)，例如：乙酰胺(-NHCO-CH3)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)；2-联苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)；9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)；6-硝基藜芦氧基酰胺(-NH-Nvoc)；2-三甲代甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)；2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)；烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)；2-(苯磺酰氧基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者在适宜的情况下(例如环胺)，为氮氧化物原子团(＞N-O·)。
例如，羧酸基团可以被保护为酯，例如：C1-7烷基酯(例如甲酯、叔丁酯)；C1-7卤代烷基酯(例如C1-7三卤烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如苄酯、硝基苄酯)；或酰胺，例如甲基酰胺。
例如，硫醇基团可以被保护为硫醚(-SR)，例如：苄基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
在治疗病症的上下文中，本文所用的术语“治疗”一般涉及治疗和疗法，无论人类还是动物(例如在兽医学应用中)的治疗和疗法，其中达到一定的所需治疗作用，例如抑制病症的进展，包括降低进展速率、停止进展速率、改善病症和治愈病症。还包括作为预防性措施的治疗(即预防)。
本文所用的术语“治疗有效量”涉及活性化合物或者包含活性化合物的材料、组合物或剂型在按照所需治疗方案给药时有效产生与合理的利益/风险比相称的、某些所需治疗作用的量。适宜的剂量范围通常为0.01至20mg/kg/天，优选为0.1至10mg/kg/天。
组合物和它们的给药
组合物可以被配制成用于任意适宜的给药途径和手段的形式。可药用载体或稀释剂包括在适于口服、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道或胃肠道外(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、鞘内和硬膜外)给药的制剂中使用的那些。制剂可以方便地以单位剂型给出，可以借助药学领域任意熟知的方法制备。这类方法包括将活性成分与构成一种或多种附属成分的载体结合的步骤。一般而言，制剂是这样制备的，将活性成分与液体载体或微细粉碎的固体载体或此二者均匀和紧密地结合，然后酌情使产物成形。
就固体组合物而言，可以使用常规的无毒固体载体，包括例如药用级别的甘露醇、乳糖、纤维素、纤维素衍生物、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。如上所定义的活性化合物可以使用例如聚亚烷基二醇、乙酰化甘油三酯等作为载体配制成栓剂。药学上可施用的液体组合物例如如下制备：将如上所定义的活性化合物和任选的药物助剂溶解、分散或其它方式加在载体中，例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等，由此形成溶液或混悬液。如果需要的话，所欲施用的药物组合物还可以含有少量的无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯等。制备这类剂型的实际方法是已知的，或者对本领域技术人员而言是是显而易见的；例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第20版，出版：Lippincott，Williams & Wilkins，2000。无论如何，所欲施用的组合物或制剂含有有效减轻受试者症状的量的活性化合物。
可以制备含有0.25至95％活性成分的剂型或组合物，余量由无毒载体构成。
就口服给药而言，可药用的无毒组合物通过掺入任意常用的赋形剂而制成，例如药用级别的甘露醇、乳糖、纤维素、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。这类组合物采取溶液、混悬液、片剂、丸剂、胶囊剂、粉末、缓释制剂等形式。这类组合物可以含有1％-95％的活性成分，更优选2-50％，最优选5-8％。
胃肠道外给药一般以注射为特征，或者皮下、肌内注射，或者静脉内注射。注射剂可以按常规方式制备成液体溶液或混悬液、适于在注射前溶解或悬浮在液体中的固体剂型或者乳剂。适宜的赋形剂例如有水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等。另外，如果需要的话，所欲施用的药物组合物还可以含有少量的无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、三乙醇胺乙酸钠等。
在这类胃肠道外组合物中含有的活性化合物的百分比高度依赖于其特有的属性以及化合物的活性和受试者的需要。但是，活性成分在溶液中的百分比为0.1％至10％是可用的，如果组合物是固体时还将更高，随后将稀释至上述百分比。优选组合物在溶液中包含0.2-2％活性成分。
首字母缩略词
为方便起见，多数化学部分采用熟知的缩写表示，包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、异丙基(iPr)、正丁基(nBu)、仲丁基(sBu)、异丁基(iBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、环己基(cHex)、苯基(Ph)、联苯基(biPh)、苄基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲酰基(Bz)和乙酰基(Ac)。
为方便起见，多数化合物采用熟知的缩写表示，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(i-PrOH)、甲乙酮(MEK)、乙醚或二乙醚(Et2O)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(亚甲基氯，DCM)、乙腈(ACN)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和二甲基亚砜(DMSO)。
通用合成方法
其中R5是式(II)的本发明的化合物
可以从其中R5是羧基的类似的本发明的化合物与式1化合物的反应合成，
Figure A20048000745700282
式1
该反应在碱性条件下进行，优选借助偶联剂，例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
其中R5是式(III)的本发明的化合物
Figure A20048000745700283
可以从式2化合物与式3化合物的反应合成，
Figure A20048000745700284
Figure A20048000745700285
式3
其中X是OH或卤代，其中如果X是OH，那么碱性条件和偶联剂的使用是优选的。
式(I)和2化合物或者其中基团-A-R5以前体或被保护形式存在的化合物可以由式4化合物来代表：
Figure A20048000745700286
式4
其中R6是-A-R5或者其前体或被保护形式。所用的保护基团可以是常规的，或者该基团可以是与树脂键合的。如果Y是-(CH2)n-O-或-(CH2)n-S-，那么这些化合物可以从式5化合物通过两种可能的途径之一来合成
Figure A20048000745700291
在第一种途径中，使式6化合物
                R3-X’H             式6
其中X’是S或O，
与式5化合物采用Mitsunobu反应偶联，例如通过用三苯膦(Ph3P)和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)处理。
第二种途径分两个阶段，第一阶段是式7a化合物的Mitsunobu偶联
                Hal-Ar1-X’H        式7a
其中Ar1是R3的第一C6芳基组分且Hal是I或Br，
继之以式8a化合物(或式8c的等价酯)的Suzuki偶联，
Ar2-B(OH)2  式8a
Figure A20048000745700292
式8c
其中Ar2是R3的第二C6芳基组分。Suzuki偶联可以使用例如[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)作为钯催化剂来实现。
这种途径还可以“颠倒”，以便Mitsunobu偶联是式7b的硼酸(或优选式7c的等价酯)进行的偶联，
HX’-Ar1-B(OH)2  式7b
Figure A20048000745700293
式7c
其中Ar1是R3的第一C6芳基组分，
继之以式8b化合物的Suzuki偶联
             Ar2-Hal                  式8b
其中Ar2是R3的第二C6芳基组分且Hal是I或Br。
如果式7b或7c化合物不是容易获得的，那么可以偶联式7d化合物
             HX’-Ar1-Br              式7d
继之以将溴代基团转化为所需的硼酸或酯。
其中Y是-(CH2)n-NH-的式4化合物还可以从式5化合物合成。在一种方法中，将式5醇氧化为对应的醛，例如使用Dess-Martin试剂进行，继之以与胺还原性偶联，后者可以是式6’
             R3-NH2                   式6’
或式7a’、7b’或7c’
                  Hal-Ar1-NH2         式7a′
                  H2N-Ar1-B(OH)2      式7b′
Figure A20048000745700301
式7c′
用于随后的Suzuki偶联。还原性偶联可以使用氰基硼氢化钠进行。
在另一种方法中，将式5醇用卤化试剂转化为对应的卤化物，例如用4-甲基苯磺酰氯转化为氯化物，继之以与胺偶联，后者可以是式6’或者式7a’、7b’或7c’，用于随后的Suzuki偶联。胺偶联在碘化钾或等价试剂的存在下进行。这种方法还可以用于偶联式6、7a、7b和7d的醇和硫醇，其中X’是O或S。
其中Y是-C(＝O)-NRN1-的式4化合物
Figure A20048000745700302
式4
可以从式9化合物与式10胺在碱性条件下反应来合成，优选借助于偶联剂，
Figure A20048000745700311
式9
Figure A20048000745700312
式10。
式9化合物
Figure A20048000745700313
式9
可以通过氧化、例如采用Jones试剂从式11化合物衍生得到，
Figure A20048000745700314
式11。
其中A是单键且R5是羧基的式(I)化合物和其中基团-Y-R3以前体或被保护形式存在的化合物可以由式12化合物代表，
式12
其中R7是-Y-R3或者其前体或被保护形式。这些化合物可以从式13化合物通过在低温下用正丁基锂处理并继之以用二氧化碳处理来合成，
式13。
按相似的方式，其中A是单键且R5是羧基的式2化合物和其中基团-Y-R3以前体或被保护形式存在的化合物可以由式14化合物代表
Figure A20048000745700321
式14
其中R7是-Y-R3或者其前体或被保护形式。这些化合物可以从式13化合物在低温下用强碱和二硫化碳处理并继之以胺化来合成，
式13。
其中A是-C2H4-且R5是羧基的式(I)化合物和其中基团-Y-R3以前体或被保护形式存在的化合物可以由式15化合物代表
式15
其中R7是-Y-R3或者其前体或被保护形式。这些化合物可以采用钯催化剂通过氢化从式16化合物来合成，
式16。
式16化合物可以从式17化合物通过采用例如膦酰乙酸三乙酯作为Wittig试剂进行乙酸酯的Wittig偶联并继之以在碱性条件下、例如在适宜溶剂如醇水溶液中的氢氧化锂的条件下水解来合成
Figure A20048000745700331
式17。
式17化合物还可用于合成式18化合物
式18
其中R2和R7如上定义。反应经由氰基中间体进行，后者如下得到：将式17化合物用羟胺处理，生成肟衍生物，在碱存在下将肟用例如氯化2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓脱水为氰基化合物。氰基中间体可通过在碱存在下用叠氮化钠处理而转化为式18化合物。
其中Y是-(CH2)n-S(＝O)-和-(CH2)n-S(＝O)2-的化合物可以从其中Y是-(CH2)n-S-的对应化合物与过酸如3-氯苯甲过氧酸(benzene-carboperoxoic acid)的氧化作用得到。
其中Y是-(CH2)n-NRN1-的化合物可以从其中Y是-(CH2)n-NH-的对应化合物通过在弱碱存在下用RN1I直接烷基化得到。
上述原料通常是商业上可得到的，或者利用已知方法是可合成的。例如，下列实施例22A描述合成2-取代呋喃的方法。
上述某些反应步骤可以利用树脂进行，如实施例中所示。
优选
下列优选可以彼此组合，并且就本发明的每一方面而言可以不同。
R2优选选自H或任选被取代的C1-3烷基，更优选H、甲基、CF3或异丙基，最优选R2是甲基。
Y优选为-(CH2)n-X-，n优选为1。X优选为O、S或NH，且NH是最优选的。在某些实施方案中，Y的优选选项是-CH2-O-。
如果Y是-C(＝O)NRN2-，那么RN2优选选自H和任选被取代的C1-4烷基，特别是Me。
R3的C6芳基优选独立地选自衍生自苯和杂芳基的那些，其中杂原子是氮。最优选的是衍生自苯、吡啶和1，3-嘧啶的C6芳基。进一步优选的是两个C6芳基均衍生自苯，或者一个衍生自苯且另一个衍生自吡啶或1，3-嘧啶，吡啶是优选的，尤其是作为离呋喃核最远的芳基时。
如果两个C6芳基均衍生自苯，那么优选的是在两个环之间不存在键合于两个环连接的相邻处的氧桥，即，R3是任选被取代的联苯基而非任选被取代的二苯并呋喃基。
如果一个或多个C6芳基衍生自吡啶，那么优选的是氮环原子与构成R3基团的两个环之间的连接相邻。
如果一个或多个C6芳基衍生自1，3-嘧啶，那么优选的是构成R3基团的两个环之间的连接位于两个氮原子之间。
进一步优选的是连接两个C6芳基的单键位于与Y键合的环的4-位。因而，4-苯基-苯基优选于3-苯基-苯基；二苯并呋喃-3-基优选于二苯并呋喃-2-基；4-吡啶-2-基-苯基优选于3-吡啶-2-基-苯基；且6-苯基-吡啶-3-基优选于6-苯基-吡啶-2-基：
4-苯基-苯基                3-苯基-苯基                  二苯并呋喃-3-基二苯并呋喃-2-基
Figure A20048000745700351
4-吡啶-2-基-苯基         3-吡啶-2-基-苯基        6-苯基-吡啶-3-基            6-苯基-吡啶-2-基
R3的两个C6芳基均是任选被取代的，但是优选的是只有不与Y键合的C6芳基是被取代的。
R3的C6芳基上的优选取代基包括但不限于：任选被取代的C1-7烷基，更优选甲基和取代的C1-4烷基，例如-CF3、CH2OH；C1-7烷氧基，更优选C1-4烷氧基，例如-OMe、-OCF3、-OEt、-OCHF2；C1-7硫醚基，更优选C1-4硫醚基，例如-SMe；氨基，任选被一个或两个C1-4烷基取代，例如-NMe2；卤代基团，更优选-F或-Cl；氰基；亚烷氧基(alkoxylene)，更优选-O-CH2-O-；C1-4酰基，更优选-C(＝O)Me。
不与Y键合的C6芳基上取代基的优选位置是两个C6芳基之间的键的对位，间位是次优选的。因此，如果R3是4-苯基-苯基，那么取代基优选位于4’-位。
在本发明的某些实施方案中，A优选是单键，而在其它实施方案中，A优选是C1-3亚烷基。具体而言，当R5是羧基时，A更优选是C1-3亚烷基，亚乙烯基是最优选的。
R5优选是：
(i)式(II)基团：
或者
(ii)式(III)基团：
Figure A20048000745700353
式(II)基团是更优选的。
当R2是甲基且Y是-CH2-O-时，上述R5的优选是特别适用的。
若R5是式(II)或(III)，则R优选选自任选被取代的C5-20芳基和任选被取代的C5-20芳基-C1-7烷基，其中C1-7烷基更优选是甲基。在这些基团中，C5-20芳基优选是杂芳基，本身优选具有单一的芳族环。这类基团可以优选被C1-4烷基如甲基和羟基取代。因而，优选的R基团包括但不限于苯基、苄基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基、噻吩-2-基、5-甲基-吡啶基和4-羟基-苯基。
如果式(II)或(III)中的R是C1-7烷基，则它更优选是C1-4烷基，例如甲基或丙基。
特别优选的本发明的化合物包括：
4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(4)；
N-[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(5)；
N-[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-C-苯基-甲磺酰胺(6)；
N-[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-甲磺酰胺(7)；
丙烷-1-磺酸[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(8)；
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(9)；
噻吩-2-磺酸[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(10)；
5-甲基-吡啶基-2-磺酸[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(11)；
4-氨甲基-N-[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(三氟乙酸盐)(12)；
4-羟基-N-[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(13)；
4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(18)；
N-[4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(19)；
4-(4′-乙酰基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(21)；
N-[4-(4′-乙酰基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(22)；
4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(24)；
5-苯磺酰氨基羰基-2-甲基-呋喃-3-甲酸(4′-甲氧基-联苯-4-基)-酰胺(25)；
4-(4′-氯-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(27)；
4-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(28)；
[4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-乙酸(31)；
4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-乙酸(32)；
3-[4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙酸(37)；
N-{3-[4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙酰基}-苯磺酰胺(38)；
3-[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙酸(39)；
N-{3-[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙酰基}-苯磺酰胺(40)；
3-[4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙烯酸(42)；
3-[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙烯酸(43)；
4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸苯甲酰胺(46)；
4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸苯甲酰胺(49)；
4-(二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(50)；
4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(53)；
4-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(56)；
4-(4′-氰基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(57)；
3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酸[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(59)；
N-[4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(60)；
4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸丁酰胺(61)；
4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸苯乙酰胺(62)；
4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(3，5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-酰胺(63)；
4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(噻吩-2-羰基)-酰胺(64)；
4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(3-甲氧基-丙酰基)-酰胺(65)；
4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(吡啶-3-基-乙酰基)-酰胺(66)；
4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(吡啶-4-羰基)-酰胺(67)；
4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(吡啶-3-羰基)-酰胺(68)；
4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(3，5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-酰胺(69)；
