CN111499634B - 一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种喹唑啉化合物(如式I所示)及其药用盐，其可用于治疗癌症。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)抑制剂及其药用盐，其可用于调节G12C突变体KRAS蛋白活性以及治疗增殖性疾病，如癌症。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。
技术背景
在肿瘤的发病机制中，一些信号传导通路的异常激活起着重要的作用。RAS基因是一类在生物进化过程中较为保守的原癌基因，在多种细胞生命活动中起到包括细胞的增殖分化和细胞骨架的构建等重要作用。临床数据显示，RAS是人类肿瘤中发生突变率最高的基因，所有肿瘤中，约20-30％有RAS突变，大约98％的胰腺癌,52％的结肠癌,43％的多发性骨髓瘤及32％的肺腺癌中存在RAS基因突变。
RAS蛋白为只有一条多肽链的低分子质量的三磷酸鸟苷(Guanosinetriphosphate，GTP)结合蛋白，包括两种构象：有活性的GTP结合构象和无活性的GDP结合构象，这两种构象在一定条件下可以互变，构成RAS循环，调控多条下游信号通路的激活，其中最主要的包括RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR信号通路，RAS被称为细胞信号网络传递中的“分子开关”。正常情况下RAS为与GDP结合的非活化状态，而RAS接收上游信号刺激后被激活，信号链只有短暂的活性。可是当RAS发生突变后，RAS与GDP/GTP交换的频率被加快，RAS可与GTP长时间结合，使RAS及下游信号长期处于活化状态，细胞增殖失去控制，导致细胞恶性转化。
RAS基因家族包含3种功能性基因，即HRAS、NRAS、KRAS，分别定位在11、12和1号染色体上。RAS最常见的突变方式是点突变，经常发生在12、13、61密码子，其中又以第12位密码子突变最常见。KRAS-G12C突变占KRAS突变的约10-20％，在非小细胞肺癌中占14％。由于GTP与RAS的结合能力非常强，是picomole水平，很难找到能够竞争性抑制它们结合的小分子；而且RAS蛋白的表面过于平滑，结构上缺乏让小分子或药物结合的结构空间，三十多年来，寻找专一靶向对这个小GTP酶的药物没有任何突破。所以KRAS被普遍认为是一个“不能成药”(Undruggable Target)的蛋白靶标。目前针对KRAS突变的肿瘤，多数是仅仅依靠化疗，没有相对疗效好的靶向药或针对性疗法。
本发明将提供一种新型结构的KRAS抑制剂，能够调节G12C突变体KRAS蛋白活性，具有良好的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、药用盐、溶剂化物、螯合物、非共价复合物或前体药物：
其中，
R1选自C1-3烷基、取代的C1-3烷基、乙烯基、取代的乙烯基、丙烯基、取代的丙烯基、环丙基或取代的环丙基；
R2选自C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C6-10杂芳环基或取代的C6-10杂芳环基，所述C6-10杂芳环基任意地含有1、2或3个分别独立地选自N、O或S的杂原子；
R3选自C1-6烷基、取代的C1-6烷基、丙烯基、取代的丙烯基、C3-6环烷基，取代的C3-6环烷基；
R4选自H、卤素、C1-6烷基或取代的C1-6烷基；
X选自C(R4)2、NR4、O或S；
Y为
其中A、B、C或D独立地选自C1-2亚烷基；
E选自CH或N；
F选自CH、N、O或S；
R5选自不存在、H、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-6环烷基，取代的C3-6环烷基、C3-6杂环基或取代的C3-6杂环基，所述杂环基任意地含有1、2或3个分别独立地选自N、O或S的杂原子。
一些实施方式中，式(I)中的R1选自C1-3烷基、乙烯基、丙烯基或环丙基。
一些实施方式中，式(I)中的R1为乙烯基。
一些实施方式中，式(I)中的R2选自苯基或吲唑基，所述苯基或吲唑基未被取代或任意地被选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-ORb、-OC(O)Rb、-O(CH2)mC(O)ORb、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NHRb、-NHC(O)Rb、-NO、-CN、-NHC(O)ORb或-S(O)2Rb的取代基取代，其中Rb选自C1-6烷基或者C3-6环烷基，m选自0、1或2。
一些实施方式中，式(I)中的R2为C1-3烷基取代的吲唑基。
一些实施方式中，式(I)中的R2选自
一些实施方式中，式(I)中的R3选自C1-3烷基或卤代的C1-3烷基。
一些实施方式中，式(I)中的R3选自氟代的C1-3烷基。
一些实施方式中，式(I)中的R3为
一些实施方式中，式(I)中的R4选自H或C1-3烷基。
一些实施方式中，式(I)中的R4为H。
一些实施方式中，式(I)中的X为O。
一些实施方式中，式(I)中的Y为
本发明进一步提供了一种化合物，其互变异构体或药用盐，其中，所述化合物选自：
1)1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((3-甲基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
2)1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
3)1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((6-甲基-6-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
3a)1-(7-(7-((R)-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(((2s,4S)-6-甲基-6-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)氧基)-8-(2，2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
3b)1-(7-(7-((R)-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(((2r,4R)-6-甲基-6-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)氧基)-8-(2，2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
3c)1-(7-(7-((S)-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(((2r,4S)-6-甲基-6-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)氧基)-8-(2，2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
3d)1-(7-(7-((S)-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(((2s,4R)-6-甲基-6-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)氧基)-8-(2，2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
4)1-(7-(2-((3-乙基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；或
5)1-(7-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
6)1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
7)1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((2-甲基-2-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
8)甲基-2-((4-(2-丙烯酰-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟甲氧基)-6-乙烯基喹唑啉-2-基)氧基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸盐；
9)1-(7-(2-((7-乙酰基-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟甲氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
10)3-(2-((4-(2-丙烯酰-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙烷)6-乙烯基喹唑啉-2-基)氧基)-6-氮杂螺环[3.4]辛-6-基)丙腈；
