JP2008523137A - セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤としてのｎ−ピロリジン−３−イル−アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的および／または獣医学的に許容できるその誘導体［式中、Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ａ）Ｄ、Ｃ_３〜８シクロアルキル、アリール、ｈｅｔ、アリール−Ｃ_１〜４アルキル、またはｈｅｔ−Ｃ_１〜４アルキルであり、シクロアルキル、アリールまたはｈｅｔ基は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜８アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ヒドロキシ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく；ＡはＳまたはＯであり；Ｄは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、ｈｅｔ、アリール−Ｃ_１〜４アルキル、またはｈｅｔ−Ｃ_１〜４アルキルであり；Ｒ^２は、Ｂからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ置換されているアリール^１またはｈｅｔ^１を表し、ただし、Ｒ^２がハロで置換されているとき、ハロ以外のＢからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の他の置換基でも置換されており；Ｂは、アリール^２、ｈｅｔ^２、Ｏアリール^２、Ｏｈｅｔ^２、Ｓアリール^２、Ｓｈｅｔ^２、ＳＣ_１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、アリール^２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ＳＣ_３〜６シクロアルキルを表し；アリール^２およびｈｅｔ^２基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＳＣ_１〜６アルキル、およびＳＣＦ_３から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく；ｎは１または２であり、ただし、ｎが１であるとき、ｍは０または１であり、ｎが２であるとき、ｍは０であり、ｍが０である場合、^＊はキラル中心を表し；Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｃ_１〜６アルキル、アリール^３、ｈｅｔ^３、アリール^３−Ｃ_１〜４アルキル、またはｈｅｔ^３−Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｃ_３〜８シクロアルキル、アリール^３、またはｈｅｔ^３基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ヒドロキシ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく；アリール、アリール^１、アリール^２、およびアリール^３は、出現するごとに、それぞれ独立にフェニル、ナフチル、アントラシル、またはフェナントリルを表し；ｈｅｔ^１は、アリール基に縮合していてもよい、少なくとも１個のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含む芳香族の５または６員複素環を表し；ｈｅｔ、ｈｅｔ^２、およびｈｅｔ^３は、出現するごとに、５もしくは６員炭素環基、または少なくとも１個のＮ、Ｏ、もしくはＳヘテロ原子を含む第２の４、５、もしくは６員複素環に縮合していてもよい、少なくとも１個のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族の４、５、または６員複素環をそれぞれ独立に表す］。
【選択図】 【化１】

Description

本発明は、モノアミン再取込みを阻害する新規なアミド化合物、その調製方法、それを含有する医薬組成物、およびその医学での使用に関する。

本発明の化合物は、セロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取込み阻害剤としての活性を示し、したがって様々な治療分野において有用である。例えば、本発明の化合物は、モノアミントランスポーター機能の調節が関係している障害、より詳細には、セロトニンまたはノルアドレナリンの再取込みの阻害が関係している障害の治療において有用である。さらに、本発明の化合物は、セロトニンおよびノルアドレナリンの両方の阻害が関係している、尿失禁などの障害において有用である。さらに、本発明の化合物は、ノルアドレナリンまたはセロトニンの一方の再取込みを他方よりも優先的に阻害することが望まれる、疼痛などの障害において有用である。

第１の態様によれば、本発明は、次式（Ｉ）の化合物

ならびに薬学的および／または獣医学的に許容できるその誘導体［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ａ）Ｄ、Ｃ_３〜８シクロアルキル、アリール、ｈｅｔ、アリール−Ｃ_１〜４アルキル、またはｈｅｔ−Ｃ_１〜４アルキルであり、シクロアルキル、アリール、またはｈｅｔ基は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜８アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ヒドロキシ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ａは、ＳまたはＯであり
Ｄは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、ｈｅｔ、アリール−Ｃ_１〜４アルキル、またはｈｅｔ−Ｃ_１〜４アルキルであり、
アリールは、出現するごとに、それぞれ独立にフェニル、ナフチル、アントラシル、またはフェナントリルを表し、
ｈｅｔは、出現するごとに、少なくとも１個のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族の４、５、または６員複素環をそれぞれ独立に表し、５もしくは６員炭素環基、または少なくとも１個のＮ、Ｏ、もしくはＳヘテロ原子を含む第２の４−、５、もしくは６員複素環に縮合していてもよく、
Ｒ^２は、Ｂからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれが置換されているアリール^１またはｈｅｔ^１を表し、ただし、Ｒ^２は、ハロで置換されているとき、ハロ以外のＢからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の他の置換基でも置換されており、
アリール^１は、フェニル、ナフチル、アントラシル、およびフェナントリルから選択され、
ｈｅｔ^１は、少なくとも１個のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含む５または６員芳香族複素環を表し、アリール基に縮合していてもよく、
Ｂは、アリール^２、ｈｅｔ^２、Ｏアリール^２、Ｏｈｅｔ^２、Ｓアリール^２、Ｓｈｅｔ^２、ＳＣ_１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、アリール^２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ＳＣ_３〜６シクロアルキルを表し、アリール^２およびｈｅｔ^２基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＳＣ_１〜６アルキル、およびＳＣＦ_３から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、
アリール^２は、出現するごとに、それぞれ独立にフェニル、ナフチル、アントラシル、またはフェナントリルを表し、
ｈｅｔ^２は、出現するごとに、少なくとも１個のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族の４、５、または６員複素環をそれぞれ独立に表し、５もしくは６員炭素環基、または少なくとも１個のＮ、Ｏ、もしくはＳヘテロ原子を含む第２の４、５、もしくは６員複素環に縮合していてもよく、
ｎは１または２であり、ただし、ｎが１であるとき、ｍは０または１であり、ｎが２であるとき、ｍは０であり、ｍが０である場合、＊はキラル中心を表し、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｃ_１〜６アルキル、アリール^３、ｈｅｔ^３、アリール^３−Ｃ_１〜４アルキル、またはｈｅｔ^３−Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｃ_３〜８シクロアルキル、アリール^３、またはｈｅｔ^３基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ヒドロキシ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
アリール^３は、フェニル、ナフチル、アントラシル、またはフェナントリルを表し、
ｈｅｔ^３は、少なくとも１個のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族の４、５、または６員複素環を表し、５もしくは６員炭素環基、または少なくとも１個のＮ、Ｏ、もしくはＳヘテロ原子を含む第２の４、５、もしくは６員複素環に縮合していてもよい。］を提供する。

本発明の一実施形態では、Ｒ^１はＨである。

本発明の別の実施形態では、ｍは０である。ｍが０である場合では、＊は、ＲまたはＳ鏡像異性体の立体配置を表す。したがって、別の実施形態では、ｍは０であり、＊はＳ鏡像異性体を表す。さらに別の実施形態では、ｎは１である。

さらに別の実施形態では、アリール^１は、フェニルまたはナフチルを表す。さらに別の実施形態では、ｈｅｔ^１は、ピリジニルまたはキノリニルを表す。別の実施形態では、アリール^１は、フェニルを表す。さらに別の実施形態では、ｈｅｔ^１は、ピリジニルを表す。さらに別の実施形態では、Ｒ^２は、アリール^１を表す。別の実施形態では、アリール^２は、フェニルを表す。

別の実施形態では、Ｂは、Ｏアリール^２、ＳＣ_１〜６アルキル、Ｓアリール^２、Ｃ_１〜４アルキル−アリール^２、ハロゲン、ＯＣＨＦ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、およびＣ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルキルオキシを表し、アリール^２基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＳＣ_１〜６アルキル、およびＳＣＦ_３からそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよい。

さらに別の実施形態では、Ｂは、Ｏアリール^２、ＳＣ_１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＦ_２ＣＨ_３、およびＣ_３〜６シクロアルキルであり、アリール^２基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＳＣ_１〜６アルキル、およびＳＣＦ_３からそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、Ｃ_１〜６アルキルはＣ_１〜４アルキルであることが好ましく、ハロゲンおよびハロは、それぞれ独立に、クロロまたはフルオロ、好ましくはフルオロを表すことが好ましい。

別の実施形態では、Ｂは、Ｏアリール^２、ＳＣ_１〜６アルキル、ＣＦ_２ＣＨ_３、およびＣ_３〜６シクロアルキルであり、アリール^２基は、少なくとも１個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＳＣ_１〜６アルキル、およびＳＣＦ_３からそれぞれ独立に選択され、Ｃ_１〜６アルキルは、Ｃ_１〜４アルキルであることが好ましく、ハロゲンおよびハロは、それぞれ独立にクロロまたはフルオロ、好ましくはフルオロを表すことが好ましい。

さらに別の実施形態では、アリール^２は、Ｃ_１〜６アルキルおよびハロからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、Ｃ_１〜６アルキルはＣ_１〜４アルキルを表すことが好ましく、Ｃ_１〜２アルキルを表すことがより好ましく、メチルを表すことがより好ましく、ハロは、クロロまたはフルオロを表すことが好ましく、ハロは、フルオロを表すことがさらにより好ましい。

別の実施形態では、アリール^１は、１個または２個のそれぞれ独立に選択される置換基で置換されていてもよく、好ましくは、アリール^１は、１個の置換基で置換されていてもよい。別の実施形態では、アリール^２は、１個または２個のそれぞれ独立に選択される置換基で置換されていてもよく、好ましくは、アリール^２は、１個の置換基で置換されていてもよい。

さらにまた別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｈ以外のものである。

さらにまた別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｃ_１〜６アルキル、アリール^３、またはｈｅｔ^３を表し、Ｃ_３〜８シクロアルキル、アリール^３、およびｈｅｔ^３基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ヒドロキシ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよい。

別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜６アルキル、またはアリール^３を表し、Ｃ_３〜６シクロアルキルおよびアリール^３基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ヒドロキシ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよい。

さらに別の実施形態では、Ｃ_３〜６シクロアルキルは、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣＦ_３からそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ独立に置換されていてもよく、好ましくは、Ｃ_３〜６シクロアルキル基は、Ｃ_１〜６アルキル、好ましくはメチルからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。

別の実施形態では、アリール^３は、フェニルまたはナフチルから選択され、好ましくはフェニルである。別の実施形態では、アリール^３は、メチル、ＣＦ_３、またはハロ、好ましくはハロ、好ましくはクロロまたはフルオロ、より好ましくはフルオロからそれぞれ独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。

さらに別の実施形態では、ｈｅｔ^３は、テトラヒドロピラニルを表す。

本発明の代替の態様では、次式Ｉ’の化合物

ならびに薬学的および／または獣医学的に許容できるその誘導体［式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ａ）Ｄ、Ｃ_３〜８シクロアルキル、アリール、ｈｅｔ、アリール−Ｃ_１〜４アルキル、またはｈｅｔ−Ｃ_１〜４アルキルであり、シクロアルキル、アリール、またはｈｅｔ基は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜８アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ヒドロキシ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、アリール^１、ｈｅｔ^１、Ｏアリール^１、Ｏｈｅｔ^１、Ｓアリール^１、Ｓｈｅｔ^１、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ＳＣ_３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれが置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、アリール^１およびｈｅｔ^１基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＳＣ_１〜６アルキル、およびＳＣＦ_３から選択される少なくとも１個の基によって置換されていてもよく、
Ａは、ＳまたはＯであり、
Ｄは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、ｈｅｔ、アリール−Ｃ_１〜４アルキル、またはｈｅｔ−Ｃ_１〜４アルキルであり、
ｎは、１または２であり、ただし、ｎが１であるとき、ｍは０または１であり、ｎが２であるとき、ｍは０であり、ｍが０である場合、＊はキラル中心を表し、
Ｒ^３は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｃ_１〜６アルキル、アリール、ｈｅｔ、アリール−Ｃ_１〜４アルキル、またはｈｅｔ−Ｃ_１〜４アルキルであり、シクロアルキル、アリール、またはｈｅｔ基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ヒドロキシ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基によって置換されていてもよく、
アリールおよびアリール^１は、フェニル、ナフチル、アントラシル、およびフェナントリルからそれぞれ独立に選択され、
ヘテロアリールは、アリール基に縮合していてもよい、少なくとも１個のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含む５または６員芳香族複素環であり、
ｈｅｔおよびｈｅｔ^１はそれぞれ、５もしくは６員炭素環基、または少なくとも１個のＮ、Ｏ、もしくはＳヘテロ原子を含む第２の４、５、もしくは６員複素環に縮合していてもよい、少なくとも１個のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族の４、５、または６員複素環からそれぞれ独立に選択される。］が提供される。

本発明の一実施形態では、Ｒ^１はＨであり、Ｒ^２、Ｒ^３、ｎ、およびｍは上で定義したとおりである。

本発明の別の実施形態では、ｍは０であり、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、上で定義したとおりである。ｍが０である場合では、＊は、ＲまたはＳ鏡像異性体の立体配置を表す。したがって、別の実施形態では、ｍは０であり、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は上で定義したとおりであり、＊はＳ鏡像異性体を表す。

さらに別の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^３、ｎ、およびｍは、上で定義したとおりであり、Ｒ^２は、アリール^１、ｈｅｔ^１、Ｏアリール^１、Ｏｈｅｔ^１、Ｓアリール^１、Ｓｈｅｔ^１、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ＳＣ_３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれが置換されているフェニル、ナフチル、またはキノリニルであり、アリール^１およびｈｅｔ^１基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＳＣ_１〜６アルキル、およびＳＣＦ_３から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい。

本発明のさらに別の実施形態では、次式ＩＩの化合物

ならびに薬学的および／または獣医学的に許容できるその誘導体［式中、
Ｒ^３は、上で定義したとおりであり、
Ｒ^４は、アリール^１、ｈｅｔ^１、Ｏアリール^１、Ｏｈｅｔ^１、Ｓアリール^１、Ｓｈｅｔ^１、ＳＣ_１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ＳＣ_３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ置換されているフェニル、ナフチル、またはキノリニルであり、アリール^１およびｈｅｔ^１基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＳＣ_１〜６アルキル、およびＳＣＦ_３から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、
ｍは、０または１であり、ｍが０である場合、＊はＲまたはＳ鏡像異性体を表す。］が提供される。

別の実施形態では、Ｒ^４は、アリール^１、ｈｅｔ^１、Ｏアリール^１、Ｏｈｅｔ^１、Ｓアリール^１、Ｓｈｅｔ^１、ＳＣ_１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ＳＣ_３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ置換されているフェニル、１−ナフチル、または２−ナフチルであり、アリール^１およびｈｅｔ^１基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＳＣ_１〜６アルキル、およびＳＣＦ_３から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい。フェニルまたはナフチル基は、１個、２個、または３個の置換基で置換されていてよい。

さらにまた別の実施形態では、ｍは０である。この実施形態では、＊は、ＲまたはＳ鏡像異性体を表す。別の実施形態では、ｍは０であり、＊はＳ鏡像異性体を表す。

さらに別の実施形態では、次式ＩＩＩの化合物

ならびに薬学的および／または獣医学的に許容できるその誘導体
［式中、
Ｒ^３は、上で定義したとおりであリ、
Ｒ^６は、アリール^１、ｈｅｔ^１、Ｏアリール^１、Ｏｈｅｔ^１、Ｓアリール^１、Ｓｈｅｔ^１、ＳＣ_１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ＳＣ_３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ置換されているフェニル、ナフチル、またはキノリニルであり、アリール^１およびｈｅｔ^１基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＳＣ_１〜６アルキル、およびＳＣＦ_３から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、
＊は、ＲまたはＳ鏡像異性体を表す。］が提供される。

別の実施形態では、Ｒ^６は、アリール^１、ｈｅｔ^１、Ｏアリール^１、Ｏｈｅｔ^１、Ｓアリール^１、Ｓｈｅｔ^１、ＳＣ_１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ＳＣ_３〜６シクロアルキルからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれ置換されているフェニル、１−ナフチル、または２−ナフチルであり、アリール^１およびｈｅｔ^１基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＳＣ_１〜６アルキル、およびＳＣＦ_３から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい。

さらに別の実施形態では、＊は、Ｓ鏡像異性体を表す。

別の実施形態では、本発明は、
Ｎ−エチル−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−イソブチル−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２−フェノキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−イソブチル−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ニコチンアミド、
５−フルオロ−２−フェノキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−（エチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［（１−メチルシクロブチル）メチル］−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２−（エチルチオ）−Ｎ−［（１−メチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２−（エチルチオ）−Ｎ−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（ｓ−ブチル）−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２−フェノキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２−（エチルチオ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（エチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２−シクロペンチル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−（イソプロピルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−（エチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド、
２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−３−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２−ベンジル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−メチル−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−２−（エチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−２−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２−シクロブチル−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２−シクロブチル−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ，２−ジシクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２−シクロペンチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２−シクロペンチル−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−イソプロピル−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２−シクロブチル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−イソブチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２−シクロブチル−Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−２−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２−（メチルチオ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（エチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２−（エチルチオ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（イソプロピルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２−（メチルチオ）−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
３−フルオロ−２−フェノキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２−（エチルチオ）−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（ｓ−ブチル）−２−（エチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−エチル−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−エチル−５−フルオロ−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−２−（エチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（エチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロペンチル−２−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（ｓ−ブチル）−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−２−フェノキシ−Ｎ−ピロリジン−３−イルベンズアミド、
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−２−（フェニルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド
から選択される化合物ならびに薬学的および／または獣医学的に許容できるその誘導体を提供する。

上述の本発明の実施形態は、組合せの中で２種以上の可変基がより詳細に定義される別の実施形態が提供されるように、１種または複数の別の実施形態と組み合わせることができる。例えば、可変基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、ｍ、およびｎすべての、上述のより詳細な実施形態でそれらに割り当てられる定義がより限定されている別の実施形態は、本発明の範囲内である。上で記載し定義したより詳細な実施形態のそのような組合せはすべて、本発明の範囲内である。

薬学的および／または獣医学的に許容できる誘導体とは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の薬学的または獣医学的に許容できる任意の塩、溶媒和物、エステル、もしくはアミド、またはそのようなエステルもしくはアミドの塩もしくは溶媒和物、錯体、多形体、立体異性体、幾何異性体、互変異性体の形態、または同位体の変形形態、あるいはレシピエントに投与された後、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその活性代謝物もしくは残基を（直接または間接的に）提供することができる他の任意の化合物を意味する。薬学的に許容できる誘導体は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびアミドであることが好ましい。薬学的に許容できる誘導体は、塩および溶媒和物であることがより好ましい。

医薬としてまたは獣医学での使用については、上で言及した塩が薬学的または獣医学的に許容できる塩となるが、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、ならびに薬学的または獣医学的に許容できるその塩の調製では、他の塩を使用することができる。

上述の薬学的または獣医学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基の塩が含まれる。

適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成するものである。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、半クエン酸塩、エジシル酸塩、半エジシル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、およびトシル酸塩が含まれる。

適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成するものである。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が含まれる。

適切な塩の総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈの「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ドイツＷｅｉｎｈｅｉｍ、２００２年）を参照されたい。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、化合物の溶液と所望の酸または塩基の溶液を適宜混ぜ合わせることによって、容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿させ、濾過によって収集してもよいし、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。塩のイオン化の程度は、完全にイオン化したものからほとんどイオン化していないものまで様々でよい。

本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の水和物および溶媒和物が含まれる。

クラスレート、すなわち、上述の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的な量で存在する薬物−ホスト包接複合体などの複合体も本発明の範囲内にある。化学量論的な量でも非化学量論的な量でもよい２種以上の有機および／または無機の構成成分を含む医薬品薬物の複合体も、本発明に含まれる。得られる複合体は、イオン化するものでも、部分的にイオン化するものでも、またはオン化しないものでもよい。そのような複合体の総説については、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、第６４巻（８）、１２６９〜１２８８ページ、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）を参照されたい。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、薬学的または獣医学的に許容できるその誘導体となるように、化合物の官能基のいずれかの箇所を改変することができる。そのような誘導体の例は、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｔｏｄａｙ、第１９巻、第９号、１９８３年、４９９〜５３８ページ；Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３１章、３０６〜３１６ページ；およびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年、第１章（この文書における開示を参照により本明細書に援用する）に記載されており、エステル、炭酸エステル、半エステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、スルホンアミド、カルバマート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、およびケタールがこれに含まれる。

さらに、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄの「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（前掲書）に記載されているような、当業界で「ｐｒｏ−部分」として知られているある種の部分を、そのような官能基が本発明の化合物内に存在するとき、適切な官能基上に配置することができることは、当業者によって認められている。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ^１〜Ｒ^９の特定の意味（例えばｓ−ブチル）、または整数ｍの値によって定義される不斉炭素原子のために、１個または複数のキラル中心を含む場合もある。そのような化合物は、いくつかの立体異性体の形態で（例えば、光学異性体または鏡像異性体の対の形態で）存在する。本発明は、すべての幾何的な形態、互変異性体の形態、および光学的な形態、ならびにこれらの混合物（例えば、互変異性体混合物またはラセミ混合物）を含めて、本発明の化合物のすべての異性体を含むことを理解されたい。