4-[2-(联苯-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(72)；
4-[2-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(73)；
4-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)-乙基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(74)；
4-(联苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(77)；
4-(二苯并呋喃-2-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(78)；
4-(4′-氰基-联苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(79)；
4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(80)；
4-(二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(81)；
4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-异丙基-呋喃-2-甲酸(85)；
5-异丙基-4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(86)；
4-(二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-5-异丙基-呋喃-2-甲酸(87)；
4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(90)；
4-(联苯-3-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(91)；
4-(二苯并呋喃-2-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(92)；
4-(4′-氰基-联苯-4-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(93)；
4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(94)；
4-(二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(95)；
4-(3′，4′-二甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(96)；
4-(4′-乙氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(98)；
4-(2′-氯-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(99)；
4-(2′，6′-二氟-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(100)；
5-甲基-4-(2′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(102)；
4-(3′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(104)；
5-甲基-4-(2′-甲硫基-联苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(105)；
4-(3′，4′-二甲氧基-联苯-3-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(108)；
5-甲基-4-(3′-三氟甲基-联苯-3-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(109)；
4-(4′-羟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(110)；
5-甲基-4-(4′-甲硫基-联苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(111)；
4-(3′-羟基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(112)；
4-(4′-二甲氨基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(113)；
5-甲基-4-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(114)；
5-甲基-4-(2′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(115)；
4-(3′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(116)；
4-(3′-乙酰基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(117)；
4-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(118)；
N-4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-二甲氨基磺酰胺(122)；
4-(2′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(126)；
N-[4-(2′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(127)；
4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(129)；
N-[4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(130)；
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(131)；
N-{4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-苯磺酰胺(132)；
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸{4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-酰胺(133)；
N-{4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-2-甲基-苯磺酰胺(134)；
N-{4-[4-(5-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-苯磺酰胺(135)；
5-甲基-4-(4-嘧啶-2-基-苯氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(137)；
N-[5-甲基-4-(4-嘧啶-2-基-苯氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(138)；
4-(2′，4′-二甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(140)；
N-[4-(2′，4′-二甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(141)；
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[4-(2′，4′-二甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(142)；
4-(4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(144)；
N-[4-(4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(145)；
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[4-(4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(146)；
5-[4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-1H-四唑(149)；
4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(153)；
N-[4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(154)；
N-[4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(155)；
N-[4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-亚硫酰基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(156)；
N-[4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-磺酰基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(156a)；
4-(联苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(160)；
N-[4-(联苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(161)；
N-[4-(联苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(162)；
N-(4-{[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-羰基)-2-甲基-苯磺酰胺(167)；
4-[(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(171)；
N-{4-[(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-苯磺酰胺(172)；
N-{4-[(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-2-甲基-苯磺酰胺(173)；
3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸{4-[(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-酰胺(174)；
4-{[(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-甲酸(176)；和
N-(4-{[(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-羰基)-2-甲基-苯磺酰胺(177)。
通过将EP4的Ki(见下)除以其它EP受体(即EP1、EP2、EP3)的Ki(见下)，量化化合物相对于其它EP受体而言对EP4受体拮抗作用的选择性。所得比例优选是10或以上，更优选是100或以上。
合成实施例
通用实验细节
所有反应均在惰性氮气氛下进行。
若产物经快速色谱法纯化，则所用固定相是色谱用硅胶0.035至0.070mm(220至440目)(例如Fluka硅胶60)。施加～10psi的氮压，以加速柱的洗脱。薄层色谱法(TLC)在涂有含荧光指示剂(254nm)的硅胶(例如Fluka 60778)的铝箔板上进行。
石油醚表示沸点为40-60℃的级分。
有机溶液经硫酸镁干燥，另有指定除外。
PS-TsCl表示聚苯乙烯清除剂树脂(负载1.97mmol/g)-ArgonautTechnologies(P/N 800277)。
制备型HPLC系统
制备型HPLC在C18-反相柱(10×2.1cm i.d Genesis柱，粒径7μm)上进行，用乙腈(含有0.1％三氟乙酸)和水(含有0.1％三氟乙酸)的梯度洗脱，流速5ml/分钟。在230nm下进行UV检测，另有规定除外。
LC/MS系统
所用液相色谱质谱(LC/MS)系统如下。
LC/MS系统A：
质谱仪——带有电雾化源的Platform LC，在正负离子模式下操作。HP1100系统，在2.0ml/分钟下运行，其中分出200μl/分钟用于ESI源，配有在线HP1100 DAD检测和SEDEX ELS检测。
流动相——A)含有0.1％甲酸的水
           B)含有0.1％甲酸的乙腈
梯度
  时间(分钟)   流速(ml/分钟)   ％A   ％B
  0.000.504.505.005.50   2.02.02.02.02.0   95955595   5595955
柱子——Luna 3u C18(2)30×4.6mm
LC/MS系统B：
质谱仪——带有电雾化源的Platform II，在负离子模式下操作。HP1100系统，在2.0ml/分钟下运行，其中分出200μl/分钟用于ESI光源，配有在线HP1100 DAD检测和SEDEX ELS检测。
流动相——A)含有0.1％二乙胺的水
           B)乙腈
梯度
  时间(分钟)   流速(ml/分钟)   ％A   ％B
  0.000.504.004.505.0020.00   2.02.02.02.02.02.0   9595559595   55959555
柱子——XTerra MS C18 3.5μm 4.6×30mm
LC/MS系统C：
质谱仪——带有电雾化源的Finnigan TSQ700，在负离子模式下操作。HP1050系统，在2.0ml/分钟下运行，其中分出200μl/分钟用于ESI源，配有254nm在线HP1050单波长UV检测器。
流动相——A)含有0.1％二乙胺的水
            B)乙腈
梯度
  时间(分钟)   流速(ml/分钟)   ％A   ％B
  0.001.0015.0017.0018.0020.00   2.02.02.02.02.02.0   9595559595   55959555
柱子——XTerra MS C18 3.5μm 4.6×30mm
LC/MS系统D：
质谱仪——带有电雾化源的Finnigan TSQ700，在正或负离子模式下操作。HP1050系统，在2.0ml/分钟下运行，其中分出200μl/分钟用于ESI源，配有254nm在线HP1050单波长UV检测器。
流动相——A)含有0.1％甲酸的水
           B)含有0.1％甲酸的乙腈
梯度
  时间(分钟)   流速(ml/分钟)   ％A   ％B
  0.001.0015.0017.0018.0020.00   2.02.02.02.02.02.0   9595559595   55959555
柱子——Higgins Clipius C18 5μm 100×3.0mm
1H NMR系统
1H NMR光谱在Varian Unity Inova 400上记录，在1H为400MHz下操作。它配有5mm反向检测三倍共振探针，供1H的检测。磁场由9.4 Tesla Oxford仪器超导磁体提供。主机是Sun MicrosystemsSunBlade 1000工作站。使用D6-二甲基亚砜作为溶剂，另有规定除外。使用四甲基硅烷作为内标。偶合常数以Hz报导。
实施例1：4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(4)、4-(二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(50)、4-(二苯并呋喃-2-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(56)和4-(4′-氰基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(57)的合成
(a)3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-呋喃(2)
将搅拌着的(2-甲基-3-呋喃-3-基)-甲醇(1)(31.87g)的N，N-二甲基甲酰胺(250mL)溶液同时用叔丁基二苯基甲硅烷基氯(94g)和咪唑(24g)处理，继续于室温搅拌2小时。将反应混合物用1.0M盐酸(500mL)处理，用二乙醚萃取(3×500mL)。合并有机萃取液，连续用1.0M盐酸(500mL)、饱和碳酸氢钠(500mL)洗涤，然后干燥，真空浓缩。残余物经快速色谱法纯化，用二乙醚在己烷中的混合物(1∶9至9∶1体积比)洗脱，得到化合物2，为澄清的油(67.6g)。
(b)4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(3)
Figure A20048000745700451
将3-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-2-甲基-呋喃(2)(30.0g)的四氢呋喃(75mL)溶液冷却至-78℃，同时搅拌，历经10分钟用正丁基锂溶液(2.5M己烷溶液，71mL)逐滴处理。除去冷却浴达0.5小时，然后放回冷却浴。加入大量过量的固体二氧化碳，使混合物温热至环境温度。将反应混合物用1.0M盐酸酸化至pH 2，用二乙醚萃取(3×500mL)。合并萃取液，连续用1.0M盐酸(500mL)、水(500mL)洗涤，干燥，真空浓缩。残余物经快速色谱法纯化，用二乙醚在戊烷中的混合物(1∶5至5∶1体积比)洗脱，得到化合物3，为黄色的油(10.36g)。LC/MS系统A：Rt＝4.33分钟，m/z(ES-)＝393(M-C23H26O4Si)。
(c)4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(4)
Figure A20048000745700452
(i)将2-氯三苯甲基氯树脂(1g，标称负载1.3mmol/g)用二氯甲烷(20mL)溶胀。挤干后，加入4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(3)(0.512g)与二异丙基乙胺(0.91mL)的二氯甲烷(10mL)溶液，将混合物在环境温度下振摇16小时。将树脂挤干，依次用二氯甲烷/三乙胺/甲醇(20∶1∶3体积比)(3×25mL)、二氯甲烷(3×25mL)、N，N-二甲基甲酰胺(2×25mL)、二氯甲烷(6×25mL)和二乙醚(2×25mL)洗涤，然后在40℃真空干燥。
(ii)将来自(i)的已负载树脂(2.47g)用四氢呋喃(15mL)溶胀，然后用四丁基氟化铵(12.8mL 1M四氢呋喃溶液)处理，在室温下振摇16小时。将树脂挤干，依次用四氢呋喃/水(1∶1体积比)、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二乙醚洗涤，然后在40℃真空干燥。
(iii)将来自(ii)的已负载树脂(2.83g)在四氢呋喃(15mL)中溶胀，然后用4-羟基-4′-甲氧基二苯基(2.93g)与三苯膦(3.48g)的四氢呋喃(20mL)溶液处理，继之以加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.96g)。将混合物在室温下振摇16小时。将树脂挤干，依次用四氢呋喃/水(1∶1体积比)、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷洗涤，然后在45℃真空干燥。将树脂用二氯甲烷/三氟乙酸(19∶1体积比)(20mL)处理20分钟，从树脂中挤干溶液。重复该工艺。合并溶液，真空浓缩，使残余物从乙醇中重结晶，得到化合物4，为白色固体(0.42g)。LC/MS系统C：Rt＝4.00分钟，m/z(ES-)＝337(M-C23H18O5)。
(d)4-(二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(50)
Figure A20048000745700461
调整实施例1(c)的工艺，制备化合物(50)。LC/MS系统B：Rt＝1.79分钟，m/z(ES-)＝321((M-H)C19H14O5)。
(e)4-(二苯并呋喃-2-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2甲酸(56)
Figure A20048000745700471
调整实施例1(c)的工艺，制备化合物(56)。LC/MS系统B：Rt＝1.76分钟，m/z(ES-)＝321((M-H)C19H14O5)。
(f)4-(4′-氰基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(57)
Figure A20048000745700472
调整实施例1(c)的工艺，制备化合物(57)。LC/MS系统B：Rt＝1.72分钟，m/z(ES-)＝332((M-H)C20H15NO4)。
实施例2A：N-[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(5)的合成
Figure A20048000745700473
将搅拌着的4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(4)(250mg)的二氯甲烷(50mL)溶液用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(142mg)、4-(N，N-二甲氨基)吡啶(2mg)和苯磺酰胺(232mg)处理。16小时后，真空浓缩反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，连续用水(20mL)、1.0M盐酸(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥，真空浓缩。粗产物经HPLC纯化，得到化合物5，为白色固体(30mg)。LC/MS系统D：Rt＝5.45分钟，m/z(ES-)＝476(M-C26H23NO6S)。
调整实施例2A的工艺，使用适宜的磺酰胺，制备实施例2B至2G：
实施例2B：N-[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-C-苯基-甲磺酰胺(6)
Figure A20048000745700481
LC/MS系统C：Rt＝5.37分钟，m/z(ES-)＝490(M-C27H25NO6S)。
实施例2C：N-[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-甲磺酰胺(7)
Figure A20048000745700482
LC/MS系统C：Rt＝4.50分钟，m/z(ES-)＝414(M-C21H21NO6S)。
实施例2D：丙烷-1-磺酸[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(8)
Figure A20048000745700491
