CN112125914A - 5-取代的小檗胺衍生物，其制备方法和应用 - Google Patents
5-取代的小檗胺衍生物，其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及通式I的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，制备这些化合物的方法、包含该化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于天然药物及药物化学领域，并涉及新型5-取代的小檗胺衍生物，及制备这些化合物的方法、包含该化合物的组合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
小檗胺(berbamine,BBM)是从中国中草药小檗属植物中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱。
小檗胺具有刺激髓细胞增殖作用，能提高造血干细胞集落因子 (GCSF)的含量，促进骨髓造血干细胞和粒祖细胞的增殖，并向粒系细胞分化，促进白细胞的增生(林传荣等，升白胶(小檗胺)治疗化疗性白细胞减少症的临床观察，中成药，1994，16(7)：29)。
小檗胺对细胞毒性T淋巴细胞有抑制作用，对小鼠体外自然杀伤细胞活性有明显促进作用，在体内外可诱生出较高水平白细胞介素II (IL-2)，可避免用大剂量IL-2治疗肿瘤时引起的毒副反应。实验证明，小檗胺对辐射损伤小鼠免疫系统有良好防护作用(刘新等，小檗胺对 BALB/C小鼠的免疫调节作用，中国医科大学学报，1996，25(3)：229；罗崇念等，小檗胺对小鼠脾细胞毒性T淋巴细胞活性的抑制作用，中国药理学与毒理学杂志，1995,9(2)：159-160；葛明珠等，盐酸小檗胺对辐射小鼠的免疫防护作用的实验研究，免疫学杂志，1998,14(4)：238)。
中国已经批准盐酸小檗胺片的上市销售，用于治疗各种原因引起的白细胞减少症，包括预防癌症放疗、化疗后白细胞的减少。也报道了小檗胺对细胞增殖的抑制作用，例如小檗胺及其某些衍生物对脑恶性胶质瘤细胞、人宫颈癌细胞、腹水癌细胞及黑色素瘤细胞有明显的抑制作用 (张金红等，小檗胺及其衍生物的结构对宫颈癌(CHeLa)细胞生长增殖的影响，南开大学学报(自然科学),1996,29(2)：89；张金红等，小檗胺及其衍生物对恶性黑色素瘤细胞增殖的影响，中草药，1997，28(8)： 483；张金红等，小檗胺衍生物(EBB)体内抗肿瘤作用初探，中草药， 1998,29(4)：243；段江燕等，小檗胺类化合物对黑色瘤细胞内钙调蛋白水平的影响，中草药，2002,33(1)：59)。其中[O-(4-乙氧基)-丁基]- 小檗胺(EBB)为专一性强的CaM拮抗剂，专一性系数高出小檗胺6.5 倍。EBB诱导肺癌细胞凋亡，同时维护主要器官细胞正常生物功能(段江燕等，[O-(4-乙氧基)-丁基]-小檗胺诱导肺癌细胞凋亡的初探，山西师范大学学报(自然科学版)，2001，15(4)：55)。另一小檗胺衍生物为 O-丹磺酞基小檗胺(DB)，其含有疏水性萤光基团。DB对依赖于CaM 的红细胞膜Ca2++Mg2+ATPase抑制活性比小檗胺强25倍；DB对细胞内的颗粒酶磷酸二酯酶活性有明显的抑制作用，且存在剂量与活性的关系。另外，还发现DB对肺癌细胞的作用比小檗胺强，而对人胚肺细胞细胞毒性小，其抑制肺癌细胞除了与抑制原癌基因有关，也与控制失活的抑癌基因有关(张金红等，钙调素拮抗剂O-丹酰基基小檗胺对磷酸二酯酶及肺细胞增殖的影响，南开大学学报(自然科学)，200l，34(3)： 64)。
一些小檗胺衍生物合成已有报道，在体外试验中显示一定的抗肿瘤活性(European Journal of Medicinal Chemistry 2012,54,867；European Journal ofMedicinal Chemistry 2009,44,3293)，但尚无动物药效数据公布。研究已证实小分子化合物小檗胺具有明显抗人白血病作用 (Leukemia Research 2006,30，17)，但达到抗白血病和抗肿瘤效果所需药量很大。
因此合成并发展新的具有更好的抗肿瘤活性的小檗胺衍生物是非常必要的。
发明内容
本发明的目的之一是提供通式(I)所示的小檗胺衍生物或其在药学上可接受的盐。
其中，n＝0-15；
W选自H、亚甲基；
X选自氮或不存在；
R1、R2各自独立地选自H、C1-C10烷基；或R1、R2与X形成取代或无取代的C3-C7杂环基；或R1和R2为不存在；所述杂环基中含有至少一个氮，还任选地含有其它杂原子，例如氧或硫；其中，所述取代是指被选自以下的基团取代：卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基中的一种或多种。
Y选自O、S或不存在；
Z选自H、R5SO2或者R6，其中R5或者R6各自独立地选自取代或非取代的苯基，萘基和C5-C10杂芳基，其中，所述取代是指被选自以下的基团取代：卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基中的一种或多种；
R3、R4各自独立地选自H、卤素、氨基、羟基、C1-C10烷基；
条件是，
当W选自H时，R1-X-R2不存在；
当n＝0时，Y不存在且Z选自H或R5SO2；
当n＝1-15时，Z选自R6；
当n＝0，Y不存在且Z选自H时，W选自亚甲基。
在一个优选的实施方案中，本发明提供通式(I-A)所示的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，n，Y，Z，R3和R4的定义和通式(I)中相同；条件是，当n＝0 时，Y不存在且Z选自R5SO2；当n＝1-15时，Z选自R6。
在一个优选的实施方案中，本发明提供通式(I-B)所示的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，
其中,R1、R2各自独立地选自H、C1-C10烷基、或R1、R2与N形成取代或无取代的C3-C7杂环基；所述杂环基中含有至少一个氮，还任选地含有其它杂原子，例如氧或硫；其中，所述取代基选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基中的一种或多种；n，Y，Z，R3和R4的定义和通式(I) 中相同；条件是，当n＝0时，Y不存在且Z选自H或R5SO2；当n＝1-15 时，Z选自R6。
在一个优选的实施方案中，本发明提供通式(I-C)所示的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，n＝1-15；Z选自R6；R3、R4和R6的定义和通式(I)中相同。
在一个优选的实施方案中，本发明提供通式(I-D)所示的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，R5的定义和通式(I)中相同。
在一个优选的实施方案中，本发明提供通式(I-E)所示的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，
其中,R1、R2各自独立地选自H、C1-C10烷基、或R1、R2与N形成取代或无取代的C3-C7杂环基；所述杂环基中含有至少一个氮，还任选地含有其它杂原子，例如氧或硫；其中，所述取代基选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基中的一种或多种；n＝1-15；Z选自R6；R3、R4和R6的定义和通式(I)中相同。
在一个优选的实施方案中，本发明提供通式(I-F)所示的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，
其中,R1、R2各自独立地选自H、C1-C10烷基、或R1、R2与N形成取代或无取代的C3-C7杂环基；所述杂环基中含有至少一个氮，还任选地含有其它杂原子，例如氧或硫；其中，所述取代基选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基中的一种或多种；R5的定义和通式(I)中相同。
在一个优选的实施方案中，本发明提供通式(I-G)所示的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C10烷基、或R1、R2与N形成取代或无取代的C3-C7杂环基；所述杂环基中含有至少一个氮，还任选地含有其它杂原子，例如氧或硫；其中，所述取代是指被选自以下的基团取代：卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基中的一种或多种。
在优选的实施方案中，本发明提供以下化合物或其药学上可接受的盐：
本发明的目的之二是提供制备本发明式(I)小檗胺衍生物的方法。
方法一：
步骤一：将化合物(II)(Y选自硫或氧)与羟基保护的溴代或碘代醇 (III)在碱性条件下进行反应得到化合物(IV)。其中，PG为保护基 (包括但不限于TBS、DPS、THP等)。保护基的选择可以参考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey: John Wiley&Sons,Inc.。该反应中使用的溶剂包括非质子极性溶剂，例如四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)或二甲基甲酰胺(DMF) 等。该反应的反应温度一般为0至80℃，一般随所用的反应原料以及碱的不同而变化。该反应中使用的碱可以是金属氢化物例如氢化钠、氢化钾；金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化钡、氢氧化钙；金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸铯；金属的酸式碳酸盐例如碳酸氢钠；有机胺例如氢氧化铵、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBN、DBU等。
步骤二：将生成的化合物(IV)脱去保护基(例如在TBAF或酸性条件下)，然后与活化试剂(例如TsCl、MsCl或Tf2(O))反应得到化合物(V)。LG为离去基团(例如Ts，Ms，Tf)
步骤三：将小檗胺(BBM，可以在市场上购买获得)在碱性条件下与化合物(V)进行反应得到小檗胺衍生物(I-A)。其中，所使用的碱参见步骤一。
步骤四：在二氯化锌存在下，小檗胺衍生物(I-A)与甲醛和盐酸反应，生成5-氯甲基小檗胺衍生物(I-A’)。实验操作按照本领域成熟的操作条件进行，参见(G.Blanc,Bull.Soc.Chim.France 33(4),313(1923)；R. C.Fuson,C.H.McKeever,Org.React.1,63(1942))。
步骤五：在碱性条件下，使小檗胺衍生物(I-A’)与R1R2NH反应生成通式(I-B)所示的5-取代的小檗胺衍生物。其中，所使用的碱参见步骤一。
其中，n＝1-15，R1、R2、R3、R4、Y、Z和X与上文通式(I)中的定义相同。
方法二：
步骤一：将小檗胺(BBM)和磺酰氯R5SO2Cl在碱性条件下反应得到化合物(I-D)；该反应中使用的碱可以是金属氢化物例如氢化钠、氢化钾；金属氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化铝、氢氧化钡、氢氧化钙；金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸铯；金属的酸式碳酸盐例如碳酸氢钠；有机胺例如氢氧化铵、三乙胺、二异丙基乙基胺、DBN、DBU等；反应使用的溶剂包括DCM， THF，DMSO，DMF等；该反应的反应温度一般为0至80℃，一般随所用的反应原料以及碱的不同而变化；
步骤二：在二氯化锌存在下，小檗胺衍生物(I-D)与甲醛和盐酸反应，生成5-氯甲基小檗胺衍生物(I-D’)。实验操作按照本领域成熟的操作条件进行，参见(G.Blanc,Bull.Soc.Chim.France 33(4),313(1923)；R.C. Fuson,C.H.McKeever,Org.React.1,63(1942))。