11)3-(2-((4-(2-丙烯酰-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙烷)6-乙烯基喹唑啉-2-基)氧基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)丙腈；
12)1-(7-(2-((7-(2-羟乙基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
13)1-(7-(2-((7-(2-氟乙基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
14)1-(7-(2-((7-(2-甲氧基乙基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
15)1-(7-(8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((6-甲基-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-2-基)氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
16)1-(7-(6-环丙基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((6-甲基-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-2-基)氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
17)1-(7-(6-乙基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((6-甲基-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-2-基)氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；或
18)1-(7-(7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-((6-甲基-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-2-基)氧基)-8-(2,2,2-三氟氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮。
本发明还提供了一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种式(I)所示的化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其特征在于，所述的治疗有效量的至少一种式(I)所示的化合物和药学上可接受的辅料的质量百分比为0.0001:1-10。
本发明提供了结构式(I)所示化合物或药物组合物在制备药物中的应用。
本发明进一步提供了所述应用的优选技术方案：
作为优选，所述应用为制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。
作为优选，所述应用为制备用于治疗由KRAS G12C介导的疾病的药物的应用。作为优选，所述疾病是癌症。
作为优选，所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
本发明还提供了一种治疗和/或预防由KRAS G12C介导的疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗癌症的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
作为优选，在上述方法中，所述KRAS G12C介导的疾病是癌症。
作为优选，在上述方法中，所述的癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
除非另有说明，所述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。
例如，除非另有说明，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“基1-8烷基”中的“1-8”是指包含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
“C1-2亚烷基”是指亚甲基或1,2-亚乙基。
“烷氧基”是指前述的直链或支链烷基的氧醚形式，即-O-烷基。
在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋形剂的组合物可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋形剂。
术语“芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的包括碳原子的单环或稠环芳香基团。优选芳基为6到10元的单环或双环的芳香环基团。优选为苯基、萘基。最优选为苯基。
术语“杂环基”，在本发明中，除非另有说明，是指由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成的未取代或取代的3-8元稳定单环系统，其中氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季铵化。该杂环基可以被连接到任何的杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。这些杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜基和四氢恶二唑基。
术语“杂芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的稳定的5元或6元单环芳族环系统或未取代或取代的9元或10元苯并稠合杂芳族环系统或双环杂芳族环系统，其由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成，并且其中所述氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，所述氮杂原子可以选择性地被季铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤、喹啉基或异喹啉基。
术语“环烷基”是指具有3-10个碳原子的环状饱和烷基链，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C1-8烷基、C3-12环烷基、-OR1、-SR1、＝O、＝S、-C(O)R1、-C(S)R1、＝NR1、-C(O)OR1、-C(S)OR1、-NR1R1、-C(O)NR1R1、氰基、硝基、-S(O)2R1、-O-S(O2)OR1、-O-S(O)2R1、-OP(O)(OR1)(OR2)；其中R1和R2独立地选自-H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基。在一些实施例中，取代基独立地选自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-SCH3、-SC2H5、甲醛基、-C(OCH3)、氰基、硝基、-CF3、-OCF3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基的基团。
取代烷基的实例包括但不限于2,3-二羟基丙基、2-氨基乙基、2-羟乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、五氟乙基、苯基甲基、二恶茂基甲基和哌嗪基甲基。
取代烷氧基的实例包括但不限于2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-氨基乙氧基、2,3-二羟基丙氧基、环丙基甲氧基、氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羟基丙氧基。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜(高价和低价)、三价铁、亚铁、锂、镁、锰(高价和低价)、钾、钠、锌之类的盐。特别优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。药学上可接受的能够衍生成盐的无毒有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括环胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能够成盐的其他药学上可接受的无毒有机碱，包括离子交换树脂以及精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N',N'-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸，甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明提供的化合物是碱时，可以从药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸，方便制得其相应的盐。这样的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、羟乙基磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、盐酸、羟乙磺酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、2-萘磺酸、环己胺磺酸、水杨酸、糖精酸、三氟乙酸、酒石酸和对甲苯磺酸等。较优地，柠檬酸、氢溴酸、甲酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更优地，甲酸和盐酸。
