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KR20210024574A - 세포 괴사 억제제 및 이의 제조 방법과 용도 - Google Patents

세포 괴사 억제제 및 이의 제조 방법과 용도 Download PDF

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KR20210024574A
KR20210024574A KR1020217002024A KR20217002024A KR20210024574A KR 20210024574 A KR20210024574 A KR 20210024574A KR 1020217002024 A KR1020217002024 A KR 1020217002024A KR 20217002024 A KR20217002024 A KR 20217002024A KR 20210024574 A KR20210024574 A KR 20210024574A
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유후아 지
웨이밍 헤
차오 팡
진롱 자오
카일리앙 왕
샹후아 시아
젱 리
잉 리
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상하이 인스티튜트 오브 오가닉 케미스트리, 차이니즈 아카데미 오브 사이언시스
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Abstract

본 발명은 세포 괴사 억제제 및 이의 제조 방법과 용도에 관한 것으로, 구체적으로, 본 발명은 세포 괴사 및/또는 인간 수용체 상호 작용 단백질 1 키나아제(RIP1)를 억제하는 억제제를 제공하고, 상기 억제제는 하기 식 I로 표시되는 구조를 가진다. 상기 화합물 및 이를 포함하는 조성물은 세포 사멸 및/또는 염증 관련 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

Description

세포 괴사 억제제 및 이의 제조 방법과 용도
본 발명은 세포 괴사 및/또는 수용체 상호 작용 단백질 1(RIP1) 키나아제를 억제하는 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 이를 포함하는 조성물은 세포 사멸 및/또는 염증에 관한 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법에서 사용될 수 있다.
프로그램화된 세포 사멸은 프로그램화된 세포 괴사라고도 하는데, 이는 최근 연구에서 발견된 신규 세포 사멸 방식이다. 프로그램화된 세포 괴사는 고도의 염증 형태의 세포 사멸로, 다양한 퇴행성 및 염증 질환의 하나의 중요한 병리학 요소로 인식되고 있다. 상기 질환은 신경 퇴행성 질환, 중풍, 관상동맥성심질환, 심근경색, 망막 퇴행성 질환, 염증성 장 질환, 신장 질환, 간 질환 및 다른 다양한 관련 질환을 포함한다.
종양 괴사 인자 α(TNF-α)에 의해 유도된 핵 인자 κB(NF-κB) 활성화는 면역계 및 염증 반응에서 핵심 작용을 일으킨다. RIP1은 NF-κB 활성화, 세포 자살 및 세포 괴사를 매개하는 다기능 신호 전달자에 관한 것으로, 세포 생사를 결정하는 교차점이고, 세포의 생존과 자살 또는 프로그램화된 세포 괴사 등 과정에서 중요한 역할을 발휘한다. RIP1 키나아제의 활성화는 프로그램화된 세포 괴사의 매개에 결정적으로 참여하고, 카스파아제에 의존하지 않는 괴사성 세포 사멸 통로이다.
연구에서 본 기술분야에 공지된 RIP1 키나아제 억제제인 네크로스타틴-1(Necrostatin-1, Nec-1)은 다양한 염증 질환에서 효과적인 치료 작용을 나타냄을 밝혔다. 그 후, 본 기술분야에서 또한 일부 상이한 구조의 RIP1 키나아제 억제제를 발견하였다. 하지만, 기존의 RIP1 키나아제 억제제에는 예컨대 활성이 이상적이지 못하고, 약물동력학 성질이 바람직하지 못하거나 경구 투여 생체이용률이 낮다는 등 어느 정도의 흠결이 존재하고, 혈액뇌장벽을 통해 중추 신경계에 들어가지 못하는 흠결도 존재하는데, 이러한 흠결은 모두 이에 대한 추가적인 연구와 임상 응용을 제한하고 있다.
따라서, 본 기술분야에서, RIP1 의존성 프로그램화된 세포 괴사를 차단하여 RIP1 키나아제 매개 질환 또는 병증 또는 프로그램화된 세포 괴사로 인한 질환 또는 병증을 예방 및 치료하기 위한 임상 응용 가치가 있는 고효율적인 선택적 소분자 RIP1 키나아제 억제제가 여전히 필요하다.
본 발명은 RIP1 키나아제 매개 질환 또는 병증 또는 프로그램화된 세포 괴사로 인한 질환 또는 병증을 예방 및 치료할 수 있는 신규 RIP1 키나아제 억제제를 제공한다.
일 양태에 따르면, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되,
Figure pct00001
여기서,
X는 O, S 또는 CH2이고;
M 고리는 식
Figure pct00002
으로 표시되는 구조를 가지며, 여기서, A 고리는 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로아릴기 및 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로고리기로부터 선택되고;
B 고리는 치환 또는 비치환된 5 ~ 12원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 12원 헤테로아릴기 및 치환 또는 비치환된 5 ~ 12원 헤테로고리기로부터 선택되며;
C는 치환 또는 비치환된 (C3-C12) 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 12원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 12원 헤테로아릴기 및 치환 또는 비치환된 5 ~ 12원 헤테로고리기로부터 선택되고;
L은 O, S, NH, N(CH3), 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌 -O-, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌 -NH-, (치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌)2-N-, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌기, 치환 또는 비치환된 C3-C6 알케닐렌기 및 치환 또는 비치환된 C3-C6 알케닐렌 -O-로부터 선택되며;
R1은 H 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기로부터 선택되고;
R2는 H, 할로겐, 히드록시기, 옥시기, 벤질기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 아실기로부터 선택되며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
상기 치환은 그룹에서의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 할로겐, 시아노기, 알킬기, 아실기, 설포닐기, 히드록시기, 아민기, 벤질기, 옥시기, (C1-C4) 알킬기, 할로 (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 할로 (C1-C4) 알콕시기, 니트로기 및 (C1-C4) 알킬 C(O)-로부터 선택된 치환기에 의해 치환됨을 의미한다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 식 (I) 화합물의 제조 방법을 제공하되,
Figure pct00003
여기서, R4는 -COOH 또는 -COO-G+이고, 여기서, G+는 알칼리 금속 이온이며;
R이 H일 경우, 상기 방법은, 불활성 용매에서 축합 시약 및 염기의 존재 하에 식 (II) 화합물과 식 (III) 화합물을 반응시켜 식 (I) 화합물을 얻는 단계를 포함하고;
R이 아미노 보호기일 경우, 상기 방법은, 산성 조건에서 식 II 화합물로부터 R을 제거한 후, 불활성 용매에서 축합 시약 및 염기의 존재 하에 R이 제거된 식 (II) 화합물과 식 (III) 화합물을 반응시켜 식 (I) 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 치료 유효량의 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 RIP1 키나아제 매개 질환 또는 병증 또는 프로그램화된 세포 괴사로 인한 질환 또는 병증을 치료 또는 예방하는 약물의 제조에서 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 피험자에게 유효량의 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 피험자에서의 RIP1 키나아제의 억제 방법을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 적어도 하나의 다른 활성 시약을 포함하는 약물 조합을 제공한다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 식 (II)로 표시되는 중간체 화합물을 제공하되,
Figure pct00004
여기서,
R은 H 또는 아미노 보호기이고;
X는 O, S 또는 CH2이며;
R1은 H 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기로부터 선택되고;
R2는 H, 할로겐, 히드록시기, 옥시기, 벤질기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 아실기로부터 선택되며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
상기 치환은 그룹에서의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 할로겐, 시아노기, 알킬기, 아실기, 설포닐기, 히드록시기, 아민기, 벤질기, 옥시기, (C1-C4) 알킬기, 할로 (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 할로 (C1-C4) 알콕시기, 니트로기 및 (C1-C4) 알킬 C(O)-로부터 선택된 치환기에 의해 치환됨을 의미한다.
도 1은 TNF-α유도 치사성 쇼크 마우스 모델에서 상이한 사용량(10 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg)의 RIP1-034를 투여한 후 시간에 따른 마우스 체온 변화를 도시한다.
도 2는 본 발명 화합물 RIP1-034를 1회 경구 투여(10 mg/kg)한 후 각 마우스의 시간에 따른 혈중 약물 농도를 도시한다.
도 3은 본 발명의 화합물 RIP1-034를 1회 경구 투여(10 mg/kg)한 후 마우스의 시간에 따른 평균 혈중 약물 농도를 도시한다.
아래, 예시적 방식으로 구조 및 식을 나타낸 본 발명의 일부 실시형태를 참조하여 본 발명을 상세하게 설명하도록 한다. 열거된 실시형태와 결부시켜 본 발명을 설명하였지만, 본 발명을 설명된 그러한 실시형태에 한정시키는 것으로 이해되어서는 아니된다. 이에 반해, 본 발명은 청구범위에 의해 한정된 범위 내에 속하는 모든 대체 방식, 수정 방식 및 균등 방식을 포함한다. 본 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명을 실시하기 위한 본문에 설명된 방법 및 재료와 유사하거나 균등한 다른 방법 및 재료에 있어서, 본 발명은 어떠한 방식으로 설명된 방법 및 재료에 한정되지 않음을 이해할 수 있다. 인용된 문헌 및 유사 재료는 본 발명의 설명과 다르거나 본 발명의 설명(한정된 용어, 용어의 사용, 기술 등)과 모순될 경우, 본 발명의 설명을 기준으로 한다.
상이한 실시형태에서 설명된 일부 특징도 하나의 실시형태에서 조합되어 제공될 수도 있음을 이해해야 한다. 반대로, 하나의 실시형태에서 설명된 여러 개 특징도 단독으로 제공되거나 또는 임의의 적절한 하위 그룹으로 제공될 수도 있다.
정의
본문에서 사용된 바와 같이, 달리 설명되지 않은 한 하기와 같이 정의되어야 한다. 본 발명의 목적에 따르면, Handbook of Chemistry and Physics(제75 판)의 원소 주기율표(CAS판)에 따라 화학 원소를 감정한다. 이 밖에, 유기 화학의 일반 원리 및 특정된 관능 부분 및 반응 활성은 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 제5 판, Smith, M.B. 및 March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001에서 설명되었고, 이의 모든 내용은 인용을 통해 본 발명에 병합된다.
본문에서 연결 치환기를 설명하였다. 구조가 명확히 연결 그룹이 필요할 경우, 상기 그룹에 대해 열거된 마쿠쉬 변수는 연결 그룹으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 구조가 연결 그룹이 필요하고 또한 상기 변수의 마쿠쉬 그룹 정의에 대해 "알킬기"를 열거하였으면, "알킬기"는 알킬렌기 연결 그룹으로 이해되어야 한다.
본문에서 사용된 용어 "치환된"은 앞에 용어 "선택적으로"가 있든 없든 막론하고 모두 지정 부위의 하나 또는 복수 개의 수소가 적합한 치환기에 의해 치환됨을 의미한다. 달리 설명되지 않은 한, "선택적으로 치환된" 그룹은 상기 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에서 적합한 치환기를 구비할 수 있고, 임의의 주어진 구조 중 하나 이상의 위치가 특정 그룹의 하나 이상으로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 경우, 상기 치환기는 각각의 위치에서 모두 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에서 가상한 치환기 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 가능한 화합물을 형성하는 그러한 치환기 조합이다. 본문에서 사용된 용어 "안정한"은 생산, 검출, 및 (일부 실시형태에서) 회수, 정제를 허용한 조건, 및 본문에서 공개된 하나 또는 복수 개의 목적을 거칠 경우 기본적으로 변화되지 않는 화합물을 의미한다. "비치환된"으로 특별히 지적되지 않은 한, 본문에 따른 화학 부분은 치환기를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, "아릴기"를 언급했을 경우, 이는 치환된 아릴기 및 비치환된 아릴기를 포함한다.
치환기에 연결되는 결합이 고리 중 2개의 원자를 연결하는 결합과 교차될 경우, 상기 치환기는 고리 중 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기를 열거했지만 상기 치환기가 어떠한 원자를 통해 주어신 식의 화합물의 나머지 부분에 결합되는지를 밝히지 않았을 경우, 상기 치환기는 상기 식 중 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 허용되지만 그 전제는 상기 조합이 안정한 화합물을 얻어야 하는 것이다.
임의의 변수(예를 들어, Ri)가 화합물의 임의의 조성 부분 또는 식에서 1회 이상 나타날 경우, 이가 매 회 나타날 시 정의는 서로 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 하나의 그룹이 0 ~ 2 개의 Ri 부분에 의해 치환된 것으로 나타내면, 상기 그룹은 많아야 2개의 Ri 부분에 의해 선택적으로 치환될 수 있고, Ri이 매 회 나타날 시 Ri의 정의로부터 독립적으로 선택된다.
본문에서 사용된 용어 "Ci-j"는 탄소 원자 수의 범위를 나타내되, 여기서, i 및 j는 정수이며 j는 i보다 크고, 탄소 원자 수의 범위는 단점(end point)(즉, i 및 j)과 단점 사이의 각 정수점(integral point)을 포함한다. 예를 들어, C1-6는 1개 내지 6개의 탄소 원자의 범위를 나타내고, 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 및 6개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 용어 "C1-12"는 1개 내지 12개, 특히 1개 내지 10개, 특히 1개 내지 8개, 특히 1개 내지 6개, 특히 1개 내지 5개, 특히 1개 내지 4개, 특히 1개 내지 3개, 또는 특히 1개 내지 2개의 탄소 원자를 나타낸다.
본문에서 사용된 용어 "탄화수소기"는 =O 또는 =S 치환기를 구비하지 않는 탄소 원자를 통해 연결된 그룹을 의미하는데, 이는 일반적으로 적어도 하나의 탄소-수소 결합 및 주요한 탄소 골격을 구비하지만, 헤테로 원자를 선택적으로 포함할 수 있다. 따라서, 탄화수소기는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기, 헤테로고리기 등을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
본문에서 사용된 용어 "알킬기"는 다른 용어의 일부분으로 사용되든 독립적으로 사용되든 막론하고 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 용어 "Ci-j 알킬기"는 i개 내지 j개의 탄소 원자를 구비하는 알킬기를 의미한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1개 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 알킬기는 1개 내지 11개의 탄소 원자, 1개 내지 10개의 탄소 원자, 1개 내지 9개의 탄소 원자, 1개 내지 8개의 탄소 원자, 1개 내지 7개의 탄소 원자, 1개 내지 6개의 탄소 원자, 1개 내지 5개의 탄소 원자, 1개 내지 4개의 탄소 원자, 1개 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1개 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기의 예로 메틸기, 에틸기, 1-프로필(n-프로필), 2-프로필(이소프로필), 1-부틸(n-부틸), 2-메틸-1-프로필(이소부틸), 2-부틸(네오부틸), 2-메틸-2-프로필(tert-부틸), 1-펜틸(n-펜틸), 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-1-부틸기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-2-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸기, 1-헵틸기, 1-옥틸기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. "C1-12알킬기"의 예로 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. "C1-6 알킬기"의 예로 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, 네오부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-1-부틸기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-2-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본문에서 사용된 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
본문에서 사용된 용어 "시아노기"는 -CN를 의미한다.
본문에서 사용된 용어 "히드록시기"는 -OH를 의미한다.
본문에서 사용된 용어 "아민기"는 -NH2를 의미한다.
본문에서 사용된 용어 "니트로기"는 -NO2를 의미한다.
본문에서 사용된 용어 "옥시기"는 이중 결합으로 다른 하나의 원자(예를 들어, 탄소 또는 황)에 결합된 산소 원자를 의미한다. 예를 들어, 탄소 원자에 직접 연결되면, 카르보닐기(C=O)를 형성한다.
본문에서 사용된 용어 "아실기"는 카르보닐기를 함유한 -C(=O)R'과 같은 작용기를 의미하되, 여기서, R'은 수소 또는 탄화수소기이다. 일부 실시형태에서, 아실기는 식 알킬 C(O)-로 표시되는 그룹이다.
본문에서 사용된 용어 "설포닐기"는 -S(O)2-R'그룹을 의미하되, 여기서, R'은 탄화수소기이다.
본문에서 사용된 용어 "할로알킬기"는 하나 또는 복수 개의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬기를 의미하되, 여기서, 상기 하나 또는 복수 개의 할로겐 원자는 상기 알킬기의 하나 또는 복수 개의 탄소에서의 하나 또는 복수 개의 수소 원자를 독립적으로 대체한다. 예를 들어, 용어 "C1-6 할로알킬기"는 1개 내지 7개, 1개 내지 6개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개, 1개 내지 2개의 할로겐 원자를 구비하는 C1-6알킬기를 포함하고, 이의 예로 클로로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-브로모에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 테트라플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 2,2-디플루오로프로필기, 2,2,2-트리플루오로프로필기, 4,4,4-트리플루오로부틸기, 5,5,5-트리플루오로펜틸기 및 6,6,6-트리플루오로헥실기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본문에서 사용된 용어 "알케닐기"는 다른 용어의 일부분으로 사용되든 독립적으로 사용되든 막론하고 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 구비하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미하는데, 이는 선택적으로 하나 또는 복수 개의 본문에 따른 치환기에 의해 독립적으로 치환되고, "시스" 및 "트랜스"배향, 또는 "E" 및 "Z" 배향을 구비하는 그룹을 포함한다. 일부 실시형태에서, 알케닐기는 2개 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 알케닐기는 2개 내지 11개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 알케닐기는 2개 내지 10개의 탄소 원자, 2개 내지 9개의 탄소 원자, 2개 내지 8개의 탄소 원자, 2개 내지 7개의 탄소 원자, 2개 내지 6개의 탄소 원자, 2개 내지 5개의 탄소 원자, 2개 내지 4개의 탄소 원자, 2개 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 알케닐기는 2개의 탄소 원자를 함유한다. 알케닐기의 예로 비닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 1-메틸-2-부테닐-1-일, 5-헥세닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본문에서 사용된 용어 "알키닐기"는 다른 용어의 일부분으로 사용되든 독립적으로 사용되든 막론하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 구비하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미하는데, 이는 선택적으로 하나 또는 복수 개의 본문에 따른 치환기에 의해 독립적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 알키닐기는 2개 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 알키닐기는 2개 내지 11개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 알키닐기는 2개 내지 10개의 탄소 원자, 2개 내지 9개의 탄소 원자, 2개 내지 8개의 탄소 원자, 2개 내지 7개의 탄소 원자, 2개 내지 6개의 탄소 원자, 2개 내지 5개의 탄소 원자, 2개 내지 4개의 탄소 원자, 2개 내지 3개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 알키닐기는 2개의 탄소 원자를 함유한다. 알키닐기의 예로 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본문에서 사용된 용어 "알킬렌기"는 2가 알킬기를 의미하고, 본문에서 사용된 용어 "알케닐렌기"는 2가 알케닐기를 의미하며, 본문에서 사용된 용어 "알키닐렌기"는 2가 알키닐기를 의미한다.
본문에서 사용된 용어 "알콕시기"는 다른 용어의 일부분으로 사용되든 독립적으로 사용되든 막론하고 산소 원자를 통해 모체 분자에 연결되는 상술한 바와 같이 정의된 알킬기를 의미한다. 용어 "Ci-j 알콕시기"는 알콕시기의 알킬기 부분이 i개 내지 j개의 탄소 원자를 구비하는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 알콕시기는 1개 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 알콕시기는 1개 내지 11개의 탄소 원자를 함유한다. 일부 실시형태에서, 알콕시기는 1개 내지 10개의 탄소 원자, 1개 내지 9개의 탄소 원자, 1개 내지 8개의 탄소 원자, 1개 내지 7개의 탄소 원자, 1개 내지 6개의 탄소 원자, 1개 내지 5개의 탄소 원자, 1개 내지 4개의 탄소 원자, 1개 내지 3개의 탄소 원자, 또는 1개 내지 2개의 탄소 원자를 함유한다. "C1-12 알콕시기"의 예로 알콕시기, 에톡시기, 프로폭시기(예를 들어, n-프로폭시기 및 이소프로폭시기), tert-부톡시기, 네오펜틸옥시기, n-헥실옥시기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본문에서 사용된 용어 "할로알콕시기"는 하나 또는 복수 개의 할로겐 원자에 의해 치환된 알콕시기를 의미하되, 여기서, 상기 하나 또는 복수 개의 할로겐 원자는 상기 알콕시기의 하나 또는 복수 개의 탄소에서의 하나 또는 복수 개의 수소 원자를 독립적으로 대체한다. 예를 들어, 용어 "C1-6 할로알콕시기"는 1개 내지 7개, 1개 내지 6개, 1개 내지 5개, 1개 내지 4개, 1개 내지 3개, 1개 내지 2개의 할로겐 원자를 구비하는 C1-6 알콕시기를 포함한다.
본문에서 사용된 용어 "아릴기"는 다른 용어의 일부분으로 사용되든 독립적으로 사용되든 막론하고 모두 5개 내지 20개의 고리 멤버를 구비하는 단일 고리 또는 다중 고리 시스템을 의미하되, 여기서, 고리 시스템 중 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 고리 시스템 중 각 고리는 3개 내지 12개의 고리 멤버를 함유한다. "아릴기"의 예로 페닐기, 비페닐기, 나프틸기, 안트릴기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 상기 그룹은 하나 또는 복수 개의 치환기를 구비할 수 있다. 여기서, 방향족 고리가 하나 또는 복수 개의 다른 고리에 축합된 그룹도 본문에서 사용된 용어 "아릴기"의 범위 내에 속한다. 다중 고리 시스템인 경우, 하나의 고리만 반드시 방향족(예를 들어, 2,3-디히드로인돌)여야 하거나, 모든 고리가 모두 방향족(예를 들어, 퀴놀린)일 수 있다. 두 번째 고리는 축합 또는 브리징될 수 있다. 다중 고리 아릴기의 예로 벤조푸란, 인다닐기, 프탈이미드기, 나프탈이미드기, 페난트리디닐기, 테트라히드로나프틸기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 아릴기는 하나 또는 복수 개의 고리 위치에서 하나 또는 복수 개의 본문에 따른 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
본문에서 사용된 용어 "벤질기"는 -CH2- 페닐기를 의미한다.
본문에서 호환하여 사용될 수 있는 용어 "시클로알킬기", "탄소 고리기" 및 "탄소 고리"는 다른 용어의 일부분으로 사용되든 독립적으로 사용되든 막론하고 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화(즉, 방향족) 단일 고리 및 다중 고리 시스템을 의미하는데, 여기서, 모든 고리 원자는 탄소이고, 적어도 3개의 고리화 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 시클로알킬기는 3개 내지 12개의 고리화 탄소 원자, 3개 내지 11개의 고리화 탄소 원자, 3개 내지 10개의 고리화 탄소 원자, 3개 내지 9개의 고리화 탄소 원자, 3개 내지 8개의 고리화 탄소 원자, 3개 내지 7개의 고리화 탄소 원자, 3개 내지 6개의 고리화 탄소 원자, 3개 내지 5개의 고리화 탄소 원자, 4개 내지 12개의 고리화 탄소 원자, 4개 내지 11개의 고리화 탄소 원자, 4개 내지 10개의 고리화 탄소 원자, 4개 내지 9개의 고리화 탄소 원자, 4개 내지 8개의 고리화 탄소 원자, 4개 내지 7개의 고리화 탄소 원자, 4개 내지 6개의 고리화 탄소 원자, 4개 내지 5개의 고리화 탄소 원자를 함유할 수 있다. 시클로알킬기는 하나 또는 복수 개의 고리 위치에서 하나 또는 복수 개의 본문에 따른 치환기에 의해 선택적으로 치환된다. 시클로알킬기는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화일 수 있다. 일부 실시형태에서, 시클로알킬기는 포화 환상 알킬기일 수 있다. 일부 실시형태에서, 시클로알킬기는 고리 시스템에서 적어도 하나의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 불포화 환상 알킬기일 수 있다.
일부 실시형태에서, 시클로알킬기는 포화 또는 불포화 단일 고리 탄소 고리 시스템일 있고, 이의 예로 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 1-시클로펜트-1-에닐기, 1-시클로펜트-2-에닐기, l-시클로펜트-3-에닐기, 시클로헥실기, 1-시클로헥스-1-에닐기, 1-시클로헥스-2-에닐기, 1-시클로헥스-3-에닐기, 시클로헥스디에닐기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기, 시클로데실기, 시클로운데실기, 시클로도데실기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 시클로알킬기는 포화 또는 불포화 다중 고리(예를 들어, 이중 고리 및 삼중 고리) 탄소 고리 시스템일 수 있고, 축합, 스피로 고리 또는 브리징 고리 시스템일 수 있다. 본문에서 사용된 용어 "축합 고리"는 2개의 인접한 원자를 공용하는 2개의 고리를 구비하는 고리 시스템을 의미하고, 용어 "스피로 고리"는 하나의 공용 원자를 통해 연결된 2개의 고리를 구비하는 고리 시스템을 의미하며, 용어 "브리징 고리"는 3개 또는 이 이상의 원자를 공용하는 2개의 고리를 구비하는 고리 시스템을 의미한다. 축합 탄소 고리기의 예로 나프틸기, 벤조피레닐기, 안트릴기, 아세나프틸기, 플루오레닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 스피로 고리 탄소 고리기의 예로 [5.5]운데실기, 스피로-펜타디에닐기, 스피로[3.6]-데실기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 브리징 탄소 고리기의 예로 비시클로[1,1,1]펜테닐기, 비시클로[2,2,1]헵테닐기, 비시클로[2.2.1]헵틸기, 비시클로[2.2.2]옥틸기, 비시클로[3.3.1]노닐기, 비시클로[3.3.3]운데실기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본문에서 사용된 용어 "헤테로 원자"는 질소, 산소, 황 또는 인을 의미하고, 질소 또는 황의 임의의 산화 형태, 및 염기성 질소의 임의의 4급화 형태를 포함한다.
본문에서 사용된 용어 "헤테로아릴기"는 다른 용어의 일부분으로 사용되든 독립적으로 사용되든 막론하고 탄소 원자를 제외한 하나 또는 복수 개의 헤테로 원자를 구비하는 아릴기를 의미하는데, 이는 선택적으로 본문에 따른 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 독립적으로 치환된다. 헤테로아릴기의 예로 티에닐기, 푸라닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 인다지닐기, 푸리닐기, 나프티리디닐기, 벤조푸라닐기, 프테리딜기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기는 그 중 헤테로 방향족 고리가 하나 또는 복수 개의 아릴기, 시클로알킬기 또는 헤테로고리기 고리에 축합된 그룹도 포함하되, 비제한적 예로 인돌릴기, 이소인돌릴기, 벤조티에닐기, 벤조푸라닐기, 디벤조푸라닐기, 인다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 시놀리닐기, 프탈라지닐기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 4H-퀴나지닐기, 카르 졸릴기, 아크리디닐기, 페나지닐기, 페노티아지닐기, 페녹사지닐기, 테트라히드로퀴놀리닐기, 테트라히드로이소퀴놀리닐기, 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 일부 실시형태에서, 용어 "5 내지 10원 헤테로아릴기"는 독립적으로 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 구비하는 5 내지 6원 헤테로아릴기 고리, 또는 독립적으로 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 구비하는 8 내지 10원 비시클릭 헤테로아릴기를 의미한다.
본문에서 사용된 용어 "헤테로고리" 또는 "헤테로고리기"는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 탄소 고리기를 의미하는데, 여기서, 하나 또는 복수 개의 고리 원자는 독립적으로 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이며, 여기서, 하나 또는 복수 개의 고리 원자는 선택적으로 하나 또는 복수 개의 치환기에 의해 독립적으로 치환된다. 일부 실시형태에서, 헤테로고리기는 포화 헤테로고리기이다. 일부 실시형태에서, 헤테로고리기는 고리 시스템에서 하나 또는 복수 개의 이중 결합을 구비하는 불포화 헤테로고리기이다. 일부 실시형태에서, 헤테로고리기는 탄소, 질소, 황 또는 인의 임의의 산화 형태 및 염기성 질소의 임의의 4급화 형태를 포함할 수 있다. "헤테로고리기"는 그 중 헤테로고리기가 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 탄소 고리 또는 헤테로고리에 축합된 그룹도 포함한다. 헤테로고리기는 탄소 연결되거나 질소 연결된 것일 수 있다. 일부 실시형태에서, 헤테로고리기는 탄소 연결된 것이다. 일부 실시형태에서, 헤테로고리기는 질소 연결된 것이다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 그룹은 피롤-1-일(질소 연결된) 또는 피롤-3-일(탄소 연결된) 것일 수 있다. 이 밖에, 이미다졸로부터 유도된 그룹은 이미다졸-1-일(질소 연결) 또는 이미다졸-3-일(탄소 연결된) 것일 수 있다.
일부 실시형태에서, 용어 "3 내지 12원 헤테로고리기"는 독립적으로 질소, 산소, 황 및 인으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 구비하는 3 내지 12원 포화 또는 부분 불포화 단일 고리 또는 다중 고리헤테로고리 시스템을 의미한다. 축합, 스피로 고리 및 브리징 고리 시스템도 상기 정의에 포함된다. 단일 고리 헤테로고리기의 예로 옥세타닐기, 1,1-디옥세탄피롤리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로티에닐기, 피롤릴기, 푸라닐기, 티에닐기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 트리아지닐기, 피리도닐기, 피리미디노닐기, 피라지노닐기, 피리다지노닐기, 피롤 알킬기, 트리아지노닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 축합 헤테로고리기의 예로 페닐 축합 고리 또는 피리딜 축합 고리, 예컨대 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나지닐기, 퀴나졸리닐기, 아자인돌라지닐기, 프테리딜기, 벤조피라닐기, 이소벤조피라닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다지닐기, 인다졸릴기, 푸리닐기, 벤조푸라닐기, 이소벤조푸라닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조티에닐기, 벤조티아졸릴기, 카르바졸릴기, 페나지닐기, 페노티아지닐기, 페난트리디닐기, 이미다조[1,2-a]피리딜기, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딜기, [1,2,3]트리아졸로[4,3-a]피리딜기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 스피로 헤테로고리기의 예로 스피로 피라닐기, 스피로 옥사지닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 브리징 헤테로고리기의 예로 모르피닐기, 헥사메틸렌테트라민, 3-아자-비시클로[3.1.0]헥산, 8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄, 1-아자-비시클로[2.2.2]옥탄, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
"선택적으로 치환된" 그룹의 치환 가능한 탄소 원자에서의 적합한 1가 치환기는 독립적으로, 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°에 의해 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°에 의해 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°에 의해 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°에 의해 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜기; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°-; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 여기서, 각각의 R°은 하기와 같이 정의된 바와 같이 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C1-6 지방족기(aliphatic group), -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5 ~ 6원 헤테로아릴기 고리), 또는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 ~ 4개의 헤테로 원자를 구비하는 5 ~ 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴기 고리일 수 있거나, 또는, 상기와 정의되더라도, 독립적으로 나타난 2개의 R°은 이들의 삽입 원자와 함께 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 ~ 4개의 헤테로 원자를 구비하는 3 ~ 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 단일 고리 또는 이중 고리를 형성하는데, 이는 하기와 같이 정의된 바와 같이 치환될 수 잇다.
R°에서 적합한 1가 치환기(또는 독립적으로 나타난 2개의 R°은 이들의 삽입 원자와 함께 고리를 형성함)는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로 R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2, O(할로 R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고; 여기서, 각각의 R●은 비치환되거나 또는 그 앞부분이 "할로"일 경우 하나 또는 복수 개의 할로겐에 의해서만 치환되며, 독립적으로 C1-4 지방족기, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 ~ 4개의 헤테로 원자를 구비하는 5 ~ 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 고리로부터 선택된다. R°의 포화 탄소 원자에서 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.
"선택적으로 치환된" 그룹의 포화 탄소 원자에서의 적합한 2가 치환기는 =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-를 포함하고, 여기서, 각각의 독립적으로 나타난 R*은 수소, 하기와 같이 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 ~ 4개의 헤테로 원자를 구비하는 5 ~ 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴기 고리로부터 선택된다. "선택적으로 치환된" 그룹의 인접한 위치가 치환 가능한 탄소 결합의 적합한 2가 치환기는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하고, 여기서, 각각의 독립적으로 나타난 R*은 수소, 하기와 같이 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 ~ 4개의 헤테로 원자를 구비하는 비치환된 5 ~ 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족기에서의 적합한 치환기는 할로겐, -R●, (할로 R●), OH, -OR●, -O(할로 R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하고, 여기서, 각각의 R●은 비치환되거나 또는 그 앞부분이 "할로"일 경우 하나 또는 복수 개의 할로겐에 의해서만 치환되며, 독립적으로 C1-4 지방족기, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 ~ 4개의 헤테로 원자를 구비하는 5 ~ 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 고리이다.
"선택적으로 치환된" 그룹의 치환 가능한 원자에서의 적합한 치환기는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, S(O)2R†, S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고, 여기서, 각각의 R†은 독립적으로 수소, 하기와 같이 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 ~ 4개의 헤테로 원자를 구비하는 5 ~ 6원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 고리이거나, 또는, 상기와 같이 정의되더라도, 독립적으로 나타난 2개의 R†은 이들의 삽입 원자와 함께 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 ~ 4개의 헤테로 원자를 구비하는 3 ~ 12원 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 단일 고리 또는 이중 고리를 형성한다.
R†의 지방족기에서의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R●, (할로 R●), -OH, -OR●, -O(할로 R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 여기서, 각각의 R●은 비치환되거나 또는 그 앞부분이 "할로"일 경우 하나 또는 복수 개의 할로겐에 의해서만 치환되며, 독립적으로 C1-4 지방족기, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0 ~ 4개의 헤테로 원자를 구비하는 5 ~ 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴기 고리로부터 선택된다.
본문에서 사용된 용어 "보호기"는 한 그룹의 원자를 의미하는데, 이가 분자 중 반응성 작용기와 연결될 경우, 이는 상기 작용기의 반응 활성을 폐쇄, 감소 또는 방지한다. 예를 들어, "아미노 보호기"는 아미노기에서의 화합물 중의 아미노 작용기를 차단 또는 보호하는 치환기이다. 적합한 아미노 보호기는 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 트리틸기, 알릴옥시카르보닐기, 트리메틸실릴기(TMS), tert-부톡시카르보닐기(Boc), 벤질옥시카르보닐기(CBZ) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐기(Fmoc) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 유사하게, "히드록시 보호기"는 히드록시 작용기의 히드록시기를 차단 또는 보호하는 치환기를 의미한다. 적합한 보호기는 아세틸기 및 실릴기를 포함한다. "카르복시 보호기"는 카르복시 작용기의 카르복시기를 차단 또는 보호하는 치환기를 의미한다. 흔한 카르복시 보호기는 페닐설포닐에틸기, 시아노기에틸기, 2-(트리메틸실릴)에틸기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸기, 2-(p-니트로페닐설피닐)에틸기, 2-(디페닐포스피노)-에틸기, 니트로에틸기 등을 포함한다. 보호기 및 이의 용도에 관한 일반적인 설명은 P. G. M. Wuts 및 T. W. Greene, Greene 's Protective Groups in Organic Synthesis, 제4 판, Wiley-Interscience, New York, 2006을 참조할 수 있다.
화합물
일 양태에 따르면, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되,
Figure pct00005
여기서,
X는 O, S 또는 CH2이고;
M 고리는 식
Figure pct00006
으로 표시되는 구조를 가지며, 여기서, A 고리는 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로아릴기 및 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로고리기로부터 선택되고;
B 고리는 치환 또는 비치환된 5 ~ 12원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 12원 헤테로아릴기 및 치환 또는 비치환된 5 ~ 12원 헤테로고리기로부터 선택되며;
C는 치환 또는 비치환된 (C3-C12) 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 12원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 12원 헤테로아릴기 및 치환 또는 비치환된 5 ~ 12원 헤테로고리기로부터 선택되고;
L은 O, S, NH, N(CH3), 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌 -O-, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌 -NH-, (치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌)2-N-, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌기, 치환 또는 비치환된 C3-C6 알케닐렌기 및 치환 또는 비치환된 C3-C6 알케닐렌 -O-로부터 선택되며;
R1은 H 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기로부터 선택되고;
R2는 H, 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 옥시기, 벤질기, 치환 또는 비치환된 아민기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 아실기로부터 선택되며;
n은 1, 2 또는 3이고;
상기 치환은 그룹에서의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 할로겐, 시아노기, 알킬기, 아실기, 설포닐기, 히드록시기, 아민기, 벤질기, 옥시기, (C1-C4) 알킬기, 할로 (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 할로 (C1-C4) 알콕시기, 니트로기 및 (C1-C4) 알킬 C(O)-로부터 선택된 치환기에 의해 치환됨을 의미한다.
일부 실시형태에서, X는 O 또는 S이다.
일부 실시형태에서, X는 O이다.
일부 실시형태에서, X는 S이다.
일부 실시형태에서, A 고리는 치환 또는 비치환된 5원 헤테로아릴기 또는 치환 또는 비치환된 5원 헤테로고리기이다. 일부 실시형태에서, A 고리는 치환 또는 비치환된 5원 헤테로아릴기 또는 치환 또는 비치환된 5원 헤테로고리기이고, 여기서, 상기 5원 헤테로아릴기 및 5원 헤테로고리기는 N 및 O로부터 선택된 하나 또는 복수 개의 헤테로 원자를 함유한다.
일부 실시형태에서, A 고리는 치환 또는 비치환된 6원 헤테로아릴기 또는 치환 또는 비치환된 6원 헤테로고리기이다. 일부 실시형태에서, A 고리는 치환 또는 비치환된 6원 헤테로아릴기 또는 치환 또는 비치환된 6원 헤테로고리기이고, 여기서, 상기 6원 헤테로아릴기 및 6원 헤테로고리기는 N 및 O로부터 선택된 하나 또는 복수 개의 헤테로 원자를 함유한다.
일부 실시형태에서, B 고리는 치환 또는 비치환된 5 ~ 12원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로아릴기 또는 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로고리기이다.
일부 실시형태에서, B 고리는 치환 또는 비치환된 5 ~ 10원 아릴기이다. 일부 실시형태에서, B 고리는 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 아릴기이다. 일부 실시형태에서, B 고리는 치환 또는 비치환된 페닐기이다.
일부 실시형태에서, B 고리는 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로아릴기 또는 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로고리기이다. 일부 실시형태에서, B 고리는 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로아릴기 또는 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로고리기이고, 여기서, 상기 5 ~ 6원 헤테로아릴기 및 5 ~ 6원 헤테로고리기는 N 및 O로부터 선택된 하나 또는 복수 개의 헤테로 원자를 함유한다.
일부 실시형태에서, B 고리는,
Figure pct00007
로부터 선택된 그룹이고,
여기서, 상기 각 그룹은 하나 또는 복수 개의 본문에 따른 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 실시형태에서, C는 치환 또는 비치환된 5 ~ 12원 아릴기이다. 일부 실시형태에서, C는 치환 또는 비치환된 5 ~ 10원 아릴기이다. 일부 실시형태에서, C는 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 아릴기이다. 일부 실시형태에서, C는 치환 또는 비치환된 6원 아릴기이다. 일부 실시형태에서, C는 치환 또는 비치환된 페닐기이다. 일부 실시형태에서, C는 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아민기, 니트로기, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기 및 할로알콕시기로부터 선택된 하나 또는 복수 개의 그룹에 의해 치환된다. 일부 실시형태에서, C는 할로겐, 시아노기, 히드록시기, 아민기, 니트로기 및 알킬기로부터 선택된 하나 또는 복수 개의 그룹에 의해 치환된다. 일부 실시형태에서, C는 할로겐 및 알킬기로부터 선택된 하나 또는 복수 개의 그룹에 의해 치환된다.
일부 실시형태에서, L은 O, NH 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌기이다. 일부 실시형태에서, L은 O, NH 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌기이다. 일부 실시형태에서, L은 O이다. 일부 실시형태에서, L은 NH이다. 일부 실시형태에서, L은 메틸렌기이다.
일부 실시형태에서, R1은 H이다. 일부 실시형태에서, R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기이다. 일부 실시형태에서, R1은 비치환된 C1-C6 알킬기이다. 일부 실시형태에서, R1은 메틸기, 에틸기 또는 프로필기이다. 일부 실시형태에서, R1은 메틸기이다.
일부 실시형태에서, R2는 H, 할로겐, 히드록시기, 옥시기, 벤질기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 H, 할로겐, 히드록시기, 옥시기, 벤질기, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기 또는 아세틸기이다.
일부 실시형태에서, m은 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, m은 0이다. 일부 실시형태에서, m은 1이다.
일부 실시형태에서, n은 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, n은 1이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 식 (Ia)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되,
Figure pct00008
여기서, A 고리, B 고리, C, L, R1, R2, m 및 n은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 식 (Ib)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되,
Figure pct00009
여기서, A 고리, B 고리, R1, R2 및 m은 위에서 정의된 바와 같고, L은 O 또는 CH2이며, Z는 N 또는 CH이고, R3은 할로겐 및 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기로부터 선택되며, p는 0, 1, 2 또는 3이다.
일부 실시형태에서, 식 (Ia) 및 식 (Ib)로 표시되는 화합물에서, 식
Figure pct00010
으로 표시되는 구조 부분은,
Figure pct00011
로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R2는 H, 할로겐, 히드록시기, 옥시기, 벤질기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 H, Cl, 히드록시기, 옥시기, 벤질기, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기 또는 아세틸기이다.
일부 실시형태에서, m은 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, m은 0이다. 일부 실시형태에서, m은 1이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 식 (Ic)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되,
Figure pct00012
여기서, A 고리는 치환 또는 비치환된 6원 헤테로아릴기 또는 치환 또는 비치환된 6원 헤테로고리기이고, B 고리, C, L, R1, R2, m 및 n은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 식 (Id)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하되,
Figure pct00013
여기서, A 고리는 치환 또는 비치환된 6원 헤테로아릴기 또는 치환 또는 비치환된 6원 헤테로고리기이고, L은 O 또는 CH2이며, Z는 N 또는 CH이고, R3은 할로겐 및 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기로부터 선택되며, p는 0, 1, 2 또는 3이고, B 고리, R1, R2 및 m은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 식 (Ic) 및 식 (Id)로 표시되는 화합물에서, 식
Figure pct00014
으로 표시되는 구조 부분은,
Figure pct00015
로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R2는 H, 할로겐, 히드록시기, 옥시기, 벤질기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, R2는 H이다.
일부 실시형태에서, m은 0 또는 1이다. 일부 실시형태에서, m은 0이다. 일부 실시형태에서, m은 1이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 식 (I)로 표시되는 화합물을 제공한다.
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
본문에서 제공된 화합물은 다양한 상이한 형태 또는 유도체로 존재할 수 있고, 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. 이러한 형태 또는 유도체는 예컨대 호변 이성질체, 입체 이성질체, 라세미 혼합물, 위치 이성질체, 염, 프로드러그, 용매화 형태, 상이한 결정형 또는 다결정형, 및 활성 대사산물을 포함한다.
본문에서 제공된 화합물은 하나 또는 복수 개의 비대칭 중심을 포함할 수 있으므로, 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체와 같은 다양한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본문에서 제공된 화합물 및 이의 조성물은 단독의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체의 형태로 존재할 수 있거나, 또는 입체 이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본문에서 제공된 화합물은 광학 순도의 화합물이다. 일부 실시형태에서, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 혼합물을 제공한다.
본문에서 사용된 용어 "거울상 이성질체"는 서로 중첩되지 않는 거울상인 화합물의 2개의 입체 이성질체를 의미한다. 본문에서 사용된 용어 "부분입체 이성질체"는 서로 거울상이 아닌 한 쌍의 광학 이성질체를 의미한다. 부분입체 이성질체는 예컨대 용점, 비증점, 광학 성질 및 반응 활성 등 상이한 물리 성질을 구비한다.
이 밖에, 달리 지적하지 않은 한, 본문에서 제공된 일부 화합물은 Z 또는 E 이성질체의 형태로 존재하는 하나 또는 복수 개의 이중 결합을 구비할 수 있다. 본 발명은 기본적으로 다른 이성질체를 포함하지 않는 단독의 이성질체인 화합물, 또는 다양한 이성질체의 혼합물(예를 들어, 거울상 이성질체의 라세미 혼합물)인 화합물을 더 포함한다. 화합물 자체를 제외하고, 본 발명은 하나 또는 하나 이상의 화합물의 조성물을 더 포함한다.
본문에서 사용된 용어 "이성질체"는 임의의 및 모든 기하 이성질체 및 입체 이성질체를 포함할 수 있다. 예를 들어, "이성질체"는 시스 및 트랜스 이성질체, E 및 Z 이성질체, R 및 S 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, D-이성질체, L-이성질체, 상기 라세미 혼합물, 및 상기 다른 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 입체 이성질체는 기본적으로 하나 또는 복수 개의 대응되는 거울상 이성질체를 포함하지 않는 형태로 제공될 수 있는데, 이를 "입체 화학적으로 풍부한"으로 지칭될 수도 있다.