步骤三：在碱性条件下，使小檗胺衍生物(I-D’)与R1R2NH反应生成通式(I-F)所示的5-取代的小檗胺衍生物。其中，所使用的碱参见步骤一。
步骤四：在碱性条件下，通式(I-F)所示的5-取代的小檗胺衍生物发生水解反应生成通式(I-H)的小檗胺衍生物。
R1、R2、R5和X与上文式(I)中的定义相同。
常规的化学转换可用于实施本发明。本领域的技术人员可以决定用于这些化学转换的适当的化学试剂、溶剂、保护基和反应条件。相关信息描述于R.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations， VCH出版商(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；及L.Paquette编辑的Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1995)及其后来的版本。
本发明的目的之三是提供本发明化合物或包含该化合物的药物组合物在制备药物、特别是抗肿瘤药物中的用途。相应地，本发明提供一种治疗肿瘤患者的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的至少一种本发明的化合物。所述肿瘤特别选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胆管细胞癌、胰腺癌、肺癌、大肠癌、骨肉瘤、黑色素瘤、人宫颈癌、神经胶质瘤、鼻咽癌、喉癌、食管癌、中耳肿瘤、前列腺癌等。
以已知的方法制造本发明的药物制剂，包括常规的混合、溶解或冻干方法。本发明的化合物可以制成药物组合物，并向患者以适于选定的施用方式的各种途径施用，例如口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。
因此，本发明的化合物结合药学上可以接受的载体(如惰性稀释剂或可同化的可食用的载体)可以全身施用，例如，口服。它们可以封闭在硬或软壳的明胶胶囊中，可以压为片剂。对于口服治疗施用，活性化合物可以结合一种或多种赋形剂，并以可吞咽的片剂、颊含片剂、含片、胶囊剂、酏剂、悬浮剂、糖浆、圆片等的形式使用。这种组合物和制剂应该包含至少0.1％的活性化合物。这种组合物和制剂的比例当然可以变化，可以占给定的单位剂型重量的大约1％至大约99％。在这种治疗有用的组合物中，活性化合物的量使得能够获得有效剂量水平。
片剂、含片、丸剂、胶囊剂等也可以包含：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸氢二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；和甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦；或调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃香味。当单位剂型是胶囊时，除了上面类型的材料，它还可以包含液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以存在，作为包衣，或以其他方式改变固体单位剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆或酏剂可以包含活性化合物，蔗糖或果糖作为甜味剂，对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和调味剂(如樱桃香料或桔子香料)。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应该是药学上可以接受的且以应用的量基本上无毒。此外，活性化合物可以掺入缓释制剂和缓释装置中。
活性化合物也可以通过输注或注射来静脉内或腹膜内施用。可以制备活性化合物或其盐的水溶液，任选地混和无毒的表面活性剂。也可以制备在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物以及油中的分散剂。在普通的储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物生长。
适于注射或输注的药物剂型可以包括包含适于无菌的可注射或可输注的溶液或分散剂的即时制剂的活性成分(任选封装在脂质体中)的无菌水溶液或分散剂或无菌粉末。在所有情况下，最终的剂型在生产和储存条件下必须是无菌的、液体的和稳定的。液体载体可以是溶剂或液体分散介质，包括，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯及其合适的混合物。可以维持合适的流动性，例如，通过脂质体的形成，通过在分散剂的情况下维持所需的粒子大小，或通过表面活性剂的使用。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)产生预防微生物的作用。在许多情况下，优选包括等渗剂，如糖、缓冲剂或氯化钠。通过使用延缓吸收剂的组合物(例如，单硬脂酸铝和明胶)可以产生可注射的组合物的延长吸收。
通过将合适的溶剂中的需要量的活性化合物与需要的上面列举的各种其他成分结合，然后进行过滤灭菌，制备无菌可注射溶液。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这会产生活性成分加上任何另外需要的以前无菌过滤溶液中存在的成分的粉末。
有用的固体载体包括粉碎的固体(如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等)。有用的液体载体包括水、乙醇或乙二醇或水-乙醇 /乙二醇混合物，本发明的化合物可以任选在无毒的表面活性剂的帮助下以有效含量溶解或分散在其中。可以加入佐剂(如香味)和另外的抗微生物剂来优化对于给定用途的性质。
增稠剂(如合成的聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性无机材料)也可和液体载体用于形成可涂覆的糊剂、凝胶、软膏、肥皂等，直接用于使用者的皮肤上。
化合物或其活性盐或衍生物的治疗需要量，不仅取决于选择的特定的盐，而且取决于施药方式、待治疗的疾病的本质和患者的年龄和状态，最终取决于在场医师或临床医生的决定。
上述制剂可以以单位剂型存在，该单位剂型是含有单位剂量的物理分散单元，适于向人体和其它哺乳动物体给药。单位剂型可以是胶囊或片剂，或是很多胶囊或片剂。根据所涉及的具体治疗，活性成分的单位剂量的量可以在大约0.1到大约1000毫克或更多之间进行变化或调整。
本发明涉及本发明的通式(I)化合物的药学上可以接受的盐。
如本文所使用，术语“C1-C10烷基”是指含有1-10个碳原子的直链或支链、取代或无取代的烷烃基。C1-C10烷烃基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、正己基和正十烷基。
术语“芳基”是指无杂原子的芳烃基，包括芳基、芳烷基和烷基芳基。本文所述的“芳基”优选C6-C18芳基，更优选C6-C12芳基，最优选苯基和萘基。
术语“杂环基”是指含有杂环原子的非芳香性烃基。杂原子是指氮，氧或硫。杂环基可含有一个或多个杂原子。本文所述的“杂环基”优选C5-C18杂环基，更优选C5-C10杂环基，最优选吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、2,3-二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、三嗪基等；
术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳烃基，包括杂芳基，杂芳烃烷基和烷基杂芳基。杂原子是指氮，氧或硫。杂芳基可含有一个或多个杂原子。本文所述的“杂芳基”优选C5-C18杂芳基，更优选C5-C10杂芳基，最优选吡啶基、呋喃基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、苯并 [1,4]二氧芑基(dioxinyl)、噻吩基，吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、中氮茚基(indolizinyl)、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基和苯并(b)噻吩基、3H-噻唑并 [2,3-c][l,2,4]噻二唑基、咪唑并[l,2-d]-l,2,4-噻二唑基、咪唑并 [2,l-b]-l,3,4-噻二唑基、lH,2H-呋喃并[3,4-d]-1,2,3-噻二唑基、lH-吡唑并[5,l-c]-l,2,4-三唑基、吡咯并[3,4-d]-l,2,3-三唑基、环戊三唑基、3H- 吡咯并[3,4-c]异噁唑基、lH,3H-吡咯并[l,2-c]噁唑基、吡咯并[2,l-b]噁唑基等
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文所使用，术语“式(I)化合物的药学上可以接受的盐”的例子是由形成药学上可以接受的阴离子的有机酸形成的有机酸盐；这些有机酸盐包括但不限于甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、醋酸盐、三醋酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐；也可形成合适的无机盐；这些无机酸盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等。
药学上可以接受的盐可使用本领域熟知的标准程序获得。例如，通过将足量的碱性化合物和提供药学上可以接受的阴离子的合适的酸反应生成。
“保护基”指那些一旦连接活性部分(例如，羟基或氨基)，防止这些部分被后来的反应干扰并可在反应后通过常规的方法去除的基团。羟基保护基的例子包括但不限于，烷基、苯甲基、烯丙基、三苯甲基(即，三苯基甲基)、酰基(例如，苯甲酰基或乙酰基)、硅烷基(例如，三甲基硅烷基、三乙基硅烷基和叔丁基二甲基硅烷基)、烷氧基羰基、氨基羰基(例如，二甲基氨基羰基、甲基乙氨基羰基和苯基氨基羰基)、烷氧甲基、苯甲氧甲基和烷基巯甲基。氨基保护基的例子包括但不限于，烷氧基羰基、烷酰基、芳氧基羰基、芳基取代的烷基等。羟基和氨基保护基已在T.W.Greene和P.G..M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，John Wiley and Sons(1991)中讨论。羟基和氨基保护基都可在反应后通过常规的方法去除。离去基团是指亲核反应中被其它亲核试剂取代的集团，包括但不限于：卤素(Cl, Br,I),Ts,Ms,和Tf。
本发明化合物小檗胺衍生物的两个手性中心具有式(I)结构式所显示的立体化学结构。本文使用的立体化学的定义和约定一般遵循 MCGRAW-HILL DICTIONARY OFCHEMICAL TERMS(S.P.Parker,Ed., McGraw-Hill Book Company,New York,1984)；ELIEL,E.和WILEN,S., STEREOCHEMISTRY OF ORGANIC COMPOUNDS(John Wiley&Sons,Inc., NewYork,1994)。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏光的平面的能力。
本文使用的术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/ 或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)预防易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状；(b)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