由于式(I)所示化合物将作为药物应用，较优地，使用一定纯度，例如，至少为60％纯度，比较合适的纯度为至少75％，特别合适地纯度为至少98％(％是重量比)。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本申请化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本申请化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点(例如脑部或淋巴系统)递送的那些化合物。因此，本发明提供的治疗方法中的术语“给药”是指施用能治疗不同疾病的本发明公开的化合物，或虽未明确公开但对受试者给药后能够在体内转化为本发明公开的化合物的化合物。有关选择和制备合适药物前体衍生物的常规方法，已记载在例如《药物前体设计》(Design of Prodrugs,ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985)这类书中。
显然的，一个分子中任何取代基或特定位置的变量的定义是独立于分子中其他位置的。很容易理解，本领域技术人员可以通过现有技术手段及本发明中所述的方法来选择本发明中的化合物的取代基或取代形式，以获得化学上稳定且易于合成的化合物。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
上述式(I)没有确切定义该化合物某一位置的立体结构。本发明包括式(I)所示化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地，立体异构体的混合物及分离出的特定的立体异构体也包括在本发明中。制备此类化合物的合成过程中，或使用本领域技术人员公知的外消旋化或差向异构化的过程中，制得的产品可以是立体异构体的混合物。
当式(I)所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐，及它们的混合物。
当式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐存在溶剂化物或多晶型时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型没有特别的限定，只要该溶剂是药学上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等类似的溶剂都可以采用。
术语“组合物”，在本发明中，是指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的各指定成分的组合生产的任何产品。因此，含有本发明的化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以多晶型存在，并且此多晶型包括在本发明中。另外，一些化合物可以与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也落入本发明的范围内。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式(I)所示化合物(或其药学上可接受的盐)、一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管任何给定的情况下，最适合的活性组分给药方式取决于接受给药的特定的主体、主体性质和病情严重程度，但是本发明的药物组合物包括适于口腔、直肠、局部和不经肠道(包括皮下给药、肌肉注射、静脉给药)给药的药物组合物。本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型存在和药学领域公知的任何制备方法制备。
实际上，根据常规的药物混合技术，本发明式(I)所示化合物，或药物前体，或代谢物，或药学上可接受的盐，可以作为活性组分，与药物载体混合成药物组合物。所述药物载体可以采取各种各样的形式，这取决于期望采用的给药方式，例如，口服或注射(包括静脉注射)。因此，本发明的药物组合物可以采用适于口服给药的独立单元，如包含预定剂量的活性组分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。进一步地，本发明的药物组合物可采用粉末、颗粒、溶液、水性悬浮液、非水液体、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。另外，除了上述提到的常见的剂型，式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，也可以通过控释的方式和/或输送装置给药。本发明的药物组合物可以采用任何制药学上的方法制备。一般情况下，这种方法包括使活性组分和组成一个或多个必要成分的载体缔合的步骤。一般情况下，所述药物组合物经由活性组分与液体载体或精细分割的固体载体或两者的混合物经过统一的密切的混合制得。另外，该产品可以方便地制备成所需要的外观。
因此，本发明的药物组合物包括药学上可接受的载体和式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体，多晶型物、溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药物前体。式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，与其他一种或多种具有治疗活性的化合物的联合用药也包括在本发明的药物组合物中。
本发明采用的药物载体可以是，例如，固体载体、液体载体或气体载体。固体载体，包括但不限于乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸。液体载体，包括但不限于糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体，包括但不限于二氧化碳和氮气。制备药物口服制剂时，可以使用任何制药学上方便的介质。例如，水、乙二醇、油类、醇类、增味剂、防腐剂、着色剂等可用于口服的液体制剂如悬浮剂、酏剂和溶液剂；而载体，如淀粉类、糖类、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于口服的固体制剂如散剂、胶囊剂和片剂。考虑到易于施用，口服制剂首选片剂和胶囊，在此应用固体药学载体。可选地，片剂包衣可使用标准的水制剂或非水制剂技术。
含有本发明化合物或药物组合物的片剂可通过压缩或模塑成型，可选地，可以与一种或多种辅助组分或辅药一起制成片剂。活性组分以自由流动的形式如粉末或颗粒，与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合，在适当的机器中，通过压缩可以制得压缩片。用一种惰性液体稀释剂浸湿粉末状的化合物或药物组合物，然后在适当的机器中，通过模塑可以制得模塑片。较优地，每个片剂含有大约0.05mg到5g的活性组分，每个扁囊剂或胶囊剂含有大约0.05mg到5g的活性组分。例如，拟用于人类口服给药的配方包含约0.5mg到约5g的活性组分，与合适且方便计量的辅助材料复合，该辅助材料约占药物组合物总量的5％至95％。单位剂型一般包含约1mg到约2g的活性组分，典型的是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
本发明提供的适用于胃肠外给药的药物组合物可将活性组分加入水中制备成水溶液或悬浮液。可以包含适当的表面活性剂如羟丙基纤维素。在甘油、液态聚乙二醇，及其在油中的混合物，也可以制得分散体系。进一步地，防腐剂也可以包含在本发明的药物组合物中用于防止有害的微生物生长。
本发明提供适用于注射的药物组合物，包括无菌水溶液或分散体系。进一步地，上述药物组合物可以制备成无菌粉末形式以用于即时配制无菌注射液或分散液。无论如何，最终的注射形式必须是无菌的，且为了易于注射，必须是易于流动的。此外，所述药物组合物在制备和储存过程中必须稳定。因此，优选地，所述药物组合物要在抗微生物如细菌和真菌污染的条件下保存。载体可以是溶剂或分散介质，例如，水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇)、植物油及其适当的混合物。
本发明提供的药物组合物可以是适于局部用药的形式，例如，气溶胶、乳剂、软膏、洗液、撒粉或其他类似的剂型。进一步地，本发明提供的药物组合物可以采用适于经皮给药设备使用的形式。利用本发明式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐，通过常规的加工方法，可以制备这些制剂。作为一个例子，乳剂或软膏通过加入约5wt％到10wt％的亲水性材料和水，制得具有预期一致性的乳剂或软膏。
