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JP3263598B2 - 経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物 - Google Patents

経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物

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JP3263598B2
JP3263598B2 JP15477396A JP15477396A JP3263598B2 JP 3263598 B2 JP3263598 B2 JP 3263598B2 JP 15477396 A JP15477396 A JP 15477396A JP 15477396 A JP15477396 A JP 15477396A JP 3263598 B2 JP3263598 B2 JP 3263598B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、経鼻吸収用生理活
性ペプチド組成物に関し、詳細にはペプチドホルモン、
生理活性タンパク、酵素タンパク等の生理活性ペプチド
を鼻腔内投与（経鼻投与）するに際し、生体内吸収性に
優れた経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】カルシトニン、インシュリン、副甲状腺
ホルモン（ＰＴＨ）、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、視
床下部ホルモン（ＧｎＲＨ）等およびその誘導体をはじ
めとする生理活性ペプチドは、その特異的生理活性を示
すゆえ、種々の医薬用途として治療の現場で使用されて
いる高分子化合物である。しかしながらこれら生理活性
ペプチドは、消化管内のプロテアーゼにより分解を受け
たり、高分子量で極性が高いため、そのままでは腸管粘
膜からはほとんど吸収されず、したがって経口投与が困
難であり、これら薬物の投与方法としては注射投与に限
られている。ところで、このような投与方法は、患者に
とって注射部位での疼痛を与え、好ましいものではな
く、また通常の間隔で投与を行なう場合には患者に著し
い苦痛を与える。したがって、安全、かつ頻回に投与す
るためには簡便であり、自己投与可能な非注射的投与方
法の開発が望まれている。かかる投与方法のひとつとし
て、例えば、カルシトニンについては、フッ化炭化水素
を噴射剤とする粉末懸濁剤の鼻吸入用エアゾール剤が開
発されている。さらには、経鼻投与方法として鼻内投与
液剤として鼻内スプレー剤の開発も検討され、カルシト
ニンに吸収促進剤としての界面活性剤を配合した製剤も
提案されている。また、カルシトニンを多糖類セルロー
スに吸着させて、吸収性を向上させた経鼻投与型粉末剤
のいくつかも提案されている。このように最近積極的に
検討が加えられている経鼻投与方法を考えた場合、投与
部位である鼻腔の鼻粘膜固有層には静脈叢が発達してお
り、薬物はこの鼻粘膜を通して吸収され、全身循環系に
入ることより、経口投与が困難な薬物である生理活性ペ
プチドの投与方法として優れたものであり、種々の製剤
適用例が提案されてはいるものの、これまでの製剤例で
は、薬物の吸収性あるいは局所刺激性の点で十分なもの
とはいえず、いまだ実用化に至ったものはない。
【０００３】最近本発明者は、インシュリン、カルシト
ニン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ヒト成長ホルモン
（ＨＧＨ）、視床下部ホルモン（ＧｎＲＨ）等の生理活
性ペプチドについての経鼻吸収用の担体（キャリヤ）に
ついての検討を積極的に行なってきたが、これまで検討
されてきた多糖類セルロースの高分子化合物ではなく、
水に不溶の物質であり、また、酸性条件下で溶解する物
質が、生理活性ペプチドの経鼻吸収用キャリヤとして極
めて良好なものであることを新規に見いだし、例えばヒ
ドロキシアパタイト、炭酸カルシウムのような多価金属
化合物を経鼻吸収用の担体とする組成物を提供してい
る。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、これまで
経口投与が困難であった生理活性ペプチドについて、吸
収性が良く、また刺激性のない経鼻投与製剤を開発すべ
く更に検討を加えた。すなわち本発明は、これまでに提
案されている経鼻投与製剤に比較し、生体利用能（バイ
オアベイラビリティ）の点で優れた鼻腔内投与組成物を