在本申请中，除非特别定义，所采用的缩略语的含义如下所示：
min是指分钟；
h是指小时；
d是指天；
℃是指摄氏度；
BBM是指小檗胺；
Ts是指对甲苯磺酰基；
Ms是指甲磺酰基；
Tf是指三氟甲磺酰基；
TsCl是指对甲苯磺酰氯；
DPS是指叔丁基二苯基硅烷基；
TBAF是指四丁基氟化铵；
TBS是指叔丁基二甲基硅烷基；
TEA是指三乙胺；
THP是指四氢吡喃基；
PG是指保护基团；
LG是指离去基团；
NaH是指氢化钠；
KOH是指氢氧化钾；
TLC是指薄层色谱；
mmol是指毫摩尔；
mL是指毫升；
L是指升；
M是指浓度单位mol/L；
mM是指浓度单位毫摩尔/升；
μM是指浓度单位为微摩尔/升；
Me是指甲基；
Ac是指乙酰基；
DCM是指二氯甲烷；
THF是指四氢呋喃；
DMF是指N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO是指二甲基亚砜；
DIPEA是指N，N-二异丙基乙胺；
LC-MS是指液相色谱与质谱联用；
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些) 可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C) 同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
具体实施方式
本发明涉及通式(I)的5-取代的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐。通过下面实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明有任何不利限制。前面已经详细地描述了本发明，其中也公开了其实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见地。
实施例1：化合物1的合成
3-羟基吡啶0.5g(5.26mmol)溶于DMSO(5mL)，加入碳酸铯2g (6.14mmol)和3-溴丙基叔丁基二甲基硅醚1.33g(5.26mmmol)，升温至80℃反应16h。反应结束，向反应液中加入水淬灭反应，用DCM萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的粗产品经柱层析分离得到油状化合物(310mg,22％)。
该油状化合物(310mg,1.16mmol)溶于MeOH(3mL)，加入浓盐酸(0.3mL)，升温至40℃搅拌反应1h。反应结束，反应液小于40度减压浓缩，加入吡啶(3mL)溶解，降温至0-5℃，加入对TsCl(240mg,1.26 mmol)，升温至25-30℃搅拌反应2h。反应结束，向反应液中加入水淬灭反应，用DCM萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的粗产品经柱层析分离得到黄色固体化合物 (280mg,78.5％)。
将小檗胺盐酸盐(BBM,500mg,0.73mmol)溶于DMF(5mL)中，降温至0-5℃，加入NaH(95mg,2.38mmol)，保温搅拌30min，加入上述固体化合物(240mg,0.78mmol)，升温至40℃搅拌反应2h。反应结束，向反应液中加入水淬灭反应，用DCM萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的粗产品经柱层析分离得到白色固体化合物1(250mg,45.8％)。
LC-MS:m/z 745.3(M+H),372.7(1/2M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.33(d,J＝2.8Hz,1H),8.21(dd,J＝4.4,1.5Hz,1H),7.26–7.15 (m,3H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(s,1 H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(s,1H),6.42(s,2H),6.30(s,1H), 5.99(s,1H),4.29(q,J＝5.8Hz,4H),3.86(s,2H),3.77(s,3H),3.63 (s,3H),3.42(s,2H),3.24(s,2H),3.14(s,3H),3.04(d,J＝14.1Hz,1 H),2.93(d,J＝9.0Hz,1H),2.84(s,6H),2.60(s,3H),2.36(p,J＝6.0 Hz,2H),2.26(d,J＝11.4Hz,3H).
实施例2：化合物2的合成
以4-羟基吡啶和BBM(500mg,0.73mmol)为起始原料，按实施例1 操作方法进行制备，得白色固体化合物2(270mg,49.5％)。
LC-MS:m/z 745.3(M+H),372.7(1/2M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.46–8.37(m,2H),7.26(d,1H),7.08(d,1H),6.90–6.76(m,4H), 6.61(d,J＝8.7Hz,1H),6.55(s,1H),6.42(s,2H),6.30(s,1H),5.99 (s,1H),4.28(dt,J＝7.9,6.1Hz,4H),3.87(s,2H),3.77(s,3H),3.63 (s,3H),3.43(s,2H),3.27(dd,J＝13.6,6.4Hz,2H),3.14(s,3H), 3.05(d,J＝11.8Hz,1H),3.01–2.91(m,2H),2.86(d,J＝16.3Hz,5 H),2.60(s,3H),2.43–2.29(m,2H),2.28(s,3H).
实施例3：化合物3的合成
以2-三氟甲基-5-羟基吡啶和BBM(400mg,0.59mmol)为起始原料，按实施例1操作方法进行制备，得到白色固体化合物3(280mg, 58.8％)。
LC-MS:m/z 813.3(M+H),406.8(1/2M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.33–7.23(m,3H), 7.04(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),6.78(d,J＝7.9Hz,1 H),6.62–6.52(m,2H),6.39(s,1H),6.30(s,1H),5.98(s,1H),4.36 (t,J＝6.0Hz,2H),4.29(t,J＝5.9Hz,2H),3.83(d,J＝10.5Hz,2H), 3.77(s,3H),3.62(s,3H),3.41(s,2H),3.24(dd,J＝13.0,6.4Hz,2H), 3.14(s,3H),3.08–2.99(m,1H),2.99–2.80(m,2H),2.83(s,5H), 2.59(s,3H),2.37(q,J＝5.8Hz,2H),2.26(s,3H).
实施例4：化合物4的合成
以2-甲氧基-5-羟基吡啶和BBM(500mg,0.73mmol)为起始原料，按实施例1操作方法进行制备，得到白色固体化合物4(350mg, 61.6％)。
LC-MS:m/z 775.3(M+H),387.7(1/2M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.83(d,J＝3.0Hz,1H),7.23m,2H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.87 (d,J＝8.1Hz,1H),6.79(s,1H),6.65(dd,J＝13.5,8.6Hz,2H),6.55 (s,1H),6.42(s,2H),6.30(s,1H),6.00(s,1H),4.25(dt,J＝29.0,6.1 Hz,4H),3.90(s,3H),3.86(s,2H),3.77(s,3H),3.63(s,3H),3.43(m, 2H),3.24(m,2H),3.15(s,3H),3.03(d,J＝14.2Hz,1H),2.93(d,J＝ 9.3Hz,1H),2.84(s,6H),2.60(s,3H),2.37–2.20(m,5H).
实施例5：化合物5的合成
以苯酚和BBM(500mg,0.73mmol)为起始原料，按实施例1操作方法进行制备，得到白色固体化合物5(400.0mg，73.4％)。
LC-MS:m/z 743.3(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)7.32–7.23(m,4 H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),6.99–6.84(m,3H),6.79(s,1H),6.64(d, J＝8.2Hz,1H),6.55(s,1H),6.43(s,2H),6.30(s,1H),6.00(s,1H), 4.29(t,J＝6.2Hz,2H),4.24(t,J＝6.3Hz,2H),3.86(m,2H)，3.78(s, 3H),3.63(s,3H),3.45(m,2H),3.30-3.20(m,2H),3.15(s,3H), 3.0-2.80(m,8H),2.59(s,3H),2.34(m,2H),2.28(s,3H).
实施例6：化合物6的合成
以3-氟苯酚和BBM(500mg,0.73mmol)为起始原料按实例1操作方法制备，得到白色固体化合物6(390.0mg,69.8％)
LC-MS:m/z 761.3(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(dd,J＝8.3, 2.0Hz,1H),7.20(td,J＝8.6,6.8Hz,1H),7.09(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H), 6.86(d,J＝8.1Hz,1H),6.78(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.71(dd,J＝8.1, 2.2Hz,1H),6.69–6.60(m,3H),6.55(s,1H),6.43(s,2H),6.30(s,1H), 6.00(s,1H),4.28(t,J＝6.1Hz,2H),4.21(t,J＝6.1Hz,2H),3.85(d,J＝ 9.3Hz,2H),3.77(s,3H),,3.63(s,3H),3.42(m,2H),3.30-3.20(m,2H), 3.14(s,3H),3.0-2.80(m,8H),2.62-2.54(m,3H),2.44-2.33(m,2H), 2.27(s,3H).
实施例7：化合物7的合成
以3-甲氧基苯酚和BBM(500mg,0.73mmol)为起始原料按实例1操作方法制备，得到白色固体化合物7(410.0mg，72.3％)
LC-MS:m/z 774.3(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(m,1H), 7.17(t,J＝8.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H), 6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.58–6.46(m,4H), 6.43(m,2H),6.30(s,1H),6.00(s,1H),4.28(t,J＝6.1Hz,2H),4.21(t,J ＝6.1Hz,2H),3.85(d,J＝9.3Hz,2H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.63(s,3H),3.42(m,2H),3.30-3.20(m,2H),3.14(s,3H),3.0-2.80(m,8H), 2.62-2.54(m,3H),2.44-2.33(m,2H),2.27(s,3H).
