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CN114031623A - 一种c14位氨基取代粉防己碱衍生物及其制备和应用 - Google Patents

一种c14位氨基取代粉防己碱衍生物及其制备和应用 Download PDF

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CN114031623A CN202111339947.1A CN202111339947A CN114031623A CN 114031623 A CN114031623 A CN 114031623A CN 202111339947 A CN202111339947 A CN 202111339947A CN 114031623 A CN114031623 A CN 114031623A
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Abstract

本发明公开了一种以下通式（I）所示结构的C14位氨基取代粉防己碱衍生物，以及所述衍生物的制备方法和制备抗肿瘤药物的应用。以本发明的C14位氨基取代粉防己碱衍生物作用于不同的肿瘤细胞，能够有效诱导肝癌和肺癌细胞死亡，与粉防己碱比较，本发明C14位氨基取代粉防己碱衍生物具有明显的抗肿瘤细胞株生物活性。

Description

一种C14位氨基取代粉防己碱衍生物及其制备和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及天然药物粉防己碱的衍生物，特别是涉及C14位取代粉防己碱衍生物，以及该衍生物的制备方法和应用。
背景技术
粉防己，为防已科千金藤属植物粉防己(Stephania tetrandra S. Moore)的干燥根，在药典中被广泛引用治疗结核病、痢疾、哮喘、高血糖等疾病。
粉防己碱(Tetrandrine，简称Tet)又称汉防己甲素，是粉防己的主要活性成分，属异喹啉类化合物，分子式C38H42N2O6，化学式(6,6',7,12-四甲氧基-2,2'二甲基小檗胺)，分子量622.73g/mol，具体结构如下所示：
Figure 979423DEST_PATH_IMAGE001
。
从化学性质来看，粉防己碱中有两个叔胺氮原子，碱性较强；且含有多个烷氧基，脂溶性较高[Comprehensive profiling of Stephania tetrandra (Fangji) bystepwise DFI and NL-dependent structure annotation algorithm-based UHPLC-Q-TOF-MS and direct authentication by LMJ-HRMS[J]. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2020, 185(5): 136-153.]。作为临床用药，粉防己碱主要用于治疗矽肺病、自身免疫性疾病、炎症性肺部疾病、心血管疾病和高血压疾病等。
近年来越来越多的研究发现，粉防己碱在癌症治疗中具有药理作用的潜力。许多研究表明，粉防己碱及其衍生物对肝癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌[Tetrandrine InducesMitochondria-Mediated Apoptosis in Human Gastric Cancer BGC-823 Cells[J].PLOS ONE, 2013, 8(10): 1-10.]、膀胱癌、白血病等具有不同的生物活性，其作用机制主要分为直接的细胞毒性、诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期、抑制肿瘤细胞迁移和侵袭、抗多重耐药作用等[Tetrandrine, a Chinese plant-derived alkaloid, is apotentialcandidate for cancer chemotherapy [J]. Oncotarget, 2016, 7: 40800-40815.]。
关于粉防己碱的化学修饰，基本上为母体结构中功能基团的转化，如结构中的甲氧基酰化、去甲基化，N取代基的氧化还原，母体结构的降解等[BisbenzylisoquinolineAlkaloids from Thalictrum cultratum. The Structures of Thalrugosinone andThalpindione[J]. J. Nat. Prod, 1985, 48(9): 962-963.]。粉防己碱的结构修饰可以概括总结为以下几条主要路线：在C5或C14位置引入卤素，通过钯催化的偶联反应构建C-C或C-N键；在C5位置引入硝基，还原为氨基，酰化或磺酰化；在异喹啉叔胺氮上烷基化制备季铵盐。
但目前对粉防己碱修饰所得的衍生物数量较少，衍生化方法探究以及构效关系不明确是当前存在的主要问题。
发明内容
本发明的目的是通过对粉防己碱类化合物构效关系的研究和筛选，合成出一种具有抗肿瘤作用的C14位氨基取代粉防己碱衍生物，并通过实验证明，其对肿瘤细胞具有明显的抑制活性作用。
本发明首先提供了一种下述通式（I）所示结构的C14位氨基取代粉防己碱衍生物，包括其药学上可接受的加成物、复合物、盐、分解产物或代谢产物的形式。
Figure 621757DEST_PATH_IMAGE002
本发明上述提供的C14位氨基取代粉防己碱衍生物，是在粉防己碱的C14位置上连接了一个-NH-R官能基团。
其中的基团R选自氢、
Figure 366859DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 69235DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 24422DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 204868DEST_PATH_IMAGE006
或
Figure 804476DEST_PATH_IMAGE007
。
上述基团R中，更具体地，R1代表连接在苯环上的一个或一个以上的取代基，选自氢、卤原子、C1-4烷基、C1-4酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、任选卤代的C1-4烷氧基、苯基或咔唑基；R2代表H、C1-4烷基或C1-4烷氧基；X代表卤原子；A代表O或S。
本发明的C14位氨基取代粉防己碱衍生物中，优选地，所述基团R选自氢、
Figure 802388DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 120237DEST_PATH_IMAGE005
或
Figure 369953DEST_PATH_IMAGE008
。
其中：R1代表连接在苯环上的一个或一个以上的取代基，选自氢、卤原子、C1-4烷基、C1-4酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、任选卤代的C1-4烷氧基、苯基或咔唑基；X代表卤原子。
本发明的C14位氨基取代粉防己碱衍生物中，更优选地，所述基团R选自
Figure 824068DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 992881DEST_PATH_IMAGE005
或
Figure 798026DEST_PATH_IMAGE008
。
其中：R1代表连接在苯环上的一个或一个以上的取代基，选自C1-4烷基、C1-4酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或苯基；X代表卤原子。
本发明的C14位氨基取代粉防己碱衍生物可以选自以下具体化合物。
14-胺基粉防己碱，英文名称14-amino-tetrandrine，分子式C38H44N3O6，分子量638.32。
Figure 585853DEST_PATH_IMAGE009
14-(4-氟苯胺基)-粉防己碱，英文名称14-N-(4-fluorophenyl)-amino-tetrandrine，分子式C44H46FN3O6，分子量731.35。
Figure 160054DEST_PATH_IMAGE010
14-(3-溴苯胺基)-粉防己碱，英文名称14-N-(3-bromophenyl)-amino-tetrandrine，分子式C44H46BrN3O6，分子量793.26。
Figure 234189DEST_PATH_IMAGE011
14-(4-溴苯胺基)-粉防己碱，英文名称14-N-(4-bromophenyl)-amino-tetrandrine，分子式C44H46BrN3O6，分子量793.27。
Figure 526630DEST_PATH_IMAGE012
14-(4-碘苯胺基)-粉防己碱，英文名称14-N-(4-iodophenyl)-amino-tetrandrine，分子式C44H46IN3O6，分子量839.25。
Figure 711624DEST_PATH_IMAGE013
14-(4-异丁基苯胺基)-粉防己碱，英文名称14-N-(4-isobutylphenyl)-amino-tetrandrine，分子式C48H55N3O6，分子量769.42。
Figure 140331DEST_PATH_IMAGE014
14-(4-叔丁基苯胺基)-粉防己碱，英文名称14-N-(4-(tert-butyl)phenyl)-amino-tetrandrine，分子式C48H55N3O6，分子量769.42。
Figure 791893DEST_PATH_IMAGE015
14-(3-乙酰基苯胺基)-粉防己碱，英文名称14-N-(3-acetylphenyl)-amino-tetrandrine，分子式C46H49N3O7，分子量755.37。
Figure 306051DEST_PATH_IMAGE016
14-(3,5-二甲氧基苯胺基)-粉防己碱，英文名称14-N-( 3,5-dimethoxyphenyl)-amino-tetrandrine，分子式C46H51N3O8，分子量773.38。
Figure 294735DEST_PATH_IMAGE017