LC/MS系统C：Rt＝4.78分钟，m/z(ES-)＝442(M-C23H25NO6S)。
实施例2E：3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(9)
LC/MS系统C：Rt＝4.91分钟，m/z(ES-)＝495(M-C25H24N2O7S)。
实施例2F：噻吩-2-磺酸[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(10)的合成
Figure A20048000745700493
LC/MS系统C：Rt＝4.94分钟，m/z(ES-)＝482(M-C24H21NO6S2)。
实施例2G：5-甲基-吡啶基-2-磺酸[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(11)
Figure A20048000745700501
LC/MS系统D：Rt＝10.09分钟，m/z(ES+)＝493(MH+C26H24NO6S)。
实施例2H：4-氨甲基-N-[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺三氟乙酸盐(12)的合成
Figure A20048000745700502
使4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(4)(50mg)与(4-氨磺酰基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(85mg)按照与实施例2A所述类似的方式反应。将中间体氨基甲酸叔丁酯用1％三氟乙酸/二氯甲烷水解24小时，然后真空浓缩，得到化合物12，为白色固体(10mg)。LC/MS系统C：Rt＝4.67分钟，m/z(ES-)＝493(M-1，C27H26N2O6S)。
实施例2I：4-羟基-N-[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(13)的合成
使4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(4)(50mg)与乙酸4-氨磺酰基-苯酯(64mg)按照与实施例2A所述类似的方式反应。将乙酸酯中间体用甲醇钠(80mg)在甲醇(10mL)与水(1mL)的混合物中水解1小时。真空浓缩溶液，然后在二氯甲烷(10mL)与水(10mL)之间分配。将有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤，真空浓缩。粗产物经制备型HPLC纯化(开始于30％乙腈，以每分钟1％的速率递增至98％乙腈)，得到化合物13，为白色固体(15mg)。LC/MS系统C：Rt＝3.50分钟，m/z(ES-)＝492(M-C26H23N2O7S)。
实施例3：4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(18)的合成
(a)三异丙基-(2-甲基-呋喃-3-基甲氧基)-硅烷(14)
Figure A20048000745700512
按照与实施例1所述类似的方式，从(2-甲基-呋喃-3-基)-甲醇(1)(24.22g)制备三异丙基-(2-甲基-呋喃-3-基甲氧基)-硅烷，得到化合物14，为澄清的油(54.0g)。
(b)5-甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(15)
将三异丙基-(2-甲基-呋喃-3-基甲氧基)-硅烷(14)(10.0g)的四氢呋喃(300mL)溶液冷却至-78℃，同时搅拌，用仲丁基锂(3.0M环己烷溶液，37mL)逐滴处理。1小时后，将反应混合物历经10分钟用氯甲酸甲酯(5.2g)的四氢呋喃(30mL)溶液逐滴处理，继续在-78℃下搅拌1小时。然后将反应混合物用饱和氯化铵溶液(300mL)处理，温热至环境温度。分离两层，将有机相用盐水(300mL)洗涤，干燥，真空浓缩。残余物经快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/戊烷(1∶9体积比)洗脱，得到化合物15，为澄清的油。
(c)4-羟甲基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(16)
Figure A20048000745700522
将搅拌着的5-甲基-4三异丙基甲硅烷氧基甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(15)(5.2g)的四氢呋喃(200mL)溶液用四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，3.2mL)处理，继续搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，将残余物溶于乙酸乙酯(350mL)中，用水(150mL)洗涤。水相用乙酸乙酯反萃取(2×100mL)。合并萃取液，干燥，真空浓缩，残余物经快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/戊烷(1∶1体积比)洗脱，得到化合物16，为黄色的油。
(d)4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(17)
将4-羟甲基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(16)(1g)的无水四氢呋喃(20mL)溶液在氮气氛下冷却至0℃，加入4-羟基联苯(3g)和三苯膦(4.61g)，将混合物用偶氮二甲酸二异丙酯(3.46mL)逐滴处理。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后除去冷却，将混合物另外搅拌3小时。在真空中除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯(50mL)与水(100mL)之间分配。分离有机相，干燥，蒸发。残余物经快速色谱法纯化，用戊烷/乙酸乙酯9∶1体积比洗脱，得到标题化合物与4-羟基联苯的混合物(1.8g)。该产物进一步经快速色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇99∶1体积比洗脱，得到化合物17，为白色固体(200mg)。LCMS系统A：Rt＝4.2分钟。
(e)4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(18)
Figure A20048000745700532
将1M氢氧化锂水溶液(18mL)加入到4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(17)(1g)的四氢呋喃/甲醇(2∶1体积比，100mL)溶液中，将混合物于室温搅拌5小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶于水(20mL)中，溶液用稀盐酸水溶液酸化至pH 6。将混合物蒸发至干，残余物经HPLC纯化，得到化合物18，为白色固体(210mg)。LC/MS系统B：Rt＝4.80分钟，m/z＝307((M-1，)C19H16O4)。
实施例4：N-[4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(19)的合成
Figure A20048000745700541
调整实施例2A的工艺，制备化合物(19)。LC/MS系统D：Rt＝9.18分钟，m/z(ES-)＝446(M-C25H21NO5S)。
实施例5：4-(4′-乙酰基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(21)的合成
(a)4-(4-碘-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(20)
Figure A20048000745700542
将4-羟甲基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(16)(1.14g)的四氢呋喃(15mL)溶液冷却至0℃，同时搅拌，用4-碘苯酚(4.6g)、三苯膦(5.5g)和偶氮二甲酸二异丙酯(4.2g)处理。10分钟后，除去冷却浴。3小时后，真空浓缩反应混合物，溶于乙酸乙酯(100mL)中，连续用水(100mL)、1.0M氢氧化钠水溶液(100mL)洗涤，干燥，真空浓缩。残余物经快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶4体积比)洗脱，得到化合物20，为白色固体(1.58g)。
(b)4-(4′-乙酰基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(21)
Figure A20048000745700551
将搅拌着的4-(4-碘-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(20)(0.26g)、4-乙酰基苯基硼酸(0.15g)、N，N-二甲基甲酰胺(30mL)、乙酸钾(0.26g)与[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(40mg)的混合物在90℃下加热过夜。真空浓缩反应混合物，溶于乙酸乙酯(30mL)，连续用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥，真空浓缩。将残余物溶于四氢呋喃/甲醇(2∶1体积比)(30mL)与1.0M氢氧化锂水溶液(6.78mL)的混合物中，搅拌16小时。将反应混合物用0.1M盐酸酸化至pH 2，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。将萃取液干燥，真空浓缩，残余物经HPLC纯化，得到化合物21，为白色固体(50mg)。LC/MS系统C：Rt＝4.18分钟，m/z(ES-)＝349(M-C21H18O5)。
实施例6：N-[4-(4′-乙酰基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(22)的合成
Figure A20048000745700552
调整实施例2A的工艺，制备化合物(22)。LC/MS系统D：Rt＝9.87分钟，m/z(ES+)＝490(MH+C27H23NO6S)。
实施例7：4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(24)的合成
(a)5-甲基-呋喃-2，4-二甲酸-2-甲酯(23)
Figure A20048000745700561
将Jones试剂(按照Fieser and Fieser，Reagents for OrganicSynthesis，第1卷，第142页，1967制备)滴加到4-羟甲基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(16)(100mg)的丙酮(10mL)溶液中，直至出现橙色。恰好保持显色。继续另外搅拌5小时，然后将反应混合物用二乙醚(20mL)稀释，过滤。将滤液干燥，真空浓缩，得到化合物23，为米黄色固体。
(b)4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(24)
Figure A20048000745700562
向5-甲基-呋喃-2，4-二甲酸-2-甲酯(23)(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(228mg)、二异丙基乙胺(0.56mL)和4′-甲氧基-联苯-4-基胺(120mg)。将所得溶液于室温搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，连续用水(2×20mL)、0.1M盐酸(20mL)、水(20mL)、饱和碳酸氢钠(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将该溶液干燥，真空浓缩。将残余物(170mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，用三乙胺(0.3mL)和清除剂树脂PS-TsCl(0.6g)处理，将混合物在室温下振摇3小时。将反应混合物过滤，真空浓缩。将残余物溶于甲醇/四氢呋喃(1∶3体积比)(20mL)中，用1.0M氢氧化锂水溶液(2.0mL)处理，于室温搅拌4小时。小心加入1.0M盐酸(1.0mL)，调节反应混合物的pH在pH 4与pH 5之间，在真空中部分浓缩。然后使残余物在乙酸乙酯(2×25mL)与水(25mL)之间分配，合并有机萃取液，用盐水(35mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩，得到化合物24，为米色固体(58mg)。LC/MS系统D：Rt＝7.23分钟，m/z(ES+)＝351(MH+C20H17NO5)。
实施例8：5-苯磺酰氨基羰基-2-甲基-呋喃-3-甲酸(4′-甲氧基-联苯-4-基)-酰胺(25)的合成
Figure A20048000745700571
按照与实施例2A所述类似的方式，从4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氨甲酰基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(24)(35mg)合成化合物(25)，得到标题化合物，为白色固体(7mg)。LC/MS系统A：Rt＝3.86分钟，m/z(ES-)＝489(M-1，C22H26N2O6S)。
实施例9：4-(4′-氯-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(27)和4-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(28)
(a)4-(4-碘-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(26)
将搅拌着的4-(4-碘-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(20)(2.7g)的四氢呋喃(25mL)溶液用氢氧化锂(1.5g)的水(2mL)溶液处理。3小时，将反应混合物用水稀释，用1.0M盐酸酸化至pH 2。滤出白色沉淀，在真空干燥。将固体用0℃的乙酸乙酯研制，然后过滤收集，得到化合物26，为白色固体(1.83g)。LC/MS系统A：Rt＝1.74分钟。
(b)4-(4′-氯-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(27)
Figure A20048000745700581
(i)将2-氯三苯甲基氯树脂(2.55g，标称负载1.3mmol/g)用二氯甲烷(20mL)溶胀。挤干后，加入4-(4-碘-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(26)(1.18g)与二异丙基乙胺(2.3mL)的二氯甲烷(30mL)溶液，将混合物在室温下振摇72小时。将树脂挤干，依次用二氯甲烷/三乙胺/甲醇(20∶1∶3体积比)(3×30mL)、二氯甲烷(6×30mL)、N，N-二甲基甲酰胺(2×25mL)、二氯甲烷(6×25mL)和二乙醚(2×25mL)洗涤，在40℃真空干燥。
(ii)将搅拌着的来自(i)的树脂(0.38g)、4-氯苯基硼酸(0.30g)、[1，1′-双-(二苯膦基)-二茂铁]-二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(30mg)、乙酸钾(0.20g)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在40℃下加热48小时。将树脂挤干，然后依次用四氢呋喃/水(1∶1体积比)、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二乙醚洗涤，然后在45℃真空干燥。将树脂用二氯甲烷/三氟乙酸(19∶1体积比)(20mL)处理20分钟，从树脂中挤干溶液。重复该工艺。合并溶液，真空浓缩，树脂经HPLC纯化，得到化合物27，为白色固体(43mg)。LC/MS系统D：Rt＝8.83分钟，m/z(ES-)＝341(M-C19H15ClO4)。
(c)4-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(28)
按照与上步(ii)所述类似的方式，从来自上步(b)(i)的树脂和3，4-亚甲二氧基苯基硼酸合成化合物28。LC/MS系统C：Rt＝4.60分钟，m/z(ES-)＝351(M-C20H16O6)。
实施例10：[4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-乙酸(31)和4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-乙酸(32)的合成
(a)(5-甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基甲基-呋喃-2-基)-乙酸乙酯(29)
将三异丙基-(2-甲基-呋喃-3-基甲氧基)-硅烷(14)(5.0g)的四氢呋喃(15mL)溶液冷却至-78℃，同时搅拌。将该溶液用正丁基锂(2.5M己烷溶液，8.94mL)逐滴处理。将所得溶液温热至0℃，放置30分钟，然后加入干燥氯化锌(3.04g)的四氢呋喃(10mL)溶液，将所得溶液在室温下另外放置1小时。与此同时，在第二反应容器中加入四氢呋喃(10mL)、乙酰丙酮镍(II)(120mg)和三苯膦(122mg)，冷却(-5℃)。向该混合物中加入溴乙酸乙酯(1.03mL)，继之以加入前面制备的呋喃基氯化锌溶液。使所得反应混合物温热至室温，然后于室温另外搅拌16小时。加入饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(3×150mL)。合并有机萃取液，连续用水(200mL)和盐水(250mL)洗涤，干燥，过滤，真空浓缩。残余物经快速色谱法纯化，使用梯度洗脱(二乙醚/石油醚(40-60)1∶49至1∶25体积比)，得到化合物29，为澄清的油(1.44g)。LC/MS系统A：Rt＝5.16分钟。
(b)(4-羟甲基-5-甲基-呋喃-2-基)-乙酸乙酯(30)
Figure A20048000745700601
将(5-甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基甲基-呋喃-2-基)-乙酸乙酯(29)(0.5g)的四氢呋喃(3.0mL)溶液冷却至0℃，同时搅拌，在氩气下用四丁基氟化铵(1.0M四氢呋喃溶液，2.82mL)处理。30分钟后，将所得溶液真空浓缩，在水(30mL)与乙酸乙酯(4×25mL)之间分配。合并有机萃取液，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。残余物经快速色谱法纯化，用二乙醚/石油醚(1∶1体积比)洗脱，得到化合物30，为澄清的油(188mg)。LC/MS系统A：Rt＝2.34分钟。
(c)[4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-乙酸(31)
按照与实施例3(d)和3(e)所述方法类似的方式，从化合物(30)制备化合物(31)。LC/MS系统C：Rt＝4.97分钟，m/z(ES-)＝321(M-C20H18O4)。
(d)[4-(9′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-乙酸(32)
Figure A20048000745700603
按照与实施例3(d)和3(e)所述方法类似的方式，从化合物(30)制备化合物(32)。LC/MS系统C：Rt＝4.94分钟，m/z(ES-)＝351(M-C21H20O5)。
实施例11：3-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙酸(37)和N-{3-[4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙酰基}苯磺酰胺(38)的合成
(a)5-甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基甲基-呋喃-2-甲醛(33)
将三异丙基-(2-甲基-呋喃-3-基甲氧基)-硅烷(14)(10g)的四氢呋喃(250mL)溶液冷却至-78℃，同时搅拌，然后历经10分钟滴加仲丁基锂(1.3M环己烷溶液，37.25mL)。在-78℃下搅拌45分钟后，除去冷却浴达15分钟，然后重新引入。滴加N，N-二甲基甲酰胺(14.4mL)的四氢呋喃(25mL)溶液，将所得反应混合物在-78℃下另外搅拌2小时。使反应混合物温热至室温，然后倒入饱和氯化铵溶液(150mL)中。该混合物用二乙醚萃取(2×350mL)，合并有机萃取液，用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，干燥，真空浓缩，得到化合物33，为琥珀色油。LC/MS系统A：Rt＝4.86分钟。
(b)3-(5-甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基甲基-呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯(34)
Figure A20048000745700612
将搅拌着的5-甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基甲基-呋喃-2-甲醛(33)(10.6g)的四氢呋喃(25mL)溶液用膦酰乙酸三乙酯(7.81mL)和氢氧化锂(1.65g)处理。将所得混合物搅拌16小时，然后真空浓缩，使残余物在水(100mL)与二乙醚(3×100mL)之间分配。合并有机萃取液，进一步用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空浓缩。残余物经快速色谱法纯化，用二乙醚/石油醚(1∶40体积比)洗脱，得到化合物34，为澄清黄色的油(10.56g)。LC/MS系统A：Rt＝4.59分钟。
(c)3-(5-甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基甲基-呋喃-2-基)-丙酸乙酯(35)
将3-(5-甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基甲基-呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯(34)(1.0g)的乙酸乙酯(70mL)溶液用5％w/w披钯炭(350mg)处理，在1个大气压和室温下精确氢化1.25小时。将反应混合物通过助滤剂过滤，然后真空浓缩，得到化合物35，为澄清的油(1.05g)。LC/MS系统A：Rt＝5.52分钟。
(d)3-(4-羟甲基-5-甲基-呋喃-2-基)-丙酸乙酯(36)
Figure A20048000745700622
调整实施例3(c)所述工艺，从化合物(35)制备化合物(36)，为澄清的油。LC/MS系统A：Rt＝2.68分钟。
(e)3-[4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙酸(37)