实施例8：化合物8的合成
以5-羟基嘧啶和BBM(200mg,0.29mmol)为起始原料按实例1操作方法制备，得到白色固体化合物8(105.0mg，48.1％)。
LC-MS:m/z 746.3(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H), 8.42(s,2H),7.12(dd,J＝30.2,8.3Hz,2H),6.91–6.81(m,2H),6.58(d, J＝23.7Hz,2H),6.41(s,2H),6.30(s,1H),6.00(s,1H),4.32(dt,J＝ 26.9,6.0Hz,4H),3.91(s,2H),3.78(d,J＝1.6Hz,3H),3.62(s,3H), 3.47(m,2H),3.41–3.32(m,2H),3.14(s,3H),3.11–2.63(m,8H), 2.62(s,3H),2.41–2.33(m,2H),2.30(s,3H).
实施例9：化合物9的合成
以3-羟基喹啉和BBM(400mg,0.59mmol)为起始原料按实例1操作方法制备，得到白色固体化合物9(305.0mg，65.5％)。
LC-MS:m/z 795.3(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝2.8 Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(t,J＝7.3 Hz,1H),7.49(t,J＝7.4Hz,1H),7.42(d,J＝2.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.3 Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.79(s,1H),6.56 (d,J＝18.6Hz,2H),6.36(s,2H),6.29(s,1H),5.98(s,1H),4.36(dt,J＝ 17.5,6.1Hz,4H),3.85(s,2H),3.77(s,3H),3.62(s,3H),3.43(m,2H),3.24 (m,2H),3.14(s,3H),3.10–2.63(m,8H),2.60(s,3H),2.42(m,2H),2.24 (s,3H).
实施例10：化合物10的合成
以对氟苯酚和BBM(500mg,0.73mmol)为起始原料按实例1操作方法制备，得到白色固体化合物10(400.0mg，72％)。
LC-MS:m/z 762.3(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)7.32(dd,J＝8.2, 2.1Hz,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(s,1H),7.03–6.91(m,2 H),6.86(dq,J＝6.6,4.3,3.2Hz,3H),6.63–6.54(m,2H),6.39(s,2 H),6.32(s,1H),6.02(s,1H),4.27(t,J＝6.1Hz,2H),4.18(t,J＝6.0 Hz,2H),4.03(m,2H),3.78(s,3H),3.62(s,3H),3.44(m,2H),3.20 (m,2H),3.15(s,3H),3.09–2.73(m,8H),2.70(s,3H),2.37(s,2H), 2.32-2.24(m,3H).
实施例11：化合物11的合成
以羟基吡嗪和BBM(200mg,0.29mmol)为起始原料按实例1操作方法制备，得到白色固体化合物11(95mg，45％)。
LC-MS:m/z 743.2(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝1.4 Hz,1H),8.14–8.03(m,2H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.11(m,1H), 6.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(s,1H),6.56(s,1H),6.40(s,2H),6.31 (s,1H),6.01(s,1H),4.58(t,J＝6.2Hz,2H),4.27(t,J＝6.3Hz,2H), 3.95(m,2H),3.78(s,3H),3.63(s,3H),3.34(s,2H),3.24(s,2H), 3.15(s,3H),3.0-2.80(m,8H),2.66(s,3H),2.41–2.20(m,5H).
实施例12：化合物12的合成
将化合物10(150mg，0.20mmol)溶于37％浓盐酸(1.5mL)中。搅拌溶清后，在0℃下加入多聚甲醛(15mg，0.48mmol)，然后升到25-30℃下搅拌2h。反应结束后，向反应液中加入乙腈(10.0mL) 减压浓缩，向减压浓缩后的有机相中加入乙腈(5.0mL)和N-甲基哌嗪(34mg，0.48mmol)。然后降温到0-5℃，加入NaH(23mg，0.95 mmol)，升到25-30℃，搅拌2h。反应结束后，将反应液倒入水中， DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，经柱层析分离得白色固体化合物12(47mg，30％)。
LC-MS:m/z 874.3(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(m,1H), 7.09(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),7.00–6.91(m,2H),6.90–6.82(m,3H), 6.78(d,J＝8.2Hz,1H),6.66(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.56(s,1H), 6.45(m,2H),5.99(s,1H),4.28(t,J＝6.2Hz,2H),4.18(t,J＝6.0Hz, 2H),3.90(d,J＝9.5Hz,2H),3.73(s,3H),3.62(s,3H),3.50-3.20(m, 6H),3.17(s,3H),3.05-2.62(m,8H),2.60(s,3H),2.43(m,8H)2.33 (m,2H),2.27(s,3H),2.24(m,3H)。
实施例13：化合物13的合成
以化合物10(140mg,0.18mmol)和哌啶为起始原料,按实例12操作方法制备，得到白色固体化合物白色固体化合物13(45mg，30％)。
LC-MS:m/z 859.3(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(m,1H), 7.09(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.00–6.90(m,2H),6.86(dd,J＝8.9, 4.4Hz,3H),6.77(d,J＝7.9Hz,1H),6.66(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H), 6.56(s,1H),6.45(d,J＝8.0Hz,2H),6.01(s,1H),4.28(t,J＝6.1Hz,2 H),4.18(t,J＝6.0Hz,2H),3.89(m,2H),3.72(s,3H),3.62(s,3H), 3.52–3.23(m,6H),3.17(s,3H),3.07–2.62(m,8H),2.60(s,3H)2.36 –2.26(m,6H),2.24(s,3H),1.54-1.36(m,6H)。
实施例14：化合物14的合成
以化合物10(150mg,0.20mmol)和四氢吡咯为起始原料,按实例 12操作方法制备，得到白色固体化合物白色固体化合物14(65mg， 40％)。
LC-MS:m/z 845.3(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(m,1H), 7.10(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),6.95(m,2H),6.86(m,3H),6.77(d,J＝ 8.0Hz,2H),6.66(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.55(s,1H),6.44(m,1H), 6.02(s,1H),4.28(t,J＝6.1Hz,2H),4.18(t,J＝6.1Hz,2H),3.88(d, J＝9.6Hz,2H),3.72(s,3H),3.61(s,3H),3.54(d,J＝6.6Hz,2H), 3.47-3.28(m,4H),3.17(s,3H),3.07–2.63(m,8H),2.61(s,3H), 2.52-2.42(m,4H),2.32-2.4(m,2H),2.25(s,3H),1.80-1.72(m,4H).
实施例15：化合物15的合成
以化合物10(150mg,0.20mmol)和二乙胺为起始原料,按实例12操作方法制备，得到白色固体化合物15(55mg，34％)。
LC-MS:m/z 846.4(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(s,1H), 7.11(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),6.95(t,J＝8.7Hz,2H),6.91–6.81(m, 3H),6.78(s,1H),6.65(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.54(s,1H),6.51–6.40 (m,2H),6.04(s,1H),4.28(t,J＝6.1Hz,2H),4.18(t,J＝6.1Hz,2H), 3.90(s,2H),3.72(s,3H),3.60(s,3H),3.44–3.18(m,6H),3.17(s,3H),3.12–2.66(m,8H),2.61(s,3H),2.47(m,4H),2.32(p,J＝6.0Hz,2H), 2.25(s,3H),1.02(s,6H).
实施例16：化合物16的合成
以化合物10(140mg,0.18mmol)和吗啉为起始原料,按实例12操作方法制备，得到白色固体化合物16(45mg，29％)。
LC-MS:m/z 860.4(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30(s,1H), 7.09(d,J＝8.9Hz,1H),6.95(t,J＝8.7Hz,2H),6.91–6.82(m,3H), 6.79(s,1H),6.65(d,J＝8.6Hz,1H),6.56(s,1H),6.45(s,2H),5.99(s, 1H),4.28(t,J＝6.2Hz,2H),4.18(t,J＝6.1Hz,2H),3.90(s,2H),3.73 (s,3H),3.63(d,J＝11.7Hz,7H),3.54–3.22(m,6H),3.17(s,3H),3.09 –2.63(m,8H),2.61(s,3H),2.39(s,4H),2.31(q,J＝6.0Hz,2H),2.26 (s,3H).
实施例17：化合物17的合成
以化合物9(150mg,0.19mmol)和四氢吡咯为起始原料,按实例12 操作方法制备，得到白色固体化合物17(65.0mg，40％)。
LC-MS:m/z 877.3(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝2.8 Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(t,J＝7.3 Hz,1H),7.49(t,J＝7.4Hz,1H),7.42(d,J＝2.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.3 Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.79(s,1H),6.56 (d,J＝18.6Hz,2H),6.36(s,2H),5.98(s,1H),4.36(dt,J＝17.5,6.1Hz, 4H),3.88(s,2H),3.72(s,3H),3.61(s,3H),3.55-3.19(m,6H),3.14(s,3H), 3.10–2.63(m,8H),2.60(m,7H),2.42(m,2H),2.23(s,3H),1.80-1.72(m, 4H).
