CN104415326A - 一种含有利拉鲁肽的药物制剂组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制备技术领域，公开了一种含有利拉鲁肽的药物制剂组合物，其包含治疗有效量的利拉鲁肽和药学上可接受的载体，其中药学上可接受的载体包括缓冲液、pH调节剂和增加稳定性的赋形剂。该药物制剂组合物不包含防腐剂，并在室温条件下具备良好的稳定性。此外，本发明还公开了制备上述药物制剂组合物的方法以及由该药物制剂组合物制备得到的含有治疗有效量的利拉鲁肽的冻干粉针剂。

Description

一种含有利拉鲁肽的药物制剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种含有利拉鲁肽的药物制剂组合物及其制备方法，以及由其制备得到的含有治疗有效量的利拉鲁肽的冻干粉针剂。

背景技术

近年来，随着经济的快速发展，人民生活水平不断提高，一些疾病的发病率也随之发生了改变。其中糖尿病发病率的上升及患者的低龄化尤显突出。估计目前全国20岁以上糖尿病患病人数超过2000万，糖耐量低减患者人数超过3000万，其中90%以上为2型糖尿病。一直以来，全球科学家都在不断探索全面治疗糖尿病的新途径。到底有没有一种药物，可以满足患者的多种需求—既能有效控制血糖升高，又能降低低血糖风险、避免体重增加，并解决胰岛β细胞功能不断衰竭、继发性药物失效等问题。如今，GLP-1（胰高糖素样肽-1）类药物的出现让2型糖尿病患者看到了新希望。

GLP-1是由肠道细胞分泌，能促进胰岛素分泌的一类激素。人吃进食物后，肠道受到刺激就会分泌这种激素，从而降低血糖。为了将GLP-1制成药物用于临床，科学家对人体GLP-1的肽链进行了精准的修改，这样其半衰期就从2分钟延长到了13个小时，由此制成的长效人GLP-1类似物，名为“利拉鲁肽”（商品名为诺和力）。

利拉鲁肽（Liraglutide）是由Novo Nordisk A/S公司研发的新型2型糖尿病治疗药物，具有降低血糖、减轻体重、促进胰岛细胞再生以及心血管系统保护等多种效应，临床应用前景广阔。其是一种酰化胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，分子式为C172H265N43O51，相对分子质量3751，该药物在美国于2010年1月批准上市，上市剂型为注射液，商品名为诺和力（Victoza），每天只需使用一次，当血糖水平过高时，它通过刺激胰岛素释放和抑制食欲而发挥作用。动物实验证实，诺和力能减少β细胞凋亡，增加β细胞再生，从而使β细胞数量得以增加，在理论上有可能延缓病程的进展和并发症的发生。这种集多种效果于一身的药物特点是传统的糖尿病药物所不具备的，因此，以诺和力为代表的GLP-1类药物的出现，在2型糖尿病治疗领域具有重要的里程碑意义。

研究发现，利拉鲁肽容易受各种环境因素影响，如对温湿度、光照等较敏感，有关物质和高分子蛋白会随着保存时间的延长而发生变化。目前市场上的利拉鲁肽注射液必须在避光且低温的条件下才能保证其稳定性，这导致在实际治疗中存在很多问题。首先，在长途运输中难以保证低温避光条件。其次，糖尿病属于慢性病，需要长期甚至终身治疗，市场上的利拉鲁肽注射液是用一次性的注射剂卡式瓶包装的，使用时与某些注射器械结合后实施注射，因操作简单，剂量准确，对患者进行一定的注射知识培训即可自行完成注射，因此，随之而来的问题是，大多患者为了方便，势必将药品带回去进行自行注射，此时，无法保证将药品低温保存，也无法保证药品在有效期内使用完毕，这些行为也就无法保证合格的药品，患者使用的药品可能早就因为受到温湿度和光照等环境条件的影响而导致稳定性变差了，从而已经影响了药品的安全性和有效性，这些行为存在安全隐患。再者，目前市场上的利拉鲁肽注射液添加了防腐剂苯酚，用量大时对人体组织有腐蚀作用，还可致人体中毒，另外添加的丙二醇，用量较大时可能会产生溶血现象，因而在使用这些辅料时应严格控制其用量，对于这种慢性病，长期服用含有这些辅料的药品可能存在安全隐患。如果可能，尽量用安全性更好的辅料代替。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的上述缺陷，一方面提供了一种含有利拉鲁肽的药物制剂组合物，其包含治疗有效量的利拉鲁肽和药学上可接受的载体，该药学上可接受的载体包括缓冲液、pH调节剂和增加稳定性的赋形剂，该药物制剂组合物不包含防腐剂，并在室温条件下具备良好的稳定性。