本发明提供的药物组合物，可以以固体为载体，适用于直肠给药的形式。单位剂量的栓剂是最典型的剂型。适当的辅料包括本领域常用的可可脂和其他材料。栓剂可以方便地制备，首先药物组合物与软化或熔化的辅料混合，然后冷却和模具成型而制得。
除了上述提到的辅料组分外，上述制剂配方还可以包括，适当的，一种或多种附加的辅料组分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂和防腐剂(包括抗氧化剂)等。进一步地，其他的辅药还可以包括调节药物与血液等渗压的促渗剂。包含式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐的药物组合物，可以制备成粉剂或浓缩液的形式。
一般情况下，治疗上述所示的状况或不适，药物的剂量水平约为每天0.01mg/kg体重到150mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到7g。例如，炎症、癌症、牛皮癣、过敏/哮喘、免疫系统的疾病和不适、中枢神经系统(CNS)的疾病和不适，有效治疗的药物剂量水平为每天0.01mg/kg体重到50mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到3.5g。
但是，可以理解，可能需要比上述那些更低或更高的剂量。任何特定病人的具体剂量水平和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物联用的情况和接受治疗的特定疾病的严重程度。
本发明的典型化合物包括，但不限于表1所示化合物：
表1
具体实施方式
为使上述内容更清楚、明确，本发明将用以下实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。
除非另有说明，本发明所有的一部分和百分比均按重量计算，所有温度均指摄氏度。
实施例中使用了下列缩略语：
DABCO:1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；
DIPEA：N，N-二异丙基乙胺；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DCM:二氯甲烷；
EtOH：乙醇；
Et3N：三乙胺；
HOAc：冰醋酸；
NIS：N-碘代丁二酰亚胺；
THF：四氢呋喃；
TFA：三氟乙酸；
TEA：三乙胺；
PdCl2(dppf).CH2Cl2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；
Sphos Pd G2：氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；和
Pre-TLC:薄层层析硅胶板。
中间体化合物M1的合成
步骤1：化合物M1-2的合成
在室温下，向化合物M1-1(40g，182.7mmol)、HOAc(76.8g，1278.94mmol)、EtOH(400mL)与H2O(160mL)的混合物中逐份添加铁粉(26.52g，475.02mmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时，随后用NaOH(5N)溶液中和。随后用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩得褐色油状的所要粗品产物(34g，98％产率)，即化合物M1-2。ESI-MS m/z:190.02[M+H]+。
步骤2：化合物M1-3的合成
将2,2,2-三氯乙烷-1,1-二醇(66.4g，401.94mmol)与Na2SO4(503.4g，3544.77mmol)溶于水(560mL)中，然后升温热至55℃。添加含有化合物M1-2(34g，182.7mmol)的水(240mL)和35％HC1(72mL)，再添加盐酸羟胺(81.4g，1171.1mmo1)的水溶液(100mL)。所得混合物在90℃搅拌3小时且形成黄色沉淀物。将混合物冷却至室温。通过过滤收集固体，用水冲洗，且风干得到黄褐色固体产物(47g，99％产率)，即化合物M1-3。ESI-MSm/z:261.03[M+H]+。
步骤3：化合物M1-4的合成
在60℃，向浓硫酸(300mL)中添加化合物M1-3(47g，180.8mmol)，将温度升高至90℃且维持3小时，反应完全，将反应混合物冷却至室温且倾注入冰水中。通过过滤收集黄色沉淀物且干燥，得到黑色固体产物(43g，99％产率)，即化合物M1-4。
步骤4：化合物M1-5的合成
在0℃,将化合物M1-4(43g，180.8mmol)于NaOH(2N，500mL)中的溶液中添加H2O2溶液(30％，80mL)且所得混合物在0℃搅拌30分钟。再移至室温下搅拌2小时，反应完全，将混合物倾注入冰水中再用浓HCI溶液酸化，通过过滤收集沉淀物且风干得到呈白色固体状产物(20g，48.9％产率)，即化合物M1-5。ESI-MS m/z:233.97[M+H]+。
步骤5：化合物M1-6的合成
在室温下，向化合物M1-5(20g，85.86mmo1)于DMF(200mL)中的溶液中添加NIS(29g，128.78mmo1)且所得混合物在70℃搅拌过夜。反应完全，将混合物倾注入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩得褐色固体状的所要粗品产物(30g，98％产率)，即化合物M1-6。ESI-MS m/z:259.87[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.34(s,1H),7.99(s,1H),6.87(s,2H)。
步骤6：化合物M1-7的合成
将化合物M1-6(25g，69.67mmol)与脲(25.1g，418.02mmol)的混合物在200℃搅拌反应3小时。反应完全后，将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯洗涤固体，将固体干燥即得所要黑色固体产物(27g，100％产率)，即化合物M1-7。
步骤7：化合物M1-8的合成
在室温下，将DIPEA(13mL)加入到化合物M1-7(13.5g，35.17mmol)的POCl3(130mL)的溶液中，110℃回流16小时。将混合物冷却至室温，真空浓缩除去POCl3，将浓缩物通过硅胶管柱色谱柱(石油醚/乙酸乙酯＝100:1至50:1)纯化，得到呈棕色固体状所要产物(6g，40.82％产率)，即化合物M1-8。
步骤8：化合物M1的合成
在室温下，将化合物M1-8(3.0g，7.11mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，向溶液中添加2-叔丁氧羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(1.61g，7.11mmol)及DIPEA(2.76g,21.34mmo1)，所得混合物在室温搅拌10分钟。使混合物真空浓缩，浓缩物通过硅胶管柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝75:25至65:35)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(2.5g，57％产率)，即化合物M1。ESI-MS m/z:611.02[M+H]+。
实施例1：化合物1(1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((3-甲基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氧基)-8-(2，2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物1-1的合成
0℃下，将9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(0.5g，1.87mmol)溶于THF(10mL)中，再分批加入LiAlH4(141.94mg，3.74mmol)，加完升温至80℃搅拌4小时。反应完全，将反应液温度降至0℃，往反应液中依次加入150μL水，150μL15％氢氧化钠溶液，450μL水，真空抽滤，得到滤液，真空旋干得到白色固体(258mg，75.2％)，即化合物1-1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.73(s,1H),3.72–3.57(m,1H),2.35(s,3H),2.28(s,3H),1.82–1.70(m,2H),1.66(d,J＝11.2Hz,2H),1.57(s,2H),1.50–1.38(m,4H),1.22–1.09(m,2H)。
步骤2：化合物1-2的合成
将化合物M1(150mg，0.25mmol)溶于DMF(2mL)与THF(2mL)的混合溶剂中，在氮气氛围下，加入化合物1-1(225mg，1.23mmol)、碳酸铯(240mg，0.74mmol)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)(6mg，0.049mmol)，放置室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩得黄色油状粗品(180mg，97％产率)，即化合物1-2。ESI-MS m/z:758.14[M+H]+。
步骤3：化合物1-3的合成
