CN101785754A - 一种布洛芬静脉给药制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种盐酸莫西沙星葡萄糖注射液及其制备方法，该注射液的制备方法包括以下几步：a在配料罐中加入注射用水，加入配料量的辅料及布洛芬；b.搅拌下，用碱调节剂调pH值6.5～9.0，加注射用水至所需量，加入针用活性炭搅拌，钛棒脱炭，再经微孔滤膜精滤；c.中间体检测合格后，开始灌装；d.将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，热压灭菌。

Description

一种布洛芬静脉给药制剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及含有布洛芬为主要药效成分的注射剂的制剂及其制备方法。

技术背景：

布洛芬具有抗炎、镇痛及解热作用，在采用常用动物实施的许多试验，布洛芬的作用为阿司匹林的16～32倍。在大鼠佐剂性关节炎，布洛芬的活性相对较低。人布洛芬300mg局部给药可减轻烟酸呋酯乳剂敷用导致的红斑，并在这方面作用与阿司匹林和异丁芬酸类似，而不是水杨酸钠、保泰松和羟基保泰松。

布洛芬的镇痛为外周型而不是中央型。这种化合物不具有糖皮质激素或肾上腺皮质激素刺激的特性。

布洛芬注射液(ibuprofen，Caldolor)由Cumberland公司研制，已于2009年6月11日在美国FDA批准布上市，为首个治疗疼痛和发热的布洛芬静脉注射新制剂。规格为400mg/4mL或800mg/8mL，布洛芬注射液说明书记载布洛芬注射液静脉输注之前须稀释。稀释至终浓度为4mg/ml或更少。适当稀释液，包括0.9％氯化钠注射液(生理盐水)(美国药典)，5％葡萄糖注射液(美国药典)(D5W)，或乳酸林格液。

800mg剂量：稀释8ml的布洛芬注射液不低于200ml的稀释剂。

400mg剂量：稀释4ml的布洛芬注射液不低于100ml的稀释剂。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种直接使用不需要稀释的布洛芬静脉给药制剂。

本发明的布洛芬静脉给药制剂与已上市售的布洛芬注射液比较有如下优势：在静脉给药时候可直接给药，不需要稀释给药，避免了操作过程中的二次污染，方便了临床使用。

实验发现布洛芬在水中微溶；所以将其制为静脉给药大输液制剂时必须提高布洛芬在水中的溶解度。本发明人经过多次试验发现溶液的pH值对布洛芬的溶解度影响很大。通过加入碱至pH至6.5以上能极大提高布洛芬在水中内的溶解度，但随着pH的增加，对布洛芬的破坏也就越大，溶液中的有关物质也增加。经实验验证的pH值在6.5-9.0时溶液的有关物质在可接受的范围之内。

在制备布洛芬静脉给药大输液制剂过程中加入的渗透压调节剂为氯化钠或葡萄糖中的一种。

本发明的另一目的在于提供布洛芬静脉给药大输液制剂的制备方法。

本发明涉及的布洛芬静脉给药大输液制剂，其中含有布洛芬、静脉给药制剂可接受的辅料、渗透压调节剂以及注射用水，溶液的渗透压调节剂用量可由溶液的渗透压计算得到，溶液的渗透压范围优选人体可耐受的0.5-3等渗度。

本发明还涉及布洛芬的布洛芬静脉给药大输液制剂的制备方法，其包括以下步骤：

a在配料罐中加入注射用水，加入配料量的辅料及布洛芬；

b.搅拌下，用碱调节剂调pH值6.5～9.0，加注射用水至所需量，加入针用活性炭搅拌，钛棒脱炭，再经微孔滤膜(优选筒式滤器，0.45μm和0.22μm)精滤；

c.中间体检测合格后，开始灌装；

d.将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，热压灭菌。

在本发明优选的实施方式中所述可供静脉输注的碱调节剂可以为无机碱或有机碱，优选氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、精氨酸、赖氨酸或组氨酸。其中所述的针用活性炭的浓度为0.01％-0.2％。所述的静脉给药制剂可接受的辅料为可为碱调节剂、稳定剂(优选亚硫酸氢钠、依地酸二钠、依地酸钙钠等)。

本发明的制备工艺可行，产品经室温长期稳定性考察稳定性良好。

本发明制备方法所制备的制剂无血管刺激性、无溶血性

具体实施方式：

实施例1：布洛芬葡萄糖注射液的制备    (0.4g/100ml)

处方：布洛芬                          400g

      葡萄糖                          5kg

      精氨酸                          适量

      注射用水加至                    100L

                                               

                                      1000瓶

1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、葡萄糖及精氨酸；

2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的葡萄糖、布洛芬，搅拌下，慢慢加入精氨酸调pH值7.4左右，加注射用水至全量，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；

3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；

6)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；

7)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；

8)将包装好的成品打包、入库。

实施例2：布洛芬氯化钠注射液的制备    (0.4g/100ml)

处方：布洛芬                         400g

      氯化钠                         0.9kg

      精氨酸                         适量

      注射用水加至                   100L

                                                

                                     1000瓶

1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、氯化钠及精氨酸；

2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的葡萄糖、布洛芬，搅拌下，慢慢加入精氨酸调pH值7.5左右，加注射用水至全量，按总体积的0.05％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；

3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；

6)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；

7)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；

8)将包装好的成品打包、入库。

实施例3：布洛芬氯化钠注射液的制备    (0.8g/250ml)

处方：布洛芬                          800g

      氯化钠                          2.25kg

      赖氨酸                          适量

      注射用水加至                    250L

                                               

                                      1000瓶

1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、氯化钠及赖氨酸；

2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的葡萄糖、布洛芬，搅拌下，慢慢加入赖氨酸调pH值7.0左右，加注射用水至全量，按总体积的0.1％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；

3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；

6)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；

7)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；

8)将包装好的成品打包、入库。

实施例4：布洛芬氯化钠注射液的制备    (0.8g/250ml)

处方：布洛芬                          800g

      氯化钠                          2.25kg

      赖氨酸                          适量

      亚硫酸氢钠                      20g

      依地酸二钠                      25g

      注射用水加至                    250L

                                                  

                                      1000瓶

1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、亚硫酸氢钠、依地酸二钠、氯化钠及赖氨酸；

2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的葡萄糖、布洛芬，搅拌下，慢慢加入赖氨酸调pH值8.0左右，加注射用水至全量，按总体积的0.1％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；

3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；

6)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；

7)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；

实施例5：布洛芬氯化钠注射液的制备  (0.8g/250ml)

处方：布洛芬                        800g

      氯化钠                        2.25kg

      氢氧化钠                      适量

      依地酸二钠                    25g

      注射用水加至                  250L

                                                

                                    1000瓶

1)按配料核料单领取合格的布洛芬原料、依地酸二钠、氯化钠及氢氧化钠；

2)在配料罐中加入批量体积95％的注射用水，加入配料量的葡萄糖、布洛芬，搅拌下，慢慢加入50％氢氧化钠溶液调pH值8.6左右，加注射用水至全量，按总体积的0.1％(W/V)加入药用炭搅拌均匀，50℃～80℃以上保温20分钟，循环过滤20分钟以上；

3)中间体检测合格后，通知灌装工段开始灌装；

6)将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，灭菌条件：121℃热压蒸汽灭菌12分钟，按规定的条件出柜，取样按中间体质量标准进行检测；

7)将灭菌半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；

8)将包装好的成品打包、入库。

实施例6：布洛芬氯化钠注射液稳定性试验研究

按照布洛芬氯化钠注射液申报临床研究用质量标准与中国药典2005年版二部附录“药物稳定性试验指导原则”中注射剂的稳定性试验所列的考察项目，我们对本品进行了稳定性考察。

加速试验试验方法分别取样品，按上市包装，于温度40℃的条件下放置6个月，于第1个月、第2个月、第3个月与第6个月分别取样检测，并于第6个月对本品进行细菌内毒素与无菌项检测，检测结果与0天的检测数据进行比较，结果见表1及表2。

表1布洛芬氯化钠注射液加速试验结果(一)(40℃)

表2布洛芬氯化钠注射液加速试验结果(二)(40℃)

结果显示：本品在模拟上市包装条件下，于温度40℃条件下放置6个月，各项检测指标与0天均无明显变化，本品第3个月与第6个月的细菌内毒素与无菌检查符合规定。表明本品有较好的稳定性。

长期留样试验

取模拟上市包装的样品，于温度25℃的环境下放置6个月，分别于第3、6个月取样检测，检测结果与0天的检测数据比较，结果见表3、表4。

表3布洛芬氯化钠注射液长期试验结果(一)

表4布洛芬氯化钠注射液长期试验结果(二)

结果显示：本品在温度25℃条件下放置6个月，各项检测指标与0月的检测结果均无明显的变化。

本品在40℃条件下放置6个月，各项指标均无明显变化，说明本品在上市包装下较稳定；在25℃放置6个月，各项指标均无明显变化，说明本品在上市包装条件下质量稳定，故本品有效期暂定为24个月。

Claims (8)

1.布洛芬的静脉给药制剂，其中含有布洛芬、静脉给药制剂可接受的辅料、渗透压调节剂以及注射用水。

2.根据权利要求1的布洛芬的静脉给药制剂，其中所述制剂为布洛芬氯化钠注射液、布洛芬葡萄糖注射液。

3.根据权利要求2所述的布洛芬的静脉给药制剂，其中所述制剂的渗透压调剂剂为氯化钠或葡萄糖。

4.根据权利要求1-3任一项的布洛芬的静脉给药制剂，其中所述渗透压调节剂用量可由溶液的渗透压计算得到，溶液的渗透压范围为人体可耐受的0.5-3个等渗度。

5.制备权利要求1-4项任一项的布洛芬的静脉给药制剂的方法，其包括以下步骤：a在配料罐中加入注射用水，加入配料量的辅料及布洛芬；

b.搅拌下，用碱调节剂调pH值6.5～9.0，加注射用水至所需量，加入针用活性炭搅拌，钛棒脱炭，再经微孔滤膜精滤；

c.中间体检测合格后，开始灌装；

d.将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，热压灭菌。

6.根据权利要求5所述的制备布洛芬的静脉给药制剂的方法，其中所述可静脉输注的碱调节剂为无机碱或有机碱。

7.根据权利要求6所述的制备布洛芬的静脉给药制剂的方法，其中所述可静脉输注的碱调节剂为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、精氨酸、赖氨酸或组氨酸。

8.根据权利要求6所述的制备布洛芬的静脉给药制剂的方法，其中所述的针用活性炭的浓度为0.01％-0.2％。