CN102440968A - 一种更加稳定的ddavp多肽药物冻干粉针剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种更加稳定的DDAVP多肽药物冻干粉针剂。该制剂由主药醋酸去氨加压素、渗透压调节剂、pH值调节剂、抗氧剂和局部止痛剂组成。其中加入抗氧剂可以提高制剂的稳定性，加入局部止痛剂可以减轻患者的疼痛而对主药没有影响。该制剂制备工艺主要包括称量、溶解、活性碳吸附热原、过滤、终端过滤、分装、真空干燥、压塞与扎盖。该制剂用于治疗泌尿系统疾病，具有抗利尿作用更强、更持久，升压作用很少或几无之特点。该制剂质量稳定，疗效确切，利于患者接受。

Description

一种更加稳定的DDAVP多肽药物冻干粉针剂

技术领域：

本发明涉及制剂领域，具体是一种更加稳定的DDAVP多肽药物冻干粉针剂。

背景技术：

去氨加压素(Desmopressin)是天然激素精氨酸加压素的一种合成类似物，具有高度的抑制排尿活性，用于治疗泌尿系统疾病。天然人精氨酸加压素为9肽，1位和6位半胱氨酸以双硫键相连而形成环形结构，1位和9位有一个氨基，8位为L-精氨酸。去氨加压素对天然分子的结构有二处改造，一是去掉1位的氨基，二是以D-精氨酸取代8位的L-精氨酸，即1-去氨基-8-D-精氨酸加压素(1-deamino-8-D-arginine vasoprssin，DDAVP)。这种结构改造大大增强了分子对抗酶降解的能力，抗利尿作用增强，作用时间延长，血管加压作用显著降低。去氨加压素的抗利尿/加压活性比值比母体分子大2000-3000倍，药效可维持10-12小时，而母体分子只有2-3小时。此外，较大剂量的加压素还能提高凝血因子VIII的水平，有止血作用。

20多年的临床应用证明，无论是其鼻腔滴剂、喷雾剂或口服片剂均取得了良好的疗效，极少发生副作用，一致公认去氨加压素是治疗中枢性尿崩症的首选药物。现有的去氨加压素制剂虽已可达到患者的需求，但仍需要改善。片剂通常需要以水送服，而去氨加压素的治疗必须限制流体摄取，且当以片剂形式摄取时，去氨加压素的生物利用度约相当于静脉注射的0.1％。鼻内给药可获得较高的生物利用度，但患者的接受度较低。而且，鼻内给药可能会对纤毛有不良影响，致使病毒与细菌较易进入黏膜。

已上市的醋酸去氨加压素注射液处方包含有4.0μg/ml或15.0μg/ml醋酸去氨加压素，9.0mg/ml氯化钠。其稳定性差，只可于冰箱温度2℃～8℃保存；其对患者皮下注射时，注射部位产生疼痛，不利于患者接受。本发明针对这些问题提出，加入抗氧剂以提高制剂的稳定性，加入局部止痛剂以减轻患者的疼痛而对主药没有影响。该制剂质量稳定，疗效确切，利于患者接受。

发明内容：

本发明的目的是制备一种以醋酸去氨加压素为活性成分的冻干粉针剂，具有质量稳定，疗效确切，利于患者接受等优势。

本发明制备了一种含醋酸去氨加压素药物的冻干粉针剂，其包括主药醋酸去氨加压素、渗透压调节剂、pH值调节剂、抗氧剂和局部止痛剂。

本发明制备了一种含醋酸去氨加压素药物的冻干粉针剂，其渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、硼砂等；其pH值调节剂选自盐酸、醋酸、醋酸钠、硫酸、乳酸、苹果酸、枸橼酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠等；其抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、谷胱甘肽、硫脲、巯基乙酸、维生素E等；其局部止痛剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇和盐酸普鲁卡因等。

经过大量优化实验，本发明发现了最优选配方组成。其中，其主药醋酸去氨加压素的浓度优选0.1-50μg/ml，其渗透压调节剂优选0.1-100mg/ml氯化钠，其pH值调节剂优选用盐酸调pH为3.5-5.5，其抗氧剂优选0.01-2％w/v亚硫酸氢钠和0.01-2％w/v焦亚硫酸钠，其局部止痛剂优选0.1-5％w/v苯甲醇和0.03-2％w/v三氯叔丁醇。