本発明の化合物は、１種または複数の互変異性体の形態で存在する場合もある。すべての互変異性体およびその混合物が本発明の範囲に含まれる。例えば、２−ヒドロキシピリジニルの請求項は、その互変異性体の形態のα−ピリドニルも含むはずである。

本発明は、放射標識された式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を含むことを理解されたい。

式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、ならびにその薬学的および獣医学的に許容できる誘導体は、多形として知られている特徴である複数の結晶形で存在し得る場合もある。そのようなすべての多形体の形態（「多形体」）は、本発明の範囲内に含まれる。多形は、一般に、温度もしくは圧力またはその両方の変化に対する応答として起こる場合があり、結晶化の方法の差異の結果として生じる場合もある。多形は、様々な物理的特徴によって識別することができ、通常は、化合物のエックス線回折パターン、溶解性挙動、および融点を使用して多形体を識別する。

別段の指定がない限り、任意のアルキル基は、直線状でも分枝状でもよく、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子などの１〜８個の炭素原子のもの、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、またはｔ−ブチル基である。アルキル基は、複数の炭素原子を含む場合、不飽和でもよい。したがって、用語Ｃ_１〜６アルキルは、Ｃ_２〜６アルケニルおよびＣ_２〜６アルキニルを含む。同様に、用語Ｃ_１〜８アルキルは、Ｃ_２〜８アルケニルおよびＣ_２〜８アルキニルを含み、用語Ｃ_１〜４アルキルは、Ｃ_２〜４アルケニルおよびＣ_２〜４アルキニルを含む。

ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を表すのに使用する。

別段の指定がない限り、ｈｅｔという用語は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む、任意の飽和または不飽和の４、５、または６員芳香族複素環を含む。そのような複素環基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルフォリノ、ジチアニル、チオモルフォリノ、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、スルホラニル、テトラゾリル、トリアジニル、アゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、ジアゼピニル、およびチアゾリニルが含まれる。さらに、用語複素環は、縮合ヘテロシクリル基、例えば、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、オキサゾロピリジニル、ベンゾフラニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、フタルイミド、ベンゾジアゼピニル、インドリル、およびイソインドリルを含む。ｈｅｔ、ヘテロシクリル、および複素環という用語は、同様に解釈されたい。

疑義を避けるために、別段の指定がない限り、置換という用語は、定義される１個または複数の基での置換を意味する。基をいくつかの代替の基から選択できる場合では、選択される基は、同じでも異なっていてもよい。さらに、それぞれ独立にという用語は、複数の置換基がいくつかの考えられる置換基から選択される場合、それらの置換基は、同じでも異なっていてもよいことを意味する。

以下では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、ならびにその薬学的および獣医学的に許容できる誘導体、前述の放射標識された類似体、前述の異性体、および前述の多形体を「本発明の化合物」と呼ぶ。

本発明の一実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の薬学的または獣医学的に許容できる塩または溶媒和物（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の薬学的または獣医学的に許容できる塩）などの、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の薬学的および獣医学的に許容できる誘導体である。

本発明のさらに別の実施形態では、ＳＲＩまたはＮＲＩ Ｋｉ値が５００ｎＭ以下、好ましくは２００ｎＭ以下のセロトニンおよび／またはノルアドレナリンモノアミン再取込み阻害剤である本発明の化合物が提供される。別の実施形態では、化合物は、ＳＲＩおよび／またはＮＲＩ Ｋｉ値が１００ｎＭ以下である。さらに別の実施形態では、化合物は、ＳＲＩおよび／またはＮＲＩ Ｋｉ値が５０ｎＭ以下である。さらにまた別の実施形態では、化合物は、ＳＲＩおよび／またはＮＲＩ Ｋｉ値が２５ｎＭ以下である。

特定の理論に拘泥するものではないが、本発明の化合物の適応症である疾患または状態のうちのいくつかでは、化合物を、セロトニンまたはノルアドレナリンの一方の再取込みが他方よりも強力な阻害剤にすることが有用であると考えられる。したがって、本発明の一実施形態では、ノルアドレナリンの再取込みをセロトニンの再取込みより大きな程度に阻害する。代替実施形態では、セロトニンの再取込みをノルアドレナリンの再取込みより大きな程度に阻害する。例えば、痛みの治療では、ノルアドレナリンの再取込みを阻害する本発明の化合物が十分な効力を有することが考えられる。したがって、本発明の一実施形態は、そのような治療を必要とする患者に、ノルアドレナリンの再取込みを阻害することのできる治療有効量の本発明による化合物を投与することを含む、痛みの治療方法を提供する。この実施形態では、本発明の化合物は、ノルアドレナリンの再取込みを選択的に阻害することができ、またはノルアドレナリンの再取込みをセロトニン再取込みの阻害より優先的に阻害することができ、またはセロトニンの再取込みをノルアドレナリン再取込みの阻害より優先的に阻害することができる。本発明の別の実施形態では、セロトニン再取込み阻害剤より強力なノルアドレナリン再取込み阻害剤である化合物が提供される。したがって、そのような本発明の実施形態は、そのような治療を必要とする患者に、ノルアドレナリンの再取込みをセロトニンの再取込みより大きな程度に阻害することのできる治療有効量の本発明による化合物を投与することを含む、痛みの治療方法を提供する。

スキーム１によれば、式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から、アルデヒドＲ^３’ＣＨＯまたは適切なケトンと反応させた後、酸もしくは酸塩化物Ｒ^２ＣＯＸ（ＸはＯＨまたはハロである）または酸無水物と反応させ、場合によりさらに脱保護することによって調製できる。

上のスキームで、Ｒ^２およびｍは上で定義したとおりであり、ＰＧは保護基であり、部分−ＣＨ_２Ｒ^３’はＲ^３の定義に合致する。

（ａ）−還元的アミノ化
２°アミン（ＶＩＩ）を生成する１°アミン（ＶＩ）とアルデヒドとの反応は、室温の適切な溶媒中で、アミンおよびアルデヒドを脱水させた後、生成したイミンを金属水素化物試薬によって還元し、または水素化する還元的アミノ化反応である。

この反応では、等モル量のアミンおよびアルデヒドを、室温の適切な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＴＨＦ）中で、通常はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）、ＮａＣＮ（ＢＨ）_３、またはＮａＢＨ_４のいずれかで１〜２４時間かけて処理する。あるいは、アミンとアルデヒドを１〜１８時間混合した後、場合により乾燥剤（例えば分子ふるい）の存在下で、または適切な溶媒（例えば、トルエン、キシレン）を用いディーンスターク装置を使用して水を除去しながら、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）中の過剰な還元剤（例えば、ＮａＢＨ_４、ＬｉＡｌＨ_４、ＳＴＡＢ）を加える。別の選択肢は、Ｈ_２雰囲気中、パラジウムまたはニッケル触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｒａｎｅｙ（登録商標）Ｎｉ）存在下の適切な溶媒（例えばＥｔＯＨ）中で、場合により温度および圧力を上昇させて、触媒作用による水素化を実施するものである。

還元的アミノ化のより詳細な例は、約４１５ｋＰａ（約６０ｐｓｉ）の水素中、１０％Ｐｄ／Ｃ存在下、場合によりトリエチルアミン存在下のエタノール中で室温にて１８時間、あるいは過剰な水素化ホウ素ナトリウム存在下のメタノールおよびトルエン中で室温にて１８時間のいずれかで、アルデヒドをアミンで処理するものである。

（ｂ）−アミド生成
酸、酸ハロゲン化物、または他の適切なカルボニル含有基とアミン（ＶＩＩ）間のペプチド結合の形成は、
（ｉ）適切な溶媒中の過剰な酸アクセプターと共に、酸ハロゲン化物（または酸もしくは無水物）とアミン（ＶＩＩ）、または
（ｉｉ）場合により触媒存在下で、適切な溶媒中の過剰な酸アクセプターと共に、場合により従来のカップリング剤を含む酸とアミン（ＶＩＩ）
のいずれかを使用して試みることができる。

そのような反応の例は、以下のとおりである。
（ａ）（場合によりｉｎ−ｓｉｔｕで生成した）酸塩化物と過剰なアミン（ＶＩＩ）とを、場合によりＤＭＡＰの存在下、ＤＣＭ、ジオキサン、またはトルエン中で、場合により過剰なＥｔ_３Ｎ、Ｈｕｎｉｇ塩基、ＮＭＭなどの３°アミンと共に、場合により温度を上昇させて１〜２４時間反応させる、
（ｂ）酸、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣＩ／ＴＢＴＵ、およびＨＯＢＴ／ＨＯＡＴと、過剰なアミン（ＶＩＩ）および過剰なＮＭＭ、Ｅｔ３Ｎ、Ｈｕｎｉｇ塩基とを、室温のＴＨＦ、ＤＣＭ、またはＥｔＯＡｃ中で４〜４８時間反応させる、または
（ｃ）酸およびＰＹＢＯＰ（登録商標）／ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）／向山試薬と、過剰なアミン（ＶＩＩ）および過剰なＮＭＭ、Ｅｔ_３Ｎ、Ｈｕｎｉｇ塩基とを、室温のＴＨＦ、ＤＣＭ、またはＥｔＯＡｃ中で４〜２４時間反応させる。

酸ハロゲン化物が酸塩化物（すなわちＸ＝Ｃｌ）である場合では、これを標準の方法によってｉｎ−ｓｉｔｕで生成し、次いでトリエチルアミン存在下の７０℃のジクロロメタン中で９０分間アミン（ＶＩＩ）と反応させることができる。

（ｃ）−脱保護
ＰＧが適切なアミン保護基、好ましくはＢＯＣ、トリフルオロ酢酸、ベンジルオキシカルボニル、またはベンジルである場合では、無保護のアミン（Ｖ）を生成するためのＰＧの（ＶＩＩＩ）からの除去は、参照により本明細書に援用される、ＴＷ ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９９年で詳述されているような保護基に選択的な方法によって実施する。

そのような脱保護反応の例は以下のとおりである。
ＰＧがＢＯＣであるとき、脱保護は、適切な溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ジオキサン）中で室温にて（ＶＩＩＩ）を過剰な強酸（例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡ）で処理するものである。

ＰＧがトリフルオロ酢酸であるとき、脱保護は、場合により水を含み、場合により温度を上昇させたアルコール溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）中で、（ＶＩＩＩ）を塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮＨ_３、Ｂａ（ＯＨ）_２）で処理するものである。

ＰＧがＢｎまたはＢｚであるとき、脱保護は、水素ドナー（例えばＮＨ_４ ^＋ＨＣＯ_２ ⁻）存在下の極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール）中で、場合により温度および／または圧力を上昇させて、遷移金属または遷移金属塩の水素化触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２）を用いて移動水素化を実施するもの、あるいはＨ_２雰囲気中、パラジウムまたはニッケル触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ、Ｒａｎｅｙ（登録商標）Ｎｉ）存在下の適切な溶媒中で、場合により温度および圧力を上昇させて触媒作用による水素化を実施するもののいずれかである。

より詳細には、
ＰＧがＢＯＣであるとき、脱保護は、過剰なジオキサン中４Ｍ塩酸で室温にて１８時間、またはＤＣＭ中ＴＦＡで室温にて約４．５時間のいずれかで処理するものである。

ＰＧがトリフルオロ酢酸であるとき、脱保護は、メタノール：水混合物（５：１〜１０：１）中のＫ_２ＣＯ_３で室温にて１８時間処理するものである。

ＰＧがＢｎまたはＢｚであるとき、脱保護は、エタノール中のＮＨ_４ ^＋ＨＣＯ_２ ⁻および１０％Ｐｄ／Ｃで、穏やかに還流させながら、６〜２０時間の間の時間をかけて処理するものである。

一級アミン化合物（ＶＩ）から二級アミン化合物（ＶＩＩ）を調製するための代替法は、以下のスキーム１ａおよび１ｂに記載する。

スキーム１ａおよび１ｂでは、ｍの値を０として示し、ｎの値は１である。しかし、ｍが１であり、またはｎが２である対応する試薬を以下のスキームで使用して、相応しい最終化合物を調製できることは、当業者に直ちに明らかとなろう。

スキーム１ａによれば、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物から、塩化スルホニルと反応させた後、得られるスルホニルアミドをアルキル化し、次いでスルホニル部分を除去して調製することができる。

（ａａ）スルホニルアミドの調製
等モル量の一級アミン（ＶＩ）と、塩化４−ニトロベンゼンスルホニルや塩化２，４−ジニトロベンゼンスルホニルなどの塩化スルホニルとを、（ピリジン、２，６−ルチジン、Ｈｕｎｉｇ塩基などの）有機塩基または（炭酸塩などの）無機塩基の存在下、（ＤＣＭ、ＴＨＦ、トルエンなどの）適切な溶媒中で最長で２４時間かけて反応させると、スルホニルアミド（ＸＡＡ）が得られる。

（ｂｂ）スルホニルアミドＸＡＡのアルキル化
式ＸＡＡのスルホニルアミドは、有機塩基または無機塩基の存在下、適切な溶媒（ＤＭＦやＴＨＦなどの）中で、Ｘがハロゲン（例えば、ヨード、ブロモ、またはクロロ）や（メタンスルホン酸エステルなどの）スルホニルエステルなどの脱離基である、活性化型のアルキル化剤ＸＢＢを使用してアルキル化する。あるいは、式ＸＡＡのスルホニルアミドのアルキル化は、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、アルコールＸＢＢ（ＸはＯＨである）、（トリフェニルホスフィンなどの）ホスフィン、および（ＤＩＡＤなどの）アゾジカルボン酸化合物を、最長で２４時間−２０℃〜４５℃の間の温度で使用して実現することができる。

（ｃｃ）スルホニル基の除去
式ＸＣＣの化合物を、（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、低級アルコールなどの）適切な溶媒中の（トリエチルアミンなどの）有機塩基または（炭酸塩や水酸化物、例えばＬｉＯＨなどの）無機塩基、および（メルカプト酢酸などの）チオールで最長で２４時間、場合により温度を上昇させて処理する。

アシル化−還元
スキーム１ｂによれば、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の１°アミンから、カルボン酸、酸無水物、または（場合によりｉｎ−ｓｉｔｕで調製した）酸ハロゲン化物ＡＡＡＲ^４ＣＯＸ（ＸはＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^３’、またはハロである）と反応させた後、ボランなどの還元剤と反応させることで調製できる。

（ｘ）−アミド生成
酸または酸ハロゲン化物と１°アミン（ＶＩ）間のアミド結合の形成は、
（ｉ）適切な溶媒中の過剰な酸アクセプターと共に、ハロゲン化アシル（または酸もしくは酸無水物）とアミン（ＶＩ）、または
（ｉｉ）場合により触媒存在下で、適切な溶媒中の過剰な酸アクセプターと共に、場合により従来のカップリング剤を含む酸とアミン（ＶＩ）
のいずれかを使用して試みることができる。

そのような反応の例は以下のとおりである。
（ａ）酸無水物と過剰なアミン（ＶＩ）とを、ＤＣＭまたはトルエン中で、場合によりＥｔ_３Ｎ、Ｈｕｎｉｇ塩基、ＮＭＭなどの過剰な３°アミンと共に、場合により温度を上昇させて１〜７２時間反応させる、
（ｂ）（場合によりｉｎ−ｓｉｔｕで生成した）酸塩化物と過剰なアミン（ＶＩ）とを、ＤＣＭまたはジオキサン中で、場合によりＥｔ_３Ｎ、Ｈｕｎｉｇ塩基、ＮＭＭなどの過剰な３°アミンと共に、場合により温度を上昇させて１〜２４時間反応させる、
（ｃ）酸、ＷＳＣＤＩ／ＤＣＣＩ／ＴＢＴＵ、およびＨＯＢＴ／ＨＯＡＴと過剰なアミン（ＶＩ）および過剰なＮＭＭ、Ｅｔ_３Ｎ、Ｈｕｎｉｇ塩基とを、室温のＴＨＦ、ＤＣＭ、またはＥｔＯＡｃ中で４〜４８時間反応させる、または
（ｄ）酸および１−プロピルホスホン酸エステル環状無水物／ＰＹＢＯＰ（登録商標）／ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）／向山試薬と、過剰なアミン（ＶＩ）および過剰なＮＭＭ、Ｅｔ_３Ｎ、Ｈｕｎｉｇ塩基とを、室温のＴＨＦ、ＤＣＭ、またはＥｔＯＡｃ中で１〜２４時間反応させる。

アミド生成のより詳細な例は、Ｎ−メチルモルホリンの存在下、室温のトルエン中で、アミンを適切な酸無水物で７２時間かけて処理するものである。

酸ハロゲン化物が酸塩化物（すなわちＸ＝Ｃｌ）である場合では、これを標準の方法によってｉｎ−ｓｉｔｕで生成し、次いで７０℃のジクロロメタン中で９０分間アミン（ＶＩ）およびトリエチルアミンと反応させることができる。

（ｙ）−還元
反応（ｙ）は、例えば、適切な条件下での水素化物還元剤によるアミドのアミン（ＶＩＩ）への還元である。

好都合には、ボランの存在下、室温〜還流温度の間のＴＨＦ中で最長４８時間かけてアミドの還元を実施した後、メタノール、および場合により塩化アンモニウム水溶液を加え、さらに４〜１８時間還流させた後、アミン（ＶＩＩ）を単離する。

スキーム２によれば、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物から、適切な条件下でのＲ^３−Ｌ（Ｌは脱離基である）との反応によって調製することができる。次いで、上でスキーム１に関して述べたのと類似の方法でのアミド生成および脱保護によって、得られる式（ＩＸ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。

上記スキームで、Ｒ^２、Ｒ^３、およびｍは、上で定義したとおりであり、ＰＧは適切な保護基であり、Ｌは脱離基であり、その意味は、特に、反応の性質および使用する特定の反応条件に応じて決まる。適切な脱離基は、当業者には言うまでもなく、多くの標準の有機化学教本、例えば、参照により本明細書に援用される「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、第３版、Ｗｉｌｅｙ（１９８５年）、５８７ページに記載されており、ハロゲン（例えばＢｒ）およびスルホン酸エステル（例えば、メタンスルホン酸エステルまたはトリフルオロメタンスルホン酸エステル）がこれに含まれる。

スキーム３によれば、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＩＩ）のケトンから、適切な条件下での一級アミンＲ^３−ＮＨ_２との反応によって調製することができる。次いで、上でスキーム１に関して述べたのと類似の方法でのアミド生成および脱保護によって、得られる式（ＩＸ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。

上記スキームで、Ｒ^２、Ｒ^３、およびｍは、上で定義したとおりであり、ＰＧは適切な保護基である。

一級アミンＲ^３−ＮＨ_２とケトン（ＸＩＩ）の反応（ｅ）は、アミンおよびケトンを脱水した後、得られるイミンを、例えば金属水素化物試薬によって還元し、または適切な条件下で水素化する還元的アミノ化反応とすると好都合である。

チタン（ＩＶ）テトライソプロポキシドの存在下、室温のＴＨＦ中で１８時間アミンとケトンの反応を実施した後、メタノール中の過剰な水素化ホウ素ナトリウムによって室温で５時間還元することが好都合である。

当業者は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）による所望の化合物の最も適切な合成経路を選択することができる。上記スキームは当然、当業者の共通の一般知識に従って適宜変更してよい。

例えば、当業者ならば当然、脱保護されたアミド（ＩＩ）または（Ｖ）のピペリジンまたはピロリジン窒素（ｍの値に応じて）に結合している水素は、従来の合成方法の使用によって、所望のとおりに代わりの基と交換して、ｎが１であり、ｍが０または１である式（Ｉ）の化合物を生成できることがわかるであろう。

さらに、ｎが２であり、ｍが０である式（Ｉ）の化合物は、適切な出発材料を使用して、上述のものと類似の方法によって調製することができる。

１個または複数の敏感な官能基は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の合成の際に保護および脱保護する必要があることは当業者に理解されよう。これは、例えば、そのような基を除去する方法についても述べられている、参照により本明細書に援用されるＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ ＰＧＭ Ｗｕｔｓの「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９９年に記載のとおりに、従来の技術によって実現することができる。

最終の脱保護段階の前に作製することのできる本発明の化合物の特定の保護された誘導体は、それ自体として薬理活性を有していないこともあるが、特定の場合では、経口的または非経口的に投与され、その後体内で代謝されて、薬理活性のある本発明の化合物を生成するものでもよいことは、当業者には明白であろう。したがって、このような誘導体は、プロドラッグと記述することができる。さらに、本発明の特定の化合物が、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用する場合もある。

本発明の別の態様によれば、次式（Ｘ）の化合物

［式中、Ｒ^３、ｎ、ｍは上で定義したとおりであり、ＹはＲ^１または保護基である。］と酸またはハロゲン化アシル：Ｒ^２ＣＯＸ［ＸはＯＨまたはハロである］とを反応させ、必要ならば脱保護するステップとを含む式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の調製方法が提供される。

Ｒ^３が、窒素原子に直接に結合したメチレン部分を含む場合では、式（Ｘ）の化合物は、次式（ＸＸＩ）の化合物とアルデヒドＲ^３’ＣＨＯとを反応させて調製することができる（式中、−ＣＨ_２Ｒ^３’がＲ^３の定義に合致する）。