14-(3,4,5-三甲氧基苯胺基)-粉防己碱，英文名称14-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-amino-tetrandrine，分子式C47H53N3O9，分子量803.39。
Figure 843528DEST_PATH_IMAGE018
14-(3-甲硫基苯胺基)-粉防己碱，英文名称14-N-(3-(methylthio)phenyl)-amino-tetrandrine，分子式C45H49N3O6S，分子量759.34。
Figure 400411DEST_PATH_IMAGE019
14-(4-三氟甲氧基苯胺基)-粉防己碱，英文名称14-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-amino-tetrandrine，分子式C45H45F3N2O7，分子量797.34。
Figure 526499DEST_PATH_IMAGE020
14-(4-联苯胺基)-粉防己碱，英文名称14-N-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-amino-tetrandrine，分子式C50H51N3O6，分子量789.39。
Figure 459820DEST_PATH_IMAGE021
14-(9H-咔唑-9-苯胺基)-粉防己碱，英文名称14-N-(9H-carbazol-9-phenyl)-amine-tetrandrine，分子式C56H54N4O6，分子量878.41。
Figure 863120DEST_PATH_IMAGE022
14-(2-萘胺基)-粉防己碱，英文名称14-N-(naphthyl)-amino-tetrandrine，分子式C48H49N3O6，分子量763.37。
Figure 590904DEST_PATH_IMAGE023
14-(6-甲氧基-2-萘胺基)-粉防己碱，英文名称N-(6-methoxy-2-naphthalene)-amino-tetrandrine，分子式C49H51N3O7，分子量793.38。
Figure 204288DEST_PATH_IMAGE024
14-(2-氯-5-吡啶胺基)-粉防己碱，英文名称14-N-(2-chloro-5-pyridine)-amino-tetrandrine，分子式C43H45ClN4O6，分子量748.32。
Figure 675721DEST_PATH_IMAGE025
14-(3-溴-5-吡啶胺基)-粉防己碱，英文名称14-N-(3-bromo-5-pyridine)-amino-tetrandrine，分子式C43H45BrN4O6，分子量794.26。
Figure 933527DEST_PATH_IMAGE026
14-(2-甲氧基-5-嘧啶胺基)-粉防己碱，英文名称14-N-(2-methoxypyrimidin-5-yl)-amino-tetrandrine，分子式C43H47N5O7，分子量745.36。
Figure 97792DEST_PATH_IMAGE027
14-(3-二苯并呋喃胺基)-粉防己碱，英文名称14-N-(dibenzo[b,d]furan-3-yl)-amino-tetrandrine，分子式C50H49N3O7，分子量803.39。
Figure 198472DEST_PATH_IMAGE028
14-(4-二苯并噻吩胺基)-粉防己碱，英文名称N-(4-dibenzothiophene)-amino-tetrandrine，分子式C50H49N3O6，分子量819.34。
Figure 473596DEST_PATH_IMAGE029
进一步地，本发明提供的C14位氨基取代粉防己碱衍生物还包括了这些化合物可能存在的立体异构体和光学异构体。
本发明提供的C14位氨基取代粉防己碱衍生物作为粉防己碱类化合物中的一类，可以通过适当的方法被制备得到。
本发明对所述制备方法并没有特别的限定，任何一种可以在粉防己碱的C14位连接上本发明所述取代胺基的方法，都可以作为本发明C14位氨基取代粉防己碱衍生物的制备方法。
一种可行的制备本发明所述C14位氨基取代粉防己碱衍生物的方法是，将粉防己碱硝化得到14-硝基粉防己碱、转化为14-胺基粉防己碱，再以14-胺基粉防己碱与含R基的硼酸化合物反应，转化为所述结构的C14位氨基取代粉防己碱衍生物。
更具体地，是先以浓硝酸为硝化体系对粉防己碱进行硝化得到14-硝基粉防己碱，再在水合肼和钯碳作用下转化为14-胺基粉防己碱，最后在醋酸铜和碱的作用下，14-胺基粉防己碱与含R基的硼酸化合物反应，转化为通式（I）所示结构的C14位取代粉防己碱衍生物目标产物。
本发明还提供了所述C14位氨基取代粉防己碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，以及含有C14位氨基取代粉防己碱衍生物作为有效成分的抗肿瘤药物。
本发明所述的肿瘤可以包括但不限于是白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胆管细胞癌、胰腺癌、肺癌、结肠癌、骨肉瘤、黑色素瘤、人宫颈癌、神经胶质瘤、鼻咽癌、喉癌、膀胱癌或前列腺癌等。
其中，所述的肿瘤特别是指肝癌或肺癌。
细胞实验结果显示，本发明的C14位氨基取代粉防己碱衍生物能有效诱导肝癌HepG2细胞死亡，与粉防己碱比较具有明显的抗肿瘤细胞株生物活性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不是限制本发明的保护范围。本领域普通技术人员在不脱离本发明原理和宗旨的情况下，针对这些实施例进行的各种变化、修改、替换和变型，均应包含在本发明的保护范围之内。
在本发明的优选实施例中，C14位氨基取代粉防己碱衍生物可以按照以下工艺路线实现，区别仅在于粉防己碱C14位连接胺基的取代R基团不同。
Figure 851487DEST_PATH_IMAGE030
本发明是采用已知的文献方法制备粉防己碱衍生物，并以TLC法对反应过程进行控制，用HPLC法对衍生物进行纯度分析。
具体地，先由粉防己碱与硝酸醋酐在TLC监控下，-10～0℃反应一段时间，生成产物14-硝基粉防己碱。该产物溶于甲醇，再与钯碳、水合肼在70～80℃下反应一段时间，生成产物14-胺基粉防己碱。最后，将14-胺基粉防己碱与吡啶、醋酸铜和含R基的硼酸化合物在室温下搅拌Chan-Lam-Evans偶联反应12～18h后，获得C14位氨基取代粉防己碱衍生物。
其中，用于制备反应的主要原料粉防己碱是由天然产物提取分离得到，也可以在市场上购买获得。
其他制备反应的原料例如有机酸、有机酸酐或芳基硼酸，以及反应中一般都需要使用的催化剂等试剂，全部可以在市场上购买获得。
其中Chan-Lam-Evans偶联反应需要在溶剂中进行。溶剂的选择取决于原料的极性和溶解性。使用的溶剂包括但不限于是二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)等各种有机极性溶剂。
常规的化学转换可用于实施本发明。本领域的技术人员可以决定用于这些化学转换的适当的化学试剂、溶剂、保护基和反应条件。
实施例1：制备14-硝基粉防己碱。
将粉防己碱溶于HNO3与(CH3CO)2O的混合溶液中，低温搅拌反应一定时间，以TLC监测反应结束后，用冷的氨水溶液淬灭反应原液，CH2Cl2萃取，将萃取液以无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸馏除去溶剂，蒸干得到14-硝基粉防己碱。
产物为黄色固体，产率96%，mp: 176-177℃。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm): 7.42 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 4.0,8.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 4.0, 8.0 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 4.0, 8.0 Hz), 6.54(1H, s), 6.52 (1H, s), 6.30 (1H, s), 6.28 (1H, dd, J = 4.0, 8.0 Hz), 5.98(1H, s), 3.98 (3H, s), 3.91 (1H, dd, J = 4.0, 12.0 Hz), 3.75 (3H, s), 3.69-3.63 (1H, m), 3.52-3.49 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.30-3.25 (1H, m), 3.18 (3H,s), 2.96-2.73 (7H, m), 2.63 (3H, s), 2.53 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.35 (1H, m),2.21 (3H, s)。
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 152.3, 152.1, 151.5, 148.7, 148.2,146.5, 144.2, 143.5, 137.5, 136.4, 133.1, 130.5, 130.4, 128.9, 128.1, 127.6,121.6, 121.4, 121.3, 119.9, 117.2, 112.5, 108.2, 105.8, 63.6, 61.7, 60.3,56.3, 55.8, 55.7, 45.3, 43.2, 42.8, 41.5, 37.9, 36.8, 25.3, 21.6。
HRMS (ESI-TOF): calcd. for C38H42N3O8，[M+H]+: 668.2986，精确分子量(C38H41N3O8) m/z: 667.2986。
实施例2：14-胺基粉防己碱的制备。
取适量14-硝基粉防己碱，与钯碳催化剂一起加入水合肼与无水甲醇的混合液中，在80℃下搅拌反应一段时间。将反应混合物冷却至室温，过滤除去钯碳催化剂，滤液以旋转蒸发仪进行蒸发浓缩。
浓缩物加水清洗，以CH2Cl2多次萃取，萃取液以无水硫酸钠干燥后过滤，减压蒸馏除去溶剂，以CH2Cl2/MeOH(50/1，v/v)溶液为洗脱剂，柱色谱纯化得到14-胺基粉防己碱。