在氮气氛围下，冰水浴中，将氢化钠(59mg，2.46mmol)逐份加入到2,2,2-三氟乙醇(49mg，0.49mmol)的THF(1mL)溶液中，在冰水浴中搅拌反应30分钟后，将化合物1-2(180mg，0.24mmol)的THF(3mL)溶液加入其中，混合物移至70℃搅拌反应1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥且真空浓缩，通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化得到黄色泡状固体(120mg，60.3％产率)，即化合物1-3。ESI-MS m/z:838.22[M+H]+。
步骤4：化合物1-4的合成
在氮气氛围下，向化合物1-3(120mg，0.14mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(22mg，0.14mmol)、1,4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合物中，加入碳酸钾(39mg，0.29mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(12mg，0.014mmol)，将以上混合物放置70℃搅拌反应1小时。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到呈深黄色油状的所要产物(75mg，71.4％产率)，即化合物1-4。ESI-MS m/z:738.34[M+H]+。
步骤5：化合物1-5的合成
在氮气氛围下，向化合物1-4(75mg，0.102mmol)、5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(70mg，0.204mmol)、1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)的混合物中，加入K3PO4(43mg，0.203mmol)和Sphos Pd G2(7mg，0.0102mmol)，将以上混合物放置70℃搅拌反应2小时。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化,得到呈黄色固体状的所要产物(62mg，69.8％产率)，即化合物1-5。ESI-MS m/z:874.72[M+H]+。
步骤6：化合物1-6的合成
将化合物1-5(62mg，0.07mmol)溶于DCM(1.0mL)与TFA(0.5mL)的混合溶剂中，移至35℃反应1小时，反应结束直接将反应液旋干得到粗品(49mg，100％产率)，即化合物1-6。ESI-MS m/z:690.41[M+H]+。
步骤7：化合物1的合成
在氮气氛围下，将上述所得粗化合物溶于Et3N(14mg，0.142mmol)及二氯甲烷(1mL)中且冷却至0℃，向混合物中添加丙烯酰氯(8mg，0.05mmol)。所得混合物在0℃搅拌5分钟。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，随后用乙酸乙酯:甲醇＝10:1萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到呈黄白色固体状的产物(7.5mg，15％产率)，即化合物1。ESI-MS m/z:744.41[M+H]+。
实施例2：化合物2(1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-8-(2，2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物2-1的合成
0℃下，将2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(0.5g，2.09mmol)溶于THF(10mL)，再分批加入LiAlH4(158.57mg，4.18mmol)，加完升温至80℃搅拌4小时。反应完全，将反应液温度降至0℃，往反应液中依次加入200μL水、200μL15％氢氧化钠溶液和600μL水，有沉淀产生，真空抽滤，得到滤液，真空旋干得到无色油状物(240mg，74.1％)，即化合物2-1。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.30(s,1H),4.29(s,1H),2.35–2.24(m,4H),2.22(s,3H),2.03(d,J＝3.0Hz,1H),1.76(s,1H),1.70–1.59(m,4H),1.57(t,J＝5.4Hz,2H)。
步骤2：化合物2-2的合成
将化合物M1(200mg，0.33mmol)溶于DMF(2mL)与THF(2mL)的混合溶剂中，在氮气氛围下，加入化合物2-1(322.6mg，1.63mmol)、碳酸铯(319.6mg，0.99mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)(7.34mg，0.07mmol)，放置室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩得黄色油状产物(200mg，83.74％产率)，即化合物2-2。ESI-MS m/z:730.18[M+H]+。
步骤3：化合物2-3的合成
在氮气氛围下，冰水浴中，将氢化钠(65.71mg，2.74mmol)逐份加入到2,2,2-三氟乙醇(54.78mg，0.55mmol)的THF(1mL)溶液中，在冰水浴中搅拌反应30分钟后，将化合物2-2(200mg，0.274mmol)的THF(3mL)溶液加入其中，混合物移至70℃搅拌反应1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化得到黄色泡状固体(85mg，38.3％产率)，即化合物2-3。ESI-MSm/z:810.23[M+H]+。
步骤4：化合物2-4的合成
在氮气氛围下，向化合物2-3(85mg，0.105mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(16.15mg，0.105mmol)、1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)的混合物中，加入碳酸钾(28.99mg，0.210mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(8.56mg，0.0105mmol)，将以上混合物放置70℃搅拌反应1小时。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到呈黄色固体状的产物(50mg，67.09％产率)，即化合物2-4。ESI-MS m/z:710.18[M+H]+。
步骤5：化合物2-5的合成
在氮气氛围下，向化合物2-4(50mg，0.07mmol)、5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(48.16mg，0.14mmol)、1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)的混合物中，加入K3PO4(29.87mg，0.14mmol)和Sphos Pd G2(5.07mg，0.007mmol)，将以上混合物放置70℃搅拌反应7小时。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(36mg，60.48％产率)，即化合物2-5。ESI-MS m/z:846.57[M+H]+。
步骤6：化合物2-6的合成
将化合物2-5(36mg，0.07mmol)溶于DCM(1.0mL)与TFA(0.5mL)的混合溶剂中，移至35℃反应1小时，真空浓缩得粗品(28mg，100％产率)，即化合物2-6。ESI-MS m/z:662.35[M+H]+。
步骤7：化合物2的合成
在氮气氛围下，将上述所得粗化合物2-6溶于Et3N(7.62mg，0.08mmol)及二氯甲烷(1mL)中且冷却至0℃，向混合物中添加丙烯酰氯(3.83mg，0.04mmol)。所得混合物在0℃搅拌5分钟。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，随后用乙酸乙酯:甲醇＝10:1萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到呈白色固体状的所要产物(1mg，3.25％产率)，即化合物2。ESI-MS m/z:716.43[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.07(s,1H),7.54(d,J＝8.6Hz,1H),7.43–7.37(m,2H),6.40(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),6.20(dd,J＝17.5,11.0Hz,1H),5.77(dd,J＝10.3,1.9Hz,1H),5.70(d,J＝17.4Hz,1H),5.38–5.27(m,1H),5.07(d,J＝11.6Hz,1H),4.74–4.54(m,4H),4.38–4.25(m,1H),4.16(s,2H),3.64–3.52(m,2H),3.35(s,3H),3.00(s,4H),2.69(s,3H),2.50(dd,J＝21.6,14.0Hz,4H),2.35–2.16(m,2H),1.89(dd,J＝12.7,6.8Hz,4H),0.91–0.87(m,4H)。