あるいは、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物と化合物Ｒ^３−Ｌ（Ｌは、ハロゲン化物、メタンスルホン酸エステル、およびトリフルオロメタンスルホン酸エステルから場合により選択される脱離基である）とを反応させて調製することもできる。

さらに、式（Ｘ）の化合物は、次式（ＸＸＩＩ）の化合物と化合物Ｒ^３−ＮＨ_２とを反応させて調製することができる。

上述のある種の中間体は新規な化合物であり、本明細書では、すべての新規な中間体が本発明の別の態様となることを理解されたい。

ラセミ化合物は、分取ＨＰＬＣおよびキラルな固定相を用いるカラムのいずれかを使用して分離し、または当業者に知られている方法を利用して分割して個々の鏡像異性体を得ることができる。さらに、キラルな中間体化合物を分割し、キラルな本発明の化合物の調製に使用することができる。

本発明の別の態様によれば、ｉｎ ｖｉｖｏで生成したとき、本発明の化合物の１種または複数の代謝産物が提供される。

本発明の化合物は、より強力であり、作用の持続時間がより長く、活性の範囲がより広く、より安定であり、副作用がより少なく、またはより選択的であるという利点を有し、あるいは従来技術の化合物より有用な他の特性を有する。

本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物において薬理活性を有するので有用である。したがって、モノアミントランスポーター機能の調節が関係している障害、より詳細にはセロトニンまたはノルアドレナリンの再取込みの阻害が関係している障害の治療または予防において有用である。さらに、本発明の化合物は、セロトニンとノルアドレナリンの両方の阻害が関係している、尿失禁などの障害において有用である。さらに、本発明の化合物は、ノルアドレナリンまたはセロトニンの一方の再取込みを他方と比べて優先的に阻害することが望まれ得る、痛みなどの障害において有用である。

したがって、本発明の化合物は、真性ストレス性失禁（ＧＳＩ）、ストレス性尿失禁（ＳＵＩ）、高齢者の尿失禁などの尿失禁；特発性の排尿筋不安定、神経疾患（例えば、パーキンソン病、多発性硬化症、脊椎損傷、および脳卒中）に続発する排尿筋過敏性、および膀胱流出路閉塞（例えば、前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄、または狭窄症）に続発する排尿筋過敏性を含む過活動膀胱（ＯＡＢ）；夜尿症；上記状態の組合せによる尿失禁（例えば、過活動膀胱に関連するストレス性失禁）；ならびに頻尿や尿意切迫などの下部尿路症状の治療において有用である。用語ＯＡＢは、ＯＡＢウェットおよびＯＡＢドライの両方を含むものとする。

その上述の薬理活性を考慮して、本発明の化合物は、大うつ病、反復性うつ病、単一エピソードうつ病、亜症候群性症候性うつ病、癌患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後うつ病、小児うつ病、幼児虐待によって誘発されるうつ病、不妊女性のうつ病、出産後うつ病、月経前の不安、不機嫌老人症候群（ｇｒｕｍｐｙ ｏｌｄ ｍａｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）などのうつ病の治療においても有用である。

その上述の薬理活性を考慮して、本発明の化合物は、認知症、特に、（老年痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、およびクロイツフェルトヤコブ病を含む）退行性の認知症および（多発梗塞性認知症を含む）脳血管性認知症などの認知障害、ならびに頭蓋内の間隙を占有する病変、外傷、感染症および関連した状態（ＨＩＶ感染を含む）、代謝、毒素、無酸素症、およびビタミン欠乏に関連する認知症；老化、特に年齢関連記憶障害（ＡＡＭＩ）、健忘性障害、および年齢に関連した認知機能低下（ＡＲＣＤ）に関連する軽度認知障害；統合失調症や躁病などの精神病性障害；全般性不安障害、恐怖症（例えば、広場恐怖、対人恐怖、および単純恐怖）、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、混合性不安抑うつなどの不安障害；回避性人格障害や注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）などの人格障害；早漏、男性の勃起不全（ＭＥＤ）、女性の性機能不全（ＦＳＤ）（例えば、女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ））などの性機能不全；月経前症候群；季節性情動障害（ＳＡＤ）；神経性食欲不振症や神経性過食症などの摂食障害；肥満；食欲抑制；ニコチン、アルコール、コカイン、ヘロイン、フェノバルビタール、およびベンゾジアゼピンへの嗜癖などの、薬物または乱用物質への嗜癖の結果として起こる化学物質依存症；前述の化学物質依存症の結果として起こり得るものなどの禁断症候群；片頭痛、群発性頭痛、慢性発作性片側頭痛、血管性障害に関連する頭痛、化学物質依存症または化学物質依存症の結果として起こる禁断症候群に関連する頭痛、緊張性頭痛などの頭痛；疼痛；パーキンソン病における認知症、神経弛緩薬によって誘発されるパーキンソニズム、遅発性ジスキネジアなどの、パーキンソン病；高プロラクチン血症などの内分泌障害；大脳の脈管構造におけるものなどの血管れん縮；小脳失調；トゥーレット症候群；抜毛癖；盗癖；情動不安定；病的号泣；睡眠障害（脱力発作）；ならびにショックの治療においても有用である。

その上述の薬理活性を考慮して、本発明の化合物は、低血圧；のぼせ；過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、腸閉塞（例えば、術後腸閉塞および敗血症の際の腸閉塞）、胃不全麻痺（例えば、糖尿病性胃不全麻痺）、消化性潰瘍、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ、またはその異名ＧＥＲＤ）、膨満、消化不良（例えば、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ））や非心臓性胸痛（ＮＣＣＰ）などの他の機能的な腸障害などの、（運動性および分泌の変化を含む）消化管障害；ならびに線維筋痛症候群を含む、いくつかの他の状態または障害の治療においても有用である。

セロトニンおよび／またはノルアドレナリン再取込み阻害剤である本発明の化合物は、疼痛を含めて、これ以上の範囲の障害の治療においても潜在的に有用である。

生理的な痛みは、外部環境からの有害な可能性のある刺激の危険を警告するように設計された重要な防御機構である。この系統は、特定のセットの一次感覚ニューロンを通して作動し、侵害刺激によって、末梢の変換機構を介して活性化される（総説についてはＭｉｌｌａｎ、１９９９年、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、第５７巻、１〜１６４ページを参照されたい）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、伝導速度の緩慢な小さい直径の軸索が特徴である。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続時間、および質、さらにその組織分布的に系統立てられた脊髄への投射によって刺激の位置をコードする。侵害受容器は、Ａδ線維（有髄）およびＣ線維（無随）を２種の主要なタイプとする侵害受容性神経線維上に見られる。侵害受容器の入力によって生じた活性は、後角での複雑な処理の後、直接にまたは脳幹中継核を介して、視床基底複側、次いで皮質へと伝達され、そこで痛みの感覚が生じる。

疼痛は、一般に急性または慢性のものとして分類することができる。急性疼痛は、突然に始まり、短命である（通常は１２週間以下）。急性疼痛は通常、特定の傷害などの特定の原因に関連し、しばしば鋭く重篤である。急性疼痛は、外科手術、歯科作業、挫傷、または捻挫の結果として起こる特定の傷害の後に起こり得る種類の疼痛である。急性疼痛一般に、どんな持続性の心理的応答ももたらさない。対照的に、慢性疼痛は、長期間の疼痛であり、通常は３カ月より長い間続き、重大な心理的および情緒的な問題をもたらす。慢性疼痛の一般的な例は、神経因性疼痛（例えば、有痛性の糖尿病性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎疼痛、および慢性の術後疼痛である。

疾患または外傷によって体組織に実質的な傷害が起こるとき、侵害受容器活性化の特性は変更され、感作は、末梢で、傷害周囲の局所で、さらに侵害受容器が終結する中枢で起こる。これらの効果は、疼痛が強まった感覚をもたらす。急性疼痛では、これらの機序は、修復過程がより良好に行われるようにすることのできる保護性の挙動を促進するのに有用となり得る。通常の予想ならば、傷害が一度治癒したなら感受性は正常に戻るはずである。しかし、多くの慢性疼痛状態では、過敏性は、治癒の過程よりはるかに長く残り、しばしば神経系損傷によるものとなる。この傷害はしばしば、適応不全および異常な活性と関連付けられる感覚神経線維の異常をもたらす（ＷｏｏｌｆおよびＳａｌｔｅｒ、２０００年、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２８８巻、１７６５〜１７６８ページ）。

臨床的な疼痛は、患者の症状の中で不快感および異常な感受性が特徴となるときに存在する。患者は、かなりまちまちになる傾向があり、様々な疼痛症状を伴って存在する場合もある。そのような症状には、１）鈍い、焼けるよう、または刺すようであるといえる自発痛、２）侵害刺激に対する悪化した疼痛反応（痛覚過敏）、および３）通常は無害な刺激によって生じる疼痛（異痛症−Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、１３〜４４ページ）が含まれる。様々な形の急性および慢性疼痛に罹患している患者が同様の症状を有するとしても、根底にある機序は異なる場合があり、したがって、異なる治療戦略が必要となり得る。したがって、疼痛は、異なる病態生理に従って、侵害受容性、炎症性、および神経因性の疼痛を含むいくつかの異なるサブタイプに分けることもできる。

侵害受容性疼痛は、組織傷害、または傷害を引き起こす可能性のある強い刺激によって誘発される。疼痛の求心性は、傷害部位で侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、それが終結するレベルのところで脊髄のニューロンを活性化する。次いで、それが脊髄路を上って脳へと中継され、そこで疼痛が認知される（Ｍｅｙｅｒら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、１３〜４４ページ）。侵害受容器の活性化は、２種類の求心性神経線維を活性化する。有髄のＡδ線維は、急速な伝達を行い、鋭く刺すような痛覚を司る一方で、無髄のＣ線維は、より緩慢な速度で伝達を行い、鈍いまたはうずくような疼痛を伝える。中程度から重症の急性の侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、やけど、心筋梗塞、および急性膵炎からの疼痛、術後疼痛（任意の種類の外科的な手順の後の疼痛）、外傷後の疼痛、腎大腸の、癌性疼痛、ならびに背痛の突出した特徴である。癌性疼痛は、腫瘍に関連した疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛、または内臓痛）や、癌治療に関連する疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、または放射線照射後症候群）などの慢性疼痛でよい。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、または放射線療法に応答して起こる場合もある。背痛は、椎間板ヘルニアもしくは椎間板破裂、または腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊椎筋、もしくは後縦方向靭帯の異常によるものでよい。背痛は、自然に消散し得るが、一部の患者で、１２週間を超えて持続する場合では、特に消耗性となり得る慢性の状態になる。

神経因性疼痛は現在、一次病巣または神経系の機能不全によって始まり、または引き起こされる疼痛であると定義される。神経損傷は、外傷および疾患によって引き起こされる場合があり、したがって用語「神経因性疼痛」は、多様な病因の多くの障害を含む。これらには、その限りでないが、末梢性神経障害、糖尿病性ニューロパチー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌性ニューロパチー、ＨＩＶニューロパチー、幻肢痛、手根管症候群、中心性卒中後痛、ならびに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊椎損傷、パーキンソン病、てんかん、およびビタミン欠乏症に関連する疼痛が含まれる。神経因性疼痛は、保護性の役割をもたないので病的である。神経因性疼痛は、もとの原因が消失した後もしばしば十分に存在して、一般に何年間も残り、患者の生活の質を有意に低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ、第３５３巻、１９５９〜１９６４ページ）。神経因性疼痛の症状は、同じ疾患の患者の間でさえしばしばまちまちであるので、治療が難しい（ＷｏｏｌｆおよびＤｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９年、Ｐａｉｎ Ｓｕｐｐ．、第６巻、Ｓ１４１〜Ｓ１４７ページ；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９年、Ｌａｎｃｅｔ、第３５３巻、１９５９〜１９６４ページ）。これらには、持続性となり得る自発痛、ならびに痛覚過敏（侵害刺激に対する感受性の増大）や異痛症（通常は無害な刺激に対する感受性）などの、発作性もしくは異常な誘発痛が含まれる。

炎症の過程は、組織傷害または異物の存在に応答して活性化される一連の複雑な生化学的および細胞性の事象であり、腫脹および痛みをもたらす（Ｌｅｖｉｎｅ ａｎｄ Ｔａｉｗｏ、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、第４５〜５６ページ）。関節炎疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ様疾患は、先進諸国では最も一般的な慢性炎症状態の１つであり、関節リウマチは、能力障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な病因は不明であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的な要素の両方が重要である可能性を示唆している（ＧｒｅｎｎａｎおよびＪａｙｓｏｎ、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、３９７〜４０７ページ）。ほぼ１６００万人のアメリカ人が、症候性の変形性関節炎（ＯＡ）または変形性関節疾患に罹患し、その大部分が６０才を超えていることが推定されており、これが、人口の年齢が増すにつれて４０００万人に増加することが想定され、莫大な規模の公衆衛生問題となっている（ＨｏｕｇｅおよびＭｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２年、Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、第３６巻、６７９〜６８６ページ；ＭｃＣａｒｔｈｙら、１９９４年、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ、３８７〜３９５ページ）。ほとんどの変形性関節炎患者は、それに伴う痛みのために医学的な対応処置を捜し求める。関節炎は、心理社会的および身体的な機能に対して重大な影響力を有するものであり、後の人生で能力障害の主な原因となることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。強直性脊椎炎は、生涯にわたって起こる背痛の断続的なエピソードから、脊椎、末梢の関節、および他の身体器官を襲う重篤な慢性疾患まで様々である。

別のタイプの炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔器官を含む内臓に関連する疼痛である。これらの器官には、性器、脾臓、および消化器系の一部が含まれる。内臓に関連する疼痛は、消化性の内臓痛と非消化性の内臓痛とに分けることができる。疼痛を引き起こす、一般に遭遇する消化器（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。現在中程度にしかコントロールされていない消化器系の障害には、ＦＢＤに関しては、胃食道逆流症、消化不良、過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ＩＢＤに関しては、クローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を含めて、広範囲な疾患状態が含まれ、これらはすべて定期的に内臓痛を生み出す。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、膀胱炎、および膵炎に関連する疼痛、ならびに骨盤痛が含まれる。

一部の種類の疼痛は、複数の病因を有し、したがって複数の分野に分類される場合があり、例えば、背痛および癌性疼痛は、侵害受容性および神経障害性の両方の構成要素を有することを留意されたい。

他のタイプの疼痛には、
・ 筋肉痛、線維筋痛、椎骨炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィノパチー、グリコーゲン分解、多発性筋炎、および化膿性筋炎を含む筋骨格障害の結果として起こる疼痛、
・ 狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心外膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症、および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含む、心臓および血管の疼痛、
・ （前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を含む）片頭痛、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合型頭痛、および血管性障害に関連する頭痛などの頭痛、ならびに
・ 歯痛、耳痛、口腔内灼熱症候群、および側頭下顎筋筋膜痛を含む口腔顔面痛
が含まれる。

特に重要な障害には、混合型失禁、ＧＳＩ、ＵＳＩなどの尿失禁；疼痛；うつ病；強迫性障害や外傷後ストレス障害などの不安障害；ＡＤＨＤなどの人格障害；性機能不全；ならびに化学物質依存症および化学物質依存症の結果として起こる禁断症候群が含まれる。

したがって、別の態様によれば、本発明は以下のものを提供する。
ｉ）ヒト医学または獣医学での使用するための本発明の化合物、
ｉｉ）尿失禁などの、モノアミントランスポーター機能の調節が関係している障害の治療で使用するための本発明の化合物、
ｉｉｉ）モノアミントランスポーター機能の調節が関係している障害を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用、
ｉｖ）セロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関係している障害の治療で使用するための本発明の化合物、
ｖ）セロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関係している障害を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用、
ｖｉ）セロトニンおよびノルアドレナリンの調節が関係している障害の治療で使用するための本発明の化合物、
ｖｉｉ）セロトニンおよびノルアドレナリンの調節が関係している障害を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用、
ｖｉｉｉ）疼痛、またはＧＳＩやＵＳＩなどの尿失禁の治療で使用するための本発明の化合物、
ｉｘ）疼痛、またはＧＳＩやＵＳＩなどの尿失禁を治療するための医薬の製造における本発明の化合物の使用、
ｘ）そのような治療を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、モノアミントランスポーター機能の調節が関係している障害の治療方法、
ｘｉ）そのような治療を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、セロトニンまたはノルアドレナリンの再取込みの阻害が関係している障害の治療方法、
ｘｉｉ）そのような治療を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、セロトニンおよびノルアドレナリンの再取込みの阻害が関係している障害の治療方法、ならびに
ｘｉｉｉ）そのような治療を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、疼痛、またはＧＳＩやＵＳＩなどの尿失禁の治療方法。

別段の明確な記述がない限り、本明細書では治療への言及はすべて、治癒的、姑息的、予防的な治療を含むことを理解されたい。

本発明の化合物は、単独で、または併用療法の一部として投与することができる。治療薬の組合せを投与する場合、活性成分は、別々または組合せ型の医薬製剤にして逐次または同時に投与することができる。

補助的療法に適する薬剤の例には、
・ オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ハイドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン、
・ 非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）、
・ バルビツール酸系鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）、またはチオペンタール、
・ 鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、またはトリアゾラム、
・ 鎮静作用を有するＨ_１拮抗薬、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン、
・ グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、ジクロラールフェナゾンなどの鎮静薬、
・ 骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、またはオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）、
・ ＮＲ２Ｂ拮抗薬、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）、または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを含むＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルヒナン）もしくはその代謝産物のデキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルヒナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン（ｂｕｄｉｐｉｎｅ）、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネとデキストロメトルファンの合剤）、トピラメート、ネラメキサン（ｎｅｒａｍｅｘａｎｅ）、またはペルジンホテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）、
・ αアドレナリン作動薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グァンファシン、デキスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、フェントラミン、テラザシン（ｔｅｒａｚａｓｉｎ）、プラザシン（ｐｒａｚａｓｉｎ）、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン、
・ 三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン、
・ 抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトム酸、またはバルプロ酸、
・ タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２、もしくはＮＫ−１拮抗薬、例えば、（ａＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）、または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）、
・ ムスカリン受容体拮抗薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウム、
・ ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ、
・ コールタール鎮痛薬、特にアセトアミノフェン、
・ ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピペラゾール（ｓｏｎｅｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプライド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、パリンドル（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン（ｅｐｌｉｖａｎｓｅｒｉｎ）、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）、またはサリゾタン（ｓａｒｉｚｏｔａｎ）などの神経弛緩薬、
・ バニロイド受容体作動薬（例えばレシニフェラトキシン）または拮抗薬（例えばカプサゼピン）、
・ プロプラノロールなどのβアドレナリン作動薬、
・ メキシレチンなどの局所麻酔薬、
・ デキサメタゾンなどの副腎皮質ステロイド、
・ ５−ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、またはリザトリプタンなどの５−ＨＴ_１Ｂ／_１Ｄ作動薬、
・ Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などの５−ＨＴ_２Ａ受容体拮抗薬、
・ イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）、またはニコチンなどのコリン作動性（ニコチン様）鎮痛薬、
・ Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、
・ ５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのＰＤＥＶ阻害剤、
・ ギャバペンチン、プレガバリン、３−メチルギャバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸などのα−２−δリガンド、
・ カンナビノイド、
・ 代謝調節型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬、
・ セルトラリン、セルトラリン代謝産物の脱メチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチン脱メチル化代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物の脱メチル化シタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、イホキセチン（ｉｆｏｘｅｔｉｎｅ）、シアノドチエピン（ｃｙａｎｏｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、リトキセチン（ｌｉｔｏｘｅｔｉｎｅ）、ダポキセチン（ｄａｐｏｘｅｔｉｎｅ）、ネファゾドン、セリクラミン（ｃｅｒｉｃｌａｍｉｎｅ）およびトラゾドンなどのセロトニン再取込み阻害剤、
・ マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン（ｏｘａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、フェゾラミン（ｆｅｚｏｌａｍｉｎｅ）、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロプリオン代謝産物のヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ）（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））などのノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取込み阻害剤、特に、レボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取込み阻害剤、
・ ベンラフェキシン、ベンラフェキシン代謝産物のＯ−脱メチル化ベンラフェキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物の脱メチル化クロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどのセロトニン−ノルアドレナリン二重再取込み阻害剤、
・ Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィドなどの誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤、
・ ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
・ Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドや４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのプロスタグランジンＥ_２サブタイプ４（ＥＰ４）拮抗薬、
・ １−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０などのロイコトリエンＢ４拮抗薬、
・ ジロートン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）などの５−リポキシゲナーゼ阻害剤、
・ リドカインなどのナトリウムチャネル遮断薬、
・ オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、アザセトロン、ドラセトロンまたはアロセトロンなどの５−ＨＴ３拮抗薬、
・ エストロゲン作動薬または選択的エストロゲン受容体モジュレーター（例えば、ＨＲＴ療法またはラソフォキシフェン）、
・ フェニルプロパノールアミンやＲ−４５０などのαアドレナリン受容体作動薬、
・ ドーパミンＤ２受容体作動薬（例えば、プレミプリキサール（ｐｒｅｍｉｐｒｉｘａｌ）、Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｕｐｊｏｈｎ化合物番号ＰＮＵ９５６６６；またはロピニロール）を含む、ドーパミン受容体作動薬（例えば、アポモルヒネ、その医薬品としての使用についての教示は、ＵＳ−Ａ−５９４５１１７で見ることができる）、
・ ＰＧＥ１作動薬（例えばアルプロスタジル）、
ならびに薬学的に許容できるこれらの塩および溶媒和物
が含まれる。