Figure A20048000745700631
向搅拌着的、冷却至0℃的四氢呋喃(2.5mL)溶液中，将3-(4-羟甲基-5-甲基-呋喃-2-基)-丙酸乙酯(36)(400mg)的四氢呋喃(2.5mL)溶液冷却至0℃，连续用三苯膦(542mg)、联苯-4-酚(353mg)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.41mL)处理。在0℃下搅拌10分钟后，使反应混合物温热至室温，然后另外搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，然后重新溶于二氯甲烷(15mL)中，用三乙胺(1.50mL)和清除剂树脂PS-TsCl(2.5g)处理，将混合物在室温下振摇6小时。反应混合物经快速色谱法纯化，用二乙醚在石油醚(40-60℃)中的混合物(7∶93体积比)洗脱。将纯化产物(320mg)溶于甲醇/四氢呋喃(2∶1体积比)(18mL)中，用1.0M氢氧化锂水溶液(9mL)处理，于室温搅拌6小时。加入1.0M盐酸(～5.0mL)，调节反应混合物的pH在pH 4与pH 5之间，然后用饱和氯化铵(100mL)处理，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并有机萃取液，进一步用盐水(35mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)，真空浓缩。粗产物样品(50mg)经HPLC纯化，得到化合物37，为白色固体(25mg)。LC/MS系统C：Rt＝5.33分钟，m/z(ES-)＝335(M-C21H20O4)。
(f)N-{3-[4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙酰基}-苯磺酰胺(38)
借助实施例2A的工艺从化合物(37)制备化合物(38)。LC/MS系统C：Rt＝5.82分钟，m/z(ES-)＝475(M-C27H25O5S)。
实施例12：3-[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙酸(39)和N-{3-[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙酰基}-苯磺酰胺(40)的合成
(a)3-[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙酸(39)
按照与实施例11(e)所述类似的方式，从化合物(36)制备化合物(39)。LC/MS系统C：Rt＝5.31分钟，m/z(ES-)＝365(M-C22H22O5)。
(b)N-{3-[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙酰基}-苯磺酰胺(40)
Figure A20048000745700642
借助实施例2A的工艺，从化合物(39)制备化合物(40)。LC/MS系统C：Rt＝5.78分钟，m/z(ES-)＝504(M-C28H27NO6S)。
实施例13：3-[4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙烯酸(42)和3-[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙烯酸(43)的合成
(a)3-(4-羟甲基-5-甲基-呋喃-2-基)-丙烯酸乙酯(41)
Figure A20048000745700651
调整实施例3(c)所述工艺，从化合物(34)制备化合物(41)，为黄色的油。LC/MS系统A：Rt＝2.82分钟。
(b)3-[4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙烯酸(42)
Figure A20048000745700652
调整实施例11(e)的工艺，从化合物(41)制备化合物(42)。LC/MS系统C：Rt＝4.91分钟，m/z(ES-)＝333(M-C21H18O4)。
(c)3-[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-丙烯酸(43)
Figure A20048000745700653
调整实施例11(e)的工艺，从化合物(41)制备化合物(43)。LC/MS系统C：Rt＝4.85分钟，m/z(ES-)＝363(M-C22H20O5)。
实施例14A：4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸苯甲酰胺(46)的合成
(a)3-(联苯-4-基氧基甲基)-2-甲基-呋喃(44)
Figure A20048000745700661
将(2-甲基-呋喃-3-基)-甲醇(1)(5.0g)的二乙醚(75mL)溶液冷却至0℃，同时搅拌，用三苯膦(12.85g)和联苯-4-酚(7.59g)处理。然后将所得溶液用偶氮二甲酸二异丙酯(9.75m1)逐滴处理。在0℃下搅拌10分钟后，使反应混合物温热至室温，然后另外搅拌3小时。然后将反应混合物过滤，真空浓缩。残余物经快速色谱法纯化，用二乙醚/石油醚(1∶19体积比)洗脱，得到化合物44，为白色固体(7.0g)。LC/MS系统A：Rt＝4.38分钟。
(b)4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸酰胺(45)
Figure A20048000745700662
将3-(联苯-4-基氧基甲基)-2-甲基-呋喃(44)(5g)的四氢呋喃(30mL)溶液冷却至-78℃，同时搅拌，历经10分钟用丁基锂(2.5M己烷溶液，9.84mL)逐滴处理。在-78℃下搅拌45分钟后，除去冷却浴达15分钟，然后重新引入。然后使二氧化硫气体穿过反应混合物表面，直至反应物的pH在pH 6与pH 7之间。继续在-78℃下另外搅拌1.5小时，然后加入戊烷(50mL)。过滤收集所得沉淀，然后重新悬浮在水(75mL)中。将该混悬液冷却至0℃，用乙酸钠(3.88g)和羟胺-O-磺酸(2.67g)处理，于室温搅拌16小时。将反应混合物用水(300mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×250mL)。合并有机萃取液，连续用饱和碳酸氢钠(300mL)和盐水(300mL)洗涤，干燥，真空浓缩。该产物经快速色谱法纯化，用二乙醚/石油醚(2∶3体积比)洗脱，得到米色固体(998mg)。该产物样品(100mg)进一步经HPLC纯化，得到化合物45，为白色固体(55mg)。LC/MS系统A：Rt＝3.70分钟。
(c)4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸苯甲酰胺(46)
向搅拌着的苯甲酸(61mg)在四氢呋喃(10mL)与N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中的溶液中加入4-(N，N-二甲氨基)吡啶(3.0mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(118mg)和4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸酰胺(45)(206mg)。在室温下16小时后，将反应混合物真空浓缩，然后在0.1M盐酸(30mL)与乙酸乙酯(3×30mL)之间分配。合并有机萃取液，用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗产物经HPLC纯化，得到化合物46，为浅米色固体(17mg)。LC/MS系统C：Rt＝5.69分钟，m/z(ES-)＝446(M-C25H21NO5S)。
实施例14B：4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸丁酰胺(61)
Figure A20048000745700672
向搅拌着的4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸酰胺(45)(50mg，0.146mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(26μL，0.189mmol)、二甲基-吡啶-4-基-胺(1mg)和丁酰氯(19μL，0.184mmol)。于室温搅拌16小时后，真空浓缩反应混合物，残余物经HPLC纯化，得到化合物61，为灰白色固体(48mg)。LC/MS系统C：Rt＝3.82分钟，m/z(ES-)＝412((M-H)C22H23NO5S)。
调整实施例14B的工艺，制备实施例14C至14E：
实施例14C：4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸苯乙酰胺(62)
Figure A20048000745700681
LC/MS系统C：Rt＝4.20分钟，m/z(ES-)＝460((M-H)C26H23NO5S)。
实施例14D：4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(3，5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-酰胺(63)
LC/MS系统C：Rt＝3.98分钟，m/z(ES-)＝465((M-H)C24H22N2O6S)。
实施例14E：4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(噻吩-2-羰基)-酰胺(64)
Figure A20048000745700691
LC/MS系统C：Rt＝4.06分钟，m/z(ES-)＝452((M-H)C23H19NO5S2)。
实施例14F：4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(3-甲氧基-丙酰基)-酰胺(65)的合成
Figure A20048000745700692
向搅拌着的4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸酰胺(45)(50mg，0.146mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)溶液中加入二异丙基乙胺(85μL，0.480mmol)，然后加入3-甲氧基丙酸(14μL，0.146mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲输六氟磷酸盐(61mg，0.160mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液，将溶液于室温搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，残余物经HPLC纯化，得到化合物65，为白色固体(42mg)。LC/MS系统A：Rt＝3.80分钟，m/z(ES-)＝428((M-H)C22H23NO6S)。
调整实施例14F的工艺，制备实施例14G至14I：
实施例14G：4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(吡啶-3-基-乙酰基)-酰胺(66)
Figure A20048000745700701
LC/MS系统D：Rt＝5.64分钟，m/z(ES+)＝463((M+H)C25H22N2O5S)。
实施例14H：4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(吡啶-4-羰基)-酰胺(67)
LC/MS系统D：Rt＝5.85分钟，m/z(ES+)＝449((M+H)C24H20N2O5S)。
实施例14I：4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(吡啶-3-羰基)-酰胺(68)
LC/MS系统D：Rt＝5.92分钟，m/z(ES+)＝449((M+H)C24H20N2O5S)。
实施例15：4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸苯甲酰胺(49)和4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(3，5-二甲基-异噁唑-4羰基)-酰胺(69)的合成
(a)3-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-2-甲基-呋喃(47)
调整实施例14A(a)的工艺，制备化合物47。LC/MS系统A：Rt＝4.58分钟。
(b)4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸酰胺(48)
Figure A20048000745700713
借助实施例14A(b)的工艺，从化合物(47)制备化合物(48)。LC/MS系统A：Rt＝3.63分钟。
(c)4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸苯甲酰胺(49)
借助实施例14B的工艺，从化合物(48)制备化合物(49)。LC/MS系统A：Rt＝5.37分钟，m/z(ES-)＝476(M-C26H23NO6S)。
(d)4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-磺酸(3，5-二甲基-异噁唑-4-羰基)-酰胺(69)
Figure A20048000745700722
调整实施例14B的工艺，从化合物(48)制备化合物(69)。LC/MS系统C：Rt＝4.45分钟，m/z(ES-)＝495((M-H)C25H24N2O7S)。
实施例16：4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(53)的合成
将4-羟甲基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(16)(0.5g)、4-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯酚(1.9g)与三苯膦(2.3g)在无水四氢呋喃(20mL)中的混合物在氮气氛下冷却至0℃。滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.8mL)，将混合物于室温搅拌72小时。真空浓缩后，使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残余物用戊烷萃取，滗析戊烷相，浓缩，得到化合物51，为油。无需进一步纯化即使用。
(b)4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(52)
将5-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-呋喃-2-甲酸甲酯(51)(126mg)、2M碳酸铯水溶液(0.6mL)与2-碘-5-甲氧基吡啶(95mg)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物在氩气氛下用声波处理，以排除痕量氧。加入[1，1′-双-(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(8mg)，将混合物在95℃下加热18小时。冷却后，将混合物用1M盐水水溶液酸化至pH 6，在乙酸乙酯与水之间分配。将有机相干燥(MgSO4)，蒸发，得到化合物52，为油(70mg)，直接用于下一步。LC/MS系统A：Rt＝3.23分钟，m/z＝354((M+H)C20H19NO5)。
(c)4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(53)
Figure A20048000745700741
方法1
将4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(52)(118mg，0.33mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液用三甲基硅酸(trimethylsilanoate)钾(260mg，2.0mmol)处理，将混合物在氩气氛下搅拌2小时。蒸发溶剂后，残余物经HPLC纯化(梯度：含0.1％三氟乙酸的18％乙腈/82％水至98％乙腈/2％水，速率1％/分钟)，得到化合物53(60mg)，为白色固体。
方法2
将4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(52)(70mg)与1M氢氧化锂水溶液(1mL)在四氢呋喃/甲醇(2∶1体积比)(12mL)中的混合物于室温搅拌16小时。将反应混合物酸化至pH 6与pH 7之间，在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。除去溶剂后，残余物经HPLC纯化。得到化合物53，为固体(2.5mg)。LC/MS系统A：Rt＝2.90分钟，m/z(ES+)＝340((M+H)C19H17NO5)。
实施例17：4-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(56)的合成
(a)4-(6-碘-吡啶-3-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(54)
Figure A20048000745700751
按照与实施例5(a)所述类似的方式，从化合物(16)和2-碘-5-羟基吡啶制备化合物(54)。LC/MS系统A：Rt＝3.52分钟，m/z＝374((M+H)C13H12INO4)。
(b)4-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-5-甲基呋喃-2-甲酸甲酯(55)
调整实施例5(b)的工艺，从化合物(54)制备化合物(55)。LC/MS系统A：Rt＝3.37分钟，m/z＝374((M+H)C20H19NO5)。
(c)4-[6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(56)
Figure A20048000745700753
调整实施例16(c)的工艺，从化合物(55)制备化合物(56)。LC/MS系统A：Rt＝2.79分钟，m/z(ES+)＝340((M+H)C19H17NO5)。
实施例18：3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酸[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(59)的合成
(a)3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酸酰胺(58)
Figure A20048000745700761
将二氯甲烷(40ml)用氨气饱和，同时冷却(干冰/丙酮)，然后加入3-吗啉-4-基丙烷-1-磺酰氯(279mg，1.23mmol)。将混合物于室温搅拌24小时。将混合物过滤，蒸发滤液，将残余物在40℃真空干燥，得到化合物58(210mg)，为胶状。LC/MS系统A：Rt＝0.28分钟，m/z(ES+)＝209((M+H)C7H16N2O3S)。
(b)3-吗啉-4-基-丙烷-1-磺酸[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(59)
调整实施例2A的工艺，从化合物(4)和(58)制备化合物(59)。LC/MS系统D：Rt＝4.97分钟，m/z(ES+)＝529((M+H)C27H32N2O7S)。
实施例19：N-[4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(60)的合成
将搅拌着的4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(18)(50mg，0.162mmol)、2-甲基-苯磺酰胺(42mg，0.243mmol)与4-(N，N-二甲氨基)-吡啶(2.5mg)在四氢呋喃(8mL)与乙腈(2mL)的混合物中的溶液用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(38mg，0.194mmol)处理。将混合物在室温和氩气氛下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，残余物经HPLC纯化，得到化合物60(20mg)，为白色固体。LC/MS系统D：Rt＝11.09分钟，m/z(ES+)＝462((M+H)C26H23NO5S)。
实施例20A：4-[2-(联苯-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(72)的合成
(a)叔丁基-[2-(2-甲基-呋喃-3-基)-乙氧基]-二苯基-硅烷(70)
Figure A20048000745700772
(i)将(2-甲基-呋喃-3-基)-乙酸乙酯(11.8g，70.2mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液在氮气氛下加入到搅拌着的氢化铝锂(2.66g，70.2mmol)混悬液中，同时冷却至0℃。当加入完成时，将混合物于室温搅拌3小时，然后加入过量丙酮使之淬灭。用10％盐酸水溶液酸化后，混合物用二乙醚萃取三次。合并萃取液，干燥，蒸发，得到粗的2-(2-甲基-呋喃-3-基)-乙醇，为黄色的油。
(ii)调整实施例1(a)的工艺，从粗的2-(2-甲基-呋喃-3-基)-乙醇(来自(i))制备化合物(70)，为淡黄色油。
(b)4-[2-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基)-乙基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(71)
Figure A20048000745700781
调整1(b)的工艺，从化合物(70)制备化合物(71)，为淡黄色油。
(c)4-[2-(联苯-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(72)
Figure A20048000745700782
按照与实施例1(c)所述方法类似的方式，从化合物(71)制备化合物(72)。LC/MS系统B：Rt＝1.86分钟，m/z(ES-)＝321((M-H)C20H18O4)。
实施例20B：4-[2-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基)-乙基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(73)的合成
Figure A20048000745700783
按照与实施例1(c)所述方法类似的方式，从化合物(71)制备化合物(73)。LC/MS系统B：Rt＝1.86分钟，m/z(ES-)＝351((M-H)C21H20O5)。
实施例20C：4-[2-(二苯并呋喃-3-基氧基)-乙基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(74)的合成
Figure A20048000745700791
按照与实施例1(c)所述方法类似的方式，从化合物(71)制备化合物(74)。LC/MS系统B：Rt＝1.86分钟，m/z(ES-)＝335((M-H)C20H16O5)。