产物为白色固体，产率87%，mp: 164-166℃。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ(ppm): 7.28 (1H, dd, J = 4.0, 8.0 Hz), 7.18(1H, dd, J = 4.0, 8.0 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 4.0, 8.0 Hz), 6.50 (1H, s), 6.46(1H, s), 6.31 (1H, s), 6.29 (1H, s), 6.12 (1H, dd, J = 4.0, 8.0 Hz), 5.87(1H, s), 3.94 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.87 (3H, s), 3.80 (1H, dd, J = 4.0, 12.0Hz), 3.73 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.22 (1H, dd, J = 4.0, 8.0 Hz), 3.11 (3H, s), 2.88 (7H, m), 2.61 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.35(2H, m)。
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ (ppm): 156.6, 151.6, 149.4, 148.7, 148.5,144.2, 142.0, 140.8, 138.0, 133.2, 132.6, 129.3, 128.0, 127.6, 127.4, 122.6,122.1, 121.3, 120.9, 120.5, 120.2, 112.3, 105.8, 100.6, 64.2, 61.5, 59.9,56.1, 55.6, 55.5, 44.9, 43.2, 42.3, 40.8, 40.0, 38.7, 24.6, 20.6。
HRMS (ESI-TOF): calcd. for C38H44N3O6，[M+H]+: 638.3243，精确分子量(C38H43N3O6) m/z: 637.3243。
实施例3：14-(4-氟苯胺基)-粉防己碱的制备。
取适量14-胺基粉防己碱，加入吡啶、醋酸铜和4-氟苯硼酸，室温下搅拌反应一定时间，无水硫酸钠干燥，蒸干，得14-(4-氟苯胺基)-粉防己碱。
产物为黄褐色固体，产率63.4%，mp: 173.4-174.0℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 8.1, 2.5 Hz, 1H), 6.96-6.87 (m, 5H), 6.65 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.59(s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.15 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.92 (s,1H), 4.00-3.89 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.68-3.47(m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.07-2.91 (m, 5H), 2.83-2.71 (m, 2H),2.65 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (dd, J = 22.9, 10.5 Hz, 2H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 157.5, 156.3, 155.1, 151.9, 149.2, 149.1,148.5, 144.5, 143.0, 141.6, 141.6, 138.1, 137.9, 132.8, 129.8, 127.4, 127.2,126.0, 125.1, 121.9, 121.6, 121.3, 121.1, 120.7, 117.0, 117.0, 115.9, 115.7,112.3, 105.9, 102.5, 64.0, 61.8, 60.1, 56.4, 55.7, 55.6, 44.4, 43.1, 41.5,40.9, 39.7, 38.7, 29.7, 24.0。
HRMS (ESI-TOF): calcd. for C44H46FN3O6，[M+H]+: 731.3465，精确分子量(C44H45FN3O6) m/z: 730.3465。
实施例4：14-(3-溴苯胺基)-粉防己碱的制备。
取适量14-胺基粉防己碱，加入吡啶、醋酸铜和3-溴苯硼酸，室温下搅拌反应一定时间，无水硫酸钠干燥，蒸干，得14-(3-溴苯胺基)-粉防己碱。
产物为黄褐色固体，产率78.4%，mp: 130.3-131.0℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.28-7.20(m, 2H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.90-6.81 (m, 2H), 6.67 (dd,J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.16 (dd, J =8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (d, J = 5.5Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.67-3.53 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.08-2.97 (m, 4H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.45 (s, 1H),2.40 (s, 1H), 2.02 (s, 2H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 156.1, 151.9, 149.2, 149.1, 148.4, 147.2,144.5, 144.0, 138.0, 136.1, 132.9, 132.8, 130.6, 129.9, 127.4, 126.9, 126.2,125.4, 123.4, 121.5, 121.3, 121.2, 121.2, 120.9, 120.8, 117.7, 113.5, 112.3,105.9, 104.3, 63.8, 61.8, 60.1, 56.4, 56.1, 56.0, 55.7, 55.6, 53.5, 44.1,43.1, 41.2, 40.9, 39.5, 38.6, 31.9, 29.7, 29.3, 27.2, 23.7, 22.7, 20.6。
HRMS (ESI-TOF): calcd. for C44H46BrN3O6，[M+H]+: 794.2648，精确分子量(C44H45BrN3O6) m/z: 793.2648。
实施例5：14-(4-溴苯胺基)-粉防己碱的制备。
取适量14-胺基粉防己碱，加入吡啶、醋酸铜和4-溴苯硼酸，室温下搅拌反应一定时间，无水硫酸钠干燥，蒸干，得14-(4-溴苯胺基)-粉防己碱。
产物为黄褐色固体，产率70.8%，mp: 142.7-143.3℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.34-7.25 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 8.1, 2.5Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz,1H), 6.60 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.16 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz,1H), 5.92 (s, 1H), 3.96 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60(d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.26 (d, J = 6.6 Hz,1H), 3.12 (s, 3H), 3.05-3.02 (m, 1H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.97 (d, J = 12.2Hz, 1H), 2.92 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.74 (s, 1H),2.72-2.66 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.44 (d, J = 4.5 Hz, 1H),2.40-2.35 (m, 1H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 155.9, 152.0, 150.1, 149.3, 148.7, 148.3,144.8, 144.2, 143.8, 138.1, 136.5, 133.9, 132.9, 132.1, 129.7, 128.2, 127.5,127.3, 126.0, 121.8, 121.3, 121.2, 121.1, 120.8, 117.0, 116.8, 112.4, 109.5,105.9, 103.7, 64.2, 61.8, 60.1, 56.4, 55.8, 55.6, 45.0, 43.1, 42.4, 40.9,39.6, 38.8, 29.7, 24.7。
HRMS (ESI-TOF): calcd. for C44H46BrN3O6，[M+H]+: 794.2655，精确分子量(C44H45BrN3O6) m/z: 793.2655。