提供することを課題とする。本発明者は、かかる課題を
解決すべく鋭意検討した結果、これまで経鼻投与製剤の
キャリヤとしては全く検討されていなかった、粘膜組織
修復・保護作用物質に着目した。すなわち、粘膜組織修
復・保護作用物質、例えば胃粘膜組織修復・保護作用物
質は、これまで本発明者が検討してきた酸性状況下で溶
解する物質であり、また、粘液分泌亢進、粘膜糖蛋白、
糖脂質の増強、アルカリ分泌促進、粘膜血流増強、粘膜
内プロスタグランディン増加作用、また粘膜組織呼吸を
高め、組織代謝、賦活作用を有している。加えて、これ
ら物質は粘膜への付着性が強く、かつ鞭毛でのクリアラ
ンス時間がながく、持続的吸収性が得られる。したがっ
て、このような胃粘膜組織修復・保護作用物質は、経鼻
投与されることにより、鼻腔の鼻粘膜固有層の静脈叢の
活性を高めることによって、かかる胃粘膜組織修復・保
護作用物質に均一に分散された生理活性ペプチドは、経
鼻投与され、この鼻粘膜をとおして体内に吸収され、全
身循環系に入り、優れた体内吸収性を示すのではないか
と考えられた。
【０００５】その検討の結果、本発明者は、粘膜組織修
復・保護作用物質、特に胃粘膜組織修復・保護作用物質
を経鼻吸収用組成物の特定のキャリヤとして用い、そこ
に生理活性ペプチドを均一に分散、付着結合させた組成
物を、経鼻ルートで投与、すなわち鼻粘膜に適用した結
果、生理活性ペプチドが体内吸収され、有効な臨床的治
療が可能であることを新規に見いだした。すなわち、本
発明者は、本発明が提案する粘膜組織修復・保護作用物
質である特殊なキャリヤにカルシトニン、インシュリ
ン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ヒト成長ホルモン
（ＨＧＨ）、視床下部ホルモン（ＧｎＲＨ）等の生理活
性ペプチドを分散、付着結合させる技術により、標準的
注射投与で得られるのと同等以上のバイオアベイラビリ
ティが得られることを見いだし本発明を完成させるに至
った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】しかして本発明は、生理
活性ペプチドの有効投与量を、製剤重量１００％あたり
７０〜９９．９９５％のキャリヤとしての粘膜組織修復
・保護作用物質と共に均一に分散させてなる経鼻吸収用
生理活性ペプチド組成物の提供にある。なかでも、粘膜
組織修復・保護作用物質として、胃粘膜組織修復・保護
作用物質が好ましく、したがって、より好ましい本発明
は、生理活性ペプチドの有効投与量を、製剤重量１００
％あたり７０〜９９．９９５％のキャリヤとしての胃粘
膜組織修復・保護作用物質と共に均一に分散させてなる
経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物の提供にある。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明における、生理活性ペプチ
ドを均一に分散させるキャリヤとしての粘膜組織修復・
保護作用物質は、経鼻投与製剤のキャリヤとしての適用
はこれまでなんら検討されていなかったものである。今
回、本発明者らによってはじめて経鼻ルートでの製剤投
与キャリヤとなり得ることが見いだされた。そのような
粘膜組織修復・保護作用物質としては、特に胃粘膜組織
修復・保護作用物質が良く、例えば、すでに臨床的に使
用されている薬物があげられる。そのような物質として
は、ゲファルナート（市販名：ゲファニール）、アセグ
ルタミドアルミニウム（市販名：グルマール）、スクラ
ルファート（市販名：アルサルミン）、Ｌ−グルタミン
（市販名：グルミン）、ソファルコン（市販名：ソロ
ン）、テプレノン（市販名：セルベックス）、プラウノ
トール（市販名：ケルナック）、レバミピド（市販名：
ムコスタ）、アルジオキサ（市販名：アランタ、イサロ
ン、アスコンプ等）、セトラキサート（市販名：ノイエ
ル）、トロキシピド（市販名：アプレース）等である。
本発明者は、これらの物質に生理活性ペプチドを、均一
に分散させ、経鼻投与して良好な結果が得られることが
判明した。
【０００８】一方、上記のキャリヤとしての粘膜組織修
復・保護作用物質に均一に分散させる本発明の有効成分
である生理活性ペプチドとしては、ペプチドホルモン、
生理活性タンパク、酵素タンパクである。かかる使用可
能な生理活性ペプチドとしては、例えば、ペプチドホル
モン、例えば副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシトニ
ン、インシュリン、アンギオテンシン、グルカゴン、ガ
ストリン、セクレチリン、成長ホルモン（ＧＨ）、ヒト