实施例21A：4-(联苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(77)的合成
(a)4-羟甲基-呋喃-2-甲酸(75)
Figure A20048000745700792
将呋喃-3-基-甲醇(1.6g，16.5mmol)的无水四氢呋喃(25mL)溶液在氩气氛下冷却至-78℃，用正丁基锂(9.2mL，23mmol，2.5M己烷溶液)逐滴处理。1小时后，加入仲丁基锂(14.0mL，18.2mmol，1.3M己烷溶液)。在-78℃下另外搅拌4小时后，加入大量过量的固体二氧化碳，淬灭混合物。使混合物温热至室温，加入到乙酸乙酯与1M盐酸水溶液的混合物(60mL)中。分离有机相，用盐水洗涤，干燥，蒸发。将残余物溶于二氯甲烷，放置后有奶油色固体沉淀出来。收集沉淀，干燥，得到化合物75，为奶油色固体(0.4g)。
(b)4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(76)
Figure A20048000745700793
将4-羟甲基-呋喃-2-甲酸(75)(1.4g，9.85mmol)、叔丁基-氯-二甲基-硅烷(3.2g，21mmol)与咪唑(2.14g，31.5mmol)在无水DMF(35mL)中的混合物于室温搅拌24小时。加入过量甲醇(～3mL)，将混合物另外搅拌3小时。在乙酸乙酯与水之间分配后，将水相用2M盐酸水溶液酸化至pH＝1，用乙酸乙酯反萃取。合并乙酸乙酯相，用水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发溶剂，得到化合物76，为白色固体(2.4g)。
(c)4-(联苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(77)
Figure A20048000745700801
按照与实施例1(c)所述方法类似的方式，从化合物(76)制备化合物(77)。LC/MS系统B：Rt＝1.72分钟，m/z(ES-)＝293(M-H C18H14O4)。
实施例21B：4-(二苯并呋喃-2-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(78)的合成
Figure A20048000745700802
按照与实施例1(c)所述方法类似的方式，从化合物(76)制备化合物(78)。LC/MS系统B：Rt＝1.72分钟，m/z(ES-)＝307(M-H C18H12O5)。
实施例21C：4-(4′-氰基-联苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(79)的合成
Figure A20048000745700803
按照与实施例1(c)所述方法类似的方式，从化合物(76)制备化合物(79)。LC/MS系统B：Rt＝1.65分钟，m/z(ES-)＝318(M-H C19H13NO4)。
实施例21D：4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(80)的合成
Figure A20048000745700811
按照与实施例1(c)所述方法类似的方式，从化合物(76)制备化合物(80)。LC/MS系统B：Rt＝1.72分钟，m/z(ES-)＝323(M-H C19H16O5)。
实施例21E：4-(二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(81)的合成
Figure A20048000745700812
按照与实施例1(c)所述方法类似的方式，从化合物(76)制备化合物(81)。LC/MS系统B：Rt＝1.75分钟，m/z(ES-)＝307(M-H Ct8H12O5)。
实施例22A：4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-异丙基-呋喃-2-甲酸(85)的合成
(a)2-异丙基-呋喃-3-甲酸乙酯(82)
Figure A20048000745700813
将冰冷却的氢氧化钠(1.9g)的水(25mL)溶液在40分钟内加入到搅拌着的4-甲基-3-氧代-戊酸乙酯(3g，18.96mmol)与1，2-二氯-1-乙氧基-乙烷(3.3g，35.19mmol)的二乙醚(15mL)溶液中，同时用冰浴冷却。当加入完成时，将混合物迅速搅拌1小时，然后分离醚层，用水洗涤，干燥。蒸发溶剂，得到黄色的油，经快速色谱法纯化，使用从纯戊烷到戊烷/二乙醚9∶1 v/v的梯度洗脱，得到化合物82，为油(2.4g)。
(b)三-异丙基-(2-异丙基-呋喃-3-基甲氧基)-硅烷(83)
(i)在氮气氛下，将2-异丙基-呋喃-3-甲酸乙酯(82)(4.0g，21.95mmol)的四氢呋喃(70mL)溶液在0.5小时内用氢化铝锂(0.7g，18.4mmol)逐批处理。当加入完成时，将混合物于室温搅拌18小时，然后加入过量丙酮(1mL)、然后加入水(1mL)使之淬灭。用乙酸乙酯(150mL)稀释后，过滤除去灰色沉淀。蒸发滤液，将残余物溶于二乙醚，干燥。蒸发溶剂，得到(2-异丙基-呋喃-3-基)-甲醇。该产物立即用于下一步。
(ii)将来自(i)的(2-异丙基-呋喃-3-基)-甲醇的无水二氯甲烷(120mL)溶液用氯-三-异丙基-硅烷(5.2g，27.0mmol)和咪唑(3.0g，44.0mmol)处理，将混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物依次用2M盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。干燥后，蒸发溶剂，得到无色的油，在125℃减压(10毫巴)下加热。得到残余物，是化合物83，为淡黄色油。
(c)5-异丙基-4-三异丙基甲硅烷氧基甲基-呋喃-2-甲酸(84)
调整实施例1(b)的工艺，从化合物(83)制备化合物(84)，为奶油色固体。
(d)4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-异丙基-呋喃-2-甲酸(85)
按照与实施例1(c)所述方法类似的方式，从化合物(84)制备化合物(85)。LC/MS系统B：Rt＝1.93分钟，m/z(ES-)＝335(M-H C21H20O4)。
实施例22B：5-异丙基-4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(86)的合成
按照与实施例1(c)所述方法类似的方式，从化合物(84)制备化合物(86)。LC/MS系统B：Rt＝1.93分钟，m/z(ES-)＝365(M-H C22H22O5)。
实施例22C：4-(二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-5-异丙基-呋喃-2-甲酸(87)的合成
按照与实施例1(c)所述方法类似的方式，从化合物(84)制备化合物(87)。LC/MS系统B：Rt＝1.93分钟，m/z(ES-)＝349(M-H C21H18O5)。
实施例23A：4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(90)的合成
(a)三-异丙基-(2-三氟甲基-呋喃-3-基甲氧基)-硅烷(88)
Figure A20048000745700841
(i)在氮气氛下，将2-三氟甲基-呋喃-3-甲酸乙酯(2.2g，10.5mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液在0.5小时内用氢化铝锂(0.55g，14.5mmol)逐批处理。当加入完成时，将混合物于室温搅拌18小时，然后加入过量丙酮(1mL)、然后加入水(1mL)使之淬灭。用乙酸乙酯(200mL)稀释后，过滤除去灰色沉淀。将滤液干燥，蒸发溶剂，得到(2-三氟甲基-呋喃-3-基)-甲醇，为无色的油。该产物立即用于下一步。
(ii)将来自(i)的(2-三氟甲基-呋喃-3-基)-甲醇的无水二氯甲烷(180mL)溶液用氯-三-异丙基-硅烷(2.6g，13.4mmol)和咪唑(1.45g，21.3mmol)处理，将混合物于室温搅拌过夜。另外加入等分试样的氯-三-异丙基-硅烷(0.9g，4.64mmol)和咪唑(0.5g，7.34mmol)，将混合物搅拌3小时。将反应混合物用水稀释，分离有机相，依次用0.1M盐酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。干燥后，蒸发溶剂，得到无色的油。将油在减压(0.05torr)下、在Kugelruhr仪器中蒸馏，收集在125±20℃的烘箱温度下沸腾的部分，得到化合物88，为无色的油。
(b)5-三氟甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基甲基-呋喃-2-甲酸(89)
将搅拌着的三-异丙基-(2-三氟甲基-呋喃-3-基甲氧基)-硅烷(88)(2.0g，6.24mmol)的四氢呋喃(70mL)溶液在氩下冷却至-78℃，用仲丁基锂(2.2mL，2.86mmol，1.3M环己烷溶液)处理。在-78℃下1小时后，加入预先已用四氢呋喃洗涤的过量固体二氧化碳，使混合物温热至室温。将混合物用稀盐酸水溶液酸化至pH＝4，用乙酸乙酯萃取若干次。合并萃取液，干燥(MgSO4)，除去溶剂，得到化合物(89)，为灰白色固体(1.2g)。
(c)4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(90)
Figure A20048000745700851
按照与实施例1(c)所述方法类似的方式，从化合物(89)制备化合物(90)。产物经HPLC纯化。LC/MS系统B：Rt＝1.97分钟，m/z(ES-)＝361(M-H C19H13F3O4)。
实施例23B：4-(联苯-3-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(91)的合成
Figure A20048000745700852
按照与实施例1(c)所述方法类似的方式，从化合物(89)制备化合物(91)。产物经HPLC纯化。LC/MS系统B：Rt＝1.97分钟，m/z(ES-)＝361(M-H C19H13F3O4)。
实施例23C：4-(二苯并呋喃-2-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(92)的合成
Figure A20048000745700853
按照与实施例1(c)所述方法类似的方式，从化合物(89)制备化合物(92)。产物经HPLC纯化。LC/MS系统B：Rt＝1.97分钟，m/z(ES-)＝375(M-H C19H11F3O5)。
实施例23D：4-(4′-氰基-联苯-4-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(93)的合成
Figure A20048000745700861
按照与实施例1(c)所述方法类似的方式，从化合物(89)制备化合物(93)。产物经HPLC纯化。LC/MS系统B：Rt＝1.89分钟，m/z(ES-)＝386(M-H C20H12F3NO4)。
实施例23E：4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(94)的合成
Figure A20048000745700862
按照与实施例1(c)所述方法类似的方式，从化合物(89)制备化合物(94)。产物经HPLC纯化。LC/MS系统B：Rt＝1.97分钟，m/z(ES-)＝391(M-H C20H15F3O5)。
实施例23F：4-(二苯并呋喃-3-基氧基甲基)-5-三氟甲基-呋喃-2-甲酸(95)的合成
Figure A20048000745700871
按照与实施例1(c)所述方法类似的方式，从化合物(89)制备化合物(95)。产物经HPLC纯化。LC/MS系统B：Rt＝1.97分钟，m/z(ES-)＝375(M-H C19H11F3O5)。
实施例24A：4-(3′，4′-二甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(96)的合成
Figure A20048000745700872
将搅拌着的4-(4-碘-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(20)(0.025g，0.067mmol)、(3，4-二甲氧基苯基)-硼酸(0.017g，0.093mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(3mL)、乙酸钾(0.026g)与[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(4mg)的混合物在室温和氩气氛下搅拌24小时。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水洗涤，干燥，真空浓缩。将残余物溶于四氢呋喃/甲醇(2∶1体积比)(2.5mL)与1.0M氢氧化锂水溶液(0.5mL)的混合物，搅拌16小时。将反应混合物用1M盐酸酸化至pH＝6，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。将萃取液干燥，真空浓缩，残余物经HPLC纯化(梯度：含有0.1％三氟乙酸的30％乙腈/70％水至70％乙腈/30％水，速率1％/分钟)，得到化合物96，为固体(15mg)。LC/MS系统B：Rt＝1.65分钟，m/z(ES-)＝367(M-H C21H20O6)。
实施例24B：4-(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(28)的替代合成
调整实施例24A的工艺，从化合物(20)和(3，4-亚甲二氧基苯基)-硼酸制备化合物(28)。LC/MS系统B：Rt＝1.76分钟，m/z(ES-)＝351(M-HC20H16O6)。
实施例24C：4-(4′-乙氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(98)
Figure A20048000745700882
调整实施例24A的工艺，从化合物(20)和(4-乙氧基苯基)-硼酸制备化合物(98)。LC/MS系统B：Rt＝1.86分钟，m/z(ES-)＝351(M-HC21H20O5)。
实施例25A：4-(2′-氯-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(99)的合成
调整实施例5(b)的工艺，从化合物(20)和(2-氯苯基)-硼酸制备化合物(99)。LC/MS系统B：Rt＝1.86分钟，m/z(Et-)＝341和343(M-HC19H15ClO4)。
实施例25B：4-(2′，6′-二氟-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(100)的合成
Figure A20048000745700892
调整实施例5(b)的工艺，从化合物(20)和(2，6-二氟苯基)-硼酸制备化合物(100)。LC/MS系统B：Rt＝1.83分钟，m/z(ES-)＝343(M-HC19H14F2O4)。
实施例25C：5-甲基-4-(2′-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(102)的合成
Figure A20048000745700893
调整实施例5(b)的工艺，从化合物(20)和(2-三氟甲基苯基)-硼酸制备化合物(102)。LC/MS系统B：Rt＝1.93分钟，m/z(ES-)＝375(M-HC20H15F3O4)。
实施例25D：4-(4′-氯-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(27)的替代合成
Figure A20048000745700901
调整实施例5(b)的工艺，从化合物(20)和(4-氯苯基)-硼酸制备化合物(27)。LC/MS系统B：Rt＝1.93分钟，m/z(ES-)＝341和343(M-HC19H15ClO4)。
实施例25E：4-(3′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(104)的合成
Figure A20048000745700902
调整实施例5(b)的工艺，从化合物(20)和(3-氟苯基)-硼酸制备化合物(104)。LC/MS系统B：Rt＝1.83分钟，m/z(ES-)＝325(M-HC19H15FO4)。
实施例25F：5-甲基-4-(2′-甲硫基-联苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(105)的合成
调整实施例5(b)的工艺，从化合物(20)和(2-甲硫基苯基)-硼酸制备化合物(105)。LC/MS系统B：Rt＝1.86分钟，m/z(ES-)＝353(M-HC20H18O4S)。
实施例26A：4-(3′，4′-二甲氧基-联苯-3-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(108)的合成
(a)4-(3-碘-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(106)
将4-羟甲基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(16)(1.85g，10.9mmol)、3-碘苯酚(3.6g，16.35mmol)、三苯膦(4.3g，16.35mmol)在四氢呋喃(15mL)中的混合物冷却至0℃。加入偶氮二甲酸二异丙酯(3.3g，16.35mmol)，使混合物温热至室温，然后搅拌72小时。蒸发四氢呋喃，残余物经快速色谱法纯化，使用己烷/乙酸乙酯7∶3 v/v作为洗脱剂，得到化合物106(2.8g)。直接用于步骤(b)。
(b)4-(3-碘-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(107)
Figure A20048000745700913
将4-(3-碘-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(106)(2.7g，7.25mmol)与氢氧化锂(1.5g，36.25mmol)在含有水(2mL)的四氢呋喃(25mL)中的混合物于室温搅拌3小时。蒸发四氢呋喃，将残余物用水稀释，混合物用1M盐酸水溶液酸化至pH＝1。收集沉淀，用水洗涤，在70℃真空干燥，得到化合物107(1.76g)，为白色固体。LC/MS系统B：Rt＝3.51分钟，m/z(ES-)＝357(M-H C13H11IO4)。
(c)4-(3′，4′-二甲氧基-联苯-3-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(108)
Figure A20048000745700921
(i)将2-氯三苯甲基氯树脂(2.5g，标称负载1.3mmol/g)用二氯甲烷(120mL)溶胀。挤干后，加入4-(3-碘-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(107)(1.16g，3.24mmol)与二异丙基乙胺(2.25mL，12.96mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，将混合物在环境温度下振摇72小时。将树脂挤干，依次用二氯甲烷/三乙胺/甲醇(20∶1∶3体积比)(3×30mL)、二氯甲烷(4×30mL)、N，N-二甲基甲酰胺(4×30mL)、二氯甲烷(6×30mL)和二乙醚(3×30mL)洗涤，然后在40℃真空干燥。
(ii)将来自(i)的已负载树脂(110mg)用(3，4-二甲氧基苯基)-硼酸(119.7mg，0.65mmol)、[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(10.6mg)与乙酸钾(0.064g，0.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物处理，将混合物在100℃下搅拌24小时。将树脂挤干，依次用四氢呋喃/水(1∶1v/v)(2×5mL)、四氢呋喃(2×5mL)、N，N-二甲基甲酰胺(3×5mL)、二氯甲烷(6×5mL)和二乙醚(2×5mL)洗涤，然后在45℃真空干燥。
将树脂用二氯甲烷/三氟乙酸(19∶1体积比)(3mL)处理30分钟，从树脂中挤干溶液。重复该工艺。合并溶液，真空浓缩，树脂经HPLC纯化(梯度：含有0.1％三氟乙酸的30％乙腈/70％水至90％乙腈/10％水，速率1％/分钟)，得到化合物108(24.9mg)，为固体。LC/MS系统B：Rt＝1.69分钟，m/z(ES-)＝367(M-H C21H20O6)。
实施例26B：5-甲基-4-(3′-三氟甲基-联苯-3-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(109)的合成
调整实施例26A(c)的工艺，从化合物(107)和(3-三氟甲基-苯基)-硼酸制备化合物(109)。LC/MS系统B：Rt＝1.97分钟，m/z(ES-)＝375(M-H C20H15F3O4)。
实施例27A：4-(4′-羟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(110)的合成
Figure A20048000745700932
(i)将2-氯三苯甲基氯树脂(3.9g，标称负载1.3mmol/g)用二氯甲烷(40mL)溶胀。挤干后，加入4-(4-碘-苯氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(26)(1.78g，3.3mmol)与二异丙基乙胺(2.3mL)的二氯甲烷(30mL)溶液，将混合物在室温下振摇72小时。将树脂挤干，依次用二氯甲烷/三乙胺/甲醇(20∶1∶3体积比)(3×30mL)、二氯甲烷(6×30mL)、N，N-二甲基甲酰胺(2×25mL)、二氯甲烷(6×25mL)和二乙醚(2×25mL)洗涤，然后在40℃真空干燥。
(ii)将来自(i)的已负载树脂(110mg)用(4-羟甲基-苯基)-硼酸(98.3mg，0.65mmol)、[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(10.6mg)与碳酸铯(0.212g，0.65mmo1)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物处理，将混合物在40℃氮气氛下搅拌72小时。将树脂挤干，依次用四氢呋喃/水(1∶1 v/v)(2×5mL)、四氢呋喃(2×5mL)、N，N-二甲基甲酰胺(3×5mL)、二氯甲烷(6×5mL)和二乙醚(2×5mL)洗涤，然后在45℃真空干燥。
将树脂用二氯甲烷/三氟乙酸(19∶1体积比)(3mL)处理30分钟，从树脂中挤干溶液。重复该工艺。合并溶液，真空浓缩，树脂经HPLC纯化(梯度：含有0.1％三氟乙酸的30％乙腈/70％水至90％乙腈/10％水，速率1％/分钟)，得到化合物110(18.3mg)，为固体。LC/MS系统B：Rt＝1.48分钟，m/z(ES-)＝337(M-H C20H18O5)。
实施例27B：5-甲基-4-(4′-甲硫基-联苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(111)
