CN101952280A - 双环杂环衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及可有效用作肾素抑制剂的下式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a为卤素原子等；R1m为H原子等；G1为-N(R1b)-等；G2为-CO-等；G3为-C(R1c)(R1d)-等；G4为氧原子等；R1b为任选取代的C1-6烷基等；R1c和R1d彼此相同或不同、独立地为H原子等；R2为H原子、任选取代的C1-6烷基等；R3a、R3b、R3c和R3d彼此相同或不同，并独立地为基团：-A-B(其中A为单键等，B为H原子等)；n为1等。
Description
技术领域
本发明涉及可用作药物的衍生物。更具体地说，本发明涉及有效作为肾素抑制剂的双环杂环衍生物。此外，本发明涉及治疗高血压的药物，其包含作为活性成分的有效作为肾素抑制剂的双环杂环衍生物。
背景技术
肾素-血管紧张素(RA)系统是对维持活体的血压或电解质平衡很重要的激素系统，并在循环系统疾病(如高血压、充血性心力衰竭、肾损伤等)的发作或加重中起重要作用。
肾素是RA系统的重要组分，是主要由肾脏分泌入血液中的天冬氨酸蛋白酶，并特异性分解在肝脏中产生的血管紧张素原，以产生血管紧张素I。血管紧张素I被存在于肺或血管内皮细胞中的血管紧张素转化酶(ACE)转变为血管紧张素II。血管紧张素II收缩血管，以及刺激肾上腺，以促进醛固酮分泌。醛固酮作用于肾脏，并使其汇集钠和分泌钾。这样的级联导致血压升高(非特许文件1)。
最近表明，RA系统的组分局部存在于外周组织(例如心脏、血管、肾脏、肾上腺、动物脂肪等)或中枢组织中，(原)肾素受体可能作为新组分在局部RA系统活化中起重要作用(非特许文件2)，并因此认识到局部(组织)RA系统的重要性。已表明，所述组织RA系统可能通过在多个器官(例如心脏、肾脏、血管等)的长期重建中升高引起器官损伤，例如心脏扩大、动脉硬化、肾损伤等，同时循环RA系统参与短期循环的控制(非特许文件3)。
作为抑制RA系统的药物，可以ACE抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂(ARB)举例说明，这些药物(尤其是前者)已被证实可用作不仅治疗高血压而且治疗心血管疾病和肾病(例如心力衰竭、糖尿病性肾病等)的药物，并已广泛用于临床领域(非特许文件4、非特许文件5)。
存在几个抑制RA系统的步骤，在它们当中，因为肾素位于RA系统的最上游，并控制该级联的速率，所以理论上其是相当吸引人的抑制肾素的方案(非特许文件6、非特许文件7)。实际上，已经证实，最近开发的肾素抑制剂-阿利克仑，主要抑制血清肾素活性，与其它RA系统抑制剂相比，在高血压患者的临床实验中表现出极佳的降低血压活性(非特许文件8、非特许文件9、非特许文件10)。
已报告了多种肾素抑制剂。例如，特许文件1和特许文件2报道，哌啶环衍生物可用作肾素抑制剂。特许文件3报道，具有吡咯烷环的衍生物可用作肾素抑制剂。在这些文献中公开的化合物的特征在于，这些化合物具有这样的部分结构：其中哌啶环或吡咯烷环经羰基或亚甲基结合其3-位处的氨基。然而，直至现在还不知道具有3-(取代的-(苯并噁嗪酮-6-基)羰基氨基)哌啶的基础结构的化合物等可用作肾素抑制剂。
[非特许文件1]Nat Rev Drug Discov.1(8)：621-36页(2002)
[非特许文件2]Curr Hypertens Rep.6(2)：129-32页(2004)
[非特许文件3]Physiol.Rev.86：747-803页(2006)
[非特许文件4]Curr Diab Rep.6(1)：8-16页(2006)
[非特许文件5]J Hypertens增刊23(1)：S9-17(2005)
[非特许文件6]J Exp Med.106(3)：439-53页(1957)
[非特许文件7]J Am Soc Nephrol 16：592-599页(2005)
[非特许文件8]Hypertension 42(6)：1137-43页(2003)
[非特许文件9]Circulation 111(8)：1012-8页(2005)
[非特许文件10]J Hypertens.24(增刊4)：S82.摘要P4.269(2006)
[特许文件1]WO 06/069788
[特许文件2]WO 06/094763
[特许文件3]WO 06/066896
本发明的公开内容
本发明所要解决的技术问题
本发明的目标是提供具有极佳的肾素抑制活性的新化合物。
解决问题的方法
本发明人为了实现以上目标深入研究，发现以下化合物或其药学上可接受的盐(必要时后文称为本发明化合物)具有极佳的肾素抑制活性，并最终完成了本发明。
即，本发明涉及以下内容：
项目1：式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式1]
[其中R1a为卤素原子、羟基、甲酰基、羧基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C6-10芳硫基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的C5-6环烯基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选取代的C1-4烷氧基羰基、任选取代的C1-4烷基羰基、任选取代的C6-10芳基羰基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10芳氧基、任选取代的C7-14芳烷氧基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基；
R1m为氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷氧基；
G1、G2、G3和G4是以下的(i)-(iv)之一(其中
(i)G1为-N(R1b)-，G2为-CO-，G3为-C(R1c)(R1d)-，而G4为-C(R1x)(R1y)-、-SO2-、氧原子、硫原子或根本不存在，
(ii)G1为-N(R1b)-，G2为-CO-，G3为-N(R1b)-，而G4根本不存在(G1和G3的R1b彼此独立)，
(iii)G1为氧原子，G2为-CH2-，G3为氧原子，而G4根本不存在，或者
(iv)G1为氧原子，G2为-CH2-，G3为-CH2-，而G4为氧原子)；
R1b为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基-C1-4烷基；
R1c和R1d独立地相同或不同，且各自为氢原子、卤素原子、羟基、羧基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的氨基羰基、任选取代的饱和杂环基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的氨基羰基、任选取代的C1-4烷氧基羰基、任选取代的C1-4烷基羰基、任选取代的C6-10芳基羰基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基、氰基、任选取代的C6-10芳氧基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基氧基、任选取代的C7-14芳烷氧基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的氨基、任选取代的饱和杂环基-氧基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基-C1-4烷基或下式的基团：
[化学式2]
(其中
R1e、R1f、R1g、R1h和R1i独立地相同或不同，且各自为氢原子、卤素原子、氰基、C1-4烷基(该基团任选被5元或6元饱和杂环基-氧基、C1-4烷氧基(任选被C1-4烷氧基或C3-6烷氧基取代)或1-3个氟原子取代)、C1-4烷氧基(该基团任选被1-3个卤素原子、C1-4烷氧基或C1-6烷基氨基羰基取代)、C3-6环烷氧基(任选被C1-4烷氧基取代)、5元或6元饱和杂环基-氧基、C1-6烷基氨基羰基、羟基或C1-4烷氧基磺酰基，或
R1e、R1h和R1i独立地为氢原子，R1f和R1g彼此结合形成缩合环)，或者R1c和R1d彼此结合形成下式的基团：
[化学式3]
(其中D为氧原子、硫原子、-SO2-、-NR5-、-NR5CO-、-NR5SO2-、-NR5CONR5-、-CH(R6)-或-CH(R6)CH2-，R5为氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-4烷氧基羰基、任选取代的C1-4烷基磺酰基或任选取代的C6-10芳基磺酰基，R6为氢原子、卤素原子、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的C7-14芳烷氧基或者任选取代的氨基羰基氧基，p和q独立地相同或不同，且各自为0、1或2)；
R1x和R1y独立地相同或不同，且各自为氢原子、卤素原子或C1-4烷基，或者R1x和R1y彼此结合形成下式的基团：
[化学式4]
(其中R1z为氢原子、卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，r为1、2、3或4)；
R2为氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基；
R3a、R3b、R3c和R3d独立地相同或不同，且各自为卤素原子、羟基、甲酰基、羧基、氰基或以下基团：-A-B(其中A为单键、-(CH2)sO-、-(CH2)sN(R4)-、-(CH2)sSO2-、-(CH2)sCO-、-(CH2)sCOO-、-(CH2)sN(R4)CO-、-(CH2)sN(R4)SO2-、-(CH2)sN(R4)COO-、-(CH2)sOCON(R4)-、-(CH2)sO-CO-、-(CH2)sCON(R4)-、-(CH2)sN(R4)CON(R4)-或-(CH2)sSO2N(R4)-，
B为氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基-C1-4烷基或任选取代的饱和杂环基(当A为-(CH2)sN(R4)-、-(CH2)sOCON(R4)-、-(CH2)sCON(R4)-、-(CH2)sN(R4)CON(R4)-或-(CH2)sSO2N(R4)-时，则R4和B可以彼此结合形成环))，或者R3a、R3b、R3c和R3d中的两个为氢原子，余下的两个基团可以彼此结合与杂环形成稠合环；
R4为氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基；
s为0、1或2(当A为-(CH2)sN(R4)-时，则s为0或2，当A为-(CH2)sCON(R4)-时，则s为1或2)；
n为0、1或2]。
项目2：项目1的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1、G2、G3和G4为以下的(i)或(ii)(其中(i)G1为-N(R1b)-，G2为-CO-，G3为-C(R1c)(R1d)-，而G4为-C(R1x)(R1y)-、-SO2-、氧原子、硫原子或者根本不存在，或者(ii)G1为-N(R1b)-，G2为-CO-，G3为-N(R1b)-，而G4根本不存在)。
项目3：项目1的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1为-N(R1b)-，G2为-CO-，G3为-C(R1c)(R1d)-，而G4为-CH2-、-C(CH3)(CH3)-、-SO2-、氧原子或硫原子。
项目4：项目3的化合物或其药学上可接受的盐，其中G4为氧原子。
项目5：项目3的化合物或其药学上可接受的盐，其中G4为硫原子。
项目6：项目3的化合物或其药学上可接受的盐，其中G4为-CH2-。
项目7：项目2的化合物或其药学上可接受的盐，其中G4根本不存在。
项目8：项目2的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1为-N(R1b)-，G2为-CO-，G3为-N(R1b)-，而G4根本不存在。
项目9：项目1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1m位于选自下式(A)-(C)的任何位置：
[化学式5]
项目10：项目1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a为选自以下的一种基团：
1：卤素原子；
2：氰基；
3：C1-6烷基(该基团任选被(a)1-3个氟原子，(b)C1-4烷氧基或(c)C3-6环烷氧基取代)；
4：C1-6烷氧基(该基团任选被(a)1-3个氟原子，或(b)C3-6环烷氧基取代)；
5：C3-6环烷基；
6：C3-6环烷氧基(该基团任选被(a)1-3个氟原子或(b)C1-4烷氧基取代)；和
7：5元或6元杂芳基(该基团任选被C1-4烷基取代)。
项目11：项目1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a为卤素原子、氰基、任选被1-3个氟原子取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。
项目12：项目11的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a为任选被1-3个氟原子取代的C1-6烷基。
项目13：项目1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1m为氢原子、卤素原子或C1-6烷氧基。
项目14：项目13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1m为氢原子。
项目15：项目1-14之一的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b为
1：C1-6烷基(该基团任选被选自以下的一个基团取代：(a)羟基，(b)C1-4烷氧基(任选被1-3个氟原子或C1-4烷氧基取代)，(c)氰基，(d)三氟甲基，(e)三氟甲氧基，(f)C3-6环烷基(任选被1-2个氟原子、任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代)，(g)C3-6环烷氧基，(h)甲酰基氨基，(i)C1-4烷基羰基氨基(任选被1-3个氟原子取代)，(j)N-(C1-4烷基羰基)-N-(C1-6烷基)-氨基，(k)C3-6环烷基羰基氨基，(l)(C3-6环烷基-C1-4烷基)羰基氨基，(m)C1-4烷硫基羰基-氨基，(n)C1-4烷氧基羰基氨基(任选被1-3个氟原子取代)，(o)N-(C1-4烷氧基羰基)-N-(C1-6烷基)-氨基，(p)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基氧基，(q)C1-6烷基氨基羰基(任选被1-3个氟原子取代)，(r)二-(C1-6烷基)-氨基羰基，(s)C3-6环烷基氨基羰基，(t)C1-6烷基氨基羰基氨基，(u)C1-6烷基氨基硫代羰基氨基，(v)C1-4烷基羰基(任选被C1-4烷氧基取代)，(w)C1-4烷基羰基氧基，(x)C1-4烷氧基羰基，(y)C1-6烷基磺酰基，(z)C1-4烷基磺酰基氨基，(aa)5元或6元饱和杂环基，(ab)羧基，和(ac)C1-6烷基氨基(该烷基任选被1-3个氟原子取代))；
2：C2-6烯基(该基团任选被卤素原子取代)；
3：C2-6炔基(该基团任选被C1-4烷氧基取代)；
4：5元或6元杂芳基-C1-4烷基；或
5：C3-6环烷基。
项目16：项目1-15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b为任选被C1-6烷氧基、C1-4烷基羰基氨基(任选被1-3个氟原子取代)或C1-4烷氧基羰基氨基取代的C1-6烷基；或5元或6元杂芳基-C1-4烷基。
项目17：项目16的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b为任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基。
项目18：项目17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b为3-甲氧基丙氧基。
项目19：项目17的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b为4-甲氧基丁基。
项目20：项目16的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b为任选被C1-4烷基羰基氨基(任选被1-3个氟原子取代)取代的C1-6烷基。
项目21：项目20的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b为2-(乙基羰基氨基)乙基。
项目22：项目20的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b为2-(二氟乙酰基氨基)乙基。
项目23：项目16的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b为任选被C1-4烷氧基羰基氨基取代的C1-6烷基。
项目24：项目23的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b为2-(甲氧基羰基氨基)乙基。
项目25：项目1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c为氢原子、卤素原子或任选被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基。
项目26：项目1-25中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c为氢原子或C1-6烷基。
项目27：项目1-26中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c为C1-6烷基。
项目28：项目1-27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1d为选自以下的一种基团：
1：氢原子；
2：卤素原子；
3：氰基；
4：C2-6烯基(任选被C6-10芳基取代，所述C6-10芳基任选具有C1-4烷氧基取代基)；
5：C2-6炔基(任选被C6-10芳基取代，所述C6-10芳基任选具有C1-4烷氧基取代基)；
6：C1-6烷基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-2个基团取代：
(a)1-3个卤素原子，
(b)氰基，
(c)C3-6环烷基(该基团任选被卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)，
(d)羟基，
(e)C1-4烷氧基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-3个基团取代：卤素原子、氰基、C3-6环烷氧基(任选具有单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基取代基)、单-或二-(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、任选具有单-或二-(C1-6烷基)取代基的氨基羰基、C1-4烷基羰基、5元至7元环氨基羰基、羟基、C1-4烷氧基、5元或6元饱和杂环基和C1-4烷氧基羰基)，
(f)C3-6环烷氧基(该基团任选被C1-4烷基(任选具有C1-4烷氧基取代基)取代)，
(g)C6-10芳氧基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-3个基团取代：卤素原子、氰基和C1-4烷氧基)，
(h)单-或二-取代的氨基(该基团被选自以下的1-2个基团取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基(任选具有氨基羰基取代基)、C3-6环烷基-C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、C3-6环烷基羰基(任选具有C1-4烷基磺酰基氨基取代基)、5元或6元饱和杂环基-C1-4烷基(任选具有C1-4烷基取代基)、5元或6元饱和杂环基-羰基、5元或6元饱和杂环基-氧基羰基、5元或6元饱和杂环基-C1-4烷基羰基和C1-4烷基磺酰基)，
(i)5元至7元环氨基(任选被选自以下的相同或不同的1-4个基团取代：C1-4烷基、C7-14芳烷基和氧代)，
(j)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基，
(k)4元至7元环氨基羰基(任选被C1-4烷基取代)，
(l)单-或二-取代的氨基羰基氧基(该氨基任选被选自以下的相同或不同的1-2个基团取代：C1-6烷基(任选具有5元或6元饱和杂环取代基)、C3-6环烷基(任选具有羟基取代基)和5元或6元饱和杂环基)，
(m)5元至7元环氨基羰基氧基(任选被1-2个氟原子取代)，
(n)5元至7元环氨基羰基-C1-4烷氧基，
(o)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基-C1-4烷氧基，
(p)5元或6元饱和杂环基(被选自C1-4烷基和氧代的相同或不同的基团取代)，
(q)5元或6元饱和杂环基-C1-4烷氧基(任选具有C1-4烷基取代基)，
(r)5元或6元饱和杂环基-氧基(任选具有选自C1-4烷基和氧代的相同或不同的1-2个取代基)，
(s)单-或二-C1-4烷基氨基磺酰基，
(t)羧基，
(u)C1-4烷氧基羰基，
(v)C6-10芳基羰基(该基团任选具有C1-4烷氧基取代基)，
(w)C1-4烷氧基羰基氨基，
(x)C6-10芳氧基羰基氨基(任选具有卤素取代基)，
(y)5元或6元单环芳氧基羰基氨基，和
(z)N-(C1-4烷基氨基羰基)-N-(C1-6烷基)氨基)；
7：C3-10环烷基(该基团任选被以下基团取代
(a)卤素原子，
(b)羟基，或
(c)C1-4烷氧基)；
8：C7-14芳烷基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-3个基团取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)C1-4烷氧基，和
(e)任选具有C1-4烷氧基取代基的C1-4烷基)；
9：C1-6烷氧基(该基团任选被以下基团取代：
(a)C1-4烷氧基羰基氨基，
(b)N-(C1-6烷基磺酰基)-N-(C1-6烷基)氨基羰基，
(c)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基，或
(d)5元至7元环氨基羰基)；
10：C3-6环烷氧基；
11：C7-14芳烷氧基(任选具有C1-4烷氧基取代基)；
12：单-或二-取代的氨基羰基(该氨基任选被C1-6烷基取代，所述C1-6烷基任选具有5元或6元饱和杂环取代基)；
13：5元至7元环氨基羰基(该基团任选被选自以下的基团取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-4烷氧基，和
(c)任选具有卤素取代基的C6-10芳基)；
14：饱和杂环基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-4个基团取代
(a)C1-4烷基，
(b)任选具有1-3个卤素取代基的C6-10芳基，和
(c)氧代)；
15：饱和杂环基-氧基(该基团任选被C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基取代)；
16：5元至10元单环或多环杂芳基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-2个基团取代：
(a)卤素原子，
(b)任选具有1-3个氟取代基的C1-4烷基，和
(c)C1-4烷氧基(任选具有单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基取代基))；
17：5元至10元单环或多环杂芳基-C1-4烷基；
18：氨基(该氨基任选被以下基团取代
(a)C3-6环烷基-C1-4烷基(任选具有氨基羰基取代基)，
(b)C1-4烷基羰基(任选具有C1-4烷氧基取代基)，
(c)C3-6环烷基羰基(任选具有C1-4烷基磺酰基氨基取代基)或
(d)5元或6元饱和杂环基-氧基羰基)；
19：羟基，和
20：下式的基团：
[化学式6]
项目29：项目1-28中任-项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1d为选自以下的一种基团：
1：氢原子；
2：卤素原子；
3：C1-6烷基(该基团任选被以下基团取代：
(a)1-3个卤素原子，
(b)羟基，
(c)C1-4烷氧基(该基团任选具有选自以下的1-2个取代基：羟基、C1-4烷氧基、5元或6元饱和杂环基和C1-4烷氧基羰基)，
(d)C6-10芳氧基(该基团任选具有选自以下的相同或不同的1-3个取代基：氰基和C1-4烷氧基)，
(e)C1-6烷基氨基羰基氧基，
(f)(5元或6元饱和杂环基-C1-4烷基)氨基羰基氧基，或
(g)5元至7元环氨基羰基氧基)；
4：氨基羰基；
5：单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基；
6：N-(5元或6元饱和杂环基-C1-4烷基)-N-(C1-6烷基)-氨基羰基；
7：5元至7元环氨基羰基；
8：任选被C1-4烷氧基取代的C7-14芳烷基；
9：5元或6元饱和杂环基；
10：C3-6环烷基；
11：C3-6环烷氧基；和
12：下式的基团：
[化学式7]
项目30：项目1-29中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1d为被选自以下的一个基团取代的C1-6烷基：
1：卤素；
2：羟基；
3：C1-4烷氧基(该基团任选具有选自以下的1-2个取代基：
(a)羟基，
(b)C1-4烷氧基，
(c)5元或6元饱和杂环基，和
(d)C1-4烷氧基羰基)，
4：C6-10芳氧基(该基团任选具有选自以下的相同或不同的1-3个取代基：氰基和C1-4烷氧基)，
5：C1-6烷基氨基羰基氧基，
6：(5元或6元饱和杂环基-C1-4烷基)氨基羰基氧基，和
7：5元至7元环氨基羰基氧基。
项目31：项目1-29中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1d为下式的基团：
[化学式8]
项目32：项目1-31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1e、R1f、R1g、R1h和R1i独立地相同或不同，且各自为
1：氢原子，
2：卤素原子，
3：氰基，
4：C1-4烷基(该基团任选被以下基团取代
(a)5元或6元饱和杂环基-氧基，
(b)C1-4烷氧基(任选具有C1-4烷氧基或C3-6环烷氧基取代基)，或
(c)1-3个氟原子)，
5：C1-4烷氧基(该基团任选被以下基团取代
(a)1-3个卤素原子，
(b)C1-4烷氧基，或
(c)C1-6烷基氨基羰基)，
6：C3-6环烷氧基(该基团任选被C1-4烷氧基取代)，
7：5元或6元饱和杂环基-氧基，
8：C1-6烷基氨基羰基，
9：羟基，或
10：C1-4烷氧基磺酰基。
项目33：项目1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1e、R1f、R1g、R1h和R1i独立地相同或不同，且各自为选自以下的相同或不同的1-3个基团：氢原子、卤素原子、氰基、任选具有1-3个氟取代基的C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基和C1-4烷氧基磺酰基。
项目34：项目1-33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1e、R1f、R1g、R1h和R1i独立地相同或不同，且各自为氢原子、卤素原子或C1-4烷氧基。
项目35：项目1-33中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1d为选自下式的基团：
[化学式9]
项目36：项目1-24中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c和R1d彼此结合形成下式的基团：
[化学式10]
项目37：项目36的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢原子、C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基或C6-10芳基磺酰基。
项目38：项目36的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢原子、卤素原子、任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基、任选具有1-3个选自氟原子和氰基的取代基的C7-14芳烷氧基，或任选被单-或二-(C1-6烷基)取代的氨基羰基氧基。
项目39：项目36-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中D、p和q是以下组合中的一种：
(i)D是氧原子，p和q相同，且各自是2，
(ii)D是-CH2-，p和q相同，且各自为1或2，或
(iii)D为-CH2CH2-，且p和q相同，且各自为0或1。
项目40：项目1-39中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是选自以下的一种基团：任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷基(该C1-6烷基任选具有1-3个卤素取代基，所述C3-6环烷基任选具有卤素取代基、C1-4烷基取代基或C1-4烷氧基取代基)；任选被卤素原子或C1-4烷基取代的C3-6环烷基、C2-6烯基和任选具有卤素取代基的C7-10芳烷基。
项目41：项目40的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-6烷基。
项目42：项目41的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为异丙基。
项目43：项目1-42中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a、R3b、R3c和R3d独立地为以下基团：-A-B(其中A为单键、-(CH2)sO-、-(CH2)sN(R4)-、-(CH2)sCOO-、-(CH2)sN(R4)CO-、-(CH2)sN(R4)SO2-、-(CH2)sN(R4)COO-、-(CH2)sOCON(R4)-、-(CH2)sCON(R4)-或-(CH2)sN(R4)CON(R4)-，
B为选自以下的一种基团：
1：氢原子；
2：C1-6烷基(该基团任选被选自以下的1-3个基团取代：
(a)卤素原子，
(b)C3-6环烷基(该基团任选具有选自以下的相同或不同的1-2个取代基：卤素原子、羟基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基羰基氨基)，
(c)羟基，
(d)C1-4烷氧基，
(e)羧基，
(f)C1-4烷氧基羰基，
(g)饱和杂环基(该环任选具有选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基氨基和氧代的相同或不同的1-3个取代基)，
(h)氨基羰基(氨基任选具有C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-4烷基取代基)，和
(i)5元至7元环氨基(该基团任选具有选自以下的相同或不同的1-3个取代基：卤素原子、C1-4烷基、任选具有C1-4烷氧基取代基的C6芳基、任选具有1-3个卤素取代基的C6芳氧基和氧代))；
3：C2-6烯基(该基团任选被以下基团取代：(a)氟取代基，或(b)C1-6烷基取代基)；
4：C3-10环烷基(该基团任选被以下基团取代：(a)卤素原子，(b)任选具有C1-4烷氧基取代基的C1-4烷基，(c)羟基，或(d)C1-4烷氧基)；
5：C6芳基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-4个基团取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-4烷基(该C1-4烷基任选具有选自以下的一种取代基：5元至7元环氨基(任选被C6芳基取代，所述C6芳基任选具有1-3个卤素取代基)、单-C1-6烷基氨基(该C1-6烷基任选被C6芳氧基取代，所述C6芳氧基任选具有1-3个卤素取代基)、5元或6元饱和杂环氨基(该饱和杂环任选具有C6芳基取代基)、5元或6元饱和杂环基-氧基(该饱和杂环任选具有C6芳基或5元至10元单环或多环杂芳基取代基)、C6芳氧基(任选被选自卤素原子和C1-4烷基的相同或不同的1-3个基团取代)、C1-4烷氧基和C3-6环烷氧基)，
(c)C1-4烷氧基(该C1-4烷氧基任选被选自以下的一个基团取代：C1-4烷氧基、C6芳氧基(任选被C1-4烷基或1-3个卤素原子取代)、C3-6环烷基氧基(任选被C1-4烷基取代)、苯基氨基(该苯基任选被1-3个卤素原子取代)和C7-10芳烷基氧基(任选被1-3个卤素原子取代))，
(d)C6芳氧基(该基团任选被选自以下的1-3个基团取代：卤素原子、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)，
(e)C7-10芳烷基氧基(任选被选自以下的1-3个基团取代：卤素原子和C1-4烷氧基)，
(f)5元至7元环氨基(该环任选被(C1-6烷基)(苯基羰基)氨基或C6芳氧基(任选被选自以下的相同或不同的1-3个基团取代：卤素原子和任选具有羟基取代基的C1-4烷基)取代)，
(g)5元或6元饱和杂环基-氧基(该环任选被任选具有1-3个卤素取代基的C6芳基、5元至10元单环或多环杂芳基、5元或6元饱和杂环基-羰基或氧代取代)，
(h)5元或6元单环杂芳基氧基(任选被C1-4烷基取代)，
(i)5元至7元环氨基羰基(任选被C6芳氧基取代，所述C6芳氧基任选具有1-3个卤素取代基)，
(j)5元至7元环氨基羰基氧基(任选被C6芳基取代)，和
(k)C6芳基)；
6：C7-14芳烷基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-3个基团取代
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)C1-4烷基，
(d)羟基，
(e)C1-4烷氧基(任选被1-3个氟原子取代)，
(f)C3-6环烷氧基(任选被1-2个卤素原子取代)，
(g)C1-4烷氧基羰基，
(h)氨基羰基，
(i)C6-10芳基(任选被1-3个卤素原子取代)和
(j)C1-4烷基磺酰基)；
7：5元至10元单环或多环杂芳基(该基团任选被卤素原子取代)；
8：5元至10元单环或多环杂芳基-C1-4烷基(该基团任选被卤素原子或C1-4烷基(任选具有1-3个氟取代基)取代)；和
9：饱和杂环基(该基团任选被C1-4烷基(任选具有C1-4烷氧基取代基)取代)(前提是当A为-(CH2)sN(R4)-、-(CH2)sOCON(R4)-、-(CH2)sCON(R4)-或-(CH2)sN(R4)CON(R4)-，则R4和B彼此结合形成环))。
项目44：项目1-42中任一项的化合物，其中R3a、R3b、R3c和R3d连接至位于下式所示取代位置的哌啶环：
[化学式11]
项目45：项目44的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a、R3b和R3d全部是以下基团：-A-B(其中A为单键，且B为氢原子)；R3c为以下基团：-A-B(其中A为单键或-(CH2)sO-，且B为氢原子、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基)。
项目46：项目45的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3c为以下基团：-A-B(其中A为单键，且B为任选取代的C6-10芳基)。
项目47：项目46的化合物或其药学上可接受的盐，其中B为任选取代的C6-10芳基或任选取代的C7-14芳烷基。
项目48：项目45的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3c为以下基团：-A-B(其中A为-(CH2)sO-，B为氢原子、任选取代的C6-10芳基或任选取代的C7-14芳烷基)。
项目49：项目44的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a、R3c和R3d各自为以下基团：-A-B(其中A为单键，且B为氢原子)；
R3b为以下基团：-A-B(其中A为单键、-(CH2)sO-、-(CH2)sN(R4)-、-(CH2)sCOO-、-(CH2)sN(R4)CO-、-(CH2)sN(R4)SO2-、-(CH2)sN(R4)COO-、-(CH2)sOCON(R4)-、-(CH2)sCON(R4)-、-(CH2)sN(R4)CON(R4)-或-(CH2)sSO2N(R4)-，B为氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基或任选取代的5元或6元饱和杂环基)。
项目50：项目44的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a、R3b和R3c独立地为以下基团：-A-B(其中A为单键，B为氢原子)；R3d为以下基团：-A-B(其中A为单键、-(CH2)sO-、-(CH2)sN(R4)-、-(CH2)sCOO-、-(CH2)sN(R4)CO-、-(CH2)sN(R4)SO2-、-(CH2)sN(R4)COO-、-(CH2)sOCON(R4)-或-(CH2)sN(R4)CON(R4)-，B为氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基-C1-4烷基或任选取代的5元或6元饱和杂环基)。
项目51：项目50的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3d的A为-(CH2)sN(R4)CO-。
项目52：项目50或项目51的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3d的B为任选取代的C1-6烷基。
项目53：项目51的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3d的B为任选被1-3个卤素原子取代的C7-14芳烷基。
项目54：项目50-53中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中s为2。
项目55：项目1-54中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢原子、被1-3个卤素原子或C3-6环烷基取代的C1-6烷基、任选被1-2个卤素原子取代的C3-6环烷基或C7芳烷基。
项目56：项目55的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为被1-3个卤素原子取代的C1-6烷基或C3-6环烷基。
项目57：项目56的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为C3-6环烷基。
项目58：项目1-40中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a、R3b、R3c和R3d全部是以下基团：-A-B(其中A为单键，B为氢原子)。
项目59：项目1-43中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。
项目60：一种药物组合物，所述药物组合物包含为活性成分的项目1-59中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
项目61：一种肾素抑制剂，所述肾素抑制剂包含为活性成分的项目1-59中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
项目62：一种治疗高血压的药物，所述药物包含为活性成分的项目1-59中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
项目63：项目1-59中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备肾素抑制剂中的用途。
项目64：项目1-59中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗高血压的药物中的用途。
项目65：一种治疗高血压的方法，所述方法包括给予需要患者有效量的项目1-59中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
在后文，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐偶尔被称为“本发明的化合物”。
[本发明的效果]
本发明的化合物显示出极佳的肾素抑制活性，并可用作高血压的治疗剂。
[实施本发明的最佳方式]
在后文，将更详细地阐述本发明。在本说明书中，在取代基定义中的碳原子数目例如可以表示为“C1-6”。例如，表述“C1-6烷基”与具有1-6个碳原子的烷基的表述相同。另外，在本说明书中，没有术语“任选取代(的)”或“(被)取代的”的任何基团均是指“未(被)取代的”基团。例如，“C1-6烷基”是指“未(被)取代的”C1-6烷基。
本说明书中的术语“基团”是指单价基团。例如，“烷基”是指单价饱和烃基。另外，在本说明书的每个基团的解释中，术语“基团”有时可省略。此外，如以“任选取代(的)”或“(被)取代(的)”限定的取代基的数目不一定受限制，其可以为一个或多个，只要取代是有可能的。每个基团的定义也适应于其中所述基团是其它基团的一部分的情况，除非另有明确说明。
“卤素原子”例如为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，优选的C1-6烷基为C1-4烷基。C1-6烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
“B”的“C1-6烷基”包括其中在饱和烃基的一个碳原子上形成C2-4环的基团，例如以下式的基团举例说明。另外，C7-14芳烷基的烷基部分同样包括：
[化学式12]
“C2-6烯基”是指具有2-10个碳原子和一个双键的直链或支链不饱和烃基，包括例如乙烯基、丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基或甲基丁烯基等。
“B”的“C2-6烯基”包括下式的基团：
[化学式13]
“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子和一个三键的直链或支链不饱和烃基，包括例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、戊炔基或己炔基等。
“C3-10环烷基”是指具有3-10个碳原子的饱和环形烃基，优选的C3-10环烷基为“C3-6环烷基”等。“C3-10环烷基”的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基或降冰片基等。
“B”的“C3-10环烷基”还包括饱和双环基团。其实例为下式的基团：
[化学式14]
“B”的“C3-10环烷基”包括其中芳香环缩合的化合物，其实例为下式的基团：
[化学式15]
“C3-6环烷基-C1-4烷基”是指其中“C3-6环烷基”连接至“C1-4烷基”的基团。其实例为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
“C5-6环烯基”是指具有双键的环形不饱和烃基，包括例如1-环戊烯基、1-环己烯基等。
“C6-10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳香族烃基。优选的C6-10芳基为C6芳基(苯基)。“C6-10芳基”的实例为苯基、1-萘基或2-萘基等。
“C7-14芳烷基”是指“C6-10芳基-C1-4烷基”，其为其中上述“烷基”连接至上述“芳基”的基团。优选的C7-14芳烷基为“C7-10芳烷基”(C6芳基-C1-4烷基)。C7-14芳烷基的实例为苄基、2-苯基、2-苯乙基、1-苯丙基或1-萘甲基等。
“B”的“C7-14芳烷基”的C1-4烷基部分包括在C1-4烷基的一个碳原子上形成C2-C4环的基团。
“杂芳基”包括例如5元至10元单环或多环基团等，所述基团包含选自以下的相同或不同的一个或多个杂原子(例如1-4个杂原子)：氮原子、硫原子和氧原子。优选的杂芳基为例如5元或6元单环基团，其包含选自氮原子、硫原子和氧原子的一个杂原子。“杂芳基”的实例为吡咯基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡唑基(pyrazyl)、嘧啶基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、三嗪基、四唑基、吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹喔啉基、噌啉基、喹唑啉基、吲唑基、萘啶基、喹啉基或异喹啉基等。
“杂芳基-C1-4烷基”是指其中上述“烷基”被上述“杂芳基”取代的基团。所述基团的杂芳基部分包括和以上例举的杂芳基相同的部分，例如“杂芳基-C1-4烷基”。其实例为2-吡啶基甲基等。
“C1-6烷氧基”的“C1-6烷基部分”与上述“C1-6烷基”相同。优选的C1-6烷氧基为“C1-4烷氧基”。“C1-6烷氧基”的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
“C1-6烷硫基”的“C1-6烷基部分”与上述“C1-6烷基”相同。优选的C1-6烷硫基为“C1-4烷硫基”。“C1-6烷硫基”的实例为甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基或己硫基等。
“C1-6烷基磺酰基”的“C1-6烷基部分”与上述“C1-6烷基”相同。优选的C1-6烷基磺酰基为“C1-4烷基磺酰基”。“C1-6烷基磺酰基”的实例为甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基或己基磺酰基等。
“C6-10芳硫基”的“C6-10芳基部分”与上述“C6-10芳基”相同。“C6-10芳硫基”的实例为苯硫基、1-萘硫基或2-萘硫基等。
“C3-10环烷氧基”的“C3-10环烷基部分”与上述“C3-10环烷基”相同。优选的C3-10环烷氧基为“C3-6环烷氧基”等。“C3-10环烷氧基”的实例为环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、金刚烷氧基或降冰片氧基等。
“C5-6环烯基氧基”的“C5-6环烯基氧基部分”与上述“C5-6环烯基氧基”相同。其实例为1-环戊烯基氧基等。
“C6-10芳氧基”的“C6-10芳基部分”与上述C6-10芳基相同，优选的C6-10芳氧基为“C6芳氧基”(苯氧基)。“C6-10芳氧基”的实例为苯氧基、1-萘氧基或2-萘氧基等。
“C7-14芳烷氧基”的“C7-14芳烷基部分”(C6-10芳基-C1-4烷氧基)与上述“C7-14芳烷基”相同，优选的C7-14芳烷氧基为“C7-10芳烷基”(苯基-C1-4烷基)等。“C7-14芳烷氧基”的实例为苄氧基、苯乙氧基、萘甲氧基等。
“杂芳氧基”为其中上述“芳烷氧基”的“芳烷基部分”被“杂芳基”取代的基团。其实例为“5元至10元单环或多环杂芳氧基”等。
“C1-4烷氧基磺酰基”的“C1-4烷氧基部分”与上述“C1-4烷氧基”相同。其实例为甲氧基磺酰基等。
“C3-6环烷氧基磺酰基”的“C3-6环烷氧基部分”与上述“C3-6环烷氧基”相同。其实例为环丙氧基磺酰基等。
“C6-10芳氧基磺酰基”的“C6-10芳基部分”与上述“C6-10芳基”相同。其实例为苯氧基磺酰基等。
“C1-4烷氧基羰基”是指其中上述“C1-4烷氧基”连接至羰基的基团。其实例为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、2-丙氧基羰基或叔丁氧基羰基等。
“C3-6环烷氧基羰基”是指其中上述“C3-6环烷氧基”连接至羰基的基团。C3-6环烷氧基部分的实例为如上述环烷氧基所例举的那些。
“C1-4烷基羰基”是指其中上述“C1-4烷基”连接至羰基的基团。其实例为乙酰基、丙酰基或丁炔基等。
“C3-10环烷基羰基”是指其中上述“C3-10环烷基”连接至羰基的基团。优选的C3-10环烷基羰基包括C3-6环烷基羰基。“C3-10环烷基羰基”的实例为环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、金刚烷基羰基或降冰片基羰基等。
“C3-6环烷基-C1-4烷基羰基”是指其中上述“C3-10环烷基-C1-4烷基”连接至羰基的基团。其实例为环丙基甲基羰基等。
“C6-10芳基羰基”是指其中上述“C6-10芳基”连接至羰基的基团。“C6-10芳基部分”与上述“C6-10芳基”相同。优选的C6-10芳基羰基为“C6芳基羰基”(苯基羰基)。“C6-10芳基羰基”的实例为苯甲酰基、1-萘甲酰基或2-萘甲酰基等。
“C1-4烷基羰基氧基”的“C1-4烷基部分”与上述“C1-4烷基”相同。其实例为甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、异丙基羰基氧基等。
“C3-6环烷基羰基氧基”的“C3-6环烷基”部分与上述“C3-6环烷基”相同。其实例为环丙基羰基氧基、环丁基羰基氧基、环戊基羰基氧基等。
“C3-6环烷基-C1-4烷氧基”是指其中C1-4烷氧基被上述“C3-6环烷基”取代的基团。其实例为环丙基甲氧基等。
“C3-6环烷基-C1-4烷氧基羰基”的“C3-6环烷基-C1-4烷氧基部分”与上述相同。其实例为环丙基甲氧基羰基等。
“C1-4烷基羰基氨基”是指其中上述“C1-4烷基羰基”之一连接至氨基的基团。其实例为甲基羰基氨基等。另外，“C1-4烷基”可任选被1-3个氟原子取代。
“C1-4烷硫基羰基氨基”是指其中上述“C1-4烷基羰基”的羰基被硫代羰基取代的基团，其实例为甲基硫代羰基氨基等。
“N-(C1-4烷基羰基)-N-(C1-6烷基)氨基”是指其中上述“C1-4烷基羰基氨基”的氨基被上述“C1-6烷基”取代的基团。其实例为N-甲基-N-乙基羰基氨基等。
“C3-6环烷基羰基氨基”是指其中上述“C3-6环烷基羰基”之一连接至氨基的基团。其实例为环丙基羰基氨基等。
“C3-6环烷基-C1-4烷基羰基氨基”是指其中上述“C3-6环烷基-C1-4烷基羰基”之一连接至氨基的基团。其实例为环丙基甲基羰基氨基等。
“C1-4烷氧基羰基氨基”是指其中上述“C1-4烷氧基羰基”之一连接至氨基的基团。其实例为甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基等。另外，“C1-4烷基”可以任选被1-3个氟原子取代。
“N-(C1-6烷基)-N-(C1-4烷氧基羰基)-氨基”是指其中“C1-6烷基”取代上述“C1-4烷氧基羰基氨基”的氨基的基团，其实例为N-甲基-甲氧基羰基氨基等。
“C1-4烷基磺酰基氨基”是指其中上述“C1-4烷基磺酰基”之一连接至氨基的基团。其实例为甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基等。
“C1-4烷基磺酰基氨基羰基”是指其中上述“C1-4烷基磺酰基氨基”连接至羰基的基团。其实例为甲基磺酰基氨基等。
“饱和杂环基”包括例如5元或6元饱和杂环基，其具有选自氮原子、氧原子和硫原子的相同或不同的1-3个杂原子，其中上述氮、氧和硫原子全部是形成环的原子。其实例为吡喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、六亚甲基亚胺基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、氧代咪唑烷基、二氧代咪唑烷基、氧代噁唑烷基、二氧代噁唑烷基、二氧代噻唑烷基、四氢呋喃基或四氢吡啶基等。所述基团不在成环氮原子处结合。即，所述基团不包括诸如吡咯烷子基的概念。
“5元或6元饱和杂环基”包括具有“5元或6元饱和杂环基”作为基础骨架的饱和双环基团和饱和螺环基团。其实例为以下基团的基团：
[化学式16]
上述“饱和杂环基”可以与6元芳香烃或6元不饱和杂环形成缩合环。例如，所述“饱和杂环基”包括双环11元或12元“饱和杂环基”，其中上述5元或6元饱和杂环基与6元芳香烃基或6元不饱和杂环基缩合。6元芳香烃基包括苯等。6元不饱和杂环基包括吡啶、嘧啶或哒嗪等。其实例为二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢嘌呤基、二氢噻唑并嘧啶基、二氢苯并二噁烷基、异二氢吲哚基、吲唑基、吡咯烷基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、四氢萘啶基或四氢吡啶并吖庚因基等。
“饱和杂环基-氧基”的“饱和杂环部分”与上述“饱和杂环基”相同。其实例为4-吡喃基氧基等。
“饱和杂环基-羰基”是指其中上述“饱和杂环基”连接至羰基的基团。其实例为4-吡喃基羰基等。
“饱和杂环基-C1-4烷基”是指其中上述“饱和杂环基”连接至“C1-4烷基”的基团。其实例为4-吡喃基甲基等。
“饱和杂环基-C1-4烷氧基”是指其中上述“饱和杂环基”连接至“C1-4烷氧基”的基团。其实例为4-吡喃基甲氧基等。
“饱和杂环基-氧基羰基”的“饱和杂环基-氧基部分”与上述相同。其实例为4-吡喃基氧基羰基等。
“饱和杂环基-C1-4烷基羰基”的“饱和杂环基-C1-4烷基部分”是相同的。其实例为4-吡喃基甲基羰基等。
“任选取代的氨基”包括氨基、单-或二-取代的氨基和5元至7元环氨基。
“单-或二-取代的氨基”是指被选自以下的相同或不同的1-2个基团取代的氨基：“C1-6烷基”、“C3-6环烷基”、“C3-6环烷基-C1-4烷基”、“C3-6环烷基-C1-4烷氧基羰基”、“C1-4烷基羰基”、“饱和杂环”、“饱和杂环基-C1-4烷基”、“饱和杂环基-羰基”、“饱和杂环基-氧基羰基”、“饱和杂环基-C1-4烷基羰基”和“苄基”。
“单-或二-取代的氨基”的实例为“单-或二-(C1-6烷基)-取代的氨基”(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等)、“单-或二-(C3-6环烷基)-取代的氨基”(例如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、二环丙基氨基、二环丁基氨基、环二戊基氨基等)、“单-(C3-6环烷基-C1-4烷基)-取代的氨基”(例如环丙基甲基氨基、环丁基甲基氨基、环戊基甲基氨基等)、“(C1-4烷基)(苄基)-取代的氨基”(例如N-甲基-N-苄基氨基、N-乙基-N-苄基氨基等)、“(C3-6环烷基)(苄基)-取代的氨基”(例如N-环丙基-N-苄基氨基、N-环戊基-N-苄基氨基、N-环己基-N-苄基氨基等)、“C3-6环烷基-C1-4烷氧基羰基氨基”(例如环丙基甲氧基羰基氨基等)、“5元或6元饱和杂环基-氨基”(例如3-吡咯烷基氨基等)、“饱和杂环基-C1-4烷基羰基氨基”(例如(4-吡喃基甲基羰基)氨基等)、“N-(C1-6烷基)-N-(饱和杂环基-C1-4烷基羰基)-氨基”(例如N-甲基-N-(4-吡喃基甲基羰基)氨基等)、“饱和杂环基-羰基氨基”(例如4-吡喃基羰基氨基等)、“N-(C1-6烷基)-N-(饱和杂环基-羰基)-氨基”(例如N-甲基-N-(4-吡喃基羰基)氨基等)、“N-(C1-4烷基羰基)-N-(C1-6烷基)-氨基”(例如N-甲基-N-甲基羰基氨基等)、“(饱和杂环基-氧基羰基)氨基”(例如3-四氢呋喃基氧基羰基氨基等)、“N-(饱和杂环基-C1-4烷基)-N-(C1-6烷基)-氨基”(例如N-甲基-N-(4-吡喃基甲基)氨基等)、“N-(饱和杂环基-羰基)-N-(C1-6烷基)-氨基”(例如N-甲基-N-(4-吡喃基羰基)氨基等)、“N-(饱和杂环基-C1-4烷基羰基)-N-(C1-6烷基)-氨基”(例如N-甲基-N-(4-吡喃基甲基羰基)氨基等)、“N-(饱和杂环基-氧基羰基)-N-(C3-6环烷基)-氨基”(例如N-环丙基-N-(4-吡喃基氧基羰基)氨基等)、“N-(饱和杂环基-C1-4烷基羰基)-N-(C3-6环烷基)-氨基”(例如N-环丙基-N-(4-吡喃基甲基羰基)氨基等)等。
另外，“单-或二-(C1-6烷基)-取代的氨基”的“C1-6烷基部分”可任选被C1-6烷氧基、单-C1-6烷基羰基氨基(该C1-6烷基任选被1-3个氟原子取代)或单C1-6烷氧基羰基氨基取代。
“4元至7元环氨基”是指具有4-7元的环氨基，其中所述环的氮原子直接结合所述基团。优选的4元至7元环氨基为5元至7元环氨基，更优选的4元至7元环氨基为5元或6元环氨基。其实例为吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉子基、硫代吗啉子基、硫代吗啉子基氧化物、硫代吗啉子基二氧化物、哌嗪子基、2-吡咯烷酮-1-基等。所述环可以任选被卤素原子、C1-4烷基或任选具有C1-4烷氧基取代基的C6芳基取代。
“5元至7元环氨基”可以与6元芳香烃或6元不饱和杂环形成缩合环。其实例为下式的基团：
[化学式17]
“任选取代的C1-6烷基”的取代基包括例如，
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)C3-6环烷基(该基团任选被卤素、羟基或C1-4烷氧基取代)，
(d)羟基，
(e)C1-4烷氧基(任选被氟、C1-4烷氧基或C1-6环烷基取代)，
(f)C3-6环烷氧基，
(g)C6芳氧基(该基团任选被选自卤素、氰基和C1-4烷氧基的相同或不同的基团取代)，
(h)苄氧基，
(i)甲酰基，
(j)C1-4烷基羰基，
(k)C3-6环烷基羰基，
(l)苯基羰基，
(m)苄基羰基，
(n)甲酰基羰基氧基，
(o)C1-4烷基羰基氧基，
(p)C3-6环烷基羰基氧基，
(q)羧基，
(r)C1-4烷氧基羰基，
(s)C3-6环烷氧基羰基，
(t)氨基，
(u)单取代的氨基(该基团被以下基团取代：(u1)C1-6烷基，(u2)C3-6环烷基，(u3)C3-6环烷基-C1-4烷基，(u4)苄基，(u5)C3-6环烷基-C1-4烷氧基羰基，(u6)C1-4烷基羰基，(u7)C3-6环烷基羰基，(u8)饱和杂环基-C1-4烷基，(u9)饱和杂环基-羰基，(u10)饱和杂环基-氧基羰基，(u11)饱和杂环基-C1-4烷基羰基，或(u12)C1-4烷基磺酰基)，
(v)二取代的氨基(该基团被选自上述(u1)～(u12)的相同或不同的2个基团取代)，
(w)5元或7元环氨基，
(x)任选取代的氨基羰基，
(y)任选取代的氨基羰基氧基，或
(z)饱和杂环基(该环任选被任选具有C1-4烷氧基取代基的C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基羰基氨基取代)。
另外，“任选取代的C1-6烷基”的取代基不应限于以上列出的那些。即，除了以上取代基清单以外，如下所释的基团(f801)-(f826)和(b120)-(b128)也包括在取代基清单中。
上述“任选取代的氨基羰基”是指其中“任选取代的氨基”连接至羰基的基团。“取代的氨基”包括单取代的氨基、二取代的氨基或5元至7元环氨基。
“单-或二-取代的氨基羰基”的实例为其中其“单-或二-氨基羰基部分”与如上述“单-或二-取代的氨基”所例举的相同的那些。
“5元至7元环氨基羰基”可以任选被C6-10芳氧基取代。其实例为3-苯氧基吡咯烷子基羰基等。
“C1-6烷基-氨基羰基氨基”是指被一个上述“单-(C1-6烷基)-取代的氨基羰基”取代的氨基，其实例为甲基氨基羰基氨基等。
“N-(C1-6烷基氨基羰基)-N-(C1-6烷基)-氨基”是指其中“C1-6烷基”取代上述“C1-6烷基氨基羰基氨基”的氨基的基团，其实例为N-甲基氨基羰基-N-甲基氨基等。
“C1-6烷基氨基硫代羰基氨基”是指其中上述“C1-6烷基氨基羰基氨基”的羰基被硫代羰基取代的基团，其实例为甲基氨基硫代羰基氨基。
上述“任选取代的氨基羰基氧基”的任选取代的氨基羰基部分与上述“任选取代的氨基羰基”相同，其实例为氨基羰基氧基等。
“5元至7元环氨基羰基氧基”的“5元至7元环氨基羰基部分”与如上所述的相同。其实例为吡咯烷子基羰基氧基等。
“5元至7元环氨基羰基-C1-4烷氧基”是指其中上述“5元至7元环氨基羰基”连接至上述“C1-4烷氧基”的基团。其实例为1-吗啉代羰基-1，1-二甲基甲氧基等。
B的“任选取代的C1-6烷基”的取代基优选为选自以下的基团：
(a2)卤素原子，
(b2)C3-6环烷基(任选被选自以下的相同或不同的1-2个基团取代：(b21)卤素原子，(b22)羟基，(b23)C1-4烷氧基，和(b24)C3-6环烷基羰基氨基，
(c2)羟基，
(d2)C1-4烷氧基，
(e2)C3-6环烷氧基，
(f2)C6芳氧基(任选被C1-4烷基取代)，
(g2)羧基，
(h2)C1-4烷氧基羰基，
(i2)氨基(任选被C1-6烷基或苄基取代)，
(j2)氨基羰基(氨基部分任选被以下基团取代：(j21)C1-6烷基，(j22)C3-6环烷基，或(j23)C3-6环烷基-C1-4烷基)，
(k2)C3-6环烷基羰基氨基，
(l2)饱和杂环(该环任选被选自以下的相同或不同的1-2个基团取代：(l21)C1-4烷基，(l22)C1-4烷氧基，(l23)C1-4烷基羰基氨基，和(l24)氧代)，和
(m2)5元至7元环氨基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-3个基团取代：(m21)卤素原子，(m22)C1-4烷基，(m23)任选具有C1-4烷氧基取代基的C6芳基，(m24)任选具有1-3个卤素取代基的C6芳氧基，和(m25)氧代)。
当“B”为被“单-(C1-6烷基)-取代的氨基”取代的C1-6烷基时，则氨基部分的“C1-6烷基”可以任选被氨基羰基、单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基、或5元或6元环氨基羰基取代(前提是当“A”应为单键，且“B”应为任选取代的C1-6烷基时，(C1-6烷基)氨基和环氨基部分与上述相同)。上述氨基部分的“C1-6烷基”的实例为以下基团。
[化学式18]
“B”的“任选取代的C1-6烷基”的取代基可以任选被选自上述基团的相同或不同的1-3个基团取代。例如，当“A”为单键时，则其可以同时被上述(b2)和(j2)的2个取代基取代。另外，当“A”为非单键的基团时，则所述基团可以同时被上述(b2)和(d2)的2个基团取代。
上述基团的实例包括以下“基团”。
[化学式19]
“任选取代的C1-6烷氧基”的取代基包括例如选自以下的一种基团：上述(a)-(z)(其中(u)单取代的氨基的取代基应为C1-4烷基或C3-6烷基，对(v)、(x)和(y)也是如此)。
“任选取代的C2-6烯基”和“任选取代的C2-6炔基”的取代基包括例如选自以下的一种基团：上述(a)-(s)和C1-4烷基(其中上述C1-4烷基任选被羟基取代)。
“任选取代的C3-10环烷基”和“任选取代的C3-10环烷氧基”的取代基包括例如选自以下的一种基团：上述(x)、卤素原子、任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基和C6-10芳基(该芳基任选被卤素原子、C1-4烷基、羟基或C1-4烷氧基取代)。
“任选取代的C5-6环烯基”和“任选取代的C5-6环烯基氧基”的取代基包括例如选自以下的一种基团：上述(a)-(s)和硝基。
“任选取代的C1-4烷基羰基”和“任选取代的C3-10环烷基羰基”的取代基包括例如选自以下的一种基团：上述(a)-(h)、硝基、C1-4烷基羰基氨基和C1-4烷氧基羰基氨基。
“任选取代的C1-6烷硫基”、“任选取代的C1-6烷基磺酰基”和“任选取代的C1-4烷氧基羰基”的取代基包括例如选自以下的一种基团：卤素原子、羟基、硝基、氰基和上述(d)-(h)。
“任选取代的C6-10芳基”、“任选取代的C6-10芳氧基”、“任选取代的C6-10芳基羰基”、“任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基”和“任选取代的5元至10元单环或多环杂芳氧基”的取代基包括例如选自以下的基团：
(a3)卤素原子，
(b3)硝基，
(c3)氰基，
(d3)C1-4烷基(该基团任选被卤素原子、羟基或氨基取代)，
(e3)羟基，
(f3)C1-4烷氧基(该基团任选被(f31)C1-4烷氧基，(f32)任选具有C1-4烷基取代基的C3-6环烷基，或(f33)任选具有卤素取代基的C6芳氧基取代)，
(g3)C3-6环烷氧基，
(h3)C6-10芳氧基(该基团任选被选自卤素原子、氰基和C1-4烷氧基的相同或不同的基团取代)，
(i3)C6-10芳基(该基团任选被(i31)卤素原子，(i32)任选具有羧基取代基的C1-4烷基，(i33)任选具有选自氟原子、羟基和羧基的取代基的C1-4烷氧基取代)，
(j3)磺酰基，
(k3)C1-4烷氧基磺酰基，
(l3)C3-6环烷氧基磺酰基，
(m3)C6-10芳氧基磺酰基(该苯基任选被选自卤素原子、氰基和C1-4烷氧基的相同或不同的基团取代)，
(n3)苄氧基磺酰基，
(o3)5元或6元单环杂芳氧基(该基团任选被C1-4烷基取代)，
(p3)饱和杂环基氧基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-2个基团取代：(p31)任选具有卤素取代基的C6芳基，或(p32)饱和杂环基-羰基)，
(q3)氨基(该基团任选被选自上述u1-u12的相同或不同的1-2个基团取代)，
(r3)5元至7元环氨基(任选被C6芳基取代)，
(s3)任选取代的氨基羰基，和
(t3)任选取代的氨基羰基氧基。
另外，所述取代基不应限于此，除以上所列出的之外，还可以包括如下所示的(e1201)-(e1211)的取代基。
“任选取代的C7-14芳烷基”和“任选取代的C7-14芳烷氧基”的芳基部分的取代基包括例如选自以下的基团：
(a4)卤素原子，
(b4)氰基，
(c4)C1-4烷基(任选被1-3个卤素原子取代)，
(d4)羟基，
(e4)C1-4烷氧基(任选被1-3个卤素原子取代)，
(f4)C3-6环烷氧基(任选被1-2个卤素原子取代)，
(g4)羧基，
(h4)C1-4烷氧基羰基，
(i4)C6-10芳基(任选被1-3个卤素原子或C1-4烷氧基取代)，
(j4)C6-10芳氧基，
(k4)C7-10芳烷氧基，
(l4)氨基羰基(氨基部分任选具有C1-6烷基取代基)，
(m4)C1-4烷基磺酰基氨基，和
(n4)C1-4烷基磺酰基。
上述(a4)-(n4)的取代基可以取代C7-14芳烷基(C6-10芳基-C1-4烷基)的C1-4烷基部分。
“任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基-C1-4烷基”的杂芳基部分的取代基包括如针对“任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基”的取代基所例举的那些。
“饱和杂环基”和“饱和杂环”的取代基包括例如
(a5)卤素原子，
(b5)羟基，
(c5)硝基，
(d5)氰基，
(e5)C1-4烷基(任选被1-3个卤素原子或C1-4烷氧基取代)，
(f5)C1-4烷氧基(任选被1-3个卤素原子取代)，
(g5)羧基，
(h5)C1-4烷氧基羰基，
(i5)C3-6环烷氧基羰基，
(j5)氨基(任选被C1-4烷基取代)，
(k5)C6芳基(任选被C1-4烷氧基取代)，
(l5)氨基羰基，
(m5)C1-4烷基羰基氨基，
(n5)氧代基团，或
(o5)硫代氧代基团。
所述“饱和杂环基”或“饱和杂环”可以被选自以上取代基的相同或不同的2个基团取代。
“B”的“任选取代的饱和杂环基”优选为5元或6元饱和杂环基，其具有选自氮原子、氧原子和硫原子的相同或不同的1-3个原子。
式(I)的化合物的“G1”“G2”、“G3”和“G4”的定义如下所释。其中G1为-N(R1b)-、G2为-CO-、G3为-C(R1c)(R1d)-且G4根本不存在的化合物是指下式的化合物：
[化学式20]
(其中所述定义与项目1中的定义相同)。
其中G1为-N(R1b)-、G2为-CO-、G3为N(R1b)-且G4根本不存在的化合物是指下式的化合物：
[化学式21]
(其中所述定义与项目1中的定义相同)。
其中G1为-N(R1b)-、G2为-CO-、G3为-C(R1c)(R1d)-且G4为-C(R1x)(R1y)-的化合物是指下式的化合物：
[化学式22]
(其中所述定义与项目1中的定义相同)。在此情况下，“R1c”和“R1x”可以彼此结合。即，以上定义的化合物还包括下式的化合物：
[化学式23]
其中R1x和R1y彼此结合的下式基团的定义如下所释。
[化学式24]
所述定义是指下式的螺环(用实线表示的部分是指由R1x和R1y形成的部分，用虚线表示的部分是指由G1至G4形成的骨架)。
[化学式25]
“基团：-A-B”的“A”的结合位如下所释。“基团：-A-B”是指在A为-(CH2)sO-且B为氢原子时，则“基团：-A-B”为“基团：-(CH2)sO-H”。
“如果A为-(CH2)sN(R4)-、-(CH2)sOCON(R4)-、-(CH2)sCON(R4)-、-(CH2)sN(R4)CON(R4)-或-(CH2)sSO2N(R4)-，R4和B彼此结合形成环”是指“N(R4)-”部分形成“5元或6元环氨基”。其实例为下式的基团。
[化学式26]
通过R4和B结合形成的上述环包括例如与C6芳基、5元或6元杂芳基或5元或6元饱和杂环的缩合环。其实例为下式的基团。
[化学式27]
上述环氨基可以任选被与用于上述“饱和杂环基”的取代基相同的取代基取代。其实例为4-羟基哌啶子基；2-甲氧基吗啉子基；4-甲酰基-哌啶子基；4-甲氧基羰基哌啶子基；4-氨基羰基哌啶子基；4-N-甲基氨基哌啶子基；3-苯基吡咯烷子基；4-二甲基氨基哌啶子基等。
在式(I)的化合物中，当A为-(CH2)sN(R4)CON(R4)-时，则每个R4可以独立地不同。其实例为A为“-(CH2)sNHCON(CH3)-”等。
“R3a、R3b、R3c和R3d可的任何两个基团为氢原子，且余下的2个基团彼此结合与杂环形成稠合环”是指，如上定义的余下的2个基团与所述定义取代的杂环(吡咯烷环、哌啶环等)形成稠合环。所述定义的实例为以下结构的基团。
[化学式28]
解释了式(I)化合物的优选实施方案。解释了以下部分结构的定义：
[化学式29]
(其中所述定义与以上定义相同)。
“G1”、“G2”、“G3”和“G4”优选为：(i)G1为-N(R1b)-，G2为-CO-，G3为-C(R1c)(R1d)-，且G4为-C(R1x)(R1y)-、-SO2-、氧原子、硫原子或根本不存在，或者(ii)G1为-N(R1b)-，G2为-CO-，G3为-N(R1b)-，且G4根本不存在。
“G1”、“G2”、“G3”和“G4”优选为：G1为-N(R1b)-，G2为-CO-，G3为-N(R1b)-，且G4根本不存在。
“G1”、“G2”、“G3”和“G4”更优选为：G1为-N(R1b)-，G2为-CO-，G3为-C(R1c)(R1d)-，且G4为-C(R1x)(R1y)-、氧原子或硫原子。
“G4”优选为-C(R1x)(R1y)-，且R1x和R1y优选为氢原子或C1-4烷基。
“G4”优选为氧原子或硫原子。
“R1a”为选自以下的一种基团：
(a6)卤素原子，
(b6)氰基，
(c6)C1-6烷基(任选被1-3个氟原子、C1-4烷氧基或C3-6环烷氧基取代)，
(d6)C1-6烷氧基(任选被1-3个氟原子或C3-6环烷基取代)，
(e6)C3-6环烷基，
(f5)C3-6环烷氧基(任选被1-2个氟原子或C1-4烷氧基取代)，和
(g6)5元至6元杂芳基(任选被卤素原子或C1-4烷基取代)。
“R1a”优选为选自以下的基团：卤素原子、氰基、任选具有1-3个氟取代基的C1-6烷基和C1-6烷氧基。
“R1a”优选取代以下位置。
[化学式30]
“R1b”优选为
(a7)C1-6烷基(该基团任选被选自以下的一种基团取代
(a700)羟基，
(a702)氰基，
(a703)C1-4烷氧基(任选被1-3个氟原子或C1-4烷氧基取代)，
(a704)三氟甲基，
(a705)三氟甲氧基，
(a706)C3-6环烷基(任选被1-2个氟原子、任选具有C1-4烷氧基取代基的C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)，
(a707)C3-6环烷氧基，
(a708)甲酰基氨基，
(a709)C1-4烷基羰基氨基(任选具有1-3个氟取代基)，
(a710)N-(C1-4烷基羰基)-N-(C1-6烷基)-氨基，
(a711)C3-6环烷基羰基氨基，
(a712)(C3-6环烷基-C1-4烷基)羰基氨基，
(a713)C1-6烷硫基羰基氨基，
(a714)C1-4烷氧基羰基氨基(任选具有1-3个氟取代基)，
(a715)N-(C1-4烷氧基羰基)-N-(C1-6烷基)-氨基，
(a716)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基氧基，
(a717)C1-6烷基氨基羰基(任选具有1-3个氟原子)，
(a718)二-(C1-6烷基)氨基羰基，
(a719)C3-6环烷基氨基羰基，
(a720)C1-6烷基氨基羰基氨基，
(a721)C1-6烷基氨基硫代羰基氨基，
(a722)C1-4烷基羰基(任选具有C1-4烷氧基取代基)，
(a723)C1-4烷基羰基氧基，
(a724)C1-4烷氧基羰基，
(a725)C1-6烷基磺酰基，
(a726)C1-4烷基磺酰基氨基，
(a727)5元或6元饱和杂环，
(a728)羧基，和
(a729)C1-6烷基氨基(该烷基任选具有1-3个氟取代基)，
(b7)C2-6烯基(任选被卤素原子取代)，
(c7)C2-6炔基(任选被C1-4烷氧基取代)，
(d7)5元至6元杂芳基-C1-4烷基，或
(e7)C3-6环烷基。上述C1-6烷基(a7)可以任选被相同或不同的取代基取代。
“R1b”优选为C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，更优选为3-甲氧基丙基或4-甲氧基丁基。
“R1b”优选为C1-6烷基羰基氨基取代的C1-6烷基，更优选为2-(乙基羰基氨基)乙基。
“R1b”优选为C1-4烷氧基羰基氨基取代的C1-6烷基，更优选为2-(甲氧基羰基氨基)乙基。
“R1c”和“R1d”独立地相同或不同，且各自为选自以下的基团，
(a8)氢原子，
(b8)卤素原子，
(c8)氰基，
(d8)C2-6烯基(任选被C6-10芳基取代，所述C6-10芳基任选具有C1-4烷氧基取代基)，
(e8)C2-6炔基(任选被C6-10芳基取代，所述C6-10芳基任选具有C1-4烷氧基取代基)，
(f8)C1-6烷基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-2个基团取代：
(f801)1-3个卤素原子，
(f802)氰基，
(f803)C3-6环烷基(任选被卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)，
(f804)羟基，
(f805)C1-4烷氧基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-3个取代基取代：(f80511)卤素原子，(f80512)氰基，(f80513)C3-6环烷氧基(任选被单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基取代)，(f80514)单-或二-(C1-6烷基)氨基磺酰基，(f80515)C1-6烷基磺酰基，(f80516)任选具有单-或二-(C1-6烷基)的氨基羰基，(f80517)C1-4烷基羰基，(f80518)5元至7元环氨基羰基，(f80519)羟基，(f80520)C1-4烷氧基，(f80521)5元或6元饱和杂环，和(f80522)C1-4烷氧基羰基)，
(f806)C3-6环烷氧基(该基团任选被(f8061)C1-4烷基(任选具有C1-4烷氧基取代基)取代)，
(f807)C6-10芳氧基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-3个取代基取代：(f8071)卤素原子，(f8072)氰基，和(f8073)C1-4烷氧基)，