实施例3：化合物3(1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((6-甲基-6-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)氧基)-8-(2，2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物3-1的合成
0℃下，将2-氧代螺[叔]丁基[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯(0.5g，2.23mmol)溶于THF(10mL)，再分批加入LiAlH4(169.19mg，4.46mmol)，加完升温至80℃搅拌4小时。反应完全，将反应液温度降至0℃，往反应液中依次加入170μL水、170μL15％氢氧化钠溶液和540μL水，有沉淀产生，真空抽滤，得到滤液，真空旋干得到无色油状物(227mg，72.5％)，即化合物3-1。
步骤2：化合物3-2的合成
将化合物M1(200mg，0.33mmol)溶于DMF(2mL)与THF(2mL)的混合溶剂中，在氮气氛围下，加入化合物3-1(230.86mg，1.63mmol)、碳酸铯(319.6mg，0.98mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)(7.34mg，0.07mmol)，放置室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩得褐色油状的所要粗品产物(120mg，51.22％产率)，即化合物3-2。ESI-MS m/z:716.13[M+H]+。
步骤3：化合物3-3的合成
在氮气氛围下，冰水浴中，将氢化钠(40.2mg，1.6mmol)逐份加入到2,2,2-三氟乙醇(33.52mg，0.65mmol)的THF(1mL)溶液中，在冰水浴中搅拌反应30分钟后，将化合物3-2(120mg，0.16mmol)的THF(3mL)溶液加入其中，混合物移至70℃搅拌反应1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化得到黄色泡状固体(70mg，59.97％产率)，即化合物3-3。ESI-MS m/z:796.18[M+H]+。
步骤4：化合物3-4合成
在氮气氛围下，向化合物3-3(70mg，0.088mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(13.54mg，0.088mmol)、1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)的混合物中，加入碳酸钾(24.29mg，0.176mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(7.17mg，0.0088mmol)，将以上混合物放置70℃搅拌反应1小时。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(43mg，70.23％产率)即化合物3-4。ESI-MS m/z:696.37[M+H]+。
步骤5：化合物3-5的合成
在氮气氛围下，向化合物3-4(43mg，0.062mmol)、5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(42.25mg，0.124mmol)、1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)的混合物中，加入K3PO4(26.21mg，0.124mmol)和Sphos PdG2(4.44mg，0.0062mmol)，将以上混合物放置70℃搅拌反应7小时。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化,得到呈黄色固体状的所要产物(35mg，68.15％产率)，即化合物3-5。ESI-MS m/z:832.46[M+H]+。
步骤6：化合物3-6的合成
将化合物3-5(35mg，0.07mmol)溶于DCM(2.0mL)与TFA(1.0mL)的混合溶剂中，移至35℃反应1小时，真空浓缩得粗品(27mg，100％产率)，即化合物3-6。ESI-MS m/z:648.35[M+H]+。
步骤7：化合物3的合成
在氮气氛围下，将上述所得粗化合物3-6溶于Et3N(8.44mg，0.10mmol)及二氯甲烷(3mL)中且冷却至0℃，向混合物中添加丙烯酰氯(4.15mg，0.05mmol)。所得混合物在0℃搅拌5分钟。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，随后用乙酸乙酯:甲醇＝10:1萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到两个呈黄白色固体状的异构体混合物3-P1(7mg，24.14产率)和异构体混合物3-P2(6.5mg，22.41.％产率)。ESI-MS m/z:702.34[M+H]+。
异构体混合物3-P1的核磁数据为：1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.06(s,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.42–7.35(m,2H),6.40(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),6.20(dd,J＝17.5,11.0Hz,1H),5.76(dd,J＝10.3,1.9Hz,1H),5.70(d,J＝17.4Hz,1H),5.31–5.24(m,1H),5.06(d,J＝11.3Hz,1H),4.68–4.62(m,1H),4.34(dd,J＝11.9,8.8Hz,1H),4.15(s,2H),3.72(dt,J＝13.2,6.6Hz,2H),3.66(s,2H),3.22(q,J＝7.4Hz,2H),2.94(s,3H),2.81–2.73(m,2H),2.39(s,2H),2.30(s,2H),2.13(s,3H),2.10–2.04(m,4H),0.88(ddd,J＝10.8,8.8,5.0Hz,4H)。
异构体混合物3-P2的核磁数据为1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.05(s,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.41–7.37(m,2H),6.40(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),6.27–6.23(m,2H),5.76(dd,J＝10.3,1.9Hz,1H),5.70(d,J＝17.4Hz,1H),5.37–5.34(m,1H),5.07(d,J＝11.3Hz,1H),4.67–4.63(m,1H),4.32(dd,J＝11.9,8.8Hz,1H),4.15(s,2H),3.90(dt,J＝13.2,6.6Hz,2H),3.74-37.2(m,2H),3.22(q,J＝7.4Hz,2H),2.93(s,3H),2.71–2.68(m,2H),2.41-2.39(m,2H),2.29-2.28(m,2H),2.13(s,3H),2.10–2.06(m,4H),0.90-0.85(m,4H)。
实施例4：化合物4(1-(7-(2-((3-乙基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2，2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物4-1的合成
把3-Boc-9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷(3g，11.22mmol)溶于HCl/1,4-二氧六环(30mL)，此反应在室温下反应三小时，TLC点板显示原料消失，产生新点，在减压下把溶剂旋干，得到化合物4-1盐酸盐(2.5g，粗品)白色固体。直接用于下一步反应。
步骤2：化合物4-2的合成
把化合物4-1盐酸盐(700mg，3.44mmol)溶于无水乙醇(5mL)，然后加入碳酸钾(1.42g,10.31mmol)和碘甲烷(1.61g，10.31mmol)，把此反应液在回流状态下反应三小时，LCMS显示反应完全。减压除去乙醇，加入乙酸乙酯(20mL)，用水(10mL)洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到化合物4-2(520mg，2.66mmol)无色油状。直接用到下一步。
步骤3：化合物4-3的合成
把化合物4-2(520mg，2.66mmol)溶于THF(5mL),然后冰浴下缓慢加入LiAlH4(151.8mg，3.99mmol)。此混合液在冰浴下继续反应十分钟，LCMS显示反应完全，冰浴下依次缓慢加入0.1mL的水、0.1mL15％的NaOH水溶液和0.3mL的水，然后无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。得到化合物4-3(500mg，2.53mmol)无色油状。直接用到下一步反应。