在本发明优选的实施方案中，利拉鲁肽在药物制剂中的浓度为0.1mg/ml～3.0mg/ml，更优选为0.3～1.0mg/ml，最优选为0.9mg/ml。

在本发明优选的实施方案中，缓冲液选自磷酸钠盐或铵盐、醋酸钠盐或铵盐、枸橼酸钠盐或铵盐中的一种或二种以上，更优选为磷酸钠盐、醋酸钠盐和枸橼酸钠盐中的一种或二种以上，最优选为磷酸钠盐。

缓冲液在药物制剂中的浓度优选为0.1mg/ml～5.0mg/ml，更优选为0.5mg/ml～3.0mg/ml，最优选为1.0mg/ml～2.0mg/ml。

在本发明优选的实施方案中，pH调节剂为氢氧化钠或盐酸，调节pH值优选为6.5～9.0，更优选为7.0～8.5，最优选为7.9～8.4。

在本发明优选的实施方案中，增加稳定性的赋形剂选自聚乙二醇、聚丙二醇、HPMC、明胶、甘露醇、氨基酸类（甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、组氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、谷胱甘肽、谷氨酸钠、甲硫氨酸）、透明质酸、卵磷脂、甘油磷脂、吐温-80、泊洛沙姆、胶原蛋白、丝蛋白、蔗糖、果糖、葡萄糖中的一种或二种以上；优选甘露醇、氨基酸类（甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、谷胱甘肽、谷氨酸钠、甲硫氨酸）、吐温-80、泊洛沙姆、葡萄糖中的一种或二种以上；更优选甘露醇、甘氨酸、甲硫氨酸、吐温-80中的一种或二种以上。

增加稳定性的赋形剂的浓度以重量/体积比优选为0.5%～20%，更优选为1%～10%，最优选为5%。

本发明另一方面还提供了制备本发明所述的药物制剂组合物的方法，其包括如下步骤：

1、称取处方量的缓冲液和赋形剂，用适量注射用水溶解，粗滤；

2、收集滤液倒入已称好利拉鲁肽的容器中，加注射用水至接近配液量（预留调节pH值的量），搅拌溶解；

3、用pH调节剂将pH值调节为合适值后，定容，搅拌混匀，粗虑，超滤；

4、取中间体测量要求参数，合格后灌装，灭菌。

本发明最后一方面还提供了由本发明所述的药物制剂组合物制备得到的含有治疗有效量的利拉鲁肽的冻干粉针剂。冻干后的药品每次注射使用时用1ml的灭菌注射用水或0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖溶液溶解即可。

在本发明的含有利拉鲁肽的药物制剂组合物中，缓冲液可以提供一个合适的环境，避免与pH有关的降解以达到良好的稳定性；赋形剂均采用常用的并且人体易于接受的成分，具有抗氧化剂、等渗调节剂、增溶剂等作用，能有效减少有关物质和高分子蛋白含量的增加，提高药物稳定性。同时，在本发明的药物制剂组合物中，不包含苯酚等防腐剂，也不添加容易引起溶血现象的丙二醇，因此本发明的药物制剂组合物即稳定又安全，且方便患者，能够常温保存，适合于实际临床使用。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，旨在用于说明本发明而非限定本发明。应当指出，对于本领域技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也同样落入本发明的保护范围之内。

实施例1：含有利拉鲁肽的药物制剂组合物的制备

1、制剂处方（以1000ml计）

2、制备工艺

称取处方量的100mg磷酸氢二钠、3g甘露醇和2g吐温-80，用200ml注射用水溶解，粗滤，收集滤液倒入称好100mg利拉鲁肽的容器中，加注射用水至接近配液量（预留调节pH值的量）900ml，搅拌溶解，用氢氧化钠或盐酸调节溶液pH值为6.5，用注射用水定容至1000ml，搅拌混匀，粗滤，超滤，取中间体测要求参数，合格后灌装，灭菌即可。