成長ホルモン（ＨＧＨ）、プロラクチン（黄体刺激ホル
モン）、ゴナドトロピン（性腺刺激ホルモン）、サイロ
トロピックホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、メラニン
細胞刺激ホルモン、バソプレシン、オキシトシン、プロ
チレリン、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、コルチコトロピ
ン、ソマトロピン、チロトロピン（甲状腺刺激ホルモ
ン）、ソマトスタチン（成長ホルモン刺激因子）、視床
下部ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその誘導体、Ｇ−ＣＳ
Ｆ、エリスロポエチン、スーパーオキサイドジスムター
ゼ（ＳＯＤ）等である。また、インターフェロン、イン
ターロイキン、ウロキナーゼ、リゾチーム、ワクチン等
もあげることができる。これら生理活性ペプチドは、上
記したものに限定されず、経鼻投与可能なものであれば
本発明の組成物とすることができることはいうまでもな
い。
【０００９】上述の生理活性ペプチドのなかでも、ペプ
チドホルモンが特に好ましく、これらのペプチドホルモ
ンのなかでは、カルシトニン、インシュリン、ソマトス
タチン等が好ましく、インシュリン、カルシトニン、副
甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ヒト成長ホルモン（ＨＧ
Ｈ）、視床下部ホルモン（ＧｎＲＨ）等がとりわけ好ま
しい。カルシトニンとしては、サケカルシトニン、ヒト
カルシトニン、サケヒトキメラカルシトニン、ブタカル
シトニン、ニワトリカルシトニン、ウシカルシトニン、
エル（ウナギ）カルシトニン等があげられ、これらのカ
ルシトニンはいずれも天然に存在する、抽出可能なもの
であり、市販されている。これらカルシトニンにあって
は、その安定性がエルカルシトニン−ヒトカルシトニン
−サケカルシトニンの順であるといわれているが、比較
的安定性の悪いといわれているサケカルシトニンについ
てさえも、本発明の特殊なキャリヤに分散、付着結合さ
せ本発明の組成物とすることにより、例えばバイオアベ
イラビリティおよび血中有効濃度が極めて良好であるこ
とが判明した。したがって、いわゆる市販のカルシトニ
ンは、本発明で使用する生理活性ペプチドとして最も適
したものである。
【００１０】したがって、本発明の好ましい具体的態様
としては、カルシトニンの有効投与量を、ゲファルナー
ト、アセグルタミドアルミニウム、スクラルファート、
Ｌ−グルタミン、ソファルコン、テプレノン、プラウノ
トール、レバミピド、アルジオキサ、セトラキサート、
トロキシピド等の胃粘膜組織修復・保護作用物質と共に
均一に分散させてなる経鼻吸収用生理活性ペプチド組成
物を提供することにある。
【００１１】さらに、本発明の別の好ましい具体的態様
としては、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の有効投与量
を、ゲファルナート、アセグルタミドアルミニウム、ス
クラルファート、Ｌ−グルタミン、ソファルコン、テプ
レノン、プラウノトール、レバミピド、アルジオキサ、
セトラキサート、トロキシピド等の胃粘膜組織修復・保
護作用物質と共に均一に分散させてなる経鼻吸収用生理
活性ペプチド組成物を提供することにある。この場合の
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）としてはヒトＰＴＨ、ウシ
ＰＴＨ、ブタＰＴＨ等があるが、中でもヒトＰＴＨ（１
−３４）が取り分け好ましい。
【００１２】さらにまた、本発明の別の好ましい具体的
態様としては、ＬＨの分泌を促す視床下部ホルモン（Ｇ
ｎＲＨ）およびその誘導体の有効投与量を、ゲファルナ
ート、アセグルタミドアルミニウム、スクラルファー
ト、Ｌ−グルタミン、ソファルコン、テプレノン、プラ
ウノトール、レバミピド、アルジオキサ、セトラキサー
ト、トロキシピド等の胃粘膜組織修復・保護作用物質と
共に均一に分散させてなる経鼻吸収用生理活性ペプチド
組成物を提供することにある。この場合の視床下部ホル
モン（ＧｎＲＨ）としてはヒトに投与し得る誘導体とし
てのホルモンが好ましく、例えば酢酸ブセレリンが取り
分け好ましい。
【００１３】本発明の更に別の好ましい具体的態様とし
ては、成長ホルモン（ＧＨ）、なかでもヒト成長ホルモ
ン（ＨＧＨ）の有効投与量を、ゲファルナート、アセグ
ルタミドアルミニウム、スクラルファート、Ｌ−グルタ
ミン、ソファルコン、テプレノン、プラウノトール、レ
バミピド、アルジオキサ、セトラキサート、トロキシピ