另外，本发明还提供了制备含醋酸去氨加压素药物的冻干粉针剂的方法。其工艺如下：

1 精密称取处方量的上述物料至灭菌容器中；

2 加入适量注射用水完全溶解；

3 用盐酸调节pH值至3.5至5.5之间；

4 注射用水定容；

5 活性碳吸附热原；

6 0.45μm微孔滤膜过滤；

7 0.22μm微孔滤膜过滤；

8 检查合格后灌装于已灭菌的西林瓶中，真空冷冻干燥、压塞、出箱、扎盖；

9 检查合格后贴签包装。

具体实施方式：

本发明包含但不局限于以下实施例。

实施例1：

4.0μg/ml醋酸去氨加压素，9.0mg/ml氯化钠，0.1％w/v亚硫酸氢钠，2％w/v苯甲醇，用盐酸调pH为4.0，其制备工艺如下：

在无菌条件下，称取醋酸去氨加压素0.004g，氯化钠9.0g，亚硫酸氢钠1g以及20g苯甲醇，置于灭菌容器中，加处方量80％注射用水，搅拌使溶解，用盐酸调pH至4.0，加注射用水至1000ml，搅匀。加25g注射用活性炭搅拌30min，灭菌滤器粗滤脱炭，用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液检测合格后，灌装于2ml灭菌西林瓶内(1ml/瓶)，冷冻真空干燥，真空压塞，出箱，轧盖。使每瓶相当于4.0μg醋酸去氨加压素。

由本实施例制得醋酸去氨加压素冻干粉针剂(含醋酸去氨加压素4.0μg)1000瓶，通过稳定性加速试验与动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对其稳定性及临床用药安全性进行了考察。

稳定性加速试验：

分别将上市的一批供试品和按市售包装的一批样品放入温度为40±2℃、相对湿度为75％±5％的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果见表1-1和表1-2。

表1-1上市对照品加速试验结果

表1-2自制样品加速试验结果

通过表1-1和表1-2可以看出，经加速试验考察6个月，本发明制备的醋酸去氨加压素冻干粉针剂与已上市的醋酸去氨加压素注射液比较，外观色泽、酸度、溶液澄清度没有明显变化，而已上市的供试品的杂质增加、含量下降明显，表明本发明制备的醋酸去氨加压素冻干粉针剂可于室温下保存，稳定性增加。

血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验：

血管刺激性：

选取双耳无损伤的健康家兔6只，左侧耳缘静脉注射实施例1溶液1ml，右耳注射等容量5％葡萄糖溶液，每天1次，连续注射7天。

注射期间，每天定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第8天处死家兔，取双侧耳缘静脉及周围组织，用甲醛固定，在注射部位的近心端作常规组织切片，光镜下观察有无病理变化。观察指标及判断标准见表1-3。

表1-3血管刺激性评分及判断标准

结果显示，家兔耳缘静脉注射实施例1溶液的刺激性，与5％葡萄糖溶液比较无明显差异。肉眼观察，未见血管充血、周围组织水肿等炎症反应。组织切片检查，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化。其肉眼和光镜观察的血管、周围组织的累计得分均小于0.5，表明无刺激性。

肌肉刺激性：

取健康家兔6只，每只家兔左侧股四头肌内注射实施例1溶液1ml，右侧注射同体积生理盐水。注射后观察注射部位肌肉有无充血、水肿等反应，半数动物48h后(第3天)放血处死，纵向切开皮肤，肉眼观察两侧注射部位有无充血、水肿等反应，并取其组织做病理检查。然后按表1-4中的标准评价该药的刺激反应。余下动物继续观察14d，于第18天放血处死后重复上述操作，评价标准见表1-4。

表1-4肌肉刺激反应评价标准

结果表明，家兔左侧股四头肌内注射实施例1溶液后，肉眼观察注射部位肌肉无充血、水肿等反应，病理组织检查亦未见组织变性或坏死等明显性刺激反应，与生理盐水侧相比无显著差异。

对豚鼠的致敏作用：

选取健康豚鼠6只，每只腹腔注射实施例1溶液0.5ml，隔日注射1次，共注射3次。然后随机分为2组，分别在第1次给药后14或21天，静注实施例1溶液1ml。观察豚鼠有无兴奋不安、呼吸困难等过敏症状。

结果两组豚鼠均活动正常，未见呼吸异常等。

体外溶血性试验：

制备2％家兔红细胞悬液。取试管7支，按表1-5加入各种液体。将各试管轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中孵育，观察0.5、1、2、3、6小时的结果。红细胞体外凝集与溶血的判断标准见表1-6。