将已负载树脂(110mg)(来自实施例27A，(i))用(4-甲硫基-苯基)-硼酸(109mg，0.65mmol)、[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(10.6mg)与乙酸钾(0.064g，0.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物处理，将混合物在40℃下搅拌60小时。将树脂挤干，依次用四氢呋喃/水(1∶1 v/v)(2×5mL)、四氢呋喃(2×5mL)、N，N-二甲基甲酰胺(3×5mL)、二氯甲烷(6×5mL)和二乙醚(2×5mL)洗涤，然后在45℃真空干燥。
将树脂用二氯甲烷/三氟乙酸(19∶1体积比)(3mL)处理30分钟，从树脂中挤干溶液。重复该工艺。合并溶液，真空浓缩，树脂经HPLC纯化(梯度：含有0.1％三氟乙酸的30％乙腈/70％水至90％乙腈/10％水，速率1％/分钟)，得到化合物111(5.0mg)，为固体。LC/MS系统B：Rt＝1.90分钟，m/z(ES-)＝353(M-H C20H18O4S)。
实施例27C：4-(3′-羟基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(112)的合成
Figure A20048000745700951
调整实施例27A的工艺，从化合物(26)和(3-羟基-苯基)-硼酸制备化合物(112)。LC/MS系统B：Rt＝1.23分钟，m/z(ES-)＝323(M-HC19H16O5)。
实施例27D：4-(4′-二甲氨基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(113)的合成
Figure A20048000745700952
调整实施例27B的工艺，从化合物(26)和(4-二甲氨基-苯基)-硼酸制备化合物(113)。LC/MS系统B：Rt＝1.83分钟，m/z(ES-)＝350(M-HC21H21NO4)。
实施例27E：5-甲基-4-(4′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(114)的合成
Figure A20048000745700961
调整实施例27B的工艺，从化合物(26)和(4-三氟甲氧基-苯基)-硼酸制备化合物(114)。LC/MS系统C：Rt＝11.01分钟，m/z(ES-)＝391(M-HC20H15F3O5)。
实施例27F：5-甲基-4-(2′-三氟甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(115)的合成
调整实施例27B的工艺，从化合物(26)和(2-三氟甲氧基-苯基)-硼酸制备化合物(115)。LC/MS系统B：Rt＝1.97分钟，m/z(ES-)＝391(M-HC20H15F3O5)。
实施例27G：4-(3′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(116)的合成
调整实施例27B的工艺，从化合物(26)和(3-甲氧基-苯基)-硼酸制备化合物(116)。LC/MS系统B：Rt＝1.79分钟，m/z(ES-)＝337(M-HC20H18O5)。
实施例27H：4-(3′-乙酰基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(117)的合成
Figure A20048000745700971
调整实施例27B的工艺，从化合物(26)和(3-乙酰基-苯基)-硼酸制备化合物(117)。LC/MS系统B：Rt＝1.69分钟，m/z(ES-)＝349(M-HC21H18O5)。
实施例27I：4-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(118)的合成
Figure A20048000745700972
调整实施例27B的工艺，从化合物(26)和(4-氟-苯基)-硼酸制备化合物(118)。LC/MS系统B：Rt＝1.79分钟，m/z(ES-)＝325(M-HC19H15FO4)。
实施例28：N-[4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-二甲氨基-磺酰胺(122)的合成
将N，N-二甲基磺酰胺(73mg，0.59mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(31mg，0.162mmol)和二甲基-吡啶-4-基-胺(1mg)加入到搅拌着的4-(4′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(4)(50mg，0.148mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。将混合物在氩气氛下搅拌18小时。蒸发溶剂后，使残余物在二氯甲烷与水之间分配。分离水相，用二氯甲烷萃取。合并萃取液，用1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到粗产物，经HPLC纯化(梯度：含有0.1％三氟乙酸的30％乙腈/70％水至98％乙腈/2％水，速率1％/分钟)，得到化合物122(23.5mg)，为白色固体。LC/MS系统C：Rt＝3.67分钟，m/z(ES-)＝443(M-H C22H24N2O6S)。
实施例29：4-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(118)的替代合成
(a)3-(4-碘-苯氧基甲基)-2-甲基-呋喃(123)
Figure A20048000745700982
按照与实施例14(a)所述类似的方式从(2-甲基-呋喃-3-基)-甲醇和4-碘-苯酚制备3-(4-碘-苯氧基甲基)-2-甲基-呋喃。
(b)3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-2-甲基-呋喃(124)
Figure A20048000745700991
将(4-氟-苯基)-硼酸(300mg，2.1mmol)、3-(4-碘苯氧基甲基)-2-甲基-呋喃(123)(500mg，1.6mmol)与乙酸钾(0.6g)在N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中的混合物脱气，用[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(90mg)处理，将混合物在95℃氩气氛下搅拌12小时。真空浓缩混合物，在水(100mL)与二乙醚(200mL)之间分配。水相用二乙醚反萃取，合并醚相，干燥，蒸发。残余物经快速色谱法纯化，使用二乙醚作为洗脱剂，得到化合物124(200mg)，为固体。该产物直接使用。
(c)4-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(118)
将3-(4′-氟-联苯-4-基氧基甲基)-2-甲基-呋喃(124)(200mg，0.71mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液冷却至-70℃，在氩气氛下搅拌。将混合物用仲丁基锂(0.6mL，1.3M环己烷溶液)逐滴处理，在-70℃下搅拌1小时。加入过量固体二氧化碳淬灭反应，温热至室温。将混合物用水稀释，用二乙醚洗涤，水相用稀盐酸水溶液酸化至pH＝6。将混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液干燥(MgSO4)，在真空中除去溶剂，得到黄色的油。该油经HPLC纯化，得到化合物118(15mg)，为固体。LC/MS系统A：Rt＝3.71分钟，m/z(ES-)＝325(M-H C19H15FO4)。
实施例30：4-(2′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(126)和N-[4-(2′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(127)的合成
(a)4-(2′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(125)
Figure A20048000745701001
在氩气氛下，将脱气的5-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-呋喃-2-甲酸甲酯(119)(200mg，0.54mmol)、1-溴-2-甲氧基-苯(80μL，0.65mmol)、2M碳酸铯水溶液(1.0mL)与[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(44mg)在1，4-二噁烷(30mL)中的混合物在95℃下加热18小时。冷却后，浓缩混合物，将残余物溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥。蒸发溶剂后，残余物经快速色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯9∶1 v/v作为洗脱剂，得到化合物125(40mg)，为油。LC/MS系统A：Rt＝4.14分钟，m/z(ES+)＝353弱(M+H C21H20O5)。
(b)4-(2′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(126)
将4-(2′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(125)(40mg，0.11mmol)的无水四氢呋喃(25mL)溶液用三甲基硅酸钾(73mg，0.56mmol)处理，将混合物在氩气氛下搅拌16小时。蒸发溶剂后，将残余物用0.1M盐酸水溶液酸化至pH＝2，混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，蒸发，在40℃高真空下对残余物加压，得到化合物126(29mg)，为灰白色固体。LC/MS系统D：Rt＝8.30分钟，m/z(ES+)＝339(M+H C20H18O5)。
(c)N-[4-(2′-甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(127)
Figure A20048000745701011
调整实施例2A的工艺，从化合物(126)制备化合物(127)。LC/MS系统D：Rt＝9.17分钟，m/z(ES+)＝478(M+H C26H23NO6S)。
实施例31：4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(129)、N-[4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(130)和3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(131)的合成
(a)4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(128)
Figure A20048000745701012
在氩气氛下，将脱气的5-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基甲基]-呋喃-2-甲酸甲酯(119)(200mg，0.54mmol)、4-二氟甲氧基-1-碘-苯(175mg，0.65mmol)、2M碳酸铯水溶液(0.81mL)与[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(20mg)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物在80℃下加热20小时。另外加入等分试样的4-二氟甲氧基-1-碘-苯(87.5mg，0.0.27mmol)和[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(10mg)，继续在80℃下加热4小时。冷却后，浓缩混合物，将残余物溶于二氯甲烷，用水和盐水洗涤，干燥。蒸发溶剂，残余物经快速色谱法纯化，使用汽油(40-60°)/二乙醚9∶1 v/v作为洗脱剂，得到化合物128(120mg)，为蜡状。LC/MS系统A：Rt＝4.14分钟。
(b)4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(129)
Figure A20048000745701021
调整实施例30(b)的工艺，从化合物(128)制备化合物(129)。LC/MS系统C：Rt＝8.53分钟，m/z(ES-)＝373(M-H C20H16F2O5)。
(c)N-(4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(130)
Figure A20048000745701022
调整实施例2A的工艺，从化合物(129)制备化合物(130)。LC/MS系统C：Rt＝9.50分钟，m/z(ES-)＝512(M-H C26H21F2NO6S)。
(d)3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(131)
Figure A20048000745701031
调整实施例2A的工艺，从化合物(129)制备化合物(131)。LC/MS系统C：Rt＝9.47分钟，m/z(ES-)＝531(M-H C25H22F2N2O7S)。
实施例32：N-{4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-苯磺酰胺(132)、3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸{4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-酰胺(133)、N-{4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-2-甲基-苯磺酰胺(134)和N-{4-[4-(5-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-苯磺酰胺(135)的合成
(a)N-{4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基)-苯磺酰胺(132)
Figure A20048000745701032
调整实施例2A的工艺，从化合物(53)制备化合物(132)。LC/MS系统D：Rt＝7.10分钟，m/z(ES+)＝479(M+H C25H22N2O6S)。
(b)3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸{4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2羰基}-酰胺(133)
调整实施例2A的工艺，从化合物(53)制备化合物(133)。LC/MS系统D：Rt＝7.83分钟，m/z(ES+)＝498(M+H C24H23N3O7S)。
(c)N-{4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羧基}-2-甲基-苯磺酰胺(134)
调整实施例2A的工艺，从化合物(53)制备化合物(134)。LC/MS系统D：Rt＝8.43分钟，m/z(ES+)＝493(M+H C26H24N2O6S)。
(d)N-{4-[4-(5-甲氧基-1-氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-苯磺酰胺(135)
将N-{4-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-苯磺酰胺(132)(25mg，0.042mmol)在甲醇(0.5mL)与氯仿(1mL)混合物中的溶液用3-氯-苯甲过氧酸(10.6mg 72％wt.％过酸)的氯仿(1.5mL)溶液逐滴处理。于室温搅拌21小时后，另外加入等份试样的3-氯-苯甲过氧酸(8.0mg 72％wt.％过酸)的氯仿(1mL)溶液，将混合物搅拌6小时。加入另一份等分试样的3-氯-苯甲过氧酸(8.0mg 72％wt.％过酸)的氯仿(1mL)溶液，继续搅拌21小时。蒸发混合物，残余物经HPLC纯化(梯度：含有0.1％三氟乙酸的25％乙腈/75％水至98％乙腈/2％水，速率1％/分钟)，得到化合物135(6mg)，为固体。LC/MS系统A：Rt＝3.03分钟，m/z(ES+)＝495(M+H C25H22N2O7S)。
实施例33：5-甲基-4-(4-嘧啶-2-基-苯氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(137)和N-[5-甲基-4-(4-嘧啶-2-基-苯氧基甲基)-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(138)的合成
(a)5-甲基-4-(4-嘧啶-2-基-苯氧基甲基)-呋喃-2-甲酸甲酯(136)
调整实施例30(a)的工艺，从化合物(119)和2-溴嘧啶制备化合物(136)。LC/MS系统A：Rt＝3.43分钟，m/z(ES+)＝325(M+HC18H16N2O4)。
(b)5-甲基-4-(4-嘧啶-2-基-苯氧基甲基)-呋喃-2-甲酸(137)
调整实施例30(b)的工艺，从化合物(136)制备化合物(137)。LC/MS系统D：Rt＝6.21分钟，m/z(ES+)＝311(M+H C17H14N2O4)。
(c)N-[5-甲基-4-(4-嘧啶-2-基-苯氧基甲基)-呋喃-2羰基]-苯磺酰胺(138)
Figure A20048000745701061
调整实施例2A的工艺，从化合物(137)制备化合物(138)。LC/MS系统D：Rt＝7.50分钟，m/z(ES+)＝450(M+H C23H19N3O5S)。
实施例34：4-(2′，4′-二甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(140)、N-[4-(2′，4′-二甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(141)和3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[4-(2′，4′-二甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(142)的合成
(a)4-(2′，4′-二甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(139)
Figure A20048000745701062
调整实施例31(a)的工艺，从化合物(119)和1-溴-2，4-二甲氧基-苯制备化合物(139)。LC/MS系统A：Rt＝4.09分钟。
(b)4-(2′，4′-二甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(140)
Figure A20048000745701063
调整实施例31(b)的工艺，从化合物(139)制备化合物(140)。LC/MS系统D：Rt＝8.20分钟，m/z(ES+)＝369(M+H C21H20O6)。
(c)N-[4-(2′，4′-二甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(141)
Figure A20048000745701071
将搅拌着的4-(2′，4′-二甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(140)(50mg，0.136mmol)、苯磺酰胺(32mg，0.204mmol)与4-(N，N-二甲氨基)-吡啶(5mg)在四氢呋喃(8mL)与乙腈(2mL)的混合物中的溶液用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32mg，0.163mmol)处理。将混合物在室温和氩气氛下搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，残余物经HPLC纯化，得到化合物141(24mg)，为白色固体。LC/MS系统C：Rt＝8.99分钟，m/z(ES-)＝506(M-H C27H25NO7S)。
(d)3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[4-(2′，4′-二甲氧基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(142)
Figure A20048000745701072
调整实施例34(c)的工艺，从化合物(140)和3，5-二甲基-异噁唑-磺酸酰胺制备化合物(142)。LC/MS系统C：Rt＝9.13分钟，m/z(ES-)＝525(M-H C26H26N2O8S)。
实施例35：4-(4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(144)、N-[4-(4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(145)和3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[4-(4′-甲氧基-2′-甲基-联苯4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(146)的合成
(a)4-(4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(143)
Figure A20048000745701081
调整实施例31(a)的工艺，从化合物(119)和1-溴-4-甲氧基-2-甲基-苯制备化合物(143)。LC/MS系统A：Rt＝4.24分钟。
(b)4-(4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(144)
Figure A20048000745701082
调整实施例31(b)的工艺，从化合物(143)制备化合物(144)。LC/MS系统D：Rt＝8.48分钟，m/z(ES+)＝353(M+H C21H20O5)。
(c)N-[4-(4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(145)
Figure A20048000745701083
调整实施例34(c)的工艺，从化合物(143)制备化合物(145)。LC/MS系统C：Rt＝9.40分钟，m/z(ES-)＝490(M-H C27H25NO6S)。
(d)3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸[4-(4′-甲氧基-2′-甲基-联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-酰胺(146)
Figure A20048000745701091
调整实施例34(c)的工艺，从化合物(143)和3，5-二甲基-异噁唑-磺酸酰胺制备化合物(146)。LC/MS系统D：Rt＝11.29分钟，m/z(ES-)＝509(M-H C26H26N2O7S)。
实施例36：5-[4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-1H-四唑(149)的合成
(a)4-羟甲基-5-甲基-呋喃-2-甲腈(147)
Figure A20048000745701092