したがって、別の態様では、本発明は、本発明の化合物と別の治療薬とを含む組合せを提供する。

ヒトへの使用では、本発明の化合物は、単独で投与することができるが、ヒトの療法では、一般に、目的の投与経路および標準の薬務に関して適切な選択された医薬品賦形剤、希釈剤、または担体と混和して投与される。

例えば、本発明の化合物は、即時型、遅延型、変更型、持続型、二重型、徐放型、またはパルス型送達の適用に向けた、着香剤または着色剤を含有していてもよい錠剤、（ソフトゲルカプセルを含む）カプセル剤、膣坐剤、エリキシル、溶液、または懸濁液の形で、経口的に、頬側に、または舌下に投与することができる。本発明の化合物は、陰茎海綿体注射によって投与してもよい。本発明の化合物は、急速分散型または急速溶解型の剤形で投与してもよい。

そのような錠剤は、微結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、グリシン、およびデンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ、またはタピオカデンプン）などの賦形剤、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよびある種の複合ケイ酸塩などの崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの造粒結合剤を含有していてもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクなどの滑沢剤が含まれていてもよい。

ゼラチンカプセルでも同様のタイプの固体組成物を充填剤として使用することができる。この点で好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、または高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液および／またはエリキシルでは、本発明の化合物およびその薬学的に許容できる塩は、様々な甘味剤または着香剤、着色物質、または色素と、乳化剤および／または懸濁化剤と、さらには水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンなどの希釈剤、ならびにこれらの混合物と組み合わせることができる。

変更型放出およびパルス型放出剤形は、即時型放出剤形について詳述するものなどの賦形剤と共に、デバイス本体にコーティングされ、および／またはその中に含まれる、放出速度調節剤として働く追加の賦形剤を含んでいてよい。放出速度調節剤には、その限りでないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、カルボマー、メタクリル酸アンモニウムコポリマー、水添ヒマシ油、カルナバろう、パラフィンろう、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、およびこれらの混合物が含まれる。変更型放出およびパルス型放出剤形は、放出速度を調節する賦形剤の１種または組合せを含んでいてよい。放出速度を調節する賦形剤は、剤形内、すなわち基材内に存在してもよく、かつ／または剤形上、すなわち表面または剤皮の上に存在してもよい。

急速分散型または溶解型投与製剤（ＦＤＤＦ）は、以下の成分、すなわち、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ハッカ着香剤、ポリエチレングリコール、ヒュームドシリカ、二酸化ケイ素、ナトリウムデンプングリコラート、フマル酸ステアリルナトリウム、ソルビトール、キシリトールを含有していてよい。分散型または溶解型という用語は、本明細書でＦＤＤＦについて述べるのに用いるとき、使用する原薬の溶解性に応じて変わり、すなわち、原薬が不溶性である場合では急速分散型の剤形を調製することができ、原薬が可溶性である場合では急速溶解型の剤形を調製することができる。

本発明の化合物は、非経口的に、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、脳内、筋肉内、または皮下に投与することもでき、あるいは注入技術によって投与してもよい。そのような非経口投与では、本発明の化合物は、他の物質、例えば、溶液を血液と等張性にするのに十分な塩またはグルコースを含んでいてよい無菌水溶液の形で最もよく使用される。必要ならば、水溶液は、適切に（好ましくはｐＨ３〜９に）緩衝剤処理すべきである。無菌条件下での適切な非経口製剤の調製は、当業界でよく知られている標準の製薬技術によって容易に実現される。

ヒト患者への経口および非経口投与では、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の１日の投与量レベルは、通常は（１回で、または数回分に分けて）１０〜５００ｍｇとなる。

したがって、例えば、本発明の化合物または塩もしくはその溶媒和物の錠剤またはカプセル剤は、単独または一時に２個以上での投与向けに適宜５ｍｇ〜２５０ｍｇの活性化合物を含有していてよい。いずれにせよ、医師が、任意の個々の患者に最も適する実際の投与量を決定することになり、その投与量は、特定の患者の年齢、体重、および応答によって様々である。上記の投与量は、平均的な場合を例示するものである。当然、より多いまたはより少ない投与量範囲が妥当である個々の例もあり得るので、それは本発明の範囲内である。当業者ならば、ある種の状態（ＰＥを含む）の治療では、本発明の化合物が、「必要に応じて」（すなわち、必要なときまたは所望されるときに）単回用量として服用できることも理解されよう。

例となる錠剤処方
一般に、錠剤製剤は通常、約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの間の本発明による化合物（またはその塩）を含み得るはずであり、錠剤の一服重量は、５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲でよい。１０ｍｇ錠剤の例となる処方を示す。
成分 ％ｗ／ｗ
化合物の遊離塩基または塩 １０．０００^＊
ラクトース ６４．１２５
デンプン ２１．３７５
クロスカルメロースナトリウム ３．０００
ステアリン酸マグネシウム １．５００
^＊この量は、通常は薬物活性に従って調整され、遊離塩基の重量に基づくものである。

本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもでき、乾燥粉末吸入器またはエアロゾルスプレーの体裁で、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロ−エタン；１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４Ａ［商標］）や１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ［商標］）などのヒドロフルオロアルカン；二酸化炭素、または他の適切な気体を使用して、加圧容器、ポンプ、スプレー、または噴霧器から送達すると好都合である。加圧エアロゾルの場合では、投与量単位は、バルブを設けて計量された量を送達することで決定できる。加圧容器、ポンプ、スプレー、または噴霧器は、例えば、エタノールと溶媒としての噴射剤の混合物を使用する、活性化合物の溶液もしくは懸濁液を含んでいてよく、さらに滑沢剤、例えばトリオレイン酸ソルビタンを含んでいてもよい。吸入器または注入器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンでできたもの）は、本発明の化合物とラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含むように製剤することができる。

エアロゾルまたは乾燥粉末製剤は、計量された各用量または「ひと吹き」が、患者への送達に向けて１〜５０ｍｇの本発明の化合物を含むように準備することが好ましい。エアロゾルでの全体としての１日量は、１〜５０ｍｇの範囲にあり、これを１回で、またはより普通にはその日を通して数回に分けて投与することができる。

本発明の化合物は、アトマイザーでの送達用に製剤してもよい。アトマイザー装置用の製剤は、可溶化剤、乳化剤、または懸濁化剤として以下の成分、すなわち、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、低分子ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、フルオロカーボン、ポリエチレングリコールエーテル、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸を含んでいてよい。

あるいは、本発明の化合物は、坐剤もしくは膣坐剤の形で投与することができ、またはゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、もしくは散布粉剤の形で局所的に投与してもよい。本発明の化合物は、例えば皮膚パッチを使用して、皮膚上に、または経皮的に投与してもよい。本発明の化合物は、眼、肺、または直腸の経路によって投与してもよい。

眼への使用では、化合物は、等張性のｐＨ調整された無菌生理食塩水中の微粒子化された懸濁液として、または好ましくは等張性のｐＨ調整された無菌生理食塩水中の溶液として、場合により塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と組み合わせて製剤することができる。あるいは、化合物は、ワセリンなどの軟膏にして製剤することができる。

皮膚への局所的な適用では、本発明の化合物は、例えば、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、および水のうちの１種または複数との混合物に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する適切な軟膏として製剤することができる。あるいは、本発明の化合物は、例えば、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステル、ろう、ステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水の１種または複数の混合物に懸濁または溶解させた適切なローションまたはクリームとして製剤することができる。

本発明の化合物は、シクロデキストリンと組み合わせて使用してもよい。シクロデキストリンは、薬物分子と包接および非包接複合体を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の溶解性、溶解速度、生体利用度、および／または安定性という特性を変更し得る。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般にほとんどの剤形および投与経路に有用である。薬物との直接の複合体形成に代わるものとして、シクロデキストリンを補助添加剤として、例えば、担体、希釈剤、または可溶化剤として使用してもよい。α、β、およびγシクロデキストリンが最も一般に使用され、適切な例は、ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８、およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８に記載されている。

ヒト患者への経口または非経口投与については、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容できる塩の１日の投与量レベルは、０．０１〜３０ｍｇ／ｋｇ（１回で、または数回分に分けて）であり、０．０１〜５ｍｇ／ｋｇの範囲にあることが好ましい。したがって、錠剤は、単独または一時に２個以上での投与向けに適宜１ｍｇ〜０．４ｇの化合物を含む。いずれにせよ、医師が任意の特定の患者に最も適する実際の投与量を決定し、その投与量は、特定の患者の年齢、体重、および応答によって様々となる。上記投与量は当然、平均的な場合を例にするものに過ぎず、より多いまたはより少ない用量が妥当である場合もあり得るので、それは本発明の範囲内である。

経口投与が好ましい。

獣医学での使用については、本発明の化合物は、通常の獣医学の実務に従って適切に許容できる製剤として投与し、獣外科医が、ある特定の動物に最も相応しい投薬計画および投与経路を決定する。

したがって、別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容できる補助剤、希釈剤、もしくは担体とを含む医薬製剤を提供する。

上で言及した組合せも、医薬製剤の形での使用向けに提供することが好都合であるといえ、したがって、上で定義したような組合せを薬学的に許容できる補助剤、希釈剤、もしくは担体と共に含む医薬製剤は、本発明の別の態様を構成する。そのような組合せの個々の構成成分は、別々または組合せ型の医薬製剤にして逐次または同時のいずれかで投与することができる。

本発明の化合物を第２の療法と組み合わせて使用するとき、各化合物の用量は、化合物を単独で使用するときと異なってよい。適切な用量は、当業者によって容易に察しが付く。

本発明を以下の非限定的な実施例によって例示するが、実施例では以下の略語および定義を使用する場合がある。
ＡＰＣＩ 大気圧化学イオン化
Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標） 濾過剤
ｂｒ ブロード
ＢＯＣ ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
δ 化学シフト
ｄ 二重線
Δ 熱
ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＳ^＋ エレクトロスプレーイオン化ポジティブスキャン
ＥＳ⁻ エレクトロスプレーイオン化ネガティブスキャン
ｈ 時間
ＨＯＡＴ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ｍ／ｚ 質量スペクトルピーク
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量スペクトル
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｑ 四重線
ｓ 一重線
ｔ 三重線
ｍ 多重線
ＴＢＴＵ テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム
Ｔｆ トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＳ^＋ 熱スプレーイオン化ポジティブスキャン
ＷＳＣＤＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩

以下の調製例および実施例は、本発明を例示するものであり、いかようにも本発明を限定するものでない。すべての出発材料は、市販品として入手でき、または文献に記載されている。温度はすべて℃である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０（９３８５）を使用して実施した。固相抽出（ＳＰＥ）クロマトグラフィーは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（Ｓｉ）カートリッジ（Ａｎａｃｈｅｍ）を１５ｍｍＨｇの減圧下で使用して実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０プレート（５７２９）で実施した。融点は、Ｇａｌｌｅｎｋａｍｐ ＭＰＤ３５０装置を使用して決定したが、補正していない。ＮＭＲは、Ｖａｒｉａｎ−Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計またはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を使用して実施した。質量分析は、Ｆｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ単収束四極子型エレクトロスプレー質量分析計またはＦｉｎｎｉｇａｎ ａＱａ ＡＰＣＩ質量分析計を使用して実施した。

化合物をより先の調製例または実施例について述べた方法で調製したことが述べられている場合では、当業者ならば、反応時間、試薬の当量の数字、および反応温度は、それぞれの特定の反応向けに修正してよいこと、ならびにやはり異なる後処理条件または精製条件を用いることが必要または望ましい場合もあることがわかるであろう。

調製例１：（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１３ｇ、７０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（８．５５ｇ、８４ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（１４．０９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に混ぜた混合物を、室温で７２時間攪拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルとブラインとに分配した。層を分離し、水溶液をジクロロメタンで抽出した。有機溶液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発にかけて、表題化合物１３．８９ｇを得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｄｄ，１Ｈ）、３．３８〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２２９［ＭＨ］^＋。

調製例２：（３Ｓ）−３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

調製例１に記載の化合物（１．４ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の氷冷テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１８．３ｍｌ、１８．３ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで反応混合物を６０℃で６時間攪拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応混合物失活させ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を減圧下で蒸発にかけ、得られる残渣をメタノールに再溶解し、溶液を１８時間加熱還流した。冷めた溶液を減圧下で濃縮し、得られる残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９５：５：０５）の溶離勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油状物、５６０ｍｇ、４３％として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：１．３０（ｔ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）２．９９〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２１５［ＭＨ］^＋。

調製例３：（３Ｓ）−３−（イソブチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１５ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド（７．６ｍｌ、８０．６ｍｍｏｌ）、および１０％のパラジウム担持木炭（１．６ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に混ぜた混合物を、４１５ｋＰａ（約６０ｐｓｉ）の水素中、室温で１８時間攪拌した。次いで、反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で蒸発にかけて、表題化合物を無色の油状物、１９．５ｇ、定量的に得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：０．９６（ｄ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．７８（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３７〜２．４５（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２４３［ＭＨ］^＋。

調製例４：（３Ｓ）−３−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１０ｇ、３２．２１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１０．３ｍｍｏｌ、５８．８６ｍｍｏｌ）の氷冷ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（１０．７９ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。メタノール（５０ｍｌ）を加え、混合物を５％のクエン酸水溶液（２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５０ｍｌ）、およびブライン（３００ｍｌ）で順次洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発にかけて、表題化合物を淡黄色の固体、１７．７ｇ、８８％として得た。
ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３７２［ＭＨ］^＋。

調製例５：（３Ｓ）−３−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

調製例４に記載の化合物（４．６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（３．８ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（１．６ｍｌ、１６．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間加熱した後、室温でさらに１８時間置いた。追加の炭酸カリウム（１．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（０．７３ｍｌ、７．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃でさらに２時間攪拌した。冷めた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２５０ｍｌ）とに分配した。層を分離し、水相をさらに酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機溶液を合わせてブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発にかけて、表題化合物を橙色の固体、６．４ｇとして得、これをそれ以上精製せずに使用した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：０．９１（ｔ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．９７〜３．１５（ｍ，３Ｈ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，２Ｈ）、８．３６（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４１４［ＭＨ］^＋。

調製例６：（３Ｓ）−３−（プロピルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

調製例５に記載の化合物（６．４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム（１．４８ｇ、６１．９２ｍｍｏｌ）およびメルカプト酢酸（２．１５ｍｌ、３０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、６０℃で４時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を５％のクエン酸溶液（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）とに分配した。層を分離し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を使用して水相を塩基性にし、次いで酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせて減圧下で濃縮し、残渣を水／ブライン（１００ｍｌ／１０ｍｌ）とジクロロメタン（１００ｍｌ）とに分配した。層を分離し、有機層を追加の水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発にかけて、表題化合物を淡黄色の油状物、２．１０ｇとして得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：０．８６（ｔ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｔ，２Ｈ）、２．９５〜３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．１９〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．５５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２２９［ＭＨ］^＋。

調製例７：（３Ｓ）−３−［（シクロブチルカルボニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

トリエチルアミン（１２．５ｍｌ、８９．７ミリモル）および（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１２．８７ｇ、６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３８５ｍｌ）溶液に、窒素中にて室温で塩化シクロブタンカルボニル（９ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題生成物を淡褐色のガラス（１７．４ｇ、９４％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．７５〜２．００（ｍ，３Ｈ）、２．０７〜２．３０（ｍ，５Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）

調製例８：（３Ｓ）−３−［（シクロブチルメチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

調製例７に記載の化合物（９ｇ、３３．５４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、窒素中でボランテトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１００ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流させ、その後室温に冷却し、メタノールで失活させ、真空中で濃縮した。得られる残渣をメタノールと共沸させ、次いでメタノール（２００ｍｌ）に再溶解し、１８時間加熱還流し、次いで真空中で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（体積で９５：５：０．５）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、表題化合物がゴム質（７．６７ｇ、９０％）として得られた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，３Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩｍ／ｚ２５５［ＭＨ］^＋

調製例９：（３Ｓ）−３−（ｓ−ブチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４．９ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、２−ブタノン（２．６ｍｌ、２８．９ｍｍｏｌ）、および１０％パラジウム担持木炭（６００ｍｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に混ぜた混合物を約４１５ｋＰａ（約６０ｐｓｉ）の水素ガス中にて室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で蒸発にかけて、表題化合物を黄色／緑色の油状物、５．７０ｇ、８９％として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９（ｔ，３Ｈ）、１．０５（ｔ，３Ｈ）、１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．６７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩｍ／ｚ２４３［ＭＨ］^＋、１４３［ＭＨ−Ｂｏｃ］^＋

調製例１０：１−メチルシクロブタンカルボン酸

Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１７ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）の氷冷無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に、窒素中でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４８ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下した。５分間攪拌した後、０℃でシクロブタンカルボン酸（５．３ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を３０分間かけて室温に温めた。ヨードメタン（８．５２ｇ、６０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られる混合物を窒素中にて室温で３時間攪拌した。次いで反応混合物を塩酸水溶液（４０ｍｌ）で失活させ、エーテルで分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥させた。次いで混合物を濾過し、減圧下での蒸発によって溶媒を除去して、褐色の油状物（３．９５ｇ）を生成した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）

調製例１１：（３Ｓ）−３−｛［（１−メチルシクロブチル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５．８６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）および調製例１０に記載の酸（３．９５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、窒素中でトリエチルアミン（１１．０ｍｌ、７８．６ｍｍｏｌ）を加えた。２，４，６−三酸化２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン（重量で５０％の酢酸エチル溶液、２１ｍｌ、３４．６ｍｍｏｌ）を窒素中にて室温で滴下し、反応混合物を３時間攪拌した。次いで、１．５Ｍ炭酸カリウム水溶液で希釈し、１８時間攪拌した。その後相を安定させ、有機層をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム（無水）で乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下での蒸発によって溶媒を除去して、褐色の油状物（８．３ｇ）を生成した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ、回転異性体）δ：１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，０．５Ｈ）、３．１１（ｍ，１．５Ｈ）、３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、５．４４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ２８３［ＭＨ］^＋

調製例１２：（３Ｓ）−３−｛［（１−メチルシクロブチル）メチル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

調製例１１に記載の化合物（８．３ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８８ｍｌ）溶液に、窒素中でボラン（テトラヒドロフラン中１Ｍ、８８ｍｌ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流させながら３時間攪拌し、室温に冷却し、メタノール（５０ｍｌ）で失活させた。減圧下での蒸発によって溶媒を除去し、得られる残渣をメタノール（１８０ｍｌ）に再溶解した。窒素中で溶液を還流させながら１８時間加熱した後、減圧下での蒸発によって溶媒を除去して、油状物を生成した。シクロヘキサン：酢酸エチル：ペンタン（体積で９０：１０：０．５）からシクロヘキサン：酢酸エチル：ペンタン（体積で６０：４０：０．５）へと変化する溶媒勾配で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、表題化合物（５．３５ｇ）を無色の油状物として生成した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．７３〜１．９３（ｍ，４Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．３８〜３．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ２６９［ＭＨ］^＋

調製例１３：（３Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

（３Ｓ）−３−（シクロプロピルメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルは、ジクロロメタンからジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（体積で９０：１０：１）の溶媒勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗生成物を精製したことを除き、調製例２９について述べたのと同様の方法によって、（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルおよびシクロプロパンカルボキサルデヒドを使用して調製して、表題化合物、５．２ｇ（８１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：０．１５（ｍ，２Ｈ）、０．４８（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．５０（ｄ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ２４１［ＭＨ］^＋

調製例１４：（３Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

４．４７ｇ（４４．７ｍｍｏｌ、１．１当量）のテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを２５０ｍｌのエタノールに溶かした溶液に、７．５ｇ（４０ｍｍｏｌ、１当量）の（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルおよび３００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加え、反応混合物を４１５ｋＰａ（約６０ｐｓｉ）の水素ガス中で１８時間放置した。次いでこれを酢酸エチルで十分に洗浄しながらＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物６．７ｇ（６１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｂｒｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．３９（ｍ，５Ｈ）、３．５９（ｂｒｍ，１Ｈ）、３．９６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ２７１［ＭＨ］^＋

調製例１５：３−（シクロプロピルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（８３ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、窒素中で酢酸（５滴）を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。その後、得られる混合物を１．５Ｍ炭酸カリウム水溶液（８ｍｌ）で失活させ、層を分離した。有機層を硫酸マグネシウム（無水）で乾燥させ、濾過し、減圧下での蒸発によって溶媒を除去して、表題化合物（２５６ｍｇ）を褐色の油状物として生成した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：０．３６（ｍ，２Ｈ）、０．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．２７〜３．６７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ２２７［ＭＨ］^＋