表1-5醋酸去氨加压素溶液体外溶血试验加样表

表1-6红细胞体外溶血与凝集试验判断标准

结果，蒸馏水对照管在0.5小时完全溶血。生理盐水和各醋酸去氨加压素溶液在6小时内均无溶血现象。轻轻振摇，生理盐水和各浓度醋酸去氨加压素溶液管底沉积的红细胞均能完全分散，表明醋酸去氨加压素溶液无红细胞凝集反应。

血管刺激性、肌肉刺激性、体外溶血性及过敏性实验表明，实施例1溶液无明显的刺激性、过敏性，也不会引起溶血反应。表明本发明制备的醋酸去氨加压素冻干粉针剂安全性好，可供临床静脉注射与肌肉注射应用。

实施例2：

4.0μg/ml醋酸去氨加压素，9.0mg/ml氯化钠，0.1％w/v焦亚硫酸钠，0.4％w/v三氯叔丁醇，用盐酸调pH为4.0，其制备工艺如下：

在无菌条件下，称取醋酸去氨加压素0.004g，氯化钠9.0g，焦亚硫酸钠1g以及4g三氯叔丁醇，置于灭菌容器中，加处方量80％注射用水，搅拌使溶解，用盐酸调pH至4.0，加注射用水至1000ml，搅匀。加25g注射用活性炭搅拌30min，灭菌滤器粗滤脱炭，用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液检测合格后，灌装于2ml灭菌西林瓶内(1ml/瓶)，冷冻真空干燥，真空压塞，出箱，轧盖。使每瓶相当于4.0μg醋酸去氨加压素。

由本实施例制得醋酸去氨加压素冻干粉针剂(含醋酸去氨加压素4.0μg)1000瓶，通过稳定性加速试验与动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对其稳定性及临床用药安全性进行了考察。

稳定性加速试验：

分别将上市的一批供试品和按市售包装的一批样品放入温度为40±2℃、相对湿度为75％±5％的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果见表2-1和表2-2。

表2-1上市对照品加速试验结果

表2-2自制样品加速试验结果

通过表2-1和表2-2可以看出，经加速试验考察6个月，本发明制备的醋酸去氨加压素冻干粉针剂与已上市的醋酸去氨加压素注射液比较，外观色泽、酸度、溶液澄清度没有明显变化，而已上市的供试品的杂质增加、含量下降明显，表明本发明制备的醋酸去氨加压素冻干粉针剂可于室温下保存，稳定性增加。

血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验：

血管刺激性：

选取双耳无损伤的健康家兔6只，左侧耳缘静脉注射实施例2溶液1ml，右耳注射等容量5％葡萄糖溶液，每天1次，连续注射7天。

注射期间，每天定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第8天处死家兔，取双侧耳缘静脉及周围组织，用甲醛固定，在注射部位的近心端作常规组织切片，光镜下观察有无病理变化。观察指标及判断标准见表2-3。

表2-3血管刺激性评分及判断标准

结果显示，家兔耳缘静脉注射实施例2溶液的刺激性，与5％葡萄糖溶液比较无明显差异。肉眼观察，未见血管充血、周围组织水肿等炎症反应。组织切片检查，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化。其肉眼和光镜观察的血管、周围组织的累计得分均小于0.5，表明无刺激性。

肌肉刺激性：

取健康家兔6只，每只家兔左侧股四头肌内注射实施例2溶液1ml，右侧注射同体积生理盐水。注射后观察注射部位肌肉有无充血、水肿等反应，半数动物48h后(第3天)放血处死，纵向切开皮肤，肉眼观察两侧注射部位有无充血、水肿等反应，并取其组织做病理检查。然后按表2-4中的标准评价该药的刺激反应。余下动物继续观察14d，于第18天放血处死后重复上述操作，评价标准见表2-4。

表2-4肌肉刺激反应评价标准

结果表明，家兔左侧股四头肌内注射实施例2溶液后，肉眼观察注射部位肌肉无充血、水肿等反应，病理组织检查亦未见组织变性或坏死等明显性刺激反应，与生理盐水侧相比无显著差异。

对豚鼠的致敏作用：

选取健康豚鼠6只，每只腹腔注射实施例2溶液0.5ml，隔日注射1次，共注射3次。然后随机分为2组，分别在第1次给药后14或21天，静注实施例2溶液1ml。观察豚鼠有无兴奋不安、呼吸困难等过敏症状。