(f808)单-或二-取代的氨基(该基团为具有选自以下的相同或不同的1-2个基团的取代基：(f80811)C1-6烷基，(f80812)C3-6环烷基，(f80813)C3-6环烷基-C1-4烷基(任选被氨基羰基取代)，(f80814)C3-6环烷基-C1-4烷氧基羰基，(f80815)C1-4烷基羰基，(f80816)C3-6环烷基羰基(任选被C1-4烷基磺酰基氨基取代)，(f80817)5元或6元饱和杂环基-C1-4烷基(任选被C1-4烷基取代)，(f80818)5元或6元饱和杂环基-羰基，(f80819)5元或6元饱和杂环基-氧基羰基，(f80820)5元或6元饱和杂环基-C1-4烷基羰基，和(f80821)C1-4烷基磺酰基)，
(f809)5元至7元环氨基(任选被选自以下的1-4个基团取代：C1-4烷基、C7-14芳烷基和氧代)，
(f810)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基，
(f811)4元至7元环氨基羰基(任选被C1-4烷基取代)，
(f812)单-或二-取代的氨基羰基氧基(该氨基被选自以下的相同或不同的1-2个基团取代：(f8121)C1-6烷基(任选被5元或6元饱和杂环取代)，(f8122)C3-6环烷基(任选被羟基取代)，和(f8123)5元或6元饱和杂环)，
(f813)5元至7元环氨基羰基氧基(任选被1-2个氟原子取代)，
(f814)5元至7元环氨基羰基-C1-4烷氧基，
(f815)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基-C1-4烷氧基，
(f816)5元或6元饱和杂环(任选被选自C1-4烷基和氧代的相同或不同的1-2个基团取代)，
(f817)5元或6元饱和杂环基-C1-4烷氧基(任选被C1-4烷基取代)，
(f818)5元或6元饱和杂环基-氧基(任选被选自C1-4烷基和氧代的相同或不同的1-2个基团取代)，
(f819)单-或二-C1-4烷基氨基磺酰基，
(f820)羧基，
(f821)C1-4烷氧基羰基，
(f822)C6-10芳基羰基(该基团任选被C1-4烷氧基取代)，
(f823)C1-4烷氧基羰基氨基，
(f824)C6-10芳氧基羰基氨基(任选被卤素原子取代)，
(f825)5元或6元单环芳氧基羰基氨基，和
(f826)N-(C1-4烷基氨基羰基)-N-(C1-6烷基)氨基)，
(g8)C3-10环烷基(该基团任选被以下基团取代
(g81)卤素原子，
(g82)羟基，或
(g83)C1-4烷氧基)，
(h8)C7-14芳烷基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-3个基团取代：
(h81)卤素原子，
(h82)氰基，
(h83)羟基，
(h84)C1-4烷氧基，和
(h85)任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)，
(i8)C1-6烷氧基(该基团任选被以下基团取代：
(i81)C1-4烷氧基羰基氨基，
(i82)N-(C1-6烷基磺酰基)-N-(C1-6烷基)氨基羰基，
(i83)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基，或
(i83)5元至7元环氨基羰基)，
(j8)C3-6环烷氧基，
(k8)C7-14芳烷氧基(任选被C1-4烷氧基取代)，
(l8)单-或二-取代的氨基羰基(该氨基任选被C1-6烷基取代，所述C1-6烷基任选具有5元或6元饱和杂环取代基)，
(m8)5元至7元环氨基羰基(任选被选自卤素原子、C1-4烷氧基和任选具有卤素取代基的C6-10芳基的基团取代)，
(n8)饱和杂环基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-4个基团取代：
(n81)C1-4烷基，
(n82)任选具有1-3个卤素取代基的C6-10芳基，或
(n83)氧基)，
(o8)饱和杂环基-氧基(任选被C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基取代)，
(p8)5元至10元单环或多环杂芳基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-2个基团取代：
(p81)卤素原子，
(p82)任选具有1-3个氟原子的C1-4烷基，和
(p83)C1-4烷氧基(任选被单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基取代))，
(q8)5元至10元单环或多环杂芳基-C1-4烷基，
(r8)氨基(该氨基任选被以下基团取代：
(r81)C3-6环烷基-C1-4烷基(任选被氨基羰基取代)，
(r82)C1-4烷基羰基(任选被C1-4烷氧基取代)，
(r83)C3-6环烷基羰基(任选被C1-4烷基磺酰基氨基取代)，或
(r84)5元或6元饱和杂环基-氧基羰基)，
(s8)羟基，和
(t8)下式的基团：
[化学式31]
(其中R1e、R1f、R1g、R1h和R1i与以上定义相同)。
“R1c”优选为选自以下的基团：
(a9)氢原子，
(b9)卤素原子，
(c9)羟基，和
(d9)任选被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基。
“R1d”优选为选自(a8)-(t8)的基团。
“R1d”更优选为选自以下的一种基团：
(a10)氢原子，
(b10)卤素原子，
(c10)C1-6烷基(该基团任选被选自以下的基团取代
(c101)1-3个卤素原子，
(c102)羟基，
(c103)C1-4烷氧基(该基团任选被选自以下的1-2个基团取代：羟基、C1-4烷氧基、5元或6元饱和杂环和C1-4烷氧基羰基)，
(c104)C6-10芳氧基(该基团任选被选自氰基和C1-4烷氧基的1-3个相同或不同的基团取代)，
(c105)C1-6烷基氨基羰基氧基，
(c106)(5元或6元饱和杂环基-C1-4烷基)氨基羰基氧基，或
(c107)5元至7元环氨基羰基氧基)，
(d10)氨基羰基，
(e10)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基，
(f10)N-(5元或6元饱和杂环基-C1-4烷基)-N-(C1-6烷基)-氨基羰基，
(g10)5元至7元环氨基羰基，
(h10)C7-14芳烷基(任选被C1-4烷氧基取代)，
(i10)5元或6元饱和杂环基，
(j10)C3-6环烷基，
(k10)C3-6环烷氧基，和
(l10)下式的基团：
[化学式32]
(R1e、R1f、R1g、R1h和R1i与以上定义相同)。
“R1e”、“R1f”、“R1g”、“R1h”和“R1i”独立地相同或不同，且各自优选为：
(a11)氢原子，
(b11)卤素原子，
(c11)氰基，
(d11)C1-4烷基(该基团任选被以下基团取代：
(d111)5元或6元饱和杂环基氧基，
(d112)C1-4烷氧基(该基团任选被C1-4烷氧基或C3-6烷氧基取代)，或
(d113)1-3个氟原子)，
(e11)C1-4烷氧基(该基团任选被以下基团取代：
(e111)1-3个卤素原子，
(e112)C1-4烷氧基，或
(e113)C1-6烷基氨基羰基)，
(f11)C3-6环烷氧基(该基团任选被(f111)C1-4烷氧基取代)，
(g11)5元或6元饱和杂环基-氧基，
(h11)C1-6烷基氨基羰基，
(h12)羟基，或
(h13)C1-4烷氧基磺酰基。
“R1e”、“R1f”、“R1g”、“R1h”和“R1i”独立地相同或不同，且各自优选为氢原子、卤素原子或C1-4烷氧基。
“R1e、R1h和R1i为氢原子，且R1f和R1g彼此结合形成缩合环”是指与连接R1f和R1g的苯基形成双环或三环缩合环。所述缩合环可以为任何5元或6元饱和环或不饱和环，且所述环包含至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子。所述环可以任选被C1-4烷基、羟基或氧代取代。
其中“R1e、R1h和R1i为氢原子，且R1f和R1g彼此结合形成缩合环”的基团的实例为选自下式的一种基团：
[化学式33]
[化学式34]
当R1c和R1d彼此结合时，优选下式的基团。
[化学式35]
(以实线表示的部分为与R1c和R1d形成的部分，而以虚线表示的部分为由G1至G4形成的骨架)。
当“D”为氧原子或硫原子时，p和q为0，则R1c和R1d彼此结合形成氧代基团或硫代氧代基团。
在“D”的“-NR5CONR5-”中，每个R5彼此独立。
“D”的“-CH(R6)CH2-”可以为“-CH2CH(R6)-”。另外，当“D”为-SO2-、-NR5CO-、-NR5SO2-、-NR5CONR5-时，则“p”和“q”不同时为0。当“D”为“-CH(R6)-”且“R6”为卤素原子时，则“-CH(R6)-”的氢原子可以被卤素原子取代。
上述基团的实例为下式的结构。
[化学式36]
优选的R5为选自以下的基团：氢原子、C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基和C6-10芳基磺酰基。
优选的R6为选自以下的基团：氢原子；卤素原子；任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基；任选被选自氟原子和氰基的1-3个基团取代的C7-14芳烷氧基；和任选被单-或二-(C1-6烷基)取代的氨基羰基氧基，更优选氢原子。
关于“D”、“p”和“q”，优选的组合为：
(i)D为氧原子，“p”和“q”都为2，
(ii)D为-CH2-，“p”和“q”为1或2，或
(iii)D为-CH2CH2-，p”和“q”为0或1。
式(I)化合物的上述部分结构包括例如选自以下基团的部分结构。
[化学式37]
“R2”为选自以下的一种基团：
(a100)氢原子，
(b100)C1-6烷基(任选被以下基团取代：卤素原子；任选具有选自卤素原子、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基的C3-6环烷基)，
(c100)C3-6环烷基(任选被卤素原子或C1-4烷基取代)，
(d100)C2-6烯基，和
(e100)C7-10芳烷基(任选被卤素原子取代)。
优选的“R2”为C1-6烷基，更优选的“R2”为异丙基。
优选的“B”为选自以下的一种基团：
(a12)氢原子，
(b12)C1-6烷基(该基团任选被选自以下的1-3个基团取代：
(b120)卤素原子，
(b121)C3-6环烷基(该基团任选被选自(i)卤素原子，(ii)羟基，(iii)C1-4烷氧基，和(iv)C3-6环烷基羰基氨基的相同或不同的1-2个基团取代)，
(b122)羟基，
(b123)C1-4烷氧基，
(b124)羧基，
(b125)C1-4烷氧基羰基，
(b126)饱和杂环(该环任选被选自以下的相同或不同的1-3个基团取代：(i)C1-4烷基，(ii)C1-4烷氧基，(iii)C1-4烷基羰基氨基，和(iv)氧代)，
(b127)氨基羰基(任选被以下基团取代的氨基：(i)C1-4烷基，(ii)C3-6环烷基，或(iii)C3-6环烷基-C1-4烷基)，和
(b128)5元至7元环氨基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-3个基团取代：(i)卤素原子，(ii)C1-4烷基，(iii)任选具有C1-4烷氧基取代基的C6芳基，(iv)任选具有1-3个卤素取代基的C6芳氧基，和(iv)氧代))，
(c12)aC2-6烯基(任选被选自氟原子和C1-6烷基的1-2个基团取代)，
(d12)C3-10环烷基(该基团任选被以下基团取代
(d121)卤素原子，
(d122)任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，
(d123)羟基，或
(d124)C1-4烷氧基)，
(e12)C6芳基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-3个基团取代
(e1201)卤素原子，
(e1202)C1-4烷基(该C1-4烷基任选被选自以下的一种基团取代：(i)5元至7元环氨基(任选被C6芳基取代，所述C6芳基任选具有1-3个卤素取代基)，(ii)单-C1-6烷基氨基(该C1-6烷基任选被任选具有1-3个卤素取代基的C6芳氧基取代)，(iii)5元或6元饱和杂环基-氨基(该饱和杂环任选被C6芳基取代)，(iv)5元或6元饱和杂环基-氧基(该饱和杂环任选被C6芳基或5元至10元单环或多环杂芳基取代)，(v)C6芳氧基(任选被选自以下的相同或不同的1-3个基团取代：卤素原子和C1-4烷基)，(vi)C1-4烷氧基，和(vii)C3-6环烷氧基)，
(e1203)C1-4烷氧基(该C1-4烷氧基任选被选自以下的一种基团取代：(i)C1-4烷氧基，(ii)C6芳氧基(任选被选自C1-4烷基和卤素原子的1-3个基团取代)，(iii)C3-6环烷氧基(任选被C1-4烷基取代)，(iv)苯基氨基(该苯基任选被1-3个卤素原子取代)，和(v)C7-10芳烷氧基(任选被1-3个卤素原子取代))，
(e1204)C6芳氧基(该芳基任选被选自以下的1-3个基团取代：(i)卤素原子，(ii)氰基，(iii)C1-4烷基，和(iv)C1-4烷氧基)，
(e1205)C7-10芳烷氧基(任选被选自卤素原子和C1-4烷氧基的1-3个基团取代)，
(e1206)5元至7元环氨基(该环任选被以下基团取代：(i)(C1-6烷基)(苯基羰基)氨基，或(ii)C6芳氧基(任选被选自以下的相同或不同的1-3个基团取代：卤素原子和任选具有羟基取代基的C1-4烷基))，
(e1207)5元或6元饱和杂环基-氧基(该环任选被以下基团取代：(i)任选具有1-3个卤素取代基的C6芳基，(ii)5元至10元单环或多环杂芳基，(iii)5元或6元饱和杂环基-羰基，(iv)氧代)，
(e1208)5元或6元单环杂芳氧基(任选被C1-4烷基取代)，
(e1209)5元至7元环氨基羰基(任选被C6芳氧基取代，所述C6芳氧基任选具有1-3个卤素取代基)，
(e1210)5元至7元环氨基羰基氧基(任选被C6芳基取代)，和
(e1211)C6芳基)，
(f12)C7-14芳烷基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-3个基团取代：
(f120)卤素原子，
(f121)氰基，
(f122)C1-4烷基，
(f123)羟基，
(f124)C1-4烷氧基(任选被1-3个氟原子取代)，
(f125)C3-6环烷氧基(任选被1-2个卤素原子取代)，
(f126)C1-4烷氧基羰基，
(f127)氨基羰基，
(f128)C6-10芳基(任选被1-3个卤素原子取代)，和
(f129)C1-4烷基磺酰基)，
(g12)5元至10元单环或多环杂芳基(该基团任选被卤素原子取代)，
(h12)5元至10元单环或多环杂芳基-C1-4烷基(该基团任选被以下基团取代：
(h121)卤素原子，或
(h122)C1-4烷基(任选被1-3个氟原子取代))，和
(i12)饱和杂环基(该基团任选被C1-4烷基取代，所述C1-4烷基任选具有C1-4烷氧基取代基)。
为“B”的取代基(e1203)的“被C1-4烷氧基取代的C1-6烷氧基”包括以下基团。
[化学式38]
“R4”优选为选自以下的一种基团：氢原子、1-3个卤素原子、C3-6环烷基取代的C1-6烷基、C3-6环烷基和C7芳烷基，更优选氢原子和C3-6环烷基。
在更优选的实施方案中的本发明化合物包括下式的化合物。
即，本发明涉及以下项目：
(1)下式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式39]
[其中R1a、R1m、G1、G2、G3、G4、R2、R3a、R3b、R3c、R3d和n与项目1中的定义相同，前提是在式(I)的化合物中，下式的化合物：
[化学式40]
应限于以下化合物：其中R1a、R1m、G1、G2、G3、G4和R2与以上定义相同；R3为上述R3a、R3b、R3c或R3d之一(其中R3a、R3b、R3c和R3d与以上定义相同，前提是当R3为基团：-A-B时，则A为单键，B为任选取代的C7-14芳烷基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基，或者A为-(CH2)sO-，B为氢原子、任选取代的C6-10芳基或者任选取代的C7-14芳烷基)]。
本发明还包括项目2至项目65中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)的化合物被式(Ia)的化合物取代。
(2)式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式41]
[其中R1a、R1m、G1、G2、G3、G4、R2、R3a、R3b、R3c、R3d和n与以上定义相同，前提是在式(I)的化合物中，下式的化合物：
[化学式42]
应限于以下化合物：其中R3为上述R3a、R3b、R3c和R3d之一(其中当R3为基团：-A-B时，则(i)A为-(CH2)sN(R4)CO-或-(CH2)sN(R4)COO-；B与项目1中的定义相同；R4为任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基，(ii)A为-(CH2)sN(R4)-；B与项目1中的定义相同；R4为任选取代的C3-10环烷基，或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基，(iii)A为-(CH2)sN(R4)SO2-、-(CH2)sOCON(R4)-或-(CH2)sSO2N(R4)-；B与项目1中的定义相同；R4为任选取代的C3-10环烷基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基，(iv)A为-(CH2)sN(R4)CON(H)-；B与项目1中的定义相同；R4为任选取代的C3-10环烷基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基，(v)A为-(CH2)sCON(R4)-；B与项目1中的定义相同；R4为C1-6烷基、任选取代的C6-10芳基或任选取代的C7-14芳烷基，(vi)A为-(CH2)sSO2-、-(CH2)sCO-或-(CH2)sCOO-；B为氢原子、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基或任选取代的C6-10芳基，或(vii)A为单键；B为氢原子、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基或任选取代的饱和杂环基)]。
本发明还包括项目2至项目65中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)的化合物被式(Ic)的化合物取代。
(3)下式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式43]
[其中R1a、R1m、G1、G2、G3、G4、R2、R3a、R3b、R3c、R3d和n与项目1中的定义相同，前提是式(Ie)中的式(Ib)的化合物和(Id)的化合物应限于上述的那些]。
本发明还包括项目2至项目65中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(I)的化合物被式(Ie)的化合物取代。
(4)式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式44]
[其中R12a为卤素原子、氰基或任选被氟原子取代的C1-6烷基；
G42为氧原子或硫原子；
R12b为任选被C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基氨基(该烷基任选被1-3个氟原子取代)或C1-4烷氧基羰基氨基取代的C1-6烷基；或5元至6元杂芳基-C1-4烷基；
R12c为氢原子、卤素原子或任选被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基；
R12d为选自以下的一种基团：氢原子；卤素原子；C1-6烷基(该基团任选被1-3个卤素原子、羟基、C1-4烷氧基(该基团任选被选自羟基、C1-4烷氧基、5元或6元饱和杂环和C1-4烷氧基羰基的1-2个基团取代)，C6-10芳氧基(该基团任选被选自氰基和C1-4烷氧基的相同或不同的1-3个基团取代)，C1-6烷基氨基羰基氧基(其可以任选被5元或6元饱和杂环基-C1-4烷基取代)氨基羰基氧基，或5元至7元环氨基羰基氧基取代)；氨基羰基；单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基；N-(5元或6元饱和杂环基-C1-4烷基)-N-(C1-6烷基)-氨基羰基；5元至7元环氨基羰基；任选被C1-4烷氧基取代的C7-14芳烷基；和下式的基团：
[化学式45]
(其中R12e、R12f、R12g、R12h和R12i独立地相同或不同，且各自为氢原子、卤素原子、氰基、任选被1-3个氟原子取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基或C1-4烷氧基磺酰基)，或者
R12c和R12d彼此结合形成下式的基团：
[化学式46]
(D2为氧原子、碳原子、-CH2-或-CH2CH2-，p2和q2为0、1或2)；
R22为氢原子或C1-6烷基]
(5)式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式47]
[其中R12a、G42、R12b、R12c、R12e、R12f、R12g、R12h、R12i和R22与以上定义相同]
(6)式(IVa)的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式48]
[其中G42、R12a、R12c、R12d和R22与以上定义相同]
(7)式(IVb)的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式49]
[其中G42、R12a、R12c、R12d和R22与以上的定义相同]
(8)式(Va)的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式50]
[其中G42、R12a、R12c、R12d和R22与以上定义相同]
(9)式(Vb)的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式51]
[其中G42、R12a、R12c、R12d和R22与以上定义相同]
(10)式(Vc)的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式52]
[其中G42、R12a、R12c、R12d和R22与以上定义相同]
上述(1)-(10)的化合物(式(Ia)-式(Vc))的取代基的优选实施方案与式(I)化合物的取代基的优选实施方案所定义的相同。
“药学上可接受的盐”包括与无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或硝酸盐，或与有机酸的盐，诸如乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或抗坏血酸盐等。
另外，本发明包括式(I)的化合物或其前药或其药学上可接受的盐。此外，本发明还包括其水合物或其溶剂化物，例如乙醇盐。此外，本发明包括每种实施方案的晶体形式。
用于本说明书的术语“式(I)化合物的前药”是指在生理条件下通过酶或胃酸反应在活体内转变为式(I)化合物的化合物，即通过酶促氧化、还原、水解等或通过胃酸水解转变为式(I)化合物的化合物。
式(I)的化合物可以互变异构体的形式存在。因此，本发明还包括式(I)化合物的互变异构体。
本发明的化合物可以包含至少一个不对称碳原子。因此，本发明不仅包括本发明化合物的外消旋混合物，而且包括本发明化合物的光学活性化合物。当本发明的化合物具有两个或更多个不对称碳原子时，那么可能偶尔存在立体异构性。因此，本发明还包括这些立体异构体及其混合物。
本发明的化合物由于在苯基和羰基处的旋转障碍，可具有轴向异构性。因为该轴向异构性，本发明包括下式的立体异构体。
[化学式53]
本发明的化合物可以以下化合物为实例。在下表中，例如以No.1表示的化合物(T1：Q144；T2：Q144；T3：Q182；T4：Q263)表示以下化合物。
[化学式54]
[化学式55]
[化学式56]
[化学式57]
[化学式58]
[化学式59]
[化学式60]
[化学式61]
[化学式62]
[化学式63]
[化学式64]
[化学式65]
[化学式66]
[化学式67]
[化学式68]
[化学式69]
[化学式70]
[化学式71]
[化学式72]
[化学式73]
[化学式74]
[化学式75]
[化学式76]
[化学式77]
[化学式78]
[化学式79]
[化学式80]
[化学式81]
[化学式82]
[化学式83]
[化学式84]
[化学式85]
[化学式86]
[化学式87]
[化学式88]
[化学式89]
[化学式90]
[化学式91]
[化学式92]
[化学式93]
[化学式94]
[化学式95]
在上述表中，助记符号分别表示以下部分式子的部分结构：
[化学式96]
[化学式97]
[化学式98]
[化学式99]
[化学式100]
[化学式101]
[化学式102]
[化学式103]
[化学式104]
[化学式105]
[化学式106]
[化学式107]
[化学式108]
[化学式109]
[化学式110]
制备本发明的式(I)化合物的流程将在下文以实施例阐述，但本发明不应限于此。另外，为了简化本发明的描述，在本说明书中可使用以下简写。
Boc：叔丁氧羰基
Cbz：苄氧羰基
TMS：三甲基甲硅烷基
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基
SEM：2-[(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基
Ac：乙酰基
Me：甲基
Et：乙基
Pr：丙基
i-Pr：异丙基
Bu：丁基
i-Bu：异丁基
t-Bu：叔丁基
Ph：苯基
Bn：苄基
Ms：甲磺酰基
TFA：三氟乙酸
Alloc：烯丙氧羰基
Tf：三氟甲磺酸酯
通过组合众所周知的方法，例如通过以下方法，由众所周知的化合物可以合成式(I)的化合物。另外，可根据起始化合物的种类，通过适宜地组合以下方法，可合成式(I)的化合物。
方法1
可以制备式(I)的化合物或其盐，例如通过以下方法。
[化学式111]
[其中n、G1、G2、G3、G4、R1a、R1m、R3a、R3b、R3c、R3d和R2与上述项目1中的定义相同，R300为C1-6烷基，X1为羟基或氯原子，X2为碘原子、溴原子、氯原子、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基，X3为碘原子、甲磺酰基氧基、溴原子或三氟甲磺酰基氧基，X4为羟基或氯原子，R120为氟原子或C1-3烷氧基，m104为整数0、1、2或3，Y1为Cbz、Boc或Alloc]。
1)步骤1
当X1为羟基时，则可在缩合剂存在下，且如有必要，在碱存在下，通过使惰性溶剂中的式(1-1)的化合物与式(1-2)的化合物反应，合成式(1-3)的化合物。在该反应中，偶尔可使用相转移催化剂。
所述碱可以为任何常规的碱，其通常在常规反应中用作碱，且未必限定，包括例如有机碱，诸如N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、二甲基氨基吡啶或皮考啉等，或无机碱，诸如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠等。相转移催化剂包括例如季铵盐，诸如四丁基溴化铵或苄基三乙基溴化铵等，或冠醚，诸如18-冠-6-醚等。
缩合剂可以为在Jikken-Kagaku-Koza(由Chemical Society ofJapan，Maruzen编辑)，22卷中所述的缩合剂。
惰性溶剂包括例如醚(例如四氢呋喃、二乙醚、1，4-二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷等)、烃(例如己烷、庚烷、甲苯、苯或二甲苯等)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等)、酮(例如丙酮等)、质子惰性溶剂(例如乙腈、N，N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六亚甲基磷酰胺等)或这些溶剂的混合物。反应温度可为约-70℃至约80℃。
当X1为氯原子时，则在惰性溶剂中，如有必要在碱存在下，通过使式(1-2)的化合物与式(1-1)的化合物反应，合成式(1-3)的化合物。所述碱包括例如有机碱，诸如N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、吡啶、二甲基氨基吡啶或皮考啉等。所述碱通常以对1当量式(1-1)化合物1-20当量的量使用，其中X1为氯原子。惰性溶剂包括例如卤代烃，诸如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷。反应温度可为约-10℃至约50℃。
可以在添加剂存在或不存在下，通过使其中X1为羟基的式(1-1)的化合物与草酰氯或亚硫酰氯在惰性溶剂中反应，合成其中X1为氯原子的式(1-1)的化合物。所述添加剂包括例如二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺等。所述惰性溶剂包括例如卤代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等。反应温度可为约-10℃至约50℃。在反应完成后，在烃溶剂如苯或甲苯存在下减压浓缩反应溶液，得到其中X1为羟基的式(1-1)的化合物。
该步骤还可以被称为在文献(例如Tetrahedron 61，10827(2005)等)中公开的方法。为化合物(1-3)的取代基的R3a、R3b、R3c和R3d可以通过在方法2至方法18、方法21、方法31和方法32中公开的方法，转变为在方法2至方法18中公开的取代基。
2)步骤2
化合物(1-12)可以通过类似于方法1的步骤8的方法由化合物(1-3)合成。
3)步骤3
可以类似于方法1的步骤8的方法，由化合物(1-4)合成化合物(1-2)。另外，当化合物(1-5)的R2为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时，化合物(1-2)可以通过类似于文献所公开方法(J.Org.Chem.71，6522(2006)等)的方法由化合物(1-4)合成。
4)步骤4
化合物(1-2)可以通过类似于文献所公开方法(例如J.Org.Chem.61，3849(1996)，J.Org.Chem.68，4120(2003)，J.Org.Chem.63，370(1998)，J.Org.Chem.70，2195(2005)等)的方法由化合物(1-4)合成。例如，以以下方法示例。
可以在乙酸存在或不存在下，通过使用硼氢化物如三乙酰氧基硼氢化钠、或氰基硼氢化钠等的还原性胺反应，使选自化合物(1-8)、化合物(1-9)和化合物(1-10)的化合物与化合物(1-4)在惰性溶剂中反应，制备化合物(1-2)。所述惰性溶剂包括例如卤代烃，诸如二氯甲烷或二氯乙烷等；醇类，诸如甲醇或乙醇等；醚溶剂，诸如四氢呋喃或1，4-二噁烷，或1，2-二甲氧基乙烷等。硼氢化物通常可以对1当量化合物(1-4)为1-3当量的量使用。反应温度可为约-10℃至约40℃。
5)步骤5
化合物(1-2)可以通过类似于方法1的步骤4的方法由化合物(1-6)合成。
6)步骤6
可以通过与文献中所公开的方法(例如Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法，由化合物(1-12)合成化合物(I)。
7)步骤7
其中X1为羟基的化合物(1-1)可以通过与方法1的步骤1类似的方法由化合物(1-13)制备。
8)步骤8
在碱存在下，通过使化合物(1-7)与化合物(1-13)在惰性溶剂中反应，可制备化合物(1-14)。所述碱包括例如碱金属盐，诸如碳酸氢钠、碳酸钾或氢氧化钠等；有机碱，诸如三乙胺或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)等；氢化碱金属，诸如氢化钠或氢化钾等；碱金属醇盐，诸如叔丁醇钾等。当X3为氯原子或溴原子时，可以使用诸如碘化钠或碘化钾等的添加剂。惰性溶剂包括例如醚溶剂，诸如四氢呋喃或1，4-二噁烷等；质子惰性溶剂，诸如二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等；卤代烃，诸如二氯甲烷或二氯乙烷等，或这些溶剂的混合物。反应温度可为约0℃至约150℃。
9)步骤9
化合物(1-15)可以与方法1的步骤1类似的方法由化合物(1-14)制备。
10)步骤10
化合物(1-12)可以与方法1的步骤1类似的方法由化合物(1-15)制备。
方法2
在式(1-4)的化合物中，例如可通过以下方法制备式(2-3)的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式112]
[其中Y1如上文定义；Y2为Cbz、Boc或Alloc；R100与上述项目1中对B的定义相同]
1)步骤1
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(2-1)制备化合物(2-2)。化合物(2-1)可以通过与文献中所公开方法(例如WO 05/028467等)类似的方法制备。
2)步骤2
可以与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley&Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(2-2)制备化合物(2-3)。
方法3
在式(1-4)的化合物中，例如可通过以下方法制备式(3-6)的化合物或其盐。
[化学式113]
[其中Y1和Y2如在上文中定义；X3为氯原子或溴原子；R101为C1-4烷基；R102和R103相同或不同，且各自为氢原子、C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-4烷基]。
1)步骤1
可以与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(2-1)制备化合物(3-2)。可以通过与文献中所公开方法(例如WO 05/028467等)类似的方法制备化合物(2-1)。
2)步骤2至步骤3
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(3-2)制备化合物(3-5)。
3)步骤4
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(3-5)制备化合物(3-6)。
方法4
在式(1-4)的化合物中，可以例如通过以下方法制备式(4-3)的化合物和式(4-6)的化合物或其盐。
[化学式114]
[其中Y1和Y2如上定义；R104与上述项目1对B的定义相同；R105与上述项目1对R4的定义相同；或者R104和R105可以彼此结合形成环；X4为碘原子、溴原子、氯原子、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基]。
1)步骤1
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(2-1)制备化合物(4-2)。可以通过与文献中所公开方法(例如WO 05/028467等)类似的方法制备化合物(2-1)。
2)步骤2
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(4-2)制备化合物(4-3)。
3)步骤3
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(4-2)制备化合物(4-5)。
4)步骤4
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(4-5)制备化合物(4-6)。
方法5
在式(1-4)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(5-4)的化合物或其盐。
[化学式115]
[其中Y1和Y2如上定义；R106为C1-4烷基；R107与上述项目1对B的定义相同。另外，与键交叉的取代基表示这样的取代基键合项目20中R3a、R3b、R3c、R3d的其中一个位置。这对下式同样适用]。
1)步骤1
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(5-1)制备化合物(5-2)。化合物(5-1)可以通过与文献中所公开方法(例如WO 97/18813，WO 02/10172，Tetrahedron Letters 46，7495(2005)，WO 02/02525等)类似的方法制备。
2)步骤2
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(5-2)制备化合物(5-3)。
3)步骤3
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(5-3)制备化合物(5-4)。
方法6
在式(1-4)的化合物中，例如可通过以下方法制备式(6-5)的化合物或其盐。
[化学式116]
[其中Y1、Y2和R106如上定义；R108为C1-4烷基；R109与上述项目1对B的定义相同]
1)步骤1
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(5-1)制备化合物(6-1)。可以通过与文献中所公开方法(例如WO 97/18813，WO 02/10172，Tetrahedron Letters 46，7495(2005)，WO02/02525，J.Or g.Chem.70，6956(2005)等)类似的方法制备化合物(5-1)。
2)步骤2
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989，J.Org.Chem.57，7194(1992)等)类似的方法由化合物(6-1)制备化合物(6-2)。
3)步骤3至步骤4
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(6-2)制备化合物(6-4)。
4)步骤5
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(6-4)制备化合物(6-5)。
方法7
在式(1-4)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(7-4)的化合物、式(7-6)的化合物和式(7-8)的化合物。
[化学式117]
[其中R105、X4、Y1和Y2如上定义；X5为羟基或氯原子；R110和R111是独立的，且它们与上述项目1的B相同]
1)步骤1
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989；Chem.Pharm.Bull.40，102(1992)；J.Med.Chem.26，507(1983)等)类似的方法由化合物(7-1)制备化合物(7-3)。可以通过与文献中所公开方法(例如WO05/028467等)类似的方法制备化合物(7-1)。
2)步骤2
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(7-3)制备化合物(7-4)。
3)步骤3
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(7-3)制备化合物(7-5)。
4)步骤4
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(7-5)制备化合物(7-6)。
5)步骤5
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989；J.Org.Chem.61，3849(1996)；J.Org.Chem.68，4120(2003)；J.Org.Chem.63，370(1998)；J.Org.Chem.70，2195(2005)等)类似的方法由化合物(7-1)制备化合物(7-7)。
6)步骤6
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(7-7)制备化合物(7-8)。
方法8
在式(1-4)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(8-4)的化合物或其盐。
[化学式118]
[其中R101、R102、R103、X3、Y1和Y2如上文定义]
1)步骤1
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989；SyntheticCommunications 34，219(2004)等)类似的方法由化合物(7-1)制备化合物(8-1)。可以通过与文献中所公开方法(例如WO 05/028467等)类似的方法制备化合物(7-1)。
2)步骤2至步骤3
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(8-1)制备化合物(8-3)。
3)步骤4
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(8-3)制备化合物(8-4)。
方法9
在式(1-4)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(9-4)的化合物或其盐。
[化学式119]
[其中R101、R102、R103、R105、X4、Y1和Y2如上文定义]
1)步骤1至步骤3
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(8-1)制备化合物(9-3)。
2)步骤4
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(9-3)制备化合物(9-4)。
方法10
在式(1-4)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(10-4)的化合物和式(10-6)的化合物或其盐。
[化学式120]
[其中R102、R103、R105、X4、Y1和Y2如上文定义]
1)步骤1
可以通过与文献中所公开方法(例如Tetrahedron：Asymmetry 16，2599(2005)等)类似的方法由化合物(7-1)制备化合物(10-2)。可以通过与文献中所公开方法(例如WO 05/028467等)类似的方法制备化合物(7-1)。
2)步骤2
可以通过与文献中所公开方法(例如Tetrahedron：Asymmetry 16，2599(2005)等)类似的方法由化合物(10-2)制备化合物(10-3)。
3)步骤3
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(10-3)制备化合物(10-4)。
4)步骤4
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(10-3)制备化合物(10-5)。
5)步骤5
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(10-5)制备化合物(10-6)。
方法11
在式(1-4)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(11-3)的化合物和式(11-5)的化合物或其盐。
[化学式121]
[其中R104、R105、X4、Y1和Y2如上文定义]
1)步骤1
可以通过与文献中所公开方法(例如WO01/057044等)类似的方法通过使化合物(7-1)和化合物(11-1)反应制备化合物(11-2)。
2)步骤2
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(11-2)制备化合物(11-3)。
3)步骤3
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(11-2)制备化合物(11-4)。
4)步骤4
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(11-4)制备化合物(11-5)。
方法12
在式(1-4)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(12-3)的化合物或其盐。
[化学式122]
[其中R104、Y1和Y2如上文定义；R112与上述项目1对R4的定义相同；R104和R112可以彼此结合形成环；m100a为0或1，m100b为1或2]
1)步骤1
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(12-1)制备化合物(12-2)。
2)步骤2
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(12-2)制备化合物(12-3)。
方法13
在式(1-4)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(13-4)的化合物和式(13-6)的化合物或其盐。
[化学式123]
[其中R105、X4、Y1和Y2如上文定义；A100为-SO2-或-CO-；B100与上述项目1对B的定义相同；m101为整数0或1]
1)步骤1至步骤2
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(13-1)制备化合物(13-3)。
2)步骤3
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(13-3)制备化合物(13-4)。
3)步骤4
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(13-3)制备化合物(13-5)。
4)步骤5
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(13-5)制备化合物(13-6)。
方法14
在式(1-4)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(14-2)的化合物或其盐。
[化学式124]
[其中R104、R112、Y1和Y2如上文定义]
1)步骤1
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(6-1)制备化合物(14-1)。
2)步骤2
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(14-1)制备化合物(14-2)。
方法15
在式(1-4)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(15-3)的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式125]
[其中R104、R112、R108、Y1和Y2如上文定义]
1)步骤1至步骤2
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(6-2)制备化合物(15-2)。
2)步骤3
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(15-2)制备化合物(15-3)。
方法16
在式(1-4)的化合物中，式(16-4)的化合物和式(16-6)的化合物或其药学上可接受的盐例如可以通过以下方法制备。
[化学式126]
[其中Y1和Y2如上文定义；m100b为0-4的整数；R113为上述(a)-(z)之一，前提是在化合物(16-4)中，R113为上述(a)-(s)之一]
1)步骤1
可以通过与文献中所公开方法(例如Tetrahedron：Asymmetry 17，993(2006)，Comprehensive Organic transformation，R.C.Laroque，VCHpublisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(16-1)制备化合物(16-2)。
2)步骤2
可以通过与文献中所公开方法(例如Tetrahedron：Asymmetry 8，3685(1997)；J.Org.Chem.61，6033(1996)；JP-A-8-12605；Comprehensive Organic transformation，R.C.Laroque，VCH publisherInc.，1989等)类似的方法由化合物(16-2)制备化合物(16-3)。
3)步骤3
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(16-3)制备化合物(16-4)。
4)步骤4
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(16-3)制备化合物(16-5)。
5)步骤5
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(16-5)制备化合物(16-6)。
方法17
在式(1-4)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(17-3)的化合物和式(17-5)的化合物或其盐。
[化学式127]
[其中R104、R105、X4、Y1和Y2如上文定义；m102为整数0或1]
1)步骤1
可以通过与文献中所公开方法(例如WO 01/057044等)类似的方法通过使化合物(17-1)与化合物(11-1)反应制备化合物(17-2)。
2)步骤2
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(17-2)制备化合物(17-3)。
3)步骤3
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(17-2)制备化合物(17-4)。
4)步骤4
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(17-4)制备化合物(17-5)。
方法18
在式(1-4)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(18-5)的化合物和式(18-7)的化合物或其盐。
[化学式128]
[其中R105、X4、Y1和Y2如上文定义；m103为整数0或1；R114与上述项目1对B的定义相同]
1)步骤1
可以通过与文献中所公开方法(例如Tetrahedron Letters 43，4275(2002)等)类似的方法由化合物(18-1)制备化合物(18-2)。
2)步骤2
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(18-2)制备化合物(18-4)。
3)步骤3
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(18-4)制备化合物(18-5)。
4)步骤4
可以通过与文献中所公开方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(18-4)制备化合物(18-6)。
5)步骤5
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(18-6)制备化合物(18-7)。
方法19
在式(1-4)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(19-13)的化合物或其盐。
[化学式129]
[其中R115与上述项目1对B的定义相同]
1)步骤1至步骤8
可以通过与文献中所公开方法(例如WO 06/039325等)类似的方法由化合物(19-1)制备化合物(19-11)。
2)步骤9至步骤10
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(19-11)制备化合物(19-13)。
方法20
在式(1-4)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(20-8)的化合物或其盐。
[化学式130]
[其中R2如以上项目1定义；R116为任选取代的C6-10芳基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基]
1)步骤1至步骤5
可以通过与文献中所公开方法(例如Bioorganic & MedicinalChemistry 13，59(2005)等)类似的方法由化合物(20-1)制备化合物(20-7)。
2)步骤6
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(20-7)制备化合物(20-8)。
方法21
在式(1-4)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(21-3)的化合物或其盐。
[化学式131]
[其中m100a、R112、A100、B100、Y1和Y2与上文定义相同]
1)步骤1
可以通过与方法13的步骤2类似的方法由化合物(21-1)制备化合物(21-2)。可以通过与方法12的步骤类似的方法制备化合物(21-1)。
2)步骤2
可以通过与文献中所公开方法(例如Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(21-2)制备化合物(21-3)。
方法22
在式(1-14)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(22-2)的化合物或其盐。
[化学式132]
[其中G4、R1b、R1c、R1d和R300与上文定义相同，而X6为卤素原子]
1)步骤1
可以在乙酸钠存在下，通过使化合物(22-1)与选自N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺的一种化合物在惰性溶剂中反应，制备化合物(22-2)。惰性溶剂包括例如有机酸，如乙酸、丙酸等。反应温度可适当地选自约20℃至约50℃的范围。
方法23
在式(1-14)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(23-3)的化合物和式(23-6)的化合物或其盐。
[化学式133]
[其中G4、R1b、R1c、R1d和R300与上文定义相同；R208和R209为氢原子或烷基；R400为烷基；而Z1为下式的基团：
[化学式134]
(其中R200为氢原子或C1-4烷基，或者两个R200彼此结合形成1，2-亚苯基，R201、R202、R203、R204、R205和R206是独立的，且各自为氢原子或C1-2烷基，m为整数0或1，M+为钾离子、钠离子或铵离子)]
1)步骤1
可以在Pd催化剂和无机碱存在下，通过使化合物(23-1)与化合物(23-2)在惰性溶剂中反应，制备化合物(23-3)。所述无机碱包括例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾等。Pd催化剂包括例如[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷复合物等。所述惰性溶剂包括例如水、四氢呋喃或醚，例如1，4-二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷等。通常，使用水和醚溶剂的混合物。反应温度可选自约50℃至约120℃的范围。
2)步骤2
可以通过与文献中所公开方法(例如Eur.J.Org.Chem.EN 5，1075(2004)，WO 07/39142，J.Org.Chem.67，8424(2002)，Organic Letters4，107(2002)，Organic Letters 3，393(2001)，Tetrahedron 58，465(2002)等)类似的方法由化合物(23-1)制备化合物(23-5)。其实例在下文说明。
可以在Pd催化剂和碱存在下，通过使化合物(23-1)与化合物(23-4)(其中Z1为B(OH)2)在惰性溶剂中反应制备化合物(23-5)。所述惰性溶剂包括例如水或醚溶剂，例如四氢呋喃、1，4-二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷等。通常，使用水和醚溶剂的混合物。所述碱包括例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾等。所述Pd催化剂包括例如二苯基膦二氯化钯或四(三苯基膦)钯等。反应温度选自约50℃至约150℃的范围。
3)步骤3
可以在钯碳或氢氧化钯存在下，在惰性溶剂中对化合物(23-5)进行氢化制备化合物(23-6)。所述惰性溶剂包括例如醇类，例如甲醇、乙醇或2-丙醇等。反应温度选自约0℃至约50℃的范围。
方法24
在式(1-14)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(24-1)的化合物或其盐。
[化学式135]
[其中G4、R1b、R1c、R1d和R300与上文定义相同]
1)步骤1
可以通过与文献中所公开方法(例如Synth.Commun.24，887(1994)，Organic Letters 9，1711(2007)，Tetrahedron Lett.40，8193(1999)，Tetrahedron Lett.45，1441(2004)等)类似的方法由化合物(23-1)制备化合物(24-1)。
方法25
在式(1-13)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(25-4)的化合物或其盐。
[化学式136]
[其中R1a、R1c和R1d与上文定义相同，R401为C1-6烷基，R402为C1-2烷基]
1)步骤1
可以在膦和缩合剂存在下，在惰性溶剂中通过使化合物(25-1)与化合物(25-2)反应制备化合物(25-3)。所述膦包括例如三苯基膦，所述惰性溶剂包括例如醚，诸如四氢呋喃、二乙醚、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等。所述缩合剂包括例如，偶氮二羧酸二异丙基醚等。反应温度可选自约0℃至约80℃的范围。
2)步骤2
步骤2例如可通过以下方法(i.或ii.)进行。
i.可以通过在惰性溶剂中使铁与化合物(25-3)反应制备化合物(25-4)。所述惰性溶剂包括例如水、乙酸或醇类，诸如甲醇、乙醇、2-丙醇等，或这些溶剂的混合物。反应温度可选自约30℃至约100℃的范围。
ii.可以在钯碳或氢氧化钯存在下，在惰性溶剂中对化合物(25-3)进行氢化，制备化合物(25-4)。所述惰性溶剂包括例如醇类，诸如甲醇、乙醇、2-丙醇等，或醚，诸如四氢呋喃、二乙醚、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等。反应温度可选自约0℃至约50℃的范围。
方法26
在式(1-14)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(26-5)的化合物。
[化学式137]
[其中X3、R1a、R1b、R1c、R1d、R401和R402与上文定义相同，且X6为溴原子或碘原子]
1)步骤1
可以在冠醚存在或不存在下，并在氢化钠存在下，在惰性溶剂中通过使化合物(26-1)与化合物(25-2)反应，制备化合物(26-2)。所述冠醚包括例如15-冠等。所述惰性溶剂包括例如醚，诸如四氢呋喃、二乙醚、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等。反应温度可选自约0℃至约50℃的范围。
2)步骤2
可以通过与方法25的步骤2类似的方法，由化合物(26-2)制备化合物(26-3)。
3)步骤3
可在无机碱存在下，在惰性溶剂中通过使化合物(26-3)与化合物(1-7)反应制备化合物(26-4)。所述无机碱包括例如碳酸钾、氢化钠等。所述惰性溶剂包括例如醚，诸如四氢呋喃、二乙醚、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等，或腈溶剂，诸如乙腈、丙腈等。反应温度可选自约30℃至约100℃的范围。
4)步骤4
可以在甲醇或乙醇、有机碱、辅助配体和乙酸钯存在下，在惰性溶剂中在一氧化碳气氛下通过使化合物(26-4)反应制备化合物(26-5)。辅助配体包括二苯基膦丙烷等。有机碱包括N，N-二异丙基乙胺等。所述惰性溶剂包括例如乙酰胺溶剂，例如二甲基乙酰胺等。反应温度可选自约70℃至约150℃的范围。
方法27
在式(1-3)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(27-7)的化合物或其盐。
[化学式138]
[其中n、R401、Y1、R1a、R1c、R1d、R3a、R3b、R3c、R3d和R2与上文定义相同]
1)步骤1
例如可通过在吡啶溶剂中使化合物(27-1)与乙酸酐反应，制备化合物(27-2)。反应温度可选自约10℃至约40℃的范围。
2)步骤2
可以与方法1的步骤1类似的方式由化合物(27-2)制备化合物(27-3)。
3)步骤3
可以与方法1的步骤1类似的方式由化合物(27-3)制备化合物(27-4)。可以和方法1的步骤1类似的方式由化合物(27-3)制备化合物(27-4)。
4)步骤4
可以在Amberlite(注册商标名)存在或不存在下，在惰性溶剂中通过使化合物(27-4)与碱反应，制备化合物(27-5)。所述碱包括无机碱，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢化钠等。所述惰性溶剂包括例如醇类，例如甲醇、乙醇或2-丙醇等。反应温度可选自约10℃至约40℃的范围。
5)步骤5
可以与方法1的步骤1类似的方式由化合物(27-5)制备化合物(27-6)。
6)步骤6
可以与方法1的步骤6类似的方式由化合物(27-6)制备化合物(27-7)。
方法28
在式(1-13)的化合物中，例如可以通过以下方法制备化合物(28-3)或其盐。
[化学式139]
[其中R1a、R1c、R1d、R401和R300与上文定义相同，且X7为溴原子或氯原子]
1)步骤1
可以通过与文献中所公开的方法(例如Chem.Pharm.Bull.46，1716(1998)等)类似的方法由化合物(28-1)制备化合物(28-3)。
方法29
在式(1-13)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(29-4)的化合物或其盐。
[化学式140]
[其中X5、X7、R1a、R1c、R1d、R401和R300与上文定义相同]
1)步骤1
可以通过与文献中所公开的方法(例如Synth.Commun.27，2943(1997)，J.Chem.Soc.Perkin Trans 2，691(1988)等)类似的方法由化合物(29-1)制备化合物(29-2)。
2)步骤2至步骤3
可以通过与文献中所公开的方法(例如WO 2005/082872等)类似的方法由化合物(29-2)制备化合物(29-4)。
方法30
在式(1-13)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(30-5)的化合物或其盐。
[化学式141]
[其中X3、R1a、R1b、R1c、R1d和R300与上文定义相同；R403为C1-6烷基；X8为碘原子、溴原子、氯原子或三氟甲磺酰基氧基；X9为碘原子、溴原子、氯原子、甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基]
1)步骤1
可以通过与文献中所公开的方法(例如J.Am.Chem.Soc.123，6989(2001)，J.Org.Chem.70，4360(2005)，Synth.Commun.29，591(1999)等)类似的方法由化合物(30-1)制备化合物(30-2)。
2)步骤2
可以通过与方法1的步骤8类似的方法由化合物(30-2)制备化合物(30-3)。
3)步骤3
可以通过与文献中所公开的方法(例如WO 2004/096773等)类似的方法由化合物(30-3)制备化合物(30-5)。
方法31
在式(1-2)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(31-3)的化合物或其盐。
[化学式142]
[其中R112、s、Y1和Y2与上文定义相同；R506与以上对B的定义相同；而R507与上文对R4的定义相同]
1)步骤1
可以通过与文献中所公开的方法(例如Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 1621，16(2006)，WO 99/054321等)类似的方法由化合物(21-1)制备化合物(31-2)。
2)步骤2
可以通过与文献中所公开的方法(例如Protective Groups inOrganic Synthesis，第2版(John Wiley & Sons，Inc.)等)类似的方法由化合物(31-2)制备化合物(31-3)。
方法32
在式(I)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(32-17)的化合物或其盐。
[化学式143]
[其中G4、R1a、R1b、R1c、R1d和R2与上文定义相同，且R600与项目1中对B的定义相同]
1)步骤1
可以通过使化合物(32-1)与碱在惰性溶剂中反应，之后使产物与叔丁基丙二酸乙酯反应，制备化合物(32-2)。所述碱包括无机碱，诸如氢化钾或氢化钠等。所述惰性溶剂包括例如质子惰性溶剂，诸如N，N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或六亚甲基磷酰胺等。反应温度可选自约10℃至约40℃的范围。
2)步骤2
可以通过使化合物(32-2)与三氟乙酸在惰性溶剂中反应制备化合物(32-3)。所述惰性溶剂包括例如卤代烃溶剂，诸如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷等。反应温度可选自约10℃至约40℃的范围。
3)步骤3
可以在钯碳存在下，在氢气氛下在惰性溶剂中对化合物(32-3)进行还原，制备化合物(32-4)。所述惰性溶剂包括例如醇类，例如甲醇或乙醇等。反应温度可选自约10℃至约40℃的范围。
4)步骤4
可以通过在惰性溶剂中使化合物(32-4)与二叔丁基二碳酸酯反应制备化合物(32-5)。所述惰性溶剂包括例如醚，诸如二噁烷、四氢呋喃等。反应温度可选自约10℃至约40℃的范围。
5)步骤5
可以在氧化铂存在下，在氢气氛下在惰性溶剂中通过对化合物(32-5)进行还原，制备化合物(32-6)。所述惰性溶剂包括醇类，诸如甲醇、乙醇等。反应温度可选自约10℃至约40℃的范围。
6)步骤6
可以在无机碱存在下，在惰性溶剂中通过使化合物(32-6)与对甲氧基苄基氯反应，制备化合物(32-7)。无机碱包括碳酸钾、碳酸铯等。所述惰性溶剂包括例如质子惰性溶剂，诸如N，N’-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六亚甲基磷酰胺等。反应温度可选自约10℃至约40℃的范围。另外，在该步骤中，可以添加碘化钠或碘化钾。
7)步骤7
可以与方法1的步骤6类似的方法由化合物(32-7)制备化合物(32-8)。
8)步骤8
可以与方法1的步骤4类似的方法由化合物(32-8)制备化合物(32-9)。
9)步骤9
可以与方法1的步骤10类似的方法由化合物(32-9)制备化合物(32-10)。
10)步骤10
可以在钯碳存在下，在氢气氛下在惰性溶剂中通过对化合物(32-10)进行还原制备化合物(32-11)。所述惰性溶剂包括例如醇类，例如甲醇、乙醇等。反应温度可选自约10℃至约40℃的范围。
11)步骤11
可以与方法32的步骤4类似的方法由化合物(32-11)制备化合物(32-12)。
12)步骤12
可以与方法3的步骤2类似的方法由化合物(32-12)制备化合物(32-13)。
13)步骤13
可以通过在惰性溶剂中连续进行以下反应(i-ii.)由化合物(32-13)制备化合物(32-14)。所述惰性溶剂可以为例如醚，诸如二噁烷、四氢呋喃等。
i.在三乙胺存在下使化合物(32-13)与氯甲酸乙酯反应。反应温度可选自约-10℃至约20℃的范围。
ii.将硼氢化钠加入以上i的反应混合物，使混合物反应。反应温度可选自约0℃至约20℃的范围。
14)步骤14
可通过对化合物(32-14)进行Swern氧化制备化合物(32-15)。例如，将二甲基亚砜加至在卤代烃溶剂(诸如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)中的草酰氯，然后向其加入化合物(30-14)，再加入二异丙基乙胺。反应温度可选自约-80℃至约-30℃的范围。
15)步骤15
可以通过与方法1的步骤4类似的方法由化合物(32-15)制备化合物(32-16)。
16)步骤16
可以通过与方法1的步骤6类似的方法由化合物(32-16)制备化合物(32-17)。
方法33
在式(I)的化合物中，例如可以通过以下方法制备式(33-2)的化合物或其盐。
[化学式144]
[其中G4、R600、R1a、R1b、R1c、R1d和R2与上文定义相同；Z100为C(O)、S(O)2或C(O)N(R601)；R601与项目1中定义的R4相同]
1)步骤1
可以通过与文献中所公开的方法(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Laroque，VCH publisher Inc.，1989等)类似的方法由化合物(33-16)制备化合物(33-1)。
2)步骤2
可以通过方法1的步骤6的类似方法由化合物(33-1)制备化合物(33-2)。
在以上各步骤中，当各反应中的起始化合物具有诸如羟基、氨基或羧基的反应基团时，则必要时可在反应前将待反应部位以外的部位的这样的基团用适当的保护基进行保护，在完成各反应后或某些反应完成后，可脱去这样的保护基，以得到目标化合物。作为保护羟基、氨基、羧基等的保护基，可使用有机化学领域内通常使用的任何常规的保护基，通过常规方法(例如在Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene，与G.M.Wuts合著，第2版，John Wiley &Sons，Inc.(1991)中所公开的方法)引入和除去这些保护基。
例如，羟基保护基可为叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、四氢吡喃基等。氨基保护基可为叔丁基氧羰基、苄氧羰基等。羟基保护基可在诸如盐酸、硫酸或乙酸等酸存在下，在诸如含水甲醇、含水乙醇、含水四氢呋喃等溶剂中反应脱去。另外，可以脱去叔丁基二甲基甲硅烷基，例如在氟化四丁铵存在下在诸如四氢呋喃的溶剂中进行。对于氨基保护基，例如可在诸如盐酸、三氟乙酸等酸存在下，在含水四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、含水甲醇等溶剂中进行反应，脱去叔丁氧羰基。例如可在酸诸如氢溴酸的存在下，在诸如乙酸的溶剂中进行反应，脱去苄氧羰基。
叔丁酯、原酸酯、酰胺等可作为羧基保护基的实例。这些保护基可被脱去，例如当这样的保护基为叔丁酯时，则可在盐酸存在下，在含水溶剂中进行反应，脱去该保护基。在使用原酸酯时，例如可在诸如含水甲醇、含水四氢呋喃、含水1，2-二甲氧基乙烷的溶剂中，用酸处理，接着用诸如氢氧化钠的碱处理，脱去该保护基。在使用酰胺时，则例如可在诸如盐酸、硫酸等的酸存在下，在诸如水、含水甲醇、含水四氢呋喃等的溶剂中进行反应，脱去该保护基。
式(I)的化合物包括具有光学活性中心的化合物，这些化合物可在使用光学活性的起始原料时以外消旋体化合物的混合物或光学活性化合物的形式获得。必要时，可通过常规方法将所得外消旋混合物物理地或化学地拆分为其光学对映体，或者优选使用光学活性拆分剂拆分为其非对映异构体。对于不同形态的非对映异构体，可通过诸如分级结晶的常规方法拆分。
本发明的化合物例如可通过在诸如水、甲醇、乙醇、丙酮等的溶剂中与药学上可接受的酸混合而转变为其盐。药学上可接受的酸包括例如无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等，或有机酸，诸如乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、抗坏血酸等。
本发明的化合物由于其肾素抑制活性而有可能用于治疗多种疾病。在本说明书中公开的化合物可以用作高血压治疗药。这些化合物还可用于控制急性和慢性充血性心力衰竭。可以预期，这些化合物可用于治疗原发性或继发性肺部高血压、继发性醛固酮增多症、原发性和继发性肺部醛固酮增多症、肾衰竭(例如肾小球肾炎、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、原发性肾病、晚期肾病、肾血管性高血压)、左心衰竭、糖尿病性视网膜病和用于最小化血管病，例如偏头痛、雷诺氏病和动脉粥样硬化过程。另外，这些化合物还可用于治疗与眼内压升高相关的疾病，如青光眼。
本发明化合物用于治疗时，可以药物组合物的形式通过口服或胃肠外(如静脉内、皮下或肌内、局部、经直肠、经皮或经鼻)给药。口服的组合物可为例如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、液体制剂、混悬剂等。胃肠外给予的组合物可为例如注射用水性溶液制剂或油性制剂、软膏剂、霜剂、洗剂、气雾剂、栓剂、贴剂等。这些制剂可通过常规方法配制，并还可以含有药学领域通常使用的无毒或非活性载体或赋形剂。
用量可根据各化合物或患者的疾病、年龄、体重、性别、各个患者的病症或给药途径变化，对于成人(体重：50kg)，本发明的化合物或其药学上可接受的盐通常可以0.1-1000mg/日、优选1-300mg/日的剂量以1日1次或分为2或3个剂量形式给予。另外，也可以数日1次至数周1次地给予本发明的化合物。
为了增强药理学活性，本发明的化合物可与诸如抗糖尿病药、抗糖尿病性并发症的药物、降脂药、降压药、抗肥胖药、利尿剂等药物(后文称为合用药物)组合使用。本发明化合物与合用药物的给药时间无特别限定，它们可同时给予患者，或间隔一定时间给予。
另外，本发明的化合物和合用药物可以组合药物的形式使用。合用药物的剂量可基于其临床使用的剂量适当选择。另外，本发明化合物与合用药物的混合比率可根据给予对象、给予途径、要治疗的疾病、患者的病症和组合种类适当确定。例如，当服用对象为人时，则对于本发明化合物1重量份，使用0.01-100重量份的合用药物。
抗糖尿病药包括胰岛素制剂(例如由牛胰脏或猪胰脏提取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌或酵母菌经基因工程得到的人胰岛素制剂等)、胰岛素敏化剂(例如吡格列酮或其盐酸盐、曲格列酮、罗格列酮或其马来酸盐、GI-262570、JTT-501、CC-555、YM-440，KRP-297、CS-011等)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如优格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)、双胍药物(例如例如二甲双胍等)、促胰岛素分泌药物(例如磺酰脲，如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列吡脲、格列美脲等；瑞格列奈、色那列奈、那格列奈、米格列奈等)，GLP-1、GLP-1类似物(艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽、SUN-E7001、AVE010、BIM-51077、CJC1131等)、蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如钒酸等)、β3激动剂(例如GW-427353B、N-5984等)、DPPIV抑制剂(例如西他列汀，维格列汀、沙格列汀、SYR-322等)。