바람직한 특정된 거울상 이성질체인 경우, 본 발명의 화합물은 반대되는 거울상 이성질체를 기본적으로 포함하지 않는 것으로 제공될 수 있고, "화학적으로 풍부한"으로 지칭될 수 있다. 본문에 따른 "화학적으로 풍부한"은 화합물이 현저하게 더 큰 비율의 거울상 이성질체로 구성됨을 의미한다. 일부 실시형태에서, 화합물은 적어도 약 90중량 %의 바람직한 거울상 이성질체로 구성된다. 일부 실시형태에서, 화합물은 적어도 약 95중량 %, 98중량 % 또는 99중량 %의 바람직한 거울상 이성질체로 구성된다. 바람직한 거울상 이성질체는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC), 키랄 염의 형성 및 결정화, 또는 비대칭 합성법을 포함한 본 기술분야에서 공지된 임의의 방법을 통해 라세미 혼합물로부터 분리될 수 있다. 예를 들어, Jacques 등, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H. 등, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)를 참조할 수 있다.
본문에서 제공된 화합물은 상이한 호변 이성 형태로 존재할 수도 있으므로, 이러한 형태는 본 발명의 범위 내에 속한다. 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성 형태"는 저 에너지 장벽을 거쳐 서로 전환될 수 있는, 상이한 에너지를 가지는 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 양자(proton) 호변 이성질체(양자성 호변 이성질체라도고 함)는 케토-에놀, 아미드-이미딕산, 락탐-락티미드, 에나민-이민 이성질화와 같은 양자 이동을 거쳐 서로 전환되고 양자가 헤테로 고리 시스템의 2개 또는 이 이상의 위치를 차지할 수 있는 환상 형태를 포함하는데, 예를 들어, 1H- 및 3H-이미다졸, 1H-, 2H- 및 4H-1,2,4-트리아졸, 1H- 및 2H-이소인돌, 및 1H- 및 2H-피라졸을 포함한다. 원자가 상태 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재조합을 통한 상호 전환을 포함한다. 호변 이성 형태는 균형을 이루거나 또는 적당한 치환을 통해 공기 저항에 의해 고정된 하나의 형태일 수 있다. 달리 지적하지 않은 한, 명칭 또는 구조를 통해 하나의 특정된 호변 이성 형태로 감정된 본 발명의 화합물은 다른 호변 이성 형태를 포함함을 의미한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 S형 거울상 이성질체이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 R형 거울상 이성질체이다.
본 발명의 화합물은 프로드러그, 활성 대사 유도체(활성 대사산물), 활성 중간체, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염도 포함한다.
본문에서 사용된 용어 "프로드러그"는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미하는데, 이는 생리적 조건에서 대사하거나 이가 용매를 통해 분해되어 전환될 경우, 이는 필요한 활성 화합물을 생성한다. 프로드러그는 활성 화합물의 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 탄산염, 아실우레아, 용매화물 또는 수화물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일반적으로, 프로드러그는 비활성이거나, 또는 활성 화합물의 활성보다 더 낮은 것이지만, 하나 또는 복수 개의 유리한 처리, 사용, 및/또는 대사 성질을 제공할 수 있다. 예를 들어, 일부 프로드러그는 활성 화합물의 에스테르이고, 대사 과정에서, 에스테르는 분해되어 활성 약물을 생성한다. 또한, 일부 프로드러그는 효소에 의해 활성화되어 활성 화합물을 생성하거나, 또는 추가적인 화학 반응 시 활성 화합물을 생성할 수 있는 화합물을 생성한다. 프로드러그는 하나의 단계에서 프로드러그 형태에서 활성 형태로 전환될 수 있거나, 또는 하나 또는 복수 개의 중간체 형태를 구비할 수 있고, 상기 중간체 형태 자체는 활성을 구비하거나 구비하지 않을 수 있다. 프로드러그의 제조 및 사용은 T. Higuchi 및 V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche 편집, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 설명되었다.
본문에서 사용된 활성 대사산물와 같은 용어 "대사산물"은 상기 프로드러그와 중첩될 수 있다. 따라서, 이러한 대사산물은 약리학 활성의 화합물이거나 또는 약리학 활성의 화합물(이는 피험자 체내로부터 얻은 대사 과정의 유도체)로 대사되는 화합물이다. 예를 들어, 이러한 대사산물은 화합물 또는 염 또는 프로드러그를 사용하여 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드, 에테르화, 탈에테르화, 효소성 분해 등으로부터 얻을 수 있다. 여기서, 활성 대사산물은 이러한 약리학 활성의 유도체 화합물이다. 프로드러그에 있어서, 프로드러그 화합물은 일반적으로 비활성이거나, 또는 대사산물보다 더 낮은 활성을 가지는 것이다. 활성 대사산물에 있어서, 모체 화합물은 활성 화합물 또는 비활성 프로드러그일 수 있다.
본 기술분야의 통상적인 기술을 사용하여 프로드러그 및 활성 대사산물을 감정할 수 잇다. 예를 들어, Bertolini 등, 1997, J Med Chem 40:2011-2016; Shan 등, J Pharm Sci 86:756-757; Bagshawe, 1995, DrugDev Res 34:220-230을 참조할 수 있다.
본문에서 사용된 용어 "활성 중간체"는 합성 과정에서의 중간체 화합물을 의미하는데, 이는 최종적으로 합성된 화합물과 동일하거나 기본적으로 동일한 생물 활성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 조제될 수 있다. 반대적인 지적이 없는 한, 본문에서 제공된 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본문에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 물질 또는 조성물이 조제 방법을 구성하는 다른 성분 및/또는 치료할 피험자와 화학적 및/또는 독물학적으로 상용되는 것을 의미한다.
달리 지적하지 않은 한, "약학적으로 허용 가능한 염"은 지정 화합물의 유리산 및 유리염기의 생물 유효성을 유지하고 또한 생물학적으로 불리한 염이 아닌 염을 포함한다. 예기할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 염 형태는 일염, 이염, 삼염, 사염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염은 이의 사용량 및 농도에서는 무독이다. 이러한 염의 제조는 화합물의 물리 특성을 개변시키지만 화합물이 이의 생리학 효과를 발생하는데 영향을 주지 않음으로써, 약리학 용도에 유리하다. 물리 성질의 유용한 개변은 점막 투과 사용을 촉진하기 위해 용점을 감소시키는 개변, 더 높은 농도의 약물을 사용하도록 촉진하기 위해 용해도를 증가시키는 개변을 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대 황산염, 염화물, 염산염, 푸마르산염, 말레산염, 인산염, 술팜산염, 아세테이트, 구연산염, 젖산염, 주석산염, 메실레이트, 에실레이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 시클로헥실설포네이트 및 퀴닉산염 등 염을 함유한 산 부가염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대 황산, 염산, 푸마르산, 말레산, 인산, 술팜산, 아세트산, 구연산, 젖산, 주석산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클로헥실설폰산 및 퀴닉산 등 산으로부터 얻을 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염은 예컨대 벤자틴벤질페니실린, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에탄올아민, tert-부틸아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 암모늄, 아연 및 알킬아민 등 염을 함유한 염기 부가염을 포함할 수 있고, 여기서, 카르복실산 또는 페놀과 같은 산성 작용기가 존재한다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 제19 판, Mack Publishing Co., Easton, PA, 제2 권, 제1457 페이지, 1995; "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", Stahl 및 Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002를 참조할 수 있다. 적합한 대응되는 염기를 사용하여 상기 염을 제조할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염은 표준 기술을 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 유리염기 형태를 적합한 용매(예를 들어, 적합한 산을 함유한 수용액 또는 히드로 알코올 용액)에 용해시킨 다음, 용액을 증발시켜 분리할 수 있다. 따라서, 특정 화합물이 염기이면, 필요한 약학적으로 허용 가능한 염은 본 기술분야에서 얻을 수 있는 임의의 적합한 방법을 통해 제조될 수 있는데, 예를 들어, 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등) 또는 유기산(예를 들어, 아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피부르산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등 피라노실산, 예컨대 구연산 또는 주석산 등 α-히드록시산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루타민산 등 아미노산, 예컨대 벤조산 또는 신남산 등 방향족 산, 예컨대 톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등 설폰산 등)으로 유리염기를 처리할 수 있다.
유사하게, 특정된 화합물이 산이면, 필요한 약학적으로 허용 가능한 염은 임의의 적합한 방법으로 제조될 수 있는데, 예를 들어, 무기염기 또는 유기염기로 유리산을 처리할 수 있고, 상기 무기염기 또는 유기염기는 예컨대 아민(1급 아민, 2급 아민 또는 3급 아민), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등이다. 적합한 염의 예시적 예로 아미노산(예를 들어, L-글리신, L-라이신 및 L-아르기닌), 암모니아, 1급 아민, 2급 아민, 3급 아민, 환상 아민(예를 들어, 히드록시에틸피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 또는 피페라진)으로부터 유래된 유기염, 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기염을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 비용매화 형태, 용매화 형태(예를 들어, 수화 형태) 및 고체 형태(예를 들어, 결정체 또는 다결정형 형태)로 존재할 수 있고, 본 발명은 모든 이러한 형태를 포함함을 이해해야 한다.
본문에서 사용된 용어 "용매화물" 또는 "용매화 형태"는 화학 계량 또는 비화학 계량 함량의 용매를 포함하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 고정 몰비의 용매 분자를 결정 고체 상태에 포획하고자 하므로, 용매화물을 형성한다. 용매가 물이면, 형성된 용매화물은 수화물이고; 용매가 알코올이면, 형성된 용매화물은 알코올화물이다. 용매화물을 형성하는 용매의 예로 물, 이소프로판올, 메탄올, 에탄올, DMSO, 아세트산에틸, 아세트산, 에탄올아민, 아세톤, 에틸에테르 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본문에서 사용된 용어 "결정형", "다결정형 형태" 및 "다결정형"은 호환하여 사용될 수 있고, 화합물(또는 이의 염 또는 용매화물)이 상이한 결정체 축적 방식으로 결정화된 결정체 구조를 의미하며, 이들은 모두 동일한 원소로 구성된다. 상이한 결정형은 일반적으로 상이한 X-선 회절 스펙트럼, 적외선 스펙트럼, 용점, 밀도, 경도, 결정체 형상, 광학 및 전기학 성질, 안정성 및 용해도 등을 구비한다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 다른 요소는 결정형 우세를 일으킬 수 있다. 화합물의 다결정형은 상이한 조건에서 결정화하여 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 화합물 중 원자의 모든 동위원소를 포함함을 의미한다. 원자의 동위원소는 동일한 원자 번호를 구비하지만 상이한 질량수의 원자를 포함한다. 예를 들어, 달리 지적하지 않은 한, 본 발명의 화합물 중의 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드도 이의 동위원소를 포함하는데, 예를 들어, 1H, 2H, 3H, 11C, 12C, 13C, 14C, 14N, 15N, 16O, 17O, 18O, 31P, 32P, 32S, 33S, 34S, 36S, 17F, 19F, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 127I 및 131I를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 수소는 경수소, 중수소, 삼중 수소 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 탄소는 12C, 13C 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시형태에서, 어느 원소의 다양한 동위원소 원자의 존재비는 상기 원소가 자연계에서 천연적으로 존재하는 상태일 수 있고, 어느 동위원소가 풍부한 상태일 수도 있다.
화합물의 합성
본 발명의 화합물(이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함)의 합성은 아래 실시예에서의 합성 방안에서 기재하였다. 본 발명의 화합물은 임의의 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고, 임의의 가능한 합성 경로에 따라 합성될 수 있다. 따라서, 본문에서 제공된 방안은 예시적일 뿐, 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 다른 가능한 방법을 한정하려는 것이 아니다.
본 발명의 화합물을 제조하는 반응은 적합한 용매에서 진행될 수 있다. 적합한 용매는 원료(반응물), 중간체 또는 산물에 대해 반응을 일으키는 온도(예를 들어, 용매 응고점으로부터 용매 비등점까지)에서 기본적으로 비반응성을 가진다. 주어진 반응은 한 가지 용매 또는 한 가지 이상의 용매의 혼합물에서 진행될 수 있다. 특정된 반응 단계에 의해 결정되므로, 본 기술분야의 통상의 기술자는 특정 반응 단계에 사용되는 적합한 용매를 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학 그룹의 보호 및 탈보호와 관련될 수 있다. 보호 및 탈보호의 요구 및 적합한 보호기의 선택은 본 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 보호기의 화학은 예를 들어 T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3 판, Wiley & Sons, Inc., New York (1999)를 참조할 수 있다.
본 기술분야에서 공지된 임의의 적합한 방법을 통해 반응을 모니터링할 수 있다. 예를 들어, 예컨대 핵자기 공명(예를 들어, 1H 또는 13C NMR), 적외선 스펙트럼, 분광분석법(예를 들어, 자외선 가시광선), 질량 스펙트럼 등 분광법, 또는 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 액체 크로마토그래피 질량 분석(LCMS) 또는 박층 크로마토그래피(TLC) 등 크로마토그래피를 통해 산물 형성을 모니터링할 수 있다. 화합물은 HPLC 및 순방향 실리카겔 크로마토 그래피를 포함한 다양한 방식을 통해 정제될 수 있다.
설명의 목적을 위해, 아래 본 발명의 화합물을 제조하는 일반 합성 경로 및 중간체를 설명한다.
일 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 식 (I) 화합물의 방법 방법을 제공하되,
Figure pct00027
여기서, R4는 -COOH 또는 -COO-G+이고, 여기서, G+는 알칼리 금속 이온이며;
R이 H일 경우, 상기 방법은 불활성 용매에서 축합 시약 및 염기의 존재 하에 식 (II) 화합물과 식 (III) 화합물을 반응시켜 식 (I) 화합물을 얻는 단계를 포함하고;
R이 아미노 보호기일 경우, 상기 방법은, 산성 조건에서 식 (II) 화합물로부터 R을 제거한 후, 불활성 용매에서 축합 시약 및 염기의 존재 하에 R이 제거된 식 (II) 화합물과 식 (III) 화합물을 반응시켜 식 (I) 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, G+는 Li+, Na+ 또는 K+이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 식 (I) 화합물은 하기로부터 선택된 방안을 통해 제조될 수 있다.
Figure pct00028
일부 실시형태에서, R은 H이고, 불활성 용매에서 축합 시약 및 염기의 존재 하에 식 (II) 화합물과 식 (III) 화합물을 반응시켜 식 (I) 화합물을 얻는다.
일부 실시형태에서, 상기 불활성 용매는 DMF, DMSO, 아세토니트릴, THF, DCM 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 축합 시약은 HATU, DCC, HOBt, HBTU, HCTU, TBTU, TSTU, TNTU, EDCI, CDI, PyBOP 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 염기는 DIEA(디이소프로필에틸아민), 트리에틸아민, DMAP, 피리딘 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, R은 아미노 보호기이고, 산성 조건에서 식 (II) 화합물로부터 R을 제거한 후, 불활성 용매에서 축합 시약 및 염기의 존재 하에 R이 제거된 식 (II) 화합물과 식 (III) 화합물을 반응시켜 식 (I) 화합물을 얻는다.
일부 실시형태에서, 상기 산성 조건은 반응계에서 염산 또는 트리플루오로메탄설폰산을 포함하는 것을 의미한다.
일부 실시형태에서, 상기 불활성 용매는 DMF, DMSO, 아세토니트릴, THF, DCM 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 축합 시약은 HATU, DCC, HOBt, HBTU, HCTU, TBTU, TSTU, TNTU, EDCI, CDI, PyBOP 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 염기는 DIEA, 트리에틸아민, DMAP, 피리딘 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 통상적인 방법을 통해 식 (I) 화합물에 아실기, 알킬기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 작용기를 추가적으로 도입할 수 있는데, 예를 들어 하기 식과 같다.
Figure pct00029
다른 양태에 따르면, 본 발명은 식 (I) 화합물을 제조하기 위한 식 (II)로 표시되는 중간체 화합물을 제공하되,
Figure pct00030
여기서,
R은 H 또는 아미노 보호기이고;
X는 O, S 또는 CH2이며;
R1은 H 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기로부터 선택되고;
R2는 H, 할로겐, 히드록시기, 옥시기, 벤질기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 아실기로부터 선택되며;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
상기 치환은 그룹에서의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 할로겐, 시아노기, 알킬기, 아실기, 설포닐기, 히드록시기, 아민기, 벤질기, 옥시기, (C1-C4) 알킬기, 할로 (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 할로 (C1-C4) 알콕시기, 니트로기 및 (C1-C4) 알킬 C(O)-로부터 선택된 치환기에 의해 치환됨을 의미한다.
일부 실시형태에서, 식 (II)로 표시되는 중간체 화합물은,
Figure pct00031
로부터 선택되고,
여기서, R'은 H, Boc, SEM, (C1-C4) 알킬기 및 벤질기로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 식 (II)로 표시되는 중간체 화합물은,
Figure pct00032
로부터 선택되고,
여기서, R은 H, Boc 또는 TFA이며, R'은 H, Boc 또는 SEM으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 식 (II) 화합물은 하기 방안과 같은 방식을 통해 제조될 수 있다.
Figure pct00033
상기 방식은,
(a) 불활성 용매에서, 염기의 존재 하에, 식 IIa 화합물과 식 IIb 화합물을 반응시켜 식 IIc 화합물을 얻는 단계;
(b) 알코올계 용매에서, 수소 분위기 및/또는 금속 촉매 작용 하에, 식 IIc 화합물에 대해 니트로기 환원을 진행한 후, 불활성 용매에서, 축합 시약 및 염기의 존재 하에, 고리화 반응을 진행하여 식 II' 화합물을 얻는 단계; 및
(c) 염기의 작용 하에, 식 II'화합물과 R1I를 반응시켜 식 II화합물을 얻는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 단계 (a)에서의 염기는 탄산세슘, 탄산칼륨, NaOH, NaH, n-BuLi, KHMDS, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 단계 (a) 및 (b)에서의 불활성 용매는 DMF, DMSO, 아세토니트릴, THF, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 단계 (a)는 -20 ℃ 내지 100 ℃에서 진행된다.
일부 실시형태에서, 단계 (b)에서의 알코올계 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 단계 (b)에서의 금속 촉매는 Pd/C이다.
일부 실시형태에서, 단계 (b)에서의 축합 시약은 HATU, DCC, HOBt, HBTU, HCTU, TBTU, TSTU, TNTU, EDCI, CDI, PyBOP, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 단계 (c)에서의 염기는 DIEA, 트리에틸아민, DMAP, 피리딘, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 식 (II) 화합물은 하기 방안과 같은 방식을 통해 제조될 수 있다.
Figure pct00034
상기 방식은,
(a) 불활성 용매에서, 구리 촉매 및 리간드 L의 존재 하에, 식 IId 화합물과 암모니아수를 커플링 반응시켜 식 IIe 화합물을 얻는 단계;
(b) 산성 또는 염기성 조건에서, 식 IIe 화합물을 탈수 고리 닫음 반응시켜 식 II'' 화합물을 얻는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, R3은 메틸기 또는 트리플루오로메틸기이고, R1', R2', R3'은 H, 메틸기, 메톡시기, 페닐기, 벤질기, 페녹시기, 나프탈렌 고리기 등 그룹일 수 있으며, 나머지 그룹은 위에서 정의된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 단계 (a)에서의 L 리간드는,
Figure pct00035
로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 단계 (a)에서의 불활성 용매는 DMSO, DMF, 1,4-디옥산, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 단계 (a)에서의 구리 촉매는 CuI, CuCN, CuBr, CuCl, Cu2O, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 단계 (a)에서의 암모니아수와 불활성 용매의 중량비는 1:10 내지 1:1이다.
일부 실시형태에서, 단계 (a)에서의 구리 촉매의 사용량은 식 IId 화합물 기준으로 0.5 ~ 20 mol%이다.
일부 실시형태에서, 단계 (a)에서의 L 리간드의 사용량은 식 IId 화합물 기준으로 0.5 ~ 30 mol%이다.
일부 실시형태에서, 단계 (a)는 40 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서 진행된다.
일부 실시형태에서, 단계 (b)에서의 산성 조건은 반응계에 초산, 15 % 황산, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 산을 포함함을 의미한다.
일부 실시형태에서, 단계 (b)에서의 염기성 조건 반응계에 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산칼슘, 인산칼륨, 또는 이들의 조합으로부터 선택된 염기를 포함함을 의미한다.
일부 실시형태에서, 단계 (b)는 실온(10 ℃ ~ 40 ℃) 내지 80 ℃의 온도에서 진행되는데, 예를 들어, 10 ℃ 내지 80 ℃, 15 ℃ 내지 80 ℃, 20 ℃ 내지 80 ℃, 25 ℃ 내지 80 ℃, 30 ℃ 내지 80 ℃, 35 ℃ 내지 80 ℃, 또는 40 ℃ 내지 80 ℃의 온도에서 진행된다.
하나의 예시적인 식 (II) 화합물은 하기와 같은 방안을 통해 제조될 수 있다.
Figure pct00036
여기서, 화합물 25는 디클로로메탄에서, -5 ℃ 내지 실온 조건에서, 염기성 조건에서 메틸클로로포르메이트와 반응하여 중간체 29를 얻는다. 중간체 29는 염기성 조건에서 트리플루오로아세틸 보호기가 제거된 다음, Boc 산무수물을 사용하여 1급 아민기를 Boc로 보호하여 화합물 30을 얻는다. 다음, 불활성 용매에서, 구리 촉매 및 L 리간드의 존재 하에, 화합물 30과 암모니아수를 커플링 반응시켜 화합물 31을 얻는다. 다음 염기성 조건에서 가열하여 탈수 고리 닫음 반응시켜 식 II-10 화합물을 얻는다.
화합물의 용도
일 양태에 따르면, 본 발명은 RIP1 키나아제의 활성을 억제할 수 있는 식 (I) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
따라서, 다른 양태에 따르면, 본 발명은 피험자에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 피험자에서의 RIP1 키나아제의 억제 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 0.1 nM ~ 1000 μM, 1 nM ~ 500 μM, 0.1 nM ~ 100 μM, 0.1 nM ~ 80 μM, 0.1 nM ~ 50 μM, 0.1 nM ~ 40 μM, 0.1 nM ~ 30 μM, 0.1 nM ~ 20 μM, 0.1 nM ~ 10 μM, 0.1 nM ~ 5 μM, 0.1 nM ~ 1 μM, 0.1 nM ~ 0.5 μM, 0.1 nM ~ 0.1 μM, 0.1 nM ~ 0.05 μM, 0.1 nM ~ 40 nM, 0.1 nM ~ 30 nM, 0.1 nM ~ 20 nM, 0.1 nM ~ 10 nM, 0.1 nM ~ 5 nM, 0.1 nM ~ 4 nM, 0.1 nM ~ 3 nM, 0.1 nM ~ 2 nM, 0.1 nM ~ 1 nM, 0.1 nM ~ 0.5 nM의 IC50 값으로 RIP1 키나아제의 활성을 억제할 수 있다.
따라서, 또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 RIP1 키나아제의 활성을 억제하는 약물의 제조에 사용될 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 RIP1 키나아제 관련 질환을 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 사용될 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 프로그램화된 세포 괴사로 인한 질환 또는 병증을 예방 또는 치료하는 약물의 제조에 사용될 수 있다.
약학 조성물
일 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 약학 조성물은 하나 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 담체는 본 기술분야의 통상적인 약물 담체로서, 이는 약학 분야에서 공지된 방식을 통해 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하여 약학 조성물을 제조할 수 있다.
본문에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 인간 또는 동물의 조직과 접촉하지만 과도한 독성, 자극, 과민 반응, 다른 문제 또는 합병증을 발생하지 않고 합리적인 이익/위험 비율을 구비하는 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형을 의미한다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 규제기관(예를 들어, 미국 식품의약국(FDA), 중국 국가약품감독관리국(NMPA), 유럽 의약청(EMA))의 허가를 받았거나 또는 공인 약전(예를 들어, 미국 약전, 중국 약전, 유럽 약전)에 열거된 동물, 특히 사람에게 사용되는 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형을 의미한다.
본문에서 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 하나의 위치, 체액, 조직, 장기(내부 또는 외부) 또는 신체 부분으로부터 다른 위치, 체액, 조직, 장기 또는 신체 부분으로 휴대 또는 운반할 시 사용되는 약학적으로 허용 가능한 재료, 조성물 또는 운반체, 예를 들어, 액체 또는 고체 충전재, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 재료를 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 운반체, 희석제, 부형제, 또는 동물 조직과 접촉할 수 있지만 과도한 독성 또는 부작용이 없는 다른 재료일 수 있다. 예시적인 약학적으로 허용 가능한 담체는 당, 전분, 셀룰로오스, 맥아, 트라가칸트, 젤라틴, 링거액, 알긴산, 등장 식염수, 완충제 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 사용될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체는 본 기술분야에서 공지된 것들을 포함하는데, 예를 들어, "Remington Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersey (1991)에 공개된 것들을 포함한다.
약학 조성물은 생리적 조건과 유사하게 필요한 약학적으로 허용 가능한 보조재를 더 포함할 수 있는데, 이는 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 액체, 겔, 또는 고체 지지제(supporting agent), 수상 매체(예를 들어, 염화나트륨 주사액, 링거액 주사액, 등장 포도당 주사액, 무균수 주사액, 또는 포도당 및 젖산 링거 주사액) , 비수상 매체(예를 들어, 식물 유래 불휘발성유, 목화씨 오일, 옥수수유, 참기름, 또는 땅콩유), 항미생물 물질, 등장 물질(예를 들어, 염화나트륨 또는 포도당), 완충액(예를 들어, 인산염 또는 구연산염 완충액), 항산화제(예를 들어, 황산수소나트륨), 마취제(예를 들어, 염산프로카인), 현탁제/분산제(예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 또는 폴리비닐피롤리돈), 킬레이팅제(예를 들어, EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 또는 EGTA(에틸렌글리콜비스(2-아미노에틸에테르)테트라아세트산), 유화제(예를 들어, 폴리소르베이트 80(트윈-80)), 희석제, 취기제, 향미제, 감미제, 아쥬반트, 보조재, 또는 무독 보조 물질, 다른 본 기술분야에서 공지된 조성성분, 또는 이상의 다양한 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 적용되는 조성성분은 예를 들어, 충진제, 접착제, 붕해제, 완충액, 방부제, 윤활제, 착향제, 증점제, 착색제 또는 유화제를 포함할 수 있다.
약학 조성물의 형태는 예컨대 사용 경로, 질환 정도, 또는 사용량 등을 포함한 다양한 표준에 의해 결정된다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 적절한 경로를 통해 대상에 전달되도록 조제될 수 있고, 경구 투여 경로, 주사 경로(예를 들어, 정맥 주사, 근육 주사, 피하 주사, 피내 주사, 심장내 주사, 척수관 주사, 흉막강내 주사, 복강내 주사 등), 점막 경로(예를 들어, 비강내 사용, 구강내 사용 등), 설하 경로, 직장 경로, 경피 경로, 안구내 경로, 폐부 경로를 통한 방식을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 필요한 사용 경로에 따라, 약학 조성물은 정제, 캡슐제, 환제, 당의정, 분말제, 과립제, 카세제, 로젠지제, 좌제, 현탁액제, 에멀젼제, 시럽제, 에어로졸(고체이거나 또는 액체 매체에 존재함), 분무제, 연고제, 페이스트, 패치, 크림제, 로션, 겔, 흡입제 등으로 조제될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 약학 조성물은 경구 투여 제제이다. 경구 투여 제제는 캡슐제, 카세제, 환약, 정제, 로젠지제(맛에 사용되는 기질로, 일반적으로 자당 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트), 분말, 과립제, 또는 물 또는 비수용액 또는 현탁액, 또는 유중수적형(W/O) 또는 수중유적형(O/W)의 에멀젼제, 또는 엘릭서 또는 시럽, 또는 사탕 로젠지제(젤라틴 및 글리세린, 또는 자당 또는 아라비아 고무와 같은 불활성 기질에 적용됨) 및/또는 구강청결제 및 이의 유사물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
경구 투여의 고체 제제(예를 들어, 캡슐제, 정제, 환제, 당의정, 분말제, 과립제 등)은, 상기 활성 물질과 하나 또는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 보조재, 예를 들어, 구연산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 (1) 예컨대 전분, 유당, 자당, 포도당, 만니톨, 및/또는 규산 등 충전재 또는 보충제; (2) 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 자당, 및/또는 아라비아 고무 등 접착제; (3) 예컨대 글리세린 등 습윤제; (4) 예컨대 아가, 탄산칼슘, 마령서 또는 카사바 전전분, 알긴산, 일부 규산염 및/또는 탄산나트륨 등 분열제; (5) 예컨대 파라핀 등 차단제 용액; (6) 예컨대 4급 암모늄 화합물 등 가속 흡수제; (7)예컨대 아세틸알코올 및 글리세릴모노스테아레이트 등 윤활제; (8) 예컨대 고령토 및 벤토나이트 등 흡수제; (9) 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌글리콜, 도데실 황산나트륨, 및 이의 혼합물 등 유동화제; 및 (10) 착색제를 포함한다.
경구 투여의 액체 제제는 약학적으로 허용 가능한 에멀젼제, 마이크로에멀젼제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서 등을 포함한다. 활성 물질 이외에, 액체 제형은 흔히 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 탄산에틸, 아세트산에틸, 벤질알코올, 벤질벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부탄디올, 오일류(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세린, 테트라히드로푸르푸릴알코올, 폴리에틸렌글리콜 및 지방산 소르비톨에스테르, 및 이상의 2가지 또는 2가지 이상의 혼합물을 더 함유할 수 있다. 불활성 희석액 이외에, 경구 투여의 액체 제제는 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 조미제, 안료, 향료 및 방부제 등 아쥬반트를 첨가할 수도 있다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 주사 제제이다. 주자 제제는 무균수 용액 또는 분산액, 현탁제 또는 에멀젼제를 포함한다. 모든 경우, 상기 주사 제제는 무균이여야 하고 주사의 편의를 위해 액체여야 한다. 이는 생산 및 저장 조건에서 안정을 유지해야 하고, 미생물(예를 들어, 세균 및 진균)의 오염을 방지해야 한다. 담체는 용매 또는 분산 매체일 수 있고, 이는 예컨대 물, 에탄올, 폴리히드록시 화합물 (예를 들어, 글리세린, 프로필렌글리콜, 및 액체 폴리에틸렌글리콜 등) 및 이의 적절한 혼합물 및/또는 식물유를 포함한다. 상기 주사 제제는 적절한 유동성을 유지해야 하는데, 적절한 유동성은 다양한 방식을 통해 유지될 수 있되, 예를 들어, 레시틴 등 코팅층, 계면활성제 등을 사용하여 유지될 수 있다. 다양한 항균 및 항진균제(예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등)을 첨가하여 미생물 오염을 방지할 수 있다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 구강 분무 제제 또는 비강 분무 제제이다. 상기 분무 제제는 수성 에어로졸, 비수성 현탁액, 리포솜 제제 또는 고체 과립 제제 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 수성 에어로졸는 작용제의 수성 용액 또는 현탁액 및 통상적인 약학적으로 허용 가능한 보조재를 안정제와 함께 조제하여 얻는다. 상기 담체는 안정제와 함께 특정 화합물의 수요에 따라 변화되지만, 이는 일반적으로 비이온형 계면활성제(트윈류, 또는 폴리에틸렌글리콜), 유산, 레시틴, 글리신과 같은 아미노산, 완충액, 염, 당, 당알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장 용액에 의해 제조되고, 분무기를 통해 전달될 수 있다.
약학 조성물은 피험자에게 사용된 후 신속 방출, 지속 방출 또는 지연 방출 활성 성분을 제공하도록 조제될 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 지속 방출의 형태로 조제될 수 있다. 본문에서 사용된 용어 "지속 방출의 형태"는 활성 시약이 비교적 길게 지속되는 시간 내(연장 방출) 또는 특정 위치(제어 방출)에 약학 조성물로부터 방출됨으로써 피험자(예를 들어, 피험자의 위장관에서) 생물 흡수될 수 있는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 비교적 길게 지속되는 시간은 약 1시간 내지 24시간, 2시간 내지 12시간, 3시간 내지 8시간, 4시간 내지 6시간, 1시간 내지 2일 또는 더 긴 시간일 수 있다. 일부 실시형태에서, 비교적 길게 지속되는 시간은 적어도 약 4시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 12시간, 또는 적어도 약 24시간일 수 있다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 정제 형태로 조제될 수 있다. 예를 들어, 활성 시약의 방출 속도는, 활성 시약이 pH에 비의존적이고 위장액에서 용해되어 바로 정제 또는 환제로 확산되는 것을 통해 제어될 수 있을 뿐만 아니라, 정제의 붕해 및 용식의 물리 과정의 영향도 받는다. 일부 실시형태에서, "Medical Applications of Controlled Release," Langer 및 Wise 편집, CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974), "Controlled Drug Bioavailability," Drug Product Design and Performance, Smolen 및 Ball 편집, Wiley, New York (1984), Ranger 및 Peppas, 1983, J Macromol. Sci. Rev. Macromol Chem. 23:61, Levy 등, 1985, Science 228:190, During 등, 1989, Ann. Neurol. 25:351, Howard 등, 1989, J. Neurosurg. 71:105에 공개된 폴리머 재료는 지속 방출에 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 1 ~ 99중량 %의 식 I화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약학 조성물은 5 ~ 99중량 %, 10 ~ 99중량 %, 15 ~ 99중량 %, 20 ~ 99중량 %, 25 ~ 99중량 %, 30 ~ 99중량 %, 35 ~ 99중량 %, 40 ~ 99중량 %, 45 ~ 99중량 %, 50 ~ 99중량 %, 55 ~ 99중량 %, 60 ~ 99중량 %, 65 ~ 99중량 %의 식 I화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약학 조성물은 단위 제형의 형태로 조제될 수 있고, 각각의 사용량은 약 0.01 ~ 1000 mg, 0.01 ~ 900 mg, 0.01 ~ 800 mg, 0.01 ~ 700 mg, 0.01 ~ 600 mg, 0.01 ~ 500 mg, 0.01 ~ 400 mg, 0.01 ~ 300 mg, 0.01 ~ 200 mg, 0.01 ~ 100 mg, 0.01 ~ 50 mg, 0.05 ~ 900 mg, 0.05 ~ 800 mg, 0.05 ~ 700 mg, 0.05 ~ 600 mg, 0.05 ~ 500 mg, 0.05 ~ 400 mg, 0.05 ~ 300 mg, 0.05 ~ 200 mg, 0.05 ~ 100 mg, 0.05 ~ 50 mg, 0.1 ~ 1000 mg, 0.1 ~ 900 mg, 0.1 ~ 800 mg, 0.1 ~ 700 mg, 0.1 ~ 600 mg, 0.1 ~ 500 mg, 0.1 ~ 400 mg, 0.1 ~ 300 mg, 0.1 ~ 200 mg, 0.1 ~ 100 mg, 0.1 ~ 50 mg의 식 I화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유한다. 본문에서 사용된 용어 "단위 제형"은 단위 사용량으로서 적합한 물리 이산 단위를 의미하고, 각 단위는 예정량의 활성 성분을 함유하며, 상기 예정량의 활성 성분은 계산을 거쳐 필요한 약물 담체와 서로 결합되어 원하는 치료 효과를 발생시킨다. 이러한 단위 제형의 구현예로 정제(음각 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 백(bag), 웨이퍼(wafer), 좌제, 주사 가능한 용액 또는 현탁액 및 유사한 제형, 및 이의 분리된 다사용량 형태이다. 물론, 본 발명의 화합물의 매일 사용량은 사용된 화합물, 사용 모드, 원하는 치료 및 목적하는 구체적인 질환에 따라 변화된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물의 1일 사용량은 0.01 ~ 200 mg/kg 체중이고, 1회용으로 사용하거나, 또는 0.01 ~ 100 mg/kg 체중을 횟수를 나누어 사용한다. 어떠한 사용 방법을 적용하든, 개인의 최적 사용량은 구체적인 치료에 따라 결정되어야 한다. 일반적으로 저 사용량으로부터 시작하여 제일 적합한 사용량을 찾을 때까지 사용량을 점차적으로 증가시킨다.
약물 조합
일 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 적어도 하나의 다른 활성 시약을 포함하는 약물 조합을 제공한다.
일부 실시형태에서, 약물 조합은 RIP1 키나아제 매개 질환 또는 병증 또는 프로그램화된 세포 괴사로 인한 질환 또는 병증을 치료 또는 예방하기 위한 것이다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 다른 활성 시약은 혈전 용해제, 조직 플라스미노겐 활성화제, 항응고제, 혈소판 응집 억제제, 항미생물제(항생제, 광범위 항생제, β-락탐, 항결핵 약물, 살균 항생제, 항-MRSA 치료), 장기적 효과 β 작용제, 흡입성 코르티코 스테로이드와 장기적 효과 β 작용제의 조합, 단기적 효과 β 작용제, 루코트리엔 조절제, 항-IgE, 메틸크산틴 기관지 확장제, 비만 세포 억제제, 단백질 티로신 키나아제 억제제, CRTH2/D형 프로스타글란딘 수용체 길항제, 아드레날린 흡입 에어로졸, 포스포디에스테라아제 억제제, 포스포디에스테라아제-3억제제와 포스포디에스테라아제-4억제제의 조합, 장기적 효과 흡입성 항콜린제, 무스카린 길항제, 장기적 효과 무스카린 길항제, 저 사용량 스테로이드, 흡입성 코르티코 스테로이드, 경구 투여용 코르티코스테로이드, 국소 코르티코스테로이드, 항흉선세포 글로불린, 탈리도마이드, 클로람부실, 칼슘통로차단제, 국소 완화제, ACE 억제제, 5-히드록시트립타민 재섭취 억제제, 엔도텔린-1 수용체 억제제, 항섬유화제, 양성자펌프 억제제, 낭포성 섬유증 막관통 전달 조절 증강제, 점액 용해제, 췌장 효소, 기관지 확장제, 유리체내 주사, 항 혈관내피성장인자 억제제, 섬모신경영양성장인자, 3가(IIV3) 불활성화 인플루엔자 백신, 4가(IIV4) 불활성화 인플루엔자 백신, 3가 재조합 인플루엔자 백신, 4가 약독화 생 인플루엔자 백신, 항바이러스제, 불활성화 인플루엔자 백신, 섬모신경영양성장인자, 유전자 전달 인자, 면역 조절제, 칼시뉴린 억제제, 인터페론 γ, 항히스타민제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 단일클론 항체, 다클론 항 T 세포 항체, 항흉선세포 γ 글로불린 말 항체, 항흉선세포 글로불린 토끼 항체, 항 CD40 길항제, JAK억제제 및 항 TCR 마우스 mAb를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 적어도 하나의 다른 활성 시약과 분리되어 사용되거나, 동시에 사용되거나 또는 임의의 순서에 따라 순차적으로 사용된다.
치료 방법 및 적응증
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 RIP1 키나아제의 활성을 억제할 수 있다. 따라서, 일 양태에 따르면, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 본 발명의 약학 조성물 또는 약물 조합을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 RIP1 키나아제 매개 질환 또는 병증 또는 프로그램화된 세포 괴사로 인한 질환 또는 병증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본문에서 사용된 용어 "피험자"는 생물체, 조직 또는 세포를 의미한다. 피험자는 의료를 목적 (예를 들어, 병증 또는 질환이 이미 존재하는 진단 및/또는 치료, 또는 병증 또는 질환 발작을 예방하는 예방성 치료)으로 하는 인간 피험자, 또는 의료 수의학을 목적으로 하거나 개발을 목적으로 하는 동물 피험자를 포함할 수 있다. 피험자는 조직 배양물, 세포 배양물, 장기 복제, 줄기세포 생산 등 샘플 재료도 포함한다. 적합한 동물 피험자는 포유동물 및 조류를 포함한다. 본문에서 사용된 용어 "포유동물"은 영장류(예를 들어, 인간, 원숭이, 유인원 등), 소(예를 들어, 황소 등), 양(예를 들어, 면양, 염소 등), 돼지, 말, 고양이, 개, 토끼, 설치류 동물(예를 들어, 마우스, 래트 등) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본문에서 사용된 용어 "조류"는 닭, 오리, 거위, 메추라기, 칠면조, 꿩 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 피험자는 포유동물 또는 포유동물 세포이다. 일부 실시형태에서, 피험자는 인간 또는 인간 세포이다. 인간 피험자는 태아, 신생아, 유아, 청소년 및 성인 피험자를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이 밖에, "피험자"는 어떠한 병증 또는 질환을 앓고 있거나 앓고 있는 것으로 의심되는 환자를 포함할 수 있다. 따라서, 용어 "피험자" 및 "환자"는 본문에서 호환하여 사용될 수 있다. 피험자는 실험실에서의 세포 또는 시험에서의 생물 가공 배지도 의미할 수 있다.
본문에서 사용된 용어 "유효량"은 예컨대 연구원 또는 임상 의사들이 추구하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학 또는 의학 반응을 일으키는 약물 또는 약학 시약의 양을 의미한다. 이 밖에, 용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 받지 않은 대응되는 피험자 대비, 질환, 장애 또는 부작용을 개선시키는 치료, 치유, 예방 또는 완화하는 양, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도를 감소시키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 이의 범위 내에서 정상적인 생리적 기능을 효과적으로 강화시키는 양도 포함한다. 하나 또는 하나 이상의 본 발명의 화합물의 상기 치료 유효량은 기술자에게 있어서 공지된 것이거나, 또는 본 기술분야에서 공지된 표준 방법을 통해 용이하게 결정할 수 있다.
일부 실시형태에서, RIP1 키나아제 매개 질환 또는 병증 또는 프로그램화된 세포 괴사로 인한 질환 또는 병증은 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 건선, 망막 퇴행성 질환, 망막박리, 망막색소변성증, 황반변성, 췌장염, 아토피 피부염, 류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍, SoJIA, 전신홍반루푸스, 쇼그렌 증후군, 전신성강피증, 항인지질증후군, 혈관염, 골관절염, 비알콜성 지방간염, 알콜성 지방간염, 자가면역성 간염, B형 간염, C형 간염, 자가면역성 간담 질환, 원발 경화성 담관염, 아세트아미노펜 중독, 간독성, 신장염, 셀리악병, 자가면역 ITP, 이식 거부, 고형장기 허혈 재관류 손상, 패혈증, 전신염증반응증후군, 뇌졸증, 심근경색, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 알레르기 질환, 천식, 아토피 피부염, 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 베게너육아종증, 폐사르코이드증, 베체트병, 인터루킨-1 전환 효소 관련 발열 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 종양 괴사 인자 수용체 관련 주기성 증후군, 치주염, 중풍, 화상, 화상 쇼크, 외상성 뇌손상, 죽상동맥경화증, 시스플라틴 유발 신장 손상, 급성 신장 손상, 췌장염, 만성 신장 손상, 급성 호흡기 장애 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 고쉐병, 니만피크병, 급성 간부전, 암(예를 들어췌장암), 세균 감염, 흡연으로 인한 손상, 낭포성섬유증, NF-κ-B 핵심 조절 유전자 돌연변이, heme-산화된 IRP2 유비퀴틴 리가제-1 결핍, 쇄상 유비퀴틴 사슬 조립 복합체 결핍 증후군, 혈액 악성 종양, 고형장기 악성 종양, 인플루엔자, 포도구균 감염, 마이코박테리아 감염, 리소좀축적병, GM2 강글리오시드축적증, α-만노시드축적증, 아스파르틸글루코사민뇨증, 콜레스테롤에스테르축적병, 만성 헥소사미니다아제 A 결핍, 시스틴축적병, 다논병, 파브리병, 파버병, 푸코스축적증, 갈락토시알리도시스, GM1 강글리오시드축적증, 점액지질증, 소아 유리 시알산 축적병, 유년 헥소사미니다아제 A 결핍, 크라베병, 리소좀산리파제 결핍, 이염성 백질디스트로피, 점액 다당류증, 다발성 설파테이스결핍, 신경세포세로이드라이포푸스신증, 폼페병, 피크노디소토시스, 샌드호프병, 쉰들러병, 시알산 축적병, 테이-삭스병, 월만병, 스티븐스-존슨 증후군, 및 중독성표피박리증으로부터 선택된다.
본 발명은 하기와 같은 실시형태를 더 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
항 1. 식 (I)로 표시되는 화합물 , 또는 이의 광학 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
Figure pct00037
여기서,
X는 O, S 또는 CH2이고;
상기 M 고리는 식
Figure pct00038
으로 표시되는 구조를 가지며; 여기서, 상기 A 고리는 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로고리기로부터 선택되고; 여기서, 상기 헤테로아릴기 또는 헤테로고리기의 고리 골격은 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 또는 복수 개의 헤테로 원자를 구비하며;
n은 1, 2 또는 3으로부터 선택되고;
B는 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로고리기로부터 선택되며;
L은 O, S, NH, N(CH3), 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌 -O-, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌 -NH-, (치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌)2-N-, 치환 또는 비치환된 C3-C6 알케닐렌기, 또는 치환 또는 비치환된 C3-C6 알케닐렌 -O-로부터 선택되고;
C는 H, 치환 또는 비치환된 (C3-C6) 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로고리기로부터 선택되며;
R1은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기로부터 선택되고;
R2는 벤젠 고리에서의 H, 할로겐, 할로겐치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, C1-C6 아실기로부터 선택된 하나 또는 복수 개의 치환기에 위치하며;
특별히 설명되지 않은 한, 상기 치환은 그룹에서의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 할로겐, 시아노기, 알킬기, 아실기, 설포닐기, 히드록시기, 아민기, 벤질기, 옥시 (=O), (C1-C4) 알킬기, 할로 (C1-C4) 알킬기, (C1- C4) 알콕시기, 할로 (C1-C4) 알콕시기, 니트로기, (C1-C4) 알킬 C(O)-로부터 선택된 치환기에 의해 치환됨을 의미하고;
각 키랄 중심의 배열은 각각 독립적으로 R형 또는 S형이다.
항 2. 항 1에 따른 화합물에 있어서, 여기서, 상기 C는 치환 또는 비치환된 페닐기, 또는 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로아릴기이다.
항 3. 항 1에 따른 화합물에 있어서, 여기서, 상기 L은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌기이다.
항 4. 항 1에 따른 화합물에 있어서, 여기서, 상기 A 고리는 5원 고리이고, 상기 A 고리의 고리 골격은 하나 또는 복수 개의 N 원자를 구비한다.
항 5. 항 1에 따른 화합물의 제조 방법에 있어서, 상기 화합물 하기와 같은 단계 (a) 또는 (b)를 통해 제조된다.
Figure pct00039
(a) 불활성 용매에서 축합 시약, 염기의 존재 하에 식 II 화합물과 식 III 화합물을 반응시켜 식 I 화합물을 얻되; 여기서, R은 H이고;
(b) 산성 조건에서 식 II 화합물로부터 아미노 보호기를 제거한 후, 불활성 용매에서 축합 시약, 염기의 존재 하에 식 III화합물과 반응시켜 식 I 화합물을 얻되; 여기서, R은 아미노 보호기(바람직하게, Boc)이고; 나머지 각 그룹의 정의는 항 1에 정의된 바와 같다.
항 6. 약학 조성물은 (a) 치료 유효량의 식 I로 표시되는 화합물 광학 이성질체, 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 조합; 및 (b)약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
항 7. 항 1에 따른 식 I 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물의 용도는 RIP1 키나아제 매개 질환 또는 병증을 치료 또는 예방하는 약학 조성물의 제조; 또는 프로그램화된 세포 괴사로 인한 질환 또는 병증을 치료 또는 예방하는 약학 조성물의 제조에 사용되는 것을 특징으로 한다.
항 8. 항 7에 따른 용도에 있어서, 상기 질환 또는 병증은 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 건선, 망막박리, 망막색소변성증, 황반변성, 췌장염, 아토피 피부염, 류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍, SoJIA, 전신홍반루푸스, 쇼그렌 증후군, 전신성강피증, 항인지질증후군, 혈관염, 골관절염, 비알콜성 지방간염, 알콜성 지방간염, 자가면역성 간염, 자가면역성 간담 질환, 원발 경화성 담관염, 신장염, 실리악 스프루, 자가면역 ITP, 이식 거부, 고형장기 허혈 재관류 손상, 패혈증, 전신염증반응증후군, 뇌졸증, 심근경색, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 알레르기 질환, 천식, 아토피 피부염, 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 베게너육아종증, 폐사르코이드증, 베체트병, 인터루킨-1 전환 효소 관련 발열 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 종양 괴사 인자 수용체 관련 주기성 증후군, 치주염으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
항 9. 식 II로 표시되는 중간체 화합물로서,
Figure pct00040
여기서, R은 H, 아미노 보호기(바람직하게, Boc)로부터 선택되고; 나머지 각 그룹의 정의는 항 1에 정의된 바와 같다.
항 10. 항 9에 따른 중간체 화합물에 있어서, 여기서, 상기 화합물은,
Figure pct00041
로부터 선택된다.
본 발명은 RIP1 키나아제 활성을 억제하는 신규 화합물을 제공하되, 기존의 화합물에 비해, 본 발명의 화합물은 보다 바람직한 프로그램화된 세포 괴사 억제 작용을 가지며, 개선된 선택성 및 약물동태학을 구비한다.
실시예
이하 구체적인 실시예를 결합하여 본 발명을 더 설명한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 하기의 실시예에서 구체적인 조건을 밝히지 않은 실험 방법은 일반적으로 통상적인 조건에 따르거나 제조사에서 건의한 조건에 따라 실행한 것이다. 달리 설명되지 않은 한, 백분비와 분수는 중량에 따라 계산된다.