结果两组豚鼠均活动正常，未见呼吸异常等。

体外溶血性试验：

制备2％家兔红细胞悬液。取试管7支，按表2-5加入各种液体。将各试管轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中孵育，观察0.5、1、2、3、6小时的结果。红细胞体外凝集与溶血的判断标准见表2-6。

表2-5醋酸去氨加压素溶液体外溶血试验加样表

表2-6红细胞体外溶血与凝集试验判断标准

结果，蒸馏水对照管在0.5小时完全溶血。生理盐水和各醋酸去氨加压素溶液在6小时内均无溶血现象。轻轻振摇，生理盐水和各浓度醋酸去氨加压素溶液管底沉积的红细胞均能完全分散，表明醋酸去氨加压素溶液无红细胞凝集反应。

血管刺激性、肌肉刺激性、体外溶血性及过敏性实验表明，实施例2溶液无明显的刺激性、过敏性，也不会引起溶血反应。表明本发明制备的醋酸去氨加压素冻干粉针剂安全性好，可供临床静脉注射与肌肉注射应用。

实施例3：

15.0μg/ml醋酸去氨加压素，9.0mg/ml氯化钠，0.1％w/v焦亚硫酸钠，2％w/v苯甲醇，用盐酸调pH为4.0，其制备工艺如下：

在无菌条件下，称取醋酸去氨加压素0.015g，氯化钠9.0g，焦亚硫酸钠1g以及20g苯甲醇，置于灭菌容器中，加处方量80％注射用水，搅拌使溶解，用盐酸调pH至4.0，加注射用水至1000ml，搅匀。加25g注射用活性炭搅拌30min，灭菌滤器粗滤脱炭，用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液检测合格后，灌装于2ml灭菌西林瓶内(1ml/瓶)，冷冻真空干燥，真空压塞，出箱，轧盖。使每瓶相当于15.0μg醋酸去氨加压素。

由本实施例制得醋酸去氨加压素冻干粉针剂(含醋酸去氨加压素15.0μg)1000瓶，通过稳定性加速试验与动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对其稳定性及临床用药安全性进行了考察。

稳定性加速试验：

分别将上市的一批供试品和按市售包装的一批样品放入温度为40±2℃、相对湿度为75％±5％的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果见表3-1和表3-2。

表3-1上市对照品加速试验结果

表3-2自制样品加速试验结果

通过表3-1和表3-2可以看出，经加速试验考察6个月，本发明制备的醋酸去氨加压素冻干粉针剂与已上市的醋酸去氨加压素注射液比较，外观色泽、酸度、溶液澄清度没有明显变化，而已上市的供试品的杂质增加、含量下降明显，表明本发明制备的醋酸去氨加压素冻干粉针剂可于室温下保存，稳定性增加。

血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验：

血管刺激性：

选取双耳无损伤的健康家兔6只，左侧耳缘静脉注射实施例3溶液1ml，右耳注射等容量5％葡萄糖溶液，每天1次，连续注射7天。

注射期间，每天定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第8天处死家兔，取双侧耳缘静脉及周围组织，用甲醛固定，在注射部位的近心端作常规组织切片，光镜下观察有无病理变化。观察指标及判断标准见表3-3。

表3-3血管刺激性评分及判断标准

结果显示，家兔耳缘静脉注射实施例3溶液的刺激性，与5％葡萄糖溶液比较无明显差异。肉眼观察，未见血管充血、周围组织水肿等炎症反应。组织切片检查，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化。其肉眼和光镜观察的血管、周围组织的累计得分均小于0.5，表明无刺激性。

肌肉束激性：

取健康家兔6只，每只家兔左侧股四头肌内注射实施例3溶液1ml，右侧注射同体积生理盐水。注射后观察注射部位肌肉有无充血、水肿等反应，半数动物48h后(第3天)放血处死，纵向切开皮肤，肉眼观察两侧注射部位有无充血、水肿等反应，并取其组织做病理检查。然后按表3-4中的标准评价该药的刺激反应。余下动物继续观察14d，于第18天放血处死后重复上述操作，评价标准见表3-4。

表3-4肌肉刺激反应评价标准

结果表明，家兔左侧股四头肌内注射实施例3溶液后，肉眼观察注射部位肌肉无充血、水肿等反应，病理组织检查亦未见组织变性或坏死等明显性刺激反应，与生理盐水侧相比无显著差异。