ド等の胃粘膜組織修復・保護作用物質と共に均一に分散
させてなる経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物を提供す
ることにある。
【００１４】本発明の組成物に含有される生理活性ペプ
チドの有効投与量としての使用量は、選択すべき個々の
活性物質（例えば、カルシトニンであれば、その相対活
性力価、インシュリンであればインシュリン単位等）、
処置すべき対象疾患、所望の投与回数、必要とする個々
の治療効果等によって異なる。したがって、本発明の組
成物を鼻腔内投与により使用する場合には、例えば、該
活性物質を含有している製剤の治療効果を既知の他の製
剤とのバイオアベイラビリティとの比較において決定す
ることができる。例えばインシュリンを例にとってみれ
ば、糖尿病に使用する場合には、初期には１回４〜２０
インシュリン単位を皮下注射し、維持量としては通常１
日４〜１００単位を使用し、極量としては１日８００単
位とされている。したがって、本発明による組成物を鼻
腔投与による場合には、４〜１００単位のインシュリン
を用いればよい。
【００１５】またカルシトニンの場合には、従来カルシ
トニン、例えばサケカルシトニンによる治療を筋肉内注
射により行なう場合、約５０ないし１００ＭＲＣ（Ｉ
Ｕ）単位の個別用量が約１回／１日ないし約３回／１週
の割合で適用されている。したがって、本発明による組
成物を鼻腔投与による場合には、約５０ないし約４００
ＭＲＣ単位、更に好ましくは約１００ないし約２００Ｍ
ＲＣ単位の用量を約１回×日ないし約３回×週の割合で
投与して治療するのが適当である。上記用量は１回の適
用で投与すること、すなわち、約５０ないし約４００Ｍ
ＲＣ単位、好ましくは約１００ないし約２００ＭＲＣ単
位のカルシトニンからなる１回鼻腔内用量の投与で治療
を行なうのが便利である。したがって、本発明の組成物
を製造させる場合において、生理活性ペプチドの含有量
は、たとえば製剤重量１００％あたり０．００５〜３０
％、好ましくは０．０１〜２０％、より好ましくは０．
１〜５．０％配合させるのが良い。
【００１６】また、本発明の組成物を構成するキャリヤ
である粘膜組織修復・保護作用物質、特に胃粘膜組織修
復・保護作用物質の配合量は、これら物質の臨床的に使
用されている量の範囲内で、たとえば製剤重量１００％
あたり７０〜９９．９９５％、好ましくは８０〜９９．
９９％、より好ましくは９５〜９９．９％配合させるこ
とにより、良好な経鼻吸収が得られることが判明した。
【００１７】本発明の生理活性ペプチド粉末組成物を得
るには、キャリヤである粘膜組織修復・保護作用物質、
特に胃粘膜組織修復・保護作用物質と生理活性ペプチド
とを混合することにより得ることができる。例えばこの
混合の一例としては、胃粘膜組織修復・保護作用物質
（例えば、スクラルファート）と低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）を混合、撹拌後、５分
間程度放置し、そこに生理活性ペプチド（例えば、カル
シトニン）を加え更に混合し、次いで精製水を少量加え
練合後、約−４０℃の条件下で約１０〜１４時間程度凍
結乾燥する。凍結乾燥終了後、３〜５時間、好ましくは
４時間程度かけて３０℃にウォームアップさせ、ステア
リン酸カルシウムを最後に加え、乳鉢にて均一に粉砕す
る。
【００１８】かくして目的とする粘膜組織修復・保護作
用物質に生理活性ペプチドが均質に付着結合した微粉末
（鼻腔内投与組成物）が得られる。なお、この場合の各
成分の配合量は特に限定されないが、例えばカルシトニ
ンの場合には、組成物として２００ＩＵ／３０ｍｇとな
るような配合量であり、ＰＴＨ（１−３４）の場合に
は、組成物として６０μｇ／３０ｍｇあるいは９０μｇ
／４０ｍｇとなるような配合量であり、視床下部ホルモ
ン：例えばＧｎＲＨの場合には、組成物として５０μｇ
／３０ｍｇとなるような配合量を挙げることができる。
得られた鼻腔内投与組成物は、使用前（例えば、鼻腔内
への投与前）の活性物質の損失を防止するため、ｌｏｗ
−ｇｒｅａｓｅタイプのカプセルに充填をした後、適当
な包装、好ましくは密閉包装とする。かかる密閉包装と
しては、ブリスター包装−アルミニウム包装を組み合わ
せるのが良い。なお、他の胃粘膜組織修復・保護作用物
質（例えば、アルジオキサ、セトラキサート）について
も同様の処理を行なうことによりそれぞれ目的とする組
成物とすることができる。以下に、本発明の経鼻吸収用
組成物の特異的効果を試験例にて示す。
【００１９】
【試験例】 試験例１：生理活性ペプチドとしてインシュリンを選択
し、キャリヤとして胃粘膜組織修復・保護作用物質であ