실시예 1. 예시적 화합물 RIP1-001, RIP1-003, RIP1-023, RIP1-136 및 RIP1-182의 합성
방법 1:
Figure pct00042
화합물 II-1 (27.8 mg, 0.08 mmol)을 25 mL의 1구 플라스크에 넣고, 여기에 1 mL의 TFA, 4 mL의 DCM을 넣으며, 실온에서 30 min 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, 감압하여 용매를 제거하고, 진공 건조시켜 4 mL의 DMF에 다시 용해시키며, 여기에 HATU (38 mg, 0.1 mmol), DIEA (51.7 mg, 0.4 mmol), 5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 III-1 (20.3 mg, 0.1 mmol)을 넣고, 실온에서 하룻밤 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링하고, EA로 추출하며, 탈이온수로 세척하고, 포화 NaCl로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하며, 역상 칼럼으로 분리하고 동결건조시켜 14.0 mg (40.4 %)의 백색 고체인 RIP1-001을 얻는다.
식 II 화합물 및 식 III 화합물을 개변시켜 화합물 RIP1-002, RIP1-013 내지 RIP1-020, RIP1-026 내지 RIP1-030, RIP1-036 내지 RIP1-040, RIP1-092 내지 RIP1-135, RIP1-145 내지 RIP1-150, RIP1-156 내지 RIP1-165, RIP1-168 내지 RIP1-180, RIP1-187 내지 RIP1-189, RIP1-193 내지 RIP1-205, RIP1-207 내지 RIP1-210, 및 RIP1-214 내지 RIP1-215를 제조할 수 있고, 방법 1을 통해 제조할 수도 있다.
방법 2:
Figure pct00043
30.0 mg의 II-1을 취하여 1 mL의 디클로로메탄을 넣어 용해시키고, 0.3 mL의 TFA를 넣으며, 상온에서 3시간 동안 교반하고, 회전증발시켜 디클로로메탄 및 TFA를 제거하여 Boc 보호기가 제거된 아미노트리플루오로아세테이트를 얻는다.
이전 단계에서 Boc보호기가 제거된 17.7 mg의 중간체를 취하여 1 mL의 DMF를 넣어 용해시키고, 43.3 mg의 DIEA, 19.3 mg의 EDCI, 13.6 mg의 HOBt를 순차적으로 넣으며, 상온에서 1시간 동안 교반한 후 0 ℃까지 강온시킨다. 이전 단계에서 얻은 트리플루오로아세테이트를 1 mL의 DMF에 용해시킨 다음, 반응액에 천천히 적가한다. 반응액을 실온으로 옮겨 계속하여 하룻밤 반응시키고, 반응이 완성된 후 10 mL의 물을 천천히 넣으며, 0.5 시간 동안 교반하고, 10 mL의 아세트산에틸을 넣어 추출하고, 아세트산에틸 층을 수집하며, 건조, 회전건조시키고, 실리카겔 칼럼으로 분리하여(용리액은 석유 에테르:아세트산에틸=3:1임) 19.0 mg의 RIP1-003을 얻으며, 수율은 66 %이다.
식 II 화합물 및 식 III 화합물을 개변시켜 RIP1-004 내지 RIP1-012, RIP1-041 내지 RIP1-058, 및 RIP1-061 내지 RIP1-088을 제조할 수 있고, 방법 2를 통해 제조할 수도 있다.
방법 3:
Figure pct00044
화합물 II-4 (27.8 mg, 0.06 mmol)를 15 mL의 밀봉된 시험관에 넣고, 여기에 1 mL의 3 N의 HCl, 0.5 mL의 EtOH를 넣으며, 100 ℃에서 2 h 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, 감압하여 용매를 제거하고, 진공 건조시켜 4 mL의 DMF에 다시 용해시키며, 여기에 HATU (28.5 mg, 0.075 mmol), DIEA (38.8 mg, 0.3 mmol), 5-벤질-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 (15.2 mg, 0.075 mmol)을 넣고, 실온에서 하룻밤 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링하고, EA로 추출하며, 탈이온수로 세척하고, 포화 NaCl로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하며, 역상 칼럼으로 분리하고 동결건조시켜 10 mg (40 %)의 백색 고체인 RIP1-023을 얻는다.
식 II 화합물 및 식 III 화합물을 개변시켜 화합물 RIP1-021 내지 RIP1-025, RIP1-031 내지 RIP1-035, RIP1-059 내지 RIP1-060, RIP1-089 내지 RIP1-091 및 RIP1-190을 제조할 수 있고, 방법 3을 통해 제조할 수도 있다.
방법 4:
Figure pct00045
화합물 II-25 (1.0 equiv)를 1구 플라스크에 넣고, 여기에 TFA/H2O(1:1) 혼합 용매를 넣으며, 50 ℃에서 2시간 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, 감압하여 용매를 제거하고, 진공 건조시켜 무수 DMF에 다시 용해시키며, 여기에 HATU (1.2 equiv), DIPEA (5 equiv), 화합물 단계 1) 후 얻은 조산물 (1.1 equiv)을 넣고, 실온에서 하룻밤 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링하고, 아세트산에틸로 추출하며, 탈이온수로 세척하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하며, 역상 칼럼으로 분리하고 동결건조시켜 화합물 RIP1-136을 얻는다.
식 II 화합물 및 식 III 화합물을 개변시켜 화합물 RIP1-137 내지 RIP1-143, RIP1-153, RIP1-166 내지 RIP1-167 및 RIP1-181을 제조할 수 있고, 방법 4를 통해 제조할 수도 있다.
방법 5:
Figure pct00046
50 mL의 반응 플라스크에 II-21(60 mg, 0.1823 mmol), K2CO3(51 mg, 0.3646 mmol)을 넣고, 3 mL의 THF, 3 mL의 H2O를 넣으며, 실온에서 하룻밤 반응시킨다. 반응이 완성된 후 용매를 회전건조시키고, HATU(84 mg, 0.2187 mmol), III-1(43 mg, 0.1914 mmol), DIPEA(150 μL, 0.9118 mmol)를 넣으며, 4 mL의 DMF 용매를 넣고, 실온에서 1 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 역상 칼럼을 통해 28 mg의 RIP1-182를 얻고, 수율은 36.8 %이다.
식 II 화합물 및 식 III 화합물을 개변시켜 화합물 RIP1-183 내지 RIP1-186, RIP1-206, RIP1-211 내지 RIP1-213, 및 RIP1-217 내지 RIP1-222를 제조할 수 있고, 방법 5를 통해 제조할 수도 있다.
본 발명의 식 I 화합물의 합성 방법, 중간체 및 수율은 하기와 같이 총괄된다.
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
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Figure pct00064
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Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
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Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
각 화합물의 테스트 데이터는 하기와 같다.
RIP1-001
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.86 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.8, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 4.83-4.76 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.76 (dd, J = 11.1, 6.9, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.83 (t, J = 11.2, 1H); ESI-MS m/z 433.4 (M+H)+.
RIP1-002
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2.79 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.76-3.80 (m, 1H), 4.06 (s, 2H),, 4.66-4.73 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 5H), 7.45 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.16 (brs, 1H); ESI-MS (M+H)+=447.1.
RIP1-003
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.49 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.4, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.1, 2H), 6.56-6.54 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.82 (dd, J = 11.2, 6.9, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.84 (t, J = 11.2, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.86, 169.89, 158.15, 158.01, 137.99, 135.24, 129.36, 128.88, 128.74, 127.31, 126.83, 119.90, 117.90, 116.81, 103.06, 101.54, 49.68, 38.12, 37.19, 33.16; MS-ESI: 433.3 (M+H)+.
RIP1-004
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.73 (s, 1H), 7.83 (d, J = 0.4, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 7.7, 1.5, 2H), 7.03 (d, J = 7.3, 1H), 6.53-6.50 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.81-4.75 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 11.2, 6.9, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.80 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.01, 161.45, 138.86, 137.98, 135.42, 134.74, 130.83, 129.45, 129.14, 128.63, 128.12, 126.99, 119.95, 118.52, 118.03, 116.86, 103.08, 56.63, 49.78, 38.65, 37.33; MS-ESI: 432.4 (M+H)+.
RIP1-005
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, J = 0.6, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.30-7.23 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.3, 1H), 7.08 (d, J = 1.7, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.53-6.51 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.75-4.69 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 11.2, 6.8, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.76 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.55, 159.08, 141.63, 137.96, 136.58, 134.72, 132.64, 129.46, 128.94, 128.08, 127.32, 127.02, 125.32, 119.90, 117.97, 116.92, 103.08, 50.02, 49.66, 38.47, 37.33, 1.16; MS-ESI: 432.4 (M+H)+.
RIP1-006
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 9.01 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.2, 1H), 7.44 (d, J = 1.3, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.23-7.22 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 1.7, 2H), 6.48-6.45 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.83 (ddd, J = 11.2, 7.8, 7.0, 1H), 3.80 (dd, J=11.1, 6.8, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.88 (t, J = 11.2, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.79, 161.75, 138.15, 137.17, 137.13, 135.27, 134.70, 129.39, 129.27, 128.74, 127.60, 126.93, 122.47, 119.90, 117.99, 116.74, 102.86, 51.44, 49.37, 38.68, 37.27; MS-ESI: 432.4 (M+H)+.
RIP1-007
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.84 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (dt, J = 7.1, 1.6, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.2, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.19 (t, J = 7.4, 1H), 7.15 (d, J = 7.1, 2H), 6.53-6.51 (m, 1H), 4.88-4.81 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.94 (dd, J = 11.1, 6.8, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.85 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.95, 166.48, 141.85, 140.53, 137.95, 134.79, 134.04, 132.55, 129.46, 129.01, 128.86, 128.70, 127.82, 127.07, 126.42, 124.99, 119.89, 118.08, 116.86, 103.00, 50.35, 41.87, 38.55, 37.32; MS-ESI: 442.4 (M+H)+.
RIP1-008
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 9.03 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.6, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.25 (d, J = 1.8, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.87-4.81 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 11.2, 6.9, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.85 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.36, 158.12, 157.01, 144.07, 137.82, 134.82, 133.91, 129.47, 129.31, 129.08, 128.37, 127.17, 119.62, 118.30, 116.78, 102.83, 54.45, 49.89, 38.52, 37.36; MS-ESI: 433.4 (M+H)+.
RIP1-009
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.84 (d, J = 7.4, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (t, J = 7.3, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.1, 2H), 7.15 (d, J = 3.1, 1H), 6.48 (d, J = 3.0, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.84 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.96, 170.03, 158.33, 158.12, 137.72, 135.63, 135.41, 131.53, 129.95, 129.02, 128.89, 127.46, 119.55, 117.07, 116.41, 101.70, 101.57, 49.83, 38.33, 37.31, 33.31, 31.77; MS-ESI: 447.4 (M+H)+.
RIP1-010
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.14 (d, J = 3.1, 1H), 6.96 (d, J = 7.3, 1H), 6.47 (d, J = 3.0, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.77-4.71 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.78 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.00, 161.31, 138.80, 137.66, 135.66, 135.46, 131.49, 130.81, 129.91, 129.13, 128.61, 128.12, 119.63, 118.60, 117.04, 116.41, 101.55, 56.62, 49.75, 38.71, 37.30, 33.30; MS-ESI: 446.4 (M+H)+.
RIP1-011
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.66 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.3, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.1, 1H), 7.34-7.25 (m, 4H), 7.19 (t, J = 7.4, 1H), 7.16 (d, J = 1.2, 1H), 7.15 (d, J = 3.0, 2H), 6.48 (d, J = 3.7, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.91 (dd, J = 11.1, 6.8, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.82 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.97, 166.28, 141.78, 140.56, 137.68, 135.67, 134.16, 132.43, 131.50, 129.92, 129.01, 128.81, 128.69, 127.81, 126.40, 124.97, 119.63, 117.06, 116.42, 101.56, 50.29, 41.87, 38.60, 37.27, 33.29; MS-ESI: 456.4 (M+H)+.
RIP1-012
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.18 (d, J = 7.5, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.27 (d, J = 2.5, 1H), 7.26 (d, J = 2.0, 1H), 7.15 (d, J = 3.1, 1H), 6.47 (dd, J = 3.1, 0.7, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.83-4.77 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 11.2, 6.9, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.83 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.36, 157.94, 157.08, 143.97, 137.67, 135.65, 133.95, 131.49, 129.94, 129.30, 129.06, 128.36, 119.55, 117.06, 116.53, 101.51, 54.42, 49.80, 38.53, 37.32, 33.29; MS-ESI: 447.4 (M+H)+.
RIP1-013
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.37-7.21 (m, 5H), 4.87-4.74 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.99-2.87 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.0, 158.2, 138.8, 138.6, 135.9, 134.2, 128.8, 127.2, 126.1, 123.8, 117.5, 116.8, 49.5, 37.5, 37.3, 33.2. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+.
RIP1-014
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.82 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.90 (dt, J = 11.4, 7.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.3, 6.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.93 (t, J = 11.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.0, 162.1, 139.1, 138.6, 138.5, 135.3, 134.7, 131.1, 129.1, 128.6, 128.2, 126.0, 123.9, 118.0, 116.8, 116.8, 56.6, 49.6, 37.7, 37.6. ESI-MS: m/z 433.1 (M+H)+.
RIP1-015
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.97 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36-7.15 (m, 5H), 6.27 (s, 1H), 4.88-4.72 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.80 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.89 (t, J = 11.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.2, 169.7, 158.5, 158.1, 138.9, 138.7, 135.3, 135.0, 129.0, 128.9, 127.5, 126.5, 124.2, 117.0, 116.9, 101.7, 49.6, 37.6, 37.5, 33.3. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+.
RIP1-016
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.94 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.15-7.10 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.91 (ddd, J = 11.4, 8.0, 7.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.96 (t, J = 11.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.3, 162.2, 138.7, 138.6, 137.3, 136.7, 135.2, 134.5, 129.3, 128.7, 127.6, 126.0, 123.8, 122.8, 116.7, 116.6, 51.4, 49.1, 37.8, 37.4. ESI-MS: m/z 433.1 (M+H)+.
RIP1-017
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.61 (br s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80-7.46 (m, 5H), 7.26-7.13 (m, 3H), 7.12-6.97 (m, 2H), 5.44 (q, J = 15.0 Hz, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.79-3.66 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.86 (t, J = 11.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.5, 159.4, 141.8, 138.7, 136.5, 134.8, 133.0, 128.9, 128.1, 127.3, 126.3, 125.1, 124.0, 117.0, 116.9, 53.6, 50.2, 49.4, 37.6. ESI-MS: m/z 433.1 (M+H)+.
RIP1-019
1H NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 2H), 5.58-5.45 (m, 2H), 4.78 (dd, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.91 (t, J = 11.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 170.0, 159.4, 142.8, 138.9, 138.7, 134.5, 133.8, 129.3, 129.2, 128.3, 126.4, 125.7, 124.0, 117.1, 116.9, 54.6, 49.2, 37.51, 37.49. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+.
RIP1-020
1H NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.82 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.88 (t, J = 11.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 170.1, 158.1, 156.6, 144.2, 138.8, 138.6, 134.4, 133.8, 129.3, 129.1, 128.3, 126.1, 123.9, 117.5, 116.8, 54.4, 49.6, 49.5, 37.52, 37.47. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+.
RIP1-021
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.49 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.1, 9.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.3, 168.4, 158.8, 158.0, 150.0, 138.6, 135.3, 135.2, 131.7, 129.1, 128.9, 127.5, 120.6, 115.4, 103.2, 101.7, 76.6, 49.2, 36.7, 33.3. ESI-MS: m/z 418.0 (M+H)+.
RIP1-022
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.00 (br s, 1H), 8.07-7.96 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.19-7.11 (m, 2H), 5.15-5.04 (m, 3H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.48 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.1, 162.4, 150.0, 137.3, 136.8, 135.2, 134.9, 131.8, 129.3, 128.8, 127.7, 122.7, 115.1, 103.0, 77.0, 51.5, 48.7, 36.5. ESI-MS: m/z 417.1 (M+H)+.
RIP1-023
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 4H), 5.01 (dd, J = 11.2, 7.4 Hz, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.26-4.17 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.47 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.6, 158.7, 154.5, 149.7, 138.7, 135.9, 134.3, 131.4, 128.9, 127.3, 120.3, 115.2, 103.6, 76.4, 49.0, 36.6, 33.3. ESI-MS: m/z 418.1 (M+H)+.
RIP1-024
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.93 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.17 (s, 3H), 5.53-5.36 (m, 2H), 5.07-4.91 (m, 1H), 4.56 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.6, 159.9, 149.9, 142.8, 138.6, 134.9, 133.8, 131.7, 129.4, 129.2, 128.4, 125.7, 120.5, 115.2, 103.1, 76.7, 54.7, 48.9, 36.6. ESI-MS: m/z 418.1 (M+H)+.
RIP1-025
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.54 (br s, 1H), 8.17-7.86 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.09-4.96 (m, 1H), 4.71 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.6, 158.8, 156.7, 149.6, 144.3, 138.8, 134.6, 133.8, 131.3, 129.3, 129.1, 128.5, 120.5, 115.0, 103.7, 76.7, 54.5, 49.4, 36.6. ESI-MS: m/z 418.1 (M+H)+.
RIP1-026
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.88-4.75 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 10.7, 6.7 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.92 (t, J = 11.1 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.7, 158.5, 156.7, 144.3, 139.9, 139.2, 134.8, 133.7, 129.4, 129.2, 128.5, 127.4, 121.3, 118.3, 115.2, 54.6, 49.8, 37.6, 37.4. ESI-MS: m/z 468.0 (M+H)+.
RIP1-027
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (br s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 4H), 4.70 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.72 (dd, J = 11.0, 6.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.86 (t, J = 11.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.8, 158.4, 139.9, 139.4, 135.8, 134.6, 129.0, 128.9, 127.9, 127.3, 121.2, 118.4, 115.3, 49.5, 37.6, 37.2, 33.2. ESI-MS: m/z 466.0 (M-H)-.
RIP1-028
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.69 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.17-7.10 (m, 2H), 5.12 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 4.87 (dt, J = 11.5, 7.2 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.97 (t, J = 11.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.1, 162.3, 139.7, 139.6, 137.4, 136.6, 135.1, 135.0, 129.3, 128.8, 127.9, 127.7, 122.9, 121.2, 117.3, 115.3, 51.5, 49.1, 37.7, 37.5. ESI-MS: m/z 467.0 (M+H)+.
RIP1-029
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.90 (br s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.78 (dd, J = 11.2, 6.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.81 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.92 (t, J = 11.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.3, 169.5, 158.6, 158.0, 139.7, 139.7, 135.5, 135.3, 129.1, 128.9, 128.2, 127.5, 121.5, 117.5, 115.6, 101.7, 49.5, 37.6, 37.3, 33.3. ESI-MS: m/z 468.0 (M+H)+.
RIP1-030
1H NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 11.85 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.26-7.19 (m, 2H), 5.57-5.46 (m, 2H), 4.84-4.68 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 10.7, 6.7 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 29.4 Hz, 3H), 2.92 (t, J = 11.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 169.9, 159.4, 142.8, 139.7, 139.6, 134.9, 133.8, 129.4, 129.2, 128.3, 128.1, 125.7, 121.3, 117.7, 115.5, 54.6, 49.2, 37.6, 37.4. ESI-MS: m/z 468.1 (M+H)+.
RIP1-031
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.05 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 5.21-5.04 (m, 3H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.3, 9.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.8, 162.8, 150.7, 139.7, 137.4, 136.4, 135.1, 134.7, 132.3, 129.3, 128.8, 127.7, 122.9, 117.6, 113.6, 103.5, 76.8, 51.5, 48.7, 36.5. ESI-MS: m/z 451.1 (M+H)+.
RIP1-032
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.53 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40-7.28 (m, 5H), 5.37 (s, 2H), 5.07 (dt, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.52 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.4, 159.0, 156.5, 150.3, 144.4, 139.9, 134.4, 133.7 131.8, 129.3, 129.2, 128.5, 117.7, 113.5, 104.6, 76.6, 54.6, 49.5, 36.6. ESI-MS: m/z 452.1 (M+H)+.
RIP1-033
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.38 (br s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30-7.11 (m, 6H), 6.24 (s, 1H), 5.07-4.93 (m, 1H), 4.67-4.55 (m, 1H), 4.21 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.45 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.4, 168.2, 159.1, 157.8, 150.8, 139.7, 135.2, 135.1, 132.3, 129.0, 128.9, 127.5, 117.8, 114.0, 103.8, 101.7, 76.4, 49.1, 36.7, 33.3. ESI-MS: m/z 452.1 (M+H)+.
RIP1-034
1H NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 7.45 (s, 1H), 7.32-7.12 (m, 6H), 5.05-4.92 (m, 1H), 4.61 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 168.5, 158.8, 150.5, 139.9, 135.7, 134.3, 132.0, 128.84, 128.80, 127.2, 117.6, 113.7, 104.2, 76.3, 49.0, 36.6, 33.1. ESI-MS: m/z 452.1 (M+H)+.
RIP1-035
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 5H), 5.51 (s, 2H), 5.07-4.95 (m, 1H), 4.61 (dd, J = 9.7, 7.4 Hz, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.49 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.6, 159.8, 150.6, 142.3, 139.8, 134.3, 133.8, 132.1, 129.2, 129.0, 128.1, 125.8, 117.5, 113.8, 103.9, 76.3, 54.4, 48.6, 36.5. ESI-MS: m/z 452.1 (M+H)+.
RIP1-036
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.17-7.07 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.77 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 11.0, 6.8 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.89 (t, J = 11.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.6, 161.6, 153.1, 147.4, 141.4, 137.1, 135.3, 129.6, 129.2, 128.7, 127.6, 123.3, 122.4, 118.3, 117.3, 106.8, 51.4, 49.1, 38.7, 37.1. ESI-MS: m/z 433.1 (M+H)+.
RIP1-037
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.80 (dt, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 11.2, 6.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.87 (t, J = 11.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.2, 157.9, 156.9, 153.1, 147.5, 144.0, 141.0, 133.9, 129.6, 129.2, 129.0, 128.3, 123.0, 118.4, 117.3, 106.7, 54.3, 49.5, 38.5, 37.2. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+.
RIP1-038
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.79 (m, 2H), 7.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35-7.19 (m, 5H), 6.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.74 (dt, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.83 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.88 (t, J = 11.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.0, 169.9, 158.2, 158.1, 153.1, 147.5, 141.1, 135.3, 129.7, 129.0, 128.9, 127.4, 123.1, 118.4, 117.4, 106.8, 101.7, 49.6, 38.3, 37.2, 33.3. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+.
RIP1-039
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.15 (s, 5H), 6.76 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.77 (dt, J = 11.3, 7.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.74 (dd, J = 11.2, 6.9 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.87 (t, J = 11.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.4, 158.7, 153.1, 147.5, 141.1, 136.1, 129.8, 128.9, 128.7, 127.0, 123.0, 118.3, 117.4, 106.8, 49.6, 38.3, 37.3, 32.9. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+.
RIP1-040
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.59-5.45 (m, 2H), 4.77 (dt, J = 11.1, 7.3 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.1, 6.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.91 (t, J = 11.2 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.2, 159.1, 153.1, 147.5, 143.1, 141.3, 133.9, 129.7, 129.4, 129.2, 128.3, 125.4, 123.2, 118.3, 117.3, 106.8, 54.6, 49.3, 38.5, 37.2. ESI-MS: m/z 434.1 (M+H)+.
RIP1-041
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.59 (s, 1H), 8.12 (brs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 6H), 6.56 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 11.2, 6.9, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.84 (t, J = 11.1, 1H). MS-ESI: 434.1 (M+H)+.
RIP1-042
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.83 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 5.51 (d, J = 7.1, 2H), 4.85-4.79 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 11.2, 6.9, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.88 (t, J = 11.2, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.33, 159.19, 143.19, 138.10, 134.68, 133.93, 129.45, 129.37, 129.17, 128.31, 127.00, 125.44, 119.89, 118.01, 116.83, 102.98, 54.59, 49.56, 38.48, 37.33; MS-ESI: 433.2 (M+H)+.
RIP1-043
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.83 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.4, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39-7.34 (m, 5H), 7.31-7.29 (m, 1H), 6.54-6.52 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.86-4.81 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 11.2, 6.9, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.85 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.94, 159.74, 155.64, 137.78, 134.80, 132.51, 129.54, 129.43, 129.26, 128.73, 127.21, 119.64, 118.26, 116.88, 103.00, 57.59, 50.07, 38.32, 37.40; MS-ESI: 434.1 (M+H)+.
RIP1-044
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.17 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (t, J = 2.7, 1H), 7.08 (d, J = 7.8, 2H), 6.98 (d, J = 7.9, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.86 (dd, J = 11.1, 6.8, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.87 (t, J = 11.2, 1H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.84, 161.46, 144.46, 143.36, 137.92, 136.61, 134.74, 133.66, 129.58, 129.36, 128.34, 127.05, 119.66, 118.07, 116.69, 106.81, 102.72, 77.48, 77.16, 76.84, 49.50, 38.65, 37.27, 37.12, 31.56, 21.12; MS-ESI: 460.2 (M+H)+.
RIP1-045
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.68 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14-7.07 (m, 5H), 6.54 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.81 (dd, J = 11.0, 6.8, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.78 (t, J = 11.1, 1H), 2.33 (s, 3H); MS-ESI: 460.15 (M+H)+.
RIP1-046
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.85 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.83 (dd, J = 11.1, 6.8, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.87 (t, J = 11.2, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.31, 162.98, 159.70, 141.31, 137.89, 135.78, 134.64, 134.58, 129.33, 128.80, 128.80, 127.31, 126.89, 119.70, 117.90, 116.70, 102.85, 49.36, 38.37, 37.16, 34.49; MS-ESI: 433.1 (M+H)+.
RIP1-047
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ = 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (d, J=3.1, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 3H), 6.55 (dd, J=3.1, 0.7, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.64 (dd, J=11.2, 6.9, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.95 (t, J=11.4, 1H); MS-ESI: 432.1 (M+H)+.
RIP1-048
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.15 (d, J = 7.5, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.14 (d, J = 2.8, 1H), 6.47 (d, J = 3.0, 1H), 5.52 (d, J = 7.6, 2H), 4.81-1.74 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (dd, J=7.0, 4.2, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.87 (t, J=11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.30, 159.10, 143.24, 137.88, 135.60, 133.96, 131.45, 129.92, 129.38, 129.18, 128.32, 125.43, 119.69, 117.06, 116.37, 101.54, 54.60, 49.56, 38.52, 37.30, 33.29; MS-ESI: 447.4 (M+H)+.
RIP1-049
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.15 (d, J = 3.0, 1H), 6.48 (d, J = 3.0, 1H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.85-3.81 (m, 4H), 2.86 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.47, 163.01, 159.70, 141.36, 137.83, 136.05, 135.63, 134.85, 131.47, 129.94, 128.94, 127.44, 119.65, 119.54, 117.06, 116.40, 101.55, 49.45, 38.56, 37.26, 34.65, 33.30; MS-ESI: 447.4 (M+H)+.
RIP1-050
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.85 (brs, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.0, 2H), 7.23 (t, J = 7.3, 2H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.14 (d, J = 3.0, 1H), 7.02 (d, J = 5.9, 1H), 6.47 (d, J = 3.1, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.72-4.67 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 11.4, 7.0, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.17 (t, J = 11.4, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 171.54, 159.75, 148.15, 137.59, 135.62, 131.65, 129.99, 129.25, 129.17, 128.78, 128.60, 127.73, 119.59, 117.19, 116.18, 101.75, 101.54, 53.56, 50.53, 49.68, 37.71, 33.29; MS-ESI: 447.3 (M+H)+.
RIP1-051
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.64 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.3, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 5H), 6.57-6.55 (m, 1H), 5.82 (d, J = 3.1, 2H), 4.76-4.70 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 11.3, 7.0, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.79 (t, J = 11.2, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.38, 156.74, 137.78, 135.46, 134.75, 134.24, 129.92, 129.57, 128.78, 128.31, 128.05, 127.16, 119.75, 118.03, 117.03, 103.24, 53.28, 50.04, 38.17, 37.49 MS-ESI: 433.1 (M+H)+.
RIP1-052
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.02 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.2, 1H), 7.26-7.20 (m, 5H), 7.17 (d, J=3.0, 1H), 6.50 (d, J=3.0, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 11.2, 6.9, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.75 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.15, 156.66, 137.40, 135.98, 135.69, 135.45, 134.14, 131.69, 130.00, 128.78, 128.34, 128.11, 119.33, 117.14, 116.43, 101.64, 53.24, 50.03, 38.26, 37.39, 33.32; MS-ESI: 447.3 (M+H)+.
RIP1-054
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.1, 1H), 7.14 (d, J = 2.9, 1H), 7.07 (d, J = 7.0, 2H), 6.47 (d, J = 3.0, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 11.1, 6.7, 1H), 3.47 (s, 1H), 2.75 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.53, 159.00, 141.58, 137.61, 136.60, 135.62, 132.56, 131.51, 129.90, 128.91, 128.06, 127.35, 127.27, 119.52, 117.06, 116.35, 101.55, 49.97, 49.63, 38.50, 37.26, 33.25; MS-ESI: 446.4 (M+H)+.
RIP1-055
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.03 (d, J = 7.7, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 3H), 7.13 (d, J = 3.5, 3H), 6.46 (d, J = 3.0, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.80-4.75 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.86 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.77, 161.55, 138.01, 137.24, 137.06, 135.56, 135.31, 131.33, 129.86, 129.23, 128.69, 127.57, 122.37, 119.81, 117.00, 116.33, 101.48, 51.40, 49.30, 38.69, 37.21, 33.25; MS-ESI: 446.4 (M+H)+.
RIP1-056
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.84 (d, J = 7.6, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.14 (d, J = 2.9, 1H), 7.08 (d, J = 7.8, 2H), 6.98 (d, J = 7.8, 2H), 6.47 (d, J = 3.0, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.81-4.75 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.86-3.82 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.84 (t, J = 11.1, 1H), 2.31 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.86, 161.24, 144.67, 143.21, 137.91, 136.60, 135.60, 133.73, 131.38, 129.89, 129.58, 128.34, 119.76, 117.01, 116.39, 106.82, 101.50, 49.46, 38.69, 37.22, 37.09, 33.27, 31.58, 21.12; MS-ESI: 474.4 (M+H)+.