調製例１６：（３Ｓ）−３−｛［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

表題化合物は、調製例１１について述べたのと同様の方法によって、１−メチルシクロプロパンカルボン酸を使用して調製して、所望の生成物、６．８ｇ（９５％）を白色固体として生成した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：０．５７（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．８０（ｓ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、５．７４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ２６９［ＭＨ］^＋

調製例１７：（３Ｓ）−３−｛［（１−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

表題化合物は、クロマトグラフィーの際に酢酸エチル：ペンタン（体積で２０：８０）から酢酸エチル：ペンタン（体積で３０：７０）へと変化する溶媒勾配を使用したことを除き、調製例１２について述べたのと同様の方法によって、調製例１６に記載のアミドを使用して調製して、所望の生成物、３．９ｇ（６０％）を白色固体として生成した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：０．５３（ｍ，２Ｈ）、０．６３（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｑ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ２５５［ＭＨ］^＋

調製例１８：（３Ｓ）−３−（｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

表題化合物は、調製例１１について述べたのと同様の方法によって、（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルおよび１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸を使用して調製して、所望の生成物５．７ｇ（８６％）を褐色の固体として生成した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．６４（ｍ，４Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ３２３［ＭＨ］^＋

調製例１９：（３Ｓ）−３−（｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

表題化合物は、窒素中の還流させた塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）を使用してボラン複合体を加水分解したことを除き、調製例１２について述べたのと同様の方法によって、調製例１８に記載のアミドを使用して調製して、所望の生成物２．７ｇ（４９％）を泡沫として生成した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：０．７９（ｓ，２Ｈ）、０．９４（ｓ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｑ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ３０９［ＭＨ］^＋

調製例２０：（３Ｓ）−３−｛（シクロブチルメチル）［２−（メチルチオ）ベンゾイル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

０．２５０ｇ（０．９８ｍｍｏｌ、１当量）の（３Ｓ）−３−［（シクロブチルメチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（調製例８）を５ｍｌのトルエンに溶解させた。次いで、０．２４ｇ（１．３ｍｍｏｌ、１．３当量）の塩化２−（メチルチオ）ベンゾイルを加えた後、０．２７ｍｌ（１．９６ｍｍｏｌ、２当量）のトリエチルアミンを加えた。溶液を室温で１８時間攪拌し、次いで疎水性の膜で濾過した。生成物を、ペンタンからペンタン：酢酸エチル（体積で５０：５０）へと変化する勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．３０ｇ（７６％）の表題化合物を油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．４３（ブロードｓ，９Ｈ）、１．７〜２．２（ｍ，７Ｈ）、２．２〜２．４（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．６〜２．９（ｍ，１Ｈ）、２．９〜３．８５（ｍ，６Ｈ）、３．８５〜４．１５、４．４５〜４．７（多重線，１Ｈ）７．１〜７．３（ｍ，２Ｈ）、７．３〜７．４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４０５［ＭＨ］^＋、３４９［ＭＨ−イソブチレン］^＋、３０５［ＭＨ−ＢＯＣ］^＋

調製例２１：（３Ｓ）−３−［ｓ−ブチル（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

表題化合物は、調製例４３について述べたのと同様の方法によって、調製例９について述べたアミンおよび塩化２−フェノキシベンゾイル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８８年）、第４４巻（１８）、５８５７〜６０ページ）を使用して調製して、所望の生成物４２０ｍｇ（８４％）を無色の油状物として生成した。
ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ４３９［ＭＨ］^＋

調製例２２：（３Ｓ）−３−アニリノピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のトルエン（８６ｍｌ）溶液に、窒素中にて室温で１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）（１．３４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、ナトリウムｔ−ブトキシド（１．９ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９８４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で２４時間攪拌した後、減圧下での蒸発によって溶媒を除去した。得られる残渣を最少量のジクロロメタンに溶解させ、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（体積で９９：１：０．１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、不純な生成物を生成した。酢酸エチル：ペンタン（体積で０：１００）から酢酸エチル：ペンタン（体積で２０：８０）へと変化する溶媒勾配を使用してクロマトグラフィーによる精製の過程を繰り返して、表題化合物（３．２ｇ）を淡褐色の固体として生成した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．６３〜４．０８（ｍ，３Ｈ）、６．６１（ｄ，２Ｈ）、６．７３（ｔ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ２６３［ＭＨ］^＋

調製例２３：（３Ｓ）−３−（イソプロピルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

８．５ｇ（４５．６ｍｍｏｌ、１当量）の（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル、３０ｍｌのアセトン、および１５０ｍｌのエタノールを混合した。次いで２ｇの１０％パラジウム担持炭素を加え、反応混合物を４１５ｋＰａ（約６０ｐｓｉ）の水素中にて室温で１８時間かけて水素化した。次いで窒素雰囲気中にて混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下で溶媒を除去した。５０ｍｌのトルエンを加え、減圧下で溶媒を除去して、１０．４ｇ（１００％）の表題生成物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：１．０５（ｍ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．６５〜１．９０（ｂ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜３．１（ｍ，２Ｈ）３．１５〜３．８０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ ＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ２２９［ＭＨ］^＋。

調製例２４：（３Ｓ）−３−｛シクロペンチル［２−（メチルチオ）ベンゾイル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

２−（メチルチオ）安息香酸（１９２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（０．２５ｍｌ、２．８５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．００５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で０．７５時間攪拌し、次いで溶媒を真空中で除去した。酸塩化物をトルエンに再溶解し、（３Ｓ）−３−（シクロペンチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２２３ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）（調製例２９）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで６５℃で４時間加熱した。次いで溶液を疎水性のカートリッジで濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製材料を、ＩＳＣＯ（登録商標）シリカカートリッジを使用し、０〜１００％の酢酸エチル：ペンタンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を無色のゴム質（２８９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、８１％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８３〜１．４０（ｍ，６Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．５０〜２．１５（ｍ，５Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．８６〜４．０７（ｍ，５Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋４０５［ＭＨ］^＋。

調製例２５：（３Ｓ）−３−［（シクロブチルメチル）（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

０．３０ｇ（１．１８ｍｍｏｌ、１当量）の（３Ｓ）−３−［（シクロブチルメチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（調製例８）を５ｍｌの塩化メチレンに溶解させた。次いで、０．３５ｇ（１．５ｍｍｏｌ、１．２７当量）の塩化２−フェノキシベンゾイル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８８年）、第４４巻（１８）、５８５７〜６０ページ）および０．３３ｍＬ（２．３６ｍｍｏｌ、２当量）のトリエチルアミンを加えた。後処理の後、減圧下で溶媒を除去し、ペンタン：酢酸エチル（体積で４：１）からペンタン：酢酸エチル（体積で１：１）へと変化する勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、０．４１１ｇ（７７％）の表題化合物をゴム質として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．４６（ｍ，９Ｈ）、１．７６（ｍ，３Ｈ）、１．９３（ｍ，４Ｈ）、２．３０〜２．５０、２．５８（多重線，１Ｈ）、３．０４〜３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．３６〜３．７０（ｍ，３Ｈ）、４．２８、４．３５〜４．５５（多重線，１Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ ＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ３９５［ＭＨ−イソブチレン］^＋、３５１［ＭＨ−ＢＯＣ］^＋。

調製例２６：（３Ｓ）−３−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に、トリメチルアセトアルデヒド（２．５４ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム担持炭素（６００ｍｇ）を加えた。反応混合物を４１５ｋＰａ（約６０ｐｓｉ）の水素中にて室温で１８時間攪拌した。次いでＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。粗製材料を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８０アンモニア（９８：２：０．２〜９５：５：０．５）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を赤／褐色の油状物（６．５６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、９５％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：０．９０（ｓ，９Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳｍ／ｚＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋２５７［ＭＨ］^＋。

調製例２７：（３Ｓ）−３−（ホルミルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

ペンタフルオロフェノール（５．９２ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５４ｍｌ）溶液に、０℃で攪拌しながら、ギ酸（１．７８ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６．６４ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間攪拌した。得られる沈殿を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに再溶解し、（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液に滴下した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後溶媒を真空中で除去した。粗生成物を、ＩＳＣＯ（登録商標）シリカカートリッジを使用し、０〜１０％のジクロロメタン：メタノールの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を褐色のゴム質（２．２９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、６６％）として単離した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．６２〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｑ，１Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、５．８０〜６．０５（ｍ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳｍ／ｚＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋２１５［ＭＨ］^＋。

調製例２８：（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

（３Ｓ）−３−（ホルミルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２．２９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）（調製例２７からのもの）のテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）溶液に、０℃で攪拌しながら、ボランの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（３２ｍｌ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでメタノール（１０ｍｌ）で失活させ、真空中で濃縮した。得られる白色固体をメタノール（３０ｍｌ）に再溶解し、１８時間加熱還流した。溶媒を真空中で蒸発させて、表題化合物を淡黄色の油状物（２．４５、１２．２ｍｍｏｌ、１００％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．４７〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、３．０４〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．５８（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳｍ／ｚＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋２０１［ＭＨ］^＋。

調製例２９：（３Ｓ）−３−（シクロペンチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

メタノール：トルエン３：１（６００ｍｌ：２００ｍｌ）の混合物中の（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２６．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）に、シクロペンタノン（１２．７ｍｌ、１４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素中にて室温で１．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を蒸発にかけて５０ｍｌとし、メタノール：トルエン３：１（６００ｍｌ：２００ｍｌ）と３回共沸させ、真空中で濃縮した。次いでこれをメタノール（２５０ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（７．５ｇ、２００．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応が完了した後、水（５０ｍｌ）を加え、溶媒を蒸発させた。残渣をさらに多くの水（１５０ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物をゴム質、３６．１ｇ（９９．４％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：１．１８（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ２５５［ＭＨ］^＋

調製例３０：（３Ｓ）−３−（シクロヘキシルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

（３Ｓ）−３−（シクロヘキシルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルは、調製例２９について述べたのと同様の方法によって、（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルおよびシクロヘキサノンを使用して調製して、所望の生成物５．９ｇ（８２％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．５５〜３．６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ２６９［ＭＨ］^＋

調製例３１：（３Ｓ）−３−（シクロブチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

（３Ｓ）−３−（シクロブチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルは、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製したことを除き、調製例２９について述べたのと同様の方法によって、（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルおよびシクロブタノン（１５当量：最初に加えた１０当量、第２の水の共沸除去前に加えた５当量）を使用して調製して、表題化合物５４２ｍｇ（２８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．８１（ｍ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．２１（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ２４１［ＭＨ］^＋

調製例３２：５−フルオロ−２−フェノキシベンゾニトリル

フェノール（７９１ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液に、炭酸カリウム（２．９０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで２，５−ジフルオロベンゾニトリル（９７３ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を１８時間かけて１００℃に加熱し、その後これを室温に冷ました。次いでこれを真空中で濃縮した。得られる残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、次いで水（２×１００ｍｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発にかけて、表題化合物を黄色の油状物、１．４４９ｇ、９７％として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：６．８７（ｑ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．３３〜７．４３（ｍ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２１４［ＭＨ］^＋

調製例３３：５−フルオロ−２−フェノキシ安息香酸

エタノール（１６ｍｌ）中の、調製例３２について述べた化合物（１．４５ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）に、６Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１６ｍｌ）を加えた。得られる混合物を１８時間還流させ、室温に冷まし、次いで氷上で冷却し、６Ｍ塩酸水溶液でゆっくりと酸性化した。白色の沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物１．４６ｇ、９３％を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ：６．９０（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．６０（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ−ｍ／ｚ２３１［Ｍ−Ｈ］⁻

調製例３４：２−（エチルチオ）安息香酸

エタノール（１０ｍｌ）中の２−メルカプト安息香酸（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）に１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を加えた後、ヨードエタン（１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７２時間攪拌し、次いでエタノールを減圧下で蒸発させた。反応混合物を氷浴で冷却し、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ１に酸性化した。沈殿を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物１．０９ｇ、９８％を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．３２（ｔ，３Ｈ）、２．９（ｑ，２Ｈ）、７．１３（ｔ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ−ｍ／ｚ１８１［Ｍ−Ｈ］⁻

調製例３５：１−ブロモ−２−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゼン

三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（Ｄｅｏｘｏ Ｆｌｕｏｒ）（１６．０ｇ、７２．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）と４滴のメタノールの混合物に、２−ブロモアセトフェノン（９．６０ｇ、４８．２６ｍｍｏｌ、１当量）を滴下した。加え終えたなら、反応混合物を窒素雰囲気中に置き、１８時間かけて７０℃に加熱した。次いで、溶液を１００ｍｌの水に滴下し、得られる混合物を１５０ｍｌのエーテルで２回抽出した。エーテル相を合わせて水で２回、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、１０％クエン酸水溶液で１回、ブラインで１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、６．７０ｇ（６３％）の表題化合物を無色の油状物（スチレン誘導体を不純物として含む）として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：２．０５（ｔ，３Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）。

調製例３６：２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−安息香酸

調製例３５に記載の化合物（４．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１当量）を４０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解させた。溶液を−７８℃に冷却し、次いで２Ｍのシクロヘキサン中ブチルリチウム（１０．８ｍｌ、２１．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。溶液を−７８℃で３０分間攪拌し、二酸化炭素を溶液にバブルした。次いで、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、その後室温に到達するようにした。減圧下で溶媒を除去し、次いで水（２０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）を加えた。次いで溶液をヘキサン（２０ｍｌ）で２回洗浄した。ヘキサン相を合わせて、１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）で２回抽出し直した。水相を合わせて２Ｎ塩化水素水溶液で酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。得られる残渣を、塩化メチレンから塩化メチレン：メタノール：アンモニア（体積で１００：１０：１）へと変化する勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．９０ｇ（５６％）の表題化合物を得たが、これは、少量のスチレン誘導体およびペンタン酸を含んでいた。

生成物（１．０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。三塩化ルテニウム（０．１１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．１当量）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．４６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、０．４当量）を加えた。次いで溶液を０℃で３時間攪拌し、その後減圧下で溶媒を除去した。２Ｎ塩化水素水溶液（１５ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出した。酢酸エチル相を合わせて２Ｎ塩化水素水溶液（３×５ｍｌ）で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、１．２ｇの暗色の油状物を得た。この油状物を、塩化メチレンから塩化メチレン：メタノール：アンモニア（体積で１００：１０：１）へと変化する勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４００ｍｇの表題化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：２．１０（ｔ，３Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，１Ｈ）、１１．０（ｂ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ⁻ｍ／ｚ１８５［Ｍ−Ｈ］⁻。

調製例３７：塩化２−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゾイル

調製例３６に記載の化合物（０．４４ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解させ、塩化オキサリル（１．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、３．３当量）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、その後減圧下で溶媒を除去して、０．４４ｇ（９２％）の表題化合物を油状物として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：２．０（ｔ，３Ｈ）、７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）

調製例３８：２−（２−シクロプロピルフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール

２−（２’−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン（５．８ｇ、２８．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３４ｍｌ）に溶かした冷却（０℃）溶液に、０．５Ｍの臭化シクロプロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン（１７０ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温に温め、７２時間攪拌した。次いでこれを塩化アンモニウムの飽和水溶液（１００ｍｌ）で失活させ、真空中でテトラヒドロフランを蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発にかけた。粗製材料を、ＳＣＯ（登録商標）シリカカートリッジを使用し、０〜２０％の酢酸エチル：ペンタンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を白色固体（４．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、７４％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，２Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）。

調製例３９：２−（２−シクロプロピルフェニル）−３，４，４−トリメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−３−イウム

調製例３８に記載の化合物（３．９４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のアセトン（３２ｍｌ）溶液に、ヨードメタン（９．１ｍｌ、１４６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間加熱還流した。次いで溶媒を真空中で除去し、残渣をエーテル（３×４０ｍｌ）で摩砕した。表題化合物を淡黄色の固体（５．９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、９０％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：０．８１（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｓ，６Ｈ）、１．９４（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，３Ｈ）、５．０５（ｓ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）。

調製例４０：２−シクロプロピル安息香酸

調製例３９に記載の化合物（５．９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のメタノール（６７ｍｌ）溶液に、２０％の水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流し、次いで室温でさらに１８時間攪拌した。溶液を０℃に冷却し、濃塩化水素水溶液（３０ｍｌ）でｐＨ１に酸性化した。真空中でメタノールを蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発にかけた。表題化合物を淡黄色の固体（２．６５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、９９％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．７４（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳｍ／ｚＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ⁻１６１［ＭＨ］⁻。

調製例４１：２−（２−シクロブチルフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール

表題化合物は、２−（２−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（３．６０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、０℃でテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の塩化シクロブチルマグネシウム（５５ｍｍｏｌ、３当量）を加えて、調製例３８について述べたように調製し、後処理の後、４．２７ｇの未精製の表題化合物を得、これを次のステップでそのまま使用した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：１．４（ｓ，６Ｈ）、１．７５〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．３１〜２．４１（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，２Ｈ）、４．１２〜４．２（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．２３（ｍのｔ，１Ｈ）、７．３４〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ＋２３０［ＭＨ］^＋。

調製例４２：２−シクロブチル安息香酸

調製例４１に記載の未精製の化合物（４．１３ｇ）を、ジオキサン（３０ｍｌ）と６Ｎ塩化水素水溶液（３０ｍｌ）の混合物に溶解させた。反応が完了するまで溶液を還流させた。次いで減圧下で溶媒を除去し、混合物をエーテル（７０ｍｌ）で２回抽出した。エーテル相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を褐色の固体（３．０６ｇ、９７％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：１．７５〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜２．１７（ｍ，３Ｈ）、２．３５〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、４．２（五重線，１Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ⁻ｍ／ｚ１７５［Ｍ−Ｈ］⁻。

調製例４３：（３Ｓ）−３−［エチル（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

調製例２に記載のアミン（５２５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４１μｌ、４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を、塩化２−フェノキシベンゾイル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８８年）、第４４巻（１８）、５８５７〜６０ページ）（８０３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで溶液を減圧下で蒸発にかけた。得られる残渣をエーテル（４０ｍｌ）に再溶解し、１０％のクエン酸溶液（５０ｍｌ）、次いで２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られる残渣を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜９８：１．８：０．２）の溶離勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物、９４３ｍｇ、９３％を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：１．０３〜１．１９（ｍ，３Ｈ）、１．４２（２ｘｓ，９Ｈ）、１．９０〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、３．０８〜３．６２（ｍ，６Ｈ）、４．２２〜４．３４、４．５５〜４．６２（２ｘｍ，１Ｈ）、６．９２〜７．０２（ｍ，３Ｈ）、７．１１〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．４３（ｍ，４Ｈ）。

調製例４４：（３Ｓ）−３−［イソブチル（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

Ｎ−メチルモルホリン（４１７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）および調製例３について述べた化合物（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）溶液に、塩化２−フェノキシベンゾイル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８８年）、第４４巻（１８）、５８５７〜６０ページ）（５７６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加えた。４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１８時間攪拌した。混合物を冷却し、１０％のクエン酸溶液（３×１５ｍｌ）、次いで１Ｍ水酸化ナトリウム（３×１５ｍｌ）および水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール（体積で１００：０〜９５：５）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物（７７０ｍｇ、８５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：０．７４〜０．８３（ｍ，２．５Ｈ）、０．８９〜０．９３（ｍ，３．５Ｈ）、１．４２〜１．４４（ｍ，９Ｈ）、１．８２〜２．１５、２．１８〜２．２９（２ｘｍ，３Ｈ）、３．０３〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．４３〜３．６１（ｍ，３Ｈ）、４．１７〜４．３７（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．４２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ４３９［ＭＨ］^＋。

調製例４５：（３Ｓ）−３−｛［２−（エチルチオ）ベンゾイル］（イソブチル）アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

表題化合物は、調製例１１について述べたのと同様の方法を使用し、トルエン（５ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−（イソブチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．２４ｇ）（調製例３）、調製例３４に記載の化合物（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ、２当量）、２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（酢酸エチル中５０％、１．３ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ、２当量）、およびトリエチルアミン（５５８μＬ、４．０ｍｍｏｌ、４当量）を使用して調製した。後処理の後、減圧下で溶媒を除去し、得られる残渣を、塩化メチレンから塩化メチレン：メタノール：アンモニア（体積で１００：１０：１）へと変化する勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油状物（０．４０ｇ、９８％）として得た。
ＬＣＭＳ ＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ４２９［ＭＮａ］^＋

調製例４６：（３Ｓ）−３−｛（シクロプロピルメチル）［２−（エチルチオ）ベンゾイル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

表題化合物は、調製例１１について述べたのと同様の方法を使用し、トルエン（５ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）、２−（エチルチオ）安息香酸（２．０ｍｍｏｌ、２当量）（調製例３４）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン２，４，６−三酸化物（Ｔ３Ｐ）（酢酸エチル中５０％、１．３ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ、２当量）、およびトリエチルアミン（５５８μｌ、４．０ｍｍｏｌ、４当量）を使用して調製した。後処理の後、減圧下で溶媒を除去し、得られる残渣を、塩化メチレンから塩化メチレン：メタノール：アンモニア（体積で１００：１０：１）へと変化する勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油状物（０．３８ｇ、９３％）として得た。
ＬＣＭＳ ＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ３４９［ＭＨ−イソブチレン］^＋、４２７［ＭＮａ］^＋