实施例18：化合物18的合成
以化合物9(150mg,0.19mmol)和甲基哌嗪为起始原料,按实例12 操作方法制备，得到白色固体化合物18(55.0mg，32.3％)。
LC-MS:m/z 906.3(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝2.8 Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(t,J＝7.3 Hz,1H),7.49(t,J＝7.4Hz,1H),7.42(d,J＝2.9Hz,1H),7.24(d,J＝8.3 Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(s,1H),6.56 (d,J＝18.6Hz,2H),6.39(s,2H),5.97(s,1H),4.42–4.30(m,4H),3.90(d, J＝9.5Hz,2H),3.73(s,3H),3.62(s,3H),3.50-3.20(m,6H),3.17(s, 3H),3.05–2.63(m,8H),2.60(s,3H),2.51–2.34(m,10H),2.28(s,3 H),2.24(m,3H).
实施例19：化合物19的合成
以化合物3(100mg,0.12mmol)和四氢吡咯为起始原料按实例12操作方法制备，得到白色固体化合物19(50mg,45.8％)。
LC-MS:m/z 896.3(M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝ 2.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.33–7.23(m,2H),7.05(dd,J ＝8.2,2.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),6.78(d,J＝7.4Hz,1H), 6.64–6.52(m,2H),6.48(s,1H),6.41(d,J＝8.2Hz,1H),6.00(s,1H),4.36(tt,J＝6.1,2.9Hz,2H),4.28(t,J＝5.9Hz,2H),3.87(d,J＝ 9.3Hz,2H),3.72(s,3H),3.61(s,3H),3.54(s,2H),3.49–3.18(m,4 H),3.17(s,3H),3.07–2.62(m,8H),2.60(s,3H),2.47(m,4H),2.36 (p,J＝6.0Hz,2H),2.23(s,3H),1.72(m,4H).
实施例20：化合物20的合成
以化合物3(100mg,0.12mmol)和甲基哌嗪为起始原料按实例12操作方法制备，得到白色固体化合物20(40mg,35.5％)。
LC-MS:m/z 924.3(M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝ 2.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.34–7.23(m,2H),7.04(d,J＝ 8.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(s,1H),6.63–6.53(m,2 H),6.43(s,2H),5.98(s,1H),4.35(t,J＝5.9Hz,2H),4.29(t,J＝5.9Hz,2H),3.88(s,2H),3.72(s,3H),3.62(s,3H),3.55-3.24(m,6H), 3.17(s,3H),3.13–2.67(m,8H),2.60(s,3H),2.56-2.39(m,8H), 2.36(q,J＝6.0Hz,2H),2.30(s,3H),2.24(s,3H).
实施例21：化合物21的合成
以化合物2(100mg,0.13mmol)和四氢吡咯为起始原料按实例12操作方法制备，得到白色固体化合物21(30mg,27.9％)。
LC-MS:m/z 827.3(M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44–8.37(m, 2H),7.26(d,1H),7.09(d,1H),6.89–6.79(m,3H),6.77(d,J＝8.2 Hz,1H),6.64(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.55(s,1H),6.51–6.41(m,2 H),6.01(s,1H),4.28(q,J＝6.3Hz,4H),3.88(d,J＝9.5Hz,2H),3.72(s,3H),3.61(s,3H),3.54(d,J＝6.2Hz,2H),3.43–3.20(m,4 H),3.17(s,3H),3.05–2.62(m,8H),2.60(s,3H),2.47(m,4H),2.35 (p,J＝6.1Hz,2H),2.24(s,3H),1.72(m,4H).
实施例22：化合物22的合成
以化合物2(100mg,0.13mmol)和甲基哌嗪为起始原料按实例12操作方法制备，得到白色固体化合物22(35mg,31.4％)。
LC-MS:m/z 857.3(M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝ 5.5Hz,2H),7.31(d,1H),7.09(d,1H),6.89–6.79(m,4H),6.65– 6.53(m,2H),6.43(s,2H),6.01(d,J＝17.9Hz,1H),4.28(q,J＝6.4 Hz,4H),3.93(t,J＝15.7Hz,2H),3.71(s,3H),3.61(s,3H),3.50–3.27(m,6H),3.16(s,3H),3.13–2.67(m,8H),2.62(s,3H),2.53(m, 8H),2.39(s,3H),2.34(q,J＝6.0Hz,2H),2.26(m,3H).
实施例23：化合物23的合成
以化合物4(110mg,0.14mmol)和四氢吡咯为起始原料按实例12操作方法制备，得到白色固体化合物23(44mg,36.7％)。
LC-MS:m/z 858.3(M+H),429.3(1/2M+H)1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.81(d,J＝3.0Hz,1H),7.34–7.19(m,2H),7.13(d,J＝8.2Hz,1 H),6.88(s,2H),6.64(dd,J＝16.6,8.7Hz,2H),6.55(s,1H),6.46(s,1 H),6.40(s,1H),6.05(s,1H),4.27(t,J＝6.1Hz,2H),4.20(t,J＝6.1 Hz,2H),4.02(s,2H),3.89(s,3H),3.75(s,3H),3.60(s,3H),3.57- 3.17(m,6H),3.15(s,3H),3.13-2.70(m,8H),2.66(s,3H),2.47(m,4 H),2.30(d,J＝6.7Hz,5H),1.80-1.72(m,4H).
实施例24：化合物24的合成
以化合物4(110mg,0.14mmol)和甲基哌嗪为起始原料按实例12操作方法制备，得到白色固体化合物24(60mg,48.4％)。
LC-MS:m/z 887.3(M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝ 3.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.23(dd,J＝9.0,3.1Hz,1H),7.11(s,1H), 6.89(s,2H),6.70–6.54(m,3H),6.42(s,2H),5.99(s,1H),4.28(t,J ＝6.1Hz,2H),4.20(t,J＝6.0Hz,2H),4.06(d,J＝8.0Hz,1H),3.95 (s,1H),3.89(s,3H),3.71(s,3H),3.61(s,3H),3.52-3.21(m,6H), 3.17(s,3H),3.14–2.70(m,8H),2.65(s,3H),2.63-2.48(m,8H), 2.45(s,3H),2.31(m,5H).
实施例25：化合物25的合成
以对氟苯酚,4-溴丁基氧基-叔丁基二甲基硅烷和BBM(100mg, 0.15mmol)为起始原料按实例1操作方法制备，得到白色固体化合物25 (80mg，72％)。
LC-MS:m/z 776.3(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(s,1H),6.97–6.90(m, 2H),6.83(dq,J＝6.6,4.3,3.2Hz,3H),6.64–6.56(m,2H),6.39(s,2 H),6.30(s,1H),6.00(s,1H),4.15(t,J＝6.1Hz,2H),4.05(t,J＝6.0 Hz,2H),3.86(m,2H),3.78(s,3H),3.63(s,3H),3.46(m,2H),3.24 (m,2H),3.15(s,3H),3.09–2.68(m,8H),2.61(s,3H),2.34-2.18(m,3 H),2.02(m,4H).
实施例26：化合物26的合成
将小檗胺盐酸盐(BBM，0.5g，0.73mmol)混悬于5mL二氯甲烷中，降温至0-5℃，向反应液中加入三乙胺180mg(1.78mmol)和对甲基苯磺酰氯150mg(0.79mmol)。加完，升温至25℃搅拌反应1h。反应结束，向反应液中加入水淬灭反应，用DCM萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的粗产品，经柱层析分离纯化得到白色固体化合物26(430mg,76.8％)。
LC-MS:m/z 764.2(M+H),382.2(1/2M+H).1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.80(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(t,J＝8.1Hz,3H),7.15(d,J＝ 8.1Hz,1H),6.84–6.73(m,2H),6.54(s,1H),6.36(s,2H),6.31–6.19 (m,2H),5.93(s,1H),3.77(s,3H),3.62(s,3H),3.41-3.24(m,4H),3.13 (s,3H),3.06–2.60(m,10H),2.59(s,3H),2.42(s,3H),2.23(m,3H).
实施例27：化合物27的合成
以对溴苯磺酰氯和小檗胺盐酸盐(BBM，0.5g，0.73mmol)为起始原料，按实施例1操作方法进行制备，得白色固体化合物27(305mg， 50.3％)。
LC-MS:m/z 827.1(M+H),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝ 8.5Hz,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(m,1H),7.18(d,J＝8.2Hz, 1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(s,1H),6.56(s,1H),6.47-6.16(m, 4H),5.93(s,1H),3.78(s,3H),3.62(s,3H),3.50-3.20(m,4H),3.13(s, 3H),3.06–2.88(m,10H),2.61(s,3H),2.25(s,3H).
实例28：化合物28的合成
以5-氯噻吩磺酰氯和小檗胺盐酸盐(BBM，0.5g，0.73mmol)为起始原料，按实施例1操作方法进行制备，得白色固体化合物28(400 mg，69％)。
LC-MS:m/z 789.1(M+H),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝4.1Hz,1H),7.30(m,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(d,J＝4.1Hz, 1H),6.86(t,J＝8.8Hz,2H),6.56(s,1H),6.48-6.29(m,4H),5.95(s, 0H),3.78(s,3H),3.63(s,3H),3.40-3.20(m,4H),3.14(s,3H),3.03-2.76(m,10H),2.61(s,3H),2.25(s,3H).