步骤4：化合物4-4的合成
将化合物M1(200mg，0.33mmol)溶于DMF(2mL)与THF(2mL)的混合溶剂中，在氮气氛围下，加入化合物4-3(322.6mg，1.63mmol)、碳酸铯(319.6mg，0.99mmol)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)(7.34mg，0.07mmol)，放置室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩得褐色油状的所要粗品产物(250mg，99％产率)，即化合物4-4。ESI-MS m/z:772.15[M+H]+。
步骤5：化合物4-5的合成
在氮气氛围下，冰水浴中，将氢化钠(77.67mg，3.24mmol)逐份加入到2,2,2-三氟乙醇(64.75mg，0.65mmol)的THF(2mL)溶液中，在冰水浴中搅拌反应30分钟后，将化合物4-4(250mg，0.32mmol)的THF(3mL)溶液加入其中，混合物移至70℃搅拌反应1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩得褐色油状的所要粗品产物(270mg，99％产率)，即化合物4-5。ESI-MS m/z:852.24[M+H]+。
步骤6：化合物4-6的合成
在氮气氛围下，向化合物4-5(270mg，0.32mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(48.78mg，0.32mmol)、1,4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)的混合物中，加入碳酸钾(87.54mg，0.64mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2(26.11mg，0.032mmol)，将以上混合物放置70℃搅拌反应1小时。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(128mg，54％产率)，即化合物4-6。ESI-MS m/z:752.32[M+H]+。
步骤7：化合物4-7的合成
在氮气氛围下，向化合物4-6(120mg，0.16mmol)、1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)的混合物中，加入碳酸铯(103.89mg，0.32mmol)和Pd(PPh3)4(18.42mg，15.94mmol)，将以上混合物放置70℃搅拌反应7小时。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，浓缩物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(65mg，46％产率)，即化合物4-7。ESI-MS m/z:888.65[M+H]+。
步骤8：化合物4-8的合成
将化合物4-7(65mg，0.07mmol)溶于DCM(2.0mL)与TFA(1.0mL)的混合溶剂中，移至35℃反应1小时，真空浓缩得粗品(30mg，100％产率)，即化合物4-8。ESI-MS m/z:704.40[M+H]+。
步骤9：化合物4的合成
在氮气氛围下，将上述所得粗化合物4-8溶于Et3N(21.57mg，0.2mmol)及二氯甲烷(3mL)中且冷却至0℃，向混合物中添加丙烯酰氯(4.63mg，0.05mmol)。所得混合物在0℃搅拌5分钟。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，随后用乙酸乙酯:甲醇＝10:1萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。浓缩物通过pre-TLC纯化,得到呈黄白色固体状的所要产物(5.44mg，17％产率)，即化合物4。ESI-MS m/z:758.40[M+H]+。
实施例5：化合物5(1-(7-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮)的合成
步骤1：化合物5-1的合成
将化合物M1(250mg，0.35mmol)溶于DMF(1.5mL)与THF(1.5mL)的混合溶剂中，在氮气氛围下，加入2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-醇(200mg，1.75mmol)、碳酸铯(342mg，1.05mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)(7.9mg，0.07mmol)，放置室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩得褐色油状的所要粗品产物(600mg，100％产率)，即化合物5-1。ESI-MS m/z:689.10[M+H]+。
步骤2：化合物5-2的合成
在氮气氛围下，冰水浴中，将氢化钠(48mg，2mmol)逐份加入到2,2,2-三氟乙醇(80mg，0.8mmol)的THF(2mL)溶液中，在冰水浴中搅拌反应30分钟后，将化合物5-1(250mg，0.32mmol)的THF(4mL)溶液加入其中，混合物移至70℃搅拌反应1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩得褐色油状的所要粗品产物(530mg，99％产率)，即化合物5-2。ESI-MS m/z:769.15[M+H]+。
步骤3：化合物5-3的合成
在氮气氛围下，向化合物5-2(530mg，0.4mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(61.6mg，0.4mmol)、1,4-二氧六环(4mL)和水(0.4mL)的混合物中，加入碳酸钾(110.4mg，0.8mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(32.6mg，0.04mmol)，将以上混合物放置70℃搅拌反应1小时。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，残余物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(219mg，82％产率)，即化合物5-3。ESI-MS m/z:669.20[M+H]+。
步骤4：化合物5-4的合成
在氮气氛围下，向化合物5-3(219mg，0.31mmol)、1,4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)的混合物中，加入磷酸钾(131.6mg，0.62mmol)和Sphos Pd G2(22mg，0.03mmol)，将以上混合物放置70℃搅拌反应1小时。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，残余物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(110mg，44％产率)，即化合物5-4。ESI-MS m/z:805.40[M+H]+。
步骤5：化合物5-5的合成
将化合物5-4(110mg，0.14mmol)溶于DCM(4.0mL)与TFA(2.0mL)的混合溶剂中，移至35℃反应10分钟，加入饱和碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯:甲醇＝10:1萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩，残余物通过pre-TLC(DCM/MeOH＝10:1)纯化，得到呈黄色固体状的所要产物(30mg，35％产率)，即化合物5-5。ESI-MS m/z:621.30[M+H]+。
步骤6：化合物5的合成
在氮气氛围下，将2-((2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉(30mg，0.05mmol)溶于Et3N(25.3mg，0.25mmol)及二氯甲烷(3mL)中且冷却至0℃，向混合物中添加丙烯酰氯(5.4mg，0.06mmol)。所得混合物在0℃搅拌5分钟。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，随后用乙酸乙酯:甲醇＝10:1萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥且真空浓缩。残余物通过pre-TLC纯化,得到呈黄白色固体状的所要产物(17.0mg，52％产率)，即化合物5。ESI-MS m/z:675.30[M+H]+。
采用市售试剂，按照上述方法制备化合物6-14。
药理实验
实施例A：细胞增殖抑制实验
将CALU-1细胞按1000细胞、190μL/孔铺96孔超低吸附板。孵育隔夜后，配制梯度浓度的化合物溶液，分别向各孔细胞中加入10μL各浓度的待测化合物DMSO溶液，化合物终浓度为30000、10000、3333.3、1111.1、370.4、123.5、41.2、13.7、4.6、0nM(DMSO终浓度均为0.25％)。37℃，5％CO2孵育120小时。向各孔中加入60μL Cell-titer Glo工作液，震荡混匀后室温孵育10分钟，多功能酶标仪读取Luminescence发光值，将发光值读数转换为抑制百分数：