RIP1-057
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.63 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.14 (d, J = 3.0, 1H), 7.13-7.09 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.3, 1H), 6.47 (d, J = 3.0, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.83-3.78 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.77 (t, J = 11.1, 1H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.44, 158.73, 150.97, 137.56, 136.44, 136.02, 135.64, 135.30, 131.55, 129.94, 129.42, 128.74, 119.42, 117.01, 116.37, 105.91, 101.57, 49.71, 39.07, 38.45, 37.18, 34.20, 33.26, 21.17; MS-ESI: 474.4 (M+H)+.
RIP1-058
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.32 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.4, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.16 (d, J = 3.0, 1H), 6.49 (d, J = 3.0, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.85 (t, J = 11.1, 1H) ; MS-ESI: 448.4 (M+H)+.
RIP1-059
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.31 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.24 (m, 6H), 5.26 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.69 (dd, J = 11.5, 6.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.3, 6.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.98 (t, J = 11.4 Hz, 1H); ESI: m/z 433.1 (M+H)+.
RIP1-060
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 4H), 7.33 (d, J = 3.5 Hz, 5H), 5.44 (s, 2H), 5.42 (s, 1H), 4.71 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 6.9 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.15 - 2.95 (m, 1H); ESI: m/z 434.1 (M+H)+.
RIP1-061
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.82 (d, J = 7.0, 1H), 7.38 (brs, 1H), 7.35-7.24 (m, 5H), 7.21 (d, J = 7.3, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 9.4, 7.9, 1H), 4.22 (t, J = 10.5, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); MS-ESI: 432.1 (M+H)+; HRMS (ESI) C23H22O4N5 (M+H)+계산: 432.1666, 측정: 432.1662.
RIP1-062
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 3H), 7.17 (d, J = 6.8, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 9.6, 7.6, 1H), 4.21 (t, J = 10.5, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.57 (s, 3H); MS-ESI: 431.4 (M+H)+; HRMS (ESI) C23H23O3N6 (M+H)+계산: 431.1826, 측정: 431.1827.
RIP1-063
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.09 (d, J = 7.3, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 5.51 (d, J = 3.9, 2H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.62 (dd, J = 9.3, 7.8, 1H), 4.24 (t, J = 0.5, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.56 (s, 3H); MS-ESI: 432.3 (M+H)+; HRMS (ESI) Calcd. for C22H22O3N7 (M+H)+: 432.1779, 측정: 432.1778.
RIP1-064
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.10 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.0, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26-7.18 (m, 5H), 5.80 (s, 2H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.65-4.53 (m, 1H), 4.20 (t, J = 10.4, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.62 (s, 3H); MS-ESI: 432.4 (M+H)+; HRMS (ESI) C22H22O3N7 (M+H)+계산: 432.1779, 측정: 432.1779.
RIP1-065
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.3, 1H), 7.35-7.26 (m, 6H), 7.24 (s, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 9.6, 7.6, 1H), 4.24 (t, J = 10.5, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.70, 163.42, 160.70, 153.52, 146.05, 141.68, 136.01, 135.52, 134.61, 131.65, 128.96, 128.92, 128.67, 127.51, 109.29, 107.33, 77.16, 49.14, 36.31, 34.60, 14.95; MS-ESI: 432.3 (M+H)+; HRMS (ESI) C23H22O4N5 (M+H)+계산: 432.1666, 측정: 432.1668.
RIP1-066
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.68-7.62 (m, 2H), 7.48 (d, J = 6.5, 1H), 7.39-7.27 (m, 4H), 7.24 (d, J = 6.5, 2H), 7.18 (t, J = 7.3, 1H), 7.15 (d, J = 7.6, 2H), 5.07-4.96 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 9.5, 7.6, 1H), 4.25 (t, J = 10.4, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.13, 167.46, 153.51, 146.01, 142.09, 140.34, 133.42, 132.99, 131.31, 129.02, 128.96, 128.72, 127.82, 126.49, 125.02, 109.75, 109.71, 106.91, 106.87, 77.41, 50.00, 41.83, 36.38, 14.96; MS-ESI: 431.3 (M+H)+; HRMS (ESI) C26H25O3N4 (M+H)+계산: 431.1921, 측정: 432.1922.
RIP1-067
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ = 7.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.24 (d, J = 7.7, 2H), 5.21 (s, 2H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 9.7, 7.8, 1H), 4.29 (t, J = 10.6, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 171.00, 164.12, 155.23, 147.60, 139.43, 137.54, 136.79, 133.32, 130.05, 129.42, 128.86, 124.35, 110.26, 110.25, 108.27, 108.24, 78.21, 52.01, 50.22, 36.48, 14.35; MS-ESI: 431.4 (M+H)+; HRMS (ESI) C23H23O3N6 (M+H)+계산: 431.1826, 측정: 431.1829.
RIP1-068
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.18 (d, J = 6.8, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 9.2, 7.9, 1H), 4.25 (t, J = 10.4, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.56 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.59, 159.01, 156.58, 153.60, 145.85, 144.35, 133.69, 131.17, 129.35, 129.17, 128.33, 109.89, 109.84, 107.10, 107.05, 77.36, 54.54, 49.69, 36.35, 14.92; MS-ESI: 432.4 (M+H)+; HRMS (ESI) C22H22O3N7 (M+H)+계산: 432.1779, 측정: 432.1777.
RIP1-069
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.07 (d, J = 1.3, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.98-4.91 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 9.7, 7.6, 1H), 4.23- 4.09 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.57 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.19, 159.69, 153.28, 146.06, 141.71, 136.46, 132.94, 131.44, 128.97, 128.16, 127.25, 125.03, 109.68, 109.66, 107.23, 107.22, 77.36, 50.14, 49.18, 36.39, 15.06; MS-ESI: 431.4 (M+H)+; HRMS (ESI) C23H23O6N3 (M+H)+계산: 431.1826, 측정: 431.1829.
RIP1-070
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.11 (d, J = 6.9, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 6H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 9.6, 7.8, 1H), 4.26-4.20 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); MS-ESI: 433.4 (M+H)+; HRMS (ESI) C22H21O4N6 (M+H)+계산: 433.1619, 측정: 433.1613.
RIP1-071
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.16 (d, J = 6.7, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.06-5.00 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 9.6, 7.7, 1H), 4.25 (t, J = 10.4, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.24, 159.37, 156.51, 153.65, 146.04, 132.32, 131.31, 129.55, 129.32, 128.76, 110.18, 110.14, 107.06, 107.01, 77.04, 57.75, 49.82, 36.42, 14.96; MS-ESI: 433.3 (M+H)+; HRMS (ESI) C21H21O3N8 (M+H)+계산: 433.1731, 측정: 433.1733.
RIP1-072
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.86 (d, J = 7.1, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.8, 2H), 6.98 (d, J = 7.7, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.02-4.93 (m, 1H), 4.68 (t, J = 8.6, 1H), 4.24 (t, J=10.4, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.97, 162.35, 153.60, 145.99, 143.87, 143.82, 136.74, 133.46, 131.58, 129.62, 128.35, 109.21, 109.16, 107.33, 107.25, 106.77, 77.36, 49.22, 37.21, 36.26, 31.58, 21.10, 14.93; MS-ESI: 459.4 (M+H)+; HRMS (ESI) C25H27O3N6 (M+H)+계산: 459.2139, 측정: 59.2141.
RIP1-073
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.37 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13-7.08 (m, 5H), 6.36 (s, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 9.6, 7.6, 1H), 4.16 (t, J = 10.5, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.86, 159.53, 153.46, 151.15, 146.25, 136.27, 136.10, 134.95, 131.73, 129.43, 128.71, 107.19, 107.17, 107.13, 107.13, 106.33, 77.29, 49.32, 39.10, 36.34, 34.14, 21.14, 15.01; MS-ESI: 459.4 (M+H)+; HRMS (ESI) C25H27O3N6 (M+H)+계산: 459.2139, 측정: 459.2140.
RIP 1-074
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ = 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 9.8, 7.8, 1H), 4.41 (dd, J = 11.5, 9.9, 1H), 3.41 (s, 3H); ESI-MS m/z 433.0 (M + H)+.
RIP 1-075
1H NMR (500 MHz, CD3OD ) δ = 7.46-7.43 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.38-5.35 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 11.4, 7.7, 1H), 4.46 (dd, J = 11.3, 10.0, 1H), 3.42 (s, 2H); ESI-MS m/z 435.3 (M + H)+.
RIP 1-076
1H NMR (500 MHz, CD3OD ) δ = 7.35-7.28 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.03 (dd, J = 11.2, 7.5, 1H), 4.37 (dd, J = 11.1, 10.1, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.42 (s, 3H); ESI-MS m/z 434.4 (M + H)+.
RIP1-077
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.86 (d, J = 8.3, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.0, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.02-4.86 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 11.6, 5.7, 1H), 4.27 (t, J = 10.5, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.47 (s, 3H). HRMS (ESI) C23H18F3N5O4 (M+H)+계산: 486.1389, 측정: 486.1392.
RIP1-078
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 12.22 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.27 (d, J = 3.3, 2H), 5.54 (s, 2H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.33 (t, J=10.5, 1H), 3.67-3.33 (m, 4H); HRMS (ESI) C22H18F3N7O3Na (M+Na)+계산: 508.1321, 측정: 508.1315.
RIP1-079
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 12.15 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33-7.30 (m, 4H), 5.04-4.97 (m, 1H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.36 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.54 (s, 2H); HRMS (ESI) C23H18F3N5O4 (M+H)+계산: 486.1389, 측정: 486.1390.
RIP1-080
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.84 (d, J = 7.3, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.5, 2H), 7.15 (d, J = 2.7, 1H), 6.48 (d, J = 2.9, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.86-3.77 (m, 4H), 3.47 (s, 3H), 2.84 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.97, 170.04, 158.30, 158.11, 137.68, 135.62, 135.39, 131.53, 129.94, 129.01, 128.88, 127.45, 119.51, 117.06, 116.39, 101.69, 101.55, 49.82, 38.31, 37.30, 33.29, 29.45; MS-ESI: 447.3 (M+H)+.
RIP1-081
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.12 (d, J = 7.2, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 5H), 7.16 (d, J = 3.0, 1H), 6.49 (d, J = 3.1, 1H), 4.74-4.68 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.48 (s, 3H), 2.85 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 169.44, 167.63, 158.80, 152.21, 137.46, 135.66, 133.05, 131.67, 130.02, 129.14, 129.00, 127.92, 119.28, 117.11, 116.47, 101.61, 50.24, 38.13, 37.39, 33.32, 31.96; ; MS-ESI: 448.4 (M+H)+.
RIP1-082
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.82 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.3, 2H), 7.14 (d, J = 2.4, 1H), 7.07 (d, J = 7.2, 1H), 6.47 (d, J = 3.0, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.78-4.72 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 2.79 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.11, 161.37, 138.86, 137.65, 135.64, 135.46, 131.49, 130.83, 129.90, 129.09, 128.57, 128.10, 119.60, 118.55, 117.04, 116.38, 101.54, 56.57, 49.73, 38.66, 37.31, 33.27; MS-ESI: 446.4 (M+H)+.
RIP1-083
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37-7.28 (m, 7H), 7.22 (d, J = 1.5, 1H), 7.21 (d, J = 3.1, 2H), 7.16 (d, J = 0.7, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.54 (d, J = 3.1, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.82-4.75 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 11.2, 6.9, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.78 (t, J = 11.2, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.18, 161.43, 138.92, 137.87, 136.76, 135.45, 135.23, 130.86, 130.83, 130.12, 129.09, 129.07, 129.04, 128.54, 128.09, 126.97, 119.92, 118.49, 117.19, 116.52, 102.27, 56.53, 50.44, 49.70, 38.59, 37.36, 1.14; MS-ESI: 522.4 (M+H)+.
RIP1-084
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.15 (d, J = 7.9, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 5H), 7.26 -7.22 (m, 3H), 7.20 (d, J = 3.0, 1H), 7.15 (d, J = 7.3, 2H), 6.53 (d, J = 3.1, 1H), 5.51 (d, J = 6.4, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.83-4.76 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 11.2, 6.8, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.85 (t, J = 11.2, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.31, 159.09, 143.19, 138.04, 136.77, 135.15, 133.95, 130.82, 130.10, 129.32, 129.10, 129.06, 128.26, 128.06, 126.96, 125.43, 119.94, 117.17, 116.48, 102.23, 54.53, 50.42, 49.49, 38.45, 37.32; ; MS-ESI: 523.4 (M+H)+.
RIP1-085
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.85 (d, J = 7.7, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.1, 1H), 7.37-7.30 (m, 6H), 7.23-7.20 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.6, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.79-4.73 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 11.3, 6.5, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.81 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 173.96, 170.04, 158.28, 158.11, 137.89, 136.75, 135.36, 135.20, 130.91, 130.15, 129.10, 128.99, 128.86, 128.10, 127.43, 126.98, 119.82, 117.20, 116.54, 102.27, 101.67, 50.45, 49.79, 38.26, 37.34, 33.26; ; MS-ESI: 523.4 (M+H)+.
RIP1-086
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.18 (d, J = 7.6, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37-7.33 (m, 5H), 7.30 (d, J = 7.0, 1H), 7.26 (t, J = 3.7, 2H), 7.21 (d, J = 3.1, 1H), 7.17 (d, J = 7.4, 2H), 6.54 (d, J = 3.1, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.86-4.80 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 11.1, 7.0, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.81 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.34, 157.91, 156.99, 144.00, 137.84, 136.77, 135.22, 133.92, 130.85, 130.11, 129.25, 129.08, 129.00, 128.31, 128.07, 127.00, 119.84, 117.19, 116.62, 102.23, 54.37, 50.43, 49.74, 38.48, 37.36; MS-ESI: 523.5 (M+H)+.
RIP1-087
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.7, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 3H), 7.21 (d, J = 3.1, 1H), 7.16 (d, J = 7.2, 2H), 6.54 (d, J = 3.1, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 11.0, 6.9, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.83 (t, J = 11.1, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.45, 163.02, 159.69, 141.37, 138.01, 136.78, 135.99, 135.20, 134.80, 130.84, 130.13, 129.10, 128.91, 128.09, 127.90, 127.41, 126.97, 119.94, 117.18, 116.53, 102.26, 50.45, 49.41, 38.50, 37.29, 34.61; MS-ESI: 523.4 (M+H)+.
RIP1-088
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.04 (d, J = 7.9, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 6H), 7.19 (d, J = 2.2, 1H), 7.15 (d, J = 7.8, 2H), 7.13 (d, J = 7.0, 2H), 6.53 (d, J = 2.9, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.83-4.77 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 11.0, 6.8, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.84 (t, J = 11.2, 1H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.77, 161.52, 138.16, 137.13, 137.02, 136.80, 135.23, 135.12, 130.71, 130.05, 129.20, 129.04, 128.66, 128.02, 127.56, 126.95, 122.43, 120.07, 117.13, 116.45, 102.20, 51.38, 50.39, 49.29, 38.59, 37.25; ; MS-ESI: 522.3 (M+H)+.
RIP1-089
1H NMR (400 MHz, CD3OD_SPE) δ 8.30 (s, 1H), 8.00 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 18.8, 6.7 Hz, 5H), 6.33 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 11.7, 7.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.69 - 3.51 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.30 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 11.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CD3OD_SPE) δ 174.48 (s), 170.74 (s), 159.07 (s), 157.90 (s), 143.94 (s), 141.00 (s), 135.77 (s), 128.47 (s), 128.45 (s), 126.85 (s), 121.08 (s), 49.89 (s), 36.95 (s), 36.10 (s), 32.22 (s). ESI: m/z 434.1 (M+H)+.
RIP1-090
1H NMR (400 MHz, CD3OD_SPE) δ 8.30 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 5H), 4.70 (dd, J = 11.6, 6.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.66 (dt, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 1H). ESI: m/z 434.1 (M+H)+.
RIP1-091
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32 (dt, J = 28.9, 5.7 Hz, 5H), 5.54 (s, 2H), 4.81 - 4.71 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 2.93 (t, J = 11.3 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.35 (s), 159.33 (s), 159.26 (s), 143.32 (s), 142.62 (s), 142.59 (s), 140.73 (s), 139.38 (s), 136.30 (s), 133.76 (s), 129.19 (s), 129.01 (s), 128.12 (s), 125.65 (s), 121.87 (s), 121.19 (s), 112.26 (s), 63.44 (s), 54.43 (s), 38.09 (s), 37.12 (s). ESI: m/z 434.1 (M+H)+.
RIP1-092
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 5H), 4.77 (dd, J = 10.5, 7.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.87 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.03 (t, J = 11.2 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.01, 158.15, 151.46, 149.38, 141.76, 135.89, 135.02, 131.82, 130.26, 128.87, 128.80, 127.13, 127.06, 124.16, 122.32, 60.46, 50.79, 49.72, 39.25, 36.93, 33.20. MS (ESI): m/z 445.1 (M+H)+.
RIP1-093
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 2H), 8.10 (dd, J = 8.8, 0.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.84 (dt, J = 10.7, 7.4 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.03 (t, J = 11.1 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.94, 158.02, 156.69, 151.46, 149.52, 143.95, 141.71, 135.07, 133.77, 131.71, 130.33, 129.20, 128.98, 128.24, 127.10, 124.19, 122.23, 54.34, 49.68, 39.52, 36.90. MS (ESI): m/z 445.1 (M+H)+.
RIP1-094
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.77 (dt, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.04 (t, J = 11.1 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.38, 161.63, 151.35, 149.45, 142.03, 137.07, 136.74, 135.08, 135.07, 131.86, 130.06, 129.16, 128.66, 127.50, 127.19, 124.23, 122.54, 122.20, 51.35, 49.27, 39.62, 36.80. MS (ESI): m/z 444.1 (M+H)+.
RIP1-095
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 5.53 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.79 (dt, J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.07 (t, J = 11.1 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.86, 159.14, 151.44, 149.50, 142.86, 141.91, 135.03, 133.75, 131.77, 130.22, 129.28, 129.11, 128.22, 127.10, 125.42, 124.21, 122.25, 54.52, 49.45, 39.45, 36.86. MS (ESI): m/z 445.1 (M+H)+.
RIP1-096
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.18 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 4.75 (dt, J = 10.7, 7.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.93 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.03 (t, J = 11.1 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.10, 171.58, 158.19, 157.97, 151.51, 149.51, 141.74, 135.18, 135.01, 131.70, 130.36, 128.93, 128.75, 127.39, 127.03, 124.18, 122.30, 101.58, 49.72, 39.27, 36.88, 33.18. MS (ESI): m/z 445.1 (M+H)+.
RIP1-097
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.80 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.25 - 7.07 (m, 5H), 4.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.45 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 2H), 3.32 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, MeOD) δ 171.13, 149.77, 149.28, 145.94, 132.31, 130.26, 129.57, 128.49, 128.36, 126.82, 125.23, 124.19, 121.90, 77.28, 49.09, 36.43. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+.
RIP1-098
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 7.1, 2.4 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.17 (dt, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 3.47 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.89, 158.47, 156.57, 150.04, 149.22, 146.78, 143.98, 133.72, 131.10, 131.08, 129.57, 129.22, 129.01, 128.27, 125.30, 124.07, 121.71, 78.16, 54.39, 48.95, 37.41. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+.
RIP1-099
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 20.9, 8.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 2H), 5.16 - 5.06 (m, 3H), 4.76 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 3.46 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.28, 162.04, 149.96, 149.25, 146.77, 137.07, 135.05, 131.19, 130.96, 130.87, 130.27, 129.88, 129.19, 128.70, 127.52, 126.58, 125.30, 124.43, 124.15, 123.92, 122.51, 121.61, 78.41, 51.39, 48.52, 37.33. MS (ESI): m/z 428.1 (M+H)+.
RIP1-100
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 8.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 3H), 7.29 - 7.24 (m, 3H), 5.54 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 5.11 (dt, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.8, 10.1 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.80, 159.56, 150.04, 149.20, 146.78, 142.75, 133.71, 131.14, 131.00, 129.74, 129.31, 129.14, 128.26, 125.45, 125.24, 124.10, 121.70, 78.13, 54.55, 48.74, 37.40. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+.
RIP1-101
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.07 (dt, J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.47 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.17, 170.51, 158.63, 157.86, 150.10, 149.17, 146.79, 135.16, 131.14, 131.06, 129.57, 128.94, 128.77, 127.40, 125.19, 124.05, 121.75, 101.59, 49.03, 37.41, 33.20, 29.33. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+.
RIP1-102
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 5H), 4.77 (dt, J = 10.8, 7.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.90 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.07 (t, J = 11.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.58, 153.09, 144.48, 140.90, 135.87, 133.17, 131.66, 131.47, 129.76, 128.89, 128.83, 128.29, 127.17, 116.00, 100.00, 77.25, 49.55, 39.17, 36.59, 33.25. MS (ESI): m/z 445.0 (M+H)+.
RIP1-103
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.27 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.91 - 4.78 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.06 (t, J = 11.1 Hz, 1H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.60, 158.03, 156.64, 153.19, 144.62, 143.97, 140.85, 133.73, 133.21, 131.64, 131.47, 129.79, 129.21, 129.00, 128.24, 128.23, 115.91, 54.36, 49.55, 39.37, 36.56. MS (ESI): m/z 445.0 (M+H)+.
RIP1-104
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.79 (dt, J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.2, 7.0 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.09 (t, J = 11.1 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.03, 161.63, 153.10, 144.56, 141.18, 137.06, 136.75, 135.05, 133.20, 131.72, 131.53, 129.77, 129.18, 128.69, 128.00, 127.49, 122.53, 116.02, 51.37, 49.12, 39.52, 36.45. MS (ESI): m/z 444.1 (M+H)+.
RIP1-105
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 5.53 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.79 (dt, J = 10.9, 7.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.10 (t, J = 11.1 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.53, 159.16, 153.16, 144.66, 142.83, 141.07, 133.73, 133.16, 131.61, 131.50, 129.78, 129.30, 129.13, 128.22, 128.11, 125.42, 115.95, 54.54, 49.29, 39.33, 36.52. MS (ESI): m/z 445.1 (M+H)+.
RIP1-106
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 8.65 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.94 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.75 (dt, J = 10.9, 7.3 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.94 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.06 (t, J = 11.1 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.13, 171.24, 158.20, 157.94, 153.21, 144.73, 140.90, 135.17, 133.13, 131.53, 131.45, 129.78, 128.93, 128.76, 128.23, 127.40, 115.88, 101.57, 49.56, 39.14, 36.54, 33.18. MS (ESI): m/z 445.0 (M+H)+.
RIP1-107
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 5H), 5.06 (s, 1H), 4.75 (dd, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.45 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.42, 158.63, 152.90, 152.36, 143.92, 135.85, 132.00, 129.55, 129.07, 128.89, 128.83, 127.20, 127.18, 123.58, 115.79, 77.93, 48.81, 37.08, 33.24. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+.
RIP1-108
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.14 (dt, J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.48 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.55, 158.49, 156.55, 153.04, 152.36, 144.16, 143.97, 133.69, 131.99, 129.46, 129.24, 129.06, 129.04, 128.28, 127.25, 123.64, 115.67, 78.14, 54.42, 48.83, 37.05. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+.
RIP1-109
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.53 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.4, 6.4 Hz, 3H), 7.28-7.22 (m, J = 8.8 Hz, 3H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 5.10 - 4.98 (m, 2H), 4.70 (dd, J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.95, 162.06, 152.96, 152.39, 144.04, 137.10, 136.67, 135.04, 132.06, 129.35, 129.25, 129.19, 128.70, 127.52, 127.21, 123.61, 122.56, 115.78, 78.39, 51.39, 48.38, 36.97. MS (ESI): m/z 428.0 (M+H)+.
RIP1-110
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.60 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 5.65 - 5.46 (m, 2H), 5.10 (dt, J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 9.6, 7.7 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.47, 159.59, 153.00, 152.33, 144.13, 142.70, 133.71, 132.02, 129.37, 129.31, 129.23, 129.15, 128.25, 127.22, 125.47, 123.55, 115.73, 78.10, 54.56, 48.60, 37.04. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+.
RIP1-111
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.05 (dt, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 9.9, 7.4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 10.8, 10.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.48 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.21, 170.18, 158.65, 157.82, 153.04, 152.30, 144.20, 135.15, 131.97, 129.50, 129.07, 128.95, 128.78, 127.41, 127.23, 123.51, 115.67, 101.57, 77.88, 48.89, 37.05, 33.20. MS (ESI): m/z 429.1 (M+H)+.
RIP1-112
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.10 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.43 - 7.01 (m, 9H), 6.27 (s, 1H), 4.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.49 - 4.16 (m,2H), 4.05 (s, 2H), 3.44 (s, 3H). MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+. MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+.
RIP1-113
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (d, J = 91.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 17.6 Hz, 4H), 7.44 -7.35 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.19 (s, 1H), 3.37 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.92, 168.71, 158.53, 156.72, 150.46, 150.11, 146.25, 135.34, 133.81, 129.20, 128.96, 128.28, 125.99, 119.43, 105.15, 103.10, 57.00, 54.33, 49.26, 36.36. MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+. MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+.
RIP1-114
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 3H), 7.31 - 7.25 (m, 3H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 2H), 6.47 - 6.44 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.99 (dd, J = 7.5, 3.6 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 11.0, 9.8 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.49, 168.24, 160.97, 145.31, 135.99, 134.09, 133.06, 129.08, 128.90, 128.14, 127.62, 126.49, 124.60, 124.15, 121.32, 113.94, 103.45, 101.71, 50.32, 47.74, 35.24, 34.91. MS (ESI): m/z 416.1 (M+H)+. MS (ESI): m/z 416.1 (M+H)+.
RIP1-115
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.15 - 8.01 (m, 2H), 7.96 - 7.82 (m, 2H), 7.45 - 7.31 (m, 5H), 6.96 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 16.4, 8.7 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.37 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.88, 159.57, 150.15, 146.56, 142.94, 135.17, 133.78, 129.29, 129.10, 128.25, 125.36, 119.51, 118.72, 104.95, 102.90, 99.99, 57.17, 54.51, 49.02, 36.52. MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+. MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+.
RIP1-116
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 5H), 6.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.13 - 4.97 (m, 2H), 4.31 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.38 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.04, 168.59, 158.61, 150.13, 146.45, 135.23, 130.95, 128.93, 128.79, 127.38, 126.20, 122.97, 119.48, 118.68, 114.00, 104.97, 101.55, 65.61, 57.20, 49.22, 33.19. MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+. MS (ESI): m/z 417.1 (M+H)+.
RIP1-119
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 4H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.10 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.0, 9.9 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H); ESI-MS: m/z 418.0 (M+H)+.
RIP1-120
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 4H), 7.14 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.71-4.63 (m, 1H), 4.25 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H); ESI-MS: m/z 417.0 (M+H)+.
RIP1-121
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41-7.33 (m, 4H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 5.06 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.1, 9.9 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H); ESI-MS: m/z 418.1 (M+H)+.
RIP1-122
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 6H), 6.77 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.09 (dt, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.0, 9.9 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H); ESI-MS: m/z 419.1 (M+H)+.
RIP1-123
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39-7.29 (m, 6H), 6.77 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.05 (dt, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.24 (dd, J = 11.0, 9.9 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 207.1, 179.5, 168.2, 163.1, 155.7, 153.0, 147.6, 146.8, 132.6, 132.1, 129.1, 129.0, 128.0, 125.1, 115.3, 106.4, 106.0, 49.4, 36.4, 33.0, 31.0; ESI-MS: m/z 419.1 (M+H)+.
RIP1-124