实施例29：化合物29的合成
以噻吩磺酰氯和小檗胺盐酸盐(BBM，0.5g，0.73mmol)为起始原料，按实施例1操作方法进行制备，得白色固体化合物29(380mg， 69％)。
LC-MS:m/z 755.2(M+H),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(t,J＝4.5 Hz,2H),7.27(m,1H),7.16(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(t,J＝4.4Hz,1H), 6.85(d,J＝8.2Hz,2H),6.55-6.22(m,5H),5.94(s,1H),3.78(s,3H), 3.63(s,3H),3.40-3.20(m,4H),3.14(s,3H),3.03-2.76(m,10H),2.61(s, 3H),2.26(s,3H).
实例30：化合物30的合成
以对三氟甲基苯磺酰氯和小檗胺盐酸盐(BBM，0.5g，0.73mmol) 为起始原料，按实施例1操作方法进行制备，得白色固体化合物30(400 mg,67％)。
LC-MS:m/z 817.2(M+H),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝ 8.2Hz,1H),6.67(s,1H),6.56(s,1H),6.47-6.16(m,4H),5.91(s,1H), 3.78(s,3H),3.62(s,3H),3.50-3.20(m,4H),3.13(s,3H),3.06–2.88(m, 10H),2.61(s,3H),2.25(s,3H).
实施例31：化合物31的合成
以3-吡啶磺酰氯和小檗胺盐酸盐(BBM，0.5g，0.73mmol)为起始原料，按实施例1操作方法进行制备，得白色固体化合物31(370mg， 68％)。
LC-MS:m/z 750.2(M+H),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(d,J＝ 5.6Hz,1H),8.82(d,J＝5.0Hz,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.45– 7.37(m,1H),6.86(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),6.54(s, 1H),6.46-6.13(m,5H)5.92(s,1H),3.78(s,3H),3.62(s,3H),3.50-3.20 (m,4H),3.13(s,3H),3.06–2.88(m,10H),2.61(s,3H),2.25(s,3H).
实施例32：化合物32的合成
以对溴苯磺酰氯和小檗胺盐酸盐(BBM，0.5g，0.73mmol)为起始原料，按实施例1操作方法进行制备，得白色固体化合物32(385mg， 69％)。
LC-MS:m/z 768.2(M+H),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98–7.87(m, 2H),7.26(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.20–7.07(m,3H),6.82(t,J＝10.5 Hz,2H),6.55(s,1H),6.29(s,1H),6.42-6.13(m,3H)5.93(s,1H),3.78 (s,3H),3.62(s,3H),3.50-3.20(m,3H,3.14(s,3H),3.08–2.88(m,10H), 2.41(s,3H),2.24(s,3H).
实施例33：化合物33的合成
将化合物32(200.0mg，0.26mmol)溶于37％浓盐酸(2.0mL) 中。搅拌溶清后，在0℃下加入多聚甲醛(18.4mg，0.613mmol)，然后升到室温下搅拌2h。反应结束后，向反应液中加入乙腈(10.0mL) 减压浓缩，向减压浓缩后的有机相中加入乙腈(5.0mL)和N-甲基哌嗪(45mg，0.65mmol)，然后降温到0-5℃，加入NaH(30mg，1.3 mmol)，升温到25-30℃搅拌2h。反应结束后，将反应液倒入水中， DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，经柱层析分离纯化得白色固体化合物(80.0mg，37％)。
LC-MS:m/z 879.2(M+H),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(dd,J＝ 8.6,4.9Hz,2H),7.25(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.14(t,J＝8.4Hz,3H), 6.80(dd,J＝15.5,8.2Hz,2H),6.55(s,1H),6.39(s,2H),6.26(d,J＝8.1 Hz,1H),5.93(s,1H),3.88–3.77(m,2H),3.70(s,3H),3.60(s,3H), 3.50-3.20(m,8H),3.14(s,3H),3.04–2.62(m,6H),2.59(s,3H),2.41(brs,6H),2.59(s,3H),2.29(s,3H),2.20(s,3H)
实施例34：化合物34的合成
以化合物32(200.0mg)为起始原料，按实施例33操作方法进行制备，得白色固体化合物34(90.0mg，41％)。
LC-MS:m/z 851.3(M+H),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(dd,J＝ 8.6,4.9Hz,2H),7.25(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.14(t,J＝8.4Hz,3H), 6.80(dd,J＝15.5,8.2Hz,2H),6.55(s,1H),6.39(s,2H),6.26(d,J＝8.1 Hz,1H),5.93(s,1H),3.90–3.74(m,2H),3.70(s,3H),3.56(s,3H), 3.51-3.06(m,8H),3.04-2.74(m,7H),2.68(m,2H),2.58(s,3H),2.46(brs,4H),2.19(s,3H),2.11–1.97(m,4H).
实施例35：化合物35的合成
以化合物27(200.0mg)为起始原料，按实施例33操作方法进行制备，得白色固体化合物35(85mg，38％)。
LC-MS:m/z 910.1(M+H),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81–7.69(m, 2H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),6.80(dd,J＝ 19.0,8.0Hz,2H),6.54(s,1H),6.50-6.20(m,3H)5.98(s,1H), 3.95–3.74(m,2H),3.70(s,3H),3.56(s,3H),3.51-3.07(m,8H),3.06-2.73(m,7H),2.68(m,2H),2.58(s,3H),2.45(brs,4H),2.33(s,1H), 2.19(d,J＝4.9Hz,3H),2.12–1.98(m,4H).
实施例36：化合物36的合成
以化合物27(200.0mg)为起始原料，按实施例33操作方法进行制备，得白色固体化合物36(80.0mg，36％)。
LC-MS:m/z 939.2(M+H),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81–7.69(m, 2H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.16(d,J＝8.1Hz,1H),6.80(dd,J＝19.0, 8.0Hz,2H),6.54(s,1H),6.50-6.20(m,3H)5.98(s,1H),3.90–3.77(m, 2H),3.71(s,3H),3.60(s,3H),3.50-3.20(m,8H),3.14(s,3H),3.04– 2.62(m,6H),2.59(s,3H),2.40(brs,6H),2.59(s,3H),2.29(s,3H),2.20(s,3H)
实施例37：化合物37的合成
以化合物30(200.0mg)为起始原料,按实例33操作方法制备，得到白色固体化合物37(90.0mg，40.9％)。
LC-MS:m/z 901.2(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.2 Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.26–7.16(m,2H),6.85(d,J＝8.2 Hz,1H),6.66(s,1H),6.55(s,1H),6.35(s,2H),6.15(d,J＝8.0Hz,1H), 5.91(s,1H),3.88(d,J＝9.6Hz,2H),3.72(s,3H),3.61(s,3H),3.54(d, J＝6.6Hz,1H),3.42-3.28(m,6H),3.17(s,3H),3.09–2.73(m,7H),2.61(s,3H),2.52-2.42(m,4H),2.32-2.4(m,2H),2.25(s,3H),1.81-1.72(m, 4H).
实施例38：化合物38的合成
以化合物30(200.0mg)为起始原料,按实例33操作方法制备，得到白色固体化合物38(65.0mg，28.5％)。
LC-MS:m/z 929.3(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.2 Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,2H),7.26–7.16(m,2H),6.85(d,J＝8.2 Hz,1H),6.66(s,1H),6.55(s,1H),6.35(s,2H),6.15(d,J＝8.0Hz,1H), 5.91(s,1H),3.90–3.77(m,2H),3.73(s,3H),3.62(s,3H),3.50-3.20 (m,8H),3.17(s,3H),3.04–2.62(m,6H),2.59(s,3H),2.40(brs,6H), 2.59(s,3H),2.29(s,3H),2.20(s,3H)
实施例39：化合物39的合成
以化合物26(200.0mg)为起始原料,按实例33操作方法制备，得到白色固体化合物39(80mg,45.13％)。
LC-MS:m/z 847.3(M+H),423.8(1/2M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.81(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(t,J＝7.8Hz,3H),7.14(d,J＝8.2Hz, 1H),6.78(dd,J＝14.8,8.2Hz,2H),6.54(s,1H),6.38(s,2H),6.27(d,J ＝8.3Hz,1H),5.96(s,1H),3.88(m,2H),3.71(s,3H),3.59(s,3H),3.54 (s,2H),3.40(s,1H),3.30(s,1H),3.15(s,3H),2.96(t,J＝12.6Hz,3H),2.85(s,5H),2.68(d,J＝13.8Hz,2H),2.60(s,3H),2.47(s,4H),2.42(s, 3H),2.20(s,3H),1.73(s,4H).
实施例40：化合物40的合成
以化合物26(200.0mg)为起始原料,按实例33操作方法制备，得到白色固体化合物40(75mg,40.9％)。
LC-MS:m/z 877.3(M+H),438.3(1/2M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.84–7.77(m,2H),7.26(d,J＝7.8Hz,3H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H), 6.83(s,1H),6.75(s,1H),6.56(s,1H),6.39(s,2H),6.30(s,1H),5.92(s, 1H),3.85(s,2H),3.71(s,3H),3.61(s,3H),3.49(d,J＝12.2Hz,2H), 3.40(s,3H),3.24(s,2H),3.16(s,3H),3.05–2.93(m,2H),2.89(d,J＝16.7Hz,4H),2.70(s,2H),2.61(s,3H),2.49(s,7H),2.42(s,3H),2.36 (s,3H),2.22(s,3H).