实施例2：含有利拉鲁肽的药物制剂组合物的制备

1、制剂处方（以1000ml计）

2、制备工艺

称取处方量的1g枸橼酸钠、7g聚乙二醇和3g胶原蛋白，用300ml注射用水溶解，粗滤，收集滤液倒入称好500mg利拉鲁肽的容器中，加注射用水至接近配液量（预留调节pH值的量）900ml，搅拌溶解，用氢氧化钠或盐酸调节溶液pH值为7.0，用注射用水定容至1000ml，搅拌混匀，粗滤，超滤，取中间体测要求参数，合格后灌装，灭菌即可。

实施例3：含有利拉鲁肽的药物制剂组合物的制备

1、制剂处方（以1000ml计）

2、制备工艺

称取处方量的1.42g磷酸氢二钠、35g甘氨酸和15g甲硫氨酸，用400ml注射用水溶解，粗滤，收集滤液倒入称好900mg利拉鲁肽的容器中，加注射用水至接近配液量（预留调节pH值的量）900ml，搅拌溶解，用氢氧化钠或盐酸调节溶液pH值为8.0，用注射用水定容至1000ml，搅拌混匀，粗滤，超滤，取中间体测要求参数，合格后灌装，灭菌即可。

实施例4：含有利拉鲁肽的药物制剂组合物的制备

1、制剂处方（以1000ml计）

2、制备工艺

称取处方量的5g磷酸二氢铵、160g色氨酸和40g蔗糖，用600ml注射用水溶解，粗滤，收集滤液倒入称好3g利拉鲁肽的容器中，加注射用水至接近配液量（预留调节pH值的量）900ml，搅拌溶解，用氢氧化钠或盐酸调节溶液pH值为9.0，用注射用水定容至1000ml，搅拌混匀，粗滤，超滤，取中间体测要求参数，合格后灌装，灭菌即可。

实施例5：含有利拉鲁肽的药物制剂组合物的制备

1、制剂处方（以1000ml计）

2、制备工艺

称取处方量的5mg醋酸铵、20g丙氨酸和10g软磷脂，用200ml注射用水溶解，粗滤，收集滤液倒入称好300mg利拉鲁肽的容器中，加注射用水至接近配液量（预留调节pH值的量）900ml，搅拌溶解，用氢氧化钠或盐酸调节溶液pH值为7.5，用注射用水定容至1000ml，搅拌混匀，粗滤，超滤，取中间体测要求参数，合格后灌装，灭菌即可。

实施例6：含有利拉鲁肽的药物制剂组合物的制备

1、制剂处方（以1000ml计）

2、制备工艺

称取处方量的3g枸橼酸铵、40g明胶和40g果糖，用400ml注射用水溶解，粗滤，收集滤液倒入称好1.5g利拉鲁肽的容器中，加注射用水至接近配液量（预留调节pH值的量）900ml，搅拌溶解，用氢氧化钠或盐酸调节溶液pH值为8.3，用注射用水定容至1000ml，搅拌混匀，粗滤，超滤，取中间体测要求参数，合格后灌装，灭菌即可。

实施例7：含有利拉鲁肽的药物制剂组合物的制备

1、制剂处方（以1000ml计）

2、制备工艺

称取处方量的4g磷酸氢二钠、100g谷氨酸钠和50g聚丙二醇，用600ml注射用水溶解，粗滤，收集滤液倒入称好2.5g利拉鲁肽的容器中，加注射用水至接近配液量（预留调节pH值的量）900ml，搅拌溶解，用氢氧化钠或盐酸调节溶液pH值为8.1，用注射用水定容至1000ml，搅拌混匀，粗滤，超滤，取中间体测要求参数，合格后灌装，灭菌即可。

实施例8：冻干粉针剂的制备

采用常规方法将实施例1-7中制备的含有利拉鲁肽的药物制剂组合物制备成冻干粉针剂。冻干后用1ml灭菌注射用水或0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解，每天注射一次，每次注射一支。

实施例9：含有利拉鲁肽的药物制剂组合物的稳定性检测

为了检测本发明制备的含有利拉鲁肽的药物制剂组合物的稳定性，实施例9进行了加速试验、长期试验和强光照射试验。

1、加速试验

根据2010版中国药典XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则（二）进行加速试验，其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性。取实施例2、3、6三批样品适量，取市场上购买的利拉鲁肽注射液样品适量，分别于40±2℃、相对湿度75%±5%的条件下加速6个月，在试验期间于第0、1、2、3、6个月末的时间点取样一次检测，按稳定性重点考察项目检测，检测项目为外观性状、pH值、澄明度、有关物质和高分子蛋白含量，检测结果如表1所示。

表1加速试验结果

2、长期试验

根据2010版中国药典XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则（二）进行长期试验，在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的是为制定药物的有效期提供依据。取实施例2、3、6三批样品适量，取市场上购买的样品适量，分别于温度25±2℃、相对湿度60%±10%的条件下长期放置30个月，分别于0、3、6、9、12、18、24、30个月的时间点取样一次检测，按稳定性重点考察项目进行检测。检测项目为外观性状、含量、pH值、可见异物、有关物质和高分子蛋白含量，检测结果如表2所示。

表2长期试验结果

3、强光照射试验

根据2010版中国药典XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则（二）进行强光照射试验，取实施例2、3、6三批样品适量，取市场上购买的样品适量，每批平分为2组，包装组和裸露组，将样品于照度为4500lx±500lx的条件下放置10天，于第五天和第10天取样，和0天样品的检测结果对比，按稳定性重点考察项目进行检测，检测项目为外观性状、含量、pH值、可见异物、有关物质和高分子蛋白含量，检测结果如表3所示。

表3强光照射实验

4、结果与结论

从加速试验、长期实验和强光照射实验的数据可以得出，本发明实施例2、3、6制备的样品在各个条件下各项考察指标与0时的数据相比，均没有明显变化，说明本发明的样品较稳定。市售样品与本发明制备的样品相比，有关物质和高分子蛋白含量明显增加，说明本发明制备的样品在各条件下比市售样品更稳定。

实施例10：含有利拉鲁肽的药物制剂组合物的安全性检测

为了说明本发明制备的利拉鲁肽药物制剂组合物更安全，本发明根据《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》的方法进行了刺激性、过敏性和溶血性试验。

1、给药部位刺激性试验

刺激性试验是观察动物的血管、肌肉、皮肤、粘膜等部位接触受试物后是否引起红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部反应。

（1）受试品：实施例3制备的利拉鲁肽样品和市售样品。

（2）实验动物：大耳白家兔，健康无伤，体重1.7～3.0kg，雌雄各半，随机分3组，每组3只。

（3）给药方法：皆采用同体左右侧自身对比法，A组三只家兔的左侧胸壁皮下组织注射实施例3制备的利拉鲁肽样品供试品0.5ml，右侧胸壁皮下组织注射生理盐水溶液0.5ml；B组三只家兔的左侧胸壁皮下组织注射市售样品0.5ml，右侧胸壁皮下组织注射生理盐水溶液0.5ml；C组三只家兔的左侧胸壁皮下组织注射实施例3制备的利拉鲁肽样品供试品0.5ml，右侧胸壁皮下组织注射市售样品0.5ml。三组实验均连续给药7天。

（4）结果观察：通常单次给药刺激性试验，在给药后48-96小时对动物和注射部位进行肉眼观察；观察期结束时对部分动物进行给药部位组织病理学检查。

（4）结果评价：根据肉眼观察和组织病理学检查的结果表明，7天后A组家兔左右侧胸壁皮下组织均未出现红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部反应；B组家兔的左侧胸壁皮下组织和C组家兔的右侧胸壁皮下组织均出现不同程度的红肿、充血等局部反应，表明本发明的样品对家兔无局部刺激作用，比市售样品更安全。

2、过敏性试验

过敏反应是对致敏成立的动物体内，静脉注射抗原，观察抗原与IgE抗体结合后导致肥大细胞、嗜碱性细胞脱颗粒、释放活性介质而致的全身性过敏反应。

（1）受试品：实施例3制备的利拉鲁肽样品。

（2）实验动物：选用体重为300～400克的豚鼠，雄性，16只，来源为上海生物制品研究所，随机分四组，每组6只，设为阴性、阳性对照组、低剂量和高剂量组。

（3）给药方法：阴性对照组为生理盐水0.5ml/只；阳性对照组为0.4%牛血清白蛋白2mg/只，约0.5ml/只；实施例3制备的利拉鲁肽样品低剂量组为0.018mg/kg，每只注射0.5ml供试品，为临床最大剂量（0.9mg/日，以50kg为标准体重计算）；实施例3制备的利拉鲁肽样品高剂量组为0.036mg/kg，每只注射0.5ml，为临床最大剂量的2倍。

（4）致敏：采用皮下注射，隔日1次，共5次。末次注射后第11日一次激发，激发剂量为致敏剂量的4倍量，给药容积1-2ml，即阴性对照为生理盐水1.0ml/只；阳性对照组为0.8%牛血清白蛋白1mg/只（约8mg/只）；实施例3制备的利拉鲁肽样品低剂量组为0.018mg/kg，每只注射0.5ml供试品；实施例3制备的利拉鲁肽样品高剂量组为0.036mg/kg，每只注射0.5ml。

（5）观察：致敏期间，每日观察每只动物的症状。初次，最后一次致敏和激发当日测定每组每只动物的体重。激发时，静脉注射后立刻至30分钟，按表4症状详细观察每只动物的反应，症状的出现及消失时间。最长观察3小时。

表4过敏反应症状

0正常	7呼吸急促	14步态不稳
			1躁动	8排尿	15跳跃
2竖毛	9排粪	16喘息
			3颤抖	10流泪	17痉挛
4骚鼻	11呼吸困难	18旋转
			5喷嚏	12哮鸣音	19潮式呼吸
6咳嗽	13紫癜	20死亡

（6）结果评价：可按表5判断过敏反应发生程度。计算过敏反应发生率。根据过敏反应发生率和发生程度进行综合判断。

表5全身致敏性评价标准

0	-	过敏反应阴性
			1-4症状	+	过敏反应弱阳性

5-10症状	++	过敏反应阳性
			11-19症状	+++	过敏反应强阳性
20	++++	过敏反应极强阳性

激发注射后，若发现有过敏反应症状时，可取健康未致敏豚鼠2只，自静脉注射激发剂量的受试物，观察有无由于受试物作用引起的类似过敏反应症状，以供结果判断时参考。

过敏试验期间试验动物的体重变化情况如表6所示。

表6实施例3制备的利拉鲁肽样品过敏试验期间动物体重变化情况

（7）试验结论：上述试验结果表明，本发明制备的利拉鲁肽样品皮下给药无致过敏作用。

3、溶血性试验

（1）方法：常规的体外试管法（肉眼观察法）。

（2）受试品：实施例3制备的利拉鲁肽药物制剂组合物样品和市售样品。

（3）血细胞悬液的配制：取兔血（或羊血）数毫升，放入含玻璃珠的三角烧瓶中振摇10分钟，或用玻璃棒搅动血液，除去纤维蛋白原，制成脱纤血液。加入0.9%氯化钠溶液约10倍量，摇匀，1000-1500rpm离心15分钟，除去上清液，沉淀的红细胞再用0.9%氯化钠溶液按上述方法洗涤2-3次，至上清液不显红色为止。将所得红细胞用0.9%氯化钠溶液配成2％的混悬液，供试验用。

（4）受试物的制备：除另有规定外，临床用于非血管内途径给药的注射剂，以各药品使用说明书规定的临床使用浓度，用0.9%氯化钠溶液1∶3稀释后作为供试品溶液；用于血管内给药的注射剂以使用说明书规定的临床使用浓度作为供试品溶液。

（5）试验方法：取洁净试管7只，进行编号，1-5号管为供试品管，6号管为阴性对照管，7号管为阳性对照管。按下表所示依次加入2%红细胞悬液、0.9%氯化钠溶液或蒸馏水，混匀后，立即置于37℃±0.5℃的恒温箱中进行温育，开始每隔15分钟观察1次，1小时后，每隔1小时观察1次，一般观察3小时。按表7的顺序加入各种溶液。

表7试管编号以及加入溶液的情况

试管编号	1	2	3	4	5	6	7
								2%红细胞悬液（ml）	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
生理盐水（ml）	2.0	2.1	2.2	2.3	2.4	2.5
								蒸馏水（ml）							2.5
受试物（ml）	0.5	0.4	0.3	0.2	0.1

（6）结果观察：若试验中的溶液呈澄明红色，管底无细胞残留或有少量红细胞残留，表明有溶血发生；如红细胞全部下沉，上清液体无色澄明，表明无溶血发生。若溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀，振摇后不分散，表明有红细胞凝聚发生。如有红细胞凝聚的现象，可按下法进一步判定是真凝聚还是假凝聚。若凝聚物在试管振荡后又能均匀分散，或将凝聚物放在载玻片上，在盖玻片边缘滴加2滴0.9%氯化钠溶液，置显微镜下观察，凝聚红细胞能被冲散者为假凝聚，若凝聚物不被摇散或在玻片上不被冲散者为真凝聚。

（7）结果判断标准：当阴性对照管无溶血和凝聚发生，阳性对照管有溶血发生时，若受试物管中的溶液在3小时内不发生溶血和凝聚，则受试物可以注射使用；若受试物管中的溶液在3小时内发生溶血和（或）凝聚，则受试物不宜注射使用。

（8）试验结论：上述试验结果表明，本发明制备的样品和市售样品中的试管1～6号无溶血和凝集现象，试管7号完全溶血。表明本发明制备的样品和市售样品对红细胞没有溶血和凝集作用，可以注射给药。

Claims (10)

1.一种含有利拉鲁肽的药物制剂组合物，其包含治疗有效量的利拉鲁肽和药学上可接受的载体，所述的药学上可接受的载体包括缓冲液、pH调节剂和增加稳定性的赋形剂，所述的药物制剂组合物不包含防腐剂，并在室温条件下具备良好的稳定性。

2.根据权利要求1所述的药物制剂组合物，其中利拉鲁肽在药物制剂中的浓度为0.1mg/ml～3.0mg/ml，优选0.3～1.0mg/ml，更优选0.9mg/ml。

3.根据权利要求1或2所述的药物制剂组合物，其中所述的缓冲液选自磷酸钠盐或铵盐、醋酸钠盐或铵盐、枸橼酸钠盐或铵盐中的一种或二种以上，优选为磷酸钠盐、醋酸钠盐和枸橼酸钠盐中的一种或二种以上，更优选为磷酸钠盐。

4.根据权利要求1或2所述的药物制剂组合物，其中所述的pH调节剂为氢氧化钠或盐酸，调节pH值为6.5～9.0，优选为7.0～8.5，更优选为7.9～8.4。

5.根据权利要求1或2所述的药物制剂组合物，其中所述的增加稳定性的赋形剂选自聚乙二醇、聚丙二醇、HPMC、明胶、甘露醇、氨基酸类（甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、组氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、谷胱甘肽、谷氨酸钠、甲硫氨酸）、透明质酸、卵磷脂、甘油磷脂、吐温-80、泊洛沙姆、胶原蛋白、丝蛋白、蔗糖、果糖、葡萄糖中的一种或二种以上；优选甘露醇、氨基酸类（甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、谷胱甘肽、谷氨酸钠、甲硫氨酸）、吐温-80、泊洛沙姆、葡萄糖中的一种或二种以上；更优选甘露醇、甘氨酸、甲硫氨酸、吐温-80中的一种或二种以上。

6.根据权利要求3所述的药物制剂组合物，其中缓冲液在药物制剂中的浓度为0.1mg/ml～5.0mg/ml，优选0.5mg/ml～3.0mg/ml，更优选1.0mg/ml～2.0mg/ml。

7.根据权利要求4所述的药物制剂组合物，其中pH调节剂的配比以制剂pH值调节为6.5～9.0的调节量为宜。

8.根据权利要求5所述的药物制剂组合物，其中增加稳定性的赋形剂的浓度以重量/体积比为0.5%～20%，优选1%～10%，更优选5%。

9.制备权利要求1-8中任一项所述的药物制剂组合物的方法，其包括如下步骤：

（1）称取处方量的缓冲液和赋形剂，用适量注射用水溶解，粗滤；

（2）收集滤液倒入已称好利拉鲁肽的容器中，加注射用水至接近配液量（预留调节pH值的量），搅拌溶解；

（3）用pH调节剂将pH值调节为合适值后，定容，搅拌混匀，粗虑，超滤；

（4）取中间体测量要求参数，合格后灌装，灭菌。

10.由权利要求1-8所述的药物制剂组合物制备得到的含有治疗有效量的利拉鲁肽的冻干粉针剂。