調製例４７：（３Ｓ）−３−［（２−シクロペンチルベンゾイル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

表題化合物は、調製例４９について述べたのと同様の方法を使用し、溶媒としての塩化メチレン（３ｍｌ）、（３Ｓ）−３−［（シクロプロピルメチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１当量）（調製例１３）、２−シクロペンチル−安息香酸（０．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９６４年）、第７巻（３）、２５１〜５ページ）、およびトリエチルアミン（０．１３３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ、２当量）を使用して調製した。反応が完了した後、塩化メチレン（３０ｍｌ）を加え、溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、塩化メチレンから塩化メチレン：メタノール：アンモニア（体積で１００：１０：１）へと変化する勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油状物（０．０５２ｇ、２６％）として得た。
ＬＣＭＳ ＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ４１３［ＭＨ］^＋

調製例４８：（３Ｓ）−３−｛シクロヘキシル［２−（メチルチオ）ベンゾイル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

表題化合物は、調製例１１について述べたのと同様の方法を使用し、トルエン（５ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−（シクロヘキシルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（０．２６８ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）（調製例３０）、市販の２−（メチルチオ）安息香酸（０．３３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ、２当量）、２，４，６−三酸化２，４，６−トリプロピル−［１，３，５，２，４，６］トリオキサトリホスフィナン（酢酸エチル中５０％、１．３ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ、２当量）、およびトリエチルアミン（５５８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ、４当量）を使用して調製した。後処理の後、減圧下で溶媒を除去し、得られる残渣を、塩化メチレンから塩化メチレン：メタノール：アンモニア（体積で１００：１０：１）へと変化する勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を透明な油状物（０．１０２ｇ、２４％）として得た。
ＬＣＭＳ ＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ３６３［ＭＨ−イソブチレン］^＋、４１９［ＭＨ］^＋

調製例４９：（３Ｓ）−３−［（５−フルオロ−２−フェノキシベンゾイル）（プロピル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

ジクロロメタン（３ｍｌ）中の、調製例３３に記載のカルボン酸（２３７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（０．２２ｍｌ、２．５６ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた。得られる残渣をトルエンに溶解させ、調製例６に記載のアミン（１７９ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で７２時間攪拌した後、６５℃で４時間攪拌した。溶液を疎水性のカートリッジで濾過し、真空中で溶媒を除去した。粗製材料を、ＩＳＣＯ（登録商標）シリカゲルカートリッジを使用し、ペンタン：酢酸エチル（１００：０〜０：１００）の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物１６６ｍｇ、４８％を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：０．７４（ｔ，１Ｈ）、０．８８（ｔ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．４７〜１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．９６〜３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．４１〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、４．２７、４．６７（２ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｍ，３Ｈ）、７．３１（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３８７［ＭＨ−イソブチレン］^＋、３４３［ＭＨ−ＢＯＣ］^＋

調製例５０：（３Ｓ）−３−［（２−フェノキシベンゾイル）（プロピル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

表題化合物は、調製例６に記載の化合物と塩化２−フェノキシベンゾイルとから、酢酸エチル：ペンタンをカラム溶離液として使用したことを除き、調製例４３について述べたのと同様の手順に従って、８３％の収率で無色のゴム質として調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：０．７０、０．８９（２ｘｔ，３Ｈ）、１．４４（２ｘｓ，９Ｈ）、１．５０〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、３．０１〜３．３６（ｍ，５Ｈ）、３．４２〜３．６８（ｍ，２Ｈ）、４．２６、４．７４（２ｘｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、７．０７〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．３４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ ＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ４４７［ＭＮａ］^＋

調製例５１：（３Ｓ）−３−［シクロブチル（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

表題化合物は、調製例３１に記載の化合物と塩化２−フェノキシベンゾイルとから、酢酸エチル：ペンタンをカラム溶離液として使用したことを除き、調製例４３について述べたのと同様の手順に従って、６８％の収率で透明な油状物として調製した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：１．４４（２ｘｓ，９Ｈ）、１．９２〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．０９〜２．２０（ｍ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４７〜３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜６．９６（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．３４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ４３７［ＭＨ］^＋。

調製例５２：（３Ｓ）−３−［シクロペンチル（２−フェノキシベンゾイル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

表題化合物は、調製例２９に記載の化合物と塩化２−フェノキシベンゾイルとから、化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製しなかったことを除き、調製例４３について述べたのと同様の手順に従って調製した。
ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ４５１［ＭＨ］^＋。

調製例５３：（３Ｓ）−３−｛イソブチル［（２−フェノキシピリジン−３−イル）カルボニル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

調製例３に記載の化合物（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（３３３ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液に、塩化２−フェノキシピリジン−３−カルボニル（４６３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１８時間攪拌した。４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、追加の塩化２−フェノキシピリジン−３−カルボニル（１９２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（１６７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃でさらに２４時間攪拌した。次いでこれを１０％クエン酸溶液（３回）、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られる残渣を、ジクロロメタン：メタノール（１００：０〜９８：２）の溶離勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５４０ｍｇを得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：０．８２、０．９８（２ｘｍ，６Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．８２〜２．６０（ｍ，３Ｈ）、３．０３〜３．３８（ｍ，３Ｈ）、３．４２〜３．７５（ｍ，３Ｈ）、４．３０〜４．４０（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４６２［ＭＮａ］^＋。

調製例５４：（３Ｓ）−３−｛（シクロブチルメチル）［２−（エチルチオ）ベンゾイル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

調製例８に記載のアミン（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、室温で、調製例３４に記載の化合物（２３６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、トリエチルアミン（０．５ｍｌ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた後、２，４，６−三酸化２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィナン（酢酸エチル中５０％ｗ／ｗ、２．３ｍｌ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で７２時間攪拌し、その後これを室温に冷まし、２０％炭酸カリウム水溶液および１０％クエン酸で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、ペンタン：酢酸エチル（体積で８０：２０〜５０：５０）を溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物４９５ｍｇを得た。
ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ４１９［ＭＨ］^＋３１９［ＭＨ−Ｂｏｃ］^＋

調製例５５：（３Ｓ）−３−｛［（１−メチルシクロブチル）メチル］［２−（メチルチオ）ベンゾイル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

表題化合物は、調製例４３について述べたのと同様の方法によって、調製例１２に記載のアミンおよび塩化２−（メチルチオ）ベンゾイルを使用して調製して、所望の生成物２４６ｍｇ（５９％）を無色の油状物として生成した。
ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ４１９［ＭＨ］^＋

調製例５６：（３Ｓ）−３−｛［（１−メチルシクロブチル）メチル］［２−（エチルチオ）ベンゾイル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

表題化合物は、調製例４９について述べたのと同様の方法によって、調製例１２について述べたアミンおよび２−（エチルチオ）安息香酸（調製例３４）を使用して調製して、所望の生成物２６３ｍｇ（６１％）を無色の油状物として生成した。
ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ４３３［ＭＨ］^＋

調製例５７：（３Ｓ）−３−｛［２−（エチルチオ）ベンゾイル］［（１−メチルシクロプロピル）メチル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

表題化合物は、調製例４９について述べたのと同様の方法によって、調製例１７に記載のアミンおよび２−（エチルチオ）安息香酸（調製例３４）を使用して調製して、所望の生成物３６２ｍｇ（７３％）を無色の油状物として生成した。ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ４１９［ＭＨ］^＋

調製例５８：（３Ｓ）−３−｛（シクロブチルメチル）［２−（イソプロピルチオ）ベンゾイル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

塩化２−（イソプロピルチオ）ベンゾイル（３２２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）（調製例４９について述べたのと同様の方法によって、対応する酸から調製したもの、ＪＡＣＳ（１９４９年）、第７１巻４０６２〜６ページ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を、（３Ｓ）−３−［（シクロブチルメチル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（調製例８）（２５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７９ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に加え、反応混合物を室温で２０時間攪拌した。次いでこれをジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ水酸化ナトリウム（６０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで溶媒を蒸発させた。粗製材料を、１００％のジクロロメタンから９９：１：０．１ジクロロメタン：メタノール：アンモニアへの勾配で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を透明な油状物（２１９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、５１％）として得た。
ＬＲＭＳｍ／ｚＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋４５５［ＭＮａ］^＋。

調製例５９：（３Ｓ）−３−［（２−フェノキシベンゾイル）（フェニル）アミノ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

表題化合物は、調製例４３について述べたのと同様の方法によって、調製例２２に記載のアミンおよび塩化２−フェノキシベンゾイル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９８８年）、第４４巻（１８）、５８５７〜６０ページ）を使用して調製して、所望の生成物５６３ｍｇ（９８％）を無色の油状物として生成した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）δ：１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜３．３１（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｔ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，２Ｈ）、７．０１（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，７Ｈ）、７．３３（ｔ，２Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ４５９［ＭＨ］^＋

調製例６０：（３Ｓ）−３−｛シクロペンチル［２−（エチルチオ）ベンゾイル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

２−（エチルチオ）安息香酸（２０８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）（調製例３４）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、塩化オキサリル（０．２５ｍｌ、２．８５ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．００５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で０．７５時間攪拌し、次いで真空中で溶媒を除去した。酸塩化物をトルエンに再溶解し、（３Ｓ）−３−（シクロペンチルアミノ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２２３ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）（調製例２９）およびトリエチルアミン（０．２５ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に滴下した。次いで反応混合物を室温で１８時間攪拌した後、６５℃で４時間加熱した。次いで溶液を疎水性のカートリッジで濾過し、真空中で溶媒を除去した。粗製材料を、ＩＳＣＯ（登録商標）シリカカートリッジを使用し、０〜１００％の酢酸エチル：ペンタンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物を無色のゴム質（２２４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、６０％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．８３〜１．３８（ｍ，９Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．５０〜２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．８１〜３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜４．０７（ｍ，６Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳｍ／ｚＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋４１９［ＭＨ］^＋。

調製例６１：（３Ｓ）−３−｛（シクロブチルメチル）［２−（１，１−ジフルオロエチル）ベンゾイル］アミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル

塩化２−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ベンゾイル（０．３８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）（調製例３７）、調製例８に記載の化合物（０．６６ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびトリエチルアミン（０．３３ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）を塩化メチレン（３０ｍｌ）中に混合した。室温で５時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。得られる残渣を酢酸エチルに溶解させ、溶液をクエン酸の１０％水溶液で３回、ブラインで２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、塩化メチレンから塩化メチレン：メタノール：アンモニア（体積で１００：１０：１）へと変化する勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油状物（６２０ｍｇ、６８％）として得た。
ＬＣＭＳ ＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ４２３［ＭＨ］^＋。

（実施例１）
Ｎ−エチル−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

調製例４３に記載の化合物（９４３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１２ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いで溶液を減圧下での蒸発にかけ、残渣をエーテル（２０ｍｌ）で摩砕し、混合物を真空中での蒸発にかけて、表題化合物を白色の泡沫として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：１．１８（ｔ，３Ｈ）、２．０４〜２．２０、２．３８〜２．５７（２ｘｍ，２Ｈ）、３．１６〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．５２（ｍ，３Ｈ）、３．６３〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、４．２２〜４．３５（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜７．０２（ｍ，３Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．４５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３１１［ＭＨ］^＋。

（実施例２）
Ｎ−イソブチル−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド

調製例４４に記載の化合物（７６８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を窒素中でジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌し、その後溶液を蒸発にかけ、トルエンと共沸させ、真空中で濃縮した。得られる残渣を酢酸エチルに溶かし、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題生成物（５４２ｍｇ、９１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：０．７８、０．８２、０．９２（３ｘｄ，６Ｈ）、１．７９〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２．７８（ｍ，１．５Ｈ）、２．８３〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．１３〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，０．５Ｈ）、３．９４（ｍ，０．５Ｈ）、４．２８（ｍ，０．５Ｈ）、６．９１〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．３３〜７．４３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ３３９［ＭＨ］^＋。

（実施例３）
Ｎ−シクロブチル−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

調製例５１に記載の化合物（５０４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、その後これを真空中で濃縮した。得られる残渣をトルエンおよびエーテルと共沸させ、次いでこれをエーテルで摩砕して、表題生成物（３６６ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．８６〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．１４〜２．２３（ｍ，４Ｈ）、２．３７（ｍ，０．５Ｈ）、３．０４（ｍ，０．５Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，０．５Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，０．５Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．３２〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｔ，１Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ３３７［ＭＨ］^＋

（実施例４）
Ｎ−シクロペンチル−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

調製例５２に記載の化合物（５３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）に塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いでこれを減圧下で濃縮し、得られる残渣をトルエンと共沸させた。粗生成物をジクロロメタンと２０％炭酸カリウム溶液とに分配し、層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発にかけた。粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（１００：０：０〜８０：２０：２）の溶離勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を２Ｍのエーテル中塩化水素で処理して、表題化合物を白色の泡沫、２３５ｍｇ、５２％として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：１．４２〜１．６３（ｍ，４Ｈ）、１．６８〜１．８１（ｍ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，０．５Ｈ）、２．３３（ｍ，０．５Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、３．１１〜３．３６（ｍ，１．５Ｈ）、３．３４〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．８０（ｍ，１．５Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜６．９９（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．３３〜７．４６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ ＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ３５１［ＭＨ］^＋。

（実施例５）
２−フェノキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

表題化合物は、調製例５０に記載の化合物から、実施例３について述べたのと同様の方法によって調製して、表題生成物（２９４ｍｇ、８３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：０．７９（ｔ，３Ｈ）、１．５２〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．１８、２．３７〜２．５５（２ｘｍ，２Ｈ）、３．１１〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．４１〜３．５０、３．６２〜３．７９（２ｘｍ，２Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜７．００（ｍ，３Ｈ）、７．１４（ｔ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，１Ｈ）、７．３４〜７．４６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ ＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ３２５［ＭＨ］^＋。

（実施例６）
Ｎ−イソブチル−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ニコチンアミド

調製例５３に記載の化合物（５４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の氷冷ジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。次いで１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３回）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発にかけて、表題化合物３８０ｍｇ、９１％を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：０．８２、０．９９（２ｘｍ，６Ｈ）、１．８１〜２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．７０〜２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．００〜３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．１９〜３．３８、３．４２〜５２（２ｘｍ，２Ｈ）、４．００〜４．１０、４．２１〜４．３０（２ｘｍ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３４０［ＭＨ］^＋。

（実施例７）
５−フルオロ−２−フェノキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

表題化合物は、調製例４９に記載の化合物から、実施例３について述べたのと同様の方法によって調製して、表題生成物１１６ｍｇ、８２％を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：０．８１（ｔ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．２９〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜３．２９（ｍ，３Ｈ）、３．３６〜３．８１（ｍ，３Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、６．９４〜７．０６（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｔ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ ＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ３４３［ＭＨ］^＋。

（実施例８）
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−（エチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

表題化合物は、調製例５４に記載の化合物から、実施例３について述べたのと同様の方法によって調製して、表題生成物（２４９ｍｇ）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：１．３０（ｔ，３Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，３Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，３Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ３１９［ＭＨ］^＋。

（実施例９）
Ｎ−［（１−メチルシクロブチル）メチル］−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

表題化合物は、実施例３について述べたのと同様の方法によって、調製例５５に記載の保護されたアミンを使用して調製して、所望の生成物１９６ｍｇ（９３％）を白色固体として生成した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．５０〜１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．７８〜２．０５（ｍ，３Ｈ）、２．５４（ｍ，５Ｈ）、３．１５〜３．３９（ｍ，３Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ３１９［ＭＨ］^＋

（実施例１０）
２−（エチルチオ）−Ｎ−［（１−メチルシクロブチル）メチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

表題化合物は、実施例３について述べたのと同様の方法によって、調製例５６に記載の保護されたアミンを使用して調製して、所望の生成物２１６ｍｇ（９６％）を白色固体として生成した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）、１．４４〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．８６〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ３３３［ＭＨ］^＋

（実施例１１）
２−（エチルチオ）−Ｎ−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

表題化合物は、実施例３について述べたのと同様の方法によって、調製例５７に記載の保護されたアミンを使用して調製して、所望の生成物２８０ｍｇ（９２％）を白色固体として生成した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：０．１７〜０．６８（ｍ，４Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）、２．５９（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，３Ｈ）、３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ３１９［ＭＨ］^＋

（実施例１２）
Ｎ−（ｓ−ブチル）−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

表題化合物は、実施例３に記載のものと同様の方法によって、調製例２１について述べた保護されたアミンを使用して調製して、所望の生成物３２９ｍｇ（１００％）を泡沫として生成した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：０．８０（ｑ，２Ｈ）、０．８８（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｔ，２Ｈ）、１．４５〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．５５（ｍ，３Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．８０（ｍ，３Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ３３９［ＭＨ］^＋

（実施例１３）
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

実施例１７について述べたのと同様の方法を使用して、調製例２５に記載の化合物（０．４１１ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１当量）から、表題化合物が泡沫（０．３００ｇ、８５％）として得られた。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：１．４５〜１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．８０〜２．１３（ｍ，４Ｈ）、２．２７〜２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜３．３０（ｍ，４Ｈ ＭｅＯＨピークを伴う）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５５〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｔ，１Ｈ）、７．２７（ｔ，１Ｈ）、７．４３（多重線、４Ｈ）；ＬＣＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３５１（ＭＨ）^＋

（実施例１４）
２−フェノキシ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

表題化合物は、実施例３について述べたのと同様の方法によって、調製例５９に記載の保護されたアミンを使用して調製して、所望の生成物４２９ｍｇ（６９％）を白色のゴム質として生成した。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，３Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，５Ｈ）、７．３５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ３５９［ＭＨ］^＋

（実施例１５）
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

調製例２０に記載の化合物（０．３０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１当量）を、４Ｎの塩化水素（３ｍｌ）の入ったジオキサンに溶解させた。溶液を室温で１時間攪拌し、次いで減圧下で溶媒を蒸発させた。得られる残渣をトルエンに溶解させ、次いで減圧下で溶媒を除去し、表題化合物を泡沫（０．２４ｇ、９５％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：１．５０〜１．７６（多重線，３Ｈ）、１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．４３〜２．７０（多重線，６Ｈ）、３．２２（ｍ，３Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．３３（ｍ，２Ｈプラストルエン）、７．４３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３０５［ＭＨ］^＋

（実施例１６）
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−（１，１−ジフルオロエチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

調製例６１に記載の化合物（０．５８ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶解させ、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、溶液を０℃で３時間攪拌した。次いで減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に再溶解した。この溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、残渣を、塩化メチレンから塩化メチレン：メタノール：アンモニア（体積で１００：１０：１）へと変化する勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を油状物（２４０ｍｇ、５４％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．６０〜２．３０（ｍ，１１Ｈ）、２．５０〜３．１０（ｍ，５Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．５０〜７．６０（ｍ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ ＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ３２３［ＭＨ］^＋。

（実施例１７）
２−（エチルチオ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

調製例４５に記載の化合物（０．４０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解させた。４Ｎのジオキサン中塩化水素（４．９ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ、２０当量）を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。次いで減圧下で溶媒を除去し、エーテル（３０ｍｌ）を加え、次いで溶液を蒸発乾燥して、表題化合物を白色の泡沫（０．３３ｇ、９７％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：０．７９（ｔ，６Ｈ）、１．２７（ｔ，３Ｈ）、１．８６（ｍ，１Ｈ）、２．４３〜２．６９（ｂ，２Ｈ）、２．８０〜３．０６（ｂ，３Ｈ）、３．０６〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｔ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ３０７［ＭＨ］^＋

（実施例１８）
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（エチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

表題化合物は、調製例４６に記載の化合物（０．３８ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１当量）から、実施例１７について述べたのと同様の方法によって調製して、表題生成物を泡沫（０．２８ｇ、８７％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：０．１２（ｂ，２Ｈ）、０．５１（ｂ，２Ｈ）、０．９６（ｂ，１Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）、２．４２〜２．６４（ｂ，２Ｈ）、２．９０〜３．１７（ｂ，４Ｈ）、３．２６（ｑ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ ＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ３０５［ＭＨ］^＋

（実施例１９）
２−シクロペンチル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

表題化合物は、調製例４７に記載の化合物（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）から、実施例１７について述べたのと同様の方法によって調製して、表題生成物を泡沫（０．０３８ｇ、８７％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：０．１１（ｍ，２Ｈ）、０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｍ，１Ｈ）、１．４８〜１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．９０〜３．３１（ｍ，４Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ ＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ３１３［ＭＨ］^＋

（実施例２０）
Ｎ−シクロヘキシル−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

表題化合物は、調製例４８に記載の化合物（０．１０２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）から、実施例１７について述べたのと同様の方法によって調製して、表題生成物を泡沫（０．０７３ｇ、８４％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：０．８２〜１．１９（ｍ，３Ｈ）、１．２３〜１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．４５〜１．８４（ｍ，５Ｈ）、１．８６〜２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．６０（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｑ，１Ｈ）、３．５５〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，１Ｈ）、７．３９〜７．５３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ ＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋ｍ／ｚ３１９［ＭＨ］^＋

（実施例２１）
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−（イソプロピルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