(i)在氩气氛下，将仲丁基锂(1.3M环己烷溶液，57.1mL，74.2mmol)在10分钟内滴加到搅拌着的4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-5-甲基-呋喃(参照实施例2A)(20.0g，57.1mmol)溶液中，同时冷却至-78℃。另外搅拌45分钟后，除去冷却浴达15分钟，然后将反应物重新冷却至-78℃。在5分钟内加入二甲基甲酰胺(10mL)的四氢呋喃(40mL)溶液，将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后温热至室温。加入饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭反应。加入二乙醚(500mL)，分离有机相，水相用二乙醚(500mL)萃取。合并萃取液，用水(500mL)和盐水(500mL)洗涤，干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，得到4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲醛(20.4g)。
(ii)将盐酸羟胺(1.11g，16.0mmol)和三乙胺(2.22mL)加入到来自(i)的4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲醛(6.3g，16.0mmol)的二氯甲烷(125mL)溶液中，将混合物于室温搅拌17小时。冷却至0℃后，加入2-氯-1，3-二甲基咪唑鎓氯化物(2.81g，16.6mmol)和三乙胺(4.6mL)，将黄色混悬液于室温搅拌24小时。将混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取。合并萃取液，用5％盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，最后干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，残余物经快速色谱法纯化(二氧化硅，环己烷/二乙醚99∶1 v/v作为洗脱剂)，得到4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲腈，为粘性的油(3.75g)。
(iii)将来自(ii)的4-(叔丁基-二苯基-甲硅烷氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲腈(3.75g)的四氢呋喃(100mL)溶液在氩气氛下冷却至0℃，用1M四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(22mL)处理。使混合物温热至室温，搅拌16小时。除去挥发物，使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机相，水相用更多的乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用1M盐酸水溶液和盐水洗涤，干燥。蒸发溶剂，粗的橙色油经快速色谱法纯化(二氧化硅，用含0％至40％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱)，得到化合物147，为淡黄色油(1.3g)。
(b)4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲腈(148)
Figure A20048000745701101
将偶氮二甲酸二异丙酯(1.84g，10.6mmol)加入到4-羟甲基-5-甲基-呋喃-2-甲腈(147)(1.32g，9.6mmol)、联苯-4-酚(1.63g，9.6mmol)与三苯膦(4.3g，16.35mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，同时在氩气氛下搅拌和冷却至0℃。5分钟后，除去冷却，将混合物于室温搅拌16小时。蒸发溶剂，使残余物在乙酸乙酯与水之间分配。将乙酸乙酯相用盐水洗涤，干燥。蒸发溶剂后，残余物经快速色谱法纯化(二氧化硅，用含5％至10％乙酸乙酯的环己烷梯度洗脱)，得到化合物148，为白色固体(2.2g)。IR(粉末)CN st.2225cm-1。
(c)5-[4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-基]-1H-四唑(149)
将4-(联苯-4-基氧基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲腈(148)(100mg，0.35mmol)、叠氮化钠(27mg，0.415mmol)与碳酸钾(62mg，0.45mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在90℃下加热96小时，然后在120℃下加热24小时。蒸发混合物，残余物经HPLC纯化，得到化合物149，为白色固体(64mg)。LC/MS系统D：Rt＝9.53分钟，m/z(ES+)＝333(M+H C19H16N4O2)。
实施例37：4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(153)、N-[4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(154)、N-[4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(155)和N-[4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-亚硫酰基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(156)的合成
(a)4-(4-溴-苯硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(150)
Figure A20048000745701112
将偶氮二甲酸二异丙酯(1.27g，6.3mmol)加入到三苯膦(1.65g，6.3mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中，同时搅拌和在冰/水浴中冷却。加入4-羟甲基-5-甲基呋喃-2-甲酸甲酯(16)(536mg，3.15mmol)与4-溴-苯硫酚(584mg，3.09mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后于室温搅拌72小时。蒸发溶剂，残余物用庚烷、然后二乙醚萃取。合并萃取液，蒸发，得到黄色的油，将其经快速色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯9∶1 v/v作为洗脱剂。得到化合物150(600mg)，为白色固体。LC/MS系统A：Rt＝4.12分钟。
(b)5-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯硫基甲基]-呋喃-2-甲酸甲酯(151)
将[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(30mg)和4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(2.34mL 1M四氢呋喃溶液)加入到脱气的4-(4-溴-苯硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(150)(400mg，1.17mmol)的1，4-二噁烷(120mL)溶液中。将混合物在100℃氩气氛下加热20小时，冷却，蒸发。使残余物在乙酸乙酯与水之间分配，将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。蒸发溶剂后，残余物经快速色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯9∶1 v/v作为洗脱剂，得到化合物151(212mg)，为无色的油。
(c)4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(152)
将[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(12.8mg)加入到脱气的5-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯硫基甲基]-呋喃-2-甲酸甲酯(151)(200mg，0.516mmol)、1-二氟甲氧基-4-碘-苯(153mg，0.568mmol)与2M碳酸铯水溶液(4.12mL)在1，4-二噁烷(15mL)中的混合物中。将混合物置于氩气氛下，在100℃下加热20小时。冷却后，浓缩混合物，使残余物在乙酸乙酯与水之间分配，混合物用1M盐酸水溶液调节至pH＝2。将有机相用盐水洗涤，干燥。蒸发溶剂后，残余物经快速色谱法纯化，使用庚烷/乙酸乙酯9∶1v/v作为洗脱剂，得到化合物152(126mg)，为白色固体。LC/MS系统A：Rt＝4.17分钟。
(d)4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(153)
调整实施例30(b)的工艺，从化合物(152)制备化合物(153)，为白色固体。LC/MS系统D：Rt＝10.34分钟，m/z(ES-)＝389(M-HC20H16F2O4S)。
(e)N-[4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(154)
Figure A20048000745701141
调整实施例34(c)的工艺，从化合物(153)和2-甲基-苯磺酰胺制备化合物(154)。LC/MS系统D：Rt＝11.61分钟，m/z(ES+)＝544(M+HC27H23F2NO5S2)。
(f)N-[4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(155)
Figure A20048000745701142
调整实施例2A的工艺，从化合物(153)制备化合物(155)。LC/MS系统D：Rt＝11.44分钟，m/z(ES+)＝530(M+H C26H21F2NO5S2)。
(g)N-[4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-亚硫酰基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(156)和N-[4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-磺酰基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(156a)
将3-氯-苯甲过氧酸(22mg 72％wt.过酸)的氯仿(3mL)溶液加入到N-[4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基硫基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(154)(50mg，0.092mmol)在甲醇(1mL)与氯仿(2mL)的混合物中的溶液中。搅拌2小时后，蒸发溶剂，残余物经HPLC纯化(梯度：含有0.1％三氟乙酸的45％乙腈/55％水至98％乙腈/2％水，速率1％/分钟)，得到化合物156(42mg)，为白色固体。LC/MS系统D：Rt＝9.61分钟，m/z(ES-)＝558(M-H C27H23F2NO6S2)。
还得到N-[4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基磺酰基甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(156a)(8mg)，为白色固体。LC/MS系统D：Rt＝10.24分钟，m/z(ES-)＝574(M-H C27H23F2NO7S2)。
实施例38：4-(联苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(160)、N-[4-(联苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(161)和N-[4-(联苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(162)的合成
(a)4-甲酰基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(157)
Figure A20048000745701152
将乙酸1，1-二乙酰氧基-3-氧代-1λ5-碘-2-氧杂-二氢茚-1-基酯(Dess-Martin试剂)(549mg，1.293mmol)的无水二氯甲烷溶液加入到4-羟甲基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(16)(200mg，1.176mmol)的无水二氯甲烷(9mL)溶液中，同时在氩气氛下冷却至0℃。搅拌20分钟后，将混合物用二乙醚(40mL)稀释，倒入含有硫代硫酸钠五水合物(4g)的饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)中，剧烈搅拌5分钟。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，于燥。除去溶剂后，残余物经快速色谱法纯化，使用汽油/二乙醚4∶1 v/v作为洗脱剂，得到化合物157(140mg)，为白色固体。
(b)4-(联苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(158)
Figure A20048000745701161
将联苯-4-基胺(150mg，0.883mmol)与4-甲酰基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(157)(135mg，0.803mmol)的甲醇(2.0mL)溶液经过分子筛(3_型)搅拌1小时。加入氰基硼氢化钠(55mg，0.883mmol)，将混合物于室温搅拌18小时。浓缩混合物，在乙酸乙酯(25mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)之间分配。水相用乙酸乙酯反萃取(2×25mL)，合并萃取液，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)。除去溶剂后，残余物经快速色谱法纯化，使用汽油/二乙醚9∶1 v/v至4∶1 v/v梯度洗脱，得到化合物158(75mg)。
(c)4-氯甲基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(159)
Figure A20048000745701162
在0℃氩气氛下，将三乙胺(196μL，1.41mmol)、继之以4-甲基-苯磺酰氯(247mg，1.293mmol)加入到搅拌着的4-羟甲基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(16)(200mg，1.176mmol)的无水二氯甲烷溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后温热至室温，另外搅拌4小时。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)。除去溶剂后，残余物经快速色谱法纯化，使用汽油/二乙醚19∶1 v/v作为洗脱剂，得到化合物159(75mg)，为白色固体。LC/MS系统D：Rt＝6.34分钟，m/z(ES+)＝189(M+H C8H9ClO3)。
(d)4-(联苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(158)
将碘化钾(32mg)和联苯-4-基胺(74mg，0.438mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液加入到4-氯甲基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(159)(75mg，0.398mmol)与碳酸钾(83mg)的四氢呋喃(1mL)溶液中。将混合物在室温和氩气氛下搅拌16小时，然后避光回流16小时。冷却后，浓缩混合物，残余物经快速色谱法纯化，使用汽油/二乙醚9∶1 v/v至4∶1 v/v梯度洗脱，得到化合物158(91mg)。LC/MS系统A：Rt＝3.93分钟，m/z(ES+)＝322(M+HC20H19NO3)。
(e)4-(联苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(160)
Figure A20048000745701172
将4-(联苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(158)(91mg，0.283mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液用三甲基硅酸钾(182mg，1.42mmol)处理，将混合物在氩气氛下搅拌3小时。蒸发溶剂后，残余物经HPLC纯化(梯度：含有0.1％三氟乙酸的15％乙腈/85％水至55％乙腈/45％水，速率1％/分钟)，得到化合物160(35mg)，为白色固体。LC/MS系统D：Rt＝7.64分钟，m/z(ES+)＝308(M+H C19H17NO3)。
(f)N-[4-(联苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-苯磺酰胺(161)
Figure A20048000745701181
将搅拌着的4-(联苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(160)(15mg，0.036mmol)、苯磺酰胺(17mg，0.107mmol)与4-(N，N-二甲氨基)-吡啶(1mg)在四氢呋喃(3mL)与乙腈(0.5mL)的混合物中的溶液用三乙胺(5.5μL，0.039mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(10.5mg，0.053mmol)处理。将混合物在室温和氩气氛下搅拌19小时。真空浓缩反应混合物，残余物经HPLC纯化，得到化合物161(8mg)，为白色固体。LC/MS系统D：Rt＝8.84分钟，m/z(ES+)＝447(M+HC25H22N2O4S)。
(g)N-[4-(联苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(162)
Figure A20048000745701182
调整实施例38(f)的工艺，从化合物(160)和2-甲基-苯磺酰胺制备化合物(162)。LC/MS系统D：Rt＝10.39分钟，m/z(ES+)＝461(M+HC26H24N2O4S)。
实施例39：N-(4-{[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-羰基)-2-甲基-苯磺酰胺(167)的合成
(a)4-[(4-溴-苯氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(163)
Figure A20048000745701191
将4-氯甲基-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(159)(0.5g，2.65mmol)、4-溴苯胺(2.28g，13.25mmol)与碳酸钾(0.55g，3.98mmol)在四氢呋喃(25mL)中的混合物在轻微回流下搅拌72小时。蒸发混合物，得到黄色残余物，经HPLC纯化，得到化合物163，为三氟乙酸盐(840mg)。LC/MS系统A：Rt＝3.82分钟，m/z(ES+)＝324/326(M+H C14H14BrNO3)。
(b)5-甲基-4-{[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氨基]-甲基}-呋喃-2-甲酸甲酯(164)
将4-[(4-溴-苯氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(163)(280mg，0.864mmol)、[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(21mg)、4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(240mg，0.950mmol)与乙酸钾(250mg，2.59mmol)在二甲基亚砜(6mL)中的混合物脱气，置于氩气氛下。将混合物在80℃下加热5小时，冷却，加入甲苯(100mL)。将混合物用水(50mL)洗涤，加入碳酸氢钠直至pH＝9。弃去水相，过滤甲苯层。蒸发溶剂后，残余物经快速色谱法纯化(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯4∶1 v/v作为洗脱剂)，得到化合物164，为油，直接用于下一步。
(c)4-{[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐(165)
Figure A20048000745701201
在氩气氛下，将5-甲基-4-{[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氨基]-甲基}-呋喃-2-甲酸甲酯(164)(130mg，0.525mmol)加入到脱气的2-溴-5-甲氧基-吡啶(99mg，0.350mmol)、双-(二亚苄基-丙酮)-钯(0)(6mg)与三苯膦(11mg)在甲苯/二甲基甲酰胺1∶1 v/v(5mL)中的混合物中。加入碳酸钾水溶液(0.23mL 3M溶液)，将混合物在100℃下加热16小时。浓缩反应混合物，残余物经HPLC纯化，得到化合物165(38mg)。LC/MS系统A：Rt＝2.55分钟，m/z(ES+)＝353(M+HC20H20N2O4)。
(d)4-{[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-甲酸盐酸盐(166)
Figure A20048000745701211
将4-{[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐(165)(38mg，0.082mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液用三甲基硅酸钾(63mg，0.049mmol)处理，将混合物于室温搅拌16小时。将混合物蒸发至干，在高真空下加压，以除去硅烷醇挥发物。残余物经HPLC纯化，得到残余物，将其溶于1M盐酸水溶液。蒸发溶液，得到化合物166，为固体(30mg)。LC/MS系统A：Rt＝2.22分钟，m/z(ES+)＝339(M+H C19H18N2O4)和m/z(ES-)＝337(M-H C26H25N3O5S)。
(e)N-(4-{[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-羰基)-2-甲基-苯磺酰胺(167)
Figure A20048000745701212