るスクラルファート（市販名：アルサルミン）を用い、
試験を行なった。インシュリンの含有量として２．４ｍ
ｇ／動物（５インシュリン単位（ＩＵ）／動物）の組成
物となるように本発明の鼻腔内投与組成物を調製した。
雄性ニュージーランドラビットを１群６羽用い、上記の
組成物を経鼻投与（単回）し、投与後０時間、１５、３
０、６０、１２０および１８０分における平均血糖値の
低下を測定した。投与後０時間の血糖値を１００％と
し、各測定時における血糖値の低下を百分率で求めた。
なお対象群として、インシュリン２ＩＵ／動物量の皮下
注射を行い、投与後０時間、１、２、４、６時間後の血
糖値の低下を同様測定した。その結果を表１にまとめ
た。
【００２０】
【表１】
【００２１】表中の結果から、キャリヤとしての胃粘膜
組織修復・保護作用物質の使用は、経鼻吸収によりイン
シュリンの血中への吸収性に優れ、その結果有意に血中
グルコース（血糖値）を低下させていることが判明す
る。
【００２２】試験例２：生理活性ペプチドとしてサケカ
ルシトニンを選び、キャリヤとして胃粘膜組織修復・保
護作用物質であるスクラルファート（市販名：アルサル
ミン）を使用した。サケカルシトニンの含有量として、
２００ＭＲＣ（ＩＵ）／３０ｍｇの組成物となるように
本発明の鼻腔内投与組成物を調製した。正常人男性２名
を対象として、上記の組成物を経鼻投与（単回）し、血
液資料を２．５ｍｌづつ、０時間、５、１０、１５、２
０、３０、４５、６０、９０、２時間、３時間ごとに採
血し、標準ＲＩＡキットを使用してサケカルシトニンの
血中濃度の測定を行なった。その結果を表２にまとめ
た。
【００２３】
【表２】
【００２４】表中の結果からも明らかなように、キャリ
ヤとしての胃粘膜組織修復・保護作用物質であるスクラ
ルファート（市販名：アルサルミン）の使用は、経鼻吸
収によりサケカルシトニンの血中への吸収が優れている
ことが判明する。
【００２５】試験例３：生理活性ペプチドとしてサケカ
ルシトニンを選び、キャリヤとして胃粘膜組織修復・保
護作用物質であるアルジオキサ（市販名：アランタ）を
使用した。サケカルシトニンの含有量として、２００Ｍ
ＲＣ（ＩＵ）／３０ｍｇの組成物となるように本発明の
鼻腔内投与組成物を調製した。正常人男性２名を対象と
して、上記の組成物を経鼻投与（単回）し、血液資料を
２．５ｍｌづつ、０時間、５、１０、１５、２０、３
０、４５、６０、９０、２時間、３時間ごとに採血し、
標準ＲＩＡキットを使用してサケカルシトニンの血中濃
度の測定を行なった。その結果を表３にまとめた。
【００２６】
【表３】
【００２７】表中の結果からも明らかなように、キャリ
ヤとしての胃粘膜組織修復・保護作用物質であるアルジ
オキサ（市販名：アランタ）の使用は、経鼻吸収により
サケカルシトニンの血中への吸収が優れていることが判
明する。
【００２８】試験例４：生理活性ペプチドとしてＰＴＨ
（１−３４）を用い、キャリヤとして胃粘膜組織修復・
保護作用物質であるスクラルファート（市販名：アルサ
ルミン）を使用した。ＰＴＨ（１−３４）の含有量とし
て、６０μｇ／３０ｍｇの組成物となるように本発明の
鼻腔内投与組成物を調製した。正常人男性６名（被験者
Ｎｏ．５−１０）を対象として、上記の組成物を経鼻投
与（単回）し、血液資料を２．５ｍｌづつ、０時間、
５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、２時
間、２．５時間、３時間ごとに採血し、ＥＬＩＳＡ１−
３４ＰＴＨ２抗体法を用いてＰＴＨ（１−３４）の血中
濃度の測定を行なった。その結果を表４および表５にま
とめた。
【００２９】
【表４】
【００３０】
【表５】
【００３１】表中の結果からも明らかなように、キャリ
ヤとしての胃粘膜組織修復・保護作用物質であるスクラ
ルファート（市販名：アルサルミン）の使用は、経鼻吸
収によりＰＴＨ（１−３４）の血中への吸収が優れてい
ることが判明する。
【００３２】試験例５：生理活性ペプチドとしてＰＴＨ
（１−３４）を選び、キャリヤとして胃粘膜組織修復・
保護作用物質であるソファルコン（市販名：ソロン）を
用いた。ＰＴＨ（１−３４）の含有量としては試験例４
と同様に６０μｇ／３０ｍｇの組成物となるように本発
明の鼻腔内投与組成物を調製した。正常人男性６名（被
験者Ｎｏ．１１−１６）を対象として、上記の組成物を
経鼻投与（単回）し、血液資料を２．５ｍｌづつ、０時
間、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、
２時間、２．５時間、３時間ごとに採血し、ＰＴＨキッ
トを使用してＰＴＨ（１−３４）の血中濃度の測定を行