抑制百分数＝(最大值-读数)/(最大值-最小值)*100。
“最大值”为DMSO对照；“最小值”表示无细胞对照组。
用Graphpad Prism软件进行曲线拟合并得到IC50值。
所有实施例化合物都对CALU-1细胞具有良好的抑制，大部分化合物抑制CALU-1细胞的IC50＜30nM，实施例部分化合物对CALU-1细胞抑制的IC50数据参见表1。
表1
| 化合物名称 | IC50(nM) |
| ARS-1620 | 245 |
| 化合物1 | 8.9 |
| 化合物2 | 5.7 |
| 异构体混合物3-P1 | 3.4 |
| 异构体混合物3-P2 | 14.8 |
| 化合物4 | 26.8 |
虽然本发明已通过其实施方式进行了全面的描述，但是值得注意的是，各种变化和修改对于本领域技术人员都是显而易见的。这样的变化和修改都应该包括在本发明所附权利要求的范围内。
Claims (7)
1.一种通式(I)所示的化合物，或其药用盐：
其中，
R1选自乙烯基；
R2选自
R3选自卤代的C1-3烷基；
R4选自H；
X选自O；
Y为
其中A、B、C或D独立地选自C1-2亚烷基；
E选自CH；
F选自N；
R5选自不存在或C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选的被一个或多个＝O、氰基、羟基、甲氧基或卤素所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药用盐，其特征在于，R2选自
3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药用盐，其特征在于，R3选自氟代的C1-3烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，或其药用盐，其特征在于，R3为
5.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药用盐，其特征在于，所述Y为
6.一种化合物，或其药用盐，其中，所述化合物选自：
1)1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((3-甲基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
2)1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
3)1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((6-甲基-6-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
3a)1-(7-(7-((R)-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(((2s,4S)-6-甲基-6-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)氧基)-8-(2，2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
3b)1-(7-(7-((R)-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(((2r,4R)-6-甲基-6-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)氧基)-8-(2，2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
3c)1-(7-(7-((S)-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(((2r,4S)-6-甲基-6-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)氧基)-8-(2，2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
3d)1-(7-(7-((S)-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(((2s,4R)-6-甲基-6-氮杂-螺[3.4]辛-2-基)氧基)-8-(2，2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
4)1-(7-(2-((3-乙基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；或
5)1-(7-(2-((2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
6)1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
7)1-(7-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((2-甲基-2-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
8)甲基-2-((4-(2-丙烯酰-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟甲氧基)-6-乙烯基喹唑啉-2-基)氧基)-7-氮杂螺环[3.5]壬烷-7-羧酸盐；
9)1-(7-(2-((7-乙酰基-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟甲氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
10)3-(2-((4-(2-丙烯酰-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙烷)6-乙烯基喹唑啉-2-基)氧基)-6-氮杂螺环[3.4]辛-6-基)丙腈；
11)3-(2-((4-(2-丙烯酰-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-7-基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2，2，2-三氟乙烷)6-乙烯基喹唑啉-2-基)氧基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-7-基)丙腈；
12)1-(7-(2-((7-(2-羟乙基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
13)1-(7-(2-((7-(2-氟乙基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
14)1-(7-(2-((7-(2-甲氧基乙基)-7-氮杂螺环[3.5]壬-2-基)氧基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
15)1-(7-(8-乙氧基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((6-甲基-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-2-基)氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
16)1-(7-(6-环丙基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((6-甲基-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-2-基)氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
17)1-(7-(6-乙基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((6-甲基-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-2-基)氧基)-8-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮；
18)1-(7-(7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-((6-甲基-6-氮杂螺环[3.4]辛烷-2-基)氧基)-8-(2,2,2-三氟氧基)-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮杂螺环[3.5]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-6任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
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| GR01 | Patent grant | ||
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