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.06 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.1, 9.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); ESI-MS: m/z 445.1 (M+H)+.
RIP1-125
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 5H), 6.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.31-4.21 (m, 3H), 3.49 (s, 3H); ESI-MS: m/z 419.1 (M+H)+.
RIP1-126
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 4H), 7.23 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.01 (dt, J = 11.1, 7.2 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 10.9, 10.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.48 (s, 3H); ESI-MS: m/z 419.0 (M+H)+.
RIP1-127
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.29-7.21 (m, 4H), 6.82 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 5.10 (dt, J = 10.9, 7.3 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); ESI-MS: m/z 418.0 (M+H)+.
RIP1-128
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.18 (dt, J = 11.3, 7.3 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 11.2, 9.9 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.5, 158.5, 156.5, 151.4, 145.4, 145.2, 144.0, 142.0, 141.0, 140.0, 133.7, 129.3, 129.1, 128.3, 122.6, 121.6, 76.4, 54.4, 49.1, 36.3; ESI-MS: m/z 430.0 (M+H)+.
RIP1-129
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.94 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 4.98-4.87 (m, 1H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 3.72 (s,3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 169.3, 163.1, 162.0, 151.6, 146.2, 146.2, 141.4, 140.8, 140.7, 139.4, 138.3, 137.6, 137.5, 136.1, 132.8, 129.3, 129.2, 128.5, 128.4, 128.2, 128.2, 126.8, 123.4, 122.7, 120.8, 76.0, 51.5, 50.3, 36.0; ESI-MS: m/z 429.0 (M+H)+.
RIP1-130
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.00-7.85 (m, 3H), 7.43-7.23 (m, 5H), 5.54 (s, 2H), 5.14 (dt, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H), 4.38 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.4, 159.6, 151.5, 145.4, 145.1, 142.7, 141.9, 141.0, 140.2, 133.7, 129.3, 129.2, 128.3, 125.5, 122.5, 121.4, 76.4, 54.6, 48.9, 36.3; ESI-MS: m/z 430.0 (M+H)+.
RIP1-131
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 7.43-7.34 (m , 5H), 5.81 (s, 2H), 5.18 (dt, J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.88-4.79 (m, 1H), 4.37 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.1, 159.3, 156.1, 151.3, 145.5, 145.2, 142.0, 141.0, 139.8, 132.3, 129.4, 129.2, 128.7, 122.7, 121.6, 76.1, 57.6, 49.3, 36.3; ESI-MS: m/z 431.0 (M+H)+.
RIP1-132
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 7.39-7.28 (m, 5H), 5.12 (dt, J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.1, 10.1 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.60 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 179.7, 167.9, 162.9, 155.8, 151.3, 145.6, 145.3, 142.0, 141.0, 139.7, 132.6, 129.1, 129.0, 128.0, 122.8, 121.6, 76.0, 49.4, 36.3, 33.0; ESI-MS: m/z 431.1 (M+H)+.
RIP1-133
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.13 (dt, J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 9.4, 7.5 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.0, 161.7, 151.6, 145.3, 145.1, 144.0, 143.4, 141.9, 141.0, 140.3, 136.6, 133.5, 129.5, 128.3, 122.5, 121.4, 106.9, 80.1, 65.6, 48.8, 37.1, 36.2, 31.5, 21.0; ESI-MS: m/z 457.1 (M+H)+.
RIP1-134
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 7.39-7.27 (m, 5H), 5.07 (dt, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.37 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.61 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.8, 167.5, 158.4, 152.7, 151.2, 145.6, 145.3, 142.0, 141.0, 139.7, 132.8, 129.1, 128.9, 127.9, 122.8, 121.6, 75.8, 49.5, 36.4, 31.9; ESI-MS: m/z 431.1 (M+H)+.
RIP1-135
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.19 (d, J = 13.4 Hz, 5H), 5.09 (dt, J = 11.3, 7.4 Hz, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.56 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.4, 162.7, 158.7, 151.4, 145.4, 145.2, 141.9, 140.9, 140.0, 135.8, 128.8, 128.8, 127.1, 122.6, 121.4, 76.2, 49.1, 36.3, 33.1; ESI-MS: m/z 430.1 (M+H)+.
RIP1-136
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.18 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 3H), 7.34-7.28 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.10-4.96 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.32 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.3, 158.8, 156.3, 144.5, 133.4, 129.3, 128.4, 76.4, 54.6, 49.6, 36.5; ESI-MS: m/z 419.0 (M+H)+.
RIP1-137
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.07-4.97 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 3.50 (s, 3H); ESI-MS: m/z 418.1 (M+H)+.
RIP1-138
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.05 (dt, J = 14.7, 7.3 Hz, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.31 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H); ESI-MS: m/z 419.1 (M+H)+.
RIP1-139
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45-7.32 (m, 5H), 5.83 (s, 2H), 5.08 (dt, J = 11.1, 7.1 Hz, 1H), 4.86-4.75 (m, 1H), 4.30 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H); ESI-MS: m/z 420.0 (M+H)+.
RIP1-140
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 5H), 5.03 (s, 1H), 4.85-4.67 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.54 (s, 3H); ESI-MS: m/z 420.0 (M+H)+.
RIP1-141
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.75-7.45 (d, J = 47.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.01 (dt, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 9.7, 7.4 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); ESI-MS: m/z 446.1 (M+H)+.
RIP1-142
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.02 (dt, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.34-4.23 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.53 (s, 3H); ESI-MS: m/z 419.0 (M+H)+.
RIP1-143
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50 (s, 1H), 8.13-7.56 (m, 2H), 7.37-7.10 (m, 6H), 4.86 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.63-4.29 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.39 (s, 3H); ESI-MS: m/z 419.0 (M+H)+.
RIP1-145
26.9 mg, 수율73 %. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 8.59 (brs, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 - 7.25 (m, 5H), 5.54 (s, 2H), 5.05 - 4.84 (m, 1H), 4.80 - 4.64 (m, 1H), 4.63 - 4.44 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.45 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.48, 160.64, 158.47, 156.53, 154.79, 147.83, 147.60, 143.99, 136.34, 133.73, 129.22, 129.01, 128.27, 121.13, 120.88, 119.66, 77.27, 54.39, 48.96, 36.14, 34.24. ESI-MS m/z 460.1 (M+H)+.
RIP1-146
27.6 mg , 수율75 %. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.00 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 5H), 5.03 - 4.85 (m, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.41 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.34, 160.62, 158.75, 154.74, 147.71, 147.67, 136.33, 135.91, 128.83, 128.73, 127.05, 120.91, 120.87, 119.61, 76.51, 48.97, 36.14, 34.30, 33.04. ESI-MS m/z 460.1 (M+H)+.
RIP1-147
25.3 mg , 수율69 %. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.93 (brs, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 3H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.51 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.88, 162.02, 160.69, 154.95, 147.69, 147.44, 137.08, 136.72, 136.68, 135.06, 129.19, 128.70, 127.53, 122.53, 120.97, 120.74, 119.56, 51.38, 48.52, 36.03, 34.23. ESI-MS m/z 459.1 (M+H)+.
RIP1-148
ESI-MS: m/z 429.1 (M+H)+.
RIP1-149
1H NMR (400 MHz, CDCl3+CD3OD) δ 8.76 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 6H), 4.98 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.2, 8.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H); ESI-MS: m/z 415.1 (M+H)+.
RIP1-150
ESI-MS: m/z 430.0 (M+H)+.
RIP1-153
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.42-7.23 (m, 5H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.65 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.48-4.40 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.42 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 168.3, 167.9, 158.8, 153.5, 148.6, 136.0, 134.4, 129.4, 129.3, 127.8, 110.3, 107.4, 75.1, 49.7, 36.4, 31.2; ESI-MS: m/z 420.0 (M+H)+.
RIP1-156
13.1 mg , 수율33 %.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 2H), 4.88 (dt, J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.40 (s, 3H). ESI-MS m/z 496.0 (M+H)+.
RIP1-157
11.0 mg , 수율27 %. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.23 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.89 (dt, J = 11.4, 7.6 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.5, 7.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.40 (s, 3H). ESI-MS m/z 514.0(M+H)+.
RIP1-158
5.4 mg , 수율21 %. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 5.7 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.96 (dt, J = 11.5, 7.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 9.5, 7.7 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.46 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 168.75, 160.43, 154.61, 149.50, 147.72, 136.72, 131.04, 130.95, 120.69, 120.44, 119.66, 115.89, 115.68, 75.91, 49.05, 35.86, 34.13. ESI-MS m/z 478.1 (M+H)+.
RIP1-159
6.4 mg , 수율25 %. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 14.3, 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.09 (m, 3H), 4.97 (dt, J = 11.4, 7.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 9.5, 7.8 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.47 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 168.75, 163.85, 161.43, 160.42, 154.61, 149.49, 147.72, 136.71, 131.01, 130.92, 130.12, 125.28, 125.25, 120.68, 120.43, 119.65, 116.08, 115.86, 114.13, 113.93, 99.99, 75.91, 49.06, 35.86, 34.13. ESI-MS m/z 478.1 (M+H)+.
RIP1-160
8.0 mg , 수율21 %. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 4.90 (dt, J = 11.5, 7.7 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.40 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 168.74, 161.97, 160.42, 159.54, 154.60, 149.48, 147.71, 136.71, 131.75, 131.71, 129.58, 129.50, 125.06, 125.02, 120.67, 120.43, 119.65, 115.92, 115.70, 75.90, 49.05, 35.85, 34.13. ESI-MS m/z 478.0 (M+H)+.
RIP1-161
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 6.95-6.82 (m, 2H), 5.13-5.01 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.48-4.37 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); ESI-MS: m/z 465.0 (M+H)+.
RIP1-162
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.61 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73-6.64 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.47 (s, 3H); ESI-MS: m/z 483.0 (M+H)+.
RIP1-163
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.06 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.14-5.02 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.46-4.37 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.47 (s, 3H); ESI-MS: m/z 447.0 (M+H)+.
RIP1-164
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.06 (dt, J = 11.0, 7.4 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); ESI-MS: m/z 447.0 (M+H)+.
RIP1-165
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01-6.89 (m, 2H), 5.13-5.01 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.48 (s, 3H); ESI-MS: m/z 447.0 (M+H)+.
RIP1-166
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46-7.32 (m, 1H), 7.19-7.02 (m, 2H), 4.85 (dt, J = 11.1, 7.6 Hz, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 9.8, 7.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.42 (s, 3H); ESI-MS: m/z 455.0 (M+H)+.
RIP1-167
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35-7.27 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 3H), 7.21-7.10 (m, 3H), 4.86 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 4.64-4.54 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 9.8, 7.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.42 (s, 3H); ESI-MS: m/z 437.0 (M+H)+.
RIP1-168
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99-8.91 (m, 1H), 8.28-7.99 (m, 3H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.15-5.03 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 9.8, 7.8 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.45 (s, 3H); ESI-MS: m/z 465.0 (M+H)+.
RIP1-169
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.22-8.02 (m, 3H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 6.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.07 (dd, J = 10.8, 7.7 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); ESI-MS: m/z 483.0 (M+H)+.
RIP1-170
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.26-8.00 (m, 3H), 7.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.25-7.12 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.97-6.91 (m 1H), 5.17-5.04 (m, 1H), 4.76-4.70 (m, 1H), 4.39 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.45 (s, 3H); ESI-MS: m/z 447.0 (M+H)+.
RIP1-171
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 9.2 Hz, 3H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.98-6.91 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 10.6, 7.7 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); ESI-MS: m/z 447.0 (M+H)+.
RIP1-172
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 9.7 Hz, 3H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.9, 6.1 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.98-6.87 (m, 2H), 5.09 (dd, J = 10.8, 7.7 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.46 (s, 3H); ESI-MS: m/z 447.0 (M+H)+.
RIP1-173
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 2H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.0, 9.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.49 (s, 3H); ESI-MS: m/z 470.1 (M-H)-.
RIP1-174
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.80-6.75 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 10.7, 7.8 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.48 (s, 3H); ESI-MS: m/z 436.0 (M+H)+.
RIP1-175
15.1 mg , 수율40 %. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.05 - 4.91 (m, 1H), 4.73 - 4.65 (m, 1H), 4.30 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.46 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.69, 166.13, 163.72, 160.66, 154.87, 153.72, 151.23, 150.15, 147.76, 147.53, 136.56, 130.35, 125.76, 120.95, 120.79, 119.62, 114.53, 110.66, 76.79, 49.21, 36.05, 34.24. ESI-MS m/z 472.0(M+H)+.
RIP1-176
ESI-MS: m/z 496.0 (M+H)+.
RIP1-177
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.80 - 8.70 (m, 2H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 5.06 (dt, J = 11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 9.7, 7.4 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 3.54 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.68, 165.10, 162.70, 152.68, 150.50, 150.17, 149.11, 144.33, 144.08, 140.90, 139.98, 139.17, 129.31, 124.72, 121.43, 120.34, 119.74, 113.51, 109.64, 75.37, 48.31, 35.13. ESI-MS m/z 442.1 (M+H)+.
RIP1-178
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 8.84 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 5.01 (dt, J = 11.0, 7.4 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 3.41 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.73, 166.11, 163.76, 153.70, 153.01, 152.34, 151.23, 150.16, 144.12, 132.01, 130.34, 129.38, 129.28, 127.21, 125.76, 123.52, 120.77, 115.73, 114.50, 110.64, 78.13, 49.03, 36.98. ESI-MS m/z 441.0 (M+H)+.
RIP1-179
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 17.3, 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 5.5, 2.4 Hz, 1H), 5.03 (dt, J = 10.8, 7.6 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.03, 165.07, 162.70, 152.66, 150.24, 149.10, 148.99, 148.16, 145.72, 130.09, 129.96, 129.30, 128.75, 124.71, 124.16, 123.05, 120.65, 119.73, 113.46, 109.59, 77.11, 48.13, 36.30. ESI-MS m/z 441.1(M+H)+.
RIP1-180
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 5.05 (dt, J = 11.1, 7.4 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.1, 9.8 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H); ESI-MS: m/z 430.0 (M+H)+.
RIP1-181
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.96-8.76 (m, 1H), 8.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.87-4.69 (m, 1H), 4.54-4.24 (m, 2H); ESI-MS: m/z 431.0 (M+H)+.
RIP1-182
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 8.05 (brs, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 5H), 4.97 (dd, J = 17.4, 7.3 Hz, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). ESI-MS m/z 419.1 (M+H)+.
RIP1-183
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 8.08 (brs, J = 6.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 14.7, 7.4 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.05 (dd, J = 18.0, 7.5 Hz, 1H), 4.73 - 4.65 (m, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.49 (s, 3H). ESI-MS m/z 455.1 (M+H)+.
RIP1-184
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.11 (brs, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 5.10 - 4.97 (m, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.48 (s, 3H). ESI-MS m/z 473.1 (M+H)+.
RIP1-185
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.06 (brs, J = 6.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 2H), 6.86 - 6.73 (m, 2H), 5.02 - 4.88 (m, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 1H), 4.28 - 4.14 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.40 (s, 3H). ESI-MS m/z 437.1 (M+H)+.
RIP1-186
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 5.06 (dt, J = 11.2, 7.5 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.51 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.10, 166.13, 163.72, 154.11, 153.71, 151.29, 150.13, 147.81, 147.17, 138.69, 135.07, 130.35, 125.76, 120.79, 114.50, 114.15, 110.66, 105.77, 77.46, 49.32, 36.15. ESI-MS m/z 431.1 (M+H)+.
RIP1-187
ESI-MS m/z 446.1 (M+H)+.
RIP1-188
ESI-MS m/z 458.1 (M+H)+.
RIP1-189
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.71 (dd, J = 9.6, 7.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.0, 9.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H); ESI-MS: 429.45 [M+H]+.
RIP1-190
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 9.6, 7.5 Hz, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 3.52 (s, 3H) ; ESI-MS: 430.40 [M+H]+.
RIP1-193
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 13.3, 8.7 Hz, 2H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.11 (dt, J = 10.8, 7.3 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.43-4.35 (m, 1H), 3.47 (s, 3H); ESI-MS: m/z 441.1 (M+H)+.
RIP1-194
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.16-8.05 (m, 2H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.61-7.45 (m, 4H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.05 (dt, J = 11.0, 7.6 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 10.9, 10.0 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H); ESI-MS: m/z 441.0 (M+H)+.
RIP1-195
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00-8.94 (m, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 7.26-7.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.10 (dt, J = 10.8, 7.2 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 3.50 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.0, 164.6, 164.5, 153.6, 150.2, 149.2, 148.7, 146.8, 144.2, 131.3, 131.0, 129.8, 129.4, 125.2, 124.0, 121.8, 121.3, 115.6, 109.6, 78.1, 49.6, 37.5; ESI-MS: m/z 441.0 (M+H)+.
RIP1-196
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19-8.08 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.09-7.03 (m, 2H), 5.13 (dt, J = 11.0, 7.6 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.9, 10.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H); ESI-MS: m/z 441.0 (M+H)+.
RIP1-197
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 5.10 (dt, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 3.48 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.1, 166.2, 163.7, 158.9, 151.4, 150.2, 150.1, 149.5, 149.2, 146.8, 131.1, 131.0, 129.8, 125.2, 124.1, 122.4, 122.3, 121.7, 117.2, 116.9, 114.3, 110.3, 78.2, 49.2, 37.4; ESI-MS: m/z 459.1 (M+H)+.
RIP1-198
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 17.1, 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.24-7.18 (ddd, J = 14.4, 7.0, 4.4 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 3H), 5.10 (dt, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 10.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H); ESI-MS: m/z 477.0 (M+H)+.
RIP1-199
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.18-8.09 (m, 2H), 7.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 5.08 (dt, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 10.8, 10.0 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H); ESI-MS: m/z 442.0 (M+H)+.
RIP1-200
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 19.8, 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21-7.11 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.12 (dt, J = 11.0, 7.6 Hz, 1H), 4.82-4.75 (m, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 3.48 (s, 3H); ESI-MS: m/z 440.0 (M+H)+.
RIP1-201
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.68 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.20-8.09 (m, 2H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 3H), 5.12 (dt, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.87-4.76 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 10.8, 10.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H); ESI-MS: m/z 440.0 (M+H)+.
RIP1-202
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.19 - 8.10 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.08 (dt, J = 10.9, 7.4 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 3.51 (s, 3H); ESI-MS: m/z 441.0 (M+H)+.
RIP1-203
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 8.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.26-7.13 (m, 4H), 6.97 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 5.10 (dt, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 10.9, 10.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.1, 165.6, 163.6, 151.4, 150.2, 150.1, 149.2, 146.8, 131.1, 131.0, 129.8, 127.3, 127.2, 125.3, 125.27, 124.1, 123.5, 121.7, 117.7, 117.5, 113.8, 109.7, 78.2, 49.2, 37.4; ESI-MS: m/z 459.0 (M+H)+.
RIP1-204
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 8.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 7.01-6.93 (ddd, J = 10.0, 6.9, 2.1 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.80 (dt, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 5.11 (dt, J = 11.0, 7.6 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 10.0 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H); ESI-MS: m/z 459.0 (M+H)+.
RIP1-205
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 8.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.0, 5.8 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 1H), 6.71 (tt, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.65 - 6.57 (m, 2H), 5.11 (dt, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 10.0 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H); ESI-MS: m/z 477.0 (M+H)+.
RIP1-206
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 7.12-7.01 (m, 2H), 5.1 -5.02 (m, 1H), 4.71 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.50 (s, 3H); ESI-MS: m/z 437.0 (M+H)+.
RIP1-207
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.35-7.22 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94-6.84 (m, 2H), 5.10-4.97 (m, 1H), 4.75-4.64 (m, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.52 (s, 3H); ESI-MS: m/z 448.0 (M+H)+.
RIP1-208
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 - 8.72 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 6.92 (dt, J = 18.1, 8.1 Hz, 2H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.51 (s, 3H). ESI-MS m/z 448.1 (M+H)+.
RIP1-209
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 - 8.78 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.79 (m, 3H), 5.17 - 5.01 (m, 1H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.59 (s, 3H). ESI-MS m/z 448.1 (M+H)+.
RIP1-210
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.52 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20-8.07 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 1H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 5.6, 2.6 Hz, 1H), 5.11 (dt, J = 10.9, 7.5 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 10.8, 10.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.0, 165.4, 163.4, 151.6, 150.5, 150.5, 150.1, 149.2, 146.9, 146.8, 143.1, 131.1, 131.0, 129.7, 128.1, 125.2, 124.6, 124.1, 121.7, 114.6, 110.5, 78.1, 49.2, 37.4; ESI-MS: m/z 442.0 (M+H)+.
RIP1-211
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (brs, J = 6.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.46 (s, 3H). ESI-MS m/z 421.0 (M+H)+.
RIP1-212
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (brs, J = 7.4 Hz, 1H), 8.65 - 8.47 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 5.06 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.52 (s, 3H). ESI-MS m/z 432.0 (M+H)+.
RIP1-213
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.99 (dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.45 (s, 3H). ESI-MS m/z 432.0 (M+H)+.
RIP1-214
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.88 - 8.82 (m, 2H), 8.57 - 8.43 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 5.5, 2.5 Hz, 1H), 5.13 (dt, J = 11.4, 7.3 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 9.7, 7.4 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H). ESI-MS m/z 443.0(M+H)+.
RIP1-215
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.81 - 8.76 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.06 (dt, J = 11.4, 7.2 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 4.39 - 4.23 (m, 1H), 3.55 (s, 3H). ESI-MS m/z 443.0(M+H)+.
RIP1-217
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.83 (m, 3H), 5.02 (dd, J = 18.1, 7.4 Hz, 1H), 4.74 - 4.62 (m, 1H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.49 (s, 3H). ESI-MS m/z 437.1(M+H)+.
RIP1-218
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 5H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.26 - 4.18 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.42 (s, 3H). ESI-MS m/z 419.0(M+H)+.
RIP1-219
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.03 - 6.86 (m, 2H), 4.97 (dt, J = 11.0, 7.5 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.42 (s, 3H). ESI-MS m/z 437.0(M+H)+.
RIP1-220
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.29 - 7.13 (m, 5H), 4.92 (dt, J = 11.0, 7.4 Hz, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.43 (s, 3H). ESI-MS m/z 433.0(M+H)+.
RIP1-221
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 5.02 (dt, J = 11.2, 7.6 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 9.7, 7.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.42 (s, 3H). ESI-MS m/z 429.1(M+H)+.
RIP1-222
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.77 (m, 3H), 4.97 (dd, J = 18.3, 7.7 Hz, 1H), 4.68 - 4.52 (m, 1H), 4.23 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.41 (s, 3H). ESI-MS m/z 437.1(M+H)+.
실시예 2. 화합물 RIP1-018의 합성
Figure pct00084
화합물 RIP1-015 (13 mg, 0.03 mmol)를 25 mL의 1구 플라스크에 넣고, 여기에 5 mL의 DCM, 한 방울의 초산 무수물, 두 방울의 TEA를 넣으며, 실온에서 30 min 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, 감압하여 용매를 제거하고, EA로 추출하며, 탈이온수로 세척하고, 포화 NaCl로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하며, 역상 칼럼으로 분리하고 동결건조시켜 10 mg (70.7 %)의 백색 고체인 RIP1-018을 얻는다.
RIP1-018: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.27-7.23 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.86 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.85 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 174.1, 171.0, 169.7, 158.2, 158.1, 142.3, 139.1, 137.4, 135.3, 129.8, 129.0, 128.9, 127.5, 127.5, 122.5, 116.7, 101.7, 49.5, 37.7, 37.4, 33.3, 23.0. ESI-MS: m/z 476.1 (M+H)+.
실시예 3. 화합물 II-1의 합성
Figure pct00085
500 mL의 반응 플라스크에 11.33 g의 NaNO3 및 100 mL의 H2SO4를 넣고, 교반하며, 빙조에서 0 ℃까지 강온시킨다. 20.00 g의 화합물 1-1을 취하여 120 mL의 H2SO4에 용해시키고, 1-1의 H2SO4 용액을 반응 플라스크에 천천히 적가하며, 적가 완료 후 0 ℃에서 1시간 동안 반응을 유지한 다음, 반응액을 1 L의 얼음물에 붓고, 0.5 시간 동안 교반한 후 여과하며, 필터 케이크를 중성이 될 때까지 물로 세척한다. 필터 케이크를 80 mL의 EtOH/H2O(7:3)로 슬러리화하여 0.5 시간 동안 세척하고, 여과하며, 필터 케이크를 건조시켜 18.83 g의 2-1의 조생성물을 얻으며, 수율은 74 %이다.
반응 플라스크에 9.10 g의 2-1, 13.24 g의 N-Boc-L-시스테인(N-Boc-L-cysteine), 5.67 g의 NaHCO3을 순차적으로 넣고, 200 mL의 EtOH를 넣으며, 70 ℃에서 8시간 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 교반하면서 냉각시키고, 대량의 고체가 석출되면, 100 mL의 H2O를 넣으며, 계속하여 0.5 시간 동안 교반하여 제품이 충분히 석출되도록 하고, 여과하며, 필터 케이크를 500 mL의 H2O로 슬러리화하여 0.5 시간 동안 세척하고, 여과하며, 필터 케이크를 건조시켜 17.5 g의 3-1의 조생성물을 얻고, 수율은 95 %이다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ = 11.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 13.0, 3.8, 1H), 3.31 (dd, J =12.8, 10.8, 1H), 1.37 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 181.47, 170.82, 160.37, 155.35, 153.15, 149.16, 139.90, 122.60, 114.61, 107.90, 78.81, 52.43, 51.51, 33.36, 28.04; ESI-MS m/z 424.1 (M-H)-. 10.00 g의 3-1을 취하여 250 mL의 반응 플라스크에 넣고, 80 mL의 THF를 넣어 교반하면서 용해시키며, -10 ℃까지 강온시킨 다음, 반응액에 40 mL의 BH3의 THF 용액(1 mol/L)을 천천히 넣으며, 다 넣은 다음, 실온까지 승온시켜 2 시간 동안 반응시킨 후 50 ℃로 옮겨 15 min 동안 반응시키고, 0 ℃까지 강온시켜 10 mL의 H2O를 천천히 넣어 퀀칭하며, 0.5 시간 동안 교반한 후 회전증발시키고, 대부분의 THF를 제거하며, 나머지 잔류물을 아세트산에틸로 용해시킨 후 물로 추출하고, 아세트산에틸 층을 취하여, 건조, 회전건조시켜 조생성물을 얻으며, 실리카겔 칼럼으로 분리하여(용리액은 아세트산에틸:석유 에테르=1:5임) 6.6 g의 4-1을 얻고, 수율은 71 %이다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ = 8.40 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (d, J = 3.2, 1H), 6.63 (d, J = 3.1, 1H), 4.39 (dd, J = 8.3, 5.0, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.49 (dd, J = 13.8, 5.0, 1H), 3.26 (dd, J = 13.8, 8.5, 1H), 1.39 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 172.95, 157.70, 143.95, 140.05, 129.85, 127.13, 125.92, 120.12, 113.10, 104.46, 80.86, 61.53, 52.89, 28.61, 14.46; ESI-MS m/z 394.1, 433.4 (M-H)-. 3.00 g의 4-1을 취하여 100 mL의 반응 플라스크에 넣고, 30 mL의 THF를 넣어 용해시키며, 교반하면서 1.27 g의 DIEA, 2.07 g의 Boc산 무수물을 순차적으로 넣고, 50 ℃까지 가열하여 하룻밤 반응시킨다. 반응이 완성된 후 실온까지 냉각시키고, 반응액을 회전건조시키며, 아세트산에틸 및 물을 넣어 추출하고, 아세트산에틸 상을 수집하며, 건조, 회전건조시키고, 실리카겔 칼럼으로 분리하여(용리액은 아세트산에틸:석유 에테르=1:8임) 3.57 g의 화합물 5-1을 얻으며, 수율은 95 %이다. ESI-MS m/z 496.3 (M+H)+.
3.50 g의 5-1을 100 mL의 반응 플라스크에 넣고, 20 mL의 THF를 넣어 용해시키며, 0.89 g의 수산화리튬 일수화물을 넣고, 상온에서 24시간 동안 교반하며, 반응이 완성된 후 빙조에서 1 mol/L의 HCl 용액으로 pH를 4 ~ 5까지 조절하고, 회전증발시켜 대부분의 THF를 제거하며, 아세트산에틸 및 물로 추출하고, 유기상을 수집하여 건조, 회전건조시켜 6-1의 조생성물을 얻는다.