なった。その結果を表６および表７にまとめた。
【００３３】
【表６】
【００３４】
【表７】
【００３５】表中の結果からも明らかなように、キャリ
ヤとしての胃粘膜組織修復・保護作用物質であるソファ
ルコン（市販名：ソロン）の使用も、試験例４同様に、
経鼻吸収によりＰＴＨ（１−３４）の血中への吸収が優
れていることが判明する。
【００３６】試験例６：生理活性ペプチドとして視床下
部ホルモン（ＧｎＲＨ）誘導体：酢酸ブセレリンを選
び、キャリヤとして胃粘膜組織修復・保護作用物質であ
るスクラルファート（市販名：アルサルミン）を選び本
発明の経鼻吸収用組成物を調製した。なお、酢酸ブセレ
リンの含有量として、５０μｇ／３０ｍｇの組成物とな
るようにした。正常人男性２名（被験者Ｎｏ．１７およ
び１８）を対象として、上記の組成物を経鼻投与（単
回）し、血液資料を２．５ｍｌづつ、０時間、５、１
０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、２時間、４
時間ごとに採血し、ダイレクト法によりブセレリンの血
中濃度の測定を行なった。その結果を表８にまとめた。
【００３７】
【表８】
【００３８】表中の結果からも明らかなように、キャリ
ヤとしての胃粘膜組織修復・保護作用物質であるスクラ
ルファート（アルサルミン）の使用も、経鼻吸収により
ＧｎＲＨの血中への吸収が優れていることが判明する。
【００３９】試験例７：生理活性ペプチドとしてＰＴＨ
（１−３４）を選び、キャリヤとして胃粘膜組織修復・
保護作用物質であるスクラルファート（市販名：アルサ
ルミン）を選び、本発明の経鼻吸収用組成物を調製し
た。なお、ＰＴＨ（１−３４）の含有量としては９０μ
ｇ／４０ｍｇの組成物となるように本発明の鼻腔内投与
組成物を調製した。正常人男性６名（被験者Ｎｏ．１９
−２４）を対象として、上記の組成物を経鼻投与（単
回）し、血液資料を２．５ｍｌづつ、０時間、５、１
０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、２時間、３
時間、４時間、６時間ごとに採血し、ＥＬＩＳＡ１−３
４ＰＴＨ２抗体法を用いてＰＴＨ（１−３４）の血中濃
度の測定を行なった。その結果を表９および表１０にま
とめた。
【００４０】
【表９】
【００４１】
【表１０】
【００４２】表中の結果からも明らかなように、キャリ
ヤとしての胃粘膜組織修復・保護作用物質であるスクラ
ルファート（市販名：アルサルミン）の使用は、経鼻吸
収によりＰＴＨ（１−３４）の血中への吸収が優れてい
ることが判明する。
【００４３】試験例８：生理活性ペプチドとしてヒト成
長ホルモン（ＨＧＨ）を選び、キャリヤとして胃粘膜組
織修復・保護作用物質であるスクラルファート（市販
名：アルサルミン）ならびにソファルコン（市販名：ソ
ロン）を選び、本発明の経鼻吸収用組成物を調製した。
なお、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）の含有量としては、
経鼻吸収用組成物１，０００ｍｇあたり１５０ｍｇの含
有組成物となるようにした。正常人男性６名（被験者Ｎ
ｏ．２５−３０）を対象として、上記の組成物を用い、
内３名にはヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）６．８２５単位
／スクラルファート２５ｍｇ／経鼻投与（単回）、残り
の３名にはヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）６．８２５単位
／ソファルコン２５ｍｇ／経鼻投与（単回）し、それぞ
れ血液資料を２．５ｍｌづつ、０時間、５、１０、１
５、２０、３０、４５、６０、９０、２時間、３時間ご
とに採血し、血中ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）を、ビー
ズ固相法を用いたＩＲＭＡ（イムノラジオメトリックア
ッセイ法）に基づく血中成長ホルモン量測定キットを使
用して測定した。その結果を表１１（キャリヤ：スクラ
ルファート）および表１２（キャリヤ：ソファルコン）
にまとめた。
【００４４】
【表１１】
【００４５】
【表１２】
【００４６】表中の結果から明らかなように、キャリヤ
としてのスクラルファートならびにソファルコンの使用
は、経鼻投与によりヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）の血中
への吸収が認められていることが判明する。
【００４７】試験例９：生理活性ペプチドとしてサケカ
ルシトニンを選び、キャリヤとして胃粘膜組織修復・保