实施例41：化合物41的合成
以化合物26(200.0mg)为起始原料,按实例33操作方法制备，得到白色固体化合物41(96mg,47％)。
LC-MS:m/z 861.2(M+H),430.8(1/2M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.81(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(t,J＝8.9Hz,3H),7.14(d,J＝8.2Hz, 1H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),6.74(d,J＝7.8Hz,1H),6.55(s,1H),6.38 (s,2H),6.28(d,J＝8.5Hz,1H),5.94(s,1H),3.82(q,J＝9.7,9.2Hz, 2H),3.71(s,3H),3.61(s,3H),3.40(d,J＝11.5Hz,2H),3.34–3.18(m,4H),3.15(s,3H),3.03–2.79(m,6H),2.74–2.63(m,2H),2.59(s,3H), 2.42(s,3H),2.39–2.23(m,4H),2.21(d,J＝10.0Hz,3H),1.45(d,J＝ 32.9Hz,6H).
实施例42：化合物42的合成
以化合物26(200.0mg)为起始原料,按实例33操作方法制备，得到白色固体化合物42(74mg,40.9％)。
LC-MS:m/z 863.3(M+H),431.8(1/2M+H).1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.84–7.77(m,2H),7.25(t,J＝8.0Hz,3H),7.14(d,J＝8.0 Hz,1H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(d,J＝7.9Hz,1H),6.55(s,1H), 6.38(s,2H),6.28(d,J＝8.6Hz,1H),5.94(s,1H),3.83(d,J＝9.8Hz, 2H),3.72(s,3H),3.64(s,4H),3.60(s,3H),3.46(d,J＝12.2Hz,2H), 3.36(d,J＝12.8Hz,2H),3.24(s,2H),3.15(s,3H),3.06–2.64(m,8H), 2.60(s,3H),2.42(s,3H),2.38(s,4H),2.30–2.13(m,3H).
实施例43：化合物43的合成
以化合物26(200.0mg)为起始原料,按实例33操作方法制备，得到白色固体化合物43(75mg,42.1％)。
LC-MS:m/z 849.3(M+H),424.8(1/2M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.84–7.77(m,2H),7.25(t,J＝7.6Hz,3H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H), 6.78(dd,J＝14.9,8.2Hz,2H),6.53(s,1H),6.38(s,2H),6.26(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),5.97(s,1H),3.87(t,J＝8.1Hz,1H),3.79(d,J＝9.8 Hz,1H),3.70(s,3H),3.58(s,3H),3.53(d,J＝12.3Hz,2H),3.40(d,J＝12.0Hz,2H),3.31–3.18(m,2H),3.15(s,3H),3.03–2.79(m,6H), 2.65(dd,J＝13.9,9.7Hz,2H),2.59(s,3H),2.43(d,J＝10.9Hz,7H), 2.19(s,3H),0.99(t,J＝7.0Hz,6H).
实施例44：化合物44的合成
以化合物29(200.0mg)为起始原料,按实例33操作方法制备，得到白色固体化合物44(150mg,54.7％)。
LC-MS:m/z 839.2(M+H),419.7(1/2M+H).1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.68(dt,J＝3.9,1.4Hz,2H),7.26(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H), 7.18–7.05(m,2H),6.90–6.78(m,2H),6.59(s,0H),6.54(s,1H),6.44 –6.31(m,3H),5.97(s,1H),3.91–3.83(m,1H),3.80(d,J＝9.9Hz, 1H),3.71(s,3H),3.59(s,3H),3.53(d,J＝4.0Hz,2H),3.46–3.34(m, 1H),3.23(s,3H),3.15(s,3H),3.10–2.74(m,6H),2.67(dd,J＝14.5, 9.2Hz,2H),2.59(s,3H),2.48(d,J＝9.0Hz,4H),2.20(s,3H),1.79– 1.66(m,4H).
实施例45：化合物45的合成
以化合物29(200.0mg)为起始原料,按实例33操作方法制备，得到白色固体化合物45(100mg,35％)。
LC-MS:m/z 868.3(M+H),436.3(1/2M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.69(dd,J＝4.1,2.2Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.18–7.06 (m,2H),6.84(t,J＝8.7Hz,2H),6.55(s,1H),6.44–6.33(m,3H), 5.95(s,1H),3.84(s,2H),3.71(s,3H),3.61(s,3H),3.47(d,J＝12.2 Hz,1H),3.38(s,2H),3.25(d,J＝9.1Hz,3H),3.15(s,3H),3.10– 2.63(m,9H),2.59(s,3H),2.55–2.31(m,7H),2.27(s,3H),2.21(s,3 H).
实施例46：化合物46的合成
以化合物28(200.0mg)为起始原料,按实例33操作方法制备，得到白色固体化合物46(100mg,45.9％)。
LC-MS:m/z 873.2(M+H),436.7(1/2M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.46(d,J＝4.0Hz,1H),7.36–7.25(m,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,1 H),6.95–6.80(m,3H),6.55(s,1H),6.47–6.36(m,3H),6.01(d,J＝ 18.5Hz,1H),3.85(dd,J＝34.7,9.1Hz,2H),3.71(s,3H),3.60(s,3 H),3.53(d,J＝4.1Hz,2H),3.47–3.35(m,1H),3.34–3.19(m,3H), 3.16(s,3H),3.05–2.77(m,6H),2.68(dd,J＝14.4,8.7Hz,2H),2.60 (s,3H),2.47(s,4H),2.22(d,J＝10.4Hz,3H),1.73(d,J＝5.4Hz,4 H).
实施例47：化合物47的合成
以化合物28(200.0mg)为起始原料,按实例33操作方法制备，得到白色固体化合物47(80mg,35.5％)。
LC-MS:m/z 901.2(M+H),451.8(1/2M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.46(d,J＝4.1Hz,1H),7.29(d,J＝9.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.1Hz, 1H),6.96–6.81(m,3H),6.56(s,1H),6.46–6.36(m,3H),5.96(s,1 H),3.89–3.79(m,2H),3.72(s,3H),3.62(s,3H),3.47(d,J＝12.2Hz, 2H),3.38(s,2H),3.30–3.20(m,2H),3.15(s,3H),3.06–2.63(m,8 H),2.60(s,3H),2.42(s,7H),2.27(s,3H),2.22(s,3H).
实施例48：化合物48的合成
以化合物31(200.0mg)为起始原料,按实例33操作方法制备，得到白色固体化合物48(110mg,49.5％)。
LC-MS:m/z 834.2(M+H),417.2(1/2M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3) δ9.07(d,J＝2.3Hz,1H),8.82(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.24(dt,J＝ 8.1,2.0Hz,1H),7.41(dd,J＝8.1,4.9Hz,1H),7.22(t,J＝8.4Hz,2H), 6.88–6.79(m,1H),6.77(d,J＝7.5Hz,1H),6.53(s,1H),6.37(d,J＝ 7.2Hz,2H),6.18(d,J＝7.9Hz,1H),5.95(s,1H),3.87(q,J＝8.5,7.8 Hz,1H),3.76(d,J＝9.8Hz,1H),3.71(d,J＝3.7Hz,3H),3.59(s,3 H),3.53(d,J＝2.9Hz,2H),3.35(ddd,J＝29.9,12.2,6.2Hz,2H), 3.27–3.17(m,2H),3.15(s,2H),3.11–2.62(m,9H),2.59(d,J＝5.0 Hz,3H),2.46(s,4H),2.20(s,3H)，1.73(d,J＝5.4Hz,4H).
实施例49：化合物49的合成
以化合物31(200.0mg)为起始原料,按实例33操作方法制备，得到白色固体化合物49(90mg,39.1％)。
LC-MS:m/z 863.3(M+H),431.7(1/2M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3) δ9.07(d,J＝2.3Hz,1H),8.82(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.25(dt,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.41(dd,J＝8.1,4.9Hz,1H),7.27–7.17(m,2H), 6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.3Hz,1H),6.54(s,1H),6.38(s, 2H),6.19(d,J＝8.3Hz,1H),5.93(s,1H),3.85(s,1H),3.78(d,J＝ 9.5Hz,1H),3.70(s,3H),3.60(s,3H),3.46(d,J＝12.2Hz,2H),3.37 (s,2H),3.37–3.20(m,2H),3.14(s,3H),3.11–2.61(m,9H),2.59(s, 3H),2.54–2.32(m,7H),2.27(s,3H),2.20(s,3H).
实施例50：化合物50的合成
将化合物40(150mg,0.17mmol)溶于EtOH(2mL)和H2O(1mL) 的混合溶剂中，加入KOH(15mg，0.27mmol),升温至60-70℃搅拌反应3h。反应结束，向反应液中加入H2O，用DCM萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的粗产品，经柱层析分离得到白色固体化合物50(70mg,56.8％)。
LC-MS:m/z 722.3(M+H),361.3(1/2M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.33(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),6.88–6.77 (m,2H),6.67(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.54(d,J＝10.9Hz,2H),6.38 (s,1H),5.98(s,1H),3.96–3.85(m,2H),3.73(s,3H),3.60(s,3H), 3.50(d,J＝12.2Hz,2H),3.38(s,2H),3.28(d,J＝6.7Hz,2H),3.24(s, 2H),3.18(s,3H),3.10–2.63(m,7H),2.61(s,3H),2.43(s,7H),2.30 (s,3H),2.26(s,3H).