对豚鼠的致敏作用：

选取健康豚鼠6只，每只腹腔注射实施例3溶液0.5ml，隔日注射1次，共注射3次。然后随机分为2组，分别在第1次给药后14或21天，静注实施例3溶液1ml。观察豚鼠有无兴奋不安、呼吸困难等过敏症状。

结果两组豚鼠均活动正常，未见呼吸异常等。

体外溶血性试验：

制备2％家兔红细胞悬液。取试管7支，按表3-5加入各种液体。将各试管轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中孵育，观察0.5、1、2、3、6小时的结果。红细胞体外凝集与溶血的判断标准见表3-6。

表3-5醋酸去氨加压素溶液体外溶血试验加样表

表3-6红细胞体外溶血与凝集试验判断标准

结果，蒸馏水对照管在0.5小时完全溶血。生理盐水和各醋酸去氨加压素溶液在6小时内均无溶血现象。轻轻振摇，生理盐水和各浓度醋酸去氨加压素溶液管底沉积的红细胞均能完全分散，表明醋酸去氨加压素溶液无红细胞凝集反应。

血管刺激性、肌肉刺激性、体外溶血性及过敏性实验表明，实施例3溶液无明显的刺激性、过敏性，也不会引起溶血反应。表明本发明制备的醋酸去氨加压素冻干粉针剂安全性好，可供临床静脉注射与肌肉注射应用。

实施例4：

15.0μg/ml醋酸去氨加压素，9.0mg/ml氯化钠，0.1％w/v亚硫酸氢钠，0.4％w/v三氯叔丁醇，用盐酸调pH为4.0，其制备工艺如下：

在无菌条件下，称取醋酸去氨加压素0.015g，氯化钠9.0g，亚硫酸氢钠1g以及4g三氯叔丁醇，置于灭菌容器中，加处方量80％注射用水，搅拌使溶解，用盐酸调pH至4.0，加注射用水至1000ml，搅匀。加25g注射用活性炭搅拌30min，灭菌滤器粗滤脱炭，用0.45μm微孔滤膜过滤，最后用0.22μm微孔滤膜过滤，滤液检测合格后，灌装于2ml灭菌西林瓶内(1ml/瓶)，冷冻真空干燥，真空压塞，出箱，轧盖。使每瓶相当于15.0μg醋酸去氨加压素。

由本实施例制得醋酸去氨加压素冻干粉针剂(含醋酸去氨加压素15.0μg)1000瓶，通过稳定性加速试验与动物血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验，对其稳定性及临床用药安全性进行了考察。

稳定性加速试验：

分别将上市的一批供试品和按市售包装的一批样品放入温度为40±2℃、相对湿度为75％±5％的恒温恒湿箱中进行考察，分别在0、1、2、3和6个月时取样测定，结果见表4-1和表4-2。

表4-1上市对照品加速试验结果

表4-2自制样品加速试验结果

通过表4-1和表4-2可以看出，经加速试验考察6个月，本发明制备的醋酸去氨加压素冻干粉针剂与已上市的醋酸去氨加压素注射液比较，外观色泽、酸度、溶液澄清度没有明显变化，而已上市的供试品的杂质增加、含量下降明显，表明本发明制备的醋酸去氨加压素冻干粉针剂可于室温下保存，稳定性增加。

血管刺激性、肌肉刺激性、溶血及过敏性实验：

血管刺激性：

选取双耳无损伤的健康家兔6只，左侧耳缘静脉注射实施例4溶液1ml，右耳注射等容量5％葡萄糖溶液，每天1次，连续注射7天。

注射期间，每天定时观察耳缘静脉的刺激性反应。第8天处死家兔，取双侧耳缘静脉及周围组织，用甲醛固定，在注射部位的近心端作常规组织切片，光镜下观察有无病理变化。观察指标及判断标准见表4-3。

表4-3血管刺激性评分及判断标准

结果显示，家兔耳缘静脉注射实施例4溶液的刺激性，与5％葡萄糖溶液比较无明显差异。肉眼观察，未见血管充血、周围组织水肿等炎症反应。组织切片检查，未见血管结构异常、内皮损伤、血栓形成及其它病理变化。其肉眼和光镜观察的血管、周围组织的累计得分均小于0.5，表明无刺激性。