護作用物質であるスクラルファート（市販名：アルサル
ミン）を使用した。サケカルシトニンの含有量として、
２００ＭＲＣ（ＩＵ）／３０ｍｇの組成物となるように
本発明の鼻腔内投与組成物を調製した。正常人男性２名
（被験者Ｎｏ．３１，３２）を対象として、上記の組成
物を経鼻投与（単回）し、血液資料を２．５ｍｌづつ、
０時間、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９
０、２時間、３時間、４時間ごとに採血し、標準ＲＩＡ
キットを使用してサケカルシトニンの血中濃度の測定を
行なった。その結果を表１３（血中カルシトニン濃度）
にまとめた。それに合わせて、血中Ｃａイオンの動き
（バイオアッセイ）を測定し、その結果を表１４（血中
Ｃａイオンの動き）にまとめた。さらに、カルシトニン
が投与された場合の生体側の低カルシウム血症（Ｈｙｐ
ｏｃａｌｃｅｍｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）に対する反応とし
て、血中Ｃａイオンを上げようとして副甲状腺ホルモン
（ＰＴＨ）が放出されるため、ｉｎｔａｃｔＰＴＨ（１
−８４）の血中濃度の測定も行ない、その結果を表１５
にまとめた。
【００４８】
【表１３】
【００４９】
【表１４】
【００５０】
【表１５】
【００５１】上記表１３ないし１５の結果から判明する
ように、キャリヤとしてのスクラルファートを用いて経
鼻投与した結果、生体側のｂｉｏａｓｓａｙ ｄａｔａ
として血中Ｃａイオンの変動も望ましいものであり、か
つ、生体側の反応としてのｉｎｔａｃｔＰＨＴ（１−８
４）の上昇も観察され、経鼻吸収によりサケカルシトニ
ンの血中への吸収が極めて優れていることが判明する。
これらの結果は、特に本発明の経鼻吸収用組成物によっ
て特異的に得られるものといえる。
【００５２】なお、他の生理活性ペプチドについても、
胃粘膜組織修復・保護作用物質であるスクラルファート
（販売名：アルサルミン）、ソファルコン（販売名：ソ
ロン）、セトラキサート（販売名：ノイエル）、レバミ
ピド（販売名：ムコスタ）、アルジオキサ（販売名：ア
ランタ、イサロン）等との組成物も同様の傾向の吸収性
を示した。
【００５３】以下に本発明の組成物の例を示すが、これ
に限定されるものではない。 粉末組成物１：カルシトニン組成物 以下の組成により、カルシトニン組成物を製造する。 カルシトニン ６５４０ＩＵ ステアリン酸カルシウム ６０ｍｇ ＨＰＣ−Ｌ ２０ｍｇ スクラルファート （又はアルジオキサ） 残 部 １０００ｍｇ
【００５４】粉末組成物２：ＰＴＨ（１−３４）組成物 以下の組成により、ＰＴＨ（１−３４）組成物を製造す
る。 ＰＴＨ（１−３４） １９６２μｇ ステアリン酸カルシウム ６０ｍｇ ＨＰＣ−Ｌ ２０ｍｇ ソファルコン （又はスクラルファート） 残 部 １０００ｍｇ
【００５５】
【発明の効果】以上のように、本発明によれば、これま
で経口投与が困難であった生理活性ペプチドについて、
経鼻投与により吸収性が良く、また刺激性のない製剤と
なる経鼻吸収薬物用組成物が提供される。特に、これま
で経鼻吸収用の担体としてなんら検討されていなかった
胃粘膜組織修復・保護作用物質に、カルシトニン、イン
シュリン等の生理活性ペプチドを、均一に分散させた本
発明の粉末組成物は、各種試験例１〜９の結果からも明
らかなように、経鼻ルートで投与すること、すなわち鼻
粘膜に適用することにより、その組成物中に含有される
ペプチドの生体内吸収性が良く、有効な臨床的治療が可
能であることが示唆されている。したがって、その医療
効果は多大なものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/08 Ａ６１Ｐ 27/16 47/12 Ａ６１Ｋ 37/02 47/14 37/24 47/18 37/26 47/26 37/30 Ａ６１Ｐ 27/16 37/36 (56)参考文献 特開 平３−120229（ＪＰ，Ａ) 国際公開95／3818（ＷＯ，Ａ１) 国際公開91／4034（ＷＯ，Ａ１) Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏ−Ｄｙ ｎ．，Ｖｏｌ．12，31−36，1989 Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓ ｔｅｍ，Ｖｏｌ．７，Ｎｏ．３，197− 202，1992 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 A61K 38/22 A61K 38/23 A61K 38/27 A61K 38/28 A61K 47/08 A61K 47/12 A61K 47/14 A61K 47/18 A61K 47/26 A61P 27/16 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生理活性ペプチドの有効投与量を、粘膜