6-1의 조생성물을 취하여 30 mL 메탄올을 넣어 용해시키고, 아르곤 가스로 세 번 교환하며, 아르곤 가스 분위기 하에 여기에 0.75 g의 Pd-C를 넣고, 교반하면서 수소 가스를 통입시키며, 25 ℃에서 24시간 동안 반응시키고, 반응이 완성된 후 규조토로 여과하며, 팔라듐 탄소를 제거하고, 여과액을 회전건조시켜 7-1의 조생성물을 얻는다.
7-1의 조생성물을 취하여 200 mL의 무수 THF를 넣어 용해시키고, 2.01 g의 DIEA를 넣으며, 교반하면서 0 ℃까지 냉각시키고, 5.37 g의 HATU를 천천히 넣으며, 다 넣은 다음, 실온까지 승온시키고 하룻밤 반응시키며, 10 mL의H2O를 넣어 0.5 시간 동안 교반하고, 회전증발시켜 대부분의 THF를 제거하며, 아세트산에틸 및 물을 넣어 추출하고, 아세트산에틸 층을 수집하며, 건조, 회전건조시키고, 실리카겔 칼럼으로 분리하여(용리액은 석유 에테르:아세트산에틸=6:1임) 1.85 g의 8-1을 얻으며, 세 단계의 총 수율은 60 %이다.
1.80 g의 8-1을 취하여 100 mL의 반응 플라스크에 넣고, 15 mL의 DMF를 넣어 용해시키며, 1.76 g의 탄산세슘을 넣고, 교반하면서 -5 ℃까지 냉각시킨 다음, 0.68 g의 요오드화메틸을 천천히 넣으며, 다 넣은 후 실온까지 승온시키고, 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 반응액에 60 mL의 H2O를 천천히 넣고, H2O의 첨가에 따라 대량의 고체가 석출되면, 다 넣은 후 계속하여 0.5 h 동안 교반하고, 여과하며, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 1.63 g의 II-1을 얻으며, 수율은 88 %이다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (d, J = 3.5, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.51 (d, J = 3.6, 1H), 5.65 (d, J = 7.7, 1H), 4.47-4.41 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 11.0, 6.7, 1H), 2.87 (t, J = 11.4, 1H), 1.69 (s, 9H), 1.38 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 172.51, 154.70, 149.32, 134.71, 133.57, 132.01, 128.14, 122.58, 122.02, 116.02, 106.92, 80.16, 50.40, 39.06, 38.74, 28.39, 28.26; ESI-MS m/z 448.2 (M+H)+.
실시예 4. 화합물 II-2의 합성
Figure pct00086
3 g의 4-1을 취하여 100 mL의 반응 플라스크에 넣고, 20 mL의 THF를 넣어 용해시키며, 0.96 g의 수산화리튬 일수화물, 10 mL 의 H2O를 넣고, 상온에서 24시간 동안 교반하며, 반응이 완성된 후 빙조에서 1 mol/L의 HCl 용액으로 pH를 4 ~ 5까지 조절하고, 회전증발시켜 대부분의 THF를 제거하며, 아세트산에틸 및 물로 추출하고, 유기상을 수집하여 건조, 회전건조시켜 5-2의 조생성물을 얻는다. MS-ESI: C16H19N3O6S (M)계산: 381.1, 측정 ESI-MS m/z 380.0433.4 (M-H)-.
5-2의 조생성물을 취하여 30 mL메탄올을 넣어 용해시키고, 아르곤 가스로 세 번 교환하며, 아르곤 가스 분위기 하에 여기에 0.81 g의 Pd-C를 넣고, 교반하면서 수소 가스를 통입시키며, 25 ℃에서 24시간 동안 반응시키고, 반응이 완성된 후 규조토로 여과하며, 팔라듐 탄소를 제거하고, 여과액을 회전건조시켜 6-2의 조생성물을 얻는다. ESI-MS m/z 352.1 (M+H)+.
6-2의 조생성물을 취하여 200 mL의 무수 THF를 넣어 용해시키고, 2.15 g의 DIEA를 넣으며, 교반하면서 0 ℃까지 생각시키고, 5.77 g의 HATU를 천천히 넣으며, 다 넣은 다음, 실온까지 승온시켜 하룻밤 반응시키고, 10 mL의 H2O를 넣어 0.5 시간 동안 교반하며, 회전증발시켜 대부분의 THF를 제거하고, 아세트산에틸 및 물을 넣어 추출하며, 아세트산에틸 층을 수집하며, 건조, 회전건조시키고, 실리카겔 칼럼으로 분리하여(용리액은 석유 에테르:아세트산에틸=6:1임) 1.43 g의 7-2를 얻으며, 세 단계의 총 수율은 57 %이다. ESI-MS m/z 334.1 (M+H)+.
1.40 g의 7-2를 취하여 100 mL의 반응 플라스크에 넣고, 15 mL의 DMF를 넣어 용해시키며, 1.78 g의 탄산세슘을 넣고, 교반하면서 -5 ℃까지 냉각시킨 다음, 0.69 g의 요오드화메틸을 천천히 넣으며, 다 넣은 후 실온까지 승온시키고, 실온에서 3시간 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 반응액에 60 mL의 H2O를 천천히 넣고, H2O의 첨가에 따라 대량의 고체가 석출되면, 다 넣은 후 계속하여 0.5 h 동안 교반하고, 여과하며, 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 1.25 g의 II-2를 얻으며, 수율은 86 %이다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 7.59 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.9, 1H), 6.46 (d, J = 2.6, 1H), 5.61 (d, J = 7.6, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (dd, J = 11.0, 6.7, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.75 (t, J = 11.2, 1H), 1.36 (s, 9H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 171.13, 154.65, 137.94, 135.56, 131.37, 129.84, 119.70, 117.06, 116.16, 101.52, 79.92, 50.78, 39.01, 37.11, 33.22, 28.40; ESI-MS m/z 362.1 (M+H)+.
실시예 5. 화합물 II-3의 합성
Figure pct00087
NaNO3 (5100 mg, 60 mmol)을 500 mL의 반응 플라스크에 넣고, 0 ℃에서 여기에 60 mL의 농황산을 적가하며, 6-플루오린다졸 1(8167 mg, 60 mmol)을 60 mL의 농황산에 용해시켜 얻은 용액을 NaNO3의 농황산 용액에 천천히 적가하고, 0 ℃에서 2.5 h 동안 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링한다. 반응액을 500 mL의 얼음물 혼합물에 붓고, 여과지로 흡입여과하며, 여과액을 EA로 추출하고, 유기상과 흡입여과하여 얻은 고상 합병하며 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 농축한 후 칼럼크로마토그래피로 분리하여(DCM) 3300 mg (30.3 %)의 담황색 고체인 2를 얻는다.
화합물 2 (1449 mg, 8 mmol)를 250 mL의 반응 플라스크에 넣고, 여기에 Boc2O (2095 mg, 9.6 mmol), DMAP (195mg, 1.6 mmol), 100 mL의 THF를 넣으며, 실온에서 2 h 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, EA로 추출하고, 탈이온수로 세척하며, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하여 Boc에 의해 보호되는 중간체를 얻는다. 상기 중간체는 추가적인 정제 분리를 거치지 않고 다음 단계 반응에 직접 사용된다. N-Boc-L-시스테인(2655 mg, 12 mmol), Cs2CO3 (7819 mg, 24 mmol)을 250 mL의 반응 플라스크에 넣고, 0 ℃에서 여기에 80 mL의 DMF를 넣어 15 min 동안 반응시킨 다음, 반응 a에서 얻은 Boc에 의해 보호되는 중간체의 DMF(20 mL) 용액을 천천히 적가하며, 0 ℃에서 하룻밤 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, 0.2 M의 HCl로 산성화시키고, EA로 추출하며, 탈이온수로 세척하고, 포화 NaCl로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1)로 분리하여 2400 mg (62.2 %)의 담황색 고체인 3을 얻는다.
화합물 3 (2310 mg, 4.8 mmol)을 250 mL의 3구 플라스크에 넣고, 아르곤 가스로 세 번 교환하며, 아르곤 가스 분위기 하에 여기에 Pd/C (4000 mg, 10 wt %), MeOH (150 mL)를 넣고, 수소 가스로 세 번 교환하며, 수소 가스 분위기 하에 실온에서 8 h 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, 규조토로 흡입여과하고, 감압하여 용매를 제거하여 40 mL의 DMF로 다시 용해시키며, 상기 용액에 HATU (1825 mg, 4.8 mmol), DIEA (1240 mg, 9.6 mmol)를 넣고, 실온에서 하룻밤 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링하고, EA로 추출하며, 탈이온수로 세척하고, 포화 NaCl로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하고, 플래시 칼럼크로마토그래피(EA : PE = 1:2)를 통해 800 mg (38 %)의 황갈색 고체인 4를 얻는다.
4 (434.5 mg, 1 mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고, 여기에 Cs2CO3 (407.3 mg, 1.25 mmol) 및 40 mL의 DMF를 넣으며, 0 ℃에서 10 min 동안 반응시키고, 상기 용액에 요오드화메틸(177.4 mg, 1.25 mmol)을 천천히 적가하며, 0 ℃에서 하룻밤 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, EA로 추출하고, 탈이온수로 세척하며, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피(EA : PE = 1:2)로 분리하여 417 mg (93 %)의 담황색 고체인 II-3을 얻는다.
II-3: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 11.5, 7.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.82 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.73 (s, 9H), 1.35 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.7, 154.6, 148.7, 141.8, 139.0, 138.0, 129.4, 126.9, 121.6, 116.8, 85.9, 80.2, 50.6, 38.4, 37.2, 28.4, 28.2. ESI-MS: m/z 471.1 (M+H)+.
화합물 8을 원료로 하고, 본 실시예에서의 2 내지 II-3과 동일한 합성방법을 이용하여 화합물 II-5를 얻을 수 있고, 8의 합성은 실시예 7과 같다.
II-5
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 5.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 11.6, 7.3 Hz, 1H), 3.68 (dt, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.84 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.72 (s, 9H), 1.36 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.6, 154.6, 148.0, 142.5, 140.5, 138.8, 131.1, 124.6, 122.0, 115.6, 80.3, 50.5, 38.3, 37.2, 28.4, 28.2. ESI-MS: m/z 505.1 (M+Na)+.
실시예 6. 화합물 II-4의 합성
Figure pct00088
NaNO3 (5100 mg, 60 mmol)을 500 mL의 반응 플라스크에 넣고, 0 ℃에서 여기에 60 mL의 농황산을 적가하며, 6-플루오린다졸 1(8167 mg, 60 mmol)을 60 mL의 농황산에 용해시켜 얻은 용액을 NaNO3의 농황산 용액에 천천히 적가하고, 0 ℃에서 2.5 h 동안 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링한다. 반응액을 500 mL의 얼음물 혼합물에 붓고, 여과지로 흡입여과하며, 여과액을 EA로 추출하고, 유기상과 흡입여과하여 얻은 고상 합병하며 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축한 후 칼럼크로마토그래피로 분리하여(DCM) 3300 mg (30.3 %)의 담황색 고체인 2를 얻는다.
화합물 2 (1086.8 mg, 6 mmol)를 250 mL의 반응 플라스크에 넣고, 여기에 Cs2CO3 (2443 mg, 7.5 mmol)을 넣으며, 0 ℃에서 여기에 40 mL의 DMF를 넣어 15 min 동안 반응시킨 다음, SEMCl(1.33 mL, 7.5 mmol)을 천천히 적가하고, 적가 완료 후 실온으로 옮긴 후 4 h 동안 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링하고, EA로 추출하며, 탈이온수로 세척하고, 포화 NaCl로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하며, 칼럼크로마토그래피(EA : PE = 1:8)로 분리하여 900 mg (48.2 %)의 담황색 고체인 5를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.42 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.72 (s, 2H), 3.62-3.51 (m, 2H), 0.93-0.86 (m, 2H), -0.06 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 154.8 (d, J = 262.1 Hz), 140.8 (d, J = 11.5 Hz), 134.0 (d, J = 10.9 Hz), 136.3, 121.0, 120.0, 98.3 (d, J = 26.1 Hz), 78.5, 67.2, 17.8, -1.4.
N-Boc-L-세린(1026.1 mg, 5 mmol), NaH (400 mg, 10 mmol, 60 wt %)를 250 mL의 반응 플라스크에 넣고, 아르곤 가스로 세 번 교환하며, 아르곤 가스 분위기 하에, 0 ℃에서 여기에 50 mL의 DMF를 넣어 15 min 동안 반응시킨 다음, 5 (778.5 mg, 2.5 mmol)의 DMF(10 mL) 용액을 천천히 적가하고, 0 ℃에서 하룻밤 반응시키며, TLC로 반응이 거의 종료되는 것을 모니터링하고, 0.2 M의 HCl로 산성화시키며, EA로 추출하고, 탈이온수로 세척하며, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1)로 분리하여 473 mg (38.1 %)의 담황색 고체인 6을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.73-5.60 (m, 2H), 5.58-5.47 (m, 1H), 4.70-4.59 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 0.96-0.85 (m, 2H), -0.08 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.4, 155.1, 150.0, 138.2, 134.0, 132.2, 121.9, 115.3, 103.1, 80.3, 78.0, 66.6, 49.9, 36.4, 28.3, 17.7, -1.4.
화합물 6 (450 mg, 0.9062 mmol)을 100 mL의 3구 플라스크에 넣고, 아르곤 가스로 세 번 교환하며, 아르곤 가스 분위기 하에 여기에 Pd/C (600 mg, 10 wt %), MeOH (30 mL)를 넣으며, 수소 가스로 세 번 교환하고, 수소 가스 분위기 하에 실온에서 4 h 동안 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링하고, 규조토로 흡입여과하며, 감압하여 용매를 제거하여 20 mL의 DMF로 다시 용해시키고, 상기 용액에 HATU (380.2 mg, 1 mmol), DIEA (234 mg, 1.81 mmol)를 넣으며, 실온에서 하룻밤 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, EA로 추출하며, 탈이온수로 세척하고, 포화 NaCl로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하며, 플래시 칼럼크로마토그래피(EA : PE = 1:2)를 통해 갈색 고체인 7 (260 mg, 64 %)을 얻는다.
7에 Cs2CO3 (226.6 mg, 0.6955 mmol) 및 20 mL의 DMF를 넣고, 0 ℃에서 10 min 동안 반응시키며, 상기 용액에 요오드화메틸 (98.7 mg, 0.6955 mmol)을 천천히 적가하고, 0 ℃에서 하룻밤 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링하고, EA로 추출하며, 탈이온수로 세척하고, 포화 NaCl로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하며, 칼럼크로마토그래피(EA : PE = 1:2)로 분리하여 202 mg (75.3 %)의 갈색 고체인 II-4를 얻는다.
II-4: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.72-5.62 (m, 2H), 5.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 11.2, 7.3 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 9.5, 7.4 Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 0.95-0.86 (m, 2H), -0.06 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 169.4, 155.1, 150.0, 138.2, 133.96, 132.2, 121.9, 115.3, 103.1, 80.3, 78.0, 66.6, 49.9, 36.4, 28.3, 17.7, -1.4.
화합물 8을 원료로 하고, 본 실시예에서의 2 내지 II-4와 동일한 합성방법을 이용하여 화합물 II-6을 얻을 수 있고, 8의 합성은 실시예 7과 같다.
II-6
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.65-5.58 (m, 2H), 5.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 9.5, 7.3 Hz, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 0.97-0.88 (m, 2H), -0.02 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.2, 155.1, 151.0, 139.3, 134.1, 133.1, 119.1, 114.0, 103.6, 80.2, 78.1, 77.3, 66.9, 49.8, 36.3, 28.2, 17.7, -1.4.
실시예 7. 화합물 8의 합성
Figure pct00089
화합물 2 (2000 mg, 11 mmol)를 250 mL의 반응 플라스크에 넣고, 여기에 50 mL의 EtOH 및 NaOCl (20 mL, 55 mmol)을 넣으며, 실온에서 하룻밤 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, 1 N의 HCl로 산성화시키고, EA로 추출하며, 탈이온수로 세척하고, 포화 NaCl로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피(EA : PE = 1:4)로 분리하여 2000 mg (84.3 %)의 담황색 고체인 8을 얻는다.
8: 1H NMR (400 MHz, CD3OD_SPE) δ 8.41 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 11.1 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD_SPE) δ 156.2 (d, J = 260.0 Hz), 143.4 (d, J = 12.2 Hz), 137.7, 135.2 (d, J = 11.6 Hz), 120.2, 116.8, 99.8 (d, J = 26.4 Hz).
실시예 8. 화합물 II-7의 합성
Figure pct00090
NaNO3 (5100 mg, 60 mmol)을 500 mL의 반응 플라스크에 넣고, 0 ℃에서 여기에 60 mL의 농황산을 적가하며, 4-플루오로-2-히드록시아세토페논 9(9248 mg, 60 mmol)를 60 mL의 농황산에 용해시켜 얻은 용액을 NaNO3의 농황산 용액에 천천히 적가하고, 0 ℃에서 2.5 h 동안 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링한다. 반응액을 500 mL의 얼음물 혼합물에 붓고, 여과지로 흡입여과하며, 여과액을 EA로 추출하고, 유기상과 흡입여과하여 얻은 고상 합병하며 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 순차적으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축한 후 칼럼크로마토그래피로 분리하여(EA : PE = 1:20) 4570 mg (38.2 %)의 담황색 고체인 10을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.02 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 203.2, 168.5 (d, J = 14.5 Hz), 161.9, 159.2, 130.6, 116.0 (d, J = 2.5 Hz), 107.6 (d, J = 23.0 Hz), 26.9.
CuBr2 (1898 mg, 8.5 mmol)를 250 mL의 반응 플라스크에 넣고, 50 mL의 아세트산에틸을 넣으며, 환류될 때까지 가열하고, 상기 반응액에 10 (995.7 mg, 5 mmol)의 클로로포름(50 mL) 용액을 넣으며, 다 넣은 다음 환류하고 24 h 동안 반응시키고, 반응액 중 녹색이 사라지고 회토색 고체가 생성되면, TLC로 10이 이미 대부분 전환된 것을 모니터링하며, 규조토로 흡입여과하고, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피로 분리하여 (EA : PE = 1:20 내지 1:10) 833 mg (60 %)의 갈색 고체인 11을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.8 (d, J = 12.4 Hz), 155.3, 152.7, 148.6 (d, J = 3.7 Hz), 123.6 (d, J = 2.1 Hz), 119.2 (d, J = 1.8 Hz), 107.3 (d, J = 1.2 Hz), 101.5 (d, J = 25.8 Hz).
화합물 11 (5004 mg, 18 mmol)을 500 mL의 반응 플라스크에 넣고, 여기에 180 mL의 THF를 넣은 다음, DIEA (3 mL, 18 mmol)를 천천히 넣으며, 실온에서 45 min 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, 용액에 NaBH4 (2723 mg, 72 mmol)를 넣고, 실온에서 8 h 동안 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링한다. 메탄올을 천천히 넣어 반응을 퀀칭하고, 감압하여 용매를 제거하여 50 mL의 MeOH로 다시 용해시킨 다음, 25 mL의 4 N의 HCl을 넣어 75 ℃까지 가열하며, 3 h 후 TLC로 반응의 종료를 모니터링한다. EA로 추출하고, 탈이온수로 세척하며, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피(EA : PE = 1:10)로 분리하여 1200 mg (36.8 %)의 황색 고체인 12를 얻는다.
N-Boc-L-시스테인(2660 mg, 12 mmol), Cs2CO3 (7819 mg, 24 mmol)을 250 mL의 반응 플라스크에 넣고, 0 ℃에서 여기에 40 mL의 DMF를 넣어 15 min 동안 반응시킨 다음, 12 (1086 mg, 6 mmol)의 DMF(10 mL) 용액을 천천히 적가하며, 0 ℃에서 24 h 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, 0.2 M의 HCl로 산성화시키고, EA로 추출하며, 탈이온수로 세척하고, 포화 NaCl로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하며, 칼럼크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1)로 분리하여 2780 mg (qunt.)의 담황색 고체인 13을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 1.35 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.1, 157.2, 155.9, 147.8, 143.5, 132.4, 124.9, 119.7, 110.4, 107.1, 80.5, 53.5, 36.1, 28.4. ESI-MS: m/z 383.1 (M+H)+.
화합물 13 (956 mg, 2.5 mmol)을 100 mL의 반응 플라스크에 넣고, 여기에 Fe (698 mg, 12.5 mmol), NH4Cl (267 mg, 5 mmol)을 넣은 다음, 24 mL의 EtOH, 6 mL의 H2O를 넣으며, 50 ℃에서 4 h 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링한다. 규조토로 여과하고, 감압하여 용매를 제거하여 60 mL의 DMF로 다시 용해시키고, 상기 용액에 HATU (950 mg, 2.5 mmol), DIE (0.83 mL, 5 mmol)를 넣으며, 실온에서 하룻밤 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, EA로 추출하고, 탈이온수로 세척하며, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 플래시 칼럼크로마토그래피(EA : PE = 1:3)를 통해 황갈색 고체인 14 (500 mg, 59.8 %)를 얻는다.
14 (1500 mg, 4.5 mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고, 여기에 Cs2CO3 (1759 mg, 5.4 mmol) 및 60 mL의 DMF를 넣으며, 0 ℃에서 10 min 동안 반응시키고, 상기 용액에 요오드화메틸(766.5 mg, 5.4 mmol)을 천천히 적가하며, 0 ℃에서 하룻밤 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, EA로 추출하며, 탈이온수로 세척하고, 포화 NaCl로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피(EA : PE = 1:4)로 분리하여 1320 mg (84.2 %)의 백색 고체인 II-7을 얻는다.
II-7:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 11.3, 7.5 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.79 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.0, 154.6, 153.1, 147.4, 141.4, 129.6, 123.3, 118.1, 117.4, 106.7, 80.0, 50.7, 39.0, 37.0, 28.4.
실시예 9. 화합물 II-8의 합성
Figure pct00091
NaNO3 (2520 mg, 30 mmol)을 500 mL의 반응 플라스크에 넣고, 0 ℃에서 여기에 30 mL의 농황산을 적가하며, 6-플루오로벤즈이미다졸 15(29 mg, 30 mmol)를 30 mL의 농황산에 용해시켜 얻은 용액을 NaNO3의 농황산 용액에 천천히 적가하고, 0 ℃에서 2.5 h 동안 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링한다. 반응액을 500 mL의 얼음물 혼합물에 붓고, NaCO3 포화 수용액으로 pH를 염기성으로 조절하며, EA로 추출하고, Na2SO4로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하여 갈색 고체 모양 분말을 얻고, 칼럼크로마토그래피 분리를 거치지 않고 다음 단계 반응을 직접 진행한다.
화합물 16 (2300 mg, 12.7 mmol)을 50 mL의 반응 플라스크에 넣고, 여기에 Cs2CO3 (5200 mg, 15.9 mmol)을 넣으며, 0 ℃에서 여기에 20 mL의 DMF를 넣어 15 min 동안 반응시킨 다음, SEMCl(2.8mL, 15.9 mmol)을 천천히 적가하고, 적가 완료 후 실온으로 옮긴 후 4 h 동안 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링하고, EA로 추출하며, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피(EA : PE = 1:8)로 분리하여 900 mg의 담황색 고체인 한 쌍의 이성질체 17 및 17'을 얻으며, 양자의 비율은 1:1에 근접하고, 칼럼크로마토그래피를 통해 분리할 수 없다.
N-Boc-L-시스테인(284 mg, 1.3 mmol), Cs2CO3 (837 mg, 2.6 mmol)을 50 mL의 반응 플라스크에 넣고, 실온에서 여기에 10 mL의 DMF를 넣어 15 min 동안 반응시킨 다음, 17 및 17' 혼합물의 DMF(2 mL) 용액을 천천히 적가하며, 실온에서 하룻밤 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, 0.2 M의 HCl로 산성화시키고, EA로 추출하며, 탈이온수로 세척하고, 포화 NaCl로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하며, 칼럼크로마토그래피(DCM : MeOH = 10:1)로 분리하여 140.6 mg (86 %)의 담황색 고체인 한 쌍의 이성질체 화합물 18 및 18'을 얻는다.
화합물 18+18' (330 mg, 0.64 mmol)을 250 mL의 3구 플라스크에 넣고, 아르곤 가스로 세 번 교환하며, 아르곤 가스 분위기 하에 여기에 Fe 분말 (180 mg, 3.2mmol), NH4Cl (172.2 mg, 3.2 mmol), 12.5 mL의 에탄올, 10 mL의 탈이온수를 넣고, 환류하여 3시간 동안 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링하고, 규조토로 흡입여과하며, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하여 한 쌍의 이성질체19+19'의 조산품을 얻는다.
19+19'의 DMF 용액에 HATU (293 mg, 0.8 mmol), DIEA (181 mg, 1.4 mmol)를 넣고, 실온에서 하룻밤 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, EA로 추출하며, 탈이온수로 세척하고, 포화 NaCl로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하며, 플래시 칼럼크로마토그래피(EA : PE = 1:2)를 통해 240mg (38 %)의 황갈색 고체인 한 쌍의 이성질체20+20'을 얻는다.
20+20' (240 mg, 0.52 mmol)을 취하여 반응 플라스크에 넣고, 여기에 Cs2CO3 (202 mg, 0.62 mmol) 및 10 mL의 DMF를 넣으며, 0 ℃에서 10 min 동안 반응시키고, 상기 용액에 요오드화메틸(88 mg, 0.62 mmol)을 천천히 적가하며, 0 ℃에서 하룻밤 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, EA로 추출하고, 탈이온수로 세척하며, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피(EA : PE = 1:2)로 분리하여 120 mg (93 %)의 담황색 고체인 한 쌍의 이성질체 II-8 및 II-8'을 얻는다. 이 한 쌍의 중간체는 후속적으로 보호기가 제거된 후, 하나의 공통의 중간체 화합물을 얻어 최종적인 축합 반응을 진행할 수 있다.
II-8+ II-8'의 데이터: ESI: m/z 479.2 (M+H)+.
실시예 10. 화합물 II-9의 합성
Figure pct00092
로터가 구비된 250 mL의 1구 플라스크에 8 g의 화합물 21을 넣고, 50 mL의 디클로로메탄을 넣어 용해시키며, 교반하면서 12 mL의 트리플루오로아세트산을 넣고, 실온에서 1시간 동안 교반할 시, 회전증발시켜 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산을 제거하며, 잔류물에 80 mL의 물을 넣어 추출하고, pH를 8 ~ 9까지 조절하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고, 포화 식염수로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 흡입여과하며, 회전건조시켜 5.8 g의 갈색 고체인 화합물 22를 얻는다. ESI-MS m/z (79Br) 271.0 및 (81Br) 273.0 (M+H)+.
로터가 구비된 250 mL의 1구 플라스크에 5.5 g의 화합물 22, 3.93 g의 N,N-디이소프로필에틸아민, 5.75 g의 트리플루오로아세트산 무수물을 순차적으로 넣는다. 50 mL의 디클로로메탄을 넣어 용해시키고, 실온에서 8시간 동안 교반하며, 반응이 완성된 후 50 mL의 물을 넣어 추출하고, 디클로로메탄 층을 수집하며, 포화 식염수로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하여 무수 황산나트륨을 제거하고, 회전건조시키며, 실리카겔 칼럼으로 분리하여(용리액은 석유 에테르:아세트산에틸=7:1임) 7.30 g의 화합물 23을 얻고, 수율은 98 %이다. ESI-MS m/z (79Br) 367.1 및 (81Br) 369.1 (M+H)+.
온도계 및 로터가 구비된 250 mL의 2구 플라스크에 60 mL의 트리플루오로아세트산 무수물을 넣고, -30 ℃까지 냉각시키며, 7 g의 화합물 23을 넣고, 교반하면서 용해시키며, 1.4 g의 농질산을 천천히 적가하고, 적가 완료 후 온도가 -10 ℃를 초과하지 않도록 제어하여 계속하여 4시간 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후, 반응액을 300 mL의 얼음물에 붓고, 충분히 교반시키며, 대량의 고체가 석출되면, 흡입여과하고, 필터 케이크를 중성이 될 때까지 물로 세척하며, 수집하고, 건조시켜 7.70 g의 황색 고체인 화합물 24를 얻으며, 수율은 96 %이다. EI-MS m/z (79Br) 411 및 (81Br) 413 (M)+.
로터가 구비된 250 mL의 1구 플라스크에 7 g의 화합물 24, 7.6 g의 철 분말, 100 mL의 염화암모늄 포화 수용액, 100 mL의 에탄올을 순차적으로 넣고, 90 ℃까지 승온시키며, 5시간 동안 반응시키고, 반응이 완성된 후 규조토로 여과를 보조하며, 필터 케이크를 150 mL의 디클로로메탄으로 세 번 나누어 세척하고, 여과액을 수집하며, 회전증발시켜 대부분의 에탄올 및 디클로로메탄을 제거하고, 포화 탄산나트륨으로 잔여 액체의 pH를 8 ~ 9까지 조절하며, 300 mL의 디클로로메탄으로 세 번 나누어 추출하며, 유기상을 수집하고, 포화 탄산수소나트륨으로 한 번 세척하며, 포화 식염수로 한 번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 회전건조시키며, 실리카겔 칼럼으로 분리하여(용리액은 석유 에테르:아세트산에틸=8:1임) 4.02 g의 백색 고체인 화합물 25를 얻으며, 수율은 62 %이다. ESI-MS m/z (79Br) 382.1 및 (81Br) 384.0 (M+H)+ .
온도계 및 로터가 구비된 250 mL의 2구 플라스크에 4 g의 화합물 25, 1.83 g의 N,N-디이소프로필에틸아민을 순차적으로 넣고, 40 mL의 디클로로메탄을 넣어 교반하면서 용해시키며, 반응액을 -10 ℃까지 강온시킨다. 1.06 g의 염화아세틸을 취하여 10 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 염화아세틸의 디클로로메탄 용액을 상기 반응액에 천천히 적가하며, 적가 과정에서 반응액의 온도가 -5 ℃를 초과하지 않도록 유지하고, 적가 완료 후 반응액을 실온까지 천천히 승온시키며, 하룻밤 반응시키고, 반응이 완성된 후 50 mL의 물을 넣어 퀀칭하며, 추출하고, 유기상을 수집하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 회전건조시키며, 실리카겔 칼럼으로 분리 정제하여(용리액은 석유 에테르:아세트산에틸=4: 1임) 3.19 g의 백색 고체인 화합물 26을 얻으며, 수율은 72 %이다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 8.34 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.3, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.70 (dd, J = 9.8, 7.4, 1H), 4.22 (dd, J = 10.9, 10.1, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 168.38, 167.73, 156.74 (q, J = 38.4), 149.71, 135.40, 131.81, 126.45, 115.78, 115.57 (q, J = 287.6), 108.53, 77.41, 77.16, 76.91, 76.35, 49.75, 35.76, 25.04; ESI-MS m/z 424.1 (79Br) 및 426.1 (81Br) (M + H)+.
교반기가 구비된 100 mL의 1구 플라스크에 3 g의 화합물 26, 3 g의 무수 탄산칼륨을 순차적으로 넣고, 15 mL의 테트라히드로푸란 및 15 mL의 물을 넣어 용해시키며, 실온에서 하룻밤 교반하고, 반응이 완성된 후 반응액에 2.31 g의 Boc산 무수물을 넣으며, 실온에서 5시간 동안 교반하고, 30 mL의 물 및 30 mL의 디클로로메탄을 넣어 추출하며, 유기상을 수집하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 회전건조시켜 3 g의 백색 고체인 화합물 27을 얻고, 수율은 99 %이다. ESI-MS m/z (79Br) 428.0 및 (81Br) 429.9 (M+H)+.
로터가 구비된 10 mL의 Schlenk 튜브에 CuI (19.0 mg, 0.1 mmol), N1,N2-비스(5-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)옥사미드(42.0 mg, 0.1 mmol), 화합물 27 (0.856 g, 2 mmol) 및 K3PO4 (0.424 g, 2 mmol)를 순차적으로 넣고, 아르곤 가스 보호 하에 0.28 g의 25 %의 암모니아수 용액 및 2 mL의 DMSO를 주사기로 Schlenk 튜브에 넣으며, 밀봉하고, 반응액을 60 ℃까지 가열하여 24시간 동안 반응시키며, 반응이 완성된 후, 실온까지 냉각시키고, 반응액을 30 mL의 아세트산에틸로 희석하며, 규조토로 여과를 보조하고, 필터 케이크를 아세트산에틸로 세척하며, 여과액을 감압 증류하고, 나머지 잔류물을 실리카겔 칼럼으로 분리 정제하여(전개제(developing solvent)는 디클로로메탄: 메탄올=30:1임) 0.59 g의 갈색 고체인 화합물 28을 얻으며, 수율은 81 %이다. ESI-MS: C17H24N4O5 (M)계산: 364.1, 측정 ESI-MS m/z 365.1 (M+H)+.
교반기가 구비된 50 mL의 1구 플라스크에 1 g의 화합물 28을 넣고, 15 mL의 초산을 넣어 80 ℃까지 가열하며, 1시간 동안 반응시키고, 반응이 완성된 후, 실온까지 냉각시키며, 50 mL의 물을 넣고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 회전건조시키며, 나머지 잔류물을 실리카겔 칼럼으로 분리 정제하여(전개제는 디클로로메탄: 메탄올=25:1임) 0.74 g의 담황색 고체인 중간체 II-9를 얻고, 수율은 78 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.62 (d, J = 7.3, 1H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.51 (dd, J = 9.4, 7.5, 1H), 4.14 (t, J = 10.4, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.49, 155.56, 153.52, 149.54, 146.13, 136.19, 131.83, 109.50, 107.07, 80.67, 77.84, 50.25, 36.20, 28.34, 14.94; ESI-MS m/z 347.0 (M + H)+; ESI-HRMS C17H23O4N4 (M + H)+계산: 347.1714, 측정: 347.1717.
실시예 11. 화합물 II-10의 합성
Figure pct00093
온도계 및 로터가 구비된 250 mL의 2구 플라스크에 4 g의 화합물 25, 1.83 g의 N,N-디이소프로필에틸아민을 순차적으로 넣고, 40 mL의 디클로로메탄을 넣어 교반하면서 용해시키며,반응액을 -5 ℃까지 강온시킨다. 1.29 g의 염화아세틸을 취하여 10 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 염화아세틸의 디클로로메탄 용액을 상기 반응액에 천천히 적가하며,적가 과정에서 반응액의 온도가 0 ℃를 초과하지 않도록 유지하고, 적가 완료 후 반응액을 실온까지 천천히 승온시키며, 하룻밤 반응시키고, 반응이 완성된 후 50 mL의 물을 넣어 퀀칭하며, 추출하고, 유기상을 수집하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 회전건조시키며, 실리카겔 칼럼으로 분리 정제하여(용리액은 석유 에테르:아세트산에틸=4:1임) 3.19 g의 백색 고체인 화합물 29를 얻으며, 수율은 67 %이다. ESI-MS m/z 440.2 (79Br) 및 442.2 (81Br) (M + H)+.
교반기가 구비된 100 mL의 1구 플라스크에 3 g의 화합물 29, 3 g의 무수 탄산칼륨을 순차적으로 넣고, 15 mL의 테트라히드로푸란 및 15 mL의 물을 넣어 용해시키며, 실온에서 하룻밤 교반하고, 반응이 완성된 후 반응액에 2.30 g 의 Boc산 무수물을 넣으며, 실온에서 5시간 동안 교반하고, 30 mL의 물 및 30 mL의 디클로로메탄을 넣어 추출하며, 유기상을 수집하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 회전건조시켜 3 g의 백색 고체인 화합물 30을 얻고, 수율은 99 %이다. ESI-MS m/z 465.8 (79Br) 및 467.8 (81Br) (M + Na)+.
로터가 구비된 10 mL의 Schlenk 튜브에 CuI (19.0 mg, 0.1 mmol), N1,N2-비스(5-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)옥사미드(42.0 mg, 0.1 mmol), 화합물 30 (0.888 g, 2 mmol) 및 K3PO4 (0.424 g, 2 mmol)를 순차적으로 넣고, 아르곤 가스 보호 하에 0.28 g의 25 %의 암모니아수 용액 및 2 mL의 DMSO를 주사기로 Schlenk 튜브에 넣으며, 밀봉하고,반응액을 70 ℃까지 가열하여 24시간 동안 반응시키며, 반응이 완성된 후, 실온까지 냉각시키고,반응액을 30 mL의 아세트산에틸로 희석하며, 규조토로 여과를 보조하고, 필터 케이크를 아세트산에틸로 세척하며, 여과액을 감압 증류하고, 나머지 잔류물을 실리카겔 칼럼으로 분리 정제하여(전개제는 디클로로메탄: 메탄올=30:1임) 0.40 g의 갈색 고체인 화합물 31을 얻으며, 수율은 53 %이다. ESI-MS m/z 381.1 (M + H)+.
교반기가 구비된 25 mL의 1구 플라스크에 1 g의 화합물 31을 넣고, 10 mL의 DMSO, 1.67 g의 인산칼륨을 넣은 다음, 100 ℃까지 가열하며, 5시간 동안 반응시키고, 반응이 완성된 후, 실온까지 냉각시키며, 50 mL의 물을 넣고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 수집하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 회전건조시키며, 나머지 잔류물을 실리카겔 칼럼으로 분리 정제하여(전개제는 디클로로메탄: 메탄올=20:1임) 0.69 g의 담황색 고체인 화합물 II-10을 얻고, 수율은 78 %이다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 10.58 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.72 (d, J = 7.1, 1H), 4.64-4.59 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.21-4.09 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); ESI-MS m/z 371.1.
실시예 12. 화합물 II-11의 합성
Figure pct00094
온도계 및 로터가 구비된 250 mL의 2구 플라스크에 4 g의 화합물 25, 1.83 g의 N,N-디이소프로필에틸아민을 순차적으로 넣고, 40 mL의 디클로로메탄을 넣어 교반하면서 용해시키며,반응액을 -20 ℃까지 강온시킨다. 2.9 g의 트리플루오로아세트산 무수물을 취하여 10 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 무수물의 디클로로메탄 용액을 상기 반응액에 천천히 적가하며,적가 과정에서 반응액의 온도가 -10 ℃를 초과하지 않도록 유지하고, 적가 완료 후 반응액을 실온까지 천천히 승온시키며, 하룻밤 반응시키고, 반응이 완성된 후 50 mL의 물을 넣어 퀀칭하며, 추출하고, 유기상을 수집하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 회전건조시키고, 실리카겔 칼럼으로 분리 정제하여(용리액은 석유 에테르:아세트산에틸=4: 1임) 4.20 g의 백색 고체인 화합물 32를 얻는다. 수율은 84 %이다. ESI-MS m/z 475.8 (79Br) 및 477.8 (81Br) (M - H)-.
로터가 구비된 10 mL의 Schlenk 튜브에 CuI (19.0 mg, 0.1 mmol), N1,N2-비스(5-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)옥사미드(42.0 mg, 0.1 mmol), 화합물 32 (0.956 g, 2 mmol) 및 K3PO4 (0.424 g, 2 mmol)를 순차적으로 넣고, 아르곤 가스 보호 하에 0.28 g의 25 %의 암모니아수 용액 및 2 mL의 DMSO를 주사기로 Schlenk 튜브에 넣으며, 밀봉하고, 실온에서 24시간 동안 반응시키며, 반응이 완성된 후, 5 mL의 아세트산을 넣고, 계속하여 8시간 동안 교반하며, 반응액을 40 mL의 아세트산에틸로 희석하고, 규조토로 여과를 보조하며, 필터 케이크를 아세트산에틸로 세척하며, 여과액을 감압 증류하고, 나머지 잔류물을 실리카겔 칼럼으로 분리 정제하여(전개제는 디클로로메탄: 메탄올=30:1임) 0.40 g의 갈색 고체인 화합물 33을 얻으며, 수율은 51 %이다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 10.39 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.79-4.72 (m, 1H), 4.24 (t, J = 9.0, 1H), 3.53 (s, 3H); ESI-MS m/z 397.0 (M + H)+.
로터가 구비된 1구 플라스크에 0.4 g의 화합물 33을 넣고, 4 mL의 테트라히드로푸란을 넣어 교반하면서 용해시킨 다음, 0.42 g의 무수 K2CO3, 4 mL의 H2O을 넣으며, 실온에서 하룻밤 교반하고, 반응이 완성된 후 15 mL의 아세트산에틸 및 15 mL의 H2O를 넣어 추출하며, 유기상을 수집하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전건조시켜 0.3 g의 화합물 II-11을 얻으며, 수율은 99 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.74 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.28 (dd, J = 9.9, 7.6, 1H), 3.99 (dd, J = 11.4, 10.1, 1H), 3.68 (dd, J = 11.5, 7.6, 1H), 3.37 (s, 3H); ESI-MS m/z 301.3 (M + H)+.
실시예 13. 화합물 II-14의 합성
Figure pct00095
NaNO3 (5.2 g, 61.1 mmol)을 500 mL의 반응 플라스크에 넣고, 0 ℃에서 여기에 60 mL의 농황산을 적가하며, 6-클로로퀴놀린(10.0 g, 61.1 mmol)을 60 mL의 농황산에 용해시켜 얻은 용액을 NaNO3의 농황산 용액에 천천히 적가하고, 0 ℃에서 2 h 동안 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링한다. 반응액을 500 mL의 얼음물 혼합물에 붓고, 여과지로 흡입여과하며, 여과액을 EA로 추출하고, 유기상과 흡입여과하여 얻은 고상 합병하며 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 순차적으로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 농축한 후 칼럼크로마토그래피로 분리하여(EA : PE = 1:8) 11.2 g의 담황색 고체(88 %)인 35를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H).
N-Boc-L-시스테인(3.5 g, 15.8 mmol), Cs2CO3 (10.3 g, 31.6 mmol)을 250 mL의 반응 플라스크에 넣고, 0 ℃에서 여기에 40 mL의 DMF를 넣어 15 min 동안 반응시킨 다음, 화합물 35 (2.2 g, 10.5 mmol)의 DMF(20 mL) 용액을 천천히 적가하며, 0 ℃에서 24 h 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, 0.2 M의 HCl로 산성화시키고, EA로 추출하며, 탈이온수로 세척하고, 포화 NaCl로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하며, 칼럼크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1)로 분리하여 4.2 g (qunt.)의 담황색 고체인 36을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 - 8.67 (m, 1H), 8.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 6.3, 3.1 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 15.0, 2.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 15.0, 3.6 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H).
화합물 36 (2.0 g, 5.09 mmol)을 100 mL의 반응 플라스크에 넣고, 여기에 Fe (1.42 g, 25.4 mmol), NH4Cl (0.43 g, 8.14 mmol)을 넣은 다음, 40 mL의 EtOH, 10 mL의 H2O를 넣으며, 50 ℃에서 2 h 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링한다. 규조토로 여과하고, 감압하여 용매를 제거하여 80 mL의 DMF로 다시 용해시키고, 상기 용액에 HATU (2.3 g, 6.11 mmol), DIEA (1.77 mL, 10.2 mmol)를 넣으며, 실온에서 30 min 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, EA로 추출하고, 탈이온수로 세척하며, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하며, 플래시 칼럼크로마토그래피(EA : PE = 1:3)를 통해 담황색 고체인 37 (1.2 g, 두 단계의 수율: 68 %)을 얻는다.
화합물 37 (1.0 g, 2.9 mmol)을 취하여 반응 플라스크에 넣고, 여기에 Cs2CO3 (1.1 g, 3.48 mmol) 및 60 mL의 DMF를 넣으며, 0 ℃에서 10 min 동안 반응시키고, 상기 용액에 요오드화메틸(494 mg, 3.48 mmol)을 천천히 적가하며, 0 ℃에서 3 h 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, EA로 추출하고, 탈이온수로 세척하며, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피(EA : PE = 1:4)로 분리하여 0.95 g (91 %)의 백색 고체인 화합물 II-14를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 10.6, 7.6 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.2, 7.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.91 (dd, J = 19.8, 8.7 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.66, 154.45, 151.37, 149.42, 141.92, 134.89, 131.82, 130.13, 127.13, 124.21, 122.23, 80.18, 50.78, 39.98, 36.76, 28.26.
실시예 14. 화합물 II-15의 합성
Figure pct00096
N-Boc-L-세린(3.25 g, 15.8 mmol), NaH (0.76 g, 31.65 mmol, 60 wt %)를 250 mL의 반응 플라스크에 넣고, 아르곤 가스로 세 번 교환하며, 아르곤 가스 분위기 하에, 0 ℃에서 여기에 50 mL의 DMF를 넣어 30 min 동안 반응시킨 다음, 35 (2.2 g, 10.55 mmol)의 DMF(10 mL) 용액을 천천히 적가하고, 0 ℃에서 하룻밤 반응시키며, TLC로 반응이 거의 종료되는 것을 모니터링하고, 0.2 M의 HCl로 산성화시키고, EA로 추출하며, 탈이온수로 세척하고, 포화 NaCl로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1)로 분리하여 2.1 g (53 %)의 담황색 고체인 38을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.89 (m, 1H), 8.26 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.60 (s, 1H), 1.46 (s, 9H).
화합물 38 (1.92 g, 5.09 mmol)을 100 mL의 반응 플라스크에 넣고, 여기에 Fe (1.42 g, 25.4 mmol), NH4Cl ( 0.43 g, 8.14 mmol)을 넣은 다음, 40 mL의 EtOH, 10 mL의 H2O를 넣으며, 50 ℃에서 2 h 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링한다. 규조토로 여과하고, 감압하여 용매를 제거하여 80 mL의 DMF로 다시 용해시키고, 상기 용액에 HATU (2.3 g, 6.11 mmol), DIEA (1.77 mL, 10.2 mmol)를 넣으며, 실온에서 30 min 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, EA로 추출하고, 탈이온수로 세척하며, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 플래시 칼럼크로마토그래피(EA : PE = 1:3)를 통해 담황색 고체인 39 (1.1 g, 두 단계의 수율: 66 %)를 얻는다.
화합물 39 (1.0 g, 3.04 mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고, 여기에 Cs2CO3 (1.48 g, 4.56 mmol) 및 60 mL의 DMF를 넣으며, 0 ℃에서 10 min 동안 반응시키고, 상기 용액에 요오드화메틸(518 mg, 3.65 mmol)을 천천히 적가하며, 0 ℃에서 3 h 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, EA로 추출하고, 탈이온수로 세척하며, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피(EA : PE = 1:4)로 분리하여 0.96 g (92 %)의 백색 고체인 화합물 II-15를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (dd, J = 4.1, 1.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.73 - 4.59 (m, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.59, 154.95, 149.94, 149.15, 146.67, 131.16, 130.89, 129.73, 125.11, 124.08, 121.63, 80.30, 78.72, 49.94, 37.26, 28.21.
실시예 15. 화합물 II-16의 합성
Figure pct00097
NaNO3 (5.2 g, 61.1 mmol)을 500 mL의 반응 플라스크에 넣고, 0 ℃에서 여기에 60 mL의 농황산을 적가하며, 6-클로로이소퀴놀린 40 (10.0 g, 61.1 mmol)을 60 mL의 농황산에 용해시켜 얻은 용액을 NaNO3의 농황산 용액에 천천히 적가하고, 0 ℃에서 2 h 동안 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링한다. 반응액을 500 mL의 얼음물 혼합물에 붓고, 여과지로 흡입여과하며, 여과액을 EA로 추출하고, 유기상과 흡입여과하여 얻은 고상을 합병하며 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 순차적으로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 농축한 후 칼럼크로마토그래피로 분리하여(EA : PE = 1:8) 11.2 g (88 %)의 담황색 고체인 41을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (s, 1H), 8.73 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H).