肌肉刺激性：

取健康家兔6只，每只家兔左侧股四头肌内注射实施例4溶液1ml，右侧注射同体积生理盐水。注射后观察注射部位肌肉有无充血、水肿等反应，半数动物48h后(第3天)放血处死，纵向切开皮肤，肉眼观察两侧注射部位有无充血、水肿等反应，并取其组织做病理检查。然后按表4-4中的标准评价该药的刺激反应。余下动物继续观察14d，于第18天放血处死后重复上述操作，评价标准见表4-4。

表4-4肌肉刺激反应评价标准

结果表明，家兔左侧股四头肌内注射实施例4溶液后，肉眼观察注射部位肌肉无充血、水肿等反应，病理组织检查亦未见组织变性或坏死等明显性刺激反应，与生理盐水侧相比无显著差异。

对豚鼠的致敏作用：

选取健康豚鼠6只，每只腹腔注射实施例4溶液0.5ml，隔日注射1次，共注射3次。然后随机分为2组，分别在第1次给药后14或21天，静注实施例4溶液1ml。观察豚鼠有无兴奋不安、呼吸困难等过敏症状。

结果两组豚鼠均活动正常，未见呼吸异常等。

体外溶血性试验：

制备2％家兔红细胞悬液。取试管7支，按表4-5加入各种液体。将各试管轻轻摇匀，置37℃恒温水浴中孵育，观察0.5、1、2、3、6小时的结果。红细胞体外凝集与溶血的判断标准见表4-6。

表4-5醋酸去氨加压素溶液体外溶血试验加样表

表4-6红细胞体外溶血与凝集试验判断标准

结果，蒸馏水对照管在0.5小时完全溶血。生理盐水和各醋酸去氨加压素溶液在6小时内均无溶血现象。轻轻振摇，生理盐水和各浓度醋酸去氨加压素溶液管底沉积的红细胞均能完全分散，表明醋酸去氨加压素溶液无红细胞凝集反应。

血管刺激性、肌肉刺激性、体外溶血性及过敏性实验表明，实施例4溶液无明显的刺激性、过敏性，也不会引起溶血反应。表明本发明制备的醋酸去氨加压素冻干粉针剂安全性好，可供临床静脉注射与肌肉注射应用。

Claims (10)

1.一种更加稳定的DDAVP多肽药物冻干粉针剂，采用静脉注射、皮下注射或肌肉注射给药，其主要成分为醋酸去氨加压素，其特征在于所述制剂由主药醋酸去氨加压素及渗透压调节剂、pH值调节剂、抗氧剂、局部止痛剂组成。

2.权利要求1所述制剂，其渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、硼酸、硼砂等。

3.权利要求1所述制剂，其pH值调节剂选自盐酸、醋酸、醋酸钠、硫酸、乳酸、苹果酸、枸橼酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠等，调节pH为3.0至6.0之间。

4.权利要求1所述制剂，其抗氧剂选自亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、谷胱甘肽、硫脲、巯基乙酸、维生素E等。

5.权利要求1所述制剂，其局部止痛剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇和盐酸普鲁卡因等。

6.权利要求2-5所述制剂，其主药醋酸去氨加压素的浓度优选0.1-50μg/ml，其渗透压调节剂优选0.1-100mg/ml氯化钠，其pH值调节剂优选用盐酸调pH为3.5-5.5，其抗氧剂优选0.01-2％w/v亚硫酸氢钠和0.01-2％w/v焦亚硫酸钠，其局部止痛剂优选0.1-5％w/v苯甲醇和0.03-2％w/v三氯叔丁醇。

7.权利要求6所述制剂，其配方组成为：0.1-50μg/ml醋酸去氨加压素，0.1-100mg/ml氯化钠，0.01-2％w/v亚硫酸氢钠，0.1-5％w/v苯甲醇，用盐酸调pH为3.5-5.5。

8.权利要求6所述制剂，其配方组成为：0.1-50μg/ml醋酸去氨加压素，0.1-100mg/ml氯化钠，0.01-2％w/v焦亚硫酸钠，0.03-2％w/v三氯叔丁醇，用盐酸调pH为3.5-5.5。

9.权利要求6所述制剂，其配方组成为：0.1-50μg/ml醋酸去氨加压素，0.1-100mg/ml氯化钠，0.01-2％w/v焦亚硫酸钠，0.1-5％w/v苯甲醇，用盐酸调pH为3.5-5.5。

10.权利要求6所述制剂，其配方组成为：0.1-50μg/ml醋酸去氨加压素，0.1-100mg/ml氯化钠，0.01-2％w/v亚硫酸氢钠，0.03-2％w/v三氯叔丁醇，用盐酸调pH为3.5-5.5。