糖尿病性并发症治疗药物包括醛糖还原酶抑制剂(例如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非达司他、SK-860、CT-112等)、神经营养因子(例如NGF、NT-3、BDNF等)、PKC抑制剂(例如LY-333531等)、AGE抑制剂(例如ALT946、匹马吉定、pyratoxatin，溴化N-苯甲酰甲基噻唑鎓(ALT766)等)、活性氧清除剂(例如硫辛酸等)、脑血管扩张剂(例如泰必利、美西律等)。降血脂药物包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀或其钠盐等)、角鲨烯合成酶抑制剂、ACAT抑制剂等。降压药包括血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利、依那普利、阿拉普利，地拉普利、赖诺普利、咪达普利、苯那普利、西拉普利、替莫普利、群多普利等)、血管紧张素II拮抗剂(例如奥美沙坦酯、坎地沙坦酯、氯沙坦、依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦等)、钙离子拮抗剂(例如盐酸尼卡地平、盐酸马尼地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、氨氯地平等)等。ACE/NEP抑制剂(例如奥马曲拉、法西多曲等)、β阻断剂(例如阿替洛尔、比索洛尔、倍他洛尔、美托洛尔等)、α阻断剂(例如乌拉地尔、特拉唑嗪、多沙唑嗪、布那唑嗪等)、αβ阻断剂(例如氨磺洛尔、阿罗洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛等)。
抗肥胖药包括例如中枢性抗肥胖药(例如吩特明、西布曲明、安非拉酮、右苯丙胺、马吲哚、SR-141716A等)、胰脂酶抑制剂(例如奥利司他等)、肽能性抑制食欲药(例如瘦素，CNTF(睫状神经营养因子)等)、胆囊收缩素激动剂(例如林替曲特、FPL-15849等)。利尿剂包括例如黄嘌呤衍生物(例如可可碱水杨酸钠、可可碱水杨酸钙等)、噻嗪类制剂(例如例如乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、bentylhydrochloridethiazide、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪等)、抗醛固酮制剂(例如螺内酯、三氨蝶啶等)、碳酸脱氢酶抑制剂(例如乙酰唑胺等)、氯苯磺酰胺类制剂(例如氯噻酮、美夫西特、引哒帕胺等)、阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。
上述合用药物也可以2种或更多种这些药物的混合物使用。
当本发明的化合物与合用药物组合使用时，考虑到药物的副作用，这些药物的使用量可在安全范围内降低。因此，可以安全抑制因这些药物引起的任何可能的副作用。
实施例
通过参考实施例、实施例和实验更详细地描述本发明，但本发明不应被视为限于此。另外，在以下参考实施例和实施例中使用的化合物名称不一定基于IUPAC命名法。此外，为了简化描述，可能使用某些缩写，这些缩写如上文所定义。
参考实施例1
4-(2-乙氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯
[化学式145]
向4-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(18.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(70ml)溶液加入碳酸钾(25.1g)和2-溴异丁酸乙酯(20.0g)，在搅拌下将混合物于80℃加热。10小时后，将反应溶液冷却至25℃，向反应溶液加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到标题化合物(11.8g)。
MS(ESI+)312(M++1，100％)。
参考实施例2
2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式146]
于80℃向铁(12.0g)的乙酸(30ml)混悬液逐渐滴加参考实施例1的化合物(11.8g)在乙酸(50ml)/乙醇(50ml)中的溶液，在加入后，在搅拌下将混合物于80℃加热。3小时后，将反应溶液冷却至25℃，通过寅式盐过滤除去不溶性物质。滤过物减压浓缩。向所获残余物加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过用乙酸乙酯再制浆洗涤，并通过过滤收集，得到为白色固体的标题化合物(6.8g)。
MS(ESI+)236(M++1，100％)。
参考实施例3
4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式147]
向参考实施例2的化合物(1.80g)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液加入氢化钠(55％重量，0.40g)和1-溴-3-甲氧基丙烷(1.40g)，并在搅拌下于80℃加热混合物。6小时后，将反应溶液冷却至25℃，并向其加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到标题化合物(1.85g)。
MS(ESI+)308(M++1，100％)。
参考实施例4
4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸[化学式148]
将参考实施例3的化合物(2.0g)溶解于四氢呋喃(5ml)和甲醇(5ml)，并向其加入2N氢氧化钠水溶液(5ml)，在搅拌下于60℃加热混合物5小时。减压浓缩反应溶液。并向其加入5％硫酸氢钾，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(1.81g)。
MS(ESI+)294(M++1，100％)。
参考实施例5
(3R)-3-(异丙基{[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式149]
向参考实施例4的化合物(1.47g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液加入草酰氯(0.66ml)和二甲基甲酰胺(10μl)，将混合物于室温搅拌1小时。蒸发除去溶剂，并向残余物加入甲苯，减压浓缩混合物。将所获残余物溶解于二氯甲烷(10ml)中，向其滴加(3R)-3-(异丙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.51g)、三乙胺(1.2ml)的二氯甲烷(20ml)溶液，将混合物于室温搅拌2小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到标题化合物(2.0g)。
MS(ESI+)518(M++1，100％)。
参考实施例6
(3R)-3-[{[7-溴-4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式150]
将参考实施例5的化合物(280mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，向其加入N-溴代琥珀酰亚胺(200mg)，将混合物于70℃搅拌3小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到标题化合物(300mg)。
MS(ESI+)595(M++1，100％)，597(M++1，100％)。
参考实施例7
(3R)-3-[异丙基({4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-[(1E)-丙-1-烯-1-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式151]
将参考实施例6的化合物(300mg)溶解于二甲氧基乙烷(3ml)和水(1.5ml)中，向其加入反式-丙烯基硼酸(170mg)、碳酸钠(106mg)、二苯基膦二氯化钯·二氯甲烷复合物(7.8mg)，回流混合物8小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到标题化合物(260mg)。
MS(ESI+)558(M++1，100％)。
参考实施例8
(3R)-3-(异丙基{[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-丙基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式152]
将参考实施例7的化合物(90.1mg)溶解于乙酸乙酯(10ml)中，向其加入钯-碳(100mg)，将混合物在氢气氛下搅拌5小时。反应溶液以寅式盐过滤，滤过物减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到标题化合物(60.0mg)。
MS(ESI+)560(M++1，100％)。
参考实施例9
(3R)-3-[{[7-乙基-4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式153]
使用参考实施例6的化合物和乙烯基硼酸频哪醇酯，以与参考实施例7和8类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)546(M++1，100％)。
参考实施例10
(3R)-3-(异丙基{[4-(3-甲氧基丙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式154]
于室温向参考实施例6的化合物(275mg)、双(三丁基膦)钯(25mg)的四氢呋喃(4ml)溶液加入2.0M甲基氯化锌的四氢呋喃(0.3ml)溶液，将混合物于室温搅拌4小时。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到标题化合物(170mg)。
MS(ESI+)532(M++1，100％)。
参考实施例11
(3R)-3-[{[7-氰基-4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式155]
向参考实施例6(130mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液加入氰化锌(100mg)和二三丁基膦钯(38.2mg)，将混合物在搅拌下于100℃加热6小时。使混合物冷却至室温，然后向其加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到标题化合物(90.4mg)。
MS(ESI+)543(M++1，100％)。
参考实施例12
(3R)-3-[{[7-氯-4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式156]
将参考实施例5的化合物(200mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，并向其加入N-氯代琥珀酰亚胺(100mg)，将混合物于80℃搅拌3小时。使混合物冷却至室温，并向其加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到标题化合物(150mg)。
MS(ESI+)552(M++1，100％)。
参考实施例13
4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式157]
使用参考实施例2的化合物和(2-溴乙基)氨基甲酸甲酯，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)546(M++1，100％)。
参考实施例14
(3R)-3-[[(7-溴-4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式158]
使用参考实施例13的化合物，以与参考实施例6类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)624(M++1，100％)，626(M++1，100％)。
参考实施例15
(3R)-3-{异丙基[(4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式159]
使用参考实施例14的化合物，以与参考实施例10类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)561(M++1，100％)。
参考实施例16
(3R)-3-[[(7-氯-4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式160]
使用参考实施例13的化合物，以与参考实施例12类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)581(M++1，100％)。
参考实施例17
4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式161]
使用参考实施例2的化合物和1-氯-4-甲氧基丁烷，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)322(M++1，100％)。
参考实施例18
(3R)-3-[{[7-氯-4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式162]
使用参考实施例17的化合物，以与参考实施例12类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)566(M++1，100％)。
参考实施例19
4-(3-乙氧基丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式163]
使用参考实施例2的化合物和1-溴-3-乙氧基丙烷，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)322(M++1，100％)。
参考实施例20
(3R)-3-[{[7-氯-4-(3-乙氧基丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式164]
使用参考实施例19的化合物，以与参考实施例12类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)566(M++1，100％)。
参考实施例21
(3R)-3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式165]
使用参考实施例17的化合物，以与参考实施例10类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)546(M++1，100％)。
参考实施例22
2-(4-溴-2-硝基苯氧基)-2-甲基丁酸乙酯
[化学式166]
在冰冷却下向2-羟基-2-甲基丁酸乙酯(3.5g)的四氢呋喃(80ml)溶液加入氢化钠(1.2g)，将混合物于室温搅拌10分钟。向混合物滴加15-冠-5，并再向其滴加5-溴-2-氟硝基苯(2.8ml)，将混合物于室温搅拌14小时。向反应溶液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝15/1)纯化，得到标题化合物(5.5g)。
MS(ESI+)346(M++1，100％)，348(M++1，98％)。
参考实施例23
6-溴-2-乙基-2-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
[化学式167]
以与参考实施例2类似的方式，由相应的化合物合成标题化合物。
MS(ESI+)270(M++1，100％)，272(M++1，100％)。
参考实施例24
6-溴-2-乙基-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
[化学式168]
以与参考实施例3类似的方式，由相应的化合物合成标题化合物。
MS(ESI+)611(M++1，100％)，613(M++1，100％)。
参考实施例25
2-乙基-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式169]
向参考实施例24的化合物(4.3g)的N，N-二甲基乙酰胺(50ml)/甲醇(20ml)溶液加入乙酸钯(849mg)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(1.56g)和N，N-二异丙基乙胺(4.4ml)，将混合物在一氧化碳气氛下于100℃搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，以寅式盐过滤，并向滤过物加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到标题化合物(2.4g)。
MS(ESI+)322(M++1，100％)。
参考实施例26
4-[(1R)-2-乙氧基-1-甲基-2-氧代乙氧基]-3-硝基苯甲酸甲酯
[化学式170]
向4-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(5.0g)和L-乳酸乙酯(2.9ml)的四氢呋喃(120ml)溶液加入三苯基膦(10g)，将混合物于室温搅拌10分钟。在冰冷却下向混合物加入偶氮二甲酸二异丙酯(20ml)，将混合物于60℃搅拌4小时。将反应溶液冷却至室温，并向其加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到标题化合物(9.5g)。
MS(ESI+)298(M++1，100％)。
参考实施例27
(2R)-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式171]
使用参考实施例26的化合物，以与参考实施例17类似的方式合成标题化合物。
MS(ESI+)308(M++1，100％)。
参考实施例28
4-[1-(甲氧基羰基)丙氧基]-3-硝基苯甲酸甲酯
[化学式172]
使用4-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯和2-溴代丁酸甲酯，以与参考实施例1类似的方式合成标题化合物。
MS(ESI+)298(M++1，100％)。
参考实施例29
4-(乙酰基氧基)-3-硝基苯甲酸
[化学式173]
向4-羟基-3-硝基苯甲酸(10g)加入吡啶(12ml)和乙酸酐(55ml)，将混合物于室温搅拌65小时。减压浓缩反应溶液，并向其加入5％硫酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(11.7g)。
MS(ESI+)226(M++1，100％)。
参考实施例30
(3R)-3-[[4-(乙酰基氧基)-3-硝基苯甲酰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式174]
以与参考实施例5类似的方式，由相应的化合物合成标题化合物。
MS(ESI+)450(M++1，100％)。
参考实施例31
(3R)-3-[(4-羟基-3-硝基苯甲酰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式175]
向参考实施例30的化合物(4.4g)在甲醇(60ml)中的溶液加入甲醇钠(1M甲醇溶液，12.7ml)，将混合物于室温搅拌2小时。向反应溶液加入Amberlite(注册商标)，将混合物于室温搅拌30分钟，过滤，并用甲醇洗涤。减压浓缩滤过物，得到标题化合物(4.1g)。
MS(ESI+)408(M++1，86％)。
参考实施例32
(4-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-2-硝基苯基-氧基)-(甲基)丙二酸二乙酯
[化学式176]
使用参考实施例31的化合物和2-溴-2-甲基丙二酸二乙酯，以与参考实施例1类似的方式合成标题化合物。
MS(ESI+)580(M++1，84％)。
参考实施例33
6-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-甲酸乙酯
[化学式177]
使用参考实施例32的化合物，以与参考实施例2和参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)590(M++1，100％)。
参考实施例34
6-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-甲酸
[化学式178]
向参考实施例33的化合物(1.8g)加入甲醇(20ml)和1N氢氧化钠水溶液(6ml)，将混合物于60℃搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，并向其加入5％硫酸氢钠水溶液。用氯仿萃取混合物，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(1.7g)。
MS(ESI+)562(M++1，100％)。
参考实施例35
(3R)-3-[{[2-(羟甲基)-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式179]
在冰冷却下向参考实施例34的化合物(1.68g)和三乙胺(500μl)的四氢呋喃(10ml)溶液滴加氯甲酸异丙酯(495μl)，将混合物于冰浴中搅拌1小时。沉淀物通过过滤除去，在冰冷却下向滤过物滴加硼氢化钠(228mg)的水(2ml)溶液。混合物于冰浴中搅拌1小时。向反应溶液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/5)纯化，得到标题化合物(510mg)。
MS(ESI+)548(M++1，100％)。
参考实施例36
(3R)-3-[{[2-(乙氧基甲基)-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式180]
向参考实施例35的化合物(20mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液加入氢化钠(10mg)和乙基碘(50μl)，将混合物于室温搅拌2小时。向反应溶液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到标题化合物(19mg)。
MS(ESI+)576(M++1，100％)。
参考实施例37
(3R)-3-[{[7-氯-2-乙基-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式181]
使用参考实施例25的化合物，以与参考实施例12类似的方式合成标题化合物。
MS(ESI+)566(M++1，100％)。
参考实施例38
(3R)-3-[{[7-溴-2-乙基-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式182]
使用参考实施例25的化合物，以与参考实施例6类似的方式合成标题化合物。
MS(ESI+)610(M++1，100％)612(M++1，100％)。
参考实施例39
(3R)-3-[{[7-氰基-2-乙基-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式183]
使用参考实施例25的化合物，以与参考实施例11类似的方式合成标题化合物。
MS(ESI+)557(M++1，100％)。
参考实施例40
(3R)-3-[{[(2R)-7-氯-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式184]
使用参考实施例26的化合物，以与参考实施例12类似的方式合成标题化合物。
MS(ESI+)538(M++1，100％)。
参考实施例41
(3R)-3-[{[(2R)-7-溴-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式185]
使用参考实施例26的化合物，以与参考实施例6类似的方式合成标题化合物。
MS(ESI+)582(M++1，100％)584(M++1，100％)。
参考实施例42
(3R)-3-(异丙基{[(2R)-4-(3-甲氧基丙基)-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式186]
使用参考实施例26的化合物，以与参考实施例10类似的方式合成标题化合物。
MS(ESI+)518(M++1，100％)。
参考实施例43
(3R)-3-[{[(2R)-7-氯-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式187]
使用参考实施例27的化合物，以与参考实施例18类似的方式合成标题化合物。
MS(ESI+)552(M++1，100％)。
参考实施例44
(3R)-3-[{[(2R)-7-溴-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式188]
使用参考实施例27的化合物，以与参考实施例6类似的方式合成标题化合物。
MS(ESI+)596(M++1，100％)598(M++1，100％)。
参考实施例45
(3R)-3-(异丙基{[(2R)-4-(4-甲氧基丁基)-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式189]
使用参考实施例27的化合物，以与参考实施例21类似的方式合成标题化合物。
MS(ESI+)532(M++1，100％)。
参考实施例46
(3R)-3-[[((2R)-7-氯-4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式190]
使用参考实施例26的化合物，以与参考实施例16类似的方式合成标题化合物。
MS(ESI+)567(M++1，100％)。
参考实施例47
(3R)-3-[[((2R)-7-溴-4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式191]
使用参考实施例26的化合物，以与参考实施例14类似的方式合成标题化合物。
MS(ESI+)611(M++1，100％)613(M++1，100％)。
参考实施例48
(3R)-3-{异丙基[((2R)-4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式192]
使用参考实施例26的化合物，以与参考实施例15类似的方式合成标题化合物。
MS(ESI+)547(M++1，100％)。
参考实施例49
(3R)-3-[{[7-氯-2-乙基-4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式193]
使用参考实施例28的化合物，以与参考实施例12类似的方式合成标题化合物。
MS(ESI+)552(M++1，100％)。
参考实施例50
(3R)-3-[{[7-氯-2-(乙氧基甲基)-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式194]
使用参考实施例36的化合物，以与参考实施例12类似的方式合成标题化合物。
MS(ESI+)610(M++1，100％)。
参考实施例51
4-羟基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
[化学式195]
将4-羟基-2-(三氟甲基)苯甲酸(30.0g)溶解于甲醇(600ml)，向其滴加浓硫酸(10ml)。然后，将混合物搅拌回流20小时。将混合物冷却至室温，向反应混合物加入水(200ml)，通过蒸发除去甲醇，获得物用乙酸乙酯(300ml)萃取两次。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(32.0g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.03-6.99(m，1H)，3.88(s，3H)。
参考实施例52
4-羟基-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
[化学式196]
将4-羟基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(32.0g)溶解于乙酸(180ml)中，向其加入浓硫酸(0.45ml)，将混合物加热至65℃。然后，向其缓慢滴加70％的浓硝酸(12.4g)的乙酸(60ml)溶液，将混合物于65℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，倾倒入冰水(500ml)中，将混合物用甲苯(800ml)萃取两次。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(15.0g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.8(s，1H)，8.72(s，1H)，7.61(s，1H)，3.96(s，3H)。
参考实施例53
5-氨基-4-羟基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
[化学式197]
将4-羟基-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(58.0g)溶解于甲醇(600ml)中，向其加入10％钯碳(50％湿重：11.60g)。将混合物在氢气氛下于25℃剧烈搅拌8小时。在反应完成后，混合物以寅式盐过滤，用甲醇洗涤，减压浓缩滤过物，得到标题化合物(53.0g)。
MS(ESI+)236(M++1，100％)。
参考实施例54
5-氨基-4-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯
[化学式198]
使用4-羟基-2-甲基苯甲酸，以与参考实施例53类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)182(M++1，100％)。
参考实施例55
2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式199]
将5-氨基-4-羟基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(53.0g)溶解于氯仿(200ml)和四氢呋喃(200ml)中，并向其加入碳酸氢钠水溶液(27.60g/240ml)，剧烈搅拌混合物。将混合物在冰浴中冷却，并向其缓慢滴加2-溴异丁酰溴(65.5g)，搅拌混合物30分钟。将混合物温至室温，再搅拌2.5小时。在反应完成后，用氯仿(300ml)萃取混合物两次。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到5-[(2-溴-2-甲基丙酰基)氨基]-4-羟基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯。该粗产物以N，N-二甲基甲酰胺(500ml)稀释，并向其加入碳酸钾(60.53g)，混合物于50℃搅拌5小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，通过过滤除去所获固体。向滤过物加入乙酸乙酯(500ml)，混合物用1N盐酸(500ml)和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物，其由乙酸乙酯/己烷(5/1，200ml)结晶，得到标题化合物(48.5g)。
MS(ESI+)304(M++1，31％)。
参考实施例56
2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式200]
使用5-氨基-4-羟基-2-甲基苯甲酸甲酯，以与参考实施例55类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)250(M++1，35％)。
参考实施例57
4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式201]
使用参考实施例55的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)390(M++1，100％)。
参考实施例58
(3R)-3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式202]
使用参考实施例57的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)600(M++1，100％)。
参考实施例59
(3R)-3-(异丙基{[4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式203]
使用参考实施例55的化合物，以与参考实施例3和参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)586(M++1，100％)。
参考实施例60
(3R)-3-(异丙基{[4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式204]
使用参考实施例55的化合物，以与参考实施例13和参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)615(M++1，100％)。
参考实施例61
(3R)-3-[{[7-溴-4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式205]
使用参考实施例17的化合物，以与参考实施例6类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)610(M++1，100％)。
参考实施例62
(3R)-3-{[[7-氰基-4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式206]
使用参考实施例61的化合物，以与参考实施例11类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)557(M++1，100％)。
参考实施例63
(2R)-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式207]
使用参考实施例52的化合物，以与参考实施例27类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)376(M++1，100％)。
参考实施例64
(3R)-3-(异丙基{[(2R)-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式208]
使用参考实施例63的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)586(M++1，100％)。
参考实施例65
2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸
[化学式209]
使用参考实施例55的化合物，以与参考实施例4类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)289(M++1，13％)。
参考实施例66
(3R)-3-[{[2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式210]
使用参考实施例65的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)514(M++1，27％)。
参考实施例67
(3R)-3-(异丙基{[7-甲氧基-4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式211]
向(3R)-3-[{[7-溴-4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg)加入CuBr(59mg)、NaOMe(1M甲醇溶液)(16.4ml)和DMF(5.5ml)，于100℃搅拌混合物15小时。在反应完成后，向反应溶液加入水，用乙酸乙酯溶液萃取混合物。获得的乙酸乙酯溶液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到为无色液体的标题化合物(240mg)。
MS(ESI+)562(M++1，30％)。
参考实施例68
4-(4-氰基丁基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式212]
向参考实施例56的化合物(700mg)加入氢化钠(155mg)、5-氯戊腈(1.0ml)、碘化钾(100mg)和N，N-二甲基甲酰胺(9ml)，于100℃搅拌混合物5小时。在反应完成后，向反应溶液加入水，混合物用乙酸乙酯溶液萃取。获得的乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到为无色液体的标题化合物(250mg)。
MS(ESI+)331(M++1，72％)。
参考实施例69
4-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氧基}乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式213]
使用参考实施例56的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)365(M++1，26％)。
参考实施例70
4-己-5-烯-1-基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式214]
使用参考实施例56的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)332(M++1，81％)。
参考实施例71
4-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式215]
使用参考实施例56的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)436(M++1，51％)。
参考实施例72
4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式216]
使用参考实施例56的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)413(M++1，30％)。
参考实施例73
4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式217]
使用参考实施例56的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)427(M++1，37％)。
参考实施例74
4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式218]
使用参考实施例55的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)427(M++1，42％)。
参考实施例75
4-(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式219]
使用参考实施例56的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)441(M++1，24％)。
参考实施例76
2-乙基4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式220]
使用2-乙基-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯，以与参考实施例13类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)419(M++1，20％)。
参考实施例77
2，2，7-三甲基-3-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式221]
使用参考实施例56的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)348(M++1，26％)。
参考实施例78
4-[3-(2-乙基-1，3-二氧戊环-2-基)丙基]-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式222]
使用参考实施例56的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)392(M++1，30％)。
参考实施例79
4-[4-(苄氧基)丁基]-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式223]
使用参考实施例56的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)412(M++1，35％)。
参考实施例80
4-[2-(苄氧基)乙基]-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式224]
使用参考实施例56的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)384(M++1，24％)。
参考实施例81
2，2，7-三甲基-3-氧代-4-(4，4，4-三氟丁基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式225]
使用参考实施例56的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)360(M++1，23％)。
参考实施例82
2，2，7-三甲基-3-氧代-4-(5，5，5-三氟戊基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式226]
使用参考实施例56的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)374(M++1，26％)。
参考实施例83
4-(4-叔丁氧基-4-氧代丁基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式227]
使用参考实施例56的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)392(M++1，22％)。
参考实施例84
4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式228]
使用参考实施例56的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)364(M++1，21％)。
参考实施例85
(3R)-3-[{[4-((2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式229]
向(3R)-3-[{[2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg)加入2-羟基氨基甲酸苄酯(49mg)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.26ml)、三苯基膦(122mg)和四氢呋喃(3ml)，于室温过夜搅拌混合物。在反应完成后，浓缩混合物，所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到标题化合物(120mg)。
MS(ESI+)705(M++1，39％)。
参考实施例86
(3R)-3-[{[4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式230]
向(3R)-3-[{[2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(460mg)加入3-溴丙酸乙酯(0.19ml)、碳酸钾(298mg)和乙腈(5ml)，回流混合物5小时。在反应完成后，向反应溶液加入水，混合物用乙酸乙酯溶液萃取。所获的乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到为无色液体的标题化合物(350mg)。
MS(ESI+)614(M++1，32％)。
参考实施例87
(3R)-3-(异丙基{[4-[(2S)-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基]-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式231]
使用参考实施例66的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)614(M++1，32％)。
参考实施例88
(3R)-3-[{[4-(1H-咪唑-5-基甲基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式232]
使用参考实施例66的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)594(M++1，31％)。
参考实施例89
(3R)-3-[{[4-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氧基}乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式233]
使用参考实施例69的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)575(M++1，32％)。
参考实施例90
(3R)-3-[{[4-(4-氰基丁基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式234]
使用参考实施例68的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)541(M++1，32％)。
参考实施例91
(3R)-3-[[(4-己-5-烯-1-基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式235]
使用参考实施例70的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)542(M++1，34％)。
参考实施例92
(3R)-3-[{[4-(4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式236]
使用参考实施例71的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)646(M++1，38％)。
参考实施例93
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式237]
使用参考实施例72的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)623(M++1，37％)。
参考实施例94
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式238]
使用参考实施例73的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)637(M++1，38％)。
参考实施例95
(3R)-3-[{[4-(3-{[(苄氧基)羰基]氨基}丙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式239]
使用参考实施例75的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)651(M++1，39％)。
参考实施例96
(3R)-3-(异丙基{[2，2，7-三甲基-3-氧代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式240]
使用参考实施例77的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)558(M++1，34％)。
参考实施例97
(3R)-3-(异丙基{[2，2，7-三甲基-3-氧代-4-(4-氧代己基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式241]
使用参考实施例78的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)558(M++1，34％)。
参考实施例98
(3R)-3-[({4-[4-(苄氧基)丁基]-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式242]
使用参考实施例79的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)622(M++1，39％)。
参考实施例99
(3R)-3-[({4-[2-(苄氧基)乙基]-2，2，7-三甲基-3-氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式243]
使用参考实施例80的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)594(M++1，37％)。
参考实施例100
(3R)-3-(异丙基{[2，2，7-三甲基-3-氧代-4-(4，4，4-三氟丁基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式244]
使用参考实施例81的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)570(M++1，31％)。
参考实施例101
(3R)-3-(异丙基{[2，2，7-三甲基-3-氧代-4-(5，5，5-三氟戊基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式245]
使用参考实施例82的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)584(M++1，32％)。
参考实施例102
(3R)-3-[{[2-乙基-4-{3-[(甲氧基羰基)氨基]丙基}-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式246]
使用参考实施例76的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)629(M++1，32％)。
参考实施例103
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-4-[4-(甲基氨基)-4-氧代丁基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式247]
使用参考实施例112的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)559(M++1，32％)。
参考实施例104
(3R)-3-[({4-[4-(乙基氨基)-4-氧代丁基]-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式248]
使用参考实施例113的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)573(M++1，34％)。
参考实施例105
(3R)-3-[[(4-{2-[(2，2-二氟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式249]
使用参考实施例128的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)581(M++1，31％)。
参考实施例106
(3R)-3-[{[4-(4-叔丁氧基-4-氧代丁基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式250]
使用参考实施例83的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)602(M++1，36％)。
参考实施例107
3-[6-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]丙酸
[化学式251]
向(3R)-3-[{[4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg)加入2N NaOH水溶液(5ml)、MeOH(5ml)和THF(5ml)，于室温搅拌混合物2小时。在反应完成后，浓缩溶剂，并向其滴加2N盐酸水溶液。沉淀的晶体用乙酸乙酯萃取。获得的乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所获残余物(260mg)用于随后的反应，无需进一步处理。
MS(ESI+)586(M++1，30％)。
参考实施例108
(2S)-3-[6-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]-2-甲基丙酸
[化学式252]
使用参考实施例87的化合物，以与参考实施例107类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)600(M++1，31％)。
参考实施例109
4-[6-(甲氧基羰基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]丁酸
[化学式253]
向4-(4-叔丁氧基-4-氧代丁基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(2.7g)加入TFA(5ml)，于室温搅拌混合物2小时。在反应完成后，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，沉淀的化合物用乙酸乙酯萃取。获得的乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所获残余物(950mg)用于随后的反应，无需进一步处理。
MS(ESI+)336(M++1，18％)。
参考实施例110
[6-(甲氧基羰基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸
[化学式254]
使用参考实施例84的化合物，以与参考实施例109类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)308(M++1，16％)。
参考实施例111
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式255]
使用参考实施例74的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)691(M++1，38％)。
参考实施例112
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-4-[4-(甲基氨基)-4-氧代丁基]-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式256]
向4-[6-(甲氧基羰基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]-丁酸(500mg)加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(372mg)、1-羟基苯并三唑(262mg)、三乙胺(0.27ml)、氯仿(10ml)、甲胺(0.20ml)，于室温搅拌混合物过夜。在反应完成后，浓缩混合物，所获残余物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到为无色无定形的标题化合物(420mg)。
MS(ESI+)349(M++1，20％)。
参考实施例113
(3R)-3-[({4-[4-(乙基氨基)-4-氧代丁基]-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式257]
使用参考实施例109的化合物，以与参考实施例112类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)363(M++1，21％)。
参考实施例114
(3R)-3-[{[2，2-二甲基-4-[3-(甲基氨基)-3-氧代丙基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式258]
使用参考实施例107的化合物，以与参考实施例112类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)599(M++1，31％)。
参考实施例115
(3R)-3-[{[4-[3-(乙基氨基)-3-氧代丙基]-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式259]
使用参考实施例107的化合物，以与参考实施例112类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)613(M++1，32％)。
参考实施例116
(3R)-3-[{[4-{3-[(2-氟乙基)氨基]-3-氧代丙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式260]
使用参考实施例107的化合物，以与参考实施例112类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)631(M++1，32％)。
参考实施例117
(3R)-3-[{[4-{3-[(2，2-二氟乙基)氨基]-3-氧代丙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式261]
使用参考实施例107的化合物，以与参考实施例112类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)649(M++1，32％)。
参考实施例118
(3R)-3-[{[4-[3-(环丙基氨基)-3-氧代丙基]-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式262]
使用参考实施例107的化合物，以与参考实施例112类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)625(M++1，34％)。
参考实施例119
(3R)-3-[{[4-[(2S)-3-(乙基氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式263]
使用参考实施例108的化合物，以与参考实施例112类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)627(M++1，34％)。
参考实施例120
(3R)-3-[[(4-{2-[(环丙基羰基)氨基]乙基}-2，2，7-三甲基)-3-氧基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式264]
使用参考实施例139的化合物，以与参考实施例112类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)571(M++1，34％)。
参考实施例121
(3R)-3-[[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式265]
使用参考实施例139的化合物，以与参考实施例120类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)581(M++1，31％)。
参考实施例122
(3R)-3-[[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式266]
使用参考实施例141的化合物，以与参考实施例120类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)567(M++1，30％)。
参考实施例123
(3R)-3-[[(2，2-二甲基-3-氧代-4-{2-[(3，3，3-三氟丙烷基(propanyl))氨基]乙基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式267]
使用参考实施例141的化合物，以与参考实施例120类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)599(M++1，31％)。
参考实施例124
(3R)-3-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式268]
使用参考实施例142的化合物，以与参考实施例120类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)599(M++1，31％)。
参考实施例125
(3R)-3-[[(4-{2-[(环丙基乙酰基)氨基]乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式269]
使用参考实施例139的化合物，以与参考实施例120类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)599(M++1，31％)。
参考实施例126
(3R)-3-[({4-[2-(丁酰基氨基)乙基]-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式270]
使用参考实施例139的化合物，以与参考实施例120类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)573(M++1，34％)。
参考实施例127
(3R)-3-[[(4-{2-[(2，2-二氟丙酰基)氨基]乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式271]
使用参考实施例139的化合物，以与参考实施例120类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)595(M++1，32％)。
参考实施例128
4-{2-[(2，2-二氟乙基)氨基]-2-氧代乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式272]
使用参考实施例110的化合物，以与参考实施例112类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)371(M++1，18％)。
参考实施例129
(3R)-3-[{[2，2-二甲基-3-氧代-4-{2-[(三氟乙酰基)氨基]乙基}-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式273]
使用参考实施例142的化合物，以与参考实施例120类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)653(M++1，31％)。
参考实施例130
(3R)-3-[[(4-{3-[(二氟乙酰基)氨基]丙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式274]
使用参考实施例145的化合物，以与参考实施例120类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)595(M++1，32％)。
参考实施例131
(3R)-3-[({4-[3-(乙酰基氨基)丙基]-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式275]
使用参考实施例145的化合物，以与参考实施例120类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)559(M++1，32％)。
参考实施例132
(3R)-3-[({4-[2-(乙酰基氨基)乙基]-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式276]
在冰冷却下向(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg)加入三乙胺(0.040ml)、四氢呋喃(3ml)、乙酰氯(0.04ml)，于室温搅拌混合物1小时。在反应完成后，浓缩混合物，所获残余物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到为无色无定形的标题化合物(80mg)。
MS(ESI+)545(M++1，31％)。
参考实施例133
(3R)-3-[{[2，2-二甲基-3-氧代-4-[(2S)-2-(丙酰基氨基)丙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式277]
使用参考实施例146的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)627(M++1，34％)。
参考实施例134
(3R)-3-{异丙基[(2，2，7-三甲基-4-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式278]
使用参考实施例139的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)581(M++1，30％)。
参考实施例135
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式279]
使用参考实施例139的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)559(M++1，32％)。
参考实施例136
(3R)-3-[({2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式280]
使用参考实施例141的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)545(M++1，31％)。
参考实施例137
(3R)-3-[{[2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式281]
使用参考实施例142的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)613(M++1，32％)。
参考实施例138
(3R)-3-[{[4-{2-[(氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式282]
使用参考实施例142的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)617(M++1，31％)。
参考实施例139
(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]-羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式283]
向(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.14g)加入10％钯碳(500mg)和甲醇(30ml)，于室温在氢气氛下搅拌混合物2小时。在反应完成后，过滤并浓缩混合物。所获残余物(900mg)用于随后的反应，无需进一步处理。
MS(ESI+)503(M++1，29％)。
参考实施例140
(3R)-3-[[(4-己基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式284]
使用参考实施例91的化合物，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)544(M++1，34％)。
参考实施例141
(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]-羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式285]
使用参考实施例93的化合物，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)489(M++1，28％)。
参考实施例142
(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式286]
使用参考实施例111的化合物，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)557(M++1，29％)。
参考实施例143
(3R)-3-[{[4-(4-羟基丁基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式287]
使用参考实施例98的化合物，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)532(M++1，31％)。
参考实施例144
(3R)-3-[{[4-(2-羟基乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式288]
使用参考实施例98的化合物，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)504(M++1，29％)。
参考实施例145
(3R)-3-[{[4-(3-氨基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式289]
使用参考实施例95的化合物，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)517(M++1，30％)。
参考实施例146
(3R)-3-[{[4-[(2S)-2-氨基丙基]-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式290]
使用参考实施例85的化合物，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)571(M++1，30％)。
参考实施例147
(3R)-3-[({7-氯-2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式291]
使用参考实施例136的化合物，以与参考实施例12类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)580(M++1，32％)。
参考实施例148
(3R)-3-[[(7-氯-4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式292]
使用参考实施例122的化合物，以与参考实施例12类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)602(M++1，32％)。
参考实施例149
(3R)-3-[[(7-氯-2，2-二甲基-3-氧代-4-{2-[(3，3，3-三氟丙酰基)氨基]乙基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式293]
使用参考实施例123的化合物，以与参考实施例12类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)634(M++1，32％)。
参考实施例150
(3R)-3-[{[4-(4-环丙基丁基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式294]
将N-亚硝基-N-甲基脲(2.62g)溶解于二乙醚(34ml)，在冰冷却下将混合物滴加至氢氧化钾(1.53g)的水(9ml)溶液中，于0℃搅拌混合物15分钟。然后，将所获上清液滴加至(3R)-3-[[(4-己-5-烯-1-基-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg)和乙酸钯(15mg)的氯仿/二乙醚混合溶剂的溶液中。于室温搅拌混合物1小时。在反应完成后，过滤并浓缩混合物。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到为无色液体的标题化合物(250mg)。
MS(ESI+)556(M++1，35％)。
参考实施例151
(3R)-3-(异丙基{[4-{2-[(甲氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式295]
在冰冷却下向(3R)-3-(异丙基{[4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg)加入氢化钠(9.3mg)和N，N-二甲基甲酰胺(9ml)，于室温搅拌混合物30分钟。然后，向混合物加入甲基碘(0.02ml)，于室温搅拌混合物2小时。在反应完成后，向反应溶液加入水，混合物用乙酸乙酯溶液萃取。获得的乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到为无色液体的标题化合物(110mg)。
MS(ESI+)629(M++1，32％)。
参考实施例152
(3R)-3-{异丙基[(2，2，7-三甲基-4-{2-[甲基(丙酰基)氨基]乙基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式296]
使用参考实施例135的化合物，以与参考实施例151类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)573(M++1，34％)。
参考实施例153
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰氧基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式297]
在冰冷却下向(3R)-3-[{[4-(2-羟基乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg)加入氢化钠(16mg)和N，N-二甲基甲酰胺(9ml)，于室温搅拌混合物30分钟。然后，向混合物加入丙酰氯(0.03ml)，于室温再搅拌混合物2小时。在反应完成后，将水加入反应溶液，混合物用乙酸乙酯溶液萃取。获得的乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到为无色液体的标题化合物(110mg)。
MS(ESI+)560(M++1，32％)。
参考实施例154
(3R)-3-[({4-[4-(环丙基氧基)丁基]-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式298]
在冰冷却下向(3R)-3-[{[4-(4-羟基丁基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg)加入氢化钠(60mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，于室温搅拌混合物30分钟。然后，向混合物加入溴环丙烷(0.30ml)，于150℃搅拌混合物6小时。在反应完成后，将水加至反应溶液，混合物用乙酸乙酯溶液萃取。获得的乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到为无色液体的标题化合物(30mg)。
MS(ESI+)572(M++1，32％)。
参考实施例155
(3R)-3-(异丙基{[2，2，7-三甲基-3-氧代-4-(2-丙氧基乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式299]
使用参考实施例144的化合物，以与参考实施例154类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)546(M++1，31％)。