N-Boc-L-시스테인(3.5 g, 15.8 mmol), Cs2CO3 (10.3 g, 31.6 mmol)을 250 mL의 반응 플라스크에 넣고, 0 ℃에서 여기에 40 mL의 DMF를 넣어 15 min 동안 반응시킨 다음, 화합물 41 (2.2 g, 10.5 mmol)의 DMF(20 mL) 용액을 천천히 적가하며, 0 ℃에서 24 h 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, 0.2 M의 HCl로 산성화시키고, EA로 추출하며, 탈이온수로 세척하고, 포화 NaCl로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하며, 칼럼크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1)로 분리하여 4.2 g (qunt.)의 담황색 고체인 42를 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.97 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 15.0, 4.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).
화합물 42 (2.0 g, 5.09 mmol)를 100 mL의 반응 플라스크에 넣고, 여기에 Fe (1.42 g, 25.4 mmol), NH4Cl ( 0.43 g, 8.14 mmol)을 넣은 다음, 40 mL의 EtOH, 10 mL의 H2O를 넣으며, 50 ℃에서 2 h 동안 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링한다. 규조토로 여과하고, 감압하여 용매를 제거하여 80 mL의 DMF로 다시 용해시키고, 상기 용액에 HATU (2.3 g, 6.11 mmol), DIEA (1.77 mL, 10.2 mmol)를 넣으며, 실온에서 30 min 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, EA로 추출하고, 탈이온수로 세척하며, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 플래시 칼럼크로마토그래피(EA : PE = 1:3)를 통해 담황색 고체인 43 (1.2 g, 두 단계의 수율: 68 %)을 얻는다.
화합물 43 (1.0 g, 2.9 mmol)을 취하여 반응 플라스크에 넣고, 여기에 Cs2CO3 (1.1 g, 3.48 mmol) 및 60 mL의 DMF를 넣으며, 0 ℃에서 10 min 동안 반응시키고, 상기 용액에 요오드화메틸(494 mg, 3.48 mmol)을 천천히 적가하며, 0 ℃에서 3 h 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, EA로 추출하고, 탈이온수로 세척하며, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피(EA : PE = 1:4)로 분리하여 0.95 g (91 %)의 백색 고체인 화합물 II-16을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.64 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 11.1, 7.0 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.95 (dd, J = 12.5, 9.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.29, 154.43, 153.10, 144.60, 141.08, 133.02, 131.67, 131.49, 129.73, 128.01, 116.00, 80.25, 50.62, 39.84, 36.41, 28.26.
실시예 16. 화합물 II-17의 합성
Figure pct00098
N-Boc-L-세린(3.25 g, 15.8 mmol), NaH (0.76 g, 31.65 mmol, 60 wt %)를 250 mL의 반응 플라스크에 넣고, 아르곤 가스로 세 번 교환하며, 아르곤 가스 분위기 하에, 0 ℃에서 여기에 50 mL의 DMF를 넣어 30 min 동안 반응시킨 다음, 41 (2.2 g, 10.55 mmol)의 DMF(10 mL) 용액을 천천히 적가하고, 0 ℃에서 하룻밤 반응시키며, TLC로 반응이 거의 종료되는 것을 모니터링하고, 0.2 M의 HCl로 산성화시키며, EA로 추출하고, 탈이온수로 세척하며, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1)로 분리하여 2.1 g (53 %)의 담황색 고체인 44를 얻는다.
화합물 44(1.92 g, 5.09 mmol)른 100 mL의 반응 플라스크에 넣고, 여기에 Fe (1.42 g, 25.4 mmol), NH4Cl ( 0.43 g, 8.14 mmol)을 넣은 다음, 40 mL의 EtOH, 10 mL의 H2O를 넣으며, 50 ℃에서 2 h 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링한다. 규조토로 여과하고, 감압하여 용매를 제거하여 80 mL의 DMF로 다시 용해시키며, 상기 용액에 HATU (2.3 g, 6.11 mmol), DIEA (1.77 mL, 10.2 mmol)를 넣고, 실온에서 30 min 동안 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링하고, EA로 추출하며, 탈이온수로 세척하고, 포화 NaCl로 세척하며, Na2SO4로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하고, 플래시 칼럼크로마토그래피(EA : PE = 1:3)를 통해 담황색 고체인 45 (1.1 g, 두 단계의 수율: 66 %)를 얻는다.
화합물 45 (1.0 g, 3.04 mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고, 여기에 Cs2CO3 (1.48 g, 4.56 mmol) 및 60 mL의 DMF를 넣으며, 0 ℃에서 10 min 동안 반응시키고, 상기 용액에 요오드화메틸(518 mg, 3.65 mmol)을 천천히 적가하며, 0 ℃에서 3 h 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, EA로 추출하고, 탈이온수로 세척하며, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피(EA : PE = 1:4)로 분리하여 0.96 g (92 %)의 백색 고체인 화합물 II-17을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.38 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.24, 154.94, 152.95, 152.31, 144.12, 132.01, 129.26, 129.21, 127.13, 123.44, 115.74, 80.40, 78.75, 49.79, 36.92, 28.23.
실시예 17. 화합물 II-18의 합성
Figure pct00099
화합물 2-1(9.48 g, 45.12 mmol)을 90 mL의 THF 용매에 용해시키고, 아르곤 가스 보호 하에 0 ℃에서 135.6 mL의 BH3(1 M in THF)을 넣은 다음, 실온까지 승온시켜 2시간 동안 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링하고, 1 M의 HCl을 넣어 반응을 퀀칭하며, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 칼럼크로마토그래피(EA/PE = 1:3)를 통해 6.0 g의 화합물 46을 얻으며, 수율은 74 %이다.
화합물 46(6.0 g, 33.3 mmol) 및 NaH(1.68 g, 41.64 mmol)를 혼합하여 0 ℃의 조건에서 120 mL의 DMF 용매에 용해시키고, 상기 온도를 유지하면서 30 min 동안 반응시킨다. 다음 SEMCl(8.82 mL, 49.98 mmol)을 넣어 하룻밤 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, 1 M의 HCl을 넣어 반응을 퀀칭하고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 칼럼크로마토그래피(EA/PE = 1:8)를 통해 8.22 g의 화합물 47을 얻으며, 수율은 80 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.20 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 3.4, 0.7 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.52 (dd, J = 8.6, 7.7 Hz, 2H), 0.97 - 0.92 (m, 2H), -0.00 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.46, 152.91, 140.01, 139.90, 132.89, 132.86, 125.77, 121.15, 121.14, 105.86, 100.31, 100.05, 77.66, 67.93, 19.17, 0.00.
N-Boc-L-세린(4.96 g, 24.15 mmol), t-BuOK (7.23 g, 64.5 mmol)를 250 mL의 반응 플라스크에 넣고, 아르곤 가스로 세 번 교환하며, 아르곤 가스 분위기 하에, 0 ℃에서 여기에 50 mL의 DMF를 넣어 30 min 동안 반응시킨 다음, 47 (5.0 g, 16.1 mmol)의 DMF(30 mL) 용액을 천천히 적가하고, 0 ℃에서 하룻밤 반응시키며, TLC로 반응이 거의 종료되는 것을 모니터링하고, 0.2 M의 HCl로 산성화시키며, EA로 추출하고, 탈이온수로 세척하며, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피(DCM : MeOH = 20:1)로 분리하여 1.67 g (21 %)의 담황색 고체인 48을 얻는다.
화합물 48(1.67 g)을 40 mL의 메탄올에 용해시키고, 167 mg의 Pd/C를 넣으며, 실온 조건에서 수소 가스 분위기에서 3 h 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, 규조토로 여과하여 Pd/C를 제거하고, 감압 증류하여 용매를 제거하며, 얻은 조생성물을 40 mL의 DMF에 용해시키고, DIPEA, HATU를 넣으며, 실온에서 1 h 동안 반응시키고, TLC가 반응의 완성을 나타낸 후, 물을 넣고, 아세트산에틸로 추출하며, 농축하고, 플래시 칼럼크로마토그래피(EA/PE = 1:3)를 통해 1.0 g의 화합물 49를 얻으며, 두 단계의 수율은 66 %이다.
화합물 49(1.0 g, 2.23 mmol)를 취하여 반응 플라스크에 넣고, 여기에 Cs2CO3 (1.09 g, 3.36 mmol) 및 20 mL의 DMF를 넣으며, 0 ℃에서 10 min 동안 반응시키고, 상기 용액에 요오드화메틸(380 mg, 2.68 mmol)을 천천히 적가하며, 0 ℃에서 3 h 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, EA로 추출하고, 탈이온수로 세척하며, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피(EA : PE = 1:8)로 분리하여 0.96 g (93 %)의 백색 고체인 화합물 50을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.50 - 5.39 (m, 2H), 4.70 (dt, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 9.5, 7.5 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.9, 9.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 5H), 1.41 (s, 9H), 1.00 - 0.91 (m, 2H), 0.00 (s, 9H). 13C NMR (100 Hz, CDCl3) δ 171.03, 156.49, 147.69, 136.09, 131.71, 130.81, 127.63, 116.59, 105.00, 103.74, 81.39, 79.21, 77.27, 67.38, 51.47, 37.56, 29.65, 19.06, 0.00.
화합물 50 (0.9 g, 1.95 mmol)을 아르곤 가스 보호 하에 15 mL의 무수 THF 용매에 용해시키고, 13.65 mL의 TBAF(1 M in THF) 용액을 넣으며, 70 ℃에서 4시간 반응시킨다. 반응이 종료된 후, THF 용매를 제거하고, 물을 넣으며, 아세트산에틸로 세 번 추출하고, 유기상을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 플래시 칼럼크로마토그래피(EA/PE = 1 :3)를 통해 210 mg의 화합물 II-18을 얻고, 수율은 33 %이다. ESI-MS m/z 330.1 (M-H)-.
실시예 18. 화합물 II-23의 합성
Figure pct00100
NaNO3 (5.1 g, 60 mmol)을 500 mL의 반응 플라스크에 넣고, 0 ℃에서 여기에 60 mL의 농황산을 적가하며, 4-플루오로-2-히드록시아세토페논 9 (9.25 g, 60 mmol)를 60 mL의 농황산에 용해시켜 얻은 용액을 NaNO3의 농황산 용액에 천천히 적가하고, 0 ℃에서 2.5 h 동안 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링한다. 반응액을 500 mL의 얼음물 혼합물에 붓고, 여과지로 흡입여과하며, 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기상과 흡입여과하여 얻은 고상을 혼합하며 포화 탄산수소나트륨, 포화 식염수로 순차적으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축한 후 칼럼크로마토그래피로 분리하여(EA/PE = 1:20) 4.9g의 담황색 고체인 10을 얻으며, 수율은 41 %이다. 화합물 10: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.02 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 203.1, 168.4, 168.3, 161.8, 159.1, 130.5, 115.9, 115.9, 107.6, 107.4, 26.8; ESI-MS: m/z 200.0 (M+H)+.
CuBr2 (1.9 g, 8.5 mmol)를 250 mL의 반응 플라스크에 넣고, 50 mL의 아세트산에틸을 넣으며, 환류될 때까지 가열하고, 상기 반응액에 10 (1.0 g, 5 mmol)의 클로로포름 (50 mL) 용액을 넣으며, 다 넣은 다음 환류하고 24 h 동안 반응시키고, 반응액 중 녹색이 사라지고 회토색 고체가 생성되면, TLC로 10이 이미 대부분 전환된 것을 모니터링하며, 규조토로 흡입여과하고, 감압하여 용매를 제거하고, 얻은 조산물을 180 mL의 THF에 용해시키며, DIPEA (3.0 mL, 18 mmol)를 천천히 적가하고, 실온에서 45분 동안 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링하고, 시스템에 NaBH4를 넣으며, 실온에서 2 h 동안 반응시키고, 반응이 완성되면, 메탄올을 천천히 넣어 퀀칭하며, 4 N의 HCl을 넣고, 65 ℃에서 하룻밤 반응시킨다. 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피(EA/PE = 1:10)로 분리하여 0.56g의 황색 고체인 12를 얻고, 두 단계의 수율은 62 %이다. 화합물 12: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 156.8, 156.7, 155.2, 152.6, 148.5, 148.4, 123.5, 123.5, 119.1, 119.1, 107.2, 107.2, 101.6, 101.3; ESI-MS: m/z 182.0 (M+H)+.
N-Boc-L-세린(453 mg, 2.2 mmol), NaH (105.6 mg, 4.4 mmol)를 50 mL의 반응 플라스크에 넣고, 0 ℃에서 여기에 8 mL의 DMF를 넣어 15 min 동안 반응시킨 다음, 12 (200 mg, 1.1 mmol)의 DMF (2 mL) 용액을 천천히 넣으며, 0 ℃에서 4.5 h 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, 0.2 M의 HCl로 산성화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피 (DCM : MeOH = 20:1)로 분리하여 350 mg의 1-23을 얻으며, 수율은 86 %이다.
화합물 1-23 (800 mg, 2.18 mmol)을 100 mL의 반응 플라스크에 넣고, 여기에 철 분말 (610 mg, 10.9 mmol), NH4Cl (233 mg, 4.36 mmol)을 넣은 다음, 24 mL의 EtOH, 6 mL의 H2O를 넣으며, 50 ℃에서 4 h 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링한다. 규조토로 여과하고, 감압하여 용매를 제거하여 30 mL의 DMF로 다시 용해시키고, 상기 용액에 HATU (995 mg, 2.62 mmol), DIPEA (1.52 mL, 8.72 mmol)를 넣으며, 실온에서 하룻밤 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하며, 플래시 칼럼크로마토그래피(EA/PE = 1:3)를 통해 화합물 2-23 (380 mg, 두 단계의 수율: 55 %)을 얻는다.
화합물 2-23(380 mg, 1.2 mmol)을 10 mL의 DMF 용매에 용해시키고, 여기에 Cs2CO3 (584 mg, 1.8 mmol)을 넣으며, 상기 용액에 요오드화메틸(203 mg, 1.43 mmol)을 천천히 적가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링하고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 플래시 칼럼크로마토그래피 (EA/PE = 1:4)로 분리하여 385 mg 의 백색 고체인 II-23을 얻으며, 수율은 97 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65 (dt, J = 11.0, 7.3 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 9.5, 7.4 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.9, 9.7 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.5, 155.1, 152.9, 147.7, 146.6, 132.7, 124.7, 115.2, 106.4, 105.7, 80.2, 77.9, 50.0, 36.1, 28.2; ESI-MS: m/z 333.0 (M+H)+.
실시예 19. 화합물 II-24의 합성
Figure pct00101
화합물 1-24(5.04 g, 40 mmol)를 10 mL의 피리딘에 용해시키고, 여기에 25 mL에 용해된 TsCl(15.25 g, 80 mmol)을 적가하며, 80 ℃까지 승온시켜 하룻밤 반응시키고, TLC로 반응이 완전히 전환된 것을 모니터링하며, 실온까지 냉각시키고, 빙조에서 150 mL의 3 N의 염산을 넣으며, 대량의 고체가 석출되면, 30분 동안 교반한 후 여과하고, 필터 케이크는 흙 모양 고체이며, 17.4 g의 산물 2-24를 얻고, 수율은 정량이다.
화합물 2-24(20 g, 46.08 mmol)를 80 mL의 빙초산에 용해시키고, 4.8 mL의 발연질산을 넣으며, 60 ℃까지 승온시켜 2시간 동안 반응시키고, 반응이 완성된 후, 여과하며, 40 mL의 에탄올로 다시 세척하여 15 g의 백색 고체인 화합물 3-24를 얻으며, 수율은 68 %이다.
화합물 3-24(13.4 g, 28 mmol)를 농황산(30 mL) 및 물(3 mL)의 혼합 시스템에 넣고, 85 ℃까지 가열하여 1시간 동안 반응시키며, 시스템이 냉각된 후, 이를 300 mL의 얼음물에 천천히 붓고, 고체가 석출되면, 천천히 가열하여 이를 용해시키며, 암모니아수로 PH를 9까지 조절하고, 여과하며, 필터 케이크를 물로 세척하여 4.2 g의 고체 화합물 4-24를 얻고, 수율은 88 %이다.
화합물 4-24(4.2 g, 24.5 mmol)를 120 mL의 에탄올에 용해시키고, 글리옥살(40 % in water, 5.67 mL)을 넣으며, 시스템을 90 ℃까지 가열하여 1시간 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, 감압 증류하여 에탄올을 제거하고, 아세트산에틸로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 플래시 칼럼크로마토그래피(EA/PE = 1:2)를 통해 4.46 g의 백색 고체인 화합물 5-24를 얻고, 수율은 94 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02-8.97 (m, 2H), 8.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 10.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.5, 152.9, 148.4, 146.7, 146.6, 145.3, 145.2, 138.71, 138.69, 128.4, 116.9, 116.7; ESI-MS: m/z 194.0 (M+H)+.
N-Boc-L-세린(3.18 g, 15.54 mmol), NaH (0.93 g, 23.31 mmol)를 250 mL의 반응 플라스크에 넣고, 0 ℃에서 여기에 40 mL의 DMF를 넣어 15 min 동안 반응시킨 다음, 화합물 5-24(1.5 g, 7.77 mmol)의 DMF (20 mL) 용액을 천천히 적가하며, 0 ℃에서 3시간 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, 0.2 M의 HCl로 산성화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피 (DCM : MeOH = 20:1)로 분리하여 2.0 g의 6-24를 얻으며, 수율은 68 %이다.
화합물 6-24 (2.43 g, 6.43 mmol)를 250 mL의 반응 플라스크에 넣고, 여기에 철 분말 (1.79 g, 32.14 mmol), NH4Cl (0.69 g, 12.86 mmol)을 넣은 다음, 80 mL의 EtOH, 20 mL의 H2O를 넣으며, 50 ℃에서 4 h 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링한다. 규조토로 여과하고, 감압하여 용매를 제거하여 30 mL의 DMF로 다시 용해시키며, 상기 용액에 HATU (2.93 g, 7.72 mmol), DIPEA (3.32 g, 25.75 mmol)를 넣고, 실온에서 하룻밤 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링하고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 플래시 칼럼크로마토그래피(EA/PE = 1:3)를 통해 화합물 7-24 (540 mg, 두 단계의 수율: 25 %)를 얻는다.
화합물 7-24(340 mg, 1.03 mmol)를 10 mL의 DMF 용매에 용해시키고, 여기에 Cs2CO3 (503 mg, 1.55 mmol)을 넣으며, 상기 용액에 요오드화메틸(175 mg, 1.24 mmol)을 천천히 적가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링하고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 플래시 칼럼크로마토그래피 (EA/PE = 1:4)로 분리하여 345 mg 의 백색 고체인 II-24를 얻으며, 수율은 97 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.73 (dt, J = 11.3, 7.2 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 9.5, 7.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.2, 9.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.3, 155.0, 151.5, 145.3, 145.1, 141.9, 140.9, 140.2, 122.5, 121.2, 80.5, 50.1, 36.1, 28.2; ESI-MS: m/z 345.0 (M+H)+.
실시예 20. 화합물 II-25의 합성
Figure pct00102
중간체 화합물 1-25(4.4 g, 25.71 mmol)를 100 mL의 초산에 용해시키고, 5 ℃의 조건에서 아질산나트륨(3.85 g, 55.79 mmol)을 넣으며, 상기 온도를 유지하면서 10분 동안 반응시키면 완전히 전환되고, 회전증발시켜 초산을 제거하며, 아세트산에틸로 추출하며, 농축하여 4.37 g의 고체 화합물 2-25를 얻고, 수율은 94 %이다.
화합물 2-25(4.0 g, 21.98 mmol)를 80 mL의 초산에 용해시키고, 0 ℃의 조건에서 K2CO3(6.07g, 44 mmol) 및 SEMCl(5.5 g, 33 mmol)을 넣으며, 0 ℃를 유지하면서 2시간 동안 반응시키면 완전히 전환되고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하고, 플래시 칼럼크로마토그래피(EA/PE = 1:6)를 통해 3.9 g의 화합물 3-25를 얻으며, 수율은 57 %이다.
N-Boc-L-세린(5.11 g, 25 mmol), NaH (1.5 g, 37.5 mmol)를 250 mL의 반응 플라스크에 넣고, 0 ℃에서 여기에 60 mL의 DMF를 넣어 15 min 동안 반응시킨 다음, 화합물 3-25(3.9 g, 12.5 mmol)의 DMF (20 mL) 용액을 천천히 적가하며, 0 ℃에서 2시간 동안 반응시키고, TLC로 반응의 종료를 모니터링하며, 0.2 M의 HCl로 산성화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20:1)로 분리하여 4.4 g의 황색 분말상 고체인 화합물 4-25를 얻으며, 수율은 71 %이다.
화합물 4-25(4.3 g, 8.65 mmol)를 80 mL의 메탄올에 용해시키고, 2.15g의 10 %의 Pd/C를 넣으며, 상온 상압 수소 가스의 조건에서 4시간 동안 반응시키고, 원료가 모두 전환된 것을 모니터링하며, 규조토로 여과하여 Pd/C를 제거하고, 농축하여 메탄올을 제거하며, 얻은 조산품을 조산품을 30 mL의 DMF 용매에 용해시키고, DIPEA(2.24 g, 17.3 mmol), HATU(3.95 g, 10.38 mmol)를 넣으며, 실온 조건에서 1시간 동안 교반하여 반응시키고, 반응이 완성된 후, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피 (EA/PE = 1:3)로 분리하여 1.7 g의 화합물 5-25를 얻으며, 두 단계의 수율은 44 %이다.
화합물 5-25(1.7 g, 3.79 mmol)를 40 mL의 DMF 용매에 용해시키고, 여기에 Cs2CO3 (1.85 g, 5.68 mmol)을 넣으며, 상기 용액에 요오드화메틸(0.59 g, 4.17 mmol)을 천천히 적가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링하고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 플래시 칼럼크로마토그래피 (EA/PE = 1:4)로 분리하여 1.69 g 의 백색 고체인 II-25를 얻으며, 수율은 96 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.60 (ddd, J = 11.2, 7.4, 3.8 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 11.1, 9.7 Hz, 1H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.02-0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.6, 156.5, 152.2, 144.8, 136.6, 132.7, 115.5, 104.8, 81.8, 68.8, 51.3, 37.9, 29.7, 19.1, 0.0; ESI-MS: m/z 464.1 (M+H)+.
실시예 21. 화합물 II-19의 합성
Figure pct00103
500 mL의 반응 플라스크에 N-Boc-L-세린(9.80 g, 47.80 mmol), NaH(3.80 g, 95.60 mmol)를 넣고, 120 mL의 DMF를 넣으며, 0 ℃에서 30 min 동안 반응시킨다. 1-19(5.00 g, 23.9 mmol)를 100 mL의 DMF에 용해시키고, 상기 반응액에 천천히 적가하며, 0 ℃를 유지하면서 3.5 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 회전건조시키고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액디클로로메탄: 메탄올=10:1)를 통해 4.99 g의 2-19를 얻으며, 수율은 53 %이다. ESI-MS m/z 393.0 (M-H)-.
100 mL의 반응 플라스크에 2-19(900 mg, 2.28 mmol), 900 mg 의 Pd/C를 넣고, 20 mL의 메탄올 용액을 넣으며, 수소 가스 분위기 하에 실온에서 5 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 규조토로 여과하여 Pd/C를 제거하고, 용매를 회전건조시켜 조생성물 3-19를 얻는다. ESI-MS m/z 363.1 (M-H)-.
100 mL의 반응 플라스크에 조생성물 3-19, HATU(1.04 g, 2.74 mmol), DIPEA(755 μL, 4.57 mmol)를 넣고, 20 mL의 DMF 용매를 넣으며, 75 ℃에서 하룻밤 반응시킨다. 반응이 완성된 후 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 회전건조시키고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액디클로로메탄: 메탄올=10:1)를 통해 155 mg의 4-19를 얻으며, 수율은 19.6 %이다. ESI-MS m/z 347.0 (M+H)+.
100 mL의 반응 플라스크에 4-19(400 mg, 1.16 mmol), 탄산세슘(791 mg, 2.43 mmol)을 넣고, 15 mL의 DMF 용매를 넣으며, 0 ℃에서 10 min 동안 반응시킨 다음, 요오드화메틸(152 μL, 2.43 mmol)을 천천히 적가하고, 0 ℃에서 1 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 회전건조시키고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액디클로로메탄: 메탄올=40:1)를 통해 275 mg의 최종 산물 II-19를 얻으며, 수율은 64 %이다. ESI-MS m/z 375.1 (M+H)+.
실시예 22. 화합물 II-26의 합성
Figure pct00104
NaNO3 (2.73 g, 32.1 mmol)을 100 mL의 반응 플라스크에 넣고, 0 ℃에서 여기에 15 mL의 농황산을 적가하며, 화합물 1-26 (5.0 g, 30.6 mmol)을 15 mL의 농황산에 용해시켜 얻은 용액을 NaNO3의 농황산 용액에 천천히 적가하고, 0 ℃에서 3 h 동안 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링한다. 반응액을 150 mL얼음물 혼합물에 붓고, 대량의 백색 고체가 석출되면, 여과지로 흡입여과하며, 필터 케이크를 얼음물로 세 번 세척하고, 건조시켜 6.25 g의 백색 분말상 고체인 화합물 2-26을 얻으며, 수율은 98 %이다. 화합물 2-26: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 153.1, 140.2, 135.9, 130.2, 127.4, 127.2, 125.8, 123.0; ESI-MS: m/z 209.0 (M+H)+.
N-Boc-L-세린(5.9 g, 28.8 mmol), NaH (1.73 g, 43.1 mmol)를 250 mL의 반응 플라스크에 넣고, 0 ℃에서 여기에 40 mL의 DMF를 넣어 15 min 동안 반응시킨 다음, 화합물 2-26(3.0 g, 14.4 mmol)의 DMF (30 mL) 용액을 천천히 적가하고, 0 ℃에서 하룻밤 반응시키며, 0.2 M의 HCl로 산성화시키고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20:1)로 분리하여 0.27 g의 황색 분말상 고체인 화합물 3-26을 얻으며, 수율은 5 %이다.
화합물 3-26(200 mg, 0.53 mmol)을 2 mL의 메탄올에 용해시키고, 100 mg의 10 %의 Pd/C를 넣으며, 상온 상압 수소 가스의 조건에서 2시간 동안 반응시키고, 원료가 모두 전환된 것을 모니터링하며, 규조토로 여과하여 Pd/C를 제거하고, 농축하여 메탄올을 제거하며, 얻은 조산품을 3 mL의 DMF 용매에 용해시키고, DIPEA(274.2 mg, 2.12 mmol), HATU(3.95 g, 0.64 mmol)를 넣으며, 실온 조건에서 1시간 동안 교반하여 반응시키고, 반응이 완성된 후, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피 (EA/PE = 1:3)로 분리하여 95 mg의 화합물 4-26을 얻으며, 두 단계의 수율은 54 %이다. ESI-MS: m/z 330.0 (M+H)+.
화합물 4-26(40 mg, 0.12 mmol)을 5 mL의 DMF 용매에 용해시키고, 여기에 Cs2CO3 (76 mg, 0.23 mmol)을 넣으며, 상기 용액에 요오드화메틸(24.8 mg, 0.18 mmol)을 천천히 적가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링하고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 플래시 칼럼크로마토그래피 (EA/PE = 1:4)로 분리하여 40 mg의 백색 고체인 II-26을 얻으며, 수율은 95 %이다. ESI-MS: m/z 344.0 (M+H)+.
실시예 23. 화합물 II-27의 합성
Figure pct00105
BMDA(5.27 g, 39.6 mmol)를 THF(15 mL) 및 n-헥산(60 mL)의 혼합 용매에 용해시키고, -25 ℃의 조건에서 n-BuLi(24 mL, 1 M in hexane)를 넣으며, 상기 온도를 유지하면서 30분 동안 반응시키고, 화합물 1-27(5.06 g, 36.0 mmol)을 넣으며, -25 ℃에서 30분 동안 반응시키고, n-BuLi(33.6 mL, 1 M in hexane)를 넣으며, 0 ℃의 조건에서 2시간 동안 반응시킨다. 다음 시스템 온도를 -80 ℃까지 강온시키고, DMF(8.4 mL, 118.8 mmol)를 넣으며, -80 ℃를 유지하면서 10분 동안 반응시킨 다음, 0 ℃까지 승온시켜 2시간 동안 반응시키고, NH4Cl(5.76 g, 118.8 mmol), N2H4 . H2O(4.2 mL, 68.36 mmol)를 넣으며, 실온에서 하룻밤 반응시킨다. TLC로 반응이 완전히 전환된 것을 모니터링하고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피 (EA/PE = 2:1)로 분리하여 5.0 g의 화합물 2-27을 얻으며, 수율은 85 %이다.
화합물 2-27(2 g, 12.15 mmol)을 40 mL의 농황산에 용해시키고, 발연질산(3.83 g, 60.75 mmol)을 넣으며, 90 ℃까지 승온시켜 2시간 동안 반응시키고, 원료가 완전히 전화된 후, 실온까지 강온시키며, 150 mL의 얼음물에 붓고, 암모니아수로 PH를 중성으로 조절하며, 아세트산에틸로 추출하고, 농축하며, 플래시 칼럼크로마토그래피(EA/PE = 2:1)를 통해 2.28 g의 화합물 3-27을 얻는다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H); ESI-MS: m/z 209.0 (M+H)+.
N-Boc-L-세린(2.94 g, 14.35 mmol), NaH (1.15 g, 28.71 mmol)를 250 mL의 반응 플라스크에 넣고, 0 ℃에서 여기에 30 mL의 DMF를 넣어 15 min 동안 반응시킨 다음, 화합물 3-27(2.0 g, 9.57 mmol)의 DMF (20 mL) 용액을 천천히 적가하며, 0 ℃에서 5시간 동안 반응시키고, 0.2 M의 HCl로 산성화시키며, 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하여 용매를 제거하며, 칼럼크로마토그래피 (DCM/MeOH = 10:1)로 분리하여 2.8 g의 황색 분말상 고체인 화합물 4-27을 얻고, 수율은 77 %이다.
화합물 4-27(1.1 g, 3.18 mmol)을 20 mL의 메탄올에 용해시키고, 1.1 g의 10 %의 Pd/C를 넣으며, 상온 상압 수소 가스의 조건에서 2시간 동안 반응시키고, 원료가 모두 전환된 것을 모니터링하며, 규조토로 여과하여 Pd/C를 제거하고, 농축하여 메탄올을 제거하며, 얻은 조산품을 20 mL의 DMF 용매에 용해시키고, DIPEA(1.23 g, 9.52 mmol), HATU(1.45 g, 3.82 mmol)를 넣으며, 실온 조건에서 1시간 동안 교반하여 반응시키고, 반응이 완성된 후, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 칼럼크로마토그래피 (DCM/MeOH = 20:1)로 분리하여 390 mg의 화합물 5-27을 얻으며, 두 단계의 수율은 38 %이다. ESI-MS: m/z 331.0 (M+H)+.
화합물 5-27(240 mg, 0.73 mmol)을 8 mL의 DMF 용매에 용해시키고, 여기에 Cs2CO3 (355 mg, 1.09 mmol)을 넣으며, 상기 용액에 요오드화메틸(123 mg, 0.87 mmol)을 천천히 적가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시키며, TLC로 반응의 종료를 모니터링하고, 아세트산에틸로 추출하며, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 감압하여 용매를 제거하고, 플래시 칼럼크로마토그래피 (DCM/MeOH = 1:20)로 분리하여 120 mg 의 백색 고체인 II-27을 얻으며, 수율은 48 %이다. ESI-MS: m/z 345.0 (M+H)+.
실시예 24. 화합물 II-21의 합성
Figure pct00106
500 mL의 반응 플라스크에 1-21(10 g, 63.65 mmol), 탄산칼륨(26.39 g, 190.96 mmol)을 넣고, 300 mL의 DMF 용매를 넣으며, 알릴브로마이드(17 mL, 190.96 mmol)를 적가하고, 실온에서 3 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 회전건조시키고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액은 석유 에테르:아세트산에틸=5:1임)를 통해 12.41 g의 2-21을 얻으며, 수율은 99 %이다. ESI-MS m/z 198.0 (M+H)+.
250 mL의 반응 플라스크에 N-Boc-L-세린(7.80 g, 38.06 mmol), NaH(3.6 g, 88.81 mmol)를 넣고, 100 mL의 DMF 용매를 넣으며, 0 ℃에서 30 min 동안 반응시킨다. 2-21(5.00 g, 25.37 mmol)을 50 mL의 DMF에 용해시키고, 상기 반응액에 천천히 적가하며, 0 ℃를 유지하면서 1 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 회전건조시켜 조생성물 3-21을 얻는다. ESI-MS m/z 381.1 (M-H)-.
250 mL의 반응 플라스크에 상기 모든 조생성물 3-21, 환원철 분말(7.1 g, 126.87 mmol), 염화암모늄(2.2 g, 40.6 mmol)을 넣고, 에탄올/물(120 mL/30 mL)을 넣으며, 70 ℃에서 환류하여 1 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 규조토로 여과하여 철 분말을 제거하고, 여과액을 회전건조시켜 조생성물 4-21을 얻는다. ESI-MS m/z 351.1 (M+H)+.
250 mL의 반응 플라스크에 상기 모든 조생성물 4-21, HATU(11.6 g, 30.44 mmol), DIPEA(17 mL, 101.48 mmol)를 넣고, 200 mL의 THF 용매를 넣으며, 실온에서 1 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 THF를 회전건조시키고, 포화 NaCl 용액을 넣으며, 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전건조시키며, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액은 석유 에테르:아세트산에틸= 8:1임)를 통해 4.00 g의 5-21을 얻고, 총 수율은 23.6 %이다. ESI-MS m/z 333.1 (M-H)-.
250 mL의 반응 플라스크에 5-21(2.85 g, 8.50 mmol), 탄산세슘(4.14 g, 12.7 mmol)을 넣고, 85 mL의 DMF 용매를 넣으며, 0 ℃에서 30 min 동안 반응시킨 다음, 요오드화메틸(635 μL, 10.2 mmol)을 천천히 적가하고, 0 ℃에서 1 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 회전건조시킨다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액은 석유 에테르:아세트산에틸=10:1임)를 통해 2.90 g의 6-21을 얻으며, 수율은 98 %이다. ESI-MS m/z 347.2 (M-H)-.
250 mL의 반응 플라스크에 6-21(2.90 g, 8.30 mmol)을 넣고, 64 mL의 디클로로메탄, 16 mL의 TFA를 넣으며, 실온에서 1 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후, 용매를 회전건조시키고, 100 mL의 물을 넣으며, 포화 탄산수소나트륨으로 PH를 8 ~ 9까지 조절하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 회전건조시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(1.70 mL, 11.6 mmol), DIPEA(2.1 mL, 12.4 mmol)를 넣으며, 85 mL의 DCM 용매를 넣고, 실온에서 하룻밤 반응시킨다. 반응이 완성된 후 용매를 회전건조시키고, 포화 NaCl 용액을 넣으며, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 회전건조시킨다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액은 석유 에테르:아세트산에틸=10:1임)를 통해 2.65 g의 7-21을 얻고, 수율은 92.7 %이다. ESI-MS m/z 345.0 (M+H)+.
250 mL의 반응 플라스크에 7-21(2.65 g, 7.70 mmol), 80 mL의 트리플루오로아세트산 무수물을 넣고, -30 ℃까지 냉각시키며, 농질산(560 μL, 8.4 mmol)을 천천히 적가하고, 적가 완료 후 온도가 -10 ℃를 초과하지 않도록 제어하여 1 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 100 mL의 물을 넣어 세척하고, 아세트산에틸로 추출하며, 회전건조시킨다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액은 석유 에테르:아세트산에틸= 6:1임)를 통해 2.70 g의 8-21을 얻고, 수율은 90.2 %이다. ESI-MS m/z 390.0 (M+H)+.
250 mL의 반응 플라스크에 8-21(2.70 g, 6.90 mmol), 테트라트리페닐포스핀팔라듐(3.1 g, 2.7 mmol), 트리부틸틴히드라이드(5.6 mL, 20.8 mmol), 빙초산(2.5 mL, 41.6 mmol)을 넣고, 70 mL의 DCM 용매를 넣으며, 실온에서 1 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 용매를 회전건조시키고, 포화 NaCl 용액을 넣으며, 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전건조시킨다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액은 석유 에테르:아세트산에틸= 3:1임)를 통해 1.10 g의 9-21을 얻고, 수율은 45.7 %이며, 849 mg의 부산물 10-21을 얻고, 수율은 38.6 %이다. ESI-MS m/z 350.0 (M+H)+.
100 mL의 반응 플라스크에 9-21(1.10 g, 3.10 mmol), 1.1 g 의 Pd/C를 넣고, 35 mL의 메탄올을 넣으며, 수소 가스 분위기 하에 실온에서 1 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 규조토로 여과하여 Pd/C를 제거한다. 여과액을 회전건조시켜 860 mg의 10-21을 얻고, 수율은 87 %이다. ESI-MS m/z 320.1 (M+H)+.
250 mL의 반응 플라스크에 10-21(1.71g, 5.36 mmol), 100 mL의 트리에틸오르토포르메이트를 넣고, 130 ℃에서 환류하여 3 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 100 mL의 물을 넣고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 회전건조시킨다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액은 석유 에테르:아세트산에틸=1:1임)를 통해 1.70 g의 II-21을 얻고, 수율은 98 %이다. ESI-MS m/z 330.1 (M+H)+.
실시예 25. 화합물 II-29의 합성
Figure pct00107
500 mL의 반응 플라스크에 1-29(10 g, 63.65 mmol), 탄산칼륨(26.39 g, 190.96 mmol)을 넣고, 300 mL의 DMF 용매를 넣으며, 알릴브로마이드(17 mL, 190.96 mmol)를 적가하고, 실온에서 3 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 회전건조시키고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액은 석유 에테르:아세트산에틸=5:1임)를 통해 12.30 g의 2-29를 얻으며, 수율은 98 %이다. ESI-MS m/z 198.0 (M+H)+.
250 mL의 반응 플라스크에 N-Boc-L-세린(7.80 g, 38.06 mmol), NaH(3.6 g, 88.81 mmol)을 넣고, 100 mL의 DMF 용매를 넣으며, 0 ℃에서 30 min 동안 반응시킨다. 2-29(5.00 g, 25.37 mmol)를 50 mL의 DMF에 용해시키고, 상기 반응액에 천천히 적가하며, 0 ℃를 유지하면서 1 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 회전건조시켜 조생성물 3-29를 얻는다. ESI-MS m/z 381.1 (M-H)-.
250 mL의 반응 플라스크에 상기 모든 조생성물 3-29, 환원철 분말(7.1 g, 126.87 mmol), 염화암모늄(2.2 g, 40.6 mmol)을 넣고, 에탄올/물(120 mL/30 mL)을 넣으며, 70 ℃에서 환류하여 1 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 규조토로 여과하여 철 분말을 제거하고, 여과액을 회전건조시켜 조생성물 4-29를 얻는다. ESI-MS m/z 353.1 (M+H)+.
250 mL의 반응 플라스크에 상기 모든 조생성물 4-29, HATU(11.6 g, 30.44 mmol), DIPEA(17 mL, 101.48 mmol)를 넣고, 200 mL의 THF 용매를 넣으며, 실온에서 1 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 THF를 회전건조시키고, 포화 NaCl 용액을 넣으며, 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전건조시키며, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액은 석유 에테르:아세트산에틸= 8:1임)를 통해 1.50 g의 5-29를 얻고, 총 수율은 17.7 %이다. ESI-MS m/z 333.2 (M-H)-.
250 mL의 반응 플라스크에 5-29(1.97 g, 5.84 mmol), 탄산세슘(2.85 g, 8.75mmol)을 넣고, 50 mL의 DMF 용매를 넣으며, 0 ℃에서 30 min 동안 반응시킨 다음, 요오드화메틸(438 μL, 7.03 mmol)을 천천히 적가하고, 0 ℃에서 1 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 회전건조시킨다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액은 석유 에테르:아세트산에틸=10:1임)를 통해 1.65 g의 6-29를 얻고, 수율은 81 %이다. ESI-MS m/z 293.1 (M+H)+.
250 mL의 반응 플라스크에 6-29(1.65 g, 4.70 mmol)를 넣고, 40 mL의 디클로로메탄, 10 mL의 TFA를 넣으며, 실온에서 1 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후, 용매를 회전건조시키고, 100 mL의 물을 넣으며, 포화 탄산수소나트륨으로 PH를 8 ~ 9까지 조절하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 회전건조시키고, 트리플루오로아세트산 무수물(905 μL, 6.5 mmol), DIPEA(1.17 mL, 7.10 mmol)를 넣으며, 50 mL의 DCM 용매를 넣고, 실온에서 하룻밤 반응시킨다. 반응이 완성된 후 용매를 회전건조시키고, 포화 NaCl 용액을 넣으며, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 회전건조시킨다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액은 석유 에테르:아세트산에틸=10:1임)를 통해 1.60 g의 7-29를 얻고, 수율은 98.8 %이다. ESI-MS m/z 345.0 (M+H)+.
250 mL의 반응 플라스크에 7-29(1.50 g, 4.30 mmol), 45 mL의 트리플루오로아세트산 무수물을 넣고, -30 ℃까지 냉각시키며, 농질산(320 μL, 4.70 mmol)을 천천히 적가하고, 적가 완료 후 온도가 -10 ℃를 초과하지 않도록 제어하여 1 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 100 mL의 물을 넣어 세척하고, 아세트산에틸로 추출하며, 회전건조시킨다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액은 석유 에테르:아세트산에틸= 6:1임)를 통해 1.43 g의 8-29를 얻고, 수율은 85.6 %이다. ESI-MS m/z 390.0 (M+H)+.
250 mL의 반응 플라스크에 8-29(1.33 g, 3.4 mmol), 테트라트리페닐포스핀팔라듐(1.16 g, 1.0 mmol), 트리부틸틴히드라이드(2.74 mL, 10.2 mmol), 빙초산(1.22 mL, 20.5 mmol)을 넣고, 35 mL 의 DCM 용매를 넣으며, 실온에서 1 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 용매를 회전건조시키고, 포화 NaCl 용액을 넣으며, 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전건조시킨다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액은 석유 에테르:아세트산에틸= 3:1임)를 통해 800 mg의 9-29를 얻고, 수율은 67.4이며, 312 mg의 산물 10-29를 얻고, 수율은 27.0 %이다. ESI-MS m/z 349.9 (M+H)+.
100 mL의 반응 플라스크에 9-29(0.80 g, 2.20 mmol), 0.80 g의 Pd/C를 넣고, 25 mL의 메탄올을 넣으며,수소 가스 분위기 하에 실온에서 1 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 규조토로 여과하여 Pd/C를 제거한다. 여과액을 회전건조시켜 636 mg의 10-29를 얻고, 수율은 90.6 %이다. ESI-MS m/z 320.0 (M+H)+.
250 mL의 반응 플라스크에 10-29(0.948 g, 2.97 mmol), 50 mL의 트리에틸오르토포르메이트를 넣고, 130 ℃에서 환류하여 3 h 동안 반응시킨다. 반응이 완성된 후 100 mL의 물을 넣고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 회전건조시킨다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액은 석유 에테르:아세트산에틸=1:1임)를 통해 0.900 g의 II-29를 얻고, 수율은 92.1 %이다. ESI-MS m/z 330.0 (M+H)+.
실시예 26. TNF에 의해 유도된 Jurkat(FADD-/-) 프로그램화된 세포 괴사 억제 활성 실험 (IC50)
흰색 96웰 세포 배양 플레이트에 RPMI-1640 배지(혈청을 함유하고, 웰 당 50 μL씩)를 넣고, 각 웰에 본 발명의 화합물 또는 대조 화합물 7-Cl-O-Nec-1 및 GSK2982772(7-Cl-O-Nec-1 및 GSK2982772는 공지된 RIP1 키나아제 억제제임)를 포함하는 0.5 μL의 대응되는 농도의 약물 용액 또는 0.5 μL의 100 %의 DMSO를 넣고, 각 화합물의 각각의 농도에 2개의 중복 웰을 설정한다.
체외에서 Jurkat(FADD-/-) 세포(인간 말초 혈액 백혈병 T 세포주, FADD 유전자가 녹아웃됨)를 배양하고, 대수생장기까지 생장한 후, 세포를 수집하며, 1000 rpm로 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 버리며, 상기 신선한 배지로 세포를 재부유시키고 세포 농도를 5Х105/mL로 조절하며, 세포 현탄액을 약물이 함유된 배양 플레이트에 넣는다(웰 당 40 μL 씩). 자극군은 각 웰에 세포 배지로 희석한 10 μL의 TNF(종양 괴사 인자, 최종 농도는 10 ng/mL임)를 넣고, 세포 배양기(37 ℃, 5 % CO2)에서 20 h 동안 배양한 후, 각 웰에 50 μL의 Cell Titer-Glo 용액을 넣으며, 실온에서 10 min 동안 배양하고, BioTek 플레이트 리더로 발광 값을 검출하여 세포 내 ATP 수준을 측정한다. 전체 웰 활성 및 배경 신호 웰을 통해 시험 화합물이 TNF에 의해 유도된 세포 괴사에 작용하는 효과를 산출하고(비자극 DMSO 대조 웰을 100 % 세포 활성으로 함), Graphpad Prism 통계 소포트웨어를 이용하여 화합물 반수 억제 농도(half maximal inhibitory concentration, IC50) 값을 계산하되, 결과는 하기 표 1과 같다.
실시예 27. ADP-GloTM RIP1 키나아제 활성 억제 실험(Ki)
인간 RIP1 유전자를 Sf-9 곤충 세포에 도입하고, Ni+를 사용하여 RIP1 단백질을 친화 정제한 다음 S-200 분자체를 사용하여 재차 정체하여 단백질 중합체를 제거한다. 얻은 RIP1 단백질을 -7 ℃에서 저장하고, ADP-GloTM 키나아제 활성 검출 키트(Promega)를 사용하여 상기 RIP1 단백질의 자가 인산화를 촉매하는 활성을 검출하며 약물의 RIP1 키나아제 억제 활성을 측정한다.
약물(본 발명의 화합물 및 대조 화합물 7-Cl-O-Nec-1 및 GSK2982772)을 100 %의 DMSO 용액으로 3배 희석하고, 모두 11개의 농도 구배로 100Х용액을 조제한다. 100 nL의 화합물을 384 웰 검출 플레이트에 옮기고, 각 약물의 각각의 농도에 2개의 중복 웰을 설정한다.
실험 완충제(50 mM HEPES pH 7.5, 30 mM MgCl2, 50 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.02 % CHAPS, 0.5 mg/ml BSA)로 RIP1 효소 용액 및 ATP 용액을 조제한다. 다음, 검출 플레이트에 5 μL의 RIP1 효소 용액(최종 농도는 50 nM임)을 넣고 실온에서 1시간 동안 배양하며, 검출 플레이트에 5 μL의 ATP 용액(최종 농도는 10 μM임)을 넣고 실온에서 4시간 동안 배양한 다음, 검출 플레이트에 5 μL의 ADP-Glo 시약을 넣고 실온에서 60분 동안 배양한다. 검출 플레이트에 5 μL의 키나아제 검출 용액을 넣고 실온에서 30분 동안 배양안다. Envision에서 수치를 읽고, 전체 웰 활성 및 배경 신호 웰을 통해 각각의 웰의 억제율을 계산하며, GraphPad Prism 7 소프트웨어를 사용하여 화합물의 Ki(Morrision 방정 피팅 곡선을 사용하여 Ki를 계산하여 얻는다)를 계산하되, 결과는 표 1과 같다.
표 1
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
표 1로부터 알 수 있는 바, 본 발명의 화합물은 RIP1 키나아제의 활성을 효과적으로 억제할 수 있다.
실시예 28. 마우스 TNF-α 충격 실험에서의 체내 약효
C57BL/6 마우스를 특수 멸균 처리하고, 체중에 따라 동물을 랜덤으로 그룹화한다. 0.15 mg/mL의 TNF-α를 배치한다. 각 마우스의 미정맥에 200 μL의 TNF-α(각 마우스 당 30 μg)를 주사한다. TNF-α로 유도하기 15분 전에, 체중에 따라 약물을 투여한다. 각각 0 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h에서 소형 동물 체온계를 사용하여 마우스의 체온을 측정하여 기록하고, 그 동안 동물의 상태를 관찰한다. 6시간 후, CO2로 마우스를 안락사시킨다. 실험 데이터는 Graph Pad Prism 7로 제작하고, 평균수 ± 표준 오차는 (Mean ± SEM)로 표시하며, 임상 평점 곡선 아래 면적 분석은 일원분산분석(One-way ANOVA)으로 진행하되, p < 0.05는 모델군에 비해 유의적 차이가 있음을 의미한다.
도 1은 상이한 사용량(10 mg/kg, 20 mg/kg, 30 mg/kg)의 본 발명의 화합물 RIP1-034를 투여한 후, 시간에 따른 마우스 체온 변화를 도시한다. 상기 시험은 화합물 RIP1-034의 투여는 TNF-α에 의해 유발된 전신계 염증 반응으로 인한 체온 하강을 효과적으로 억제함을 보여준다.
실시예 29. 1회 경구 투여 후의 마우스 혈중 약물 농도의 측정
약물 투여 당일 0.5 %의 MC/0.25 %의 Tween80을 함유한 수용액으로 본 발명의 화합물 RIP1-034를 포함하는 경구 투여액을 새로 조제한다. 투여 전에 모든 동물을 하룻밤 금식시키고, 투여 후 4 h 동안 자유롭게 먹이를 먹도록 한다. 한 그룹에 3마리의 마우스를 넣고, 실험 당일 각 마우스에 10 mg/kg의 사용량으로 1회 경구 투여한다. 투여 후 각각 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h에서 발등 정맥으로부터 ~30 μL의 전혈을 채취하여, 헤파린 나트륨이 함유된 항응고관에 넣고 충분히 균일하게 혼합한다. 수집된 혈액 샘플을 4 ℃에서 4000 g의 조건에서 5분 동안 원심분리하여 혈장을 얻고, 혈장 샘플을 깨끗한 폴리에틸렌 마이크로 원심분리관에 나누어 넣은 다음, 분석하기 전까지 -75±15 ℃의 냉장고에 보관한다. 실제 투여 부피는 동물 체중에 따라 계산된다. 모든 샘플은 LC-MS/MS 분석을 거치고, 표준 곡선법으로 샘플 중 피험 약물의 농도를 측정한다. 각 마우스에 1회 경구 투여한 후의 각각의 측정 시간대의 혈중 약물 농도는 도 2에 도시된 바와 같고, 한 그룹에 3마리의 마우스에 1회 경구 투여한 후의 각각의 측정 시간대의 평균 혈중 약물 농도는 도 3에 도시된 바와 같다.
상기 시험은 화합물 RIP1-034가 경구 투여된 후 이상적인혈중 약물 농도에 도달할 수 있음을 보여준다.