    組織修復・保護作用物質からなりその配合量が製剤重量
    １００％あたり７０〜９９．９９５％であるキャリヤと
    共に均一に分散させてなる経鼻吸収用生理活性ペプチド
    組成物。
  2. 【請求項２】 粘膜組織修復・保護作用物質が、胃粘膜
    組織修復・保護作用物質である請求項１記載の経鼻吸収
    用生理活性ペプチド組成物。
  3. 【請求項３】 生理活性ペプチドの有効投与量を、胃粘
    膜組織修復・保護作用物質からなりその配合量が製剤重
    量１００％あたり７０〜９９．９９５％であるキャリヤ
    と共に均一に分散させてなる経鼻吸収用生理活性ペプチ
    ド組成物。
  4. 【請求項４】 胃粘膜組織修復・保護作用物質が、ゲフ
    ァルナート、アセグルタミドアルミニウム、スクラルフ
    ァート、Ｌ−グルタミン、ソファルコン、テプレノン、
    プラウノトール、レバミピド、アルジオキサ、セトラキ
    サート、トロキシピドである請求項３記載の経鼻吸収用
    生理活性ペプチド組成物。
  5. 【請求項５】 生理活性ペプチドが、ペプチドホルモ
    ン、生理活性タンパク、酵素タンパクである、請求項１
    または３に記載の経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物。
  6. 【請求項６】 ペプチドホルモンが、カルシトニン、イ
    ンシュリン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ヒト成長ホ
    ルモン（ＨＧＨ）、視床下部ホルモン（ＧｎＲＨ）また
    はその誘導体である、請求項１または３に記載の経鼻吸
    収用生理活性ペプチド組成物。
  7. 【請求項７】 カルシトニンを、製剤重量１００％あた
    り７０〜９９．９９５％のキャリヤとしてのゲファルナ
    ート、アセグルタミドアルミニウム、スクラルファー
    ト、Ｌ−グルタミン、ソファルコン、テプレノン、プラ
    ウノトール、レバミピド、アルジオキサ、セトラキサー
    ト、トロキシピドから選択される胃粘膜組織修復・保護
    作用物質と共に均一に分散させてなる経鼻吸収用生理活
    性ペプチド組成物。
  8. 【請求項８】 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）を、製剤重
    量１００％あたり７０〜９９．９９５％のキャリヤとし
    てのゲファルナート、アセグルタミドアルミニウム、ス
    クラルファート、Ｌ−グルタミン、ソファルコン、テプ
    レノン、プラウノトール、レバミピド、アルジオキサ、
    セトラキサート、トロキシピドから選択される胃粘膜組
    織修復・保護作用物質と共に均一に分散させてなる経鼻
    吸収用生理活性ペプチド組成物。
  9. 【請求項９】 視床下部ホルモン（ＧｎＲＨ）を、製剤
    重量１００％あたり７０〜９９．９９５％のキャリヤと
    してのゲファルナート、アセグルタミドアルミニウム、
    スクラルファート、Ｌ−グルタミン、ソファルコン、テ
    プレノン、プラウノトール、レバミピド、アルジオキ
    サ、セトラキサート、トロキシピドから選択される胃粘
    膜組織修復・保護作用物質と共に均一に分散させてなる
    経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物。
  10. 【請求項１０】 ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）を、製剤
    重量１００％あたり７０〜９９．９９５％のキャリヤと
    してのゲファルナート、アセグルタミドアルミニウム、
    スクラルファート、Ｌ−グルタミン、ソファルコン、テ
    プレノン、プラウノトール、レバミピド、アルジオキ
    サ、セトラキサート、トロキシピドから選択される胃粘
    膜組織修復・保護作用物質と共に均一に分散させてなる
    経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物。
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