参考实施例156
(3R)-3-[{[2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙硫酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式300]
向(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg)加入甲基丙烷连二硫酸盐(23mg)、三乙胺(0.050ml)和MeOH(3ml)，于室温搅拌混合物3小时。在反应完成后，将水加至反应溶液，混合物用乙酸乙酯溶液萃取。获得的乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到为无色液体的标题化合物(90mg)。
MS(ESI+)629(M++1，32％)。
参考实施例157
(3R)-3-(异丙基{[2，2，7-三甲基-4-(2-{[(甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式301]
在冰冷却下向(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg)加入三光气(47mg)、三乙胺(0.12ml)和氯仿(5ml)，于室温搅拌混合物2小时。在反应完成后，浓缩反应溶液，并在冰冷却下向其加入甲胺(0.17ml)和氯仿(5ml)，于室温搅拌混合物2小时。在反应完成后，将水加至反应溶液，混合物用乙酸乙酯溶液萃取。所获的乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所获的残余物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到为无色无定形的标题化合物(70mg)。
MS(ESI+)560(M++1，31％)。
参考实施例158
7-碘-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式302]
将参考实施例2的化合物(1.2g)溶解于氯仿(25ml)，并在冰冷却下向其加入三氟甲磺酸银(1.38g)和碘(1.36g)，于室温搅拌混合物14小时。反应混合物以寅式盐过滤，有机层用硫代硫酸钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到为浅黄色固体的标题化合物(1.2g)。
MS(ESI+)362(M++1，100％)。
参考实施例159
(2R)-7-碘-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式303]
使用(2R)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯，以与参考实施例158类似的方式获得标题化合物(1.3g)。
MS(ESI+)348(M++1，100％)。
参考实施例160
7-碘-4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸酯
[化学式304]
将参考实施例158的化合物(1.2g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，并向其加入1-氯-4-甲氧基丁烷(815mg)、碳酸钾(919mg)、碳酸铯(218mg)和碘化钾(111mg)，于90℃搅拌混合物8小时。使反应混合物冷却，并向其加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水洗涤2次，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5∶1→4∶1)纯化，得到为无色澄清油状物的标题化合物(1.1g)。
MS(ESI+)448(M++1，83％)。
参考实施例161
(2R)-7-碘-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸酯
[化学式305]
使用参考实施例159的化合物，以与参考实施例160类似的方式获得标题化合物(1.2g)。
MS(ESI+)434(M++1，40％)。
参考实施例162
7-碘-4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸酯
[化学式306]
将参考实施例158的化合物(1.1g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，并向其加入(2-溴乙基)氨基甲酸甲酯(1.1g)和碳酸钾(1.05g)，于90℃搅拌混合物8小时。使反应混合物冷却，并向其加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用水洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/丙酮＝4∶1→3∶1)纯化，得到为浅黄色油状物的标题化合物(1.1g)。
MS(ESI+)463(M++1，51％)。
参考实施例163
(2R)-7-碘-4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸酯
[化学式307]
使用参考实施例159的化合物，以与参考实施例162类似的方式获得标题化合物(1.2g)。
MS(ESI+)449(M++1，33％)。
参考实施例164
4-{2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基}-7-碘-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式308]
使用参考实施例158的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物(1.4g)。
MS(ESI+)539(M++1，100％)。
参考实施例165
(2R)-4-{2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基}-7-碘-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸酯
[化学式309]
使用参考实施例159的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物(1.7g)。
MS(ESI+)525(M++1，100％)。
参考实施例166
4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式310]
将参考实施例160的化合物(1.1g)溶解于三乙胺(20ml)，并在冰冷却下向其加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(86mg)、碘化铜(23mg)和三甲基甲硅烷基乙炔(1.2g)。然后，于室温搅拌混合物6小时。反应溶剂在减压下蒸发至一定程度，所获残余物用乙酸乙酯稀释。混合物以寅式盐过滤，有机层用10％柠檬酸水溶液洗涤2次，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/丙酮＝5∶1→4∶1)纯化，得到为无色澄清油状物的标题化合物(730mg)。
MS(ESI+)418(M++1，100％)。
参考实施例167
(2R)-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-7-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式311]
使用参考实施例161的化合物，以与参考实施例166类似的方式获得标题化合物(850mg)。
MS(ESI+)404(M++1，100％)。
参考实施例168
4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式312]
使用参考实施例162的化合物，以与参考实施例166类似的方式获得标题化合物(800mg)。
MS(ESI+)433(M++1，100％)。
参考实施例169
(2R)-4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2-甲基-3-氧代-7-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式313]
使用参考实施例163的化合物，以与参考实施例166类似的方式获得标题化合物(850mg)。
MS(ESI+)419(M++1，65％)。
参考实施例170
4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式314]
使用参考实施例164的化合物，以与参考实施例166类似的方式获得标题化合物(1.9g)。
MS(ESI+)509(M++1，100％)。
参考实施例171
(2R)-4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-3-氧代-7-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式315]
使用参考实施例165的化合物，以与参考实施例166类似的方式获得标题化合物(1.2g)。
MS(ESI+)495(M++1，100％)。
参考实施例172
7-乙炔基-4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式316]
将参考实施例166的化合物(730mg)溶解于四氢呋喃(10ml)，在冰冷却下向其缓慢滴加1mol/L四丁基氟化铵的四氢呋喃(1.8ml)溶液。然后，在冰冷却下搅拌混合物1小时。反应溶剂在减压下蒸发至一定程度，所获残余物用乙酸乙酯稀释。有机层用水洗涤2次，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/丙酮＝4∶1→3∶1)纯化，得到为无色澄清油状物的标题化合物(430mg)。
MS(ESI+)346(M++1，90％)。
参考实施例173
(2R)-7-乙炔基-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式317]
使用参考实施例167的化合物，以与参考实施例172类似的方式获得标题化合物(530mg)。
MS(ESI+)332(M++1，66％)。
参考实施例174
7-乙炔基-4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式318]
使用参考实施例168的化合物，以与参考实施例172类似的方式获得标题化合物(530mg)。
MS(ESI+)361(M++1，50％)。
参考实施例175
(2R)-7-乙炔基-4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式319]
使用参考实施例169的化合物，以与参考实施例172类似的方式获得标题化合物(530mg)。
MS(ESI+)347(M++1，37％)。
参考实施例176
4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-7-乙炔基-2，2--二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式320]
使用参考实施例170的化合物，以与参考实施例172类似的方式获得标题化合物(700mg)。
MS(ESI+)437(M++1，100％)。
参考实施例177
(2R)-4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-7-乙炔基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式321]
使用参考实施例171的化合物，以与参考实施例172类似的方式获得标题化合物(750mg)。
MS(ESI+)423(M++1，100％)。
参考实施例178
7-乙基-4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式322]
将参考实施例172的化合物(500mg)溶解于甲醇(15ml)，在冰冷却下向混合物加入20％氢氧化钯碳(150mg)。然后，在氢气氛下于室温搅拌混合物6小时。反应混合物以寅式盐过滤，反应溶剂在减压下蒸发。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/丙酮＝5∶1→4∶1)纯化，得到为无色澄清油状物的标题化合物(400mg)。
MS(ESI+)350(M++1，78％)。
参考实施例179
(2R)-7-乙基-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式323]
使用参考实施例173的化合物，以与参考实施例178类似的方式获得标题化合物(450mg)。
MS(ESI+)336(M++1，38％)。
参考实施例180
7-乙基-4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式324]
使用参考实施例174的化合物，以与参考实施例178类似的方式获得标题化合物(520mg)。
MS(ESI+)365(M++1，36％)。
参考实施例181
(2R)-7-乙基-4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式325]
使用参考实施例175的化合物，以与参考实施例178类似的方式获得标题化合物(480mg)。
MS(ESI+)351(M++1，36％)。
参考实施例182
(3R)-3-[{[7-乙基-4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式326]
使用参考实施例178的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物(450mg)。
MS(ESI+)560(M++1，56％)。
参考实施例183
(3R)-3-[{[(2R)-7-乙基-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式327]
使用参考实施例179的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物(410mg)。
MS(ESI+)546(M++1，50％)。
参考实施例184
(3R)-3-[[(7-乙基-4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式328]
使用参考实施例180的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物(460mg)。
MS(ESI+)575(M++1，46％)。
参考实施例185
(3R)-3-[[((2R)-7-乙基-4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式329]
使用参考实施例181的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物(440mg)。
MS(ESI+)561(M++1，26％)。
参考实施例186
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基}-7-乙炔基-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式330]
使用参考实施例176的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)647(M++1，22％)。
参考实施例187
(3R)-3-[{[(2R)-4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基}-7-乙炔基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式331]
使用参考实施例177的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物(610mg)。
MS(ESI+)633(M++1，19％)。
参考实施例188
(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-7-乙基-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式332]
使用参考实施例186的化合物，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物(430mg)。
MS(ESI+)517(M++1，97％)。
参考实施例189
(3R)-3-[{[(2R)-4-(2-氨基乙基)-7-乙基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式333]
使用参考实施例187的化合物，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物(485mg)。
MS(ESI+)503(M++1，73％)。
参考实施例190
(3R)-3-[({7-乙基-2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式334]
使用参考实施例188的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物(180mg)。
MS(ESI+)573(M++1，44％)。
参考实施例191
(3R)-3-[[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-7-乙基-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式335]
使用参考实施例188的化合物，以与参考实施例120类似的方式获得标题化合物(180mg)。
MS(ESI+)595(M++1，39％)。
参考实施例192
(3R)-3-[[(4-{2-[(乙氧基羰基)氨基]乙基}-7-乙基-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式336]
使用参考实施例188的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物(210mg)。
MS(ESI+)589(M++1，41％)。
参考实施例193
(3R)-3-[({4-[2-(丁酰基氨基)乙基]-7-乙基-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式337]
使用参考实施例188的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物(210mg)。
MS(ESI+)587(M++1，40％)。
参考实施例194
(3R)-3-[({(2R)-7-乙基-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式338]
使用参考实施例189的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物(120mg)。
MS(ESI+)559(M++1，21％)。
参考实施例195
(3R)-3-[({(2R)-4-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-乙基-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式339]
使用参考实施例189的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物(120mg)。
MS(ESI+)545(M++1，16％)。
参考实施例196
(3R)-3-[({(2R)-7-乙基-4-[2-(甲酰基氨基)乙基]-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式340]
将参考实施例189的化合物(150mg)溶解于二氯甲烷(5ml)，并在冰冷却下向其加入预先于45℃搅拌乙酸酐(91mg)和甲酸(82mg)1小时制备的溶液。然后，于室温搅拌混合物6小时。向反应混合物加入碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿/甲醇＝30∶1→15∶1)纯化，得到无定形的标题化合物(110mg)。
MS(ESI+)531(M++1，22％)。
参考实施例197
(3R)-3-({[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式341]
将4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸(100mg)溶解于二甲基甲酰胺(2ml)，并向其加入1-羟基苯并三唑(61.1mg)、1-乙基-3-(二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(76.5mg)、三乙胺(55.6μl)和(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(64.0mg)，于室温搅拌混合物2小时。向反应混合物加入5％硫酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用5％硫酸氢钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到为白色固体的标题化合物(1136mg)。
MS(ESI+)558(M++1，100％)。
参考实施例198
(外消旋)-(3R，4R)-4-苄基-3-({[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式342]
使用4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸和(外消旋)-(3R，4R)-3-氨基-4-苄基哌啶-1-甲酸叔丁酯(US 2005/182095)，以与参考实施例197类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)648(M++1，100％)。
参考实施例199
(外消旋)-(3R，4S)-4-苄基-3-({[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式343]
使用4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸、(外消旋)-(3R，4S)-3-氨基-4-苄基哌啶-1-甲酸叔丁酯(US 2005/182095)，以与参考实施例197类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)648(M++1，100％)。
参考实施例200
(3R)-3-[{[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式344]
将参考实施例197的化合物(71.6mg)溶解于二甲基甲酰胺(2ml)，于0℃向其加入氢化钠(15.4mg)，搅拌混合物。5分钟后，向混合物加入甲基碘(23.9μl)，于室温搅拌混合物4小时。向反应混合物加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤2次，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到为无色油状物的标题化合物(53.9mg)。
MS(ESI+)572(M++1，100％)。
参考实施例201
(外消旋)-(3R，4R)-4-苄基-3-[{[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式345]
使用参考实施例198的化合物，以与参考实施例200类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)662(M++1，100％)。
参考实施例202
(外消旋)-(3R，4S)-4-苄基-3-[{[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(甲基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式346]
使用参考实施例199的化合物，以与参考实施例200类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)662(M++1，100％)。
参考实施例203
3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
[化学式347]
使用4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸和3-(异丙基氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)614(M++1，100％)。
参考实施例204
3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
[化学式348]
使用4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸和3-(异丙基氨基)吡咯烷-1-甲酸苄酯，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)620(M++1，100％)。
参考实施例205
4-{[(1R)-1-(甲氧基羰基)-2-甲基丙基]氧基}-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯
[化学式349]
使用4-羟基-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯，以与参考实施例26类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)326(M++1，65％)。
参考实施例206
(2R)-2-异丙基-4-(4-甲氧基丁基)-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式350]
使用参考实施例205的化合物，以与参考实施例17类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)350(M++1，100％)。
参考实施例207
(3R)-3-(异丁基{[(2R)-2-异丙基-4-(4-甲氧基丁基)-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式351]
使用参考实施例206的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)560(M++1，30％)。
参考实施例208
2，2-二氟-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式352]
使用参考实施例54的化合物和溴二氟乙酰溴，以与参考实施例55类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)258(M++1，100％)。
参考实施例209
4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二氟-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式353]
使用参考实施例208的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)435(M++1，26％)。
参考实施例210
3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二氟-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式354]
使用参考实施例209的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)645(M++1，28％)。
参考实施例211
3-[{[4-(2-氨基乙基)-2，2-二氟-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式355]
使用参考实施例210的化合物，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)511(M++1，34％)。
参考实施例212
3-[({2，2-二氟-7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式356]
使用参考实施例211的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)567(M++1，13％)。
参考实施例213
4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
[化学式357]
使用4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸化合物，以与参考实施例51类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)223(M++1，100％)。
参考实施例214
4-氟-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
[化学式358]
将4-氟-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(8.31g)溶解于浓硫酸(8.5ml)，在冰冷却下向其滴加发烟硝酸(15.7ml)，于室温搅拌混合物30分钟。然后，将混合物升温至45℃，搅拌并加热。10小时后，将反应溶液缓慢滴加入冰水(50ml)中，向其加入乙酸乙酯(50ml)，搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液连续洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝6/1，4/1)纯化，得到为无色液体的标题化合物(1.98g)。
MS(ESI+)268(M++1，100％)。
参考实施例215
(2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸苄酯
[化学式359]
将(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.00g)溶解于四氢呋喃(10.0ml)，并在冰冷却下向其连续加入苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-
六氟磷酸盐(3.64g)和三乙胺(1.80ml)，于室温搅拌混合物。10小时后，在冰冷却下向反应溶液加入1N盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液连续洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝10/1，5/1)纯化，得到为无色液体的标题化合物(1.10g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.27(m，5H)，5.32(s，2H)，3.82(s，1H)，1.61(s，3H)。
参考实施例216
4-{(1R)-1-[(苄氧基)羰基]-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基}-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
[化学式360]
使用参考实施例214和参考实施例215的化合物，以与参考实施例22类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)496(M++1，8％)。
参考实施例217
(2R)-2-甲基-3-氧代-2，7-双(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式361]
使用参考实施例216的化合物，以与参考实施例2类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI-)356(M+-1，100％)。
参考实施例218
(2R)-4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-3-氧代-2，7-双(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式362]
使用参考实施例217的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)535(M++1，60％)。
参考实施例219
3-[{[(2R)-4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-3-氧代-2，7-双(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式363]
使用参考实施例218的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)745(M++1，22％)。
参考实施例220
3-[{[(2R)-4-(2-氨基乙基)-2-甲基-3-氧代-2，7-双(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式364]
使用参考实施例219的化合物，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)611(M++1，100％)。
参考实施例221
3-(异丙基{[(2R)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-2，7-双(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式365]
使用参考实施例220的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)667(M++1，68％)。
参考实施例222
(2R)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯
[化学式366]
将商购所得到的O-甲基-D-酪氨酸(5.00g)溶解于1，4-二噁烷(62.5ml)，并在冰冷却下向其连续滴加硫酸水溶液(5.4g/17.5ml水)和硝酸钠水溶液(6.3g/15.0ml水)，于室温搅拌混合物。10小时后，向反应溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸氢钠干燥，过滤，并减压浓缩。获得物适度干燥，然后将所获残余物溶解于乙醇(50ml)，再向其加入浓硫酸(200μL)。回流混合物15小时，将反应溶液滴加入冰水(50ml)中，混合物用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液连续洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到为无色液体的标题化合物(3.40g)。
MS(ESI+)225(M++1，33％)。
参考实施例223
4-[(1S)-2-(苄氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙氧基]-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
[化学式367]
使用参考实施例52的化合物，以与参考实施例26类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)472(M++1，47％)。
参考实施例224
(2S)-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式368]
使用参考实施例223的化合物，以与参考实施例2类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)396(M++1，100％)。
参考实施例225
3-(异丙基{[(2S)-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式369]
使用参考实施例224的化合物，以与参考实施例137类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)705(M++1，15％)。
参考实施例226
3-氨基-5-氯-4-羟基苯甲酸甲酯
[化学式370]
使用3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯，以与参考实施例53类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)202(M++1，100％)。
参考实施例227
8-氯-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式371]
使用参考实施例226的化合物，以与参考实施例55类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)270(M++1，100％)。
参考实施例228
8-氯-4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式372]
使用参考实施例227的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)356(M++1，100％)。
参考实施例229
(3R)-3-[{[8-氯-4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式373]
使用参考实施例228的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)566(M++1，100％)。
参考实施例230
(3R)-3-[{[7，8-二氯-4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式374]
使用参考实施例229的化合物，以与参考实施例12类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)600(M++1，100％)。
参考实施例231
(3R)-3-[{[7-溴-8-氯-4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式375]
使用参考实施例230的化合物，以与参考实施例6类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)644(M++1，100％)。
参考实施例232
2-氨基-4-溴-6-氟苯酚
[化学式376]
使用4-溴-2-氟-6-硝基苯酚化合物，以与参考实施例53类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)205(M++1，100％)。
参考实施例233
6-溴-8-氟-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
[化学式377]
使用参考实施例232的化合物，以与参考实施例55类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)273(M++1，100％)。
参考实施例234
6-溴-8-氟-4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮
[化学式378]
使用参考实施例233的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)360(M++1，100％)。
参考实施例235
8-氟-4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式379]
使用参考实施例234的化合物，以与参考实施例25类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)340(M++1，100％)。
参考实施例236
(3R)-3-[{[8-氟-4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式380]
使用参考实施例235的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)550(M++1，100％)。
参考实施例237
2-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯氧基)-2-甲基丙酸甲酯
[化学式381]
使用3-甲基-2-硝基苯酚化合物，以与参考实施例1和参考实施例6类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)332(M++1，100％)。
参考实施例238
(3R)-3-[{[2-[(二甲基氨基)羰基]-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式382]
使用参考实施例34的化合物，以与参考实施例197类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)589(M++1，34％)。
参考实施例239
(3R)-3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-2-(吗啉-4-基羰基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式383]
使用参考实施例34的化合物，以与参考实施例197类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)631(M++1，32％)。
参考实施例240
(3R)-3-{异丙基[(4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-2-{[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式384]
使用参考实施例34的化合物，以与参考实施例197和参考实施例200类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)673(M++1，32％)。
参考实施例241
(3R)-3-[{[7-氯-2-[(二甲基氨基)羰基]-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式385]
使用参考实施例238的化合物，以与参考实施例12类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)623(M++1，35％)。
参考实施例242
(3R)-3-[{[7-氯-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-2-(吗啉-4-基羰基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式386]
使用参考实施例239的化合物，以与参考实施例12类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)665(M++1，40％)。
参考实施例243
(3R)-3-[[(7-氯-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-2-{[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基)羰基](异丙基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式387]
使用参考实施例240的化合物，以与参考实施例12类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)707(M++1，39％)。
参考实施例244
(3R)-3-[{[7-氯-4-(4-甲氧基丁基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式388]
使用参考实施例245的化合物，以与参考实施例12类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)596(M++1，33％)。
参考实施例245
(3R)-3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式389]
使用参考实施例35的化合物，以与参考实施例36类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)562(M++1，42％)。
参考实施例246
(3R)-3-[{[7-溴-2-(乙氧基甲基)-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式390]
使用参考实施例36的化合物，以与参考实施例6类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)654(M++1，43％)。
参考实施例247
(3R)-3-[{[2-(乙氧基甲基)-4-(4-甲氧基丁基)-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式391]
使用参考实施例246的化合物，以与参考实施例10类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)590(M++1，43％)。
参考实施例248
6-溴-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-2-甲酸乙酯
[化学式392]
使用4-溴-2-硝基苯酚，以与参考实施例33类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)313(M++1，76％)。
参考实施例249
6-溴-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-2-甲酸乙酯
[化学式393]
使用参考实施例248的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)386(M++1，87％)。
参考实施例250
6-溴-4-(3-甲氧基丙基)-N，N，2-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-2-甲酰胺
[化学式394]
使用参考实施例249的化合物，以与参考实施例34和参考实施例197类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)385(M++1，72％)。
参考实施例251
2-[(二甲基氨基)羰基]-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸甲酯
[化学式395]
使用参考实施例250的化合物，以与参考实施例25类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)365(M++1，76％)。
参考实施例252
(3R)-3-[{[2-[(二甲基氨基)羰基]-4-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式396]
使用参考实施例251的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)575(M++1，38％)。
参考实施例253
6-溴-2’，3’，5’，6’-四氢螺[1，4-苯并嗪-2，4’-吡喃]-3(4H)-酮
[化学式397]
向4-溴-2-硝基苯酚(5.0g)的四氢呋喃(80ml)溶液加入氢氧化钠粉末(7.8g)，于室温搅拌混合物15分钟，再向其加入四氢-4H-吡喃-4-酮(180ml)。在冰冷却下，向其滴加氯仿(7.3ml)，搅拌混合物1小时。然后，再于室温过夜搅拌混合物。向反应混合物加入2N盐酸，混合物用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。使用所获残余物，以与参考实施例2类似的方式获得标题化合物(1.6g)。
MS(ESI+)298(M++1，85％)。
参考实施例254
4-(4-甲氧基丁基)-3-氧代-2’，3，3’，4，5’，6’-六氢螺[1，4-苯并
嗪-2，4’-吡喃]-6-甲酸甲酯
[化学式398]
使用参考实施例253的化合物，以与参考实施例25类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)364(M++1，86％)。
参考实施例255
(3R)-3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-3-氧代-2’，3，3’，4，5’，6’-六氢螺[1，4-苯并
嗪-2，4’-吡喃]-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式399]
使用参考实施例254的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)574(M++1，34％)。
参考实施例256
(3R)-3-[{[7-溴-4-(4-甲氧基丁基)-3-氧代-2’，3，3’，4，5’，6’-六氢螺[1，4-苯并
嗪-2，4’-吡喃]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式400]
使用参考实施例255的化合物，以与参考实施例6类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)652(M++1，33％)。
参考实施例257
(3R)-3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-7-甲基-3-氧代-2’，3，3’，4，5’，6’-六氢螺[1，4-苯并
嗪-2，4’-吡喃]-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式401]
使用参考实施例256的化合物，以与参考实施例10类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)588(M++1，100％)。
参考实施例258
(3R)-3-[{[7-氯-4-(4-甲氧基丁基)-3-氧代-2’，3，3’，4，5’，6’-六氢螺[1，4-苯并嗪-2，4’-吡喃]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式402]
使用参考实施例255的化合物，以与参考实施例12类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)608(M++1，100％)。
参考实施例259
[2-(6-溴-3-氧代-2’，3’，5’，6’-四氢螺[1，4-苯并
嗪-2，4’-吡喃]-4(3H)-基)乙基]-氨基甲酸甲酯
[化学式403]
使用参考实施例253的化合物，以与参考实施例162类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)399(M++1，65％)。
参考实施例260
4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-3-氧代-2’，3，3’，4，5’，6’-六氢螺[1，4-苯并
嗪-2，4’-吡喃]-6-甲酸甲酯
[化学式404]
使用参考实施例259的化合物，以与参考实施例25类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)379(M++1，67％)。
参考实施例261
(3R)-3-{异丙基[(4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-3-氧代-2’，3，3’，4，5’，6’-六氢螺[1，4-苯并
嗪-2，4’-吡喃]-6-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式405]
使用参考实施例260的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)589(M++1，33％)。
参考实施例262
(3R)-3-[[(7-溴-4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-3-氧代-2’，3，3’，4，5’，6’-六氢螺[1，4-苯并
嗪-2，4’-吡喃]-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式406]
使用参考实施例261的化合物，以与参考实施例6类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)667(M++1，42％)。
参考实施例263
(3R)-3-{异丙基[(4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-7-甲基-3-氧代-2’，3，3’，4，5’，6’-六氢螺[1，4-苯并
嗪-2，4’-吡喃]-6-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式407]
使用参考实施例262的化合物，以与参考实施例10类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)603(M++1，46％)。
参考实施例264
(3R)-3-[(4-乙酰氧基-2-甲基-5-硝基苯甲酰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式408]
使用4-羟基-2-甲基-5-硝基苯甲酸，以与参考实施例31类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)422(M++1，12％)。
参考实施例265
(4-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-5-甲基-2-硝基苯氧基)(甲基)丙二酸二乙酯
[化学式409]
使用参考实施例264的化合物，以与参考实施例32类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)594(M++1，25％)。
参考实施例266
6-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-4-(4-甲氧基丁基)-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-2-甲酸乙酯
[化学式410]
使用参考实施例265的化合物，以与参考实施例33类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)604(M++1，32％)。
参考实施例267
6-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-4-(4-甲氧基丁基)-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-2-甲酸
[化学式411]
使用参考实施例266的化合物，以与参考实施例34类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)576(M++1，46％)。
参考实施例268
(3R)-3-[{[2-(羟甲基)-4-(4-甲氧基丁基)-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式412]
使用参考实施例267的化合物，以与参考实施例35类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)562(M++1，43％)。
参考实施例269
(3R)-3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式413]
使用参考实施例268的化合物，以与参考实施例36类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)576(M++1，28％)。
参考实施例270
(3R)-3-[{[2-({[(乙基氨基)羰基]氧基}甲基)-4-(4-甲氧基丁基)-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式414]
向(3R)-3-[{[2-(羟甲基)-4-(4-甲氧基丁基)-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(66mg)的四氢呋喃(1ml)溶液加入异氰酸乙酯(83mg)，于60℃搅拌混合物4小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(65mg)。
MS(ESI+)633(M++1，29％)。
参考实施例271
(3R)-3-{异丙基[(4-(4-甲氧基丁基)-2，7-二甲基-3-氧代-2-{[(吡咯烷-1-基羰基)氧基]甲基}-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式415]
向(3R)-3-[{[2-(羟甲基)-4-(4-甲氧基丁基)-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg)、N，N’-羰基二咪唑(20mg)的四氢呋喃(1ml)溶液加入二异丙基乙胺(95μl)，于室温搅拌混合物1小时。向反应混合物加入吡咯烷(10μl)，于室温搅拌混合物过夜。将水加入反应混合物，用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(59mg)。
MS(ESI+)659(M++1，31％)。
参考实施例272
(3R)-3-[异丙基({4-(4-甲氧基丁基)-2，7-二甲基-3-氧代-2-[({[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]羰基}氧基)甲基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式416]
使用参考实施例268的化合物，以与参考实施例271类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)703(M++1，28％)。
参考实施例273
(3R)-3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式417]
使用参考实施例52的化合物，以与参考实施例36类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)630(M++1，30％)。
参考实施例274
2-溴-5-(甲氧基甲氧基)苯甲醛
[化学式418]
向2-溴-5-羟基苯甲醛(4.4g)的四氢呋喃(100ml)溶液加入氢化钠(1.2g)和氯甲基甲醚(2.1ml)，于室温搅拌混合物过夜。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.84g)。
MS(ESI+)265(M++1，31％)。
参考实施例275
6-溴-2-氟-3-(甲氧基甲氧基)苯甲醛
[化学式419]
将二异丙胺(364μl)的四氢呋喃(1ml)溶液冷却至-78℃，并向其滴加正丁基锂(0.86ml，2.77M己烷溶液)，于0℃搅拌混合物10分钟。将反应混合物冷却至-78℃，并向其滴加1-溴-3-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯(470mg)的四氢呋喃(1ml)溶液，搅拌混合物30分钟。向混合物滴加N，N-二甲基甲酰胺(210μl)，于室温搅拌混合物1小时。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(48mg)。
MS(ESI+)265(M++1，35％)。
参考实施例276
1-溴-2-(二氟甲基)-4-(甲氧基甲氧基)苯
[化学式420]
在冰冷却下向2-溴-5-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(450mg)的二氯甲烷(5ml)溶液加入二乙基氨基三氟化硫(485μl)，于室温过夜搅拌混合物。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(370mg)。
MS(ESI+)265(M++1，78％)。
参考实施例277
1-溴-2-(二氟甲基)-3-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯
[化学式421]
使用参考实施例275的化合物，以与参考实施例276类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)265(M++1，89％)。
参考实施例278
2-(二氟甲基)-4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯
[化学式422]
使用参考实施例276的化合物，以与参考实施例25类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)247(M++1，79％)。
参考实施例279
2-(二氟甲基)-3-氟-4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯
[化学式423]
使用参考实施例277的化合物，以与参考实施例25类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)265(M++1，78％)。
参考实施例280
2-(二氟甲基)-4-羟基苯甲酸甲酯
[化学式424]
向2-(二氟甲基)-4-(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲酯(720mg)加入2N盐酸(6ml)和乙醇(6ml)，于80℃搅拌混合物3小时。将混合物冷却至室温，向其加入水，用乙酸乙酯萃取。向萃取物加入饱和氯化钠水溶液，混合物经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(500mg)。
MS(ESI+)203(M++1，22％)。
参考实施例281
2-(二氟甲基)-3-氟-4-羟基苯甲酸甲酯
[化学式425]
使用参考实施例279的化合物，以与参考实施例280类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)221(M++1，18％)。
参考实施例282
(3R)-3-[{[7-(二氟甲基)-4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式426]
使用参考实施例280的化合物，以与参考实施例55、参考实施例3和参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)582(M++1，35％)。
参考实施例283
(3R)-3-[{[7-(二氟甲基)-8-氟-4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式427]
使用参考实施例281的化合物，以与参考实施例55、参考实施例3和参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)600(M++1，34％)。
参考实施例284
(3R)-3-[[4-(苄氧基)-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式428]
将4-羟基-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3.0g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，向其加入苄基溴(2.3g)和碳酸钾(2.3g)，于80℃搅拌混合物6小时。使反应混合物冷却，向其加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用水洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝8∶1→5∶1→3∶1)纯化，得到4-(苄氧基)-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.1g)，将其以与参考实施例5类似的方式处理，得到标题化合物(1.9g)。
MS(ESI+)566(M++1，37％)。
参考实施例285
(3R)-3-[[5-氨基-4-羟基-2-(三氟甲基)苯甲酰](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式429]
将参考实施例284的化合物(1.9g)溶解于甲醇(30ml)，在冰冷却下向其加入20％氢氧化钯碳(600mg)。然后，在氢气氛下于室温搅拌混合物8小时。反应混合物以寅式盐过滤，减压浓缩滤过物，得到无定形的标题化合物(1.3g)。
MS(ESI+)446(M++1，34％)。
参考实施例286
(3R)-3-[(5-氨基-4-羟基-2-甲基苯甲酰)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式430]
使用4-羟基-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯，以与参考实施例284类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)392(M++1，93％)。
参考实施例287
7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并
嗪-2，1’-环己烷]-6-甲酸甲酯
[化学式431]
使用参考实施例54的化合物和1-溴环己烷碳酰氯，以与参考实施例55类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)290(M++1，100％)。
参考实施例288
4-(2-{[(苯甲酰氧基)羰基]氨基}乙基)-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并
嗪-2，1’-环己烷]-6-甲酸甲酯
[化学式432]
使用参考实施例287的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)467(M++1，100％)。
参考实施例289
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苯甲酰氧基)羰基]氨基}乙基)-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环己烷]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式433]
使用参考实施例288的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)677(M++1，43％)。
参考实施例290
(3R)-3-[异丙基({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
嗪-2，1’-环己烷]-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式434]
使用参考实施例289的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)599(M++1，30％)。
参考实施例291
(3R)-3-{异丙基[(7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式435]
使用参考实施例286的化合物和1-溴环丁烷碳酰氯，以与参考实施例55类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)472(M++1，30％)。
参考实施例292
(3R)-3-(异丙基{[3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式436]
使用参考实施例285的化合物和1-溴环丁烷碳酰氯，以与参考实施例55类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)526(M++1，31％)。
参考实施例293
(3R)-3-(异丙基{[3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并
嗪-2，1’-环戊烷]-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式437]
使用参考实施例285的化合物和1-溴环戊烷碳酰氯，以与参考实施例55类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)540(M++1，31％)。
参考实施例294
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式438]
使用参考实施例291的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)649(M++1，40％)。
参考实施例295
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式439]
使用参考实施例292的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)703(M++1，39％)。
参考实施例296
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环戊烷]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式440]
使用参考实施例293的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)717(M++1，30％)。
参考实施例297
(3R)-3-(异丙基{[4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环丁烷]-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式441]
使用参考实施例292的化合物，以与参考实施例162类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)627(M++1，30％)。
参考实施例298
(3R)-3-[异丙基({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式442]
使用参考实施例294的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)571(M++1，31％)。
参考实施例299
(3R)-3-(异丙基{[3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式443]
使用参考实施例295的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)625(M++1，32％)。
参考实施例300
(3R)-3-(异丙基{[3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并
嗪-2，1’-环戊烷]-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式444]
使用参考实施例296的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)639(M++1，43％)。
参考实施例301
(3R)-3-({[2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式445]
使用参考实施例74的化合物，以与参考实施例5和参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)571(M++1，38％)。
参考实施例302
(3R)-3-[{[2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(乙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式446]
使用参考实施例74的化合物，以与参考实施例5和参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)599(M++1，38％)。
参考实施例303
(3R)-3-(仲丁基{[2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式447]
使用参考实施例74的化合物，以与参考实施例5和参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)627(M++1，40％)。
参考实施例304
(3R)-3-(苄基{[2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式448]
使用参考实施例74的化合物，以与参考实施例5和参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)661(M++1，31％)。
参考实施例305
[(2R，5R)-5-(异丙基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-基]乙酸乙酯
[化学式449]
混合[(2R，5R)-5-(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-基]乙酸乙酯(20.0g)和4N盐酸-二
烷溶液(200ml)，于室温搅拌混合物14小时。减压浓缩反应溶液，向所获残余物倾入稀氢氧化钠水溶液，以便将pH值调节至pH 10，然后用氯仿萃取混合物。有机层经无水硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到为浅褐色油状物的[(2R，5R)-5-氨基1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-基]乙酸乙酯(16.3g)。将该化合物溶解于氯仿(100ml)，并向其加入丙酮(14.4mL)、乙酸(8.5mL)和分子筛
于室温搅拌混合物1小时。向该反应混合物加入三乙酰氧基硼氢化钠(20.9g)，于室温搅拌混合物14小时。向该反应混合物加入冰冷的稀氢氧化钠水溶液，通过过滤除去不溶性物质，用氯仿萃取滤过物。有机层经硫酸镁干燥，减压浓缩溶剂，得到为浅黄色油状物的标题化合物(16.2g)。
MS(ESI+)349(M++1，85％)。
参考实施例306