Claims (28)

  1. 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    Figure pct00115

    X는 O, S 또는 CH2이고;
    M 고리는 식
    Figure pct00116
    으로 표시되는 구조를 가지며, A 고리는 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로아릴기 및 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로고리기로부터 선택되고;
    B 고리는 치환 또는 비치환된 5 ~ 12원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 12원 헤테로아릴기 및 치환 또는 비치환된 5 ~ 12원 헤테로고리기로부터 선택되며;
    C는 치환 또는 비치환된 (C3-C12) 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 12원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 12원 헤테로아릴기 및 치환 또는 비치환된 5 ~ 12원 헤테로고리기로부터 선택되고;
    L은 O, S, NH, N(CH3), 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌 -O-, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌 -NH-, (치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌)2-N-, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌기, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐렌기 및 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐렌 -O-로부터 선택되며;
    R1은 H 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 옥시기, 벤질기, 치환 또는 비치환된 아민기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 아실기로부터 선택되며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 1, 2 또는 3이며;
    상기 치환은 그룹에서의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 할로겐, 시아노기, 알킬기, 아실기, 설포닐기, 히드록시기, 아민기, 벤질기, 옥시기, 할로알킬기, 알콕시기, 할로알콕시기, 니트로기 및 알킬 C(O)-로부터 선택된 치환기에 의해 치환됨을 의미하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 O 또는 S인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    A 고리는 치환 또는 비치환된 5원 헤테로아릴기 또는 치환 또는 비치환된 5원 헤테로고리기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    A 고리는 치환 또는 비치환된 6원 헤테로아릴기 또는 치환 또는 비치환된 6원 헤테로고리기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    B 고리는 치환 또는 비치환된 5 ~ 12원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로아릴기 또는 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로고리기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    C는 치환 또는 비치환된 5 ~ 12원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로아릴기 또는 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 헤테로고리기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    L은 O, NH 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬렌기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R1은 H인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R1은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    R2는 M 고리에 위치하는, H, 할로겐, 히드록시기, 옥시기, 벤질기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 아실기로부터 선택된 하나의 치환기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항에 있어서,
    n은 1 또는 2인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 식 (Ia)를 구비하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00117
  13. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 식 (Ib)를 구비하되,
    Figure pct00118

    상기 식 (Ib)에서,
    L은 O 또는 CH2이고;
    Z는 N 또는 CH이며;
    R3은 할로겐 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기로부터 선택되고;
    p는 0, 1, 2 또는 3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    식
    Figure pct00119
    으로 표시되는 구조 부분은,
    Figure pct00120
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 식 (Ic)를 구비하되,
    Figure pct00121

    상기 식 (Ic)에서,
    A 고리는 치환 또는 비치환된 6원 헤테로아릴기 또는 치환 또는 비치환된 6원 헤테로고리기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 식 (Id)를 구비하되,
    Figure pct00122

    상기 식 (Id)에서,
    A 고리는 치환 또는 비치환된 6원 헤테로아릴기 또는 치환 또는 비치환된 6원 헤테로고리기이고;
    L은 O 또는 CH2이며;
    Z는 N 또는 CH이고;
    R3은 할로겐 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기로부터 선택되며;
    p는 0, 1, 2 또는 3인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서,
    식
    Figure pct00123
    으로 표시되는 구조 부분은,
    Figure pct00124
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
    B 고리는,
    Figure pct00125
    로부터 선택되는 그룹인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00126

    Figure pct00127

    Figure pct00128

    Figure pct00129

    Figure pct00130

    Figure pct00131

    Figure pct00132

    Figure pct00133

    Figure pct00134

    Figure pct00135

    Figure pct00136
  20. 제1항에 따른 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00137

    상기 식에서, R4는 -COOH 또는 -COO-G+이고, G+는 알칼리 금속 이온이며;
    R이 H일 경우, 상기 방법은, 불활성 용매에서 축합 시약 및 염기의 존재 하에 식 (II) 화합물과 식 (III) 화합물을 반응시켜 제1항에 따른 식 (I) 화합물을 얻는 단계를 포함하고;
    R이 아미노 보호기일 경우, 상기 방법은, 산성 조건에서 식 II화합물로부터 R을 제거한 후, 불활성 용매에서 축합 시약 및 염기의 존재 하에 R이 제거된 식 (II) 화합물과 식 (III) 화합물을 반응시켜 제1항에 따른 식 (I) 화합물을 얻는 단계를 포함하는 방법.
  21. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  22. RIP1 키나아제 매개 질환 또는 병증 또는 프로그램화된 세포 괴사로 인한 질환 또는 병증을 치료 또는 예방하는 약물의 제조에서 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제20항에 따른 약학 조성물의 용도.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 RIP1 키나아제 매개 질환 또는 병증 또는 프로그램화된 세포 괴사로 인한 질환 또는 병증은 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 건선, 망막 퇴행성 질환, 망막박리, 망막색소변성증, 황반변성, 췌장염, 아토피 피부염, 류마티스 관절염, 척추관절염, 통풍, SoJIA, 전신홍반루푸스, 쇼그렌 증후군, 전신성강피증, 항인지질증후군, 혈관염, 골관절염, 비알콜성 지방간염, 알콜성 지방간염, 자가면역성 간염, B형 간염, C형 간염, 자가면역성 간담 질환, 원발 경화성 담관염, 아세트아미노펜 중독, 간독성, 신장염, 셀리악병, 자가면역 ITP, 이식 거부, 고형장기 허혈 재관류 손상, 패혈증, 전신염증반응증후군, 뇌졸증, 심근경색, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 파킨슨병, 알레르기 질환, 천식, 아토피 피부염, 다발성 경화증, 1형 당뇨병, 베게너육아종증, 폐사르코이드증, 베체트병, 인터루킨-1 전환 효소 관련 발열 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 종양 괴사 인자 수용체 관련 주기성 증후군, 치주염, 중풍, 화상, 화상 쇼크, 외상성 뇌손상, 죽상동맥경화증, 시스플라틴 유발 신장 손상, 급성 신장 손상, 췌장염, 만성 신장 손상, 급성 호흡기 장애 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 고쉐병, 니만피크병, 급성 간부전, 암(예를 들어, 췌장암), 세균 감염, 흡연으로 인한 손상, 낭포성섬유증, NF-κ-B 핵심 조절 유전자 돌연변이, heme-산화된 IRP2 유비퀴틴 리가제-1 결핍, 쇄상 유비퀴틴 사슬 조립 복합체 결핍 증후군, 혈액 악성 종양, 고형장기 악성 종양, 인플루엔자, 포도상구균 감염, 마이코박테리아 감염, 리소좀축적병, GM2 강글리오시드축적증, α-만노시드축적증, 아스파르틸글루코사민뇨증, 콜레스테롤에스테르축적병, 만성 헥소사미니다아제 A 결핍, 시스틴축적병, 다논병, 파브리병, 파버병, 푸코스축적증, 갈락토시알리도시스, GM1 강글리오시드축적증, 점액지질증, 소아 유리 시알산 축적병, 유년 헥소사미니다아제 A 결핍, 크라베병, 리소좀산리파제 결핍, 이염성 백질디스트로피, 점액 다당류증, 다발성 설파테이스결핍, 신경세포세로이드라이포푸스신증, 폼페병, 피크노디소토시스, 샌드호프병, 쉰들러병, 시알산 축적병, 테이-삭스병, 월만병, 스티븐스-존슨 증후군, 및 중독성표피박리증으로부터 선택되는 용도.
  24. 피험자에게 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제20항에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 피험자에서의 RIP1 키나아제의 억제 방법.
  25. (a) 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 (b) 적어도 하나의 다른 활성 시약을 포함하는 약물 조합.
  26. 제24항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 다른 활성 시약은 혈전 용해제, 조직 플라스미노겐 활성화제, 항응고제, 혈소판 응집 억제제, 항미생물제(항생제, 광범위 항생제, β-락탐, 항결핵 약물, 살균 항생제, 항-MRSA 치료), 장기적 효과 β 작용제, 흡입성 코르티코 스테로이드와 장기적 효과 β 작용제의 조합, 단기적 효과 β 작용제, 루코트리엔 조절제, 항-IgE, 메틸크산틴 기관지 확장제, 비만 세포 억제제, 단백질 티로신 키나아제 억제제, CRTH2/D형 프로스타글란딘 수용체 길항제, 아드레날린 흡입 에어로졸, 포스포디에스테라아제 억제제, 포스포디에스테라아제-3억제제와 포스포디에스테라아제-4억제제의 조합, 장기적 효과 흡입성 항콜린제, 무스카린 길항제, 장기적 효과 무스카린 길항제, 저 사용량 스테로이드, 흡입성 코르티코 스테로이드, 경구 투여용 코르티코스테로이드, 국소 코르티코스테로이드, 항흉선세포 글로불린, 탈리도마이드, 클로람부실, 칼슘통로차단제, 국소 완화제, ACE 억제제, 5-히드록시트립타민 재섭취 억제제, 엔도텔린-1 수용체 억제제, 항섬유화제, 양성자펌프 억제제, 낭포성 섬유증 막관통 전달 조절 증강제, 점액 용해제, 췌장 효소, 기관지 확장제, 유리 체내 주사, 항 혈관내피성장인자 억제제, 섬모신경영양성장인자, 3가(IIV3) 불활성화 인플루엔자 백신, 4가(IIV4) 불활성화 인플루엔자 백신, 3가 재조합 인플루엔자 백신, 4가 약독화 생 인플루엔자 백신, 항바이러스제, 불활성화 인플루엔자 백신, 섬모신경영양성장인자, 유전자 전달 인자, 면역 조절제, 칼시뉴린 억제제, 인터페론 γ, 항히스타민제, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, 단일클론 항체, 다클론 항 T 세포 항체, 항흉선세포 γ 글로불린 말 항체, 항흉선세포 글로불린 토끼 항체, 항 CD40 길항제, JAK억제제 및 항 TCR 마우스 mAb로부터 선택되는 약물 조합.
  27. 식 (II)로 표시되는 중간체 화합물로서,
    Figure pct00138

    상기 식 (II)에서,
    R은 H 또는 아미노 보호기이고;
    X는 O, S 또는 CH2이며;
    R1은 H 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로겐, 히드록시기, 옥시기, 벤질기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시기 및 C1-C6 아실기로부터 선택되며;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 1, 2 또는 3이며;
    상기 치환은 그룹에서의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 할로겐, 시아노기, 알킬기, 아실기, 설포닐기, 히드록시기, 아민기, 벤질기, 옥시기, (C1-C4) 알킬기, 할로 (C1-C4) 알킬기, (C1-C4) 알콕시기, 할로 (C1-C4) 알콕시기, 니트로기 및 (C1-C4) 알킬 C(O)-로부터 선택된 치환기에 의해 치환됨을 의미하는 중간체 화합물.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 중간체 화합물은,
    Figure pct00139
    로부터 선택되고,
    상기 식에서, R'은 H, Boc, SEM, (C1-C4) 알킬기 및 벤질기로부터 선택되는 중간체 화합물.
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