将4-{[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-甲酸盐酸盐(166)(30mg，0.08mmol)的四氢呋喃(5mL)混悬液用甲苯-2-磺酰胺(41mg，0.24mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(34mg，0.176mmol)和4-(N，N-二甲氨基)-吡啶(10mg，0.08mmol)处理，将混合物于室温搅拌16小时。加入三乙胺(24.3mg，0.24mmol)，将混合物另外搅拌18小时。浓缩反应混合物，残余物经HPLC纯化，得到化合物167，为黄色玻璃状物(1.1mg)。LC/MS系统A：Rt＝2.72分钟，m/z(ES+)＝492(M+H C26H25N3O5S)和m/z(ES-)＝490(M-H C26H25N3O5S)。
实施例40：4-[(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-甲酸(171)、N-{4-[(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-苯磺酰胺(172)、N-{4-[(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-2-甲基-苯磺酰胺(173)和3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸{4-[(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-酰胺(174)的合成
(a)4-二氟甲氧基-4-硝基-联苯(168)
Figure A20048000745701221
将[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷配合物(1∶1)(250mg)加入到脱气的4，4，5，5-四甲基-2-(4-硝基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(1.67g，6.70mmol)、1-二氟甲氧基-4-碘-苯(2.17g，8.04mmol)与2M碳酸铯水溶液(10.05mL)在1，4-二噁烷(120mL)中的混合物中。将混合物置于氩气氛下，在80℃下加热20小时。冷却后，浓缩混合物，使残余物在二氯甲烷(2×200mL)与水(100mL)之间分配。合并萃取液，用盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)。蒸发溶剂后，残余物经快速色谱法纯化，使用汽油(60-80°)/二乙醚19∶1 v/v作为洗脱剂，得到化合物168(1.15g)，为米色固体。
(b)4′-二氟甲氧基-联苯-4-基胺(169)
Figure A20048000745701231
采用充氢气囊，将4-二氟甲氧基-4-硝基-联苯(168)(1.1g，4.15mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液经10％披钯炭催化剂(250mg)氢化。20小时后，将混合物通过硅藻土垫过滤，滤垫用乙酸乙酯冲洗。合并滤液和冲洗液，蒸发，得到化合物169(855mg)，为固体。LC/MS系统A：Rt＝2.87分钟，m/z(ES+)＝236(M+H)和277(M+H乙腈加合物)C13H11F2NO。
(c)4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(170)
Figure A20048000745701232
调整实施例38(d)的工艺，从化合物(159)和(169)制备化合物(170)(420mg)。LC/MS系统A：Rt＝4.00分钟，m/z(ES+)＝388(M+H)和429(M+H乙腈加合物)C21H19F2NO3。
(d)4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(171)
调整实施例38(e)的工艺，从化合物(170)制备化合物(171)。LC/MS系统D：Rt＝9.07分钟，m/z(ES+)＝374(M+H C20H17F2NO)。
(e)N-{4-[(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-苯磺酰胺(172)
调整实施例38(f)的工艺，从化合物(171)和苯磺酰胺制备化合物(172)。LC/MS系统D：Rt＝10.38分钟，m/z(ES+)＝513(M+HC26H22F2N2O5S)。
(f)N-{4-[(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氨基)-甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-2-甲基-苯磺酰胺(173)
Figure A20048000745701242
调整实施例38(f)的工艺，从化合物(171)和2-甲基-苯磺酰胺制备化合物(173)。LC/MS系统D：Rt＝10.63分钟，m/z(ES+)＝527(M+HC27H24F2N2O5S)。
(d)3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸{4-[(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氨基-甲基]-5-甲基-呋喃-2-羰基}-酰胺(174)
将二异丙基乙胺(60μL，0.339mmol)和4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸(171)(50mg，0.103mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液加入到搅拌着的3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酸酰胺(55mg，0.308mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(46mg，0.124mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液，将混合物于室温搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，残余物经HPLC纯化，得到化合物174(2mg)，为固体。LC/MS系统D：Rt＝10.35分钟，m/z(ES+)＝532(M+H C25H23F2N3O6S)。
实施例41：4-{[(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-甲酸(176)和N-(4-{[(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-羰基)-2-甲基-苯磺酰胺(177)的合成
(a)4-{[(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(175)
Figure A20048000745701252
将碘代甲烷(91mg，0.64mmol)和碳酸钾(88mg，0.64mmol)加入到4-(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基氨甲基)-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(170)(62mg，0.16mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，将混合物在室温和氩气氛下搅拌36小时。然后将混合物在35℃下加热21小时。使混合物在二氯甲烷与水之间分配，分离有机相，干燥(MgSO4)。蒸发溶剂后，残余物经快速色谱法纯化，使用环己烷/乙酸乙酯99∶1 v/v作为洗脱剂，得到化合物175(41mg)，为褐色的油。直接用于步骤(b)。
(b)4-{[(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-甲酸(176)
将4-{[(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(175)(30mg，0.07mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液用三甲基硅酸钾(19mg，0.15mmol)处理，将混合物在氩气氛下搅拌30小时。加入三氟乙酸直至pH＝2。蒸发溶剂后，残余物经HPLC纯化，得到化合物176(4.8mg)，为白色固体。LC/MS系统D：Rt＝9.42分钟，m/z(ES+)＝388(M+H C21H19F2NO4)。
(c)N-[4-{[(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-羰基]-2-甲基-苯磺酰胺(177)
Figure A20048000745701271
将搅拌着的4-{[(4′-二氟甲氧基-联苯-4-基)-甲基-氨基]-甲基}-5-甲基-呋喃-2-甲酸(176)(21mg，0.054mmol)、2-甲基-苯磺酰胺(19mg，0.108mmol)与4-(N，N-二甲氨基)-吡啶(1mg)在二氯甲烷(8mL)与乙腈(2mL)的混合物中的溶液用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.4mg，0.060mmol)处理。将混合物在室温和氩气氛下搅拌18小时。真空浓缩反应混合物，残余物经HPLC纯化，得到化合物177(2.9mg)，为固体。LC/MS系统D：Rt＝11.21分钟，m/z(ES+)＝541(M+HC28H26F2N2O5S)。
实施例42：生物学结果
对人EP受体的结合能力
由用人EP受体cDNA稳定转染的细胞制备膜。简而言之，培养细胞至汇合，从培养瓶中刮取，离心(800g，8分钟，4℃)。将细胞用冰冷的匀化缓冲液(pH7.4)洗涤两次，该缓冲液含有10mM Tris-HC1、1mMEDTA-2Na、250mM蔗糖、1mM PMSF和0.3mM吲哚美辛，匀化并如前重新离心。将上清液贮存在冰上，将沉淀重新匀化并重新自旋。汇集上清液，在40000g下于4℃离心10分钟。将所得膜沉淀贮存在-80℃下备用。
就测定而言，将表达人EP4、EP3、EP2或EP1受体的膜在Millipore(MHVBN45)板中培养，该板含有测定缓冲液、放射标记的[3H]PGE2和0.1至10000nM浓度的化合物。在适宜温度下培育适宜时间，以达到平衡。在10μM PGE2的存在下测定非特异性结合。使用适宜的洗涤缓冲液，借助真空歧管过滤分离已结合的和游离的放射性标记，借助闪烁计数测定已结合的放射性标记。每种缓冲液的成分包括在下表1中。
利用Cheng-Prusoff方程，由导致50％放射性配体置换的浓度(IC50)计算每种化合物对每种受体的亲和力或pKi：
这种方法按照Kenakin，T.P.的“药物-受体相互作用的药理学分析”(Pharmacologic analysis of drug receptor interaction，Raven出版社，纽约，第2版)中所述进行。
                                         表1
  受体   EP1   EP2   EP3   EP4
  蛋白质/孔   6.5μg   8μg   5μg   5μg
  最终[3H-PGE2]   3.6nM   3nM   2.5nM   1nM
  缓冲液   测定   10mM MES pH6.0；10mM MgCl2；1mM EDTA，3uM吲哚美辛   10mM MES pH6.0；10mM MgCl2；1mM EDTA   10mM MES pH6.0；10mM MgCl2；1mM EDTA，100uM GTP-γ-S   10mM MES pH6.0；10mM MgCl2；1mM EDTA，3uM吲哚美辛
  洗涤   10mM MES pH6.0；10mM MgCl2   10mM MES pH6.0；10mM MgCl2；   10mM MES pH6.0；10mM MgCl2；   10mM MES pH6.0；10mM EDTA；
结果以pKi值表示，见下表2。
                     表2
  Compound   EP4   EP1   EP2   EP3
  4   ＞6.5   -   ＜5   ＜5
  5   ＞7.5   -   ＜5.5   ＜5
  6   ＞8   -   ＜5   ＜5
  7   ＞6.5   -   ＜5   ＜5
  8   ＞8   -   ＜5   ＜5
  9   ＞8   -   ＜5   ＜5
  10   ＞8   -   ＜5.5   ＜5
  11   ＞7.5   -   ＜5   ＜5
  12   ＞7   -   ＜5   ＜5
  13   ＞8   -   ＜5   ＜5
  19   ＞6.5   -   ＜5   ＜5
  21   ＞6.5   -   ＜5   ＜5
  22   ＞8   -   ＜5   ＜5
  24   ＞6.5   ＜5   ＜5   ＜5
  25   ＞6.5   -   ＜5   ＜5
  27   ＞6   -   ＜5.5   ＜5
  28   ＞6   -   ＜5   ＜5
  37   ＞6.5   -   ＜5   ＜5
  38   ＞6   -   ＜5.5   ＜5
  39   ＞7   -   ＜5   ＜5
  40   ＞7   -   ＜5   ＜5
  42   ＞7   -   ＜5   ＜5
  43   ＞7   -   ＜5   ＜5
  46   ＞7 -   ＜5   ＜5
  49   ＞8   ＜5   ＜5   ＜5
  50   ＞5.5   -   ＜5.5   ＜5
  53   ＞5.5   -   ＜5   ＜5
  56   ＞5.5   -   ＜4.5   ＜5
  57   ＞5   -   ＜5   ＜5
  59   ＞5.5   -   ＜5   ＜5
  60   ＞8 ＜5   ＜5   ＜5
  61   ＞6 -   ＜5   ＜5
  62   ＞7 -   ＜5   ＜5
  63   ＞6.5 -   ＜5   ＜5
  64   ＞7 -   ＜5   ＜5
  67   ＞6 -   ＜5   ＜5
  68   ＞6 -   ＜5   ＜5
  69   ＞7 -   -   -
  72   ＞5 -   ＜5   ＜5
  73   ＞5.5 -   ＜5   ＜5
  74   ＞5.5 -   ＜5   ＜5
  77   ＞5.5 -   ＜5   ＜5
  78   ＞5 -   ＜5.5   ＜5
  79   ＞5.5 -   ＜5   ＜5
  80   ＞6.5 -   ＜5   ＜5
  81   ＞5.5 -   ＜5.5   ＜5
  85   ＞5.5 -   ＜5   ＜5
  86   ＞6 -   ＜5   ＜5
  87   ＞5.5 -   ＜5   ＜5
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  94   ＞6.5 -   ＜5   ＜5
  95   ＞5.5 -   ＜5.5   ＜5
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  98   ＞6.5 -   ＜5   ＜5
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  114   ＞5.5 -   ＜5   ＜5
115 ＞5 - ＜5 ＜5
  116   ＞6 -   ＜5   ＜5
  117   ＞5.5 -   ＜5   ＜5
  118   ＞6 -   ＜5   ＜5
  122   ＞7 -   ＜5   ＜5
  126   ＞5.5 -   ＜5   ＜5
  127   ＞7 -   ＜5   ＜5
  129   ＞7.5 -   ＜5   ＜5
  130   ＞8 -   ＜5.5   ＜5
  131   ＞8.5 -   ＜5.5   ＜5
  132   ＞7.5 -   ＜5   ＜5
  133   ＞7.5 -   ＜5   ＜5
  134   ＞7.5 -   ＜5   ＜5
  135   ＞5 -   ＜5   ＜5
  137   ＞5 -   ＜5   ＜5
  138   ＞5.5 -   ＜5   ＜5
  140   ＞5.5 -   ＜5   ＜5
  141   ＞6.5 -   ＜5   ＜5
  142   ＞7 -   ＜5   ＜5
  144   ＞6 -   ＜5   ＜5
  145   ＞7.5 -   ＜5   ＜5
  146   ＞7.5 -   ＜5   ＜5
  149   ＞7 -   ＜5   ＜5
  153   ＞6 -   ＜5   ＜5
  154   ＞7.5 -   ＜5.5   ＜6
  155   ＞6 -   ＜5.5   ＜5.5
  156   ＞5 -   ＜5   ＜5
  156a   ＞5 -  ＜5   ＜5
  160   ＞5.5 -  ＜5   ＜5
  161   ＞7.5 -  ＜5   ＜5
  162   ＞8.0 -  ＜5   ＜5
  167   ＞6.5 -  ＜5   ＜5
  171   ＞6.5 -  ＜5   ＜5
  172   ＞8 -  ＜5   ＜5
  173   ＞8 -  ＜5.5   ＜5
  174   ＞8 -  ＜5   ＜5
  176   ＞6.5 -  ＜5   ＜5
  177   ＞7.5 -  ＜5   ＜5

Claims (34)

1、式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗方法，
其中：
R2是H或任选被取代的C1-4烷基；
Y是-(CH2)n-X-，其中n是1或2，X是O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRN1，其中RN1选自H或任选被取代的C1-4烷基，或者，Y是-C(＝O)NRN2-，其中RN2选自H和任选被取代的C1-7烷基或C5-20芳基；
R3是任选被取代的C6芳基，该芳基与另一任选被取代的C6芳基连接，其中如果两个C6芳基均是苯环，那么在两个环之间可以存在键合于两个环连接的相邻处的氧桥；
A是单键或C1-3亚烷基；且
R5是：(i)羧基；
      (ii)式(II)基团：
Figure A2004800074570002C2
      (iii)式(III)基团：
其中R是任选被取代的C1-7烷基、C5-20芳基或NRN3RN4，其中RN3和RN4独立地选自任选被取代的C1-4烷基；或
    (iv)四唑-5-基。
2、根据权利要求1的化合物，其中R2选自H、甲基、CF3或异丙基。
3、根据权利要求2的化合物，其中R2是甲基。
4、根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中Y是-(CH2)n-X-。
5、根据权利要求4的化合物，其中n是1。
6、根据权利要求4或权利要求5的化合物，其中X选自O、S和NH。
7、根据权利要求6的化合物，其中X是NH。
8、根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中Y是-C(＝O)NRN2-。
9、根据权利要求8的化合物，其中RN2选自H和任选被取代的C1-4烷基。
10、根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3的C6芳基独立地选自从苯和杂芳基衍生的那些，其中杂原子是氮。
11、根据权利要求10的化合物，其中R3的C6芳基独立地选自从苯、吡啶和1，3-嘧啶衍生的那些。
12、根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中A是单键。
13、根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中A是C1-3亚烷基。
14、根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R5是：
(i)式(II)基团：
Figure A2004800074570003C1
或
(ii)式(III)基团：
Figure A2004800074570003C2
15、根据权利要求14的化合物，其中R选自任选被取代的C5-20芳基和任选被取代的C5-20芳基-C1-7烷基。
16、药物组合物，包含根据权利要求1至15中任一项的化合物或其可药用盐以及可药用的载体或稀释剂。
17、根据权利要求1至15中任一项的或其可药用盐在药物制备中的用途，该药物用于治疗被EP4受体拮抗作用减轻的病症。
18、根据权利要求17的用途，其中被EP4受体拮抗作用减轻的病症是原发性头痛紊乱。
19、根据权利要求17的用途，其中被EP4受体拮抗作用减轻的病症是偏头痛。
20、式(I)化合物或者其盐、溶剂化物和化学保护形式，
Figure A2004800074570004C1
其中：
R2是H或任选被取代的C1-4烷基；
Y是-(CH2)n-X-，其中n是1或2，X是O、S、S(＝O)、S(＝O)2或NRN1，其中RN1选自H或任选被取代的C1-4烷基，或者，Y是-C(＝O)NRN2-，其中RN2选自H和任选被取代的C1-7烷基或C5-20芳基；
R3是任选被取代的C6芳基，该芳基与另一任选被取代的C6芳基连接，其中如果两个C6芳基均是苯环，那么在两个环之间可以存在键合于两个环连接的相邻处的氧桥；
A是单键或C1-3亚烷基；且
R5是：(i)羧基；
      (ii)式(II)基团：
(iii)式(III)基团：
其中R是任选被取代的C1-7烷基、C5-20芳基或NRN3RN4，其中RN3和RN4独立地选自任选被取代的C1-4烷基；或
(iv)四唑-5-基，除外的是，若R2是甲基，Y是-CH2-O-，且R5是羧基或其C1-7烷基酯，则R3不是：
或
Figure A2004800074570005C4
21、根据权利要求20的化合物，其中R2选自H、甲基、CF3或异丙基。
22、根据权利要求21的化合物，其中R2是甲基。
23、根据权利要求20至22中任一项的化合物，其中Y是-(CH2)n-X-。
24、根据权利要求23的化合物，其中n是1。
25、根据权利要求23或权利要求24的化合物，其中X选自O、S和NH。
26、根据权利要求25的化合物，其中X是NH。
27、根据权利要求20至22中任一项的化合物，其中Y是-C(＝O)NRN2-。
28、根据权利要求27的化合物，其中RN2选自H和任选被取代的C1-4烷基。
29、根据权利要求20至28中任一项的化合物，其中R3的C6芳基独立地选自从苯和杂芳基衍生的那些，其中杂原子是氮。
30、根据权利要求29的化合物，其中R3的C6芳基独立地选自从苯、吡啶和1，3-嘧啶衍生的那些。
31、根据权利要求20至30中任一项的化合物，其中A是单键。
32、根据权利要求20至30中任一项的化合物，其中A是C1-3亚烷基。
33、根据权利要求20至32中任一项的化合物，其中R5是：
(i)式(II)基团：
Figure A2004800074570006C1
或
(ii)式(III)基团：
Figure A2004800074570006C2
34、根据权利要求33的化合物，其中R选自任选被取代的C5-20芳基和任选被取代的C5-20芳基-C1-7烷基。
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