(2R，5R)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-(异丙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式450]
向[(2R，5R)-5-(异丙基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-基]乙酸乙酯(10.0g)的乙醇(200mL)溶液加入Boc2O(14.2g)和10％钯碳(20g)，混合物在氢气氛下于室温搅拌3小时。向其加入Boc2O(7.1g)，再搅拌混合物3小时。通过过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤过物。所获残余物通过硅胶色谱纯化，得到为无色油状物的标题化合物(6.4g)。
MS(ESI+)329(M++1，40％)。
参考实施例307
(2R，5R)-5-[[(苄氧基)羰基](异丙基)氨基]-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式451]
向(2R，5R)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-(异丙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.0g)的二氯甲烷(200mL)溶液加入二异丙基乙胺(19.1mL)，在1小时内在冰冷却下再向其滴加Z-Cl(13.0mL)。于室温搅拌混合物1小时，然后用氯仿稀释反应溶液。用冰冷的硫酸氢钾水溶液和饱和氯化钠水溶液连续洗涤混合物。有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。所获残余物通过硅胶色谱纯化，得到为浅褐色油状物的标题化合物(8.9g)。
MS(ESI+)463(M++1，50％)。
参考实施例308
[(2R，5R)-5-[[(苄氧基)羰基](异丙基)氨基]-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基]乙酸
[化学式452]
向(2R，5R)-5-[[(苄氧基)羰基](异丙基)氨基]-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.5g)的乙醇(100mL)溶液加入2N氢氧化钠水溶液(50mL)，于50℃搅拌混合物1小时。用冰冷却反应溶液，向其加入硫酸氢钾水溶液，以便将pH值调节至pH3。用氯仿萃取混合物，有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到为无色固体的标题化合物(6.0g)。
MS(ESI+)435(M++1，7％)。
参考实施例309
(2R，5R)-5-[[(苄氧基)羰基](异丙基)氨基]-2-(羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式453]
向[(2R，5R)-5-[[(苄氧基)羰基](异丙基)氨基]-1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-2-基]乙酸(8.0g)的四氢呋喃(100mL)溶液加入三乙胺(7.7mL)，并在冰冷却下向其加入氯甲酸乙酯(3.5mL)。在冰冷却下搅拌混合物1小时后，通过过滤除去不溶性物质。在冰冷却下在搅拌下向滤过物滴加硼氢化钠(3.5g)的水(30mL)溶液。然后，于室温搅拌混合物1小时。在冰冷却下向混合物加入硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。所获残余物通过硅胶色谱纯化，得到为无色油状物的标题化合物(6.7g)。
MS(ESI+)421(M++1，32％)。
参考实施例310
(2R，5R)-5-[[(苄氧基)羰基](异丙基)氨基]-2-(甲氧基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式454]
向(2R，5R)-5-[[(苄氧基)羰基](异丙基)氨基]-2-(羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.10g)的四氢呋喃(10mL)溶液加入甲基碘(1.42g)，并搅拌混合物。在冰冷却下向混合物加入55％氢化钠(300mg)，于室温搅拌混合物19小时。向反应溶液加入饱和氯化铵水溶液(5ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取混合物。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到标题化合物(2.15g)。
MS(ESI+)435(M++1，100％)。
参考实施例311
(2R，5R)-5-[[(苄氧基)羰基](异丙基)氨基]-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式455]
向(2R，5R)-5-[[(苄氧基)羰基](异丙基)氨基]-2-(羟基乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.93g)的亚甲基氯(35ml)溶液加入叔丁基二苯基-氯硅烷(2.30g)和咪唑(569mg)，于室温搅拌混合物4小时。向混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，用氯仿(100ml)萃取混合物。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝12/1)纯化，得到标题化合物(4.42g)。
MS(ESI+)659(M++1，100％)。
参考实施例312
(2R，5R)-5-[[(苄氧基)羰基](异丙基)氨基]-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式456]
向(2R，5R)-5-[[(苄氧基)羰基](异丙基)氨基]-2-(甲氧基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.15g)的甲醇(25ml)溶液加入10％钯碳(1.05g)，混合物在氢气氛下于室温搅拌3小时。通过过滤除去不溶性物质，滤过物减压浓缩，得到为浅黄色油状物的标题化合物(1.35g)。
MS(ESI+)301(M++1，100％)。
参考实施例313
(2R，5R)-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-(异丙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式457]
使用参考实施例311的化合物，以与参考实施例312类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)525(M++1，100％)。
参考实施例314
(2R，5R)-5-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基氨基)-2-(2-甲氧基乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式458]
使用参考实施例74的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)749(M++1，100％)。
参考实施例315
(2R，5R)-5-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基氨基)-2-(2-{[叔丁基(二苯基)-甲硅烷基]氧基}乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式459]
使用参考实施例74的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)974(M++1，100％)。
参考实施例316
(2R，5R)-5-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基氨基)-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式460]
使用参考实施例73的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)920(M++1，61％)。
参考实施例317
(2R，5R)-5-[{[4-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基氨基)-2-(2-甲氧基乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式461]
使用参考实施例314的化合物，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)615(M++1，100％)。
参考实施例318
(2R，5R)-5-[{[4-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基氨基)-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式462]
使用参考实施例315的化合物，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)840(M++1，100％)。
参考实施例319
(2R，5R)-5-[{[(4-(2-氨基乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基]羰基}(异丙基氨基)-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式463]
使用参考实施例316的化合物，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)786(M++1，100％)。
参考实施例320
(2R，5R)-5-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基氨基)-2-(2-甲氧基乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式464]
使用参考实施例317的化合物，以与参考实施例120类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)693(M++1，100％)。
参考实施例321
(2R，5R)-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式465]
使用参考实施例318的化合物，以与参考实施例120类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)918(M++1，68％)。
参考实施例322
(2R，5R)-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-[[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式466]
使用参考实施例319的化合物，以与参考实施例120类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)864(M++1，43％)。
参考实施例323
(2R，5R)-5-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式467]
向(2R，5R)-2-(2-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}乙基)-5-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.48g)的四氢呋喃(10ml)溶液加入1N四丁基氟化铵的四氢呋喃(3.55ml)溶液，于室温搅拌混合物2小时。向混合物加入饱和氯化钠水溶液(5ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取混合物。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/丙酮＝2/1)纯化，得到标题化合物(1.1g)。
MS(ESI+)679(M++1，100％)。
参考实施例324
(2R，5R)-5-[[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式468]
使用参考实施例322的化合物，以与参考实施例323类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)626(M++1，48％)。
参考实施例325
(2R，5R)-5-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]-2-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式469]
在氮气氛下，向(2R，5R)-5-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)-氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}-(异丙基)氨基]-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g)的亚甲基氯-乙腈(5ml，5ml)溶液加入N-甲基氧化吗啉(283mg)和分子筛
于室温搅拌混合物一会儿。然后，向其加入四丙基高钌酸铵(56mg)，于室温搅拌混合物3小时。然后，通过过滤除去不溶性物质，减压浓缩滤过物。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/丙酮＝2/1)纯化，得到标题化合物(757mg)。
MS(ESI+)677(M++1，100％)。
参考实施例326
(2R，5R)-5-[[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]-2-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式470]
使用参考实施例324的化合物，以与参考实施例325类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)624(M++1，11％)。
参考实施例327
(2R，5R)-5-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]-2-{2-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式471]
向(2R，5R)-5-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]-2-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(377mg)的乙醇(3ml)溶液加入2，2，2-三氟乙胺盐酸盐(227mg)、乙酸(128μl)、三乙氧基硼氢化钠(367mg)，于室温搅拌混合物19小时。向反应溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液(2ml)，用乙酸乙酯(50ml)萃取混合物。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿/甲醇＝99/1)纯化，得到标题化合物(425mg)。
MS(ESI+)761(M++1，100％)。
参考实施例328
(2R，5R)-5-[[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]-2-{2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式472]
使用参考实施例326的化合物，以与参考实施例327类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)707(M++1，100％)。
参考实施例329
(2R，5R)-2-[2-(环丙基氨基)乙基]-5-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式473]
使用参考实施例325的化合物，以与参考实施例327类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)719(M++1，100％)。
参考实施例330
(2R，5R)-2-[2-(环丙基氨基)乙基]-5-[[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式474]
使用参考实施例326的化合物，以与参考实施例327类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)665(M++1，100％)。
参考实施例331
(2R，5R)-2-{2-[[(4-氯苯基)乙酰基](环丙基)氨基]乙基}-5-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式475]
向(2R，5R)-2-[2-(环丙基氨基)乙基]-5-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}-(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(86mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液加入4-氯苯基乙酸(22mg)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(34mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(24mg)和三乙胺(50μl)，于室温搅拌混合物过夜。向反应溶液加入水，用乙酸乙酯(50ml)萃取混合物。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。然后，混合物经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/丙酮＝2/1)纯化，得到标题化合物(90mg)。
MS(ESI+)870(M++1，100％)。
参考实施例332
(2R，5R)-2-{2-[[(4-氯苯基)乙酰基](环丙基)氨基]乙基}-5-[[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式476]
使用参考实施例330的化合物，以与参考实施例331类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)817(M++2，42％)。
参考实施例333
(2R，5R)-2-{2-[[(4-氯苯基)乙酰基](2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}-5-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式477]
使用参考实施例327的化合物，以与参考实施例331类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)913(M++1，50％)。
参考实施例334
(2R，5R)-2-{2-[[(4-氯苯基)乙酰基](2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}-5-[[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式478]
使用参考实施例328的化合物，以与参考实施例331类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)859(M++2，11％)。
参考实施例335
(2R，5R)-2-(2-{环丙基[(3，4-二氯苯基)乙酰基]氨基}乙基)-5-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式479]
使用参考实施例329的化合物，以与参考实施例331类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)904(M++1，100％)。
参考实施例336
(2R，5R)-2-(2-{环丙基[(3，4-二氯苯基)乙酰基]氨基}乙基)-5-[[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式480]
使用参考实施例330的化合物，以与参考实施例331类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)851(M++2，22％)。
参考实施例337
(2R，5R)-2-{2-[[(3，4-二氯苯基)乙酰基](2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}-5-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式481]
使用参考实施例327的化合物，以与参考实施例331类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)946(M++1，100％)。
参考实施例338
(2R，5R)-2-{2-[[2-(4-氯苯基)-2-甲基丙酰基](环丙基)氨基]乙基}-5-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式482]
使用参考实施例329的化合物，以与参考实施例331类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)898(M++1，100％)。
参考实施例339
(2R，5R)-2-{2-[{[1-(4-氯苯基)环丙基]羰基}(环丙基)氨基]乙基}-5-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式483]
使用参考实施例329的化合物，以与参考实施例331类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)896(M++1，100％)。
参考实施例340
(2R，5R)-5-[{[2，2-二甲基-4-(2-{[(甲基氨基)硫羰酰基]氨基}乙基)-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]-2-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式484]
在冰冷却下，向(2R，5R)-5-[{[4-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基氨基)-2-(2-甲氧基乙基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(246mg)的四氢呋喃(3ml)溶液加入三乙胺(169μl)和硫光气(32μl)，搅拌混合物1小时。然后，向混合物加入40％甲胺水溶液(200μl)，过夜搅拌混合物。向其加入水，用乙酸乙酯(50ml)萃取混合物。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。然后，混合物经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/丙酮＝2/1)纯化，得到标题化合物(90mg)。
MS(ESI+)688(M++1，100％)。
参考实施例341
(外消旋)-(2S，5R)-5-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式485]
使用参考实施例343的化合物，以与参考实施例120类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)649(M++1，29％)。
参考实施例342
(2S，5R)-5-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]-2-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式486]
使用参考实施例的化合物，以与参考实施例120类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)693(M++1，11％)。
参考实施例343
(外消旋)-(2S，5R)-5-[{[4-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式487]
使用参考实施例345的化合物，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)571(M++1，77％)。
参考实施例344
(2S，5R)-5-[{[4-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]-2-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式488]
使用参考实施例346的化合物，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)615(M++1，27％)。
参考实施例345
(外消旋)-(2S，5R)-5-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式489]
使用参考实施例74的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)705(M++1，31％)。
参考实施例346
(2S，5R)-5-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]-2-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式490]
使用参考实施例74的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)749(M++1，10％)。
参考实施例347
(2S，5R)-5-(异丙基氨基)-2-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式491]
使用参考实施例348的化合物，以与参考实施例312类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)301(M++1，52％)。
参考实施例348
(2S，5R)-5-[[(苄氧基)羰基](异丙基)氨基]-2-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式492]
使用参考实施例349的化合物，以与参考实施例310类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)435(M++1，11％)。
参考实施例349
(2S，5R)-5-[[(苄氧基)羰基](异丙基)氨基]-2-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式493]
使用参考实施例350的化合物，以与参考实施例309类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)421(M++1，15％)。
参考实施例350
(2S，5R)-5-[[(苄氧基)羰基](异丙基)氨基]-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式494]
使用参考实施例351的化合物，以与参考实施例307类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)463(M++1，11％)。
参考实施例351
(2S，5R)-2-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-(异丙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式495]
使用参考实施例353的化合物，以与参考实施例306类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)329(M++1，71％)。
参考实施例352
(外消旋)-(2S，5R)-5-(异丙基氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式496]
使用参考实施例354的化合物，以与参考实施例306类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)257(M++1，38％)。
参考实施例353
[(2S，5R)-5-(异丙基氨基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-基]乙酸乙酯
[化学式497]
向[(2S，5R)-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2-基]乙酸乙酯(25.0g)的1，4-二噁烷(90ml)溶液加入4N盐酸的1，4-二噁烷(92.2ml)溶液，于室温搅拌混合物3小时。向反应溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗中间体胺化合物。向所获中间体的乙醇(125ml)溶液加入乙酸(7.39g)和丙酮(13.5ml)，于60℃搅拌混合物1小时。将反应溶液冷却至室温，并向其加入三乙酰氧基硼氢化钠(32.6g)，搅拌混合物16小时。向反应溶液加入10％碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿/乙醇＝20/1)纯化，得到为无色油状物的标题化合物(15.5g)。
MS(ESI+)349(M++1，33％)。
参考实施例354
(外消旋)-(3R，6S)-N-异丙基-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基哌啶-3-胺
[化学式498]
使用参考实施例355的化合物，以与参考实施例353类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)277(M++1，59％)。
参考实施例355
(外消旋)-[(3R，6S)-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[化学式499]
向(6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(8.03g)的二甲基甲酰胺(90ml)溶液加入碳酸钾(10.4g)和4-甲氧基苄基氯(5.34ml)，于室温搅拌混合物6小时。将水加至反应溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿/甲醇＝100/3)纯化，得到为无色油状物的标题化合物(8.87g)。
MS(ESI+)335(M++1，100％)。
参考实施例356
(6-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式500]
向(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(9.00g)在乙酸-乙醇(1∶1，100ml)混合物中的溶液加入氧化铂(IV)(900mg)，混合物在氢气压(0.4MPa)下于室温搅拌9小时。向混合物再加入氧化铂(IV)(2.0g)，搅拌混合物10小时。反应混合物以寅式盐过滤，向其加入甲苯。减压浓缩混合物，向残余物加入5％碳酸钾水溶液。用氯仿萃取混合物，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到为无色油状物的标题化合物的粗产物(8.03g)。
MS(ESI+)215(M++1，9％)。
参考实施例357
(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式501]
向2-甲基-5-硝基吡啶(13.5g)(Synth.Commun.1990，20(19)，2965)的甲醇(200ml)溶液加入10％钯-C(50％湿重)(2.7g)，混合物在氢气氛下于室温搅拌4小时。反应混合物以寅式盐过滤，并减压浓缩。向所获残余物的1，4-二噁烷(135ml)溶液加入二碳酸二叔丁酯(23.3g)，回流混合物1小时。将反应溶液冷却至室温，向其加入5％碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到为无色油状物的标题化合物(9.06g)。
MS(ESI+)209(M++1，4％)。
参考实施例358
4-巯基-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯
[化学式502]
向4-氯-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(1.21g)的甲醇(20ml)溶液加入氢硫化钠(561mg)，搅拌下回流混合物2小时。在反应完成后，浓缩反应溶液，并减压浓缩甲醇。然后，向生成物加入水和2N盐酸，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所获残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(1.17g)。
MS(ESI+)228(M++1，100％)。
参考实施例359
4-[(2-乙氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)硫代]-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯
[化学式503]
向4-巯基-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(1.17g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液加入碳酸钾(1.42g)、2-溴异丁酸乙酯，于80℃搅拌混合物4小时。在反应完成后，向其加入水和2N盐酸，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所获残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物的粗产物(3.56g)。
MS(ESI+)342(M++1，100％)。
参考实施例360
2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸甲酯
[化学式504]
将铁粉(1.4g)悬浮在乙酸(5ml)中，并升温至100℃，向其滴加以上粗产物(4-[(2-乙氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)硫代]-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯)在乙酸(20ml)中的溶液，混合物在搅拌下加热4小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，以寅式盐过滤以除去铁粉。减压蒸发乙酸，向残余物加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物的粗产物。所获残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(410mg)。
MS(ESI+)266(M++1，100％)。
参考实施例361
4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪(benzothiadine)-6-甲酸甲酯
[化学式505]
向2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸甲酯(410mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液加入碳酸钾(590mg，4.3mmol)、(2-溴乙基)氨基甲酸甲酯(422mg)，将混合物升温至80℃，在搅拌下加热5小时。向其加入(2-溴乙基)氨基甲酸甲酯(422mg)，搅拌混合物4小时。然后，另外再加入(2-溴乙基)氨基甲酸甲酯(422mg)，搅拌混合物6小时。将反应溶液冷却至室温，减压蒸发反应溶剂。向残余物加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(200mg)。
MS(ESI+)366(M++1，13％)。
参考实施例362
(3R)-3-{异丙基[(4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式506]
将4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸甲酯(210mg)溶解于1M氢氧化钠水溶液/四氢呋喃/乙醇＝(2∶1∶1)，于80℃搅拌混合物1小时。减压浓缩反应溶液，以除去乙醇。向浓缩的残余物加入2N盐酸，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸(200mg)。
将4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸(200mg)溶解于二氯甲烷(4ml)，向其缓慢滴加DMF(1滴)和草酰氯(74μl)，于25℃搅拌混合物1小时。减压蒸发溶剂，向其加入甲苯，减压浓缩混合物。该程序重复两次，所以获得物减压适度干燥。
将以上粗产物溶解于二氯甲烷(4ml)，向其缓慢滴加三乙胺(158μl)，再在1小时内向其缓慢加入(3R)-3-(异丙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(151mg)的二氯甲烷(1ml)溶液。然后，将混合物升温至室温，并搅拌过夜。在反应完成后，向混合物加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(56mg)。
MS(ESI+)577(M++1，16％)。
参考实施例363
2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸甲酯
[化学式507]
向4-氯-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(2.52g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液加入碳酸钾(3.04g)和2-巯基丙酸乙酯(2.2g)，于80℃搅拌混合物4小时。在反应完成后，向混合物加入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到4-[(2-乙氧基-1-甲基-2-氧代乙基)硫代]-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(4.0g)。随后，以与参考实施例2类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)252(M++1，100％)。
参考实施例364
4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸甲酯
[化学式508]
使用参考实施例363的化合物，以与参考实施例361类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)353(M++1，100％)。
参考实施例365
(3R)-3-{异丙基[(4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式509]
使用4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸甲酯，以与参考实施例4类似的方式获得4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸。
向4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸(460mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液加入CIP试剂、N-二异丙基乙胺、(3R)-3-(异丙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，搅拌混合物过夜。在反应完成后，向混合物加入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(284mg)。
MS(ESI+)563(M++1，41％)。
参考实施例366
(3R)-3-[(4-氯-2-甲基-5-硝基苯甲酰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式510]
使用4-氯-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)440(M++1，100％)。
参考实施例367
(3R)-3-[[(2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式511]
使用参考实施例366的化合物，以与参考实施例363类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)462(M++1，61％)。
参考实施例368
(3R)-3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式512]
使用参考实施例367的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)548(M++1，32％)。
参考实施例369
2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸甲酯1，1-二氧化物
[化学式513]
向2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸甲酯(1.1g)的乙酸(10ml)溶液加入35％过氧化氢水溶液(1.4ml)，于60℃搅拌混合物4小时。然后，再向混合物加入过氧化氢水溶液(1.4ml)，搅拌混合物4小时。在反应完成后，向混合物加入饱和氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(238mg)。
MS(ESI+)298(M++1，100％)。
参考实施例370
4-(4-甲氧基丁基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸甲酯1，1-二氧化物
[化学式514]
使用参考实施例369的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)384(M++1，100％)。
参考实施例371
(3R)-3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2，2，7-三甲基-1，1-二氧化物-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式515]
使用参考实施例370的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)594(M++1，41％)。
参考实施例372
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式516]
使用参考实施例367的化合物，以与参考实施例378类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)638(M++1，65％)。
参考实施例373
(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式517]
使用参考实施例372的化合物，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)505(M++1，100％)。
参考实施例374
(3R)-3-[({2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰胺)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式518]
使用参考实施例373的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)561(M++1，15％)。
参考实施例375
(3R)-3-[[4-氯-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式519]
在冰冷却下向4-羟基-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(15g)的二甲基甲酰胺(170ml)溶液滴加磷酰氯(7.4ml)。于100℃加热反应溶液，搅拌2小时。在反应完成后，向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到4-氯-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(14.78g)。
使用4-氯-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，以与参考实施例4类似的方式获得4-氯-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸。
使用4-氯-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)494(M++1，17％)。
参考实施例376
(3R)-3-[[4-[(2-乙氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)硫代]-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式520]
将参考实施例375的化合物(2.20g)溶解于二甲基亚砜(45ml)，并向其加入硫化钠9水合物(1.28g)，于室温搅拌混合物2小时。然后，向混合物加入碳酸钾(1.80g)和2-溴异丁酸乙酯(1.33ml)，将混合物升温至50℃，搅拌2小时。在反应完成后，向混合物加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物的粗产物。所获残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到粗制的标题化合物。
MS(ESI+)606(M++1，74％)。
参考实施例377
(3R)-3-[{[2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式521]
使用参考实施例376的化合物，以与参考实施例2类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)530(M++1，20％)。
参考实施例378
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式522]
向BR-3925(1.51g)的乙腈(20ml)溶液加入碳酸钾(590mg)、18-冠-6(75mg)、BR-3519(883mg)，将混合物升温至80℃，在搅拌下加热混合物7小时。将反应溶液冷却至室温，减压蒸发反应溶剂。将水加至残余物，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(2.11g)。
MS(ESI+)707(M++1，76％)。
参考实施例379
(3R)-3-[{[2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式523]
将参考实施例378的化合物(2.07g)溶解于甲醇(100ml)，并向其加入20％氢氧化钯/碳(50％湿重)、丙酸酐(0.42ml，5.86mmol)，并在氢气氛下于室温剧烈搅拌混合物12小时。此外，再加入20％氢氧化钯/碳(50％湿重：1.0g)、丙酸酐(0.21ml，2.93mmol)，在氢气氛下于室温剧烈搅拌混合物10小时。
在反应完成后，混合物以寅式盐过滤，用甲醇洗涤，减压浓缩滤过物。将粗产物溶解于四氢呋喃(200ml)，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/丙酮＝20/1-2/1)纯化，得到标题化合物(1.06g)。
MS(ESI+)629(M++1，100％)。
参考实施例380
(3R)-3-[[(7-氯-4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式524]
使用参考实施例375的化合物，以与参考实施例363类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)592(M++1，74％)。
参考实施例381
(3R)-3-[[(7-氯-4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式525]
使用参考实施例380的化合物，以与参考实施例2类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)516(M++1，22％)。
参考实施例382
(3R)-3-[[(7-氯-4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式526]
使用参考实施例381的化合物，以与参考实施例378类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)693(M++1，96％)。
参考实施例383
(3R)-3-(异丙基{[2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰胺)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式527]
使用参考实施例382的化合物，以与参考实施例379类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)629(M++1，100％)。
参考实施例384
(3R)-3-[{[7-乙基-4-(4-甲氧基丁基)-3-氧代-2’，3，3’，4，5’，6’-六氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，4’-吡喃]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式528]
使用参考实施例256的化合物，以与参考实施例9类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)602(M++1，45％)。
参考实施例385
4-{[1-(甲氧基羰基)环丙基]氧基}-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
[化学式529]
使用4-氯-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，以与参考实施例22类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)364(M++1，100％)。
参考实施例386
(3R)-3-[[4-{[1-(乙氧基羰基)环丁基]硫代}-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式530]
使用参考实施例375的化合物，以与参考实施例376类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)618(M++1，100％)。
参考实施例387
(3R)-3-{异丙基[4-{[1-(甲氧基羰基)环戊基]硫代}-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式531]
使用参考实施例375的化合物，以与参考实施例376类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)618(M++1，15％)。
参考实施例388
{[4-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-2-硝基-5-(三氟甲基)苯基]硫代}(甲基)丙二酸二乙酯
[化学式532]
使用参考实施例375的化合物，以与参考实施例376类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)664(M++1，20％)。
参考实施例389
4-{[1-(甲氧基羰基)环戊基]硫代}-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯
[化学式533]
使用参考实施例358的化合物，以与参考实施例359类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)354(M++1，30％)。
参考实施例390
3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-甲酸甲酯
[化学式534]
使用参考实施例385的化合物，以与参考实施例2类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)302(M++1，100％)。
参考实施例391
7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环戊烷]-6-甲酸甲酯
[化学式535]
使用参考实施例389的化合物，以与参考实施例2类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)292(M++1，100％)。
参考实施例392
(3R)-3-(异丙基{[3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环丁烷]-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式536]
使用参考实施例386的化合物，以与参考实施例2类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)542(M++1，20％)。
参考实施例393
(3R)-3-(异丙基{[3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环戊烷]-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式537]
使用参考实施例387的化合物，以与参考实施例2类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)556(M++1，20％)。
参考实施例394
6-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-2-甲酸乙酯
[化学式538]
使用参考实施例388的化合物，以与参考实施例2类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)588(M++1，30％)。
参考实施例395
4-(4-甲氧基丁基)-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-甲酸甲酯
[化学式539]
使用参考实施例390的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)388(M++1，100％)。
参考实施例396
4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-甲酸甲酯
[化学式540]
使用参考实施例390的化合物，以与参考实施例361类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)403(M++1，36％)。
参考实施例397
4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环戊烷]-6-甲酸甲酯
[化学式541]
使用参考实施例391的化合物，以与参考实施例361类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)393(M++1，30％)。
参考实施例398
(3R)-3-(异丙基{[4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环丁烷]-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式542]
使用参考实施例392的化合物，以与参考实施例361类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)643(M++1，100％)。
参考实施例399
(3R)-3-(异丙基{[4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环戊烷]-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式543]
使用参考实施例393的化合物，以与参考实施例361类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)657(M++1，100％)。
参考实施例400
(3R)-3-(异丙基{[4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环戊烷]-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式544]
使用参考实施例293的化合物，以与参考实施例13类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)641(M++1，20％)。
参考实施例401
6-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-2-甲酸乙酯
[化学式545]
使用参考实施例394的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)674(M++1，20％)。
参考实施例402
6-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-2-甲酸
[化学式546]
使用参考实施例394的化合物，以与参考实施例34类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)646(M++1，30％)。
参考实施例403
A：(3R)-3-[{[2-(羟甲基)-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
B：(3R)-3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式547]
使用参考实施例402的化合物，以与参考实施例35类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)A：632(M++1，11％)，B：602(M++1，17％)。
参考实施例404
(3R)-3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式548]
使用参考实施例403A的化合物，以与参考实施例36类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)646(M++1，30％)。
参考实施例405
4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-甲酸甲酯
[化学式549]
使用参考实施例390的化合物，以与参考实施例378类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)479(M++1，100％)。
参考实施例406
(3R)-3-[{[4-(2-{[苄氧基)羰基]氨基}乙基)-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环丁烷]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式550]
使用参考实施例392的化合物，以与参考实施例378类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)719(M++1，19％)。
参考实施例407
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环戊烷]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式551]
使用参考实施例393的化合物，以与参考实施例378类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)733(M++1，100％)。
参考实施例408
(3R)-3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式552]
使用参考实施例395的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)598(M++1，20％)。
参考实施例409
(3R)-3-(异丙基{[4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式553]
使用参考实施例396的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)613(M++1，20％)。
参考实施例410
(3R)-3-{异丙基[(4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环戊烷]-6-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式554]
使用参考实施例397的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)603(M++1，12％)。
参考实施例411
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式555]
使用参考实施例405的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)689(M++1，20％)。
参考实施例412
(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式556]
使用参考实施例411的化合物，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)555(M++1，85％)。
参考实施例413
(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环丁烷]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式557]
使用参考实施例406的化合物，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)585(M++1，100％)。
参考实施例414
(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环戊烷]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式558]
使用参考实施例407的化合物，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)599(M++1，100％)。
参考实施例415
(3R)-3-(异丙基{[3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式559]
使用参考实施例412的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)611(M++1，7％)。
参考实施例416
(3R)-3-(异丙基{[3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环丁烷]-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式560]
使用参考实施例413的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)641(M++1，100％)。
参考实施例417
(3R)-3-(异丙基{[3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环戊烷]-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式561]
使用参考实施例414的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)655(M++1，17％)。
参考实施例418
(3R)-3-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式562]
使用参考实施例415的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)633(M++1，20％)。
参考实施例419
3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯
[化学式563]
将二异丙胺(4.59g)的THF(25ml)溶液冷却至0℃，并向其滴加正丁基锂溶液(2.63M己烷溶液，17ml)。在完成加入后，在冰浴中搅拌混合物1小时。将混合物冷却至-78℃，向其滴加2-甲基丙酸甲酯(5.05g)的THF(5ml)溶液，现场搅拌混合物30分钟。将该溶液滴加入对(溴甲基)苯甲酸甲酯(9.86g)的THF(10ml)溶液中，将其于0℃冷却，于0℃搅拌混合物2小时，然后于室温过夜搅拌。
在反应完成后，通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，用水和乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，其通过柱色谱纯化，得到4-(3-甲氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(10.15g)。
然后，向该产物加入硫酸(45ml)，将混合物冷却至0℃，向其缓慢滴加发烟硝酸(20ml)。于0℃搅拌混合物1.5小时。在反应完成后，将反应溶液倾入冰水中，搅拌混合物直至其温度升至室温。向混合物加入乙酸乙酯，萃取混合物。有机层用水、碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，得到含有4-(3-甲氧基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-3-硝基苯甲酸甲酯的粗产物(11.13g)。
向乙酸(50ml)和乙醇(50ml)的混合溶剂加入还原铁，于70℃搅拌混合物30分钟。然后，向其滴加以上所获粗产物在乙酸(50ml)和乙醇(50ml)中的溶液。在完成加入后，于70℃搅拌混合物2小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，以寅式盐过滤。分离滤过物，并用乙酸乙酯萃取，有机层用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，得到粗产物。用氯仿/己烷(1/9)对该粗产物进行研磨，并通过过滤收集，得到标题化合物(7.39g)。
MS(ESI+)234(M++1，100％)。
参考实施例420
2’-氧代-1’，4’-二氢-2’H-螺[环戊烷-1，3’-喹啉]-7’-甲酸甲酯
[化学式564]
使用环戊烷甲酸甲酯，以与参考实施例419类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)260(M++1，100％)。
参考实施例421
1-(4-甲氧基丁基)-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯
[化学式565]
使用参考实施例419的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)320(M++1，75％)。
参考实施例422
1-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯
[化学式566]
使用参考实施例419的化合物，以与参考实施例162类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)335(M++1，100％)。
参考实施例423
1-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯
[化学式567]
使用参考实施例419的化合物，以与参考实施例164类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)411(M++1，72％)。
参考实施例424
1-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-6-碘-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯
[化学式568]
使用参考实施例449的化合物，以与参考实施例164类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)537(M++1，100％)。
参考实施例425
1’-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-6’-碘-2’-氧代-1’，4’-二氢-2’H-螺[环戊烷-1，3’-喹啉]-7’-甲酸甲酯
[化学式569]
使用参考实施例450的化合物，以与参考实施例164类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)563(M++1，100％)。
参考实施例426
1-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-3，3-二甲基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯
[化学式570]
向1-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-6-碘-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯(4.87g)的NMP(10ml)溶液加入溴化铜(I)(0.28g)和FSO2CF2CO2Me(17.43g)，混合物在氮气氛下于120～130℃搅拌3小时。在反应完成后，将混合物冷却至室温，向其加入水和乙酸乙酯。通过以寅式盐过滤除去不溶性物质，分离滤过物。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。该产物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(2.50g)。
MS(ESI+)479(M++1，100％)。
参考实施例427
1’-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2’-氧代-6’-(三氟甲基)-1’，4’-二氢-2’H-螺[环戊烷-1，3’-喹啉]-7’-甲酸甲酯
[化学式571]
使用参考实施例425的化合物，以与参考实施例426类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)505(M++1，100％)。
参考实施例428
1-(4-甲氧基丁基)-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸
[化学式572]
使用参考实施例421的化合物，以与参考实施例4类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)306(M++1，100％)。
参考实施例429
1-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸
[化学式573]
使用参考实施例422的化合物，以与参考实施例4类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)321(M++1，100％)。
参考实施例430
1-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸
[化学式574]
使用参考实施例423的化合物，以与参考实施例4类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)397(M++1，100％)。
参考实施例431
1-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-3，3-二甲基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸
[化学式575]
使用参考实施例426的化合物，以与参考实施例4类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)465(M++1，70％)。
参考实施例432
1’-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2’-氧代-6’-(三氟甲基)-1’，4’-二氢-2’H-螺[环戊烷-1，3’-喹啉]-7’-甲酸
[化学式576]
使用参考实施例427的化合物，以与参考实施例4类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)491(M++1，100％)。
参考实施例433
(3R)-3-(异丙基{[1-(4-甲氧基丁基)-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式577]
使用参考实施例428的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)530(M++1，36％)。
参考实施例434
(3R)-3-{异丙基[(1-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式578]
使用参考实施例429的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)545(M++1，63％)。
参考实施例435
(3R)-3-[{[1-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式579]
使用参考实施例430的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)621(M++1，35％)。