調製例５８に記載の化合物（２１９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（２．５ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を室温で３時間攪拌した。次いで溶媒を蒸発させて、表題化合物を塩酸塩（１８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１００％）として得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：１．２５（ｄ，６Ｈ）、１．３６〜１．７３（ｍ，３Ｈ）、１．７４〜２．０９（ｍ，３Ｈ）、２．３１〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、３．０７〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．６３〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｂ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳｍ／ｚＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋３３３［ＭＨ］^＋。

（実施例２２）
Ｎ−シクロペンチル−２−（エチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

調製例６０に記載の化合物（２２４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を４Ｍのジオキサン中塩化水素（３ｍｌ）に溶かした溶液を室温で２時間攪拌した。次いで溶媒を蒸発させ、得られる残渣をトルエン（２×１０ｍｌ）、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）、およびジエチルエーテル（１０ｍｌ）と共沸させて、表題化合物（１６９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：１．２８（ｔ，３Ｈ）、１．３３〜１．８１（ｍ，７Ｈ）、１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．６９〜３．８７（ｍ，３Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳｍ／ｚＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋３１９［ＭＨ］^＋。

（実施例２３）
Ｎ−シクロペンチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド塩酸塩

調製例２４に記載の化合物（２８９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を４Ｍのジオキサン中塩化水素（３ｍｌ）に溶かした溶液を室温で２時間攪拌した。次いで溶媒を蒸発させ、得られる残渣をトルエン（２×１０ｍｌ）、ジクロロメタン（２×１０ｍｌ）、およびジエチルエーテル（１０ｍｌ）と共沸させて、表題化合物（２１６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δ：１．３４〜１．８１（ｍ，７Ｈ）、１．８３〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．４０〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．６９〜３．８７（ｍ，３Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳｍ／ｚＥＬＳＤ−ＡＰＣＩ^＋３０５［ＭＨ］^＋。

（実施例２４）
以下の化合物はすべて、記載の生物活性アッセイを使用して試験したとき、ＮＲＩ Ｋｉおよび／またはＳＲＩ Ｋｉが２００ｎＭ未満であった。
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３３７［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３５１［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−シクロヘキシル−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３６５［ＭＨ］^＋）、
２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３６７［ＭＨ］^＋）、
２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−Ｎ−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ４０５［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−シクロブチル−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３１１［ＭＨ］^＋）、
２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３２５［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−シクロブチル−３−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３３７［ＭＨ］^＋）、
２−ベンジル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３３７［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−シクロブチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２９１［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−メチル−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２９７［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−シクロブチル−２−（エチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３０５［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−シクロブチル−２−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３１３［ＭＨ］^＋）、
２−シクロブチル−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３１３［ＭＨ］^＋）、
２−シクロブチル−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３１５［ＭＨ］^＋）、
Ｎ，２−ジシクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３２７［ＭＨ］^＋）、
２−シクロペンチル−Ｎ−プロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３０１［ＭＨ］^＋）、
２−シクロペンチル−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３２９［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−イソプロピル−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３２５［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２９９［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２９１［ＭＨ］^＋）、
２−シクロブチル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２９９［ＭＨ］^＋）、
２−シクロプロピル−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３０１［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−イソブチル−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２９３［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−シクロペンチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３２７［ＭＨ］^＋）、
２−シクロブチル−Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３１３［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＡ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３２５［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３１９［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−（シクロペンチルメチル）−２−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３１３［ＭＨ］^＋）、
２−（メチルチオ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２７９［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（エチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３２１［ＭＨ］^＋）、
２−（エチルチオ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２９３［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（イソプロピルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３１９［ＭＨ］^＋）、
２−（メチルチオ）−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３１３［ＭＨ］^＋）、
３−フルオロ−２−フェノキシ−Ｎ−プロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３４３［ＭＨ］^＋）、
２−（エチルチオ）−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３２７［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−（ｓ−ブチル）−２−（エチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３０７［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３５１［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−エチル−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３２９［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−エチル−５−フルオロ−２−フェノキシ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３２９［ＭＨ］^＋）、
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ ｍ／ｚ３４３［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３０５［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−２−（エチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３１９［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３０５［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−シクロヘキシル−２−（エチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３３３［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３０７［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−シクロペンチル−２−シクロプロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＬＣ／ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２９９［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−（ｓ−ブチル）−２−（メチルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ２９３［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−シクロプロピル−２−フェノキシ−Ｎ−ピロリジン−３−イルベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３２３［ＭＨ］^＋）、
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−プロピル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３５９［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−シクロブチル−２−（フェニルチオ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＥＳ＋ｍ／ｚ３５３［ＭＨ］^＋）、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］ベンズアミド（ＭＳ ＡＰＣＩ＋ｍ／ｚ３２９［ＭＨ］^＋）。

例示した化合物のＮＲＩ ＫｉおよびＳＲＩ Ｋｉは、以下で記載するとおりに決定した。結果の抜粋を以下の表１で述べる。例示した化合物はすべて、ＮＲＩ Ｋｉおよび／またはＳＲＩ Ｋｉが２００ｎＭ未満であった。

生物活性
化合物の生物活性は、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）技術を使用して、化合物が、選択的放射性リガンドの結合をヒトセロトニンおよびノルアドレナリントランスポーター（それぞれＳＥＲＴおよびＮＥＴ）の箇所で阻害する能力によって試験する。ＳＰＡ結合は、ＳＥＲＴまたはＮＥＴ（ｈＳＥＲＴ、ｈＮＥＴ）をコードするヒトｃＤＮＡを発現させる細胞系から調製した細胞の膜標品を使用し、放射性リガンドの^３Ｈ−シタロプラムおよび^３Ｈ−ニソキセチンを用いて実施する。

ｉ）細胞培養方法
標準の細胞培養技術を使用して、５％ＣＯ_２存在下の３７℃の加湿雰囲気中にて、それぞれのトランスポーターを発現するヒト胚腎細胞（ＨＥＫ−２９３）を２２５ｃｍ^２容フラスコ中の５０ｍＬの増殖培地（組成については「培地および緩衝液」を参照されたい）で連続的な培養物として維持する。細胞は、９０％の集密度の単層から１：３〜１：４の比で継代培養する。

細胞の収穫については、増殖培地を単層から除去し、解離の徴候を示すまで細胞を細胞解離液（Ｓｉｇｍａ）と共にインキュベートする。その後細胞をフラスコの底部から叩き出し、遠心分離によってペレットにして、さらなる使用の前に保存しておく（−８０℃で凍結させる）。

ｉｉ）細胞の膜標品
細胞ペレットを氷上で解凍し、ボルテックスミキサーを使用して、パック細胞容積１ｍＬ当たり３ｍＬの膜標品緩衝液（組成については「培地および緩衝液」を参照されたい）に再懸濁して、細胞ペレットを分散させる。

氷上で１０分間インキュベートした後、懸濁液を、手持ち式のホモジナイザーを使用して、それぞれ１０秒間の間隔を挟んで４回ホモジナイズする。次いでホモジネートを１０７５×ｇで２０分間、４℃で遠心分離する。

次いで上清を収集し、保持しておく。その後、最初の細胞および核ペレット（Ｐ１）を、上で言及した条件を使用して、再度ホモジナイズし、遠心分離し、上清を収集し、最初の回転から保持しておいたものと共にプールする。

プールされた上清を３５０００×ｇで３０分間、４℃で遠心分離し、上清を廃棄する。次いでペレット（Ｐ２）をもとのパック細胞容積１ｍＬ当たり１ｍＬの膜標品緩衝液に再懸濁する。次いでタンパク質濃度を測定し、膜懸濁液を最後に一定分量の固化体積で凍結させ、アッセイで使用する前に−８０℃で保存した。

ｉｉｉ）アッセイ方法
Ａ．個々の膜バッチに最適なアッセイ条件の決定
各トランスポーターごとに異なる特定のＳＰＡビーズタイプ、すなわち、コムギ胚芽凝集素でコートされたケイ酸イットリウム（ＹＳｉ ＷＧＡ）ＳＰＡビーズをｈＳＥＲＴアッセイに、ＷＧＡでコートされたポリビニルトルエン（ＰＶＴ ＷＧＡ）ＳＰＡビーズをｈＮＥＴアッセイに使用する。使用する各膜バッチについて、ビーズおよび膜の最適な濃度を決定する。

各トランスポーターに特異的なトリチウム標識された放射性リガンド（ｈＳＥＲＴ用に^３Ｈ−シタロプラムおよびｈＮＥＴ用に^３Ｈ−ニソキセチン）を使用する。放射性リガンド枯渇の概算を得るために、アッセイの遊離放射性リガンド濃度を、合計の遊離放射性リガンド濃度の百分率として示す。アッセイにおける両方のトランスポーターの放射性リガンド枯渇を３０％未満として、結合に利用できる十分な放射性リガンドを確保する。そのリガンド枯渇値は、新たな膜バッチを使用するときの最適なアッセイ条件の選択にも使用する。

特異的放射性リガンドのそれぞれのトランスポーターに対する親和性を、各膜バッチについて、選択されたタンパク質濃度およびビーズ濃度で測定する。これは、Ｋ_Ｄ、すなわち、トランスポーター結合部位の５０％が占有された遊離放射性リガンド濃度を測定することで実現される。

膜バッチでの放射性リガンドの平均Ｋ_Ｄは、３件の別々のアッセイの最小値のデータから決定する。この平均Ｋ_Ｄは次いで、ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｓｏｆｆによって決定された方法を使用して研究された、化合物のＫ_１値の測定を可能にするようにプロファイルされた膜バッチを使用するすべてのアッセイに使用する（Ｃｈｅｎｇ ＹＣおよびＰｒｕｓｏｆｆ ＷＨ、「Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｔｈｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋ_ｉ）ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｈｉｃｈ ｃａｕｓｅｓ ５０％ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ」、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９７３年、第２２巻：２０９９〜３１０８ページ）。

Ｂ．アッセイプロトコル
ビーズ／膜複合体の調製
必要な量の膜を氷上で解凍し、所定の体積のアッセイ緩衝液中ビーズ懸濁液に加える。次いでビーズを、ビーズ１ｍｇ当たりの所定のタンパク質量を振盪機に載せて４℃で２時間インキュベートして予め結合させる。

その後、ビーズ／膜複合体を８６５×ｇで５分間遠沈した。得られるペレットをアッセイ緩衝液に再懸濁し、次いでこの回転／洗浄ステップを繰り返す。次いでこの最終ペレットを、最終アッセイに必要となる特定の濃度でアッセイ緩衝液に再懸濁した。

リガンドの調製
一定分量の［^３Ｈ］放射性リガンド保存物をアッセイ緩衝液に希釈して、平衡解離定数（Ｋ_Ｄ）値未満の所定の最終のアッセイ濃度を得る。

化合物プレートの調製
すべての試験化合物は、乾燥試料から、１００％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中４ｍＭの濃度で調製する。化合物を３８４ウェルプレート中で０．７５％のｄｄＨ_２Ｏ中ＤＭＳＯに希釈して適切な試験濃度を得て、最終体積を２０μＬとする。

同体積のアッセイ緩衝液をプレートの特定のウェルに加えて、その後合計放射性リガンド結合を測定できるようにする。さらに、各トランスポーターアッセイに特異的な高濃度の化合物２０μＬをその後所定のウェルに加えて、非特異的な結合（ＮＳＢ）を測定する。ｈＳＥＲＴにはフルオキセチン（１０μＭの最終アッセイ濃度）、ｈＮＥＴにはデシプラミン（４０μＭの最終アッセイ濃度）を使用する。

個々のトランスポーターアッセイそれぞれについて、調製した２０μＬの特定の放射性リガンドを（化合物溶液を含む）最終アッセイプレートの各ウェルに加える。その後、２０μＬの対応するビーズ／膜複合体を最終アッセイプレートの各ウェルに加え、懸濁液を確実に十分に混合した。次いでプレートを密封し、室温で１時間振盪しながらインキュベートする。その後プレートを読みの前に暗順応させながらさらに６時間インキュベートする。

Ｃ．データ解析
プレート当たりのアッセイウィンドウ（特異的結合）は、全結合量の読みの平均から（１分当たりの数値、またはｃｐｍでの）平均のＮＳＢの読みを差し引いて算出する。その後、（平均ＮＳＢを差し引いた）ウェル当たりのｃｐｍの読みをプレートウィンドウの百分率として表して、トランスポーターに結合した放射性リガンドの量を決定する。

これらの値を、試験した化合物の濃度に対してプロットし、４パラメータロジスティック方程式およびフリーフィッティングパラメータを使用してＳ字形の阻害濃度効果曲線をデータに適合させて、ＩＣ_５０値（神経伝達物質トランスポーターの箇所で特異的結合の５０％を阻害するのに必要な化合物濃度）を得た。

次いで、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式を使用してＩＣ_５０値から阻害性の解離定数（Ｋ_ｉ）値を算出する。

試験した化合物の個々のＫｉ値を測定した後、全体としての幾何平均を９５％信頼区間およびｎ値（ｎは、個々のＫ_ｉ値の合計数）と合わせて算出する。

ｉｖ）培地および緩衝液
ｈＳＥＲＴ細胞増殖培地
ＤＭＥＭ、１０％（ｗ／ｖ）透析ＦＣＳ
２ｍＭのＬ−グルタミン（２００ｍＭ保存物から希釈）
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（１Ｍ保存物から希釈）
２５０μｇ／ｍＬのジェネテシン

ｈＮＥＴ細胞増殖培地
ＤＭＥＭ、１０％（ｗ／ｖ）のＦＣＳ
２ｍＭのＬ−グルタミン（２００ｍＭ保存物から希釈）
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（１Ｍ保存物から希釈）
２５０μｇ／ｍＬのジェネテシン

膜標品緩衝液
２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（１Ｍ保存物からｄｄＨ_２Ｏで希釈）、室温でｐＨ７．４、４℃で保存。使用前に、完全プロテアーゼ阻害剤の錠剤を緩衝液５０ｍＬ当たり１個溶解させる。

アッセイ緩衝液（１．５倍の最終アッセイ濃度）
３０ｍＭのＨＥＰＥＳ（１Ｍ保存物からｄｄＨ_２Ｏで希釈）および１８０ｍＭのＮａＣｌ（５Ｍ保存物からｄｄＨ_２Ｏで希釈）、室温でｐＨ７．４、４℃で保存。

化合物は、疼痛モデルなどの特定の疾患モデルにおいても以下のとおり試験することができる。

神経因性疼痛
神経因性疼痛の治療における化合物の活性は、以下の試験プロトコルに従って測定することができる。

動物：オスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを適切にサイズ分けされた群に収容する。すべての動物を１２時間の明／暗サイクル（０７時００分に明かりをつける）に置き、食物および水は自由に与える。すべての実験は、治療について知らない観察者によって、Ｈｏｍｅ Ｏｆｆｉｃｅ Ａｎｉｍａｌｓ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ）Ａｃｔ １９８６年に従って実施する。

神経因性疼痛の絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）ラットモデル
坐骨神経のＣＣＩは、ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅによって以前から記載されているとおりに行う（Ｂｅｎｎｅｔｔ ＧＪ、Ｘｉｅ ＹＫ、「Ａ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔ ｔｈａｔ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｏｆ ｐａｉｎ ｓｅｎｓａｔｉｏｎ ｌｉｋｅ ｔｈｏｓｅ ｓｅｅｎ ｉｎ ｍａｎ」、Ｐａｉｎ：第３３巻：８７〜１０７ページ、１９８８年）。動物を２％のイソフルラン／Ｏ２混合物で麻酔する。右後部大腿を剪毛し、１％ヨウ素で拭く。次いで動物を手順を経る間恒温性のブランケットに移し、外科手術中はノーズコーンを介して麻酔を維持する。皮膚を大腿骨のラインに沿って切開する。大腿二頭筋の鈍的切開によって大腿の中央で普通の坐骨神経をさらす。坐骨の三分岐の近位にある約７ｍｍの神経を、神経の下に鉗子を挿入し、神経を大腿の外に穏やかに引き上げることによって外す。鉗子を使用して縫合糸を神経の下をくぐらせて引っ張り、わずかな抵抗が感じられるまで一重結びで結び、次いで二重結びする。神経の周りに約１ｍｍの間隔を空けて４本の結紮糸（４−０絹糸）が緩く結ばれるまでこの手順を繰り返す。切込みを幾層かに閉じ、傷を局所用の抗生物質で処理する。

ラットのストレプトゾシン（ＳＴＺ）誘発される糖尿病ニューロパチー
糖尿病は、新たに０．９％の無菌生理食塩水に溶解させたストレプトゾトシン（５０ｍｇ／ｋｇ）の１回の腹腔内投与によって誘発する。ストレプトゾトシン注射は、３週間以内に、少なくとも７週間持続する再現性のある力学的な異痛症を誘発する（ＣｈｅｎおよびＰａｎ、（Ｃｈｅｎ ＳＲおよびＰａｎ ＨＬ、「Ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｓｐｉｎｏｔｈａｌａｍｉｃ Ｔｒａｃｔ Ｎｅｕｒｏｎｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｗｉｔｈ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ Ｐａｉｎ ｉｎ Ｒａｔｓ」、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ第８７巻：２７２６〜２７３３ページ、２００２年）。

静的および動的な異痛症の評価
静的な異痛症
異痛症の評価の前に、動物をワイヤー底面の試験ケージに慣らす。静的な異痛症は、後足の足底表面にｖｏｎ Ｆｒｅｙ毛（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、米イリノイ州Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ）を弱い力から順に適用する（０．６、１、１．４、２、４、６、８、１０、１５、および２６グラム）ことによって評価する。各ｖｏｎ Ｆｒｅｙ毛は、最大で６秒間、または引っ込め応答が起こるまで足に適用する。Ｆｒｅｙ毛に対する引っ込め応答が一度確立したならば、引っ込め動作を生じたものより下のフィラメントから出発し、その後引っ込め動作が起こらなくなるまで残りのフィラメントで強い力から順に足を試験し直す。最大の力である２６ｇは、応答を誘発するだけでなく足を持ち上げ、したがってカットオフポイントとなった。各動物の両方の後足をこの方法で試験する。応答を誘発するのに必要な最小の力の量を、足引っ込め動作閾値（ＰＷＴ）としてグラムで記録する。静的な異痛症は、無処置のラットでは無害な４ｇまたは４ｇ未満の刺激に動物が応答すれば存在すると定義される（Ｆｉｅｌｄ ＭＪ、Ｂｒａｍｗｅｌｌ Ｓ、Ｈｕｇｈｅｓ Ｊ、Ｓｉｎｇｈ Ｌ、「Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔａｔｉｃ ａｎｄ ｄｙｎａｍｉｃ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｒａｔ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ：ａｒｅ ｔｈｅｙ ｓｉｇｎａｌｌｅｄ ｂｙ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｒｉｍａｒｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｅｓ？」、Ｐａｉｎ、１９９９年、第８３巻：３０３〜１１ページ）。

動的な異痛症
動的な異痛症は、後足の足底表面を綿棒で軽く打って評価する。一般の運動活性を記録するのを避けるために、活発でない完全に慣らされたラットでこの手順を踏むように注意する。各時点で少なくとも２回計り、その平均が足引っ込め動作待ち時間（ＰＷＬ）となる。１５秒以内に反応が示されない場合、手順を終了し、動物をこの引っ込め動作時間に割り当てる。痛み引っ込め応答はしばしば、繰り返される尻込み動作または足舐め動作を伴う。動的な異痛症は、打ち始めてから８秒以内に動物が綿刺激に応答するならば存在するとみなされる（Ｆｉｅｌｄら、１９９９年）。

侵害受容性疼痛
侵害受容性疼痛の治療における化合物の活性は、以下の試験プロトコルに従って測定することができる。

ホットプレート
実験手順：オスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを５５±５℃に保ったホットプレート（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ、伊）に置く。動物を熱板上に配置してから、前足または後足を舐める動作、身震い、または表面から飛び上がる動きのいずれかが出現するまでの時間を測定する。基線の測定を行い、薬物投与後に動物を再評価する。熱板待ち時間のカットオフ時間は、組織損傷を防ぐために２０秒に設定する。

卵巣子宮摘出術（ＯＶＸ）
実験手順：メスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを麻酔チャンバーに入れ、２％イソフルランＯ_２混合物で麻酔する。外科手術中はノーズコーンを介して麻酔を維持する。ＯＶＸは、白線での正中切開（長さ２ｃｍ）によって実施し、その間動物は加温ブランケット上に置く。卵巣の間膜と子宮頸部を、シングルクランプ技術を使用して５−０絹糸で結紮する。次いで卵巣および子宮を取り出す。４箇所の単純断続縫合を使用して腹壁を閉じ、４個の創傷クリップを使用して皮膚を閉じる。手術後直ちに動物を個々の樹脂ガラスチャンバーに入れる。動物が麻酔薬から回復した後、３０分ごとに２回ずつ様々な時点で腹部の体位を記録する。得点が付く体位は、円背の位置、後肢の内向きの動作に関連する腹筋収縮、身体の伸び、および床への下腹部の押し付けである。これらの挙動はそれぞれ、１体位として得点が付く。