实施例6：14-(4-碘苯胺基)-粉防己碱的制备。
取适量14-胺基粉防己碱，加入吡啶、醋酸铜和4-碘苯硼酸，室温下搅拌反应一定时间，无水硫酸钠干燥，蒸干，得14-(4-碘苯胺基)-粉防己碱。
产物为黄褐色固体，产率80.6%，mp: 231.3-231.8℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.65 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.23 (s,1H), 6.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.88 (d, J = 9.1Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.61-3.46 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.07(s, 3H), 2.98-2.89 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 1H), 2.15(t, J = 7.5 Hz, 1H), 1.99-1.89 (m, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 155.1, 150.9, 148.1, 148.1, 147.4, 144.4,143.5, 142.9, 139.7, 137.0, 136.9, 135.3, 131.8, 128.9, 128.9, 128.8, 126.3,125.0, 120.6, 120.5, 120.2, 120.1, 119.9, 116.3, 111.3, 104.9, 102.9, 102.9,63.2, 60.8, 59.1, 55.3, 54.7, 54.6, 43.7, 42.1, 40.8, 39.9, 38.5, 37.8, 30.9,28.7。
HRMS (ESI-TOF): calcd. for C44H46IN3O6，[M+H]+: 840.2510，精确分子量(C44H45IN3O6) m/z: 839.2510。
实施例7：14-(4-异丁基苯胺基)-粉防己碱的制备。
取适量14-胺基粉防己碱，加入吡啶、醋酸铜和4-异丁基苯硼酸，室温下搅拌反应一定时间，无水硫酸钠干燥，蒸干，得14-(4-异丁基苯胺基)-粉防己碱。
产物为黄褐色固体，产率82.6%，mp: 174.3-175.2℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.26 (ddd, J = 26.7, 9.4, 5.1 Hz, 2H),7.07-6.97 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H),6.59 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.15 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H),5.91 (s, 1H), 3.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.63 (dt, J = 13.2, 8.4 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.31-3.17 (m, 1H),3.12 (s, 3H), 3.07-2.83 (m, 5H), 2.83-2.64 (m, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.53 (s,3H), 2.41 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.83 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.94 (d, J =1.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 1.8 Hz, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ:156.1, 151.8, 149.3, 148.6, 148.3, 144.2,143.1, 142.8, 138.1, 137.7, 133.7, 132.8, 131.8, 130.0, 129.6, 128.2, 127.7,127.4, 125.1, 122.1, 121.5, 121.3, 121.0, 120.7, 115.5, 112.4, 105.8, 102.6,64.2, 61.8, 60.4, 60.1, 56.4, 55.7, 55.6, 53.4, 45.0, 44.7, 43.1, 42.4, 40.9,39.8, 38.8, 31.9, 30.4, 29.7, 29.4, 24.8, 22.7, 22.4, 22.4, 20.6。
HRMS (ESI-TOF): calcd. for C48H55N3O6，[M+H]+: 770.4166，精确分子量(C48H54N3O6) m/z: 769.4166。
实施例8：14-(4-叔丁基苯胺基)-粉防己碱的制备。
取适量14-胺基粉防己碱，加入吡啶、醋酸铜和4-叔丁基苯硼酸，室温下搅拌反应一定时间，无水硫酸钠干燥，蒸干，得14-(4-叔丁基苯胺基)-粉防己碱。
产物为黄褐色固体，产率74.3%，mp: 163.0-163.6℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.27-7.10 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.59 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.41 (s, 1H),6.20 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.90(d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.41 (d, J =13.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.89 (dd, J = 36.9,11.5 Hz, 5H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (t, J =13.3 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 155.2, 150.8, 148.3, 147.8, 147.3, 143.3,141.8, 140.0, 137.1, 136.6, 132.3, 131.8, 129.2, 128.6, 126.8, 126.4, 126.0,125.1, 124.9, 124.1, 121.1, 120.5, 120.2, 120.0, 119.8, 119.3, 114.1, 111.3,104.9, 101.7, 63.2, 60.7, 59.1, 55.4, 54.7, 54.6, 52.4, 50.4, 43.8, 42.1,41.1, 39.9, 38.8, 37.8, 33.0, 30.5, 30.4, 28.7。
HRMS (ESI-TOF): calcd. for C48H55N3O6，[M+H]+: 770.4181，精确分子量(C48H54N3O6) m/z: 769.4181。
实施例9：14-(3-乙酰基苯胺基)-粉防己碱的制备。
取适量14-胺基粉防己碱，加入吡啶、醋酸铜和3-乙酰基苯硼酸，室温下搅拌反应一定时间，无水硫酸钠干燥，蒸干，得14-(3-乙酰基苯胺基)-粉防己碱。
产物为黄褐色固体，产率70.8%，mp: 180.0-181.4℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.46 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 11.9, 6.9 Hz,3H), 7.20 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J =7.7 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.55-6.46 (m, 1H),6.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 8.5, 1.8Hz, 1H), 5.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.85-3.78 (m, 3H),3.67 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.30(d, J = 3.3 Hz, 3H), 3.05 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 2.93 (dd, J = 42.9, 11.2 Hz,5H), 2.72 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.45 (dd, J = 40.1, 10.0 Hz,6H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 197.5, 162.2, 154.9, 150.9, 148.2, 147.9,147.3, 145.0, 143.3, 142.9, 137.4, 137.0, 135.3, 132.4, 131.8, 128.8, 128.5,126.7, 126.3, 125.0, 120.7, 120.3, 120.2, 119.8, 118.3, 117.3, 113.3, 111.3,111.2, 104.8, 102.7, 63.1, 60.8, 60.1, 59.1, 55.4, 54.7, 54.6, 43.8, 42.1,41.0, 39.9, 38.6, 37.7, 30.9, 28.7, 28.3, 25.8, 23.4, 21.7, 19.6。
HRMS (ESI-TOF): calcd. for C46H49N3O7，[M+H]+: 756.3656，精确分子量(C46H48N3O7) m/z: 755.3656。
实施例10：14-(3,5-二甲氧基苯胺基)-粉防己碱的制备。
取适量14-胺基粉防己碱，加入吡啶、醋酸铜和3,5-二甲氧基苯硼酸，室温下搅拌反应一定时间，无水硫酸钠干燥，蒸干，得14-(3,5-二甲氧基苯胺基)-粉防己碱。
产物为黄褐色固体，产率80.0%，mp: 175.3-176.1℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.18 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.67 (dd,J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.16 (dd, J =6.9, 2.1 Hz, 3H), 5.97 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.96 (d, J = 8.8Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.31 (dd, J= 11.4, 4.4 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.09-2.89 (m, 5H), 2.76 (d, J = 6.6 Hz,2H), 2.62 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.44 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 14.1Hz, 1H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 161.8, 161.3, 156.0, 151.9, 149.2, 148.9,148.2, 147.5, 144.3, 144.1, 143.5, 138.1, 136.7, 134.9, 133.4, 132.8, 129.7,127.7, 127.4, 126.8, 125.9, 121.9, 121.2, 120.9, 112.3, 105.9, 104.2, 93.8,90.7, 64.0, 61.8, 60.1, 56.3, 55.7, 55.6, 55.2, 44.7, 43.2, 42.0, 40.9, 39.6,38.7, 31.9, 29.7, 29.3, 24.4。
HRMS (ESI-TOF): calcd. for C46H51N3O8，[M+H]+: 774.3772，精确分子量(C46H50N3O8) m/z: 773.3772。
实施例11：14-(3,4,5-三甲氧基苯胺基)-粉防己碱的制备。
取适量14-胺基粉防己碱，加入吡啶、醋酸铜和3,4,5-三甲氧基苯硼酸，室温下搅拌反应一定时间，无水硫酸钠干燥，蒸干，得14-(3,4,5-三甲氧基苯胺基)-粉防己碱。
产物为黄褐色固体，产率83.1%，mp: 167.1-168.0℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.36-7.15 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.66 (dd,J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.22 (s, 2H),6.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82(d, J = 3.9 Hz, 9H), 3.74 (s, 3H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.38 (s,3H), 3.33 (s, 1H), 3.28 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 13.9 Hz, 3H),3.08-2.95 (m, 3H), 2.85-2.68 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.44 (dd, J= 26.9, 12.0 Hz, 3H), 2.29-2.15 (m, 1H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 156.0, 154.0, 152.0, 149.3, 148.8, 148.4,144.3, 143.2, 142.0, 138.2, 137.4, 133.6, 132.9, 130.7, 129.7, 129.7, 128.1,127.3, 127.2, 125.4, 121.9, 121.6, 121.3, 121.0, 120.8, 112.4, 108.3, 106.0,103.1, 93.1, 64.2, 61.8, 61.1, 60.1, 56.3, 56.0, 55.7, 55.6, 45.0, 43.3,42.3, 41.0, 39.8, 38.8, 31.9, 29.7, 24.7。
HRMS (ESI-TOF): calcd. for C47H53N3O9，[M+H]+: 803.3857，精确分子量(C47H52N3O9) m/z: 802.3857。
实施例12：14-(3-甲硫基苯胺基)-粉防己碱的制备。
取适量14-胺基粉防己碱，加入吡啶、醋酸铜和3-甲硫基苯硼酸，室温下搅拌反应一定时间，无水硫酸钠干燥，蒸干，得14-(3-甲硫基苯胺基)-粉防己碱。
产物为黄褐色固体，产率73.5%，mp: 177.3-178.1℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.26 (s,1H), 7.21 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H),6.87 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.3, 2.8 Hz, 2H),6.59 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.16 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H),5.92 (s, 1H), 3.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 3.74 (s,3H), 3.70-3.57 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 12.3,5.2 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 3.05 (dd, J = 11.0, 6.7 Hz, 1H), 3.01(d, J = 2.6 Hz, 1H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 24.2, 12.9 Hz, 2H),2.62 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (t, J = 14.4 Hz, 2H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 155.9, 151.9, 149.3, 148.7, 148.3, 146.0,144.3, 143.6, 139.4, 138.1, 136.6, 133.7, 132.8, 129.7, 128.0, 127.3, 125.8,121.9, 121.3, 121.2, 121.1, 120.8, 116.2, 112.8, 112.4, 112.3, 105.9, 103.7,64.2, 61.8, 60.1, 56.3, 55.7, 55.6, 53.4, 44.9, 43.1, 42.23, 40.9, 39.6,38.8, 29.7, 24.6, 20.6, 15.8。
HRMS (ESI-TOF): calcd. for C45H49SN3O6，[M+H]+: 760.3427，精确分子量(C45H48SN3O6) m/z: 759.3427。
实施例13：14-(4-三氟甲氧基苯胺基)-粉防己碱的制备。
取适量14-胺基粉防己碱，加入吡啶、醋酸铜和4-三氟甲氧基苯硼酸，室温下搅拌反应一定时间，无水硫酸钠干燥，蒸干，得14-(4-三氟甲氧基苯胺基)-粉防己碱。
产物为黄褐色固体，产率87.5%，mp: 165.1-166.3℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 8.1, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (d, J = 9.0Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.30 (s,1H), 6.17 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H),3.12 (s, 3H), 3.07-2.97 (m, 3H), 2.91 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 2H), 2.79 (d, J =11.8 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.45 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.37 (s, 1H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 155.9, 152.0, 149.3, 148.7, 148.4, 144.6,144.3, 143.8, 140.8, 138.1, 136.6, 133.8, 132.9, 129.7, 128.1, 127.3, 126.0,122.5, 122.0, 121.8, 121.4, 121.2, 121.1, 120.8, 119.5, 115.4, 112.4, 105.9,103.7, 64.2, 61.8, 60.1, 56.4, 55.7, 55.6, 45.0, 43.2, 42.3, 41.0, 39.6,38.8, 29.7, 24.7, 22.7, 20.6。
HRMS (ESI-TOF): calcd. for C45H46F3N3O7，[M+H]+: 798.3382，精确分子量(C45H45F3N3O7) m/z: 797.3382。
实施例14：14-(4-联苯胺基)-粉防己碱的制备。
取适量14-胺基粉防己碱，加入吡啶、醋酸铜和4-联苯硼酸，室温下搅拌反应一定时间，无水硫酸钠干燥，蒸干，得14-(4-联苯胺基)-粉防己碱。
产物为黄褐色固体，产率88.9%，mp: 157.2-158.0℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 3H), 7.28 (d,J = 10.6 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.2, 4.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H),6.84 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70-6.66 (m, 1H), 4.03-3.97 (m, 3H),3.93 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 3.79 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.38 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 2.69 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.06(d, J = 7.7 Hz, 1H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.1, 159.9, 156.3, 151.9, 149.1, 148.4,145.0, 141.2, 138.9, 138.1, 136.9, 133.2, 132.8, 131.1, 130.9, 129.8, 128.8,128.7, 128.1, 127.4, 126.8, 126.5, 126.4, 126.3, 125.7, 121.2, 120.9, 117.3,117.1, 115.5, 112.6, 108.5, 106.0, 64.3, 61.8, 60.1, 57.0, 56.4, 56.1, 55.7,55.6, 48.4, 44.7, 43.1, 40.9, 38.8, 29.7, 21.1, 20.6, 14.1。
HRMS (ESI-TOF): calcd. for C50H51N3O6，[M+H]+: 790.3862，精确分子量(C50H50N3O6) m/z: 789.3862。
实施例15：14-(9H-咔唑-9-苯胺基)-粉防己碱的制备。
取适量14-胺基粉防己碱，加入吡啶、醋酸铜和9H-咔唑-9-苯硼酸，室温下搅拌反应一定时间，无水硫酸钠干燥，蒸干，得14-(9H-咔唑-9-苯胺基)-粉防己碱。
产物为黄褐色固体，产率70.5%，mp: 149.3-150.1℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.41 (dd, J =4.5, 1.3 Hz, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.17-7.06 (m, 3H), 6.70 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (s,1H), 6.50 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.18 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.95 (s,1H), 4.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68(d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 3.31(dd, J = 12.3, 4.7 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 3.11 (s, 1H), 2.93 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.45 (d, J =14.3 Hz, 2H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 155.9, 152.6, 152.6, 151.9, 149.3, 148.8,148.4, 145.2, 144.3, 143.9, 141.5, 138.1, 136.5, 133.6, 132.9, 131.5, 129.7,128.5, 127.9, 127.5, 127.3, 127.1, 126.1, 125.7, 123.0, 121.8, 121.4, 121.2,121.1, 120.8, 120.2, 119.4, 115.6, 112.4, 109.9, 105.9, 104.1, 64.1, 61.9,60.1, 56.5, 55.7, 55.6, 53.4, 44.9, 43.2, 42.2, 41.0, 39.7, 38.7, 31.9, 29.7,29.4, 24.5, 22.7, 20.6。
HRMS (ESI-TOF): calcd. for C56H54N4O6，[M+H]+: 879.4142，精确分子量(C56H53N4O6) m/z: 878.4142。
实施例16：14-(2-萘胺基)-粉防己碱的制备。
取适量14-胺基粉防己碱，加入吡啶、醋酸铜和2-萘硼酸，室温下搅拌反应一定时间，无水硫酸钠干燥，蒸干，得14-(2-萘胺基)-粉防己碱。
产物为黄褐色固体，产率76.7%，mp: 98.8-99.3℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93-7.80 (m, 1H), 7.80-7.69 (m, 2H), 7.61(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40-7.26 (m, 3H), 7.26-7.03 (m, 3H), 6.70 (dd, J = 8.4,2.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.96 (s,1H), 4.17-3.96 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.63-3.46 (m, 2H), 3.40(s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.05-2.83 (m, 4H), 2.79-2.67 (m, 2H), 2.60 (s, 3H),2.51-2.32 (m, 3H), 2.08-1.82 (m, 1H), 1.28 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 155.9, 151.9, 149.6, 149.3, 148.7, 148.3,144.2, 143.7, 143.4, 138.1, 136.9, 135.1, 133.9, 132.9, 129.7, 129.1, 128.2,127.6, 127.3, 126.3, 126.0, 122.3, 121.9, 121.3, 121.2, 121.1, 120.8, 119.3,112.4, 112.4, 107.9, 105.9, 103.9, 61.9, 60.1, 56.4, 55.7, 55.6, 45.9, 43.2,41.0, 39.7, 38.8, 31.9, 29.7, 29.3, 27.2。
HRMS (ESI-TOF): calcd. for C48H49N3O6，[M+H]+: 764.3703，精确分子量(C48H48N3O6) m/z: 763.3703。
实施例17：14-(6-甲氧基-2-萘胺基)-粉防己碱的制备。
取适量14-胺基粉防己碱，加入吡啶、醋酸铜和6-甲氧基-2-萘硼酸，室温下搅拌反应一定时间，无水硫酸钠干燥，蒸干，得14-(6-甲氧基-2-萘胺基)-粉防己碱。
产物为黄褐色固体，产率82.5%，mp: 98.8-99.3℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.3Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 6.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.53 (s,1H), 6.45 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.93(d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.62-3.39 (m,4H), 3.32 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.03-2.90 (m, 4H), 2.89-2.71 (m, 3H), 2.65(s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.41-2.29 (m, 2H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 155.5, 154.5, 150.9, 148.4, 148.0, 147.6,143.7, 142.2, 140.5, 137.0, 136.7, 136.6, 131.8, 131.1, 129.3, 128.8, 127.8,126.9, 126.6, 126.3, 125.6, 124.5, 123.8, 120.6, 120.4, 120.2, 119.8, 118.9,117.8, 111.3, 108.2, 105.2, 105.0, 102.5, 63.4, 60.9, 59.1, 55.3, 54.7, 54.6,54.3, 43.7, 42.1, 40.6, 40.0, 37.9, 28.7, 22.6, 21.7。
HRMS (ESI-TOF): calcd. for C49H51N3O7，[M+H]+: 794.3804，精确分子量(C49H50N3O7) m/z: 793.3804。
实施例18：14-(2-氯-5-吡啶胺基)-粉防己碱的制备。
取适量14-胺基粉防己碱，加入吡啶、醋酸铜和2-氯-5-吡啶硼酸，室温下搅拌反应一定时间，无水硫酸钠干燥，蒸干，得14-(2-氯-5-吡啶胺基)-粉防己碱。
产物为黄褐色固体，产率82.5%，mp:135.4-136.9℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.02 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J =8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H),6.66 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.31 (s, 1H),6.17 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 18.3, 13.3 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.07-2.92 (m, 5H), 2.82 (dt, J = 23.8, 8.2 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H),2.53 (s, 3H), 2.43 (dd, J = 25.5, 9.5 Hz, 2H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 156.0, 152.0, 149.1, 149.1, 148.5, 144.4,144.26, 141.3, 139.2, 138.1, 137.2, 135.6, 133.1, 132.9, 129.9, 127.3, 127.3,126.3, 125.8, 124.2, 123.9, 121.5, 121.3, 121.2, 120.8, 112.3, 105.9, 103.5,64.1, 61.8, 60.1, 56.4, 55.7, 55.6, 44.6, 43.1, 41.7, 40.9, 39.6, 38.7, 31.9,29.7, 29.7, 29.4, 29.3, 24.0, 22.7, 20.6。
HRMS (ESI-TOF): calcd. for C43H44ClN3O6，[M+H]+: 749.3198，精确分子量(C43H43ClN3O6) m/z: 748.3198。
实施例19：14-(3-溴-5-吡啶胺基)-粉防己碱的制备。
取适量14-胺基粉防己碱，加入吡啶、醋酸铜和3-溴-5-吡啶硼酸，室温下搅拌反应一定时间，无水硫酸钠干燥，蒸干，得14-(3-溴-5-吡啶胺基)-粉防己碱。
产物为黄褐色固体，产率87.6%，mp:99.3-99.5℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.45-7.25 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.1, 2.5Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.68-6.52 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.17(dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.96 (d, J = 9.3 Hz,1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (d, J = 4.7 Hz, 1H),3.51-3.43 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H),3.05-2.95 (m, 3H), 2.91 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.74 (d, J =6.3 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.49-2.43(m, 1H), 2.39 (s, 1H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 155.6, 152.0, 149.2, 148.4, 148.4, 144.8,144.1, 138.1, 134.7, 134.0, 132.9, 129.8, 128.2, 127.4, 127.2, 126.8, 122.0,121.3, 121.2, 120.8, 112.3, 105.8, 104.2, 64.1, 61.8, 60.1, 56.5, 55.7, 55.6,53.4, 45.0, 43.1, 42.3, 40.9, 39.5, 38.7, 31.9, 29.7, 29.4, 24.7, 22.7, 20.6,14.1。
HRMS (ESI-TOF): calcd. for C43H45BrN4O6，[M+H]+: 795.2601，精确分子量(C43H44BrN4O6) m/z: 794.2601。
实施例20：14-(2-甲氧基-5-嘧啶胺基)-粉防己碱的制备。
取适量14-胺基粉防己碱，加入吡啶、醋酸铜和2-甲氧基-5-嘧啶硼酸，室温下搅拌反应一定时间，无水硫酸钠干燥，蒸干，得14-(2-甲氧基-5-嘧啶胺基)-粉防己碱。
产物为黄褐色固体，产率87.5%，mp:89.7-90.3℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (s, 1H), 7.37-7.15 (m, 3H), 6.76 (s,1H), 6.62 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.33 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.15(d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 2H),3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.65-3.45 (m, 3H), 3.39 (d, J = 13.9 Hz, 3H),3.26 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.97 (d, J = 9.5 Hz, 5H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (d, J = 16.0 Hz, 2H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 159.8, 157.0, 156.4, 152.0, 149.2, 149.0,148.8, 148.2, 147.9, 144.4, 143.3, 138.2, 137.3, 134.7, 134.4, 133.1, 132.9,130.0, 129.8, 127.6, 127.2, 124.7, 122.2, 121.5, 121.3, 121.0, 120.6, 112.3,105.9, 100.8, 64.1, 61.7, 60.1, 56.4, 55.7, 55.6, 54.8, 44.6, 43.1, 41.8,40.8, 39.8, 38.7, 31.9, 29.7, 29.4, 27.2。
HRMS (ESI-TOF): calcd. for C43H47N5O7，[M+H]+: 746.3560，精确分子量(C43H46N5O7) m/z: 745.3560。
实施例21：14-(3-二苯并呋喃胺基)-粉防己碱的制备。
取适量14-胺基粉防己碱，加入吡啶、醋酸铜和4-二苯并呋喃硼酸，室温下搅拌反应一定时间，无水硫酸钠干燥，蒸干，得14-(3-二苯并呋喃胺基)-粉防己碱。
产物为黄褐色固体，产率87.8%，mp:147.7-148.0℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H),7.22 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.30 (s,1H), 6.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.88 (s, 3H),3.74 (s, 3H), 3.68-3.44 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.32 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.13(s, 3H), 3.09-3.05 (m, 1H), 3.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.99-2.86 (m, 3H),2.86-2.70 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.49-2.31 (m, 3H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 155.9, 151.9, 149.2, 148.9, 148.3, 147.3,144.3, 144.1, 140.8, 138.6, 138.1, 136.0, 133.4, 132.9, 130.6, 130.3, 129.9,129.8, 128.9, 127.7, 127.3, 126.7, 126.6, 126.3, 123.3, 123.0, 121.6, 121.4,121.2, 121.2, 121.0, 120.9, 120.8, 118.7, 117.7, 117.6, 113.5, 112.3, 105.9,104.3, 64.2, 61.8, 60.1, 56.4, 55.7, 55.6, 43.1, 42.1, 40.9, 39.5, 38.7,31.9, 29.7, 29.4。
HRMS (ESI-TOF): calcd. for C50H49N3O7，[M+H]+: 804.3870，精确分子量(C50H48N3O7) m/z: 803.3870。
实施例22：14-(4-二苯并噻吩胺基)-粉防己碱的制备。
取适量14-胺基粉防己碱，加入吡啶、醋酸铜和4-二苯并噻吩硼酸，室温下搅拌反应一定时间，无水硫酸钠干燥，蒸干，得14-(4-二苯并噻吩胺基)-粉防己碱。
产物为黄褐色固体，产率79.0%，mp:101.8-102.6℃。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.41 (dd, J =4.5, 1.3 Hz, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.17-7.06 (m, 3H), 6.70 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (s,1H), 6.50 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.18 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.95 (s,1H), 4.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68(d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.31 (d, J = 7.6Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.11 (s, 1H), 2.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.83-2.71 (m,2H), 2.63 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.46 (d, J = 5.3 Hz, 2H)。
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 155.2, 150.8, 148.3, 148.0, 147.5, 143.5,142.9, 139.9, 137.9, 137.0, 136.1, 136.0, 135.6, 132.1, 131.8, 128.7, 127.0,126.7, 126.4, 125.5, 125.3, 125.1, 124.6, 123.3, 121.8, 121.1, 120.9, 120.4,120.3, 120.1, 119.8, 111.6, 111.5, 111.3, 104.9, 104.0, 63.2, 61.2, 59.1,55.3, 54.7, 54.6, 43.7, 42.4, 40.9, 40.1, 39.0, 37.8, 30.9, 28.7。
HRMS (ESI-TOF): calcd. for C50H49SN3O6，[M+H]+: 820.3435，精确分子量(C50H48SN3O6) m/z: 819.3435。
应用例：C14位氨基取代粉防己碱衍生物抗肿瘤细胞活性测定。
实验材料：人HepG2肝癌细胞株，人A549肺癌细胞株，均由中国科学院上海药物研究所提供。
对照药：粉防己碱标准品，购自南京道斯夫生物科技有限公司；阿霉素。
取处于对数生长期，生长状态良好的人源肝癌HepG2细胞，以5×106个/孔接入96孔板中，培养液为含10%胎牛血清的1640细胞培养液，第二天加入不同浓度的C14位氨基取代粉防己碱衍生物，混匀后，置于含5% CO2的细胞培养箱，37℃培养48h，以MTT法测定活细胞浓度。
取处于对数生长期，生长状态良好的人源肺癌A549细胞，以5×106个/孔接入96孔板中，培养液为含10%胎牛血清的1640细胞培养液，第二天加入不同浓度的C14位氨基取代粉防己碱衍生物，混匀后，置于含5% CO2的细胞培养箱，37℃培养48h，用MTT法测定活细胞浓度。
将空白组(不加化合物处理)的细胞活力设为100%，计算出不同化合物作用后的细胞活力(%)和48h肿瘤细胞半数生长抑制浓度(48h的IC50值)。
表1给出了细胞活性测定的具体实验结果。
Figure 921075DEST_PATH_IMAGE031
表1中各实施例化合物的R基团如以下表2所示。
Figure 384417DEST_PATH_IMAGE032
表1结果显示，本发明制备的C14位氨基取代粉防己碱衍生物能有效诱导人肝癌HepG2细胞和肺癌A549细胞死亡，与对照药物阿霉素和粉防己碱比较，具有更高的抗肿瘤细胞生物活性。
本发明以上实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制本发明仅为以上所述实施例。本领域普通技术人员在不脱离本发明原理和宗旨的情况下，针对这些实施例进行的各种变化、修改、替换和变型，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种C14位氨基取代粉防己碱衍生物，具有以下式（I）所示的结构式：
Figure 571834DEST_PATH_IMAGE001
R为氢、
Figure 68674DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 109312DEST_PATH_IMAGE003
、
Figure 298984DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 402070DEST_PATH_IMAGE005
或
Figure 827235DEST_PATH_IMAGE006
；
其中：R1代表连接在苯环上的一个或一个以上的取代基，选自氢、卤原子、C1-4烷基、C1-4酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、任选卤代的C1-4烷氧基、苯基或咔唑基；
R2代表H、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
X代表卤原子；
A代表O或S。
2.权利要求1所述的C14位氨基取代粉防己碱衍生物，R为氢、
Figure 863324DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 223898DEST_PATH_IMAGE004
或
Figure 938913DEST_PATH_IMAGE005
；
其中：R1代表连接在苯环上的一个或一个以上的取代基，选自氢、卤原子、C1-4烷基、C1-4酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、任选卤代的C1-4烷氧基、苯基或咔唑基；
X代表卤原子。
3.权利要求1所述的C14位氨基取代粉防己碱衍生物，R为
Figure 43135DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 933731DEST_PATH_IMAGE004
或
Figure 465207DEST_PATH_IMAGE005
；
其中：R1代表连接在苯环上的一个或一个以上的取代基，选自C1-4烷基、C1-4酰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或苯基；
X代表卤原子。
4.权利要求1所述的C14位氨基取代粉防己碱衍生物，选自：
14-胺基粉防己碱；
14-(4-氟苯胺基)-粉防己碱；
14-(3-溴苯胺基)-粉防己碱；
14-(4-溴苯胺基)-粉防己碱；
14-(4-碘苯胺基)-粉防己碱；
14-(4-异丁基苯胺基)-粉防己碱；
14-(4-叔丁基苯胺基)-粉防己碱；
14-(3-乙酰基苯胺基)-粉防己碱；
14-(3,5-二甲氧基苯胺基)-粉防己碱；
14-(3,4,5-三甲氧基苯胺基)-粉防己碱；
14-(3-甲硫基苯胺基)-粉防己碱；
14-(4-三氟甲氧基苯胺基)-粉防己碱；
14-(4-联苯胺基)-粉防己碱；
14-(9H-咔唑-9-苯胺基)-粉防己碱；
14-(2-萘胺基)-粉防己碱；
14-(6-甲氧基-2-萘胺基)-粉防己碱；
14-(2-氯-5-吡啶胺基)-粉防己碱；
14-(3-溴-5-吡啶胺基)-粉防己碱；
14-(2-甲氧基-5-嘧啶胺基)-粉防己碱；
14-(3-二苯并呋喃胺基)-粉防己碱；或
14-(4-二苯并噻吩胺基)-粉防己碱。
5.权利要求1～4任一所述C14位氨基取代粉防己碱衍生物的制备方法，包括将粉防己碱硝化得到14-硝基粉防己碱、转化为14-胺基粉防己碱，还包括再以14-胺基粉防己碱与含R基的硼酸化合物反应转化为所述结构的C14位氨基取代粉防己碱衍生物。
6.权利要求5所述的制备方法，其中是将粉防己碱以浓硝酸进行硝化，得到的14-硝基粉防己碱在水合肼和钯碳作用下转化为14-胺基粉防己碱。
7.权利要求5所述的制备方法，其中是将14-胺基粉防己碱在醋酸铜和碱的作用下与含R基的硼酸化合物反应转化为所述结构的C14位取代粉防己碱衍生物。
8.权利要求1～4任一所述C14位氨基取代粉防己碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.权利要求8所述的应用，所述肿瘤为肝癌或肺癌。
10.一种抗肿瘤药物，含有权利要求1～4任一所述C14位氨基取代粉防己碱衍生物或其可药用的加成物、复合物、盐、分解产物或代谢产物作为有效成分。
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