参考实施例436
(3R)-3-[{[1-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-3，3-二甲基-2-氧代-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式580]
使用参考实施例431的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)689(M++1，20％)。
参考实施例437
(3R)-3-[{[1’-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2’-氧代-6’-(三氟甲基)-1’，4’-二氢-2’H-螺[环戊烷-1，3’-喹啉]-7’-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式581]
使用参考实施例432的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)715(M++1，25％)。
参考实施例438
(3R)-3-[({3，3-二甲基-2-氧代-1-[2-(丙酰基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式582]
使用参考实施例435的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)543(M++1，11％)。
参考实施例439
(3R)-3-[{[3，3-二甲基-2-氧代-1-[2-(丙酰基氨基)乙基]-6-(三氟甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式583]
使用参考实施例436的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)611(M++1，20％)。
参考实施例440
(3R)-3-(异丙基{[2’-氧代-1’-[2-(丙酰基氨基)乙基]-6’-(三氟甲基)-1’，4’-二氢-2’H-螺[环戊烷-1，3’-喹啉]-7’-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式584]
使用参考实施例437的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)637(M++1，10％)。
参考实施例441
(3R)-3-[{[6-氯-1-(4-甲氧基丁基)-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式585]
使用参考实施例433的化合物，以与参考实施例12类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)564(M++，21％)。
参考实施例442
(3R)-3-(异丙基{[1-(4-甲氧基丁基)-3，3，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式586]
使用参考实施例433的化合物，以与参考实施例10类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)544(M++1，21％)。
参考实施例443
(3R)-3-[[(6-溴-1-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式587]
使用参考实施例434的化合物，以与参考实施例6类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)625(M++2，10％)。
参考实施例444
(3R)-3-{异丙基[(1-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-3，3，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式588]
使用参考实施例434的化合物，以与参考实施例10类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)559(M++1，14％)。
参考实施例445
(3R)-3-[异丙基({3，3，6-三甲基-2-氧代-1-[2-(丙酰基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式589]
使用参考实施例439的化合物，以与参考实施例10类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)557(M++1，38％)。
参考实施例446
(3R)-3-[[(6-氯-1-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式590]
使用参考实施例434的化合物，以与参考实施例12类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)579(M++，10％)。
参考实施例447
(3R)-3-[({6-氯-3，3-二甲基-2-氧代-1-[2-(丙酰基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式591]
使用参考实施例439的化合物，以与参考实施例12类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)577(M++，60％)。
参考实施例448
(3R)-3-[[(6-乙基-1-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式592]
使用参考实施例443的化合物，以与参考实施例9类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)573(M++1，26％)。
参考实施例449
6-碘-3，3-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯
[化学式593]
使用参考实施例419的化合物，以与参考实施例158类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)360(M++1，100％)。
参考实施例450
6’-碘-2’-氧代-1’，4’-二氢-2’H-螺[环戊烷-1，3’-喹啉]-7’-甲酸甲酯
[化学式594]
使用参考实施例420的化合物，以与参考实施例158类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)386(M++1，100％)。
参考实施例451
(3R)-3-{异丙基[(2-甲基-3-氧代-2-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式595]
使用参考实施例488的化合物，以与参考实施例22和参考实施例2类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)508(M++1，21％)。
参考实施例452
2-甲基-3-氧代-2-苯基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式596]
使用参考实施例214的化合物，以与参考实施例22和参考实施例2类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)366(M++1，100％)。
参考实施例453
2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式597]
使用参考实施例214的化合物，以与参考实施例22和参考实施例2类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)396(M++1，100％)。
参考实施例454
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-3-氧代-2-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式598]
使用参考实施例451的化合物，以与参考实施例164类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)685(M++1，46％)。
参考实施例455
(3R)-3-[异丙基({2-甲基-3-氧代-2-苯基-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式599]
使用参考实施例454的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)607(M++1，22％)。
参考实施例456
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，7-二甲基-3-氧代-2-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式600]
使用参考实施例454的化合物，以与参考实施例10类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)699(M++1，10％)。
参考实施例457
(3R)-3-[({2，7-二甲基-3-氧代-2-苯基-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式601]
使用参考实施例456的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)621(M++1，33％)。
参考实施例458
(3R)-3-[({7-氯-2-甲基-3-氧代-2-苯基-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式602]
使用参考实施例455的化合物，以与参考实施例12类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)641(M++，10％)。
参考实施例459
4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-3-氧代-2-苯基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式603]
使用参考实施例452的化合物，以与参考实施例164类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)543(M++1，70％)。
参考实施例460
4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式604]
使用参考实施例453的化合物，以与参考实施例164类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)573(M++1，36％)。
参考实施例461
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-3-氧代-2-苯基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式605]
使用参考实施例459的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)753(M++1，22％)。
参考实施例462
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式606]
使用参考实施例460的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)783(M++1，19％)。
参考实施例463
(3R)-3-(异丙基{[2-甲基-3-氧代-2-苯基-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式607]
使用参考实施例461的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)675(M++1，31％)。
参考实施例464
(3R)-3-(异丙基{[2-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式608]
使用参考实施例462的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)705(M++1，14％)。
参考实施例465
4，4，6-三甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
[化学式609]
在冰浴中，向对-甲苯胺(3.78g)和三乙胺(5.5ml)的氯仿(70ml)溶液滴加3，3-二甲基烯丙酰氯(3.76g)。于室温搅拌混合物过夜。将水加至反应溶液，以进行分离。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。该产物通过硅胶柱色谱纯化，得到中间体(6.11g)，将该中间体溶解于甲苯(120ml)，向其加入氯化铝(6.50g)，于100℃搅拌混合物5小时。向混合物再加入氯化铝(2.11g)，并于100℃再搅拌4小时。将混合物冷却至室温，缓慢倾入冰水中。将混合物搅拌30分钟，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(4.20g)。
MS(ESI+)190(M++1，100％)。
参考实施例466
7-溴-4，4，6-三甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
[化学式610]
使用参考实施例465的化合物，以与参考实施例6类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)270(M++2，100％)。
参考实施例467
7-溴-1-(4-甲氧基丁基)-4，4，6-三甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
[化学式611]
使用参考实施例466的化合物，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)356(M++2，90％)。
参考实施例468
1-(4-甲氧基丁基)-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-甲酸甲酯
[化学式612]
使用参考实施例467的化合物，以与参考实施例25类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)334(M++1，100％)。
参考实施例469
(3R)-3-(异丙基{[1-(4-甲氧基丁基)-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式613]
使用参考实施例468的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)544(M++1，46％)。
参考实施例470
4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酸甲酯
[化学式614]
使用参考实施例360的化合物，以与参考实施例378类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)443(M++1，100％)。
参考实施例471
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式615]
使用参考实施例470的化合物，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)653(M++1，53％)。
参考实施例472
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式616]
使用参考实施例471的化合物，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)575(M++1，13％)。
参考实施例473
(3R)-3-[{[2-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式617]
使用参考实施例488的化合物，以与参考实施例22和参考实施例2类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)544(M++1)。
参考实施例474
(3R)-3-[[(2-(3，5-二氟苯基)-4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式618]
使用参考实施例473的化合物，以与参考实施例13类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)645(M++1)。
参考实施例475
(3R)-3-[[(7-氯-2-(3，5-二氟苯基)-4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式619]
使用参考实施例474的化合物，以与参考实施例12类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)679(M++1)。
参考实施例476
(3R)-3-[[(7-溴-2-(3，5-二氟苯基)-4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式620]
使用参考实施例474的化合物，以与参考实施例6类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)723(M++1)。
参考实施例477
(3R)-3-[[(2-(3，5-二氟苯基)-4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式621]
使用参考实施例476的化合物，以与参考实施例10类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)659(M++1)。
参考实施例478
(3R)-3-[({(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式622]
使用参考实施例473的化合物，以与参考实施例164和132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)643(M++1，53％)。
参考实施例479
(3R)-3-[({(2S)-2-(3，5-二氟苯基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式623]
使用参考实施例473的化合物，以与参考实施例164、参考实施例10和参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)657(M++1，100％)。
参考实施例480
(3R)-3-(异丙基{[(2S)-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式624]
使用参考实施例52的化合物，以与参考实施例64类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)586(M++1，40％)。
参考实施例481
(3R)-3-(异丙基{[(2S)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式625]
使用参考实施例52的化合物，以与参考实施例26、参考实施例2、参考实施例164、参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)599(M++1，33％)。
参考实施例482
(3R)-3-(异丙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式626]
将可获得的(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.67g)溶解于乙醇(100ml)，并向其加入丙酮(12.2ml)和乙酸(2.0ml)，在搅拌下将混合物于60℃加热。7小时后，向混合物加入三乙酰氧基硼氢化钠(9.67g)，于室温搅拌混合物14小时。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸氢钠干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿/甲醇＝30/1，15/1，10)纯化，得到为白色固体的标题化合物(7.78g)。
MS(ESI+)243(M+1，100％)。
参考实施例483
3-(异丙基氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
[化学式627]
使用3-氨基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例482类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)257(M++1，100％)。
参考实施例484
3-(异丙基氨基)吡咯烷-1-甲酸苄酯
[化学式628]
使用3-氨基吡咯烷-1-甲酸苄酯，以与参考实施例482类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)263(M++1，100％)。
参考实施例485
(3R)-3-(乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式629]
使用(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例482类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)229(M++1，67％)。
参考实施例486
(3R)-3-(仲丁基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式630]
使用(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例482类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)257(M++1，100％)。
参考实施例487
(3R)-3-(苄基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式631]
使用(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例482类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)291(M++1，100％)。
参考实施例488
(3R)-3-[(4-氟-3-硝基苯甲酰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式632]
使用4-氟-3-硝基苯甲酸，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)410(M++1，78％)
参考实施例489
(2R)-2-(3，5-二氟苯基)-2-氟-N-异丙基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺盐酸盐
[化学式633]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.91-9.39(br，2H)，7.12-6.55(m，6H)，6.79(br，0.5H)，6.28(br，0.5H)，4.21-3.24(m，9H)，2.87-2.49(m，2H)，2.22-1.80(m，8H)，1.37-0.97(m，9H)。
参考实施例490
{2-[7-({异丙基[(3R)-哌啶-3-基]氨基}羰基)-3，3-二甲基-2-氧代-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基]乙基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
[化学式634]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.75-9.65(m，2H)，7.17-7.15(m，2H)，6.95(brs，1H)，4.15-3.82(m，4H)，3.66-3.58(m，1H)，3.57(s，3H)，3.51-3.27(m，4H)，2.94-2.81(m，1H)，2.81-2.75(m，3H)，2.12-1.76(m，4H)，1.34-1.08(m，12H)
参考实施例491
N6-异丙基-4-(3-甲氧基丙基)-N2，N2，2-三甲基-3-氧代-N6-[(3R)-哌啶-3-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2，6-二甲酰胺盐酸盐
[化学式635]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.89-9.51(br，2H)，7.12-6.83(m，3H)，4.18-3.60(m，5H)，3.45-3.28(m，4H)，3.39-3.27(m，3H)，3.18-3.03(m，3H)，2.91-2.65(m，5H)，2.15-1.53(m，8H)，1.40-1.08(m，6H)。
参考实施例492
N-异丙基-4-(4-甲氧基丁基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺盐酸盐
[化学式636]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.91-9.55(br，2H)，6.93-6.78(m，3H)，4.15-3.87(m，4H)，3.83-3.72(m，2H)，3.51-3.43(m，2H)，3.38-3.27(m，2H)，3.32(s，3H)，3.24(s，3H)，2.93-2.78(m，2H)，2.08-1.87(m，2H)，1.77-1.53(m，6H)，1.31(s，3H)，1.28-1.07(m，6H)。
参考实施例493
N-异丙基-4-(4-甲氧基丁基)-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2’，3，3’，4，5’，6’-六氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，4’-吡喃]-6-甲酰胺盐酸盐
[化学式637]
RT2.531min(Shim-pack XR-ODS，0.1％三氟乙酸的水/乙腈溶液，乙腈30-90％，5.7min，1.0ml/min)。
MS(ESI+)474(M++1，100％)。
参考实施例494
(2S)-2-羟基-2-苯基丙酸
[化学式638]
将(2S)-2-羟基-2-苯基丙酸-(1S)-1-(1-萘基)乙胺(1∶1)(1.54g)溶解于甲醇(50ml)，并向其缓慢滴加浓硫酸(5ml)。在完成加入后，回流混合物10小时。将反应溶液冷却至室温，减压浓缩，以除去甲醇。将残余物溶解于乙酸乙酯，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物(0.83g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.44(m，2H)，7.36-7.29(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，6.00(s，1H)，3.60(s，1H)，1.62(s，3H)。
参考实施例495
(2S)-2-甲基-3-氧代-2-苯基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式639]
使用(2S)-2-羟基-2-苯基丙酸和4-氟-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，以与参考实施例22和参考实施例2类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)366(M++1，100％)。
参考实施例496
(2S)-4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-3-氧代-2-苯基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式640]
使用(2S)-2-甲基-3-氧代-2-苯基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯，以与参考实施例164类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)543(M++1，100％)。
参考实施例497
(3R)-3-[{[(2S)-4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-3-氧代-2-苯基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式641]
将(2S)-4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-3-氧代-2-苯基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯(1.1117g)溶解于1，4-二噁烷(20ml)，向其加入4N-氢氧化钠水溶液(20ml)，于50℃搅拌混合物6小时。将混合物冷却至室温，减压浓缩，以除去1，4-二噁烷。残余物用水稀释，用3N-盐酸将其pH值调节至pH1。沉淀的白色固体通过过滤收集，得到(2S)-4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-3-氧代-2-苯基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸(1.0162g)。将由此获得的甲酸(717.7mg)溶解于DMF(6ml)，并向其加入三乙胺(0.75ml)、二甲基氨基吡啶(82.0mg)、(3R)-3-(异丙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3400g)、CIP试剂(1.1922g)，混合物在氮气氛下于60℃搅拌7小时。再向混合物加入三乙胺(0.57ml)和CIP试剂(747.7mg)，于60℃再搅拌混合物4小时。将反应溶液冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗产物，其通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(588.4mg)。
MS(ESI+)753(M++1，26％)。
参考实施例497
(3R)-3-(异丙基{[(2S)-2-甲基-3-氧代-2-苯基-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式642]
使用(3R)-3-[{[(2S)-4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-3-氧代-2-苯基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)675(M++1，40％)。
参考实施例498
2-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸甲酯
[化学式643]
使用2-(5-溴-2-氟苯基)-2-羟基丙酸甲酯和4-氟-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，以与参考实施例22和参考实施例2类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)463(M++2，100％)。
参考实施例500
4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸甲酯
[化学式644]
使用2-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸甲酯，以与参考实施例164类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)641(M++2，100％)。
参考实施例499
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式645]
使用4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸甲酯，以与参考实施例497类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)851(M++2，25％)。
参考实施例500
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-(5-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式646]
使用(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例11类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)796(M++1，23％)。
参考实施例501
(3R)-3-[{[2-(5-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式647]
使用(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-(5-氰基-2-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)718(M++1，28％)。
参考实施例502
(3R)-3-[{[2-(2-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式648]
使用(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-(5-溴-2-氟苯基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)693(M++1，44％)。
参考实施例503
2-[3-(苄氧基)苯基]-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-甲酸甲酯
[化学式649]
使用2-[3-(苄氧基)苯基]-2-羟基丙酸甲酯和4-氟-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，以与参考实施例22和参考实施例2类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)472(M++1，100％)。
参考实施例504
4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-[3-(苄氧基)苯基]-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-甲酸甲酯
[化学式650]
使用2-[3-(苄氧基)苯基]-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸甲酯，以与参考实施例164类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)635(M++1，18％)。
参考实施例505
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-[3-(苄氧基)苯基]-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式651]
使用4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-[3-(苄氧基)苯基]-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸甲酯，以与参考实施例497类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)859(M++1，31％)。
参考实施例506
(3R)-3-[{[2-(3-羟基苯基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-羟基-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式652]
将(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-[3-(苄氧基)苯基]-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(279.7mg)溶解于乙酸乙酯(4ml)，并向其加入三乙胺(0.10ml)、丙酸酐(97.9mg)和10％钯碳(287.4mg)，混合物在氢气氛下于室温搅拌6小时。反应溶液以寅式盐过滤，以除去钯碳，滤过物减压浓缩。将残余物溶解于甲醇(3ml)，并向其加入碳酸钾(142.6mg)，混合物于室温剧烈搅拌2小时。向反应溶液加入水，混合物用饱和柠檬酸水溶液酸化。沉淀的白色固体通过过滤收集，得到标题化合物(196.8mg)。
MS(ESI+)691(M++1，21％)。
参考实施例507
(3R)-3-(异丙基{[2-甲基-2-{3-[(甲基磺酰基)氧基]苯基}-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式653]
将(3R)-3-[{[2-(3-羟基苯基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-羟基-2H-1，4-苯并嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(123.0mg)溶解于氯仿(2ml)，并向其加入三乙胺(0.05ml)，向其再滴加甲磺酰氯(34.2mg)的氯仿(2ml)溶液。于室温搅拌混合物1.5小时。反应溶液用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物，该粗产物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(154.7mg)。
MS(ESI+)769(M++1，63％)。
参考实施例508
2，7-二甲基-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸甲酯
[化学式654]
使用2-羟基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯和4-氟-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，以与参考实施例22和参考实施例2类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)380(M++1，100％)。
参考实施例509
4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，7-二甲基-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-甲酸甲酯
[化学式655]
使用2，7-二甲基-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸甲酯，以与参考实施例164类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)557(M++1，61％)。
参考实施例510
(3R)-3-[({2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式656]
将4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，7-二甲基-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸甲酯(368.0mg)溶解于1，4-二
烷(5ml)，并向其加入4N-氢氧化钠水溶液(5ml)。于60℃搅拌混合物2.5小时，并冷却至室温。减压浓缩混合物，以除去1，4-二
烷，残余物用水稀释，用3N-盐酸将其pH值调节至pH 1。沉淀的白色固体通过过滤收集，得到4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，7-二甲基-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸(340.0mg)。将该甲酸溶解于DMF(5ml)，并向其加入三乙胺(0.35ml)、二甲基氨基吡啶(45.2mg)、(3R)-3-(异丙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(665.1mg)、CIP试剂(583.6mg)，混合物在氮气氛于60℃搅拌4小时。再向混合物加入三乙胺(0.26ml)、CIP试剂(351.0mg)，于60℃再搅拌混合物5小时。将反应溶液冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，该粗产物通过硅胶色谱纯化，得到(3R)-3-[({4-(2-{[(苄氧基)-羰基]氨基}乙基)-2，7-二甲基-3-氧代-2-[3-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(314.5mg)。随后，将该产物溶解于乙酸乙酯(10ml)，并向其加入10％钯碳(362.7mg)和丙酸酐(116.1mg)，混合物在氢气氛剧烈搅拌4小时。混合物以寅式盐过滤，以除去钯碳，滤过物减压浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(259.6mg)。
MS(ESI+)689(M+1，6％)。
参考实施例511
(3R)-3-(异丙基{[(2S)-2-甲基-3-氧代-2-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式657]
使用(3R)-3-[(4-氟-3-硝基苯甲酰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和(2S)-2-羟基-2-苯基丙酸，以与参考实施例22和参考实施例2类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)508(M++1，38％)。
参考实施例512
(3R)-3-[{[(2S)-4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-3-氧代-2-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式658]
使用(3R)-3-(异丙基{[(2S)-2-甲基-3-氧代-2-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例164类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)685(M++1，38％)。
参考实施例513
(3R)-3-[({(2S)-7-氯-2-甲基-3-氧代-2-苯基-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式659]
使用(3R)-3-[{[(2S)-4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-3-氧代-2-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例132和参考实施例12类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)641(M+，7％)。
参考实施例514
(3R)-3-[{[(2S)-4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-7-溴-2-甲基-3-氧代-2-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式660]
使用(3R)-3-[{[(2S)-4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-3-氧代-2-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例6类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)763(M+，15％)。
参考实施例515
(3R)-3-[{[(2S)-4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，7-二甲基-3-氧代-2-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式661]
使用(3R)-3-[{[(2S)-4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-7-溴-2-甲基-3-氧代-2-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例10类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)699(M++1，72％)。
参考实施例516
(3R)-3-[({(2S)-2，7-二甲基-3-氧代-2-苯基-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式662]
使用(3R)-3-[{[(2S)-4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，7-二甲基-3-氧代-2-苯基-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)621(M++1，14％)。
参考实施例517
1-叔丁基3-乙基4-氧代哌啶-1，3-二甲酸酯
[化学式663]
将4-哌啶酮-3-甲酸乙酯盐酸盐(5.0g)溶解于四氢呋喃(30ml)，并在冰冷却下向其加入10％碳酸钾水溶液(30ml)和二碳酸二叔丁酯(5.8g)。然后，于室温搅拌混合物12小时。反应混合物减压浓缩，将残余物溶解于乙酸乙酯。有机层用10％柠檬酸水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到为白色固体的标题化合物(5.0g)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ12.03(br，1H)，4.25-4.18(m，2H)，4.04(brs，2H)，3.56-3.53(m，2H)，2.37-2.33(m，2H)，1.67(brs，2H)，1.46(s，9H)，1.31-1.26(m，3H)。
参考实施例518
1-叔丁基3-乙基4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸酯
[化学式664]
将1-叔丁基3-乙基4-氧代哌啶-1，3-二甲酸酯(7.0g)溶解于亚甲基氯(100ml)，将混合物冷却至-78℃。向混合物加入二异丙基乙胺(6.7ml)和三氟甲磺酸酐(5.6ml)。然后，于室温搅拌混合物3天。向反应混合物加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝15∶1→10∶1)纯化，得到为浅黄色油状物的标题化合物(7.0g)。
MS(ESI+)404(M+1，10％)。
参考实施例519
1-叔丁基3-乙基4-联苯基-3-基-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸酯
[化学式665]
将1-叔丁基-3-乙基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸酯(500mg)溶解于二甲氧基乙烷(10ml)，并于室温向其加入3-(N，N-二甲基氨基羰基)苯硼酸(262mg)、四(三苯基膦)钯(72mg)、碳酸钾(514mg)，于80℃搅拌混合物6小时。冷却反应混合物，并向其加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3∶1→2∶1)纯化，得到为无色澄清油状物的标题化合物(370mg)。
MS(ESI+)408(M++1，100％)。
参考实施例520
(3R，4S)-4-联苯基-3-基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶3-甲酸和(3S，4R)-4-联苯基-3-基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶3-甲酸
[化学式666]
将1-叔丁基3-乙基4-联苯基-3-基-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸酯(820mg)溶解于甲醇(10ml)，并在冰冷却下向其加入镁(490mg)，于室温搅拌混合物2小时。反应混合物以寅式盐过滤，并减压浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，有机层用氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，被减压浓缩。将所获残余物溶解于乙醇(10ml)，并于室温向其加入乙氧基钠(20％乙醇溶液，1,2ml)，于60℃搅拌混合物4小时。使反应混合物冷却，并减压浓缩。向残余物加入5％硫酸氢钠水溶液，用氯仿萃取混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，被减压浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃-乙醇-水(5ml-3ml-1.5ml)，并于室温向其加入氢氧化钠(276mg)。于室温搅拌混合物16小时。向反应混合物加入5％硫酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到无定形的标题化合物(344mg)。
MS(ESI+)410(M++1，100％)。
参考实施例521
(3R，4R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-联苯基-3-基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S，4S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-联苯基-3-基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式667]
将(3R，4S)-4-联苯基-3-基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶3-甲酸和(3S，4R)-4-联苯基-3-基-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(320mg)溶解于甲苯(9ml)，并于室温向其加入三乙胺(102mg)和叠氮磷酰二苯酯(254mg)，于80℃搅拌混合物1小时。将反应混合物冷却至50℃，并向其加入苄醇(273mg)，于80℃搅拌混合物10小时。使反应混合物冷却，并向其加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1∶1→1∶2)纯化，得到无定形的标题化合物(400mg)。
MS(ESI+)487(M++1，100％)。
参考实施例522
(3R，4R)-3-氨基-4-联苯基-3-基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S，4S)-3-氨基-4-联苯基-3-基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式668]
向(3R，4R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-联苯基-3-基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S，4S)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-联苯基-3-基哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg)的甲醇(10ml)溶液加入10％钯碳(180mg)，将混合物在氢气氛下于室温搅拌3小时。通过过滤除去不溶性物质，滤过物减压浓缩，得到为浅黄色油状物的标题化合物(296mg)。
MS(ESI+)353(M++1，100％)。
参考实施例523
(3R，4R)-4-联苯基-3-基-3-(异丙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S，4S)-4-联苯基-3-基-3-(异丙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式669]
将(3R，4R)-3-氨基-4-联苯基-3-基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S，4S)-3-氨基-4-联苯基-3-基哌啶-1-甲酸叔丁酯(296mg)溶解于甲醇(5ml)，并向其加入丙酮(244mg)和乙酸(0.048mL)，将混合物于室温搅拌1小时。向该反应混合物加入三乙酰氧基硼氢化钠(534mg)，将混合物于室温搅拌14小时。向该反应混合物加入冰冷的稀氢氧化钠水溶液，并通过过滤除去不溶性物质，将滤过物用氯仿萃取。有机层经无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸发，得到为浅褐色油状物的标题化合物(194mg)。
MS(ESI+)396(M++1，100％)。
参考实施例524
(3R，4R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]-4-联苯基-3-基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S，4S)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]-4-联苯基-3-基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式670]
使用4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-甲酸甲酯和(3R，4R)-4-联苯基-3-基-3-(异丙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯以及(3S，4S)-4-联苯基-3-基-3-(异丙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物(98mg)。
MS(ESI+)844(M++1，21％)。
参考实施例525
(3R，4R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]-4-联苯基-3-基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S，4S)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]-4-联苯基-3-基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式671]
使用(3R，4R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]-4-联苯基-3-基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S，4S)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]-4-联苯基-3-基哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物(74mg)。
MS(ESI+)710(M++1，46％)。
参考实施例526
(3R，4R)-4-联苯基-3-基-3-[{[2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S，4S)-4-联苯基-3-基-3-[{[2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式672]
使用(3R，4R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]-4-联苯基-3-基哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S，4S)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]-4-联苯基-3-基哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物(50mg)。
MS(ESI+)766(M++1，16％)。
参考实施例527
(3R)-3-[{[2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-4-(2-{[1-(三氟甲基)丙基]氨基}乙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式673]
向(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(278mg)的亚甲基氯(2ml)溶液加入1，1，1-三氟-2-丁酮(0.1ml)、二异丙基乙胺(0.34ml)和四氯化钛(0.05ml)，将混合物于室温搅拌3小时。然后，向反应溶液加入氰基硼氢化钠(110mg)和甲醇(10ml)，将混合物于室温搅拌1小时。向反应溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到无定形的标题化合物(100mg)。
MS(ESI+)667(M++1，100％)。
参考实施例528
4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-6-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-2-甲酸乙酯
[化学式674]
使用6-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-2-甲酸乙酯，以与参考实施例164类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)749(M++1，30％)。
参考实施例529
4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-6-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-2-甲酸
[化学式675]
于0℃向4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-6-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
嗪-2-甲酸乙酯(1.00g)的N，N-二甲基乙酰胺(2.7ml)溶液加入苄基溴(0.794ml)和氢化钠(193mg)，搅拌混合物1小时。向反应溶液加入2N-氢氧化钠水溶液(5.36ml)和四氢呋喃(5.0ml)，将混合物于室温搅拌1小时。向反应溶液加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝100/3，含5％乙酸)纯化，得到标题化合物(0.800g)。
MS(ESI+)811(M++1，44％)。
参考实施例530
(3R)-3-[{[4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-(羟甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式676]
使用4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-6-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-甲酸，以与参考实施例35类似的方式合成标题化合物。
MS(ESI+)797(M++1，32％)。
参考实施例531
(3R)-3-[{[4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式677]
使用(3R)-3-[{[4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-(羟甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例36类似的方式合成标题化合物。
MS(ESI+)811(M++1，44％)。
参考实施例532
(3R)-3-(异丙基{[4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式678]
使用(3R)-3-[{[4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例139、参考实施例162类似的方式合成标题化合物。
MS(ESI+)645(M++1，69％)。
参考实施例533
(3R)-3-(异丙基{[2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式679]
使用(3R)-3-[{[4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例132类似的方式合成标题化合物。
MS(ESI+)643(M++1，74％)。
参考实施例534
{2-[(2S)-6-({异丙基[(3R)-哌啶-3-基]氨基}羰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
{2-[(2R)-6-({异丙基[(3R)-哌啶-3-基]氨基}羰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
[化学式680]
通过光学活性的柱色谱(CHIRALCEL OD-H，
己烷∶乙醇∶二乙胺＝80∶20∶0.3～50∶50∶0.3)分离{2-[6-({异丙基[(3R)-哌啶-3-基]氨基}羰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙基}氨基甲酸甲酯盐酸盐(10mg)，得到标题化合物。
{2-[(2S)-6-({异丙基[(3R)-哌啶-3-基]氨基}羰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
手性柱保留时间：7.26分钟(CHIRALCEL OD-H，
己烷∶乙醇∶二乙胺＝80∶20∶0.3，流速：1.00ml/分钟)
{2-[(2R)-6-({异丙基[(3R)-哌啶-3-基]氨基}羰基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙基}氨基甲酸甲酯盐酸盐
手性柱保留时间：27.78分钟(CHIRALCEL OD-H，
己烷∶乙醇∶二乙胺＝80∶20∶0.3，流速：1.00ml/分钟)。
参考实施例535
4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
[化学式681]
于20℃水浴中向4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶盐酸盐(354.6g)的乙腈(12L)溶液加入三乙胺(366.9g)，搅拌混合物15分钟。于15～19℃水浴中向反应溶液滴加碳酸二叔丁酯(474.5g)的乙腈(700ml)溶液，并再向其加入N，N-二甲基氨基吡啶(11.06g)。将混合物于室温搅拌12小时，减压蒸发去除溶剂。所获残余物用亚甲基氯(10L)稀释，并用1M盐酸(x3)和5％饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸氢钠干燥，减压蒸发溶剂，得到粗产物(470.6g)。所获粗产物通过硅胶柱色谱(亚甲基氯/甲醇＝1/0→50/1)纯化，得到标题化合物(456.8g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H)，7.79-7.76(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.03-6.99(m，1H)，3.88(s，3H)。
参考实施例536
(3R，4R)-3，4-二羟基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式682]
于室温向锇酸钾(VI)2水合物(8.0g)、(DHQD)2PHAL(14.2g)、碳酸钾(379g)、六氰基高铁酸钾(III)(903g)的叔丁醇(4.8L)和水(4.8L)的溶液加入甲磺酰胺(73.4g)。然后，在冰浴中向其加入4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(200g)，搅拌混合物2小时。于室温再搅拌混合物12小时，向其加入亚甲基氯(7.0L)进行分离，得到有机层。水层用亚甲基氯洗涤2次，合并所获有机层，用2M氢氧化钾水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到标题化合物(215.5g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.42-7.39(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，7.15-7.09(m，1H)，4.01-3.92(m，3H)，3.81-3.76(m，2H)，1.85-1.76(m，1H)，1.63-1.58(m，1H)，1.39(s，9H)。
参考实施例537
(3S，4S)-3-羟基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式683]
向(3R，4R)-3，4-二羟基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(120g)的乙醇(4.3L)溶液加入兰尼镍(240g)，将混合物在氢气鼓泡下回流48小时。冷却反应溶液，以寅式盐过滤，滤过物减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到标题化合物(105.1g，99.4％对映体过量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.24(m，5H)，4.40(m，1H)，4.15-4.08(m，1H)，3.69(m，1H)，2.76-2.48(m，3H)，1.84-1.53(m，2H)，1.49(s，9H)。
参考实施例538
(3R，4S)-3-氨基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式684]
于0℃向(3S，4S)-3-羟基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(105.1g)、三苯基膦(198.8g)和苯邻二甲酰亚胺(111.5g)的四氢呋喃(2.6L)溶液滴加偶氮二甲酸二乙酯溶液(2.2M甲苯溶液，345ml)。于0℃搅拌反应溶液2小时，缓慢升高其温度，将混合物于室温搅拌12小时。减压蒸发反应溶液，以除去溶剂，所获残余物用亚甲基氯和水分离，得到有机层。水层用亚甲基氯萃取2次。合并所获有机层，用水(x2)和饱和氯化钠水溶液洗涤2次，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝6/1→4/1)纯化，得到粗产物(549.5g)。
将所获粗产物悬浮在甲苯(1.4L)中，并向其加入肼一水合物(83.6ml)，将混合物回流12小时。冷却反应溶液，过滤，滤过物用水(x2)和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂。所获残余物通过硅胶柱色谱(氯仿/乙酸乙酯＝6/1→2/1)纯化，得到标题化合物(32.4g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.20(m，5H)，4.32-4.19(m，2H)，3.18-3.05(m，2H)，2.92-2.80(m，2H)，2.23-2.18(m，1H)，1.64-1.61(m，1H)，1.48(s，9H)。
参考实施例539
(3R，4S)-3-({[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式685]
向4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸(739mg)的DMF(5ml)溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(755mg)、1-羟基苯并三唑(532mg)、三乙胺(549μl)、(3R，4S)-3-氨基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(653mg)，将混合物于室温搅拌3小时。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到标题化合物(1.25g)。
MS(ESI+)634(M++1，100％)。
参考实施例540
(3R，4S)-3-(乙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式686]
于0℃向(3R，4S)-3-({[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(386mg)的DMF(1ml)溶液加入氢化钠(48.7mg)，搅拌混合物10分钟。向混合物加入乙基碘(126μl)，将混合物于室温搅拌5小时。向反应溶液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水(x2)和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到标题化合物(128g)。
MS(ESI+)662(M++1，100％)。
参考实施例541
(3S，4S)-3，4-二羟基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式687]
使用4-苯基-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯和AD-mix-α，以与参考实施例538类似的方式获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.42-7.39(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，7.15-7.09(m，1H)，4.01-3.92(m，3H)，3.81-3.76(m，2H)，1.85-1.76(m，1H)，1.63-1.58(m，1H)，1.39(s，9H)。
参考实施例542
(3R，4R)-3-羟基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式688]
使用(3S，4S)-3，4-二羟基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例539类似的方式获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.24(m，5H)，4.40(m，1H)，4.15-4.08(m，1H)，3.69(m，1H)，2.76-2.48(m，3H)，1.84-1.53(m，2H)，1.49(s，9H)。
参考实施例543
(3S，4R)-3-氨基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式689]
使用(3R，4R)-3-羟基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例540类似的方式获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.20(m，5H)，4.32-4.19(m，2H)，3.18-3.05(m，2H)，2.92-2.80(m，2H)，2.23-2.18(m，1H)，1.64-1.61(m，1H)，1.48(s，9H)。
参考实施例544
(3S，4R)-3-({[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式690]
使用4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸和(3S，4R)-3-氨基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例541类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)634(M++1，100％)。
参考实施例547
(3S，4R)-3-(乙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式691]
使用(3S，4R)-3-({[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例542类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)662(M++1，100％)。
参考实施例545
(3S)-3-(异丙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式692]
使用(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例482类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)243(M+1，100％)。
参考实施例546
(3S)-3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式693]
使用4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯和(3S)-3-(异丙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)600(M++1，100％)。
参考实施例547
1-叔丁基3-乙基4-苯基-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸酯
[化学式694]
将1-叔丁基-3-乙基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸酯(8.97g)溶解于二甲氧基乙烷(30ml)和水(30ml)中，并于室温向其加入苯基硼酸(4.07g)、四(三苯基膦)钯(2.57g)和碳酸钠(4.71g)，将混合物于80℃搅拌2小时。使反应混合物冷却，以寅式盐过滤，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到为浅黄色澄清油状物的标题化合物(7.07g)。
MS(ESI+)332(M++1，100％)。
参考实施例548
1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸
[化学式695]
将1-叔丁基3-乙基4-苯基-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸酯(7.07g)溶解于乙醇(50ml)，并向其加入1M氢氧化钠水溶液(50ml)，将混合物回流2小时。反应溶液减压浓缩，并向其加入1M氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯，以进行分离。向有机层加入1M氢氧化钠水溶液以便分离，合并水层，并通过加入2M盐酸将其pH值调节至pH＜2。将混合物用氯仿萃取，有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物(5.63g)。
MS(ESI+)304(M++1，100％)。
参考实施例549
(外消旋)-(3S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶3-甲酸
[化学式696]
将1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸(5.63g)溶解于甲醇(60ml)，并向其加入钯-碳(4.06g)，将混合物在氢气氛下搅拌2小时。反应溶液以寅式盐过滤，并减压浓缩，得到标题化合物(4.76g)。
MS(ESI+)306(M++1，100％)。
参考实施例550
(3S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶3-甲酸
[化学式697]
将(外消旋)-(3S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶3-甲酸(4.76g)溶解于甲醇(90ml)，并向其加入(S)-(-)-苯乙胺(1.59g)，将混合物回流2小时。将混合物缓慢温至室温，使混合物于0℃静置12小时。沉淀物通过过滤收集，并由乙酸乙酯和甲醇重结晶，得到晶体(1.51g)。向所获晶体加入1M盐酸，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物(1.12g，＞99％对映体过量)。
MS(ESI+)306(M++1，100％)。
参考实施例551
1-叔丁基3-甲基(3S，4S)-4-苯基哌啶-1，3-二甲酸酯
[化学式698]
向(3S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶-3-甲酸(1.12g)的DMF(12ml)溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.41g)、N，N-二甲基氨基吡啶(992mg)、三乙胺(1.02ml)和甲醇(595μl)，将混合物于室温搅拌3小时。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到标题化合物(1.00g)。
MS(ESI+)320(M++1，100％)。
参考实施例552
1-叔丁基3-甲基(3R，4S)-4-苯基哌啶-1，3-二甲酸酯
[化学式699]
将1-叔丁基3-甲基(3S，4S)-4-苯基哌啶-1，3-二甲酸酯(1.00g)溶解于甲醇(40ml)，并向其加入甲醇钠(1.0M甲醇溶液，4.70ml)，将混合物回流9小时。使反应混合物冷却，并减压浓缩。向残余物加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到标题化合物(585mg)。
MS(ESI+)320(M++1，100％)。
参考实施例553
(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶3-甲酸
[化学式700]
将1-叔丁基3-甲基(3R，4S)-4-苯基哌啶-1，3-二甲酸酯(585mg)溶解于四氢呋喃(5ml)和甲醇(5ml)，向其加入1M氢氧化钠水溶液(5.5ml)，将混合物于室温搅拌5小时。反应溶液减压浓缩，向其加入5％硫酸氢钾，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物(546mg)。
MS(ESI+)306(M++1，100％)。
参考实施例554
(3R，4R)-3-氨基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式701]
将(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶-3-甲酸(546mg)溶解于甲苯(5ml)，并于室温向其加入三乙胺(374μl)和二苯基磷酰叠氮(591mg)，于110℃搅拌混合物3小时。将反应混合物冷却至80℃，并向其加入苄醇(556μl)，搅拌混合物3小时。使反应混合物冷却，并向其加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到粗产物(1.92g)。
将所获残余物溶解于四氢呋喃(8ml)，并于室温向其加入10％钯碳(910mg)，将混合物在氢气氛下于室温搅拌5小时。反应混合物以寅式盐过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/3)纯化，得到标题化合物(270mg)。
MS(ESI+)277(M++1，100％)。
参考实施例555
(3R，4R)-3-({[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式702]
使用4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸和(3R，4R)-3-氨基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例541类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)634(M++1，100％)。
参考实施例556
(3R，4R)-3-(乙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式703]
使用(3R，4R)-3-({[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例542类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)662(M++1，100％)。
参考实施例557
(3R，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶-3-甲酸
[化学式704]
使用(外消旋)-(3S，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶-3-甲酸，(R)-(+)-苯乙胺，以与参考实施例553类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)306(M++1，100％)。
参考实施例558
1-叔丁基3-甲基(3R，4R)-4-苯基哌啶-1，3-二甲酸酯
[化学式705]
使用(3R，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶3-甲酸，以与参考实施例554类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)320(M++1，100％)。
参考实施例559
1-叔丁基3-甲基(3S，4R)-4-苯基哌啶-1，3-二甲酸酯
[化学式706]
使用1-叔丁基3-甲基(3R，4R)-4-苯基哌啶-1，3-二甲酸酯，以与参考实施例555类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)320(M++1，100％)。
参考实施例560
(3S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶-3-甲酸
[化学式707]
使用1-叔丁基3-甲基(3S，4R)-4-苯基哌啶1，3-二甲酸酯，以与参考实施例556类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)306(M++1，100％)。
参考实施例561
(3S，4S)-3-氨基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式708]
使用(3S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基哌啶-3-甲酸，以与参考实施例557类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)277(M++1，100％)。
参考实施例562
(3S，4S)-3-({[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式709]
使用4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸和(3S，4S)-3-氨基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例541类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)634(M++1，100％)。
参考实施例563
(3S，4S)-3-(乙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式710]
使用(3S，4S)-3-({[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例542类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)662(M++1，100％)。
参考实施例564
(3R，4R)-3-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式711]
将(3R，4R)-3-氨基-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(124mg)溶解于亚甲基氯(2ml)，并于0℃向其加入三乙胺(125μl)和2-硝基苯磺酰氯(109mg)，将混合物于室温搅拌3小时。向反应溶液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到标题化合物(202mg)。
MS(ESI+)462(M++1，100％)。
参考实施例565
(3R，4R)-3-{乙基(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式712]
将(3R，4R)-3-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(202mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，并向其加入碳酸钾(182mg)和乙基碘(136μl)，将混合物于60℃搅拌1.5小时。使反应溶液冷却，并向其加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到标题化合物(209mg)。
MS(ESI+)490(M++1，100％)。
参考实施例566
(3R，4R)-3-(乙基氨基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式713]
将(3R，4R)-3-{乙基(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(209mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，并向其加入氢氧化锂(95.6mg)和巯基乙酸(59.0μl)，将混合物于45℃搅拌5小时。使反应溶液冷却，并向其加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水(x2)和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到标题化合物(55.5mg)。
MS(ESI+)305(M++1，100％)。
参考实施例567
(3R，4R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(乙基)氨基]-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式714]
使用4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯和(3R，4R)-3-(乙基氨基)-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物(60.4mg)。
MS(ESI+)753(M++1，100％)。
参考实施例568
(3R，4R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(乙基)氨基]-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式715]
使用(3R，4R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(乙基)氨基]-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物(51.3mg)。
MS(ESI+)620(M++1，100％)。
参考实施例569
(3R，4R)-3-[{[2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(乙基)氨基]-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式716]
使用(3R，4R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(乙基)氨基]-4-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物(41.9mg)。
MS(ESI+)675(M++1，100％)。
参考实施例570
N，N-二苄基-2-溴乙胺
[化学式717]
向N，N-二苄基-2-氨基乙醇(18.47g)加入己烷(150ml)和DMF(0.3ml)，并于0℃向其滴加亚硫酰溴(15.91g)。搅拌混合物15小时，并在冰浴中向反应溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用水(x2)和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷)纯化，得到标题化合物(12.80g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.39(m，8H)，7.36-7.33(m，2H)，3.74(s，4H)，3.43(m，2H)，2.97(m，2H)。
参考实施例571
2-氟-4-羟基-5-硝基苯甲腈
[化学式718]
使用2-氟-4-羟基苯甲腈，以与参考实施例52类似的方式获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.11(brs，1H)，8.53(d，J＝6.5Hz，1H)，7.04(d，J＝9.5Hz，1H)。
参考实施例572
5-氨基-2-氟-4-羟基苯甲腈
[化学式719]
使用2-氟-4-羟基-5-硝基苯甲腈，以与参考实施例53类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)153(M++1，100％)。
参考实施例573
7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲腈
[化学式720]
使用5-氨基-2-氟-4-羟基苯甲腈，以与参考实施例55类似的方式获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(brs，1H)，7.06(d，J＝5.9Hz，1H)，6.83(d，J＝9.2Hz，1H)，1.60(s，6H)。
MS(ESI+)221(M++1，100％)。
参考实施例574
4-[2-(二苄基氨基)乙基]-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲腈
[化学式721]
使用7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲腈和N，N-二苄基-2-溴乙胺，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)444(M++1，100％)。
参考实施例575
4-[2-(二苄基氨基)乙基]-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸
[化学式722]
将4-[2-(二苄基氨基)乙基]-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲腈(588mg)溶解于乙酸(5ml)，并向其加入浓盐酸(5ml)，将混合物回流75小时。使反应溶液冷却，并向其加入水，并过滤。用水洗涤过滤收集的固体，并于70℃干燥18小时，得到标题化合物(406mg)。
MS(ESI+)463(M++1，100％)。
参考实施例576
1-叔丁基3-乙基4-(2，4，5-三氟苯基)-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸酯
[化学式723]
使用1-叔丁基-3-乙基-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸酯，以与参考实施例550类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)386(M++1，100％)。
参考实施例577
(3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-甲酸
[化学式724]
将1-叔丁基3-乙基4-(2，4，5-三氟苯基)-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸酯(9.98g)溶解于甲醇(100ml)，并在冰冷却下向其加入镁(6.29g)，将混合物于室温搅拌2小时。在冰浴中，向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，搅拌混合物30分钟。用乙酸乙酯萃取反应混合物，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将所获残余物溶解于乙醇(80ml)，并于室温向其加入乙氧基钠(20％乙醇溶液，10.62g)，将混合物回流4小时。使反应混合物冷却，并减压浓缩。向残余物加入5％硫酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物溶解于四氢呋喃(40ml)和乙醇(40ml)，并于室温向其加入1M氢氧化钠水溶液(41.6ml)，将混合物于60℃搅拌3小时。使混合物冷却，并减压浓缩反应混合物。向残余物加入5％硫酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(7.89g)。
MS(ESI+)360(M++1，100％)。
参考实施例578
(3R，4R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式725]
使用((3R，4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-3-甲酸，以与参考实施例557类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)331(M++1，100％)。
参考实施例579
(3R，4R)-3-[({4-[2-(二苄基氨基)乙基]-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式726]
使用4-[2-(二苄基氨基)乙基]-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸和(3R，4R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例541类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)775(M++1，100％)。
参考实施例580
(3R，4R)-3-[({4-[2-(二苄基氨基)乙基]-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(乙基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式727]
使用(3R，4R)-3-[({4-[2-(二苄基氨基)乙基]-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例542类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)803(M++1，100％)。
参考实施例581
(3R，4R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(乙基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式728]
使用(3R，4R)-3-[({4-[2-(二苄基氨基)乙基]-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(乙基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)623(M++1，100％)。
参考实施例582
(3R，4R)-3-[乙基({7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式729]
使用(3R，4R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(乙基)氨基]-4-(2，4，5-三氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)679(M++1，100％)。
参考实施例583
(3R)-3-[异丙基({7-甲基-3-氧代-4-[2-(二氟乙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式730]
使用(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丁烷]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例139和参考实施例112类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)649(M++1，100％)
参考实施例584
(3R)-3-[(4-{[1，1-二甲基-2-(辛氧基)-2-氧代乙基]硫代}-2-甲基-5-硝基苯甲酰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式731]
向(3R)-3-[(4-氯-2-甲基-5-硝基苯甲酰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g)的二甲基亚砜(55ml)溶液加入碳酸钾(4.7g)、溴化镁·二乙醚(3.5g)、硫化锂(0.78g)，将混合物于室温搅拌。2小时后，向反应溶液加入2-溴异丁酸辛酯(4.7g)，将混合物于60℃搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，以寅式盐过滤。向滤过物加入饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)，用乙酸乙酯(100ml)萃取混合物2次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到标题化合物(4.9g)。
MS(ESI+)636(M++1，28％)。
参考实施例585
(3R)-3-[(4-{[1-(乙氧基羰基)环丁基]硫代}-2-甲基-5-硝基苯甲酰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式732]
使用(3R)-3-[(4-氯-2-甲基-5-硝基苯甲酰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例587类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)564(M++1，80％)。
参考实施例586
(3R)-3-{异丙基[(2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式733]
使用(3R)-3-[(4-{[1，1-二甲基-2-(辛氧基)-2-氧代乙基]硫代}-2-甲基-5-硝基苯甲酰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例2类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)476(M++1，36％)。
参考实施例587
(3R)-3-{异丙基[(7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环丁烷]-6-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式734]
使用(3R)-3-[(4-{[1-(乙氧基羰基)环丁基]硫代}-2-甲基-5-硝基苯甲酰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例2类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)488(M++1，100％)。
参考实施例588
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式735]
使用(3R)-3-{异丙基[(2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例378类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)653(M++1，60％)。
参考实施例589
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环丁烷]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式736]
使用(3R)-3-{异丙基[(7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环丁烷]-6-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)665(M++1，57％)。
参考实施例590
(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式737]
将(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g)溶解于甲醇(11ml)，并在氢气氛下向其加入20％氢氧化钯/碳(50％湿重)(0.7g)，将混合物于室温剧烈搅拌3小时。在反应完成后，反应混合物以寅式盐过滤，滤过物减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：氯仿/甲醇＝98/2～92/8)纯化，得到标题化合物(1.3g)。
MS(ESI+)519(M++1，100％)。
参考实施例591
(3R)-3-[[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式738]
向(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g)的氯仿(11ml)的溶液加入WSC(0.86g)、HOBt(0.6g)、三乙胺(0.9mL)，将混合物于室温搅拌。1小时后，向反应溶液加入10％硫酸氢钾水溶液(10ml)，将混合物用乙酸乙酯(10ml)萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2～1/3)纯化，得到标题化合物(1g)。
MS(ESI+)597(M++1，71％)。
参考实施例592
(3R)-3-[异丙基({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式739]
使用(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环丁烷]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例379类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)587(M++1，29％)。
参考实施例593
2，6-二溴-3-甲基-1H-吲哚
[化学式740]
向3-甲基-1H-吲哚(10g)加入NBS(27.2g)和CHCl3(200ml)，将混合物于室温搅拌35分钟。在反应完成后，将水加至反应溶液，将混合物用乙酸乙酯溶液萃取。该乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝9/1)纯化，得到为褐色固体的标题化合物(15.7g)。
MS(ESI+)287(M++1，10％)。
参考实施例594
6-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
[化学式741]
向6-溴-1H-吲哚-2，3-二酮(15g)加入肼(66ml)，将混合物于125℃搅拌2小时。在反应完成后，向混合物加入6N HCl水溶液(60ml)，将混合物于60℃搅拌2小时。在反应完成后，混合物用3N NaOH水溶液中和，用乙酸乙酯萃取混合物。该乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到为红色晶体的标题化合物(9.1g)。
MS(ESI+)213(M++1，16％)。
参考实施例595
6-溴-3-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
[化学式742]
向2，6-二溴-3-甲基-1H-吲哚(15.7g)加入3N硫酸水溶液(100ml)和二噁烷(100ml)，将混合物回流5小时。在反应完成后，将水加至反应溶液，将混合物用乙酸乙酯溶液萃取。该乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到为褐色晶体的标题化合物(11.2g)。
MS(ESI+)226(M++1，48％)。
参考实施例596
1-乙酰基-6-溴-3-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
[化学式743]
向6-溴-3-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(11.2g)加入乙酸酐(12ml)和二甲苯(120ml)，将混合物回流5小时。在反应完成后，将水加至反应溶液，将混合物用乙酸乙酯溶液萃取。该乙酸乙酯溶液用水、饱和碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液连续洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到为红色固体的标题化合物(9.5g)。
MS(ESI+)228(M++1，94％)。
参考实施例597
1-乙酰基-6-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
[化学式744]
使用6-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，以与参考实施例599类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)254(M++1，27％)。
参考实施例598
1-乙酰基-6-溴-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
[化学式745]
在冰冷却下向1-乙酰基-6-溴-3-甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(9.5g)加入NaH(1.57g)、甲基碘(2.45ml)和THF(70ml)，将混合物于室温搅拌2小时。在反应完成后，将水加至反应溶液，将混合物用乙酸乙酯溶液萃取。该乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到为无色晶体的标题化合物(5.2g)。
MS(ESI+)282(M++1，34％)。
参考实施例599
1-乙酰基-6-溴-3，3-二乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
[化学式746]
使用1-乙酰基-6-溴-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，以与参考实施例601类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)311(M++1，35％)。
参考实施例600
6-溴-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
[化学式747]
向1-乙酰基-6-溴-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(5.2g)加入1N NaOH水溶液(11ml)和EtOH(44ml)，将混合物于室温搅拌1小时。在反应完成后，浓缩溶剂，并向其滴加2N盐酸水溶液。沉淀的晶体用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。所获残余物(4.1g)用于随后的反应，无需进一步处理。
MS(ESI+)326(M++1，62％)。
参考实施例601
6-溴-3，3-二乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
[化学式748]
使用1-乙酰基-6-溴-3，3-二乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，以与参考实施例603类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)269(M++1，35％)。
参考实施例602
6-溴-1-(4-甲氧基丁基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
[化学式749]
在冰冷却下向6-溴-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.5g)加入DMF(24mL)和NaH(326mg)，将混合物于室温搅拌15分钟。然后，向混合物加入4-氯甲基丁醚(1，54g)和碘化钾(208mg)，将混合物于100℃搅拌7小时。在反应完成后，将水加至反应溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。该乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到为无色液体的标题化合物(1.87g)。
MS(ESI+)325(M++1，63％)。
参考实施例603
[2-(6-溴-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]氨基甲酸苄酯
[化学式750]
使用6-溴-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，以与参考实施例605类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)417(M++1，24％)。
参考实施例604
[2-(6-溴-3，3-二乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]氨基甲酸苄酯
[化学式751]
使用6-溴-3，3-二乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，以与参考实施例605类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)445(M++1，27％)。
参考实施例605
1-(4-甲氧基丁基)-3，3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯
[化学式752]
向6-溴-1-(4-甲氧基丁基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.0g)加入乙酸钯(207mg)、三苯基膦(484mg)、三乙胺(0.86ml)、甲醇(0.62ml)和DMF(10ml)，混合物在一氧化碳气氛下于100℃搅拌4小时。在反应完成后，将水加至反应溶液，将混合物用乙酸乙酯溶液萃取。该乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到为浅黄色液体的标题化合物(480mg)。
MS(ESI+)307(M++1，46％)。
参考实施例606
1-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-3，3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯
[化学式753]
使用参考实施例606的化合物，以与参考实施例608类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)397(M++1，41％)。
参考实施例607
1-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-3，3-二乙基-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯
[化学式754]
使用参考实施例607的化合物，以与参考实施例608类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)425(M++1，33％)。
参考实施例608
1-(4-甲氧基丁基)-3，3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-甲酸
[化学式755]
向1-(4-甲氧基丁基)-3，3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-甲酸甲酯(480mg)加入2N NaOH水溶液(5ml)、MeOH(5ml)和THF(5ml)，将混合物于65℃搅拌1小时。在反应完成后，浓缩溶剂，向产物滴加2N盐酸水溶液。沉淀的晶体用乙酸乙酯萃取，该乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。所获残余物(400mg)用于随后的反应，无需进一步处理。
MS(ESI+)292(M++1，47％)。
参考实施例609
1-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-3，3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-甲酸
[化学式756]
使用参考实施例609的化合物，以与参考实施例611类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)383(M++1，22％)。
参考实施例610
1-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-3，3-二乙基-2-氧代吲哚啉-6-甲酸
[化学式757]
使用参考实施例610的化合物，以与参考实施例611类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)411(M++1，21％)。
参考实施例611
(3R)-3-(异丙基{[1-(4-甲氧基丁基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式758]
向1-(4-甲氧基丁基)-3，3-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-甲酸(480mg)加入草酰氯(0.28ml)、DMF(2滴)、氯仿(10ml)，将混合物于室温搅拌1小时。在反应完成后，浓缩溶剂，向所获残余物加入1-Boc-3R-(N-异丙基)氨基哌啶(570mg)、三乙胺(0.44ml)和CHCl3(10ml)，将混合物于室温搅拌2小时。在反应完成后，浓缩混合物，所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到为无色液体的标题化合物(630mg)。
MS(ESI+)517(M++1，21％)。
参考实施例612
(3R)-3-[{[1-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式759]
使用参考实施例612的化合物，以与参考实施例614类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)607(M++1，56％)。
参考实施例613
(3R)-3-[{[1-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-3，3-二乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式760]
使用参考实施例613的化合物，以与参考实施例614类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)635(M++1，19％)。
参考实施例614
(3R)-3-[{[5-氯-1-(4-甲氧基丁基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式761]
向(3R)-3-(异丙基{[1-(4-甲氧基丁基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg)加入NCS(86mg)和DMF(5ml)，将混合物于65℃搅拌1小时。在反应完成后，将水加至反应溶液，将混合物用乙酸乙酯溶液萃取。该乙酸乙酯用水和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到为无色液体的标题化合物(200mg)。
MS(ESI+)551(M++1，18％)。
参考实施例615
(3R)-3-[{[1-(2-氨基乙基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式762]
向(3R)-3-[{[1-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg)加入10％Pd/C(400mg)和甲醇(30ml)，将混合物在氢气氛下于室温搅拌2小时。在反应完成后，过滤并浓缩混合物。所获残余物(600mg)用于随后的反应，无需进一步处理。
MS(ESI+)473(M++1，29％)。
参考实施例616
(3R)-3-[{[1-(2-氨基乙基)-3，3-二乙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式763]
使用参考实施例616的化合物，以与参考实施例618类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)501(M++1，27％)。
参考实施例617
(3R)-3-[({3，3-二甲基-2-氧代-1-[2-(丙酰基氨基)乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式764]
在冰冷却下向(3R)-3-[{[1-(2-氨基乙基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg)加入三乙胺(0.14ml)、THF(3ml)和乙酰氯(0.07ml)，将混合物于室温搅拌1小时。在反应完成后，浓缩混合物，所获残余物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到无色无定形的标题化合物(190mg)。
MS(ESI+)529(M++1，39％)。
参考实施例618
(3R)-3-[({3，3-二乙基-2-氧代-1-[2-(丙酰基氨基)乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式765]
使用参考实施例619的化合物，以与参考实施例620类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)557(M++1，34％)。
参考实施例619
(3R)-3-[[(1-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式766]
向(3R)-3-[{[1-(2-氨基乙基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg)加入WSC(210mg)、HOBt(150mg)、三乙胺(0.30ml)、氯仿(5ml)和二氟乙酸(79mg)，将混合物于室温搅拌过夜。在反应完成后，浓缩混合物，所获残余物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝9/1)纯化，得到无色无定形的标题化合物(170mg)。
MS(ESI+)551(M++1，35％)。
参考实施例620
(3R)-3-[({5-氯-3，3-二甲基-2-氧代-1-[2-(丙酰基氨基)乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式767]
使用参考实施例620的化合物，以与参考实施例617类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)563(M++1，30％)。
参考实施例621
(3R)-3-[[(5-氯-1-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式768]
使用参考实施例622的化合物，以与参考实施例617类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)585(M++1，23％)。
参考实施例622
(3R)-3-[({5-氯-3，3-二乙基-2-氧代-1-[2-(丙酰基氨基)乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式769]
使用参考实施例621的化合物，以与参考实施例617类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)591(M++1，13％)。
参考实施例623
4-氟-2-甲基-5-硝基苯甲酸
[化学式770]
于0℃向4-氟-2-甲基苯甲酸(32.5g)的浓硫酸(50ml)悬浮液滴加浓硝酸(8.4ml)，将混合物于室温搅拌5小时。将反应混合物倾入冰水(500ml)中，将混合物用二异丙醚(300ml)萃取，有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(40.0g)。
MS(ESI+)200(M++1，100％)。
参考实施例624
4-氟-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯
[化学式771]
使用4-氟-2-甲基-5-硝基苯甲酸，以与参考实施例51类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)214(M++1，100％)。
参考实施例625
4-{[1-(甲氧基羰基)环丙基]氧基}-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯
[化学式772]
将4-氟-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(43.0g)溶解于四氢呋喃(300ml)，并于0℃向其加入氢化钠(55％，9.60g)，搅拌混合物30分钟。于0℃向混合物滴加1-羟基-1-环丙烷甲酸甲酯(22.0g)的四氢呋喃(300ml)溶液，于室温再搅拌混合物3小时。向反应混合物加入水(100ml)。混合物通过加入1N盐酸水溶液中和，并用乙酸乙酯(300ml)萃取两次。有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。产物通过硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到标题化合物(58.0g)。
MS(ESI+)310(M++1，100％)。
参考实施例626
7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-甲酸甲酯
[化学式773]
使用4-{[1-(甲氧基羰基)环丙基]氧基}-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯，以与参考实施例2类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)248(M++1，100％)。
参考实施例627
4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-甲酸甲酯
[化学式774]
使用7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-甲酸甲酯，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)425(M++1，100％)。
参考实施例628
4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-甲酸
[化学式775]
使用4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-甲酸甲酯，以与参考实施例4类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)411(M++1，100％)。
参考实施例629
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式776]
使用甲基4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-甲酸，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)635(M++1，100％)。
参考实施例630
(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式777]
使用(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)501(M++1，100％)。
参考实施例631
N-异丙基-7-甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-甲酰胺盐酸盐
[化学式778]
使用(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例120类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)557(M++1，100％)。
参考实施例632
4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-N-异丙基-7-甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-甲酰胺盐酸盐
[化学式779]
使用(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并噁嗪-2，1’-环丙烷]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例120类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)579(M++1，100％)。
参考实施例636
(3R)-3-[[4-羟基-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式780]
使用4-羟基-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯，以与参考实施例31类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)476(M++1，100％)。
参考实施例637
[4-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-2-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基](甲基)丙二酸二乙酯
[化学式781]
使用(3R)-3-[[4-羟基-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰](异丙基)氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例32类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)648(M++1，100％)。
参考实施例638
4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-6-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-甲酸乙酯
[化学式782]
使用[4-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-2-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基](甲基)丙二酸二乙酯，以与参考实施例33类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)749(M++1，100％)。
参考实施例639
4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-6-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-甲酸乙酯
[化学式783]
使用4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-6-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-甲酸乙酯，以与参考实施例34类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)839(M++1，100％)。
参考实施例640
4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-6-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-甲酸
[化学式784]
使用4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-6-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-甲酸乙酯，以与参考实施例34类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)811(M++1，100％)。
参考实施例641
(3R)-3-[{[4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-(羟甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式785]
使用4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-6-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-甲酸，以与参考实施例35类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)797(M++1，100％)。
参考实施例642
(3R)-3-[{[4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式786]
使用(3R)-3-[{[4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-(羟甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例36类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)811(M++1，100％)。
参考实施例643
(3R)-3-[{[4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-3-氧代-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式787]
向(3R)-3-[{[4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-(羟甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的亚甲基氯(4.0ml)溶液加入3，4-二氢-2H-吡喃(86μl)和对甲苯磺酸吡啶鎓(6.3mg)，将混合物于室温搅拌12小时。向反应混合物加入水(3ml)，将混合物用亚甲基氯(5ml)萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(440mg)。
MS(ESI+)881(M++1，100％)。
参考实施例644
(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式788]
使用(3R)-3-[{[4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)587(M++1，100％)。
参考实施例645
(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2-甲基-3-氧代-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式789]
使用(3R)-3-[{[4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-3-氧代-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)657(M++1，100％)。
参考实施例646
(3R)-3-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式790]
使用(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例112类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)665(M++1，100％)。
参考实施例647
(3R)-3-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2-甲基-3-氧代-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式791]
使用(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2-甲基-3-氧代-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例112类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)735(M++1，100％)。
参考实施例648
(3R)-3-(环丁基{[2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式792]
使用4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯，以与参考实施例4、5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)625(M+1，67％)。
参考实施例649
(3R)-3-((环丙基甲基){[2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式793]
使用4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯，以与参考实施例4、5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)625(M+1，60％)。
参考实施例650
(3R)-3-[{[2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(2，2，2-三氟乙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式794]
使用4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯，以与参考实施例4、5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)653(M+1，44％)。
参考实施例651
(3R)-3-[{[4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-2-{[(甲基-磺酰基)氧基]甲基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式795]
向(3R)-3-[{[4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-(羟甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg)和三乙胺(0.25ml)的四氢呋喃(8ml)溶液滴加甲磺酰氯(0.11ml)，将混合物于室温搅拌2小时。将水加至反应溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(793mg)。
MS(ESI+)875(M+1，66％)。
参考实施例652
(3R)-3-[{[4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-3-氧代-2-(苯氧基甲基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式796]
将(3R)-3-[{[4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-2-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg)、苯酚(18mg)和碳酸铯(186mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液于80℃搅拌5小时。将水加至反应溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(49mg)。
MS(ESI+)873(M+1，89％)。
参考实施例653
(3R)-3-(异丙基{[4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2-甲基-3-氧代-2-(苯氧基甲基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式797]
使用(3R)-3-[{[4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-3-氧代-2-(苯氧基甲基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例139、参考实施例162类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)705(M+1，75％)。
参考实施例654
(3R)-3-(异丙基{[4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2-[(3-甲氧基苯氧基)甲基]-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式798]
使用(3R)-3-[{[4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-2-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例652、参考实施例139、参考实施例162类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)737(M+1，72％)。
参考实施例655
(3R)-3-(异丙基{[4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-2-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式799]
使用(3R)-3-[{[4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-2-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例652、参考实施例139、参考实施例162类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)737(M+1，68％)。
参考实施例656
(3R)-3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式800]
向(3R)-3-[{[2-(羟甲基)-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液加入氢化钠(50mg，55％重量)和2-溴乙基甲醚(0.11ml)，将混合物于80℃搅拌3小时。向反应溶液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。混合物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(110mg)。
MS(ESI+)674(M+1，81％)。
参考实施例657
(3R)-3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-2-[(四氢呋喃-2-基甲氧基)甲基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式801]
使用(3R)-3-[{[2-(羟甲基)-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例656类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)700(M+1，70％)。
参考实施例658
(3R)-3-[{[2-[(3-氰基苯氧基)甲基]-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式802]
使用(3R)-3-[{[2-(羟甲基)-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例651、参考实施例652类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)717(M+1，70％)。
参考实施例659
(3R)-3-[{[2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式803]
使用(3R)-3-[{[2-(羟甲基)-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例651、参考实施例652类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)717(M+1，70％)。
参考实施例660
(3R)-3-[{[2-[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)甲基]-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式804]
使用(3R)-3-[{[2-(羟甲基)-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例656类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)702(M+1，73％)。
参考实施例661
(3R)-3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-2-[(环氧乙烷-2-基甲氧基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式805]
使用(3R)-3-[{[2-(羟甲基)-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例656类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)672(M+1，66％)。
参考实施例662
(3R)-3-[{[2-[(3-乙氧基-2-羟基丙氧基)甲基]-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式806]
向(3R)-3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-2-[(环氧乙烷-2-基甲氧基)甲基]-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(113mg)的四氢呋喃(1ml)溶液加入乙氧基钠(0.1ml，20％乙醇溶液)，将混合物于50℃搅拌2小时。使反应溶液冷却，并向其加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。向所获残余物加入乙酸(1ml)，将混合物于50℃搅拌1小时。使溶液冷却至室温，并向其加入乙酸乙酯，有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(13mg)。
MS(ESI+)718(M+1，33％)。
参考实施例663
(3R)-3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2-[(3-甲氧基丙氧基)甲基]-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式807]
使用(3R)-3-[{[2-(羟甲基)-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例656类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)688(M+1，75％)。
参考实施例664
(3R)-3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-2-{[2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基]甲基}-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式808]
使用(3R)-3-[{[2-(羟甲基)-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例656类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)744(M+1，35％)。
参考实施例665
(3R)-3-[{[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式809]
用冰冷却6-{[[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基](异丙基)氨基]羰基}-4-(4-甲氧基丁基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-甲酸乙酯(150mg)的四氢呋喃(2ml)溶液，并向其滴加甲基溴化镁(1M四氢呋喃溶液，1.2ml)，将混合物于室温搅拌3小时。向反应溶液加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(111mg)。
MS(ESI+)644(M+1，48％)。
参考实施例666
4-丁-3-烯-1-基-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式810]
使用2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)358(M+1，100％)。
参考实施例667
(3R)-3-[{[4-丁-3-烯-1-基-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式811]
使用4-丁-3-烯-1-基-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯，以与参考实施例4、5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)568(M+1，67％)。
参考实施例668
(3R)-3-[{[2，2-二甲基-4-(2-环氧乙烷-2-基乙基)-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式812]