ブレンナン
実験手順：オスのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを麻酔チャンバーに入れ、２％イソフルオランＯ_２混合物で麻酔する。外科手術中は、ノーズコーンを介して麻酔を維持する。右後足の足底面を５０％エタノールで清掃する。足の足底面の皮膚および筋膜を通る１ｃｍ長さの縦方向の切開を、１１番の刃で、踵の縁から０．５ｃｍのところから始め、つま先へと伸ばしながら行う。鉗子を使用して足底の筋肉を持ち上げ、縦方向に切開し、筋起始点および着点は無傷のままとする。緩い圧力で止血後、より合わされた絹糸の２箇所の単純縫合によって皮膚を閉じる。

モノヨード酢酸（ＭＩＡ）誘発ＯＡモデル
オスの６週齢Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ、日本エスエルシーまたは日本チャールスリバー）ラットをペントバルビタールで麻酔する。注射部位を剪毛し、７０％エタノールで清掃する。２９Ｇ針を使用して、右膝関節に２５μｌのＭＩＡ溶液または生理食塩水を注射する。ＭＩＡ注射してから７、１４、１９、および２０日後に、ラットを訓練して、ストレスをかけずに体重負荷（ＷＢ）を測定する。ＭＩＡ注射から２１日後に、各後足の２本へのＷＢを測定し、ＷＢの不足を計算する。ＷＢ不足値を「予備値」と定める。予備値および予備予備値を考慮して実験群を均等に準備する。試験化合物または媒体を投与した後、各後足の２本へのＷＢを測定した。

癌性疼痛モデル
これらの実験では、オスの成体Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウス（日本エスエルシー、静岡県）を使用する。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈの指針に従って、マウスを２２℃に保った飼育器に１２時間交替の明暗サイクルで収容し、食物および水を自由に与えた。使用する肉腫注射プロトコルは、記載されている。イソフルラン（２％）の吸入によって全身麻酔を誘導した後、Ｍｏｒａハサミを使用して、膝蓋の上に重なる皮膚で表面の切開を行う。次いで膝蓋の間膜を切開し、遠位大腿の関節丘を露出させる。３０ゲージの針を、顆間の切込みのレベルで、髄質の管に挿入して、最初のコア経路を作る。最初のコアを作った後、２９ゲージの針を使用して、骨への最終の経路を作る。次いで歯科用高速エアーハンドピース中の半円形のバードリルを使用して０．５ｍｍのくぼみを作り、歯科用樹脂充填物の機械的な保持として役立てる。次いで、２０μｌのα−最小必須培地（Ｓｉｇｍａ、偽の注射）または１×１０^５個の２４７２骨融解性肉腫細胞を含む２０μｌの培地（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、メリーランド州ロックヴィル、肉腫注射）を、２９ゲージの針および．２５ｃｃのシリンジを使用して注射する。骨外への細胞の漏出を防ぐために、注射部位を歯科用の樹脂で閉じた後、濾過した水で十二分に洗浄する。傷の閉鎖は、自動創傷クリップを使用して実現する（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、米カリフォルニア州Ｓａｎ Ｊｏｓｅ）。創傷クリップは、挙動試験の障害とならないように５日目に取り除く。

静的および動的な異痛症の評価
静的な異痛症
異痛症評価の前に、動物をワイヤー底面の試験ケージに慣らす。静的な異痛症は、後足の足底表面にｖｏｎ Ｆｒｅｙ毛（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ、米イリノイ州Ｗｏｏｄ Ｄａｌｅ）を弱い力から順に適用する（０．６、１、１．４、２、４、６、８、１０、１５、および２６グラム）ことによって評価する。各ｖｏｎ Ｆｒｅｙ毛は、最大で６秒間、または引っ込め応答が起こるまで足に適用する。一度ｖｏｎ Ｆｒｅｙ毛に対する引っ込め応答が確立すれば、引っ込め動作を生じるものより下のフィラメントから出発し、その後引っ込め動作が起こらなくなるまで残りのフィラメントで強い力から順に足を試験し直す。最大の力である２６ｇは、応答を誘発するだけでなく足を持ち上げ、したがってカットオフポイントとなる。各動物の両方の後足をこの方法で試験する。応答を誘発するのに必要な最少の力の量を、足引っ込め動作閾値（ＰＷＴ）としてグラムで記録する。静的な異痛症は、無処置のラットでは無害な４ｇまたは４ｇ未満の刺激に動物が応答すれば存在すると定義される（Ｆｉｅｌｄ ＭＪ、Ｂｒａｍｗｅｌｌ Ｓ、Ｈｕｇｈｅｓ Ｊ、Ｓｉｎｇｈ Ｌ、「Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔａｔｉｃ ａｎｄ ｄｙｎａｍｉｃ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ ｏｆ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｒａｔ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ：ａｒｅ ｔｈｅｙ ｓｉｇｎａｌｌｅｄ ｂｙ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｒｉｍａｒｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｅｓ？」、Ｐａｉｎ、１９９９年、第８３巻：３０３〜１１ページ）。

動的な異痛症
動的な異痛症は、後足の足底表面を綿棒で軽く打って評価する。一般の運動活性が記録されるのを避けるために、活発でない完全に慣らされたラットでこの手順を踏むように注意する。各時点で少なくとも２回計り、その平均が足引っ込め動作待ち時間（ＰＷＬ）となる。１５秒以内に反応が示されない場合、手順を終了し、この引っ込め動作時間に動物を割り当てる。痛み引っ込め応答はしばしば、繰り返される尻込み動作または足舐め動作を伴う。動的な異痛症は、打ち始めてから８秒以内に動物が綿刺激に応答するならば存在するとみなされる（Ｆｉｅｌｄら、１９９９年）。

放射熱足引っ込め動作
実験手順：ラット足底試験（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ、伊）を使用し、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、１９８８年の変法に従って、熱による足引っ込め動作を評価する。ラットを、高架式のガラステーブル上の３個の個々のパースペックス箱からなる装置に慣らす。可動式の放射熱源をテーブルの下に配置し、後足に焦点を合わせ、足引っ込め動作待ち時間（ＰＷＬ）を記録する。組織損傷を防ぐために、自動のカットオフポイントを２２．５秒とする。ＰＷＬを各動物の両方の後足について２〜３回記録し、その平均が、右および左後足の基線となる。約１０秒のＰＷＬを示すように装置を較正する。

体重負荷
実験手順：「インキャパシタンステスター」（Ｌｉｎｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、英ノーフォーク、Ｄｉｓｓ）を使用する体量負荷試験で動物の過敏性を調べる。ラットを、その前肢をパースペックスの坂の上に載せて配置し、後足の各々の下にある力変換器によって後肢の重量分布を測定した。各動物を装置に入れ、後足によってかけられる重量負荷を書き留める。反対側の（正常な）足から同側の（傷害のある）足を差し引いて体重負荷の差異を算出し、これを生データとする。

炎症性疼痛
炎症性疼痛の治療における化合物の活性は、以下の試験プロトコルに従って測定することができる。

ＣＦＡによって誘発されるラットの体重負荷の不足
オスの７週齢ＳＤラットを一晩絶食させた。ＣＦＡ（３００μｇの結核菌Ｈ３７ ＲＡ（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）の入った１００μＬの流動パラフィン（和光））をラットの右後足蹠に注射する。ＣＦＡを投与してから２日後、（同側の）左肢と（反対側の）右肢との後足の重量分布の変化を、Ｌｉｎｔｏｎインキャパスタンステスター（Ｌｉｎｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ、ＵＫ）を使用して、痛みの指標として測定する。０．１％のＭＣ（和光）に懸濁させた試験化合物を、体重１００ｇ当たり１ｍＬの体積で経口投与する。各動物を装置に入れ、薬物投与してから１、２、および４時間時間前に後足によってかけられる重量負荷を測定する。

カラゲニンによって誘発されるラットの力学的な痛覚過敏
オスの４週齢ＳＤラットを一晩絶食させる。λカラゲニン（１％ｗ／ｖ生理食塩水溶液０．１ｍｌ、 逗子化学）を足底内注射して痛覚過敏を誘発する。カラゲニンを注射してから５．５時間後に試験化合物（０．１％メチルセルロース１ｍｌ／体重１００ｇ）を経口的に与える。カラゲニンを注射してから３．５、４．５、６．５、および７．５時間後にａｎａｌｇｅｓｉｍｅｔｅｒ（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ）によって足引っ込め動作閾値（グラム）を測定する（Ｒａｎｄａｌｌ Ｌ．Ｏ．およびＳｅｌｉｔｔｏ Ｉ．Ｊ．、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、第１１１巻、４０９〜４１９ページ、１９５７年）。

カラゲナンによって誘発されるラットの温熱性痛覚過敏（ＣＩＴＨ）
温熱性痛覚過敏は、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら（１９８８年）によって修正された方法に従うラット足底試験（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ、伊Ｃｏｍｅｒｉｏ）を使用して評価する。簡潔に述べると、ラットを、ガラステーブル上の３個の個々のパースペックスボックスからなる装置に慣らす。テーブルの下に可動式の放射熱源を配置し、所望の足に焦点を合わせる。足引っ込め動作待ち時間（ＰＷＬ）を各動物の両方の後足について３回記録し、その平均を左および右後足の基線とする。無処置のラットで約１０秒のＰＷＬが得られるように装置を較正する。足底帯域の組織損傷を防ぐために、２２．５秒のカットオフを守る。λカラゲナンを右後足に足底内注射し（１００μｌ、２０ｍｇ／ｍｌ）、投与してから２時間後にＰＷＴの基線記録を取る。

内臓痛
内臓痛の治療における化合物の活性は、以下の試験プロトコルに従って測定することができる。

化合物が内臓の障害の治療に有効であるかどうかを判定するには、いくつかのモデルが利用できる。これらのモデルには、ＬＰＳモデル（Ｅｕｔａｍｅｎｅ Ｈら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ、２０００年、第２９５巻（１）：１６２〜７ページ）、ＴＮＢＳモデル（Ｄｉｏｐ Ｌ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１９９９年、１１６、４（２）：Ａ９８６ページ）、ＩＢＤモデル（Ｃｌｅｍｅｔｔ Ｄ、Ｍａｒｋｈａｍ Ａ、Ｄｒｕｇｓ、２０００年４月、第５９巻（４）：９２９〜５６ページ）、膵臓痛モデル（Ｉｓｌａ ＡＭ、Ｈｏｓｐ Ｍｅｄ、２０００年６月、第６１巻（６）：３８６〜９ページ）、および内臓の非消化性疼痛モデル（Ｂｏｕｃｈｅｒ Ｍら、Ｊ Ｕｒｏｌ、２０００年７月、第１６４巻（１）：２０３〜８ページ）が含まれる。

ＴＮＢＳによって誘発されるラットの慢性内臓異痛症
この覚醒ラットの結腸膨張実験モデルでは、トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）を近位大腸に予め注射すると内臓痛閾値が低下した。

材料および方法：オスのスプラーグドーリーラットを使用する。調節された環境（２０±１℃、５０±５％の湿度、８：００ａｍ〜８：００ｐｍに明かりをつける）中に、ケージ当たり３匹で動物を収容する。０日目、麻酔下（ケタミン８０ｍｇ／ｋｇ腹腔内、アセプロマジン１２ｍｇ／ｋｇ腹腔内）に、ＴＮＢＳ（５０ｍｇ／ｋｇ、エタノール中３０％）または対照ラットでは生理食塩水（１．５ｍｌ／ｋｇ）の近位大腸壁（盲腸から１ｃｍ）への注射を行う。外科手術後は、動物を個々にポリプロピレンケージに収容し、調節された環境（２０±１℃、５０±５％の湿度、８：００ａ．ｍ．〜８：００ｐ．ｍ．に明かりをつける）に７日間置く。ＴＮＢＳを投与してから７日後、風船（長さ５〜６ｃｍ）を肛門の側に挿入し、カテーテルをテープで尾の付け根に留めて位置（風船の先端部が肛門から５ｃｍ）を保つ。試験化合物の経口投与を実施してから１時間後、結腸の膨張サイクルに入る。すなわち、０ｍｍＨｇから７５ｍｍＨｇまでの５ｍｍＨｇ（０．６６７ｋＰａ）のステップによって、各膨張ステップを３０秒間持続させながら風船を段々に膨らませる。各サイクルの結腸膨張は、標準の圧調節器によって制御する。閾値（ｍｍＨｇ）は、最初に腹部の収縮を生じた圧力に相当し、膨張サイクルはそこで中止する。結腸の閾値は、同じ動物で４サイクルの膨張を履行した後に測定する。

ＬＰＳによって誘発されるラットの直腸過敏性
細菌のリポ多糖（ＬＰＳ）の腹腔内投与は、覚醒ラットにおいて直腸の痛覚過敏を誘発することが示されている。

材料および方法：筋電図検査に向けて動物の外科的な準備を行う。すなわち、ラットをアセプロマジン（０．６ｍｇ／ｋｇ）およびケタミン（１２０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与によって麻酔する。３本ずつの３群の電極を、鼠径靭帯のすぐ上位の外腹斜筋系に移植する。電極を頸部の背に露出させ、皮膚に取り付けられたガラス管によって保護する。動物を個々にポリプロピレンケージに収容し、温度制御された部屋（２１℃）に置く。食物（ＵＡＲ固形飼料、Ｅｐｉｎａｙ、仏）および水は自由に提供する。

電気筋運動記録の記録は、手術してから５日後に始める。脳波計機器（Ｍｉｎｉ ＶＩＩＩ Ａｌｖａｒ、仏パリ）を用い、低周波の信号（＜３Ｈｚ）を除去するための短い時定数（０．０３秒）および３．６ｃｍ／分の紙速度を使用して、腹部横紋筋の電気的な活性を記録する。スパイクバーストを腹部の収縮の指標として記録する。

膨張手順：風船の損傷を防ぐために、ラットを、そこで移動し、逃げ、または向きを変えることができないプラスチックトンネル（直径６ｃｍ×長さ２５ｃｍ）に入れる。実験中のストレス反応を最小限に抑えるために、直腸を膨張させる前に４日間かけて動物をこの手順に慣れさせる。膨張に使用する風船は、動脈塞栓摘出術カテーテル（Ｆｏｇａｒｔｙ、Ｅｄｗａｒｄｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．）である。直腸の膨張は、風船（直径２ｍｍ×長さ２ｃｍ）を肛門から１ｃｍのところの直腸に挿入し、尾の付け根のところにカテーテルを固定して行う。カテーテルは、０から１．２ｍｌまでの０．４ｍｌずつのステップによって、各ステップの膨張を５分間持続させながら、微温水で段々に膨らませる。起こり得る漏れを検出するために、風船に導入される水の体積を、膨張期間の終わりにシリンジで完全に除去して点検する。

Claims (22)

1. 次式（Ｉ）の化合物
   

   

   ならびに薬学的および／または獣医学的に許容できるその誘導体
   ［式中、
   Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ａ）Ｄ、Ｃ_３〜８シクロアルキル、アリール、ｈｅｔ、アリール−Ｃ_１〜４アルキル、またはｈｅｔ−Ｃ_１〜４アルキルであり、シクロアルキル、アリール、またはｈｅｔ基は、Ｃ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜８アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ヒドロキシ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
   Ａは、ＳまたはＯであり、
   Ｄは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、アリール、ｈｅｔ、アリール−Ｃ_１〜４アルキル、またはｈｅｔ−Ｃ_１〜４アルキルであり、
   アリールは、出現するごとに、それぞれ独立にフェニル、ナフチル、アントラシル、またはフェナントリルを表し、
   ｈｅｔは、出現するごとに、少なくとも１個のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族の４、５、または６員複素環をそれぞれ独立に表し、５もしくは６員炭素環基、または少なくとも１個のＮ、Ｏ、もしくはＳヘテロ原子を含む第２の４、５、もしくは６員複素環に縮合していてもよく、
   Ｒ^２は、Ｂからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれが置換されているアリール^１またはｈｅｔ^１を表し、ただし、Ｒ^２がハロで置換されているとき、ハロ以外のＢからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の他の置換基でも置換されており、
   アリール^１は、フェニル、ナフチル、アントラシル、およびフェナントリルから選択され、
   ｈｅｔ^１は、少なくとも１個のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含む芳香族の５または６員複素環を表し、アリール基に縮合していてもよく、
   Ｂは、アリール^２、ｈｅｔ^２、Ｏアリール^２、Ｏｈｅｔ^２、Ｓアリール^２、Ｓｈｅｔ^２、ＳＣ_１〜６アルキル、ハロゲン、ＣＨＦ_２、ＯＣＨＦ_２、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨ_３、アリール^２−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｏ−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ＳＣ_３〜６シクロアルキルを表し、アリール^２およびｈｅｔ^２基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＳＣ_１〜６アルキル、およびＳＣＦ_３から選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよく、
   アリール^２は、出現するごとに、それぞれ独立にフェニル、ナフチル、アントラシル、またはフェナントリルを表し、
   ｈｅｔ^２は、出現するごとに、少なくとも１個のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族の４、５、または６員複素環をそれぞれ独立に表し、５もしくは６員炭素環基、または少なくとも１個のＮ、Ｏ、もしくはＳヘテロ原子を含む第２の４、５、もしくは６員複素環に縮合していてもよく、
   ｎは１または２であり、ただし、ｎが１であるとき、ｍは０または１であり、ｎが２であるとき、ｍは０であり、ｍが０である場合、＊はキラル中心を表し、
   Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル−Ｃ_１〜６アルキル、アリール^３、ｈｅｔ^３、アリール^３−Ｃ_１〜４アルキル、またはｈｅｔ^３−Ｃ_１〜４アルキルであり、Ｃ_３〜８シクロアルキル、アリール^３、またはｈｅｔ^３基は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＳＣＦ_３、ヒドロキシ−Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_１〜４アルキル−Ｓ−Ｃ_１〜４アルキルからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
   アリール^３は、フェニル、ナフチル、アントラシル、またはフェナントリルを表し、
   ｈｅｔ^３は、少なくとも１個のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含む芳香族または非芳香族の４、５、または６員複素環を表し、５もしくは６員炭素環基、または少なくとも１個のＮ、Ｏ、もしくはＳヘテロ原子を含む第２の４、５、もしくは６員複素環に縮合していてもよい］。
2. Ｒ^１がＨである、請求項１に記載の化合物。
3. ｍが０であり、＊がＲまたはＳ鏡像異性体を表す、請求項１または２に記載の化合物。
4. ＊がＳ鏡像異性体を表す、請求項３に記載の化合物。
5. Ｒ^２が、Ｂからそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の置換基でそれぞれが置換されているフェニル、ナフチル、ピリジニル、およびキノリニルから選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
6. Ｂが、Ｏアリール^２、ＳＣ_１〜６アルキル、Ｓアリール^２、Ｃ_１〜４アルキル−アリール^２、ハロゲン、ＯＣＨＦ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、Ｃ_３〜６シクロアルキル、およびＣ_３〜６シクロアルキル−Ｃ_１〜４アルキルオキシを表し、アリール^２基が、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ＯＣ_３〜６シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＯＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、ヒドロキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ−Ｃ_１〜４アルキル、ＳＣ_１〜６アルキル、およびＳＣＦ_３からそれぞれ独立に選択される少なくとも１個の基でそれぞれ独立に置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
7. Ｒ^３がＨ以外のものである、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
8. 請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容できる補助剤、希釈剤、もしくは担体とを含む医薬組成物。
9. 医薬として使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
10. 哺乳動物においてモノアミントランスポーター機能の調節が関係している障害を治療するための医薬の製造における、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
11. 哺乳動物においてセロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関係している障害を治療するための医薬の製造における、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
12. セロトニンおよびノルアドレナリンの調節が関係している、請求項１１に記載の使用。
13. 哺乳動物において泌尿器障害、うつ病、疼痛、早漏、のぼせ、ＡＤＨＤ、または線維筋痛を治療するための医薬の製造における、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
14. 哺乳動物においてＧＳＩやＵＳＩなどの尿失禁を治療するための、請求項１３に記載の化合物の使用。
15. 哺乳動物において疼痛を治療するための、請求項１３に記載の化合物の使用。
16. その治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、モノアミントランスポーター機能の調節が関係している障害の治療方法。
17. その治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、セロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関係している障害の治療方法。
18. セロトニンおよびノルアドレナリンの調節が関係している、請求項１７に記載の方法。
19. その治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、泌尿器障害、うつ病、疼痛、早漏、のぼせ、ＡＤＨＤ、または線維筋痛の治療方法。
20. 泌尿器障害が、ＧＳＩやＵＳＩなどの尿失禁である、請求項１９に記載の方法。
21. 疼痛を治療対象とする、請求項１９に記載の方法。
22. 次式（Ｘ）の化合物
    

    

    
    ［式中、Ｒ^３、ｎ、およびｍは上で定義したとおりであり、ＹはＲ^１または保護基である］と、酸ハロゲン化物もしくはハロゲン化アシル：Ｒ^２ＣＯＸ［式中、ＸはＯＨまたはハロである］または酸無水物とを反応させることと、必要でありまたは所望されるならば脱保護することとを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物の調製方法。