实施例51：化合物51的合成
将化合物39(230mg,0.27mmol)溶于EtOH(3mL)和H2O(1.5mL) 的混合溶剂中，加入KOH(23mg，0.41mmol),升温至60-70℃搅拌反应3h。反应结束，向反应液中加入H2O，用DCM萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的粗产品，经柱层析分离得到白色固体化合物51(110mg,58.9％)。
LC-MS:m/z 693.3(M+H),346.8(1/2M+H).1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.32(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.14(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),6.82(d, J＝8.0Hz,1H),6.75(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.66(dd,J＝8.3,2.5Hz, 1H),6.53(s,1H),6.47(d,J＝9.3Hz,2H),6.03(s,1H),3.92(d,J＝ 9.4Hz,2H),3.71(s,3H),3.58(s,3H),3.54(d,J＝4.2Hz,2H),3.45 (td,J＝16.7,14.4,10.9Hz,1H),3.34(s,1H),3.33–3.21(m,1H), 3.16(s,3H),2.98(dd,J＝13.4,9.5Hz,3H),2.85(tq,J＝11.8,5.7,4.8 Hz,4H),2.73–2.63(m,2H),2.60(s,3H),2.47(s,4H),2.23(s,3H), 1.73(d,J＝5.4Hz,4H).
实施例52：本发明小檗胺衍生物抗人T细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤细胞活性测定
(1)实验材料
肿瘤细胞株：人T细胞淋巴瘤细胞株H9和多发性骨髓瘤细胞株 RPMI8226，购于美国ATCC库。
试剂：
小檗胺(BBM)标准品购自四川什邡普康生化有限公司，
本发明小檗胺衍生物见上表。
主要仪器：细胞培养箱，酶标仪
(2)实验方法
取生长良好的H9和RPMI-8226细胞分别接种到96孔细胞培养板孔内，细胞数为7000个/孔。培养液为含10％胎牛血清的1640细胞培养液。加入不同浓度的小檗胺类化合物，混匀后，置于二氧化碳(5％CO2)细胞培养箱37℃培养72小时。然后用MTT法测定活细胞浓度。在本实验中对照组(不加化合物处理)细胞活力设为100％，并计算出化合物作用后细胞活力(％)和72小时肿瘤细胞半数生长抑制浓度(72小时IC50值)。
(3)实验结果
实验结果见表1。表1显示本发明的小檗胺衍生物能显著抑制T细胞淋巴瘤株H9和骨髓瘤细胞株RPMI8226生长，与小檗胺本身比较，本发明的小檗胺衍生物抗肿瘤细胞活性明显增强。实验结果显示，当小檗胺结构式的5位碳被取代或者酚羟基按照本申请所定义被取代时，所得到的小檗胺衍生物相较于小檗胺表现出更好的抗T细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤细胞活性；当小檗胺结构式的5位碳以及酚羟基同时按照本申请所定义被取代的时候，得到的小檗胺衍生物会表现出比单取代(例如5位碳被取代或者酚羟基被取代)的衍生物显著更好的抗T细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤细胞活性。
表1活性测定(72小时IC50μM)
Claims (19)
1.通式(I)所示的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐：
其中，n＝0-15；
W选自H、亚甲基；
X选自氮或不存在；
R1、R2各自独立地选自H、C1-C10烷基；或R1、R2与X形成取代或无取代的C3-C7杂环基；或R1和R2为不存在；所述杂环基中含有至少一个氮，还任选地含有氧或硫；其中，所述取代是指被选自以下的基团取代：卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基中的一种或多种；
Y选自O、S或不存在；
Z选自H、R5SO2或者R6，其中R5或者R6各自独立地选自取代或非取代的苯基，萘基和C5-C10杂芳基，其中，所述取代是指被选自以下的基团取代：卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基中的一种或多种；
R3、R4各自独立地选自H、卤素、氨基、羟基、C1-C10烷基；
条件是，
当W选自H时，R1-X-R2不存在；
当n＝0时，Y不存在且Z选自H或R5SO2；
当n＝1-15时，Z选自R6；
当n＝0，Y不存在且Z选自H时，W选自亚甲基。
2.根据权利要求1所述的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，如式(I-A)所示：
其中，n，Y，Z，R3和R4的定义和通式(I)中相同；条件是，当n＝0时，Y不存在且Z选自R5SO2；当n＝1-15时，Z选自R6。
3.根据权利要求1所述的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，如式(I-B)所示，
其中,R1、R2各自独立地选自H、C1-C10烷基、或R1、R2与N形成取代或无取代的C3-C7杂环基；所述杂环基中含有至少一个氮，还任选地含有氧或硫；其中，所述取代基选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基中的一种或多种；n，Y，Z，R3和R4的定义和通式(I)中相同；条件是，当n＝0时，Y不存在且Z选自H或R5SO2；当n＝1-15时，Z选自R6。
4.根据权利要求1所述的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，如式(I-C)所示，
其中，n＝1-15；Z选自R6；R3、R4和R6的定义和通式(I)中相同。
5.根据权利要求1所述的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，如式(I-D)所示，
其中，R5的定义和通式(I)中相同。
6.根据权利要求1所述的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，如式(I-E)所示，
其中,R1、R2各自独立地选自H、C1-C10烷基、或R1、R2与N形成取代或无取代的C3-C7杂环基；所述杂环基中含有至少一个氮，还任选地含有氧或硫；其中，所述取代基选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基中的一种或多种；n＝1-15；Z选自R6；R3、R4和R6的定义和通式(I)中相同。
7.根据权利要求1所述的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，如式(I-F)所示，
其中,R1、R2各自独立地选自H、C1-C10烷基、或R1、R2与N形成取代或无取代的C3-C7杂环基；所述杂环基中含有至少一个氮，还任选地含有氧或硫；其中，所述取代基选自卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基中的一种或多种；R5的定义和通式(I)中相同。
8.根据权利要求1所述的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，如式(I-G)所示，
其中，R1、R2各自独立地选自H、C1-C10烷基、或R1、R2与N形成取代或无取代的C3-C7杂环基；所述杂环基中含有至少一个氮，还任选地含有氧或硫；其中，所述取代是指被选自以下的基团取代：卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基中的一种或多种。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述杂芳基选自吡啶基、呋喃基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基(dioxolyl)、苯并[1,4]二氧芑基(dioxinyl)、噻吩基，吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、中氮茚基(indolizinyl)、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2,3]嘧啶基、吡唑并[3,4]嘧啶基和苯并(b)噻吩基、3H-噻唑并[2,3-c][l,2,4]噻二唑基、咪唑并[l,2-d]-l,2,4-噻二唑基、咪唑并[2,l-b]-l,3,4-噻二唑基、lH,2H-呋喃并[3,4-d]-1,2,3-噻二唑基、lH-吡唑并[5,l-c]-l,2,4-三唑基、吡咯并[3,4-d]-l,2,3-三唑基、环戊三唑基、3H-吡咯并[3,4-c]异噁唑基、lH,3H-吡咯并[l,2-c]噁唑基、吡咯并[2,l-b]噁唑基。
10.根据权利要求1、3、6、7和8中任一项所述的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述杂环基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、2,3-二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉基、四氢咪唑基、四氢吡唑基、三嗪基。
11.根据权利要求1所述的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐，选自：
12.一种制备权利要求1所述通式(I)的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐的方法，包括：
步骤一：将化合物(II)与羟基保护的溴代或碘代醇(III)在碱性条件下进行反应得到化合物(IV)；其中，PG为羟基保护基；
步骤二：将生成的化合物(IV)脱去保护基PG，然后与活化试剂反应得到化合物(V)；LG为离去基团；
步骤三：将小檗胺(BBM)在碱性条件下与化合物(V)进行反应得到小檗胺衍生物(I-A)；
其中，n＝1-15，R3、R4、Y和Z与通式(I)中的定义相同。
13.根据权利要求12所述的方法，还包括：
步骤四：在二氯化锌存在下，小檗胺衍生物(I-A)与甲醛和盐酸反应，生成5-氯甲基小檗胺衍生物(I-A’)；
步骤五：在碱性条件下，使小檗胺衍生物(I-A’)与R1R2NH反应生成通式(I-B)所示的5-取代的小檗胺衍生物；
其中，R1和R2与通式(I)中的定义相同。
14.一种制备权利要求1所述通式(I)的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐的方法，包括：
步骤一：将小檗胺(BBM)和磺酰氯R5SO2Cl在碱性条件下反应得到化合物(I-D)；
其中，R5与通式(I)中的定义相同。
15.根据权利要求14所述的方法，还包括：
步骤二：在二氯化锌存在下，小檗胺衍生物(I-D)与甲醛和盐酸反应，生成5-氯甲基小檗胺衍生物(I-D’)；
步骤三：在碱性条件下，使小檗胺衍生物(I-D’)与R1R2NH反应生成通式(I-F)所示的5-取代的小檗胺衍生物；
其中，R1、R2和R5与通式(I)中的定义相同。
16.根据权利要求15所述的方法，还包括：
步骤四：在碱性条件下，通式(I-F)所示的5-取代的小檗胺衍生物发生水解反应生成通式(I-H)的小檗胺衍生物。
17.一种药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项所述的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
18.权利要求1-11中任一项所述的小檗胺衍生物或其药学上可接受的盐或者权利要求17所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，所述肿瘤选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胆管细胞癌、胰腺癌、肺癌、大肠癌、骨肉瘤、宫颈癌、神经胶质瘤、鼻咽癌、喉癌、食管癌、中耳肿瘤、黑色素瘤和前列腺癌。
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