向(3R)-3-[{[4-丁-3-烯-1-基-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g)的二氯甲烷(15ml)溶液加入间氯过苯甲酸(775mg)，将混合物于室温过夜搅拌。向反应溶液加入水，将混合物用氯仿萃取。萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(780mg)。
MS(ESI+)584(M+1，82％)。
参考实施例669
(3R)-3-[{[4-(3-羟基4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式813]
使用(3R)-3-[{[2，2-二甲基-4-(2-环氧乙烷-2-基乙基)-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例662类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)616(M+1，75％)。
参考实施例670
(3R)-3-(异丙基{[4-(4-甲氧基3-氧代丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式814]
使用(3R)-3-[{[4-(3-羟基-4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例325类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)614(M+1，75％)。
参考实施例671
4-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯
[化学式815]
使用2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)392(M+1，100％)。
参考实施例672
(3R)-3-[{[4-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式816]
使用4-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸甲酯，以与参考实施例4、5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)602(M+1，83％)。
参考实施例673
溴代(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸
[化学式817]
使用溴代(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯[870708-17-1]，以与参考实施例4类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)224(M++3，21％)。
参考实施例674
(3R)-3-(异丙基{[3-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式818]
使用(3R)-3-[[5-氨基-4-羟基2-(三氟甲基)苯甲酰](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和溴代(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰氯，以与参考实施例55类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)570(M++1，77％)。
参考实施例675
(3R)-3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-3-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式819]
使用(3R)-3-(异丙基{[3-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)656(M++1，73％)。
参考实施例676
(3R)-3-(异丙基{[4-{2-[(甲氧基羰基)氨基]乙基}-3-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式820]
使用(3R)-3-(异丙基{[3-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例162类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)671(M++1，67％)。
参考实施例677
(3R)-3-[[4-(乙基氨基)-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式821]
向(3R)-3-[[4-氯-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(930mg)的乙醇(6ml)溶液加入乙胺(2M甲醇溶液，10ml)，将混合物于80℃搅拌2小时。使混合物冷却，将反应溶液减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(610mg)。
MS(ESI+)503(M++1，40％)。
参考实施例678
(3R)-3-[[4-(环丙基氨基)-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式822]
使用(3R)-3-[[4-氯-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例677类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)515(M++1，44％)。
参考实施例679
(3R)-3-[[5-氨基-4-(乙基氨基)-2-(三氟甲基)苯甲酰](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式823]
向(3R)-3-[[4-(乙基氨基)-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(610mg)的四氢呋喃(10ml)溶液加入10％钯-碳(600mg，50％湿重)，将混合物在氢气氛下于室温搅拌3小时。反应溶液以寅式盐过滤，用四氢呋喃洗涤，并减压浓缩滤出物，得到标题化合物(550mg)。
MS(ESI+)473(M++1，33％)。
参考实施例680
(3R)-3-[{[1-乙基-2-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式824]
向(3R)-3-[[5-氨基-4-(乙基氨基)-2-(三氟甲基)苯甲酰](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(550mg)和三乙胺(0.33ml)的四氢呋喃(10ml)溶液加入三光气(378mg)，将混合物于室温过夜搅拌。向反应溶液加入水，将混合物用氯仿萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤。产物经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(590mg)。
MS(ESI+)499(M++1，48％)。
参考实施例681
(3R)-3-[{[1-乙基-3-(4-甲氧基丁基)-2-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式825]
使用(3R)-3-[{[1-乙基-2-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)585(M++1，33％)。
参考实施例682
(3R)-3-[{[3-[2-(乙酰基氨基)乙基]-1-乙基-2-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式826]
使用(3R)-3-[{[1-乙基-2-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例378、139、132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)584(M++1，45％)。
参考实施例683
(3R)-3-[{[1-乙基-2-氧代-3-[2-(丙酰基氨基)乙基]-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式827]
使用(3R)-3-[{[1-乙基-2-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例378、139、132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)598(M++1，43％)。
参考实施例684
(3R)-3-[{[1-环丙基-3-(4-甲氧基丁基)-2-氧代-6-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式828]
使用(3R)-3-[[4-(环丙基氨基)-5-硝基-2-(三氟甲基)苯甲酰](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例679、参考实施例670、参考实施例3类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)597(M++1，45％)。
参考实施例685
1-叔丁基3-乙基4-[3-(苄氧基)苯基]-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸酯
[化学式829]
使用1-叔丁基3-乙基4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸酯和3-苄氧基苯基硼酸，以与参考实施例550类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)438(M++1，100％)。
参考实施例686
(外消旋)-(3R，4S)-4-[3-(苄氧基)苯基]-1-(叔丁氧基羰基)哌啶3-甲酸
[化学式830]
使用1-叔丁基3-乙基4-[3-(苄氧基)苯基]-5，6-二氢吡啶-1，3(2H)-二甲酸酯，以与参考实施例580类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)412(M++1，100％)。
参考实施例687
(外消旋)-(3R，4R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-[3-(苄氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式831]
使用(外消旋)-(3R，4S)-4-[3-(苄氧基)苯基]-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸，以与参考实施例523类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)517(M++1，100％)。
参考实施例688
(外消旋)-(3R，4R)-3-[[(苄氧基)羰基](乙基)氨基]-4-[3-(苄氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式832]
于0℃向(外消旋)-(3R，4R)-3-{[(苄氧基)羰基]氨基}-4-[3-(苄氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.70g)的DMF(16ml)溶液加入氢化钠(573mg)，搅拌混合物15分钟。向混合物加入乙基碘(1.48ml)，于60℃搅拌混合物5小时。使反应溶液冷却，向其加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化铵水溶液(x2)和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到标题化合物(2.59g)。
MS(ESI+)545(M++1，100％)。
参考实施例689
(外消旋)-(3R，4R)-3-(乙基氨基)-4-(3-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式833]
使用(外消旋)-(3R，4R)-3-[[(苄氧基)羰基](乙基)氨基]-4-[3-(苄氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例139类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)321(M++1，100％)。
参考实施例690
(外消旋)-(3R，4R)-4-[3-(苯甲酰氧基)苯基]-3-(乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式834]
向(外消旋)-(3R，4R)-3-(乙基氨基)-4-(3-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.76g)的亚甲基氯(16ml)溶液加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.37g)、N，N-二甲基氨基吡啶(872mg)、三乙胺(995μl)和苯甲酸(610mg)，将混合物于室温搅拌1小时。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到标题化合物(968mg)。
MS(ESI+)425(M++1，100％)。
参考实施例691
(外消旋)-(3R，4R)-4-[3-(苯甲酰氧基)苯基]-3-[({4-[2-(二苄基氨基)乙基]-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(乙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式835]
使用4-[2-(二苄基氨基)乙基]-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酸和(外消旋)-(3R，4R)-4-[3-(苯甲酰氧基)苯基]-3-(乙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例5类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)870(M++1，100％)。
参考实施例692
(外消旋)-(3R，4R)-3-[({4-[2-(二苄基氨基)乙基]-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(乙基)氨基]-4-(3-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式836]
将(外消旋)-(3R，4R)-4-[3-(苯甲酰氧基)苯基]-3-[({4-[2-(二苄基氨基)乙基]-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(乙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(501mg)溶解于四氢呋喃(2ml)，并向其加入1M氢氧化钠水溶液(1.2ml)，将混合物于60℃搅拌5小时。减压浓缩反应溶液，并向其加入5％硫酸氢钾，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到标题化合物(293mg)。
MS(ESI+)765(M++1，100％)。
参考实施例693
(外消旋)-(3R，4R)-3-[({4-[2-(二苄基氨基)乙基]-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(乙基)氨基]-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式837]
将(外消旋)-(3R，4R)-3-[({4-[2-(二苄基氨基)乙基]-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(乙基)氨基]-4-(3-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(82.5mg)溶解于乙腈(2ml)，并向其加入碳酸钾(29.8mg)和甲基碘(13.4μl)，将混合物回流3小时。使反应溶液冷却，并向其加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到标题化合物(68.6mg)。
MS(ESI+)779(M++1，100％)。
参考实施例694
(外消旋)-(3R，4R)-3-[({4-[2-(二苄基氨基)乙基]-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(乙基)氨基]-4-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式838]
使用(外消旋)-(3R，4R)-3-[({4-[2-(二苄基氨基)乙基]-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(乙基)氨基]-4-(3-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和3-甲氧基丙基溴，以与参考实施例693类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)838(M++1，100％)。
参考实施例695
(外消旋)-(3R，4R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(乙基)氨基]-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式839]
将(外消旋)-(3R，4R)-3-[({4-[2-二苄基氨基)乙基]-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(乙基)氨基]-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(68.6mg)溶解于四氢呋喃(3ml)，并于室温向其加入200％氢氧化钯-碳(31.5mg)，将混合物在氢气氛下于室温搅拌4小时。反应混合物以寅式盐过滤，滤过物减压浓缩，得到标题化合物(52.0mg)。
MS(ESI+)599(M++1，100％)。
参考实施例696
(外消旋)-(3R，4R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(乙基)氨基]-4-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式840]
使用(外消旋)-(3R，4R)-3-[({4-[2-(二苄基氨基)乙基]-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(乙基)氨基]-4-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例695类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)657(M++1，100％)。
参考实施例697
(外消旋)-(3R，4R)-3-[乙基({7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)氨基]-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式841]
使用(外消旋)-(3R，4R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(乙基)氨基]-4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)655(M++1，100％)。
参考实施例698
(外消旋)-(3R，4R)-3-[乙基({7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)氨基]-4-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式842]
使用(外消旋)-(3R，4R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-7-氟-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(乙基)氨基]-4-[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)713(M++1，100％)。
参考实施例699
(3R)-3-[({7-(二氟甲基)-2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式843]
使用2-(二氟甲基)-4-羟基苯甲酸甲酯，以与参考实施例55、参考实施例3、参考实施例5、参考实施例139和参考实施例132类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)595(M++1，12％)。
参考实施例700
(3R)-3-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-7-(二氟甲基)-2，2-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式844]
使用2-(二氟甲基)-4-羟基苯甲酸甲酯，以与参考实施例55、参考实施例3、参考实施例5、参考实施例139和参考实施例120类似的方式获得标题化合物。
MS(ESI+)617(M++1，64％)。
参考实施例701
(3R)-3-(异丙基{[2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙炔基氨基)乙基]-2-[(丙炔氧基)甲基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式845]
将(3R)-3-[{[4-(2-{苄基[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2-甲基-3-氧代-2-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(24.9g)溶解于甲醇(300mL)，并向其加入10％钯/碳(50％湿重：30.0g)，在氢气氛下于室温剧烈搅拌混合物36小时。在反应完成后，混合物以寅式盐过滤，用乙酸乙酯洗涤，滤过物减压浓缩。将(3R)-3-[{[4-(2-氨基甲基)-2-(羟甲基)-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解于二氯甲烷(300ml)，并向其加入丙酰氯(2.7ml)和三乙胺(6.5mL)，搅拌混合物1小时。向反应溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液，将混合物用氯仿萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所获残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(5.48g)。
MS(ESI+)685(M++1，12％)。
参考实施例702
(3R)-3-[{[2-(羟甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙炔基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
[化学式846]
(3R)-3-(异丙基{[2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙炔基氨基)乙基]-2-[(丙炔氧基)甲基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(24.9g)溶解于甲醇(100mL)，并向其加入碳酸钾(553mg)，将混合物于0℃搅拌1小时。在反应完成后，向其加入饱和氯化铵水溶液，并通过减压蒸发除去甲醇。残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。所获残余物通过柱色谱纯化，得到标题化合物(4.92g)。
MS(ESI+)629(M++1，27％)。
实施例1
7-溴-N-异丙基-4-(3-甲氧基丙基)-2，2-二甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺盐酸盐
[化学式847]
向参考实施例6的化合物(100mg)的1，4-二噁烷(3ml)溶液加入4N盐酸/二噁烷溶液(2ml)，将混合物于25℃搅拌2小时。混合物减压浓缩，得到标题化合物(90.8mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.78(br，2H)，7.15(s，1H)，6.91-6.90(m，1H)，4.21-4.12(m，1H)，3.99-3.86(m，3H)，3.73-3.69(m，1H)，3.48-3.34(m，4H)，3.31(s，3H)，2.95-2.86(m，2H)，2.11-2.00(m，2H)，1.90-1.82(m，3H)，1.56(s，3H)，1.43-1.41(m，3H)，1.38-1.12(m，6H)。
以与相应的参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例2-26的化合物。
[表1]
[表2]
以与相应的参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例27-201的化合物。随后，以与实施例64、65类似的方式使用相应的化合物获得实施例30、36、37、49、64、65、77、78、135的化合物。
实施例64
(2R)-N-异丙基-4-(4-甲氧基丁基)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺盐酸盐
实施例65
(2S)-N-异丙基-4-(4-甲氧基丁基)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺盐酸盐
[化学式848]
使用SUMIPAX ODS A-212(乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液＝42/58)或使用Daicel chiralpak AD-H(己烷/0.3％二乙胺(2-丙醇溶液)＝80/20)，通过HPLC分离并收集实施例58的化合物，得到(2R)-N-异丙基-4-(4-甲氧基丁基)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺和(2S)-N-异丙基-4-(4-甲氧基丁基)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺，单独向其加入4M盐酸-二噁烷溶液，并减压浓缩，得到标题化合物。
以与相应的参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例27-48的化合物。
[表3]
[表4]
以与参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例49-71的化合物。
[表5]
[表6]
以与相应的参考实施例和实施例1类似的方式获得实施例72-89的化合物。
[表7]
[表8]
以与相应的参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例90-100的化合物。
[表9]
[表10]
以与相应的参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例101-112的化合物。
[表11]
[表12]
以与相应的参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例113-115的化合物。
[表13]
[表14]
以与相应的参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例116-122的化合物。
[表15]
[表16]
以与相应的参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例123-132的化合物。
[表17]
[表18]
以与相应的参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例133-134的化合物。
[表19]
[表20]
以与相应的参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例135-137的化合物。
[表21]
[表22]
以与相应的参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例138-140的化合物。
[表23]
[表24]
以与相应的参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例141-148的化合物。
[表25]
[表26]
以与相应的参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例149-169的化合物。
[表27]
[表28]
以与相应的参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例170-184的化合物。
[表29]
[表30]
以与参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例185-200的化合物。
[表31]
[表32]
实施例201
N-异丙基-4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-N-吡咯烷-3-基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-甲酰胺盐酸盐
[化学式849]
将3-(异丙基{[4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(58.0mg)溶解于甲醇(5ml)，并向其加入10％钯-碳(106mg)，将混合物在氢气氛下于室温搅拌3小时。混合物以寅式盐过滤，并减压浓缩。所获残余物通过硅胶柱色谱(氯仿/甲醇＝10/1)纯化，将所获化合物溶解于二噁烷(2ml)，再向其加入4N盐酸-二噁烷(2ml)。浓缩混合物，得到为白色固体的标题化合物(25.2mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.44(m，2H)，7.38-7.24(m，2H)，4.25(m，1H)，4.10(m，1H)，3.89(m，1H)，3.71(m，1H)，3.58-3.54(m，2H)，3.16(s，3H)，3.08(m，1H)，2.22(m，2H)，2.00(m，1H)，1.51-1.48(m，7H)，1.41(s，3H)，1.31-1.30(m，2H)，1.14-1.11(m，3H)，1.05-1.02(m，3H)。
MS(ESI+)486(M+1，100％)。
以与相应的参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例202-223的化合物。
[表33]
[表34]
以与相应的参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例224-237的化合物。
[表35]
[表36]
以与相应的参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例238-244的化合物。
[表37]
[表38]
以与参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例245-249的化合物。
[表39]
[表40]
以与相应的参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例250-253的化合物。
[表41]
[表42]
实施例254
5-氯-3，3-二甲基-N-异丙基-1-(4-甲氧基丁基)-2-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
[化学式850]
向(3R)-3-[{[5-氯-1-(4-甲氧基丁基)-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg)的1，4-二噁烷(3ml)溶液加入4N盐酸/二噁烷溶液(2ml)，将混合物于25℃搅拌2小时，并减压浓缩，得到标题化合物(70mg)。
1H NMR(400MHz，OD3OD)δ7.57-7.55(m，1H)，7.15-7.05(m，1H)，3.82-3.46(m，3H)，3.44-3.29(m，2H)，3.27-3.25(m，3H)，3.19-3.07(m，4H)，2.80-2.59(m，1H)，1.87-1.70(m，2H)，1.57-1.45(m，4H)，1.28-1.17(m，10H)，1.10-1.00(m，4H)。
MS(ESI+)450(M+1，100％)。
实施例255
5-氯-N-异丙基-3，3-二甲基-2-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-1-[2-(丙酰基氨基)乙基]吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
[化学式851]
使用(3R)-3-[({5-氯-3，3-二甲基-2-氧代-1-[2-(丙酰基氨基)乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与实施例1类似的方式获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，OD3OD)δ7.53-7.49(m，1H)，7.14-7.01(m，1H)，3.83-3.39(m，6H)，3.27-3.11(m，3H)，2.91-2.50(m，3H)，2.07-1.75(m，7H)，1.30-1.01(m，8H)，0.91-0.76(m，4H)。
MS(ESI+)463(M+1，100％)。
实施例256
5-氯-1-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-N-异丙基-3，3-二甲基-2-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
[化学式852]
使用(3R)-3-[[(5-氯-1-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与实施例1类似的方式获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，OD3OD)δ7.61-7.49(m，1H)，7.14-7.09(m，1H)，3.80-3.55(m，5H)，3.19-3.04(m，2H)，2.88-2.61(m，2H)，1.89-1.75(m，3H)，1.26-1.01(m，15H)。
MS(ESI+)487(M+1，100％)。
实施例257
5-氯-3，3-二甲基-N-异丙基-2-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-1-[2-(丙酰基氨基)乙基]吲哚啉-6-甲酰胺盐酸盐
[化学式853]
使用(3R)-3-[({5-氯-3，3-二乙基-2-氧代-1-[2-(丙酰基氨基)乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与实施例1类似的方式获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，OD3OD)δ7.48-7.43(m，1H)，7.23-7.05(m，1H)，3.86-3.74(m，4H)，3.65-3.55(m，2H)，3.30-3.13(m，3H)，2.90-2.51(m，2H)，2.09-1.78(m，6H)，1.23-1.02(m，9H)，0.87-0.80(m，3H)，0.53-0.48(m，6H)。
MS(ESI+)457(M+1，100％)。
实施例258
N-异丙基-3-甲基-2-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-1-[2-(丙酰基氨基)乙基]-1，2-二氢喹啉-7-甲酰胺盐酸盐
[化学式854]
使用(3R)-3-[({3，6-二甲基-2-氧代-1-[2-(丙酰基氨基)乙基]-1，2-二氢喹啉-7-基}羰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯，以与实施例1类似的方式获得标题化合物。
RT 2.230min(Shim-pack XR-ODS，0.1％三氟乙酸的水溶液/乙腈，乙腈30-90％5.7min，1.0ml/min)。
MS(ESI+)441(M++1，100％)。
实施例259
4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-N-异丙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酰胺盐酸盐
[化学式855]
向(3R)-3-[[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)羰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g)的氯仿(8ml)溶液加入4N盐酸/二噁烷溶液(8ml)，并将混合物于室温搅拌1小时。减压浓缩混合物，得到标题化合物(0.9g)。
1H NMR(400MHz，OD3OD)δ7.47(s，0.5H)，7.37(s，0.5H)，7.28(s，1H)，6.01(t，J＝54Hz，0.5H)，5.99(t，J＝54Hz，0.5H)，4.17-3.94(m，3H)，3.88-3.73(m，1H)，3.62-3.50(m，2H)，3.45-3.30(m，2H)，3.02-2.75(m，2H)，2.26(s，0.6H)，2.25(s，0.4H)，2.14-2.05(m，1H)，2.00-1.78(m，2H)，1.63-1.51(m，1H)，1.44(s，3H)，1.34(s，3H)，1.30-1.15(m，6H)。
实施例260
N-异丙基-7-甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环丁烷]-6-甲酰胺盐酸盐
[化学式856]
向(3R)-3-[异丙基({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.5g)的氯仿(7ml)-甲醇(15ml)溶液加入4N盐酸/二噁烷溶液(21ml)，将混合物于室温搅拌1小时。减压浓缩混合物，得到标题化合物(2.2g)。
1H NMR(400MHz，OD3OD)δ7.40(s，0.5H)，7.32(s，0.5H)，7.31(s，0.5H)，7.29(s，0.5H)，4.17-3.91(m，3H)，3.86-3.74(m，1H)，3.65-3.51(m，2H)，3.44-3.10(m，2H)，3.03-2.92(m，1H)，2.90-2.76(m，2H)，2.55-2.44(m，1H)，2.25(s，1.5H)，2.24(s，1.5H)，2.22-2.04(m，4H)，2.03-1.80(m，5H)，1.64-1.50(m，1H)，1.27-1.16(m，6H)，1.12-1.03(m，3H)。
以与相应的参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例261-264的化合物。
[表43]
[表44]
以与相应的参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例265和266的化合物。
[表45]
[表46]
以与相应的参考实施例和实施例1类似的方式合成实施例267-269的化合物。
[表47]
[表48]
体外肾素抑制活性测定
将重组人肾素(50ng)在含0.1M NaCl、1mM EDTA和0.1mg/mLBSA连同底物和测试化合物的0.1M HEPES缓冲液(pH 7.4)中于37℃反应1小时。Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg或DABCYL-γ-Abu-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-EDANS作为底物加入，加入量使得其终浓度变为4μM。通过荧光读板器测量于激发波长340nm和荧光波长500nm的提升的荧光强度。计算在多个浓度的测试化合物存在下抑制酶活性达50％所需的测试化合物的浓度，作为IC50值。
[表49]
| 实施例33 | 0.6 | 实施例187 | 1.3 |
| 实施例34 | 0.4 | 实施例192 | 3.7 |
| 实施例36 | 0.2 | 实施例195 | 0.9 |
| 实施例38 | 3.2 | 实施例200 | 69 |
| 实施例41 | 2.4 | 实施例201 | 82 |
| 实施例42 | 3.8 | 实施例202 | 1.3 |
| 实施例44 | 3.8 | 实施例205 | 17.4 |
| 实施例46 | 11.5 | 实施例208 | 2.5 |
| 实施例48 | 8.4 | 实施例209 | 2.0 |
| 实施例52 | 17.2 | 实施例210 | 1.2 |
| 实施例54 | 0.2 | 实施例212 | 1.7 |
| 实施例55 | 0.4 | 实施例216 | 1.1 |
| 实施例57 | 8.0 | 实施例217 | 1.8 |
| 实施例58 | 4.2 | 实施例219 | 1.1 |
| 实施例59 | 4.5 | 实施例224 | 0.6 |
| 实施例66 | 0.7 | 实施例228 | 1.5 |
| 实施例68 | 0.6 | 实施例229 | 0.3 |
| 实施例71 | 2.2 | 实施例238 | 39 |
| 实施例73 | 0.5 | 实施例242 | 9.0 |
| 实施例79 | 19.2 | 实施例243 | 2.2 |
| 实施例80 | 4.6 | 实施例244 | 1.4 |
| 实施例81 | 9.3 | 实施例251 | 23.8 |
| 实施例89 | 0.7 | 实施例252 | 1.5 |
| 实施例90 | 1.3 | 实施例254 | 14 |
| 实施例107 | 27 | 实施例255 | 20 |
| 实施例111 | 1.3 | 实施例261 | 15 |
| 实施例112 | 0.8 | 实施例262 | 30 |
| 实施例114 | 6.0 | 实施例265 | 2.2 |
[工业适用性]
本发明的化合物可用作治疗高血压的治疗剂。这些化合物还可用于控制急性和慢性充血性心力衰竭。预期这些化合物还可以用于治疗原发性和继发性肺部高血压、原发性和继发性高醛固酮症、肾血管高血压、原发性和继发性肾病如肾小球性肾炎、IgA肾病、糖尿病性肾病、高血压肾病(肾硬化)、肾病综合征、肾衰竭、左心室肥大、左心室纤维化、左心室舒张功能衰竭、左心室衰竭、心房纤维性颤动、不稳定心绞痛、心肌梗死、心肌症、中风、血管重建术后再狭窄、糖尿病性视网膜病、认知障碍如阿尔茨海默氏病、脑血管性痴呆，还可用于尽可能多地抑制血管病，如偏头痛、雷诺氏病和动脉硬化过程。另外，这些化合物可用于治疗眼内压升高相关的疾病，如青光眼。
[序列表自由文本]
在Seq ID：1中公开的氨基酸序列为用于肾素抑制活性测定的氨基酸序列。
在Seq ID：2中公开的氨基酸序列为用于肾素抑制活性测定的氨基酸序列。
Claims (43)
1.一种下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式1]
其中R1a为卤素原子、羟基、甲酰基、羧基、氰基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C1-6烷硫基、任选取代的C6-10芳硫基、任选取代的C1-6烷基磺酰基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的C5-6环烯基氧基、任选取代的氨基、任选取代的氨基羰基、任选取代的C1-4烷氧基羰基、任选取代的C1-4烷基羰基、任选取代的C6-10芳基羰基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C6-10芳氧基、任选取代的C7-14芳烷氧基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基；
R1m为氢原子、卤素原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷氧基；
G1、G2、G3和G4是以下的(i)至(iv)之一(其中
(i)G1为-N(R1b)-，G2为-CO-，G3为-C(R1c)(R1d)-，而G4为-C(R1x)(R1y)-、-SO2-、氧原子、硫原子，或者根本不存在，
(ii)G1为-N(R1b)-、G2为-CO-，G3为-N(R1b)-，而G4根本不存在(G1和G3的R1b彼此是独立的)，
(iii)G1为氧原子，G2为-CH2-，G3为氧原子，而G4根本不存在，或者
(iv)G1为氧原子，G2为-CH2-，G3为-CH2-，而G4为氧原子)；
R1b为任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基或者任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基-C1-4烷基；
R1c和R1d独立地相同或不同，且各自为氢原子、卤素原子、羟基、羧基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的氨基羰基、任选取代的饱和杂环基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的氨基羰基、任选取代的C1-4烷氧基羰基、任选取代的C1-4烷基羰基、任选取代的C6-10芳基羰基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基、氰基、任选取代的C6-10芳氧基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基氧基、任选取代的C7-14芳烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的饱和杂环基-氧基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基-C1-4烷基，或者下式的基团：
[化学式2]
(其中
R1e、R1f、R1g、R1h和R1i独立地相同或不同，且各自为氢原子、卤素原子、氰基、C1-4烷基(该基团任选被5元或6元饱和杂环基-氧基、C1-4烷氧基(任选被C1-4烷氧基或C3-6烷氧基取代)或1-3个氟原子)取代)、C1-4烷氧基(该基团任选被1-3个卤素原子、C1-4烷氧基或C1-6烷基氨基羰基取代)、C3-6环烷氧基(任选被C1-4烷氧基取代)、5元或6元饱和杂环基-氧基、C1-6烷基氨基羰基、羟基或C1-4烷氧基磺酰基，或者
R1e、R1h和R1i独立地为氢原子，R1f和R1g彼此结合形成缩合环)，或者R1c和R1d彼此结合形成下式的基团：
[化学式3]
(其中D为氧原子、硫原子、-SO2-、-NR5-、-NR5CO-、-NR5SO2-、-NR5CONR5-、-CH(R6)-或-CH(R6)CH2-，R5为氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C1-4烷氧基羰基、任选取代的C1-4烷基磺酰基或任选取代的C6-10芳基磺酰基，R6为氢原子、卤素原子、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的C7-14芳烷氧基或者任选取代的氨基羰基氧基，p和q独立地相同或不同，且各自为0、1或2)；
R1x和R1y独立地相同或不同，且各自为氢原子、卤素原子或C1-4烷基，或者R1x和R1y彼此结合形成下式的基团：
[化学式4]
(其中R1z为氢原子、卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，r为1、2、3或4)；
R2为氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基；
R3a、R3b、R3c和R3d独立地相同或不同，且各自为卤素原子、羟基、甲酰基、羧基、氰基或以下基团：-A-B(其中A为单键、-(CH2)sO-、-(CH2)sN(R4)-、-(CH2)sSO2-、-(CH2)sCO-、-(CH2)sCOO-、-(CH2)sN(R4)CO-、-(CH2)sN(R4)SO2-、-(CH2)sN(R4)COO-、-(CH2)sOCON(R4)-、-(CH2)sO-CO-、-(CH2)sCON(R4)-、-(CH2)sN(R4)CON(R4)-或-(CH2)sSO2N(R4)-，
B为氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-6烯基、任选取代的C2-6炔基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C5-6环烯基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基、任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基-C1-4烷基或任选取代的饱和杂环基(当A为-(CH2)sN(R4)-、-(CH2)sOCON(R4)-、-(CH2)sCON(R4)-、-(CH2)sN(R4)CON(R4)-或-(CH2)sSO2N(R4)-时，则R4和B可以彼此结合形成环))，或者R3a、R3b、R3c和R3d中的两个为氢原子，余下的两个基团可以彼此结合与所述杂环形成稠合环；
R4为氢原子、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的C7-14芳烷基或任选取代的5元至10元单环或多环杂芳基；
s为0、1或2(当A为-(CH2)sN(R4)-时，则s为0或2，而当A为-(CH2)sCON(R4)-时，则s为1或2)；
n为0、1或2。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1、G2、G3和G4为以下的(i)或(ii)(其中(i)G1为-N(R1b)-，G2为-CO-，G3为-C(R1c)(R1d)-，而G4为-C(R1x)(R1y)-、-SO2-、氧原子、硫原子或者根本不存在，或者(ii)G1为-N(R1b)-，G2为-CO-，G3为-N(R1b)-，而G4根本不存在)。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1为-N(R1b)-，G2为-CO-，G3为-C(R1c)(R1d)-，而G4为-CH2-、-C(CH3)(CH3)-、-SO2-、氧原子或硫原子。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中G4为氧原子。
5.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中G4为硫原子。
6.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中G4为-CH2-。
7.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a为选自以下的一种基团：
1：卤素原子；
2：氰基；
3：C1-6烷基(该基团任选被(a)1-3个氟原子，(b)C1-4烷氧基或(c)C3-6环烷氧基取代)；
4：C1-6烷氧基(该基团任选被(a)1-3个氟原子或(b)C3-6环烷氧基取代)；
5：C3-6环烷基；
6：C3-6环烷氧基(该基团任选被(a)1-3个氟原子或(b)C1-4烷氧基取代)；和
7：5元或6元杂芳基(该基团任选被C1-4烷基取代)。
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a为卤素原子、氰基、任选被1-3个氟原子取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基。
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a为任选被1-3个氟原子取代的C1-6烷基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1m为氢原子、卤素原子或C1-6烷氧基。
11.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1m为氢原子。
12.权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b为
1：C1-6烷基(该基团任选被选自以下的一个基团取代：(a)羟基，(b)C1-4烷氧基(任选被1-3个氟原子或C1-4烷氧基取代)，(c)氰基，(d)三氟甲基，(e)三氟甲氧基，(f)C3-6环烷基(任选被1-2个氟原子、任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、或C1-4烷氧基取代)，(g)C3-6环烷氧基，(h)甲酰基氨基，(i)C1-4烷基羰基氨基(任选被1-3个氟原子取代)，(j)N-(C1-4烷基羰基)-N-(C1-6烷基)-氨基，(k)C3-6环烷基羰基氨基，(l)(C3-6环烷基-C1-4烷基)羰基氨基，(m)C1-4烷硫基羰基-氨基，(n)C1-4烷氧基羰基氨基(任选被1-3个氟原子取代)，(o)N-(C1-4烷氧基羰基)-N-(C1-6烷基)-氨基，(p)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基氧基，(q)C1-6烷基氨基羰基(任选被1-3个氟原子取代)，(r)二-(C1-6烷基)-氨基羰基，(s)C3-6环烷基氨基羰基，(t)C1-6烷基氨基羰基氨基，(u)C1-6烷基氨基硫代羰基氨基，(v)C1-4烷基羰基(任选被C1-4烷氧基取代)，(w)C1-4烷基羰基氧基，(x)C1-4烷氧基羰基，(y)C1-6烷基磺酰基，(z)C1-4烷基磺酰基氨基，(aa)5元或6元饱和杂环基，(ab)羧基，和(ac)C1-6烷基氨基(该烷基任选被1-3个氟原子取代))；
2：C2-6烯基(该基团任选被卤素原子取代)；
3：C2-6炔基(该基团任选被C1-4烷氧基取代)；
4：5元或6元杂芳基-C1-4烷基；或
5：C3-6环烷基。
13.权利要求1-12之一的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b为任选被C1-6烷氧基、C1-4烷基羰基氨基(任选被1-3个氟原子取代)或C1-4烷氧基羰基氨基取代的C1-6烷基；或5元或6元杂芳基-C1-4烷基。
14.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b为任选被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基。
15.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b为任选被C1-4烷基羰基氨基(任选被1-3个氟原子取代)取代的C1-6烷基。
16.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b为任选被C1-4烷氧基羰基氨基取代的C1-6烷基。
17.权利要求1-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c为氢原子、卤素原子或任选被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基。
18.权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1d为选自以下的一种基团：
1：氢原子；
2：卤素原子；
3：氰基；
4：C2-6烯基(任选被C6-10芳基取代，所述C6-10芳基任选具有C1-4烷氧基取代基)；
5：C2-6炔基(任选被C6-10芳基取代，所述C6-10芳基任选具有C1-4烷氧基取代基)；
6：C1-6烷基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-2个基团取代：
(a)1-3个卤素原子，
(b)氰基，
(c)C3-6环烷基(该基团任选被卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)，
(d)羟基，
(e)C1-4烷氧基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-3个基团取代：卤素原子、氰基、C3-6环烷氧基(任选具有单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基取代基)、单-或二-(C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、任选具有单-或二-(C1-6烷基)取代基的氨基羰基、C1-4烷基羰基、5元至7元环氨基羰基、羟基、C1-4烷氧基、5元或6元饱和杂环基和C1-4烷氧基羰基)，
(f)C3-6环烷氧基(该基团任选被C1-4烷基(任选具有C1-4烷氧基取代基)取代)，
(g)C6-10芳氧基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-3个基团取代：卤素原子、氰基和C1-4烷氧基)，
(h)单-或二-取代的氨基(该基团被选自以下的1-2个基团取代：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基(任选具有氨基羰基取代基)、C3-6环烷基-C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基羰基、C3-6环烷基羰基(任选具有C1-4烷基磺酰基氨基取代基)、5元或6元饱和杂环基-C1-4烷基(任选具有C1-4烷基取代基)、5元或6元饱和杂环基-羰基、5元或6元饱和杂环基-氧基羰基、5元或6元饱和杂环基-C1-4烷基羰基和C1-4烷基磺酰基)，
(i)5元至7元环氨基(任选被选自以下的相同或不同的1-4个基团取代：C1-4烷基、C7-14芳烷基和氧代)，
(j)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基，
(k)4元至7元环氨基羰基(任选被C1-4烷基取代)，
(l)单-或二-取代的氨基羰基氧基(该氨基被选自以下的相同或不同的1-2个基团取代：C1-6烷基(任选具有5元或6元饱和杂环取代基)、C3-6环烷基(任选具有羟基取代基)和5元或6元饱和杂环基)，
(m)5元至7元环氨基羰基氧基(任选被1-2个氟原子取代)，
(n)5元至7元环氨基羰基-C1-4烷氧基，
(o)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基-C1-4烷氧基，
(p)5元或6元饱和杂环基(被选自C1-4烷基和氧代的相同或不同的基团取代)，
(q)5元或6元饱和杂环基-C1-4烷氧基(任选具有C1-4烷基取代基)，
(r)5元或6元饱和杂环基-氧基(任选具有选自C1-4烷基和氧代的相同或不同的1-2个取代基)，
(s)单-或二-C1-4烷基氨基磺酰基，
(t)羧基，
(u)C1-4烷氧基羰基，
(v)C6-10芳基羰基(该基团任选具有C1-4烷氧基取代基)，
(w)C1-4烷氧基羰基氨基，
(x)C6-10芳氧基羰基氨基(任选具有卤素取代基)，
(y)5元或6元单环芳氧基羰基氨基，和
(z)N-(C1-4烷基氨基羰基)-N-(C1-6烷基)氨基)；
7：C3-10环烷基(该基团任选被以下基团取代：
(a)卤素原子，
(b)羟基，或
(c)C1-4烷氧基)；
8：C7-14芳烷基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-3个基团取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)C1-4烷氧基，和
(e)任选具有C1-4烷氧基取代基的C1-4烷基)；
9：C1-6烷氧基(该基团任选被以下基团取代：
(a)C1-4烷氧基羰基氨基，
(b)N-(C1-6烷基磺酰基)-N-(C1-6烷基)氨基羰基，
(c)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基，或
(d)5元至7元环氨基羰基)；
10：C3-6环烷氧基；
11：C7-14芳烷氧基(任选具有C1-4烷氧基取代基)；
12：单-或二-取代的氨基羰基(该氨基任选被C1-6烷基取代，所述C1-6烷基任选具有5元或6元饱和杂环取代基)；
13：5元至7元环氨基羰基(该基团任选被选自以下的基团取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-4烷氧基，和
(c)任选具有卤素取代基的C6-10芳基)；
14：饱和杂环基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-4个基团取代：
(a)C1-4烷基，
(b)任选具有1-3个卤素取代基的C6-10芳基，和
(c)氧代)；
15：饱和杂环基-氧基(该基团任选被C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基取代)；
16：5元至10元单环或多环杂芳基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-2个基团取代：
(a)卤素原子，
(b)任选具有1-3个氟取代基的C1-4烷基，和
(c)C1-4烷氧基(任选具有单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基取代基))；
17：5元至10元单环或多环杂芳基-C1-4烷基；
18：氨基(该氨基任选被以下基团取代：
(a)C3-6环烷基-C1-4烷基(任选具有氨基羰基取代基)，
(b)C1-4烷基羰基(任选具有C1-4烷氧基取代基)，
(c)C3-6环烷基羰基(任选具有C1-4烷基磺酰基氨基取代基)或
(d)5元或6元饱和杂环基-氧基羰基)；
19：羟基，和
20：下式的基团：
[化学式5]
19.权利要求1-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1d为选自以下的一种基团：
1：氢原子；
2：卤素原子；
3：C1-6烷基(该基团任选被以下基团取代：
(a)1-3个卤素原子，
(b)羟基，
(c)C1-4烷氧基(该基团任选具有选自以下的1-2个取代基：羟基、C1-4烷氧基、5元或6元饱和杂环基和C1-4烷氧基羰基)，
(d)C6-10芳氧基(该基团任选具有选自以下的相同或不同的1-3个取代基：氰基和C1-4烷氧基)，
(e)C1-6烷基氨基羰基氧基，
(f)(5元或6元饱和杂环基-C1-4烷基)氨基羰基氧基，或
(g)5元至7元环氨基羰基氧基)；
4：氨基羰基；
5：单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基；
6：N-(5元或6元饱和杂环基-C1-4烷基)-N-(C1-6烷基)-氨基羰基；
7：5元至7元环氨基羰基；
8：任选被C1-4烷氧基取代的C7-14芳烷基；
9：5元或6元饱和杂环基；
10：C3-6环烷基；
11：C3-6环烷氧基；和
12：下式的基团：
[化学式6]
20.权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1d为被选自以下的一个基团取代的C1-6烷基：
1：卤素，
2：羟基，
3：C1-4烷氧基(该基团任选具有选自以下的1-2个取代基：
(a)羟基，
(b)C1-4烷氧基，
(c)5元或6元饱和杂环基，和
(d)C1-4烷氧基羰基)，
4：C6-10芳氧基(该基团任选具有选自氰基和C1-4烷氧基的相同或不同的1-3个取代基)，
5：C1-6烷基氨基羰基氧基，
6：(5元或6元饱和杂环基-C1-4烷基)氨基羰基氧基，和
7：5元至7元环氨基羰基氧基。
21.权利要求1-19中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1d为下式的某一基团：
[化学式7]
22.权利要求1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1e、R1f、R1g、R1h和R1i独立地相同或不同，且各自为
1：氢原子，
2：卤素原子，
3：氰基，
4：C1-4烷基(该基团任选被以下基团取代
(a)5元或6元饱和杂环基-氧基，
(b)C1-4烷氧基(任选具有C1-4烷氧基或C3-6环烷氧基取代基)，或
(c)1-3个氟原子)，
5：C1-4烷氧基(该基团任选被以下基团取代
(a)卤素原子，
(b)C1-4烷氧基，或
(c)C1-6烷基氨基羰基)，
6：C3-6环烷氧基(该基团任选被C1-4烷氧基取代)，
7：5元或6元饱和杂环基-氧基，
8：C1-6烷基氨基羰基，
9：羟基，或
10：C1-4烷氧基磺酰基。
23.权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1e、R1f、R1g、R1h和R1i独立地相同或不同，且各自为选自以下的相同或不同的1-3个基团：氢原子、卤素原子、氰基、任选具有1-3个氟取代基的C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基和C1-4烷氧基磺酰基。
24.权利要求1-23中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1e、R1f、R1g、R1h和R1i独立地相同或不同，且各自为氢原子、卤素原子或C1-4烷氧基。
25.权利要求1-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c和R1d彼此结合形成下式的基团：
[化学式10]
26.权利要求25的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氢原子、C1-6烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基或C6-10芳基磺酰基。
27.权利要求25的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氢原子、任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基、任选具有1-3个选自氟原子和氰基的取代基的C7-14芳烷氧基，或任选被单-或二-(C1-6烷基)取代的氨基羰基氧基。
28.权利要求25-27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中D、p和q是以下组合中的一种：
(i)D是氧原子，p和q相同且都为2，
(ii)D是-CH2-，p和q相同且各自为1或2，或
(iii)D为-CH2CH2-，p和q相同且各自为0或1。
29.权利要求1-28中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是选自以下的一种基团：任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷基(该C1-6烷基任选具有1-3个卤素取代基，所述C3-6环烷基任选具有卤素取代基、C1-4烷基取代基或C1-4烷氧基取代基)；任选被卤素原子或C1-4烷基取代的C3-6环烷基、C2-6烯基和任选具有卤素取代基的C7-10芳烷基。
30.权利要求29的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为C1-6烷基。
31.权利要求30的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为异丙基。
32.权利要求1-31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a、R3b、R3c和R3d独立地为以下基团：-A-B(其中A为单键、-(CH2)sO-、-(CH2)sN(R4)-、-(CH2)sCOO-、-(CH2)sN(R4)CO-、-(CH2)sN(R4)SO2-、-(CH2)sN(R4)COO-、-(CH2)sOCON(R4)-、-(CH2)sCON(R4)-或-(CH2)sN(R4)CON(R4)-，
B为选自以下的一种基团：
1：氢原子；
2：C1-6烷基(该基团任选被选自以下的1-3个基团取代：
(a)卤素原子，
(b)C3-6环烷基(该基团任选具有选自以下的相同或不同的1-2个取代基：卤素原子、羟基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基羰基氨基)，
(c)羟基，
(d)C1-4烷氧基，
(e)羧基，
(f)C1-4烷氧基羰基，
(g)饱和杂环基(该环任选具有选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基氨基和氧代的相同或不同的1-3个取代基)，
(h)氨基羰基(氨基任选具有C1-4烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基-C1-4烷基取代基)，和
(i)5元至7元环氨基(该基团任选具有选自以下的相同或不同的1-3个取代基：卤素原子、C1-4烷基、任选具有C1-4烷氧基取代基的C6芳基、任选具有1-3个卤素取代基的C6芳氧基和氧代))；
3：C2-6烯基(该基团任选被以下基团取代：(a)氟取代基，或(b)C1-6烷基取代基)；
4：C3-10环烷基(该基团任选被以下基团取代：(a)卤素原子，(b)任选具有C1-4烷氧基取代基的C1-4烷基，(c)羟基，或(d)C1-4烷氧基)；
5：C6芳基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-4个基团取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-4烷基(该C1-4烷基任选具有选自以下的一种取代基：5元至7元环氨基(任选被C6芳基取代，所述C6芳基任选具有1-3个卤素取代基)、单-C1-6烷基氨基(该C1-6烷基任选被C6芳氧基取代，所述C6芳氧基任选具有1-3个卤素取代基)、5元或6元饱和杂环氨基(该饱和杂环任选具有C6芳基取代基)、5元或6元饱和杂环基-氧基(该饱和杂环任选具有C6芳基或5元至10元单环或多环杂芳基取代基)、C6芳氧基(任选被选自卤素原子和C1-4烷基的相同或不同的1-3个基团取代)、C1-4烷氧基和C3-6环烷氧基)，
(c)C1-4烷氧基(该C1-4烷氧基任选被选自以下的一个基团取代：C1-4烷氧基、C6芳氧基(任选被C1-4烷基或1-3个卤素原子取代)、C3-6环烷基氧基(任选被C1-4烷基取代)、苯基氨基(该苯基任选被1-3个卤素原子取代)和C7-10芳烷基氧基(任选被1-3个卤素原子取代))，
(d)C6芳氧基(该基团任选被选自以下的1-3个基团取代：卤素原子、氰基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)，
(e)C7-10芳烷基氧基(任选被选自以下的1-3个基团取代：卤素原子和C1-4烷氧基)，
(f)5元至7元环氨基(该环任选被(C1-6烷基)(苯基羰基)氨基或C6芳氧基(任选被选自以下的相同或不同的1-3个基团取代：卤素原子和任选具有羟基取代基的C1-4烷基)取代)，
(g)5元或6元饱和杂环基-氧基(该环任选被任选具有1-3个卤素取代基的C6芳基、5元至10元单环或多环杂芳基、5元或6元饱和杂环基-羰基或氧代取代)，
(h)5元或6元单环杂芳基氧基(任选被C1-4烷基取代)，
(i)5元至7元环氨基羰基(任选被C6芳氧基取代，所述C6芳氧基任选具有1-3个卤素取代基)，
(j)5元至7元环氨基羰基氧基(任选被C6芳基取代)，和
(k)C6芳基)；
6：C7-14芳烷基(该基团任选被选自以下的相同或不同的1-3个基团取代
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)C1-4烷基，
(d)羟基，
(e)C1-4烷氧基(任选被1-3个氟原子取代)，
(f)C3-6环烷氧基(任选被1-2个卤素原子取代)，
(g)C1-4烷氧基羰基，
(h)氨基羰基，
(i)C6-10芳基(任选被1-3个卤素原子取代)和
(j)C1-4烷基磺酰基)；
7：5元至10元单环或多环杂芳基(该基团任选被卤素原子取代)；
8：5元至10元单环或多环杂芳基-C1-4烷基(该基团任选被卤素原子或C1-4烷基(任选具有1-3个氟取代基)取代)；和
9：饱和杂环基(该基团任选被C1-4烷基(任选具有C1-4烷氧基取代基)取代)(前提是当A为-(CH2)sN(R4)-、-(CH2)sOCON(R4)-、-(CH2)sCON(R4)-或-(CH2)sN(R4)CON(R4)-，则R4和B彼此结合形成环))。
33.权利要求1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为氢原子、被1-3个卤素原子或C3-6环烷基取代的C1-6烷基、任选被1-2个卤素原子取代的C3-6环烷基或C7芳烷基。
34.权利要求33的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为被1-3个卤素原子取代的C1-6烷基或C3-6环烷基。
35.权利要求34的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为C3-6环烷基。
36.权利要求1-32中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a、R3b、R3c和R3d全部是以下基团：-A-B(其中A为单键，B为氢原子)。
37.权利要求1-36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1。
38.一种药物组合物，所述药物组合物包含为活性成分的权利要求1-37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
39.一种肾素抑制剂，所述肾素抑制剂包含为活性成分的权利要求1-37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
40.一种治疗高血压的药物，所述药物包含为活性成分的权利要求1-37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
41.权利要求1-37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备肾素抑制剂中的用途。
42.权利要求1-37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗高血压的药物中的用途。
43.一种治疗高血压的方法，所述方法包括给予需要患者有效量的权利要求1-37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140423 Termination date: 20151219 |
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |