Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN101115728B - 三唑取代的氨基二苯甲酮化合物 - Google Patents

三唑取代的氨基二苯甲酮化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101115728B
CN101115728B CN2005800480385A CN200580048038A CN101115728B CN 101115728 B CN101115728 B CN 101115728B CN 2005800480385 A CN2005800480385 A CN 2005800480385A CN 200580048038 A CN200580048038 A CN 200580048038A CN 101115728 B CN101115728 B CN 101115728B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
compound
methyl
chloro
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2005800480385A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101115728A (zh
Inventor
E·R·奥特森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Leo Pharma AS
Original Assignee
Leo Pharma AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Pharma AS filed Critical Leo Pharma AS
Publication of CN101115728A publication Critical patent/CN101115728A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101115728B publication Critical patent/CN101115728B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及式(Ia)和(Ib)的新型化合物，所述化合物可用于例如治疗炎症、眼睛疾病或癌症。

Description

三唑取代的氨基二苯甲酮化合物
技术领域
本发明涉及一种新型的三唑取代的氨基二苯甲酮以及其在治疗中的应用。 
背景技术
氨基二苯甲酮可以从一些科技文献以及专利文献中得知。例如，WO98/32730、WO01/05746、WO01/05749、WO01/05751、WO01/05744和WO01/05745都公开了具有共同母核结构的化合物 
Figure S05848038520070815D000011
其中苯环C被胺衍生物所取代。此外，WO01/42189和WO02/076447也公开了具有类似结构的化合物，但是其在苯环C中没有氮取代基。最后，WO01/90074和WO02/083622公开了一些其中苯环A和C分别被杂环代替的化合物。据称这些专利申请中所公开的化合物在体外是白介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)分泌的抑制剂，其使得这些化合物可用于治疗在其发病机理中涉及细胞因子的产生的炎性疾病。据称，氨基二苯甲酮通过抑制p38MAP激酶来发挥其作用，而对p38MAP激酶的抑制又抑制了IL-1β和TNF-α的产生。 
在Man-Made Text.India(1987)，30(6)，275-6、Man-Made Text.India(1986)，29(5)，224-30和Man-Made Text.India(1985)，28(11)，425，427-9，431中公开了用作纺织品染料的结构相关的氨基二苯甲酮的制备。
本发明的概述 
已经令人吃惊地发现，一些新型的三唑取代的氨基二苯甲酮衍生物在体内和体外是有效的白介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)分泌的抑制剂，从而表明其可用于治疗和/或预防炎性疾病以及在其病理学中涉及致炎细胞因子的分泌和调节的其它情况。 
已经发现本发明的三唑取代的氨基二苯甲酮衍生物通过抑制或下调MAP激酶、特别是p38MAP激酶来发挥其抗炎作用，所述MAP激酶是一种应激活化的蛋白，其是导致产生致炎细胞因子的信号转导途径的重要元素。 
本发明的三唑取代的氨基二苯甲酮衍生物还可用于治疗癌症或眼睛疾病或情况。 
因此，本发明涉及通式Ia或Ib的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或酯， 
Figure S05848038520070815D000021
其中 
R1是甲基、氯、溴或甲氧基； 
R2是氯或甲基；
R3表示C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6氨基、脲基、硫脲基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基氧基、C1-6烷氧基磺酰氧基、C1-6烷氧基氨基甲酰基或C1-6氨基羰基， 
所有这些基团任选地被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氰基、羧基、CONH2、硝基、氧代、-S(O)2NH2、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C2-4羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、脲基、硫脲基、C2-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰氧基、C1-4烷氧基氨基甲酰基、C1-4氨基羰基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、氨基、亚氨基、C1-4氨基磺酰基、C1-4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基亚氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-6杂芳基、C1-6杂环烷基或C2-6杂环烯基的相同或不同的取代基所取代， 
其中所述的C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、脲基、硫脲基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰氧基、C1-4烷氧基氨基甲酰基、C1-4氨基羰基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、氨基、亚氨基、C1-4氨基磺酰基、C1-4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基亚氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-6杂芳基、C1-6杂环烷基或C2-6杂环烯基进一步任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-NH2、巯基、三氟甲基、氰基、羧基、CONH2、硝基、氧代、-S(O)2NH2、C1-4烷基或C1-4羟基烷基的相同或不同的取代基所取代， 
或R3表示氢、羟基或羧基； 
R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地表示氢、卤素、-NH2、羟基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氰基、乙酰基、乙酰氨基、甲基或乙基； 
条件是所述化合物不是[4-(2-氨基苯基)氨基)-2-氯苯基]-[2-甲基-5-[1-[2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]乙基]-1H-1，2，3-三唑-4-基]-苯基]-甲酮或 [4-[(2-氨基苯基)氨基]-2-氯苯基]-[5-[1-(2-羟基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-2-甲基苯基]-甲酮。 
本发明另一方面涉及一种包含式Ia或Ib的化合物或其可药用的盐、溶剂化物或酯和可药用的赋形剂或载体的药物组合物。 
本发明另一方面还涉及一种预防、治疗或改善炎性疾病或情况或眼睛疾病或情况的方法，该方法包括给需要其的患者施用有效量的式Ia或Ib的化合物。 
本发明另一方面还涉及一种治疗或改善癌症的方法，该方法包括给需要其的患者施用有效量的式Ia或Ib的化合物。 
本发明另一方面还涉及式Ia或Ib的化合物用于制备预防、治疗或改善炎性疾病或情况或眼睛疾病或情况的药物的应用。 
本发明另一方面还涉及式Ia或Ib的化合物用于制备治疗或改善癌症的药物的应用。 
本发明的详细描述 
定义
在本发明的上下文中，术语“烷基”表示从烃上去除一个氢原子所获得的基团。所述烷基包含1-6个，优选1-4个，如2-3个碳原子。该术语包括正烷基(正-烷基)、仲和叔烷基，如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、己基和异己基。 
术语“环烷基”表示包含3-6个碳原子，如4-5个碳原子的饱和环烷烃基团，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。 
术语“环烯基”表示包含3-6个碳原子，如4-5个碳原子的单-或二-不饱和的非芳族环状烃基，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基或环己烯基。 
术语“杂芳基”表示包含1-4个杂原子(选自O、S和N)和1-6个碳原子，如1-3个杂原子和1-6个碳原子，如1-2个杂原子和1-5个碳原子，如1-2个杂原子和2-4个碳原子的杂环芳族基团，特别是具有1-4个或1-2个 选自O、S和N的杂原子的5-或6-元环，例如吡啶基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、噻吩基、1，2，4-三唑基、异噁唑基、吡咯烷基、噻吩基、吡嗪基、嘧啶基、[1，2，3]三唑基或异噻唑基。 
术语“杂环烷基”表示包含1-4个，优选1-3个选自O、N或S的杂原子的上面所定义的环烷基，特别是5-或6-元环，包括多环基团，例如四氢吡喃基、吗啉、咪唑烷基、二氧杂环戊烷基或哌啶基。 
术语“杂环烯基”表示包含1-4个，优选1-3个选自O、N或S的杂原子的上面所定义的环烯基，包括多环基团，例如1，6-二氢吡啶基、4，5-二氢-1H-[1，2，4]-三唑基、4，5-二氢-噁唑基、1-H-吡唑基或4，5-二氢-异噁唑基。 
术语“链烯基”表示包含2-6个碳原子，特别是2-4个碳原子，如2-3个碳原子的单-、二-或三不饱和的烃基，例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。 
术语“炔基”表示包含1-5个C-C三键，例如2或3个三键和2-6个碳原子的烃基，所述烃链通常包含2-5个碳原子，特别是2-4个碳原子，如2-3个碳原子，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。 
术语“卤素”表示得自周期表的第7主族的取代基，优选地表示氟、氯和溴。 
术语“羟基烷基”表示其中一个或多个氢原子被羟基代替的上面所定义的烷基。 
术语“卤代烷基”表示其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤素，如溴、碘、氯和/或氟代替的上面所定义的烷基。 
术语“氨基”表示式-NR2的基团，其中各R独立地表示氢、如上面所定义的烷基、链烯基或环烷基，例如-NH2、甲基氨基、二乙基氨基、环己基氨基、叔-丁基氨基或乙基氨基。 
术语“亚氨基”表示式＝N-R的基团，其中R表示氢或如上面所定义的烷基。
术语“烷氧基”表示式-OR的基团，其中R是上面所定义的烷基或链烯基，例如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。 
术语“烷硫基”表示式-S-R的基团，其中R是上面所定义的烷基。 
术语“烷氧基羰基”表示式-C(O)-O-R的基团，其中R是上面所定义的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-丙氧基羰基、异丙氧基羰基等。 
术语“烷基羰基氧基”表示式-O-C(O)-R的基团，其中R是上面所定义的烷基，例如甲基羰基氧基或乙基羰基氧基。 
术语“烷氧基羰基氧基”表示式-O-C(O)-O-R的基团，其中R是上面所定义的烷基。 
术语“烷基羰基”表示式-C(O)-R的基团，其中R是上面所定义的烷基，例如乙酰基。 
术语“脲基”表示式-NR′-C(O)-NH-R的基团，其中R′是氢或上面所定义的烷基且R是氢、如上面所定义的烷基、链烯基、炔基或环烷基，例如-NH-C(O)-NH2、甲基脲基、乙基脲基、叔-丁基脲基、环己基脲基、甲基硫脲基、异丙基脲基或正-丙基脲基。 
术语“硫脲基”表示式-NR′-C(S)-NH-R的基团，其中R′是氢或上面所定义的烷基且R是氢、如上面所定义的烷基或环烷基，例如-NH-C(S)-NH2。 
术语“烷氧基磺酰氧基”表示式-O-S(O)2-O-R的基团，其中R是上面所定义的烷基。 
术语“氨基磺酰基”表示式-S(O)2-NR2的基团，其中各R独立地表示氢或如上面所定义的烷基。 
术语“氨基羰基氧基”表示式-NR′-C(O)-O-R的基团，其中R′是氢或如上面所定义的烷基且R是上面所定义的烷基，例如氨基羰基-叔-丁氧基。 
术语“烷基磺酰基氨基”表示式-NR′-S(O)2-R的基团，其中R是上面所定义的烷基且R′是氢或如上面所定义的烷基，例如甲基磺酰基氨基。 
术语“烷氧基亚氨基”表示式＝N-O-R的基团，其中R是氢或如上面所定义的烷基，例如甲氧基亚氨基。
术语“烷氧基氨基甲酰基”表示式-C(O)NR′-O-R的基团，其中R′是氢或如上面所定义的烷基且R是上面所定义的烷基。 
术语“氨基羰基”表示式-C(O)-NR′2的基团，其中各R′独立地是氢、上面所定义的烷基或链烯基，例如氨基甲酰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基或丁基氨基羰基。 
术语“烷基羰基氨基”表示式-NR′-C(O)-R的基团，其中R′是氢或如上面所定义的烷基且R是上面所定义的烷基，例如乙酰基氨基。 
术语“可药用的盐”表示通过将式I的化合物与无机酸或有机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2，2-一二氯乙酸、己二酸、抗坏血酸、L-天门冬氨酸、L-谷氨酸、粘酸、乳酸、马来酸、L-苹果酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸进行反应制得的盐。式I化合物的可药用的盐也可以通过与适宜的碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氨或适宜的无毒的胺，如低级烷基胺，例如三乙胺、羟基-低级烷基胺，例如2-羟基乙基胺、二-(2-羟基乙基)-胺、环烷基胺，例如二环己基胺或苄基胺，例如N，N′-一二苄基乙二胺和二苄基胺或L-精氨酸或L-赖氨酸进行反应来制备。 
术语“溶剂化物”表示通过化合物，例如式I的化合物和溶剂，例如醇、甘油或水之间的相互作用形成的一类物质，其中所述的物质是固体形式。当水是所述溶剂时，所述物质被称为水合物。 
术语“可药用的酯”指的是可容易地水解的酯类如烷酰氧基烷基、芳烷酰氧基烷基、芳酰氧基烷基，例如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、苯甲酰氧基甲基酯以及相应的1′-氧基乙基衍生物或烷氧基羰基氧基烷基酯类，例如甲氧基羰基氧基甲基酯类和乙氧基羰基氧基甲基酯类以及相应的1′-氧基乙基衍生物或内酯基(lactonyl)酯类，例如2-苯并[c]呋喃酮基酯类或二烷基氨基烷基酯类，例如二甲基氨基乙基酯类。可容易地水解的酯类包括式I化合物的体内可水解的酯类。该类酯类可以用本领域技术人员已知 的常规方法，如GB专利1 490 852中所公开的方法来进行制备，该专利在这里被引入作为参考。 
术语化合物I或式I的化合物包括化合物Ia和Ib。 
“p38MAP激酶”是一种以多种同工型(p38α、p38β、p38β2、p38γ和p38δ)形式存在的通过应激被活化的蛋白激酶。所述p38MAP激酶被不同的刺激所活化，所述刺激包括热、化学、渗透性、pH和氧化应激、生长因子撤退(withdrawal)、高或低葡萄糖和紫外线辐射。介导对损伤、感染和炎症的最初生理学响应的物质，如LPS和致炎细胞因子IL-1β、TNF-α、FasL、CD40L和TGF-β也可以刺激p38。与其它MAP激酶相似，p38被激酶(包括MKK3、MEK6和MKK6)在靠近ATP和底物结合部位的活化环(Thr-Xaa-Tyr)中在苏氨酸和酪氨酸上被磷酸化。接下来，p38又磷酸化和激活丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶MAPKAP激酶-2、MAPKAP激酶-3、MAPKAP激酶-5、MNK-1和MSK-1。已经确定了p38的活化通过磷酸化和激活细胞因子表达中所涉及的转录因子而直接调节着许多类型的细胞中的细胞因子生物合成，或者，其通过磷酸化MSK-1(当被活化时，其激活转录因子CREB)来间接地调节所述细胞因子的生物合成。还已经表明，某些抑制p38的吡啶基咪唑类物质，例如SB203580抑制了LPS-处理的人单核细胞产生IL-1β和TNF-α。因此，推断p38是开发抗炎化合物时可能十分令人感兴趣的靶点(参见JC Lee等人，Immunopharmacology47，2000，第185-201页以及其中所综述的参考资料；PR Young，“p38MAP激酶的特异性抑制剂”，Signaling Networks and Cell Cycle Control：The MolecularBasis of Cancer and Other Diseases，JS Gutkind(编辑)，Humana Press，Inc.，Totowa，NJ，以及其中所综述的参考资料)。 
有许多关于p38 MAP激酶和炎性细胞因子与细胞生长和细胞凋亡如肿瘤增殖和转移的关系的报道。虽然还不了解p38MAP激酶介导的细胞生长调节的确切机理，但是，认为p38MAP激酶在开发抗癌药时可能是十分令人感兴趣的靶点(S Nakada等人，Anticancer Research21(1A)，2001，第 167-171页以及其中所引用的参考资料；C Denkert等人，Cancer Letters195(1)，2003P.P.101-109以及其中所引用的参考资料)。 
式Ia或Ib的化合物可能包含不对称取代的(手性)碳原子和碳-碳双键，这使其可能存在同分异构形式，例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明涉及所有该类异构体，其可以为纯异构体或其混合物的形式。本发明化合物和中间体的纯立体异构形式可以用现有技术已知的方法来获得。非对映异构体可以通过物理分离法如选择性结晶和色谱技术，例如使用手性固定相的液相色谱法来进行分离。对映异构体可以通过使其与光学活性的酸形成的非对映异构的盐选择性结晶来进行分离。或者，对映异构体可以通过使用手性固定相的色谱技术来进行分离。所述纯立体异构形式还可以得自相应的适宜起始材料的纯立体异构形式，条件是该反应立体有择或立体特异性地发生。如果需要特定的立体异构体，则所述化合物优选地通过立体有择或立体特异性制备方法来进行合成。这些方法有利地使用手性纯的起始材料。同样，纯几何异构体可以由相应的适宜起始材料的纯几何异构体来获得。几何异构体的混合物通常表现出不同的物理性质，并且因此可以用现有技术众所周知的标准色谱技术来对其进行分离。 
三唑部分可以被看作是酰胺的电子等排物，但是其不易受到酰胺酶样酶的水解裂解的影响。因此，认为式Ia或Ib的化合物比其相应的酰胺衍生物的代谢稳定性更好。 
式Ia和Ib化合物的优选实施方案
在本发明式Ia或Ib化合物的优选实施方案中，R3表示C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、脲基或C1-6氨基羰基， 
所有这些基团任选地被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氰基、羧基、CONH2、硝基、氧代、-S(O)2NH2、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、脲基、硫脲基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷氧基羰基氧基、C1-4烷氧基磺酰氧基、C1-4烷氧 基氨基甲酰基、C1-4氨基羰基、C1-4烷硫基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、氨基、亚氨基、C1-4氨基磺酰基、C1-4氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基氨基、C1-4烷氧基亚氨基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-6杂芳基、C1-6杂环烷基或C2-6杂环烯基的相同或不同的取代基所取代， 
其最后27个还任选地被一个或多个选自卤素、羟基、-NH2、巯基、三氟甲基、氰基、羧基、CONH2、硝基、氧代、-S(O)2NH2、C1-4烷基或C1-4羟基烷基的相同或不同的取代基所取代， 
或R3表示氢、羟基或羧基； 
条件是所述化合物不是 
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯-苯基]-(2-甲基-5-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-苯基)-甲酮或 
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯-苯基]-{5-[1-(2-羟基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮。 
在本发明式Ia或Ib化合物的另一个优选实施方案中，R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地表示氢、卤素、羟基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲基或乙基。 
在本发明另一个实施方案中，R5、R6和R7彼此独立地表示氢、卤素、-NH2、羟基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氰基、乙酰基、乙酰氨基、甲基或乙基，R4和R8彼此独立地表示氢、卤素、羟基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氰基、乙酰基、乙酰氨基、甲基或乙基。 
在式Ia或Ib化合物的另一个实施方案中，R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地表示氢、氟或氯。 
在式Ia或Ib化合物的另一个实施方案中，R4、R5、R6、R7或R8中至少三个表示氢。 
在本发明式Ia或Ib化合物的另一个优选实施方案中，R5、R7和R8表示氢。 
在本发明式Ia或Ib化合物的另一个优选实施方案中，R5、R6、R7和R8表示氢。
在本发明式Ia或Ib化合物的另一个优选实施方案中，R4、R5、R7和R8表示氢。 
在式Ia或Ib化合物的另一个实施方案中，R4、R7和R8，或者R6、R7和R8，或者R4、R6、R7和R8，或者R4、R6和R8，或者R4、R6和R7表示氢。 
在本发明式Ia或Ib化合物的另一个优选实施方案中，R1是甲基且R2是氯。 
在本发明式Ia或Ib化合物的另一个优选实施方案中，R3表示C1-4烷基、C1-4链烯基或C1-4羟基烷基，所有这些基团任选地被一个或多个选自卤素、羟基、巯基、-NH2、羧基、CONH2、硝基、氧代、-S(O)2NH2、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基羰基、C1-2脲基、C1-2硫脲基、C1-2烷基羰基氧基、C1-2烷氧基羰基氧基、C1-2烷氧基磺酰氧基、C1-2烷氧基氨基甲酰基、C1-2氨基羰基、C1-2烷硫基、C1-2氨基、C1-2亚氨基、C1-2氨基磺酰基、C1-2氨基羰基氧基、C1-2烷基磺酰基氨基、C1-2烷氧基亚氨基、C1-2烷基羰基氨基、C1-2烷基磺酰基、C2-5杂芳基、C2-5杂环烷基、C3-5杂环烯基的相同或不同的取代基所取代， 
其最后22个还任选地被一个或多个选自羟基、-NH2、羧基、CONH2、氧代或C1-3烷基的相同或不同的取代基所取代， 
条件是所述化合物不是 
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯-苯基]-(2-甲基-5-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-苯基)-甲酮，或 
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯-苯基]-{5-[1-(2-羟基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮。 
在式Ia或Ib化合物的另一个优选实施方案中，R3表示C1-3烷基、C1-3链烯基或C1-3羟基烷基，所有这些基团任选地被一个或多个选自羟基、-NH2、羧基、氯、CONH2、氧代、-S(O)2NH2、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基羰基、C0-2脲基、C1-2氨基羰基、C1-2氨基、C1-2烷基磺酰基氨基、C2-5杂环烷基的相同或不同的取代基所取代，
其最后8个还任选地被一个或多个选自羟基或C1-2烷基的相同或不同的取代基所取代，条件是所述化合物不是 
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯-苯基]-(2-甲基-5-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-苯基)-甲酮，或者 
[4-(2-氨基-苯基氨基)-2-氯-苯基]-{5-[1-(2-羟基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮。 
在式Ia或Ib化合物的另一个优选实施方案中，R3表示甲基、乙基、丙基、丙烯基，所有这些基团都被一个、两个、三个或四个选自羟基、CONH2、氧代、二乙基氨基、乙基氨基羰基、甲基、羟基甲基、吡咯烷基、吗啉基、氯、H2N-C(O)-NH-、甲氧基羰基、甲氧基、-NH2、乙氧基羰基、乙氧基、甲基磺酰基氨基、-S(O)2NH2、四氢吡喃基、[1，3]-二氧杂环戊烷基、乙基氨基、哌嗪基的相同或不同的取代基所取代，后四个任选地被一个、两个、三个或四个选自甲基或乙基的相同或不同的取代基所取代。 
在式Ia或Ib化合物的另一个优选实施方案中，R3是2-羟基乙基、3-羟基丙基、氨基甲酰基甲基、2，3-二羟基丙基、2-(甲基磺酰基氨基)乙基、磺酰基氨基丙基、2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲基、2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基、3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙基、乙氧基羰基甲基、羧基甲基、乙基氨基羰基甲基、(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)氨基羰基甲基、1-吡咯烷-1-基-乙酮、1-吗啉-4-基-乙酮、2-氯乙基、1-羟基-1-甲基-乙基、乙酰基、1-氨基-1-甲基-乙基、甲氧基羰基、羧基、羟基甲基、3-羟基-丙烯基、2-氨基-乙基、甲基脲、2-吗啉-4-基-乙基、(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基、2-二乙基氨基-乙基、2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基、丙基氨基乙基或二乙基胺。 
式I化合物的特定实例可选自 
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-苯基)-甲酮(化合物101)， 
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(2-羟基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物102)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-{1-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-苯基)-甲酮(化合物103)， 
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(3-羟基-丙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物104)， 
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物105)， 
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(2，3-二羟基-丙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物106)， 
2-(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酰胺(化合物107)， 
3-(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-丙烷-1-磺酰胺(化合物108)， 
N-[2-(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-甲磺酰胺(化合物109)， 
(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酸乙酯(化合物110)， 
(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酸(化合物111)， 
2-(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-N-乙基-乙酰胺(化合物112)， 
2-(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺(化合物113)， 
2-(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮(化合物114)， 
2-(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮(化合物115)， 
[2-氯-4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物116)，
(2-氯-4-邻-甲苯基氨基-苯基)-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物117)， 
[2-氯-4-(2-氯-4-氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物118)， 
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲氧基-5-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-苯基)-甲酮(化合物119)， 
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(2-羟基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲氧基-苯基}-甲酮(化合物120)， 
[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-苯基)-甲酮(化合物121)， 
[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(2-羟基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物122)， 
[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物123)， 
[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(2，3-二羟基-丙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物124)， 
2-(4-{3-[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酰胺(化合物125)， 
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(2-氯-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物126) 
[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物127)， 
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物128)， 
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物129)， 
1-(1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-乙酮(化合物130)，
{5-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物131)， 
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯(化合物132)， 
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(化合物133)， 
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(4-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物134)， 
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(3-羟基-丙烯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物135)， 
{5-[4-(2-氨基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物136)， 
(1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-1H-[1，2，31三唑-4-基甲基)-脲(化合物137)， 
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{2-甲基-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-甲酮(化合物138)， 
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-甲酮(化合物139)， 
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物140)， 
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(5-{4-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基]-[1，2，3]三唑-1-基}-2-甲基-苯基)-甲酮(化合物141)， 
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{2-甲基-5-[4-(2-丙基氨基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-甲酮(化合物142)， 
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物143)， 
[2-氯-4-(2-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物144)，
[2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物145)， 
[2-氯-4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物146)， 
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-乙基氨基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物147)， 
[4-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-甲基-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物148)， 
[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-甲基-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物149)， 
{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-(2-甲基-4-苯基氨基-苯基)-甲酮(化合物150)， 
1-[3-(4-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯甲酰基}-3-甲基-苯基氨基)-苯基]-乙酮(化合物151)， 
3-(4-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯甲酰基}-3-甲基-苯基氨基)-苄腈(化合物152)， 
{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物153)， 
[4-(3，4-二氟-苯基氨基)-2-甲基-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物154)， 
[4-(3，4-二甲基-苯基氨基)-2-甲基-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物155)， 
[4-(3-氯-2-甲基-苯基氨基)-2-甲基-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物156)， 
[4-(3，4-二氯-苯基氨基)-2-甲基-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物157)， 
N-[3-(4-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯甲酰基}-3-甲基-苯基氨基)-苯基]-乙酰胺(化合物158)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{2-氯-5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-甲酮(化合物159)， 
[2-氯-4-(3-氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物160)， 
[2-氯-4-(3-氯-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物161)， 
(2-氯-4-间-甲苯基氨基-苯基)-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物162)， 
[2-氯-4-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物163)， 
[2-氯-4-(2，3-二氯-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物164)， 
[2-氯-4-(3，5-二甲基-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物165)， 
[2-氯-4-(2，5-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物166)，和 
[2-氯-4-(3，5-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物167)。 
在本发明式Ia化合物的另一个实施方案中，当R4是-NH2时，R5、R6、R7或R8中至少一个不是氢，或者当R8是-NH2时，R4、R5、R6或R7中至少一个不是氢。 
制备方法
本发明的化合物可以用多种有机合成领域技术人员众所周知的方法来进行制备。本发明的化合物可以用下面所概述的方法和合成有机化学领域已知的方法或本领域技术人员意识到的其变型来进行制备。优选的方法非限制性地包括下面所述的这些方法。
式Ia和Ib的化合物可以用本部分所述的反应和技术来进行制备。这些反应是在适用于所用试剂和材料并且适于完成所述转化的溶剂中进行的。在下面所述的合成方法中，还应当清楚的是，所建议的所有反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理方法的选择)的选择都是本领域技术人员易于意识到的该反应的标准条件。有机合成领域技术人员应当清楚的是，在所述合成中存在于被用作起始化合物或中间体的分子的各种位置上的官能团必需与所提议的试剂和反应相容。在给定的类型中，并不是所有式I的化合物都可以与所述一些方法中所需的反应条件相容。对与该反应条件相容的取代基或官能团的该类限定对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且可以使用一些供选择的替代方法。 
本发明的化合物可以如方案1所示的那样，通过包括将式IIa化合物的末端炔烃与式IIIa的叠氮化物偶合，从而得到式Ia化合物的方法来进行制备；或者相似地，可以如方案1所示的那样，通过包括将式IIb的叠氮化物与式IIIb的末端炔烃进行偶合，从而得到式Ib的化合物的方法来进行制备；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的定义如上所述；只是在进行所述偶合反应之前，可以对在所述偶合反应中可能有反应性的任何取代基或官能团进行保护，并且随后除去这些保护基团。 
Figure S05848038520070815D000181
FGI：官能团互变
R′1、R′2、R′3、R′4、R′5、R′6、R′7和R′8分别表示R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8或者可以被转化成R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的任何适宜FG(官能团) 
方案1
上述偶合反应是通过使用有机合成领域技术人员众所周知的形成1，4二取代的三唑的方法来进行的(见例如WO03/101972、Angew.Chem Int.Ed.2002，41，第14期、JOC2002，67，3057-3064以及其中所引用的参考资料)。一种优选的方法是铜(I)催化的方法，其包括将叠氮化物与末端炔烃在室温或更高的温度(例如高至80℃)下进行偶合。 
在所述方法中可以使用不同的铜源，其非限制性的实例有Cu(I)I、Cu(I)Br、Cu(I)Cl、Cu(I)OAc和Cu(0)。目前优选的来源是在存在适宜还原剂如抗坏血酸钠的情况下使用Cu(II)SO4·5H2O。在这种催化过程中所用Cu源的数量通常为所用炔烃或叠氮化物数量的0.1至10％(摩尔)。 
该反应通常是在低温(例如25℃)下在溶剂如甲醇、乙醇、叔-丁醇、1，4-二恶烷、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或四氢呋喃(THF)中进行的。当在存在还原剂的情况下用Cu(II)SO4·5H2O作为催化系统时，通常向该反应中加入少量水(2-40％，v/v)。 
上述偶合也可以不进行催化(不使用Cu)，而是通过简单加热用热来进行。但是，这种方法也可产生1，5-二取代的三唑。 
本发明的通式IIa的化合物可以用一些有机合成领域技术人员已知的方法来进行制备。一种有用的序列如方案2所示。其关键步骤包括将通式IV的碘化物与乙炔基三甲基硅烷偶合，从而得到通式III的化合物。所述偶合通常是在存在催化量的钯(0)源，例如pd2(dba)3；催化量的铜(I)盐，例如碘化亚铜(I)；和用于稳定所述催化系统的配体，例如三苯基膦的情况下进行的。在文献中已经对该反应进行了充分描述，其也被称为Sonogashira反应(例如可参见：Sonogashira，K.In Metal-Catalyzed Reactions， Diederich，F.，Stang，PJ.，Eds.；Wiley-VCH：纽约，1998)。然后，可以通过用K2CO3在甲醇中在室温下进行处理来将被保护的化合物III去保护，从而得到相应的通式IIa的末端乙炔。 
通式IV的碘化物可以通过对通式V的胺进行标准重氮化，然后用碘化钾对所形成的重氮盐进行处理来进行制备(适用的一般实验细节参见作为非限制性实例的制备例5)。通式V的胺可以通过用标准的还原剂对通式VI的硝基化合物进行还原来形成。该类还原剂的实例优选包括但不限于氯化亚锡二水合物、氢、甲酸铵或水合肼和催化量的钯披碳。通式IIb的叠氮化物可以由通式V的胺如文献，例如Liu，Q.；Yitzhak，T.；Org.Lett.2003，5，2571-2572中所述的那样，通过用三氟甲磺酰基叠氮化物在存在催化量的铜盐，例如硫酸铜(II)五水合物的情况下进行处理来进行制备。 
Figure S05848038520070815D000201
FGI：官能团互变 
R′1、R′2、R′3、R4、R′5、R′6、R′7和R′8分别表示R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8或者可以被转化成R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的任何适宜FG(官能团)。 
方案2
本发明通式VI的化合物可以用一些有机合成领域技术人员已知的方法来进行制备。一种有用的序列如方案3所示。第一个关键的步骤包括将通式IX的碘化物与通式X的酯(一种被活化的酸)进行偶合，从而得到通式VII的二苯甲酮，例如可以通过用J.Am.Chem.Soc.1973，95：14，4763-4765所述的制备其它酮类的方法来进行。所述偶合反应可以通过将碘化物IX转化成反应性有机金属中间体来完成，例如可以通过用氯化异丙基镁进行处理，从而形成相应的镁衍生物来完成。将该反应性镁衍生物与通式X的酯进行混合，得到通式VII的化合物。或者，可以通过用锌盐例如氯化锌或ZnBr2或ZnI2进行处理将镁衍生物转金属为锌，然后将其与酰卤，如通式XI的酸的酰氯在存在催化量Pd(0)/配体系统的情况下进行偶合。该类钯催化剂的实例非限制性地包括四(三苯基膦)钯(0)、四(三苯基胂)钯(0)、二氯二(三苯基膦)钯(II)或苄基氯二(三苯基膦)钯(II)。或者，可以将所述有机锌化合物与酰卤，如酰氯在存在等摩尔或化学计量或催化量的铜(I)或(II)盐的情况下或者在由等摩尔或化学计量或催化量的铜(I)或(II)盐介导的情况下进行偶合，所述铜(I)或(II)盐如乙酸铜(II)或可溶性络合物CuCN·2LiCl或CuCN·2LiBr。所述偶合反应可典型地在室温下在惰性溶剂如1，4-二恶烷、甲苯、苯和四氢呋喃中在惰性气氛下，例如在氩气或氮气下进行。 
第二个关键步骤包括将通式VII的溴化物与通式VIII的胺偶合，从而得到通式VI的氨基二苯甲酮。所述偶合反应是用有机合成领域技术人员众所周知的形成二苯基胺的方法来进行的。优选的方法是钯催化的胺化法，其包括将胺与芳基卤化物(或芳基三氟甲磺酸酯)在存在碱、适宜的Pd源和适宜的膦配体的情况下在惰性溶剂中进行偶合。在该方法中可以使用不同的钯化合物，其非限制性的实例有乙酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。优选的膦配体非限制性地包括外消旋或非外消旋的2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘(在下文被称为BINAP)、三-邻-甲苯基膦、三-叔-丁基膦、1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁、二[(2-二苯基膦基)苯基]醚(DPEphos)、2-二环己基膦基-2′- 二甲基氨基联苯、2-(二-叔-丁基膦基)联苯和9，9-二甲基-4，6-二(二苯基膦基)呫吨(Xantphos)。在这种催化方法中所用钯和配体的数量通常为所用芳族卤化物(或三氟甲磺酸酯)的0.1至10％(摩尔)。已经证明叔-丁醇钠(NaOt-Bu)和碳酸铯(Cs2CO3)在这种反应中是尤其优选的碱，但是也可以使用其它碱。该反应通常是在升高的温度(80-120℃)下在惰性溶剂如1，4-二恶烷、甲苯、苯和四氢呋喃中，在惰性气氛例如氩气或氮气下进行的。 
通式X的硫酯例如可以由通式VI的酸通过用2，2′-二硫代吡啶在存在三苯基膦的情况下进行处理来进行制备(适用的非限制性一般实验细节参见制备例1)，如可以如Tetrahedron Letters，第22卷，第46期，第4647-4650页，1981中所述的那样来进行制备。例如，在TetrahedronLetters，第31期，第2875-02878，1979和Org.Letters2003，第5卷，第10期，第1633-1635页以及其中所引用的参考资料中可以找到制备通式X的硫酯的其它一般方法。 
Figure S05848038520070815D000221
FGI：官能团互变 
R′1、R′2、R′3、R′4、R′5、R′5、R′6、R′7和R′8分别表示R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8或可以被转化成R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8的任何适宜FG(官能团) 
方案3
在特定情况中，本发明的化合物可以通过简单的官能团互变(FGI)来进行制备，所述官能团互变指的是一种有机合成领域技术人员已知的标准方法，其中通过一步或多步合成步骤来将通式I或I′化合物中的官能团转化成另一种官能团，从而得到一种新的通式I的化合物。该类方法的实例非限制性地包括在碱性条件下对酯进行水解，从而得到一种酸；通过用例如三溴化硼(BBr3)进行处理来对甲基醚去保护，从而得到一种苯酚；和例如对烯烃进行催化氢化，从而得到一种饱和烃。在“综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)”，R.C.Larock，VCH1989(其在这里被引入作为参考)以及其中所引用的参考资料和一般操作中对该类转化的非限制性实例进行了描述。在通式I化合物的合成中，尤其是可以方便地在一步或多步合成步骤中使用一般性保护基团。该类一般性保护基团的实例非限制性地包括作为羟基保护基团的甲基、乙基、叔-丁基或苄基酯；作为羟基或末端炔烃的保护基团的四氢吡喃基-或甲硅烷基-醚类。 
如方案1、2和3中所示，可以用上述FGI法对各中间体化合物进行转化，从而得到具有相同的通式的新化合物(例如羟基可以以叔-丁基-二甲基-甲硅烷基醚的形式进行保护)。其仅仅是为了说明所述合成的灵活性，并且所述方法的顺序通常仅仅是合成本发明化合物的许多可能策略之一。即，在一些情况中，改变上述方法的顺序可能更有利。所述方法的顺序不能被看成是对制备本发明通式Ia或Ib化合物的限制，并且其反应顺序的变化对于有机合成领域技术人员而言可能是一种供替代的选择。对于通式Ia和Ib所覆盖的各种化合物的合成而言，可以用容易获得的中间体作为起始点。 
在WO98/32730、WO01/05744、WO01/05746、WO01/05749、WO01/05751、WO01/05745、WO01/42189、WO01/90074、WO02/083622、WO03/018535、WO02/076447和WO04/056762、以及其中所引用的参考资料中可以找到各种氨基二苯甲酮类物质的合成和用于合成所述的中间体和本发明的二苯甲酮类物质的一般方法，所有这些专利文献在这里都被引入作为参考。
药物组合物
本发明另一方面涉及一种药物组合物，其包含作为活性成分的式Ia或Ib的化合物和可药用的赋形剂、载体或基质。此外，本发明还涉及式Ia或Ib的化合物用于制备预防、治疗或改善炎性疾病或情况的药物的应用。 
本发明的药物组合物可以为用于口服、胃肠外、眼睛、经皮、关节内、局部、肺、鼻、颊或直肠给药或以适于抗炎化合物制剂的任何其它方式进行给药的单位剂型如片剂、丸剂、胶囊、散剂、颗粒、酏剂、糖浆、乳剂、安瓿剂、栓剂或胃肠外溶液或混悬液的形式；其可按照公认的实践如在Remington：药学的科学和实践(The Science and Practice of Pharmacy)，第19版，Mack Publishing Company，1995中所公开的方法来进行制备。在本发明的组合物中，活性组分的存在量可以为该组合物的约0.01至约99％，如0.1％至约10％(重量)。 
对于以片剂或胶囊形式进行的口服给药而言，可以适宜地将式I的化合物与无毒的可药用的口服载体如乙醇、甘油、水等结合到一起。此外，还可以根据具体情况向该混合物中加入适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂、矫味剂和着色剂。适宜的粘合剂包括例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。润滑剂包括例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。用于胶囊的其它赋形剂包括聚乙二醇类(macrogols)或脂质类。 
对于固体组合物如片剂的制备而言，将式I的活性化合物与一种或多种赋形剂，如一些上述赋形剂和其它药用稀释剂如水混合到一起，从而制得一种包含式I化合物的同质混合物的固体预制组合物。术语“同质”应被理解为式I的化合物被均匀分散在所述组合物中从而使得该组合物可以容易地被细分成等效的单位剂型如片剂或胶囊。然后，可以将所述预制组合物再分成包含约0.05至约1000mg，特别是约0.1至约500mg本发明活性化合物的单位剂型。
用于本发明化合物口服或胃肠外给药的液体制剂包括例如水溶液、糖浆、水性或油性混悬液和具有食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的乳剂。用于水性混悬液的适宜分散剂或助悬剂包括合成或天然树胶类如黄蓍胶、藻酸盐、阿拉伯胶、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。 
对于胃肠外给药，例如肌内、腹膜内、皮下或静脉内注射或输入而言，所述药物组合物优选地包含被溶解或增溶于适宜的可药用溶剂中的式I的化合物。对于胃肠外给药而言，本发明的组合物可包含无菌的水性或非水性溶剂，特别是水、等渗的盐水、等渗的葡萄糖溶液、缓冲液或胃肠外给药治疗活性剂常用的其它溶剂。可以对所述组合物进行灭菌，例如可通过用截留细菌的滤器进行过滤、向所述组合物加入灭菌剂、对所述组合物进行辐射或对所述组合物进行加热来对其进行灭菌。或者，本发明的化合物可以以在使用前直接被溶解于无菌溶剂中无菌的固体制剂，例如冷冻干燥粉末的形式被提供。 
用于胃肠外给药的组合物还可以包含常规添加剂如稳定剂、缓冲剂或防腐剂，例如抗氧剂如羟基苯甲酸甲酯等。 
用于直肠给药的组合物可以为混有活性成分和载体如可可豆脂的栓剂形式，或者可以为灌肠剂的形式。 
适用于关节内给药的组合物可以为活性成分(其可以为微晶形式)的无菌水性制剂的形式，例如可以为含水微晶混悬液的形式。还可以用脂质体制剂或可生物降解的聚合物系统将所述活性成分进行关节内和眼睛给药。 
适用局部给药(包括眼睛处理)的组合物包括液体或半液体制剂如擦剂、洗剂、凝胶、软膏、水包油或油包水乳剂如霜剂、乳膏或糊剂；或溶液或混悬液如滴剂。对于局部给药而言，式I化合物的存在量通常为所述组合物的0.01至20％重量，如0.1％至约10％，但是其存在量也可以高至所述组合物的约50％。 
用于眼部处理的组合物还优选地包含环糊精。 
适于给药于鼻腔或口腔或者适于吸入的组合物包括散剂、自驱动和喷 雾制剂，如气雾剂和喷雾剂。该类组合物可以包含数量为该组合物0.01-20％，例如2％重量的式I的化合物。 
所述组合物还可以包含一种或多种治疗各种炎性疾病和情况时常用的其它活性组分。该类其它活性组分的实例可选自糖皮质激素、维生素D和维生素D类似物、抗组胺药、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、抗胆碱能药、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素能药、COX-2抑制剂、水杨酸类、消炎痛、氟芬那酸酯、萘普生、替美加定、氯金酸钠(gold salt)、青霉胺、降低血清胆固醇的物质、视黄素、锌盐和柳氮磺胺吡啶。 
本发明另一方面还涉及一种治疗炎性疾病或情况或眼睛疾病或情况或癌症的方法，该方法包括给需要其的患者施用有效量式I的化合物。 
本发明化合物的适宜剂量将具体取决于患者的年龄和情况、所治疗疾病的严重程度以及执业医师公知的其它因素。所述化合物可以根据不同的给药时间表被口服、胃肠外或局部给药，例如可以被每天给药或者以每周一次的间隔进行给药。一般而言，单剂量将为0.01至400mg/kg体重。所述化合物可以以单次大量(bolus)(即整个日剂量被一次给药)的形式进行给药或者可以以分割剂量的形式每天被给药两次或多次。 
可用本发明化合物进行治疗的炎性疾病或情况是其中细胞因子表达和分泌的调节可能是由MAP激酶如上面所讨论的p38MAP激酶介导的炎性疾病。据信是由p38MAP激酶介导的炎性疾病或情况的实例选自哮喘、关节炎(包括类风湿性关节炎和脊柱关节炎)、痛风、动脉粥样硬化、炎性肠病、克罗恩氏病、神经病学炎症、炎性眼病、增生性和炎性皮肤病症，如牛皮癣、特应性皮炎和寻常痤疮、葡萄膜炎、败血症、败血症性休克和骨质疏松症。 
所述治疗还可涉及使用一种或多种其它抗炎活性组分如糖皮质激素、维生素D和维生素D类似物、抗组胺药、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、抗胆碱能药、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素能药、COX-2抑制剂、水杨酸酯类、消炎痛、氟芬那酸酯、萘普生、替美加定、氯金酸钠、青霉胺、降低血清 胆固醇的物质、视黄素、锌盐和柳氮磺胺吡啶。本发明化合物和其它抗炎组分可以同时或相继进行给药。 
可用本发明化合物进行治疗的眼睛疾病或情况包括非感染性的眼睛疾病或情况(例如变应性)如结膜炎、虹膜炎、角膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、交感性眼炎、睑炎或干性角膜结膜炎。 
可用本发明化合物制备预防、治疗或改善急性黄斑变性或老年性黄斑变性的药物。 
药理学方法
为了研究本发明化合物的体外作用，可以用下面的操作来测定其对IL-1β和TNF-α分泌的抑制作用： 
在培养基中测量脂多糖(LPS)刺激的外周血单核细胞的细胞因子产生。用
Figure S05848038520070815D000271
(Nycomed，挪威)分级分离法将单核细胞从人外周血中分离出来并将其以5x105个细胞/ml的浓度混悬于含有胎牛血清(FCS，2％)的RPMI1640(生长培养基)中。将这些细胞在24-孔组织培养板中以1ml的等分试样进行培养。将试验化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO，10mM)中并用所述培养基对其进行稀释。向这些细胞中加入化合物，维持30分钟，然后向其中加入LPS(终浓度为1mg/ml)。将这些板培养18小时，然后用酶联免疫吸附测定法来测定所述培养基中IL-1β和TNF-α的浓度。计算所述化合物的抑制浓度中值(IC50)。结果如表1所示。
表1.
本发明化合物对细胞因子产生的体外抑制 
Figure S05848038520070815D000291
参照化合物a：(4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯甲酮，在WO98/32730中公开的化合物156。 
参照化合物b：2′-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基氨基]辛酰苯胺，在WO01/05746中公开的化合物102。 
参照化合物c：N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-乙酰氧基甲酯，在WO01/05749中公开的化合物109。 
参照化合物d：1-乙基-3-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基氨基]-5-氟-苯基]脲，在WO01/05751中公开的化合物114。 
参照化合物e：2，2，2-三氟-N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰基)苯基氨基]-5-氟-苯基]乙酰胺，在WO01/05745中公开的化合物102。 
参照化合物f：2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基氨基)-2′-甲基二苯甲酮，在WO01/42189中公开的化合物131。
这些结果表明本发明的化合物是十分有效的抑制IL-1β、TNF-α产生的物质并且令人吃惊地是，其表现出比参照化合物更高的细胞因子抑制活性，因此，使其可用于治疗炎性疾病。 
此外，所述新型氨基二苯甲酮衍生物可能也具有令人吃惊的有利的药动学性质如吸收和代谢稳定性。 
P38αMAP激酶试验
细胞培养 
COS-1细胞(衍生自包含在SV40启动子的控制下的野生型T抗原的非洲绿猴肾成纤维细胞样细胞)得自ATCC(ATCC no.CRL-1650)，在5％CO2下使其在生长培养基(不合酚红，含有10％FCS，2mM L-谷酰胺，100U青霉素和100μg链霉素/ml的DMEM)中在37℃下进行生长。通过胰蛋白酶消化(0.25％胰蛋白酶，1mM EDTA，位于PBS中)使这些细胞一周传代两次并使其以1:10的比例分裂。每隔两或三天更换培养基。用Mycoplasma PCR Primer Set(Stratagene)对该细胞系进行常规试验，发现其不含支原体。组织培养基、FCS、L-谷酰胺和青霉素以及链霉素均得自Bribco BRL，Gaithersburg，MD，USA。 
COS-1细胞的瞬时表达 
在第1天，将COS-1细胞以2x104个细胞/cm2的密度接种到位于143cm2培养皿中的生长培养基中。在第2天，将这些细胞用5μg(共计)表达FLAG-p38α和FLAG-MKK6(EE)的实验质粒DNA共转染。用DOTAPTM(Boehringer-Mannheim，Mannheim，德国)将这些质粒引入到位于不含血清的培养基中的COS-1细胞中。制备质粒DNA并用QIAGEN无内毒素的Maxiprep-500试剂盒(Hilden，德国)对其进行纯化。简单地说，将DNA和DOTAPTM在37℃下在CO2恒温箱中精确混合15分钟。其后，将该转染混合物转移到一个15ml的falcon-管中并向该转染混合物中加入转染培养基(含有L-谷酰胺和青霉素/链霉素但是不含血清的DMEM)，然 后将其加入到所述细胞单层中。在与DOTAPTM和质粒一起培养4小时后，向所述细胞中加入包含两倍量血清的所述培养基，使得血清的终浓度高至10％。然后，在进行激酶反应前，将这些细胞培养24小时。 
免疫沉淀法 
在培养24小时后，通过将所述培养皿放到冰浴上来终止反应。将其培养基吸出，将细胞单层用冰冷的PBS(137mM NaCl，1.5mM KH2PO4，2.7mM KCl，8.1mM Na2HPO4·2H2O)洗涤一次，然后在1.5ml溶解缓冲液(50mM HEPES，pH7.5，150mM NaCl，10mM EDTA，10mM Na4P2O7，100mM NaF，2mM Na3VO4，1％Triton-X-100，Pefabloc500μM，亮肽素10μg/μl，抑肽酶10μg/μl)中使其溶解10分钟。用一个橡胶淀帚将所述细胞单层刮下来并将其转移到一根Eppendorf管中。通过在10.000×g下在4℃下离心10分钟来使溶解的细胞澄清。将其上清液转移到50μl位于HNT-缓冲液(30mM HEPES，pH7.5，30mM NaCl，0.1％Triton X-100)中的预先进行了洗涤的G蛋白琼脂糖小珠中并将其与2μg/单克隆抗-FLAGTM M2抗体(针对FLAG-表位，NH2-Asp-Tyr-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys-COOH产生的)的样品一起在室温下培养1小时。所述抗-FLAG M2单克隆抗体得自Sigma(目录号F-3165)。向被预吸附在G蛋白琼脂糖小珠上的抗-FLAGTM抗体中加入大约60μg澄清的细胞溶胞产物的蛋白并将其在4℃下在血样混合器中培养90分钟。在该免疫沉淀期后，将所述琼脂糖小珠用溶解缓冲液洗涤两次，用激酶反应缓冲液(25mM HEPES pH7.5，10mM乙酸镁，50μM ATP)洗涤两次。 
精制p38(α激酶与化合物一起进行培养 
将预洗涤了的被吸附到G蛋白琼脂糖小珠上的免疫沉淀的抗-FLAG-p38用激酶缓冲液(25mM HEPES pH7.5，10mM乙酸镁，50μMATP)洗涤一次，吸取上清液。在适宜的浓度下，将化合物用1x激酶缓冲液进行稀释。将化合物加入到洗涤了的、进行了免疫沉淀和被活化的被吸 附到G蛋白琼脂糖小珠上的FLAG-p38中，并将其在100μl的体积中在30℃下培养30分钟。每隔10分钟，轻扣该Eppendorf管以确保所述小珠和化合物都位于溶液中。在将其培养30分钟后，通过离心使小珠下沉并吸取上清液。 
p38αMAP激酶反应 
通过向各样品中加入1μgGST-ATF-2底物(Santa Cruz，LaJolla，CA，USA，目录号sc-4114)和2μCi位于1x激酶-缓冲液中的γ-32p-ATP来开始激酶反应。使该反应在30℃下进行30分钟，然后，通过向该激酶反应中加入40μl2×SDS-样品缓冲液来终止该反应。将这些样品煮沸，离心沉降，并将其在15％SDS-PAGE上进行分离。使干燥的SDS-PAGE凝胶与Phospho-Imager滤网接触并用ImageQuaNT软件，通过STORM860Phospho-Imager(Molecular Dynamics，Sunnyvale，CA，USA)来对PHAS-1带的放射活性进行定量。 
在该实验中，发现化合物102是一种有效的p38MAP激酶抑制剂。 
LPS诱导的小鼠TNF-α响应的体内筛选模型
为了研究本发明化合物的体内作用，如下那样建立一种LPS诱导的小鼠TNF-α响应的体内筛选模型：在给予LPS(LPS得自E.coli055：B5，L-4005，Sigma)前1小时，将每组6只小鼠(C3H/HeN，雌性，约8周(20g)，Bomholtgaard)的组用位于混悬载体中的试验化合物进行给药。在时间0点，用1.0mg LPS/kg对小鼠进行腹膜内给药。在LPS给药后80-90分钟，在用Hypnorm/Dormicum麻醉后，从小鼠的眶周静脉丛取血。将这些血样取样到EDTA稳定的试管中并将其在40℃下在4000rpm下离心10分钟。通过ELISA来对TNF-α的血浆水平进行分析。用WO98/32730的化合物156作为参照化合物。用夹心ELISA来测定TNF-α的血浆水平。将微量滴定板用抗小鼠TNF-α的单克隆抗体进行涂布，用酪蛋白缓冲液对其进行洗涤和阻断。向所述微量滴定板的孔中加入小鼠TNF-α重组标准品的样品 并对其进行培养。所有的标准品都一式三份地进行试验，所有的血浆样品都为一份。在对样品和标准品进行培养后，对这些板进行洗涤并将其用抗小鼠TNF-α的生物素化的多克隆次级抗体进行培养，然后对其进行洗涤。向所有的孔中加入酶轭合物并对其进行培养。向其中加入底物并在将其在室温下培养15分钟后，用1M H2SO4来终止该酶/底物反应。在450nm下，在ELISA读数器上测量其颜色变化(OD)并减去620nm下的背景OD。如果与用LPS处理的对照组相比，用参照化合物处理的组表现出对TNF-α响应的显著抑制(p<0.05)，则这些实验合格。试验化合物的结果被表示为与LPS处理的对照组相比的抑制百分比。所述化合物的试验剂量为1mg/kg(p.o.)。用Mann-Whitney检验来对药物处理的组和LPS处理的对照组进行比较(p<0.05)。结果如表3所示。 
表3.
对LPS诱导的TNF-α产生的体内抑制(％) 
  
化合物序号  
化合物102 94
化合物104 90
化合物106 98
化合物107 91
化合物108 78
化合物109 79
化合物112 49
化合物114 86
化合物115 70
化合物122 96
化合物124 77
化合物125 96
化合物127 94
化合物128 95
化合物129 83
化合物131 80
   
参照化合物a 23
[0241] 参照化合物a：(4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2′-甲基二苯甲酮，在WO98/32730中公开的化合物156(试验剂量为10mg/kg i.p.)。 
这些结果表明，与参照化合物相比，本发明的化合物在抑制小鼠体内LPS诱导的TNF-α产生方面令人吃惊地表现出改善的生物学活性，从而使其可能用于治疗炎性疾病。 
在下面的非限制性实施例中对本发明进一步进行详细描述，但是这些实施例并不是要以任何方式对所要保护的本发明的范围进行限制。 
实施例 
概要
所有的熔点均未矫正。除非特别说明，否则对于1H核磁共振(NMR)光谱(300MHz)和13C NMR(75.6MHz)引用化学位移值(δ)(以ppm为单位)；氘代氯仿溶液相对于内标四甲基硅烷(δ＝0.00)或氯仿(δ＝7.26)或氘代氯仿(δ＝76.81，对于13C NMR而言)标准品。除非引用了一个范围，否则给出了位于适宜中点下的明确(双重峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q))或不明确(m)的多重峰的值。所用的所有有机溶剂都是无水的。色谱法是在硅胶上用快速色谱技术进行的。除非另有说明，否则用乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇和石油醚(40-60)的适宜混合物作为洗脱剂。 
使用下面的缩写： 
aq.        水性(含水的) 
dba        二亚苄基丙酮 
DCM        二氯甲烷 
DMAP       4-二甲基氨基吡啶 
DMF        N，N-二甲基甲酰胺 
DIEA       乙基二异丙基胺 
EDCl       1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 
EtOAc      乙酸乙酯 
FDPP       二苯基-膦酸五氟苯基酯
h          小时 
HATU       O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐 
min        分钟 
NMP        N-甲基吗啉 
NMR        核磁共振 
rac-BINAP  外消旋的2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘 
RT         室温 
TBAF       氟化四-正-丁基铵 
TEA        三乙胺 
TFA        三氟乙酸 
THF        四氢呋喃 
THP        四氢吡喃 
TIPSCl     三异丙基甲硅烷基氯 
v          体积
表4.
通式I的示例性化合物
Figure S05848038520070815D000361
Figure S05848038520070815D000371
Figure S05848038520070815D000381
Figure S05848038520070815D000391
Figure S05848038520070815D000401
Figure S05848038520070815D000411
Figure S05848038520070815D000421
Figure S05848038520070815D000431
Figure S05848038520070815D000441
Figure S05848038520070815D000451
制备例1：
2-甲基-5-硝基-硫代苯甲酸S-吡啶-2-基酯(化合物401)
将2-甲基-5-硝基苯甲酸(22.5g，124mmol)、2，2′-二硫代吡啶(27.5g，124mmol)和三苯基膦(32.6g，124mmol)溶解于CH3CN(650mL)中。将该溶液在室温下搅拌18h。将该反应混合物过滤并将固体用少量CH3CN进行洗涤。得到无色固体形式的标题化合物。 
制备例2：
(4-溴-2-氯-苯基)-(2-甲基-5-硝基-苯基)-甲酮(化合物402)
该反应是在氩气气氛下用干燥的玻璃器皿进行的。 
将4-溴-2-氯碘苯(25.5g，80.9mmol)溶解于无水THF(400mL)中并将其冷却至-60℃。在搅拌下，在30分钟内向其中加入氯化异丙基镁(2M THF溶液，40.4mL，80.9mmol)。将该反应混合物加温至-40℃并将该混合物在-40℃下搅拌4h。向其中加入化合物401(22.2g，80.9mmol)并将该混合物在-40℃下搅拌3h，其后，将其加温至室温并将其搅拌17h。向其中加入NH4Cl饱和水溶液(200mL)并将该混合物搅拌1h。进行相分离并将水相用Et2O(4x100mL)进行萃取。将所合并的有机相用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用CH2Cl2/石油醚(40-60)2:3作为洗脱剂，得到黄色结晶化合物形式的标题化合物。 
制备例3：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-硝基-苯基)-甲酮(化合物403)
将化合物402(5.4g，15.2mmol)溶解于位于一个200mL带有螺旋帽的容器中的无水1，4-二恶烷(150mL)中。向其中加入2，4-二氟苯胺(1.7mL，16.7mmol)并向该混合物上吹氩气。向其中加入Cs2CO3(14.9g，45.7mmol)、BINAP(0.38g，0.6mmol)和Pd(OAc)2(0.14g，0.6mmol)并向该混合物中吹氩气，然后封闭容器。将该混合物在100℃下搅拌7h。将该反应 混合物倾倒到H2O(100mL)和EtOAc(200mL)中。将水相用EtOAc(x3)进行萃取并将所合并的有机相用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用CH2Cl2/石油醚(40-60)2:3->1:1->1:0，然后用EtOAc作为洗脱剂，得到黄色结晶化合物形式的标题化合物。 
制备例4：
(5-氨基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物404)
将化合物403(6.0g，14.9mmol)溶解于MeOH(350ml)中。向其中加入锌粉(12.69g，194mmol)和NH4Cl(5.59g，104mmol)。将该反应混合物在回流温度下加热1h。将该混合物过滤并用MeOH对其进行洗涤。将滤液浓缩并将固体溶解于EtOAc(150mL)和饱和Na2CO3水溶液(100mL)中。将水相用EtOAc进行萃取并将所合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)1:2作为洗脱剂，得到略带颜色的结晶化合物形式的标题化合物。 
制备例5：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(5-碘-2-甲基-苯基)-甲酮(化合405)
将化合物404(0.62g，1.66mmol)溶解于丙酮(14mL)中。向其中加入浓HCl(37％，0.69mL，8.3mmol)并将该溶液在冰浴上进行冷却。将NaNO2(0.14g，1.99mmol)溶解于H2O(1mL)中并在15分钟内将其加入到上面的溶液中。在加入期间，将其内部温度保持在0℃-2℃。将该混悬液在冰浴上搅拌0.5h，其后，在5分钟内向其中滴加KI(0.41g，2.45mmol)和I2(0.31g，1.22mmol)在H2O(4mL)中的溶液。将该混合物在0℃下搅拌2h。向其中加入H2O(20mL)和EtOAc(20mL)，搅拌并对其进行分离。将有机相用NaHSO3水溶液进行洗涤，然后用Na2CO3水溶液进行洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)1:5进行洗脱，得到略带颜色的结晶固体形式的标题化合物。
制备例6：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-甲酮(化合物406)
将化合物405(400mg，0.83mmol)和乙炔基三甲基硅烷(115μL，0.83mmol)溶解于进行了脱气的三乙胺(11mL)中。然后，向该溶液中加入三苯基膦(21.7mg，0.083mmol)、pd2(dba)3(15mg，0.017mmo])和碘化亚铜(I)(3mg，0.017mmol)。将该烧瓶封闭，填充氩气，然后将其在90℃下搅拌18h。将该反应混合物用Decalite过滤并将其真空浓缩。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至25:75作为洗脱剂，得到糖浆形式的标题化合物。 
制备例7：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(5-乙炔基-2-甲基-苯基)-甲酮(化合物407)
将化合物406(426mg，0.94mmol)和K2CO3(195mg，1.41mmol)在甲醇(4.0mL)中的溶液在RT下搅拌5h。将该反应混合物倾倒到EtOAc/水的混合物中。将有机相用水、盐水进行洗涤然后对其进行干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩，得到标题化合物粗品。将该产物在不进行任何进一步纯化的情况下使用。 
2-(2-叠氮基-乙氧基)-四氢-吡喃(化合物408)
将2-(2-溴-乙氧基)-四氢-吡喃(1.00mL，6.62mmol)、NaN3(4.34g，66mmol)和碘化四叔丁基铵(245mg，0.66mmol)在DMF(7.0mL)中的溶液在RT下搅拌18h。将该反应混合物倾倒到EtOAc/水的混合物中。将有机相用水、盐水进行洗涤然后对其进行干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩，得到粗品。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至20:80作为洗脱剂，得到无色油状物形式的标题化合物。
实施例1：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(22-甲基-5-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)乙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-苯基)-甲酮(化合物101)
将化合物407(300mg，0.79mmol)和化合物408(135mg，0.79mmol)溶解于乙醇(6.0mL)中。向该反应混合物中加入新制备的硫酸铜(II)五水合物(7.8mg，0.031mmol)和抗坏血酸钠(31mg，0.16mmol)在水(0.9mL)中的溶液。将该烧瓶封闭并将其在RT下搅拌48h。将该反应混合物倾倒到EtOAc/水的混合物中。将有机相用水、盐水进行洗涤然后对其进行干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩，得到粗品。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至50:50作为洗脱剂，得到淡褐色糖浆形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ196.1，159.1(dd)，155.5(dd)，147.8，146.9，139.8，137.7，135.3，133.7，131.9，129.4，128.3，127.9，126.5，124.4(dd)，124.3(dd)，120.8，116.3，112.8，111.6(dd)，104.9(dd)，99.1，65.8，62.4，50.5，30.4，25.2，20.2，19.4 
实施例2：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)苯基]-{5-[1-(2-羟基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物102)
向化合物101(350mg，0.63mmol)在甲醇(4.0ml)中的溶液中加入甲苯-4-磺酸(60mg，0.32mmol)并将该混合物在RT下搅拌7h。将该反应混合物倾倒到EtOAc/水的混合物中。将有机相用NaOH(水溶液，2M)、水、盐水进行洗涤，然后将其干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩，得到粗品。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)25:75作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ196.2，159.2(dd)，155.6(dd)，148.1，146.7，139.9，137.6，135.2，133.8，131.8，128.9，127.8，126.2，124.6(dd)，124.3(dd)，121.1，116.2，112.7，111.6(dd)，104.9(dd)，61.1，52.8，20.1
制备例9：
2-(3-叠氮基-丙氧基)-四氢-吡喃(化合物409)
将2-(3-氯-丙氧基)-四氢-吡喃(6.28g，35.2mmol)、NaN3(11.4g，176mmol)和碘化钾(584mg，3.52mmol)在DMF(50ml)中的混合物在RT下搅拌18h。将该反应混合物倾倒到Et2O/水的混合物中。将有机相用水、盐水进行洗涤然后对其进行干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩，得到粗品。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至15:85作为洗脱剂，得到无色油状物形式的标题化合物。 
实施例3：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-{1-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-苯基)-甲酮(化合物103)
该反应是用与制备化合物101所述的方式相似的方式，用化合物407(0.44mmol)和化合物409(0.44mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)10:90至50:50作为洗脱剂，得到无色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ196.1，147.8，146.9，139.8，137.6，135.3，133.7，131.9，129.4，128.2，127.9，126.4，124.4(dd)，124.3(dd)，120.2，116.3，112.8，111.6(dd)，104.9(dd)，99.4，63.8，62.9，47.5，30.7，30.5，25.4，20.2，19.9 
实施例4：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(3-羟基-丙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物104)
该反应是用与制备化合物102所述的方式相似的方式，用化合物103(0.2mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)50:50至100:0作为洗脱剂，得到无色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ196.1，159.2(dd)，155.6(dd)，148.0，146.9， 139.9，137.7，135.3，133.8，131.9，129.1，128.0，127.9，126.4，124.5(dd)，124.3(dd)，120.3，116.3，112.8，111.6(dd)，104.9(dd)，58.8，47.0，32.6，20.2 
制备例10
4-叠氨基甲基-2，2-二甲基-[1，3](化合物410)
该反应是用与制备化合物408所述的方式相似的方式，用甲苯-4-磺酸2，2-甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲酯(37.8mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至20:80作为洗脱剂，得到无色泡沫形式的标题化合物。 
实施例5：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基)]-{5-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物105)
该反应是用与制备化合物101所述的方式相似的方式，用化合物407(1.37mmol)和化合物410(1.62mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)20:80至35:65作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ194.9，158.7(dd)，155.7(dd)，149.4，145.2，139.8，135.9，133.7，133.7，131.7，128.2，127.1，126.5，126.5(dd)，125.0，124.2(dd)，122.3，114.8，111.9(dd)，111.8，109.0，105.0(dd)，73.7，65.8，52.0，26.4，25.1，19.4 
实施例6：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(2，3-一二羟基-丙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物106)
向化合物105(535mg，1.16mmol)在THF(6.0ml)中的溶液中加入HCI水溶液(1M，6mL))并将该混合物在RT下搅拌24h。将该反应混合物倾倒到EtOAc/饱和NaHCO3的混合物中。再用一些EtOAc对水相进行洗涤。将所收集的有机相用水、盐水进行洗涤然后对其进行干燥(MgSO4)， 过滤并将其真空浓缩，得到粗品。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/DCM2:98至10:90作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ194.9，158.7(dd)，155.7(dd)，149.3，145.0，139.8，135.7，133.7，133.7，131.6，128.4，127.1，126.6，126.5(dd)，124.9，124.2(dd)，122.3，114.8，112.0(dd)，111.8，105.0(dd)，70.3，63.2，53.0，19.4 
制备例11：
2-叠氮基-乙酰胺(化合物411)
将2-氯-乙酰胺(2.00g，21.4mmol)、NaN3(6.95g，107mmol)和碘化四叔丁基铵(790mg，2.14mmol)在DMF(30.0mL)中的混合物在50℃下搅拌48h。将该反应混合物倾倒到EtOAc/水的混合物中。将有机相用水、盐水进行洗涤然后对其进行干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩，得到粗品。将该粗品在不进行任何进一步纯化的情况下进行使用。该粗品包含大量DMF(约6当量)。 
实施例7：
2-(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酰胺(化合物107)
该反应是用与制备化合物101所述的方式相似的方式，用化合物407(0.44mmol)和化合物411来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/DCM0:100至10:90作为洗脱剂，得到黄色固体形式的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ194.9，167.1，158.7(dd)，155.7(dd)，149.3，145.2，139.8，135.9，133.7，133.7，131.7，128.2，127.1，126.6，126.4(dd)，125.0，124.2(dd)，123.0，114.9，112.0(dd)，111.8，105.0(dd)，51.5，19.4 
制备例12：
3-叠氮基-丙烷-1-磺酰胺(化合物412)
该反应是用与制备化合物411所述的方式相似的方式，用化合物3-氯- 丙烷-1-磺酰胺(19.0mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)35:65至65:35作为洗脱剂，得到无色油状物形式的标题化合物。 
实施例8：
3-(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-丙烷-1-磺酰胺(化合物108)
该反应是用与制备化合物101所述的方式相似的方式，用化合物407(1.37mmol)和化合物412(2.79mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)65:35至85:15作为洗脱剂，得到近白色固体形式的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ194.9，158.8(dd)，155.7(dd)，149.4，145.5，139.9，135.9，133.7，133.7，131.7，128.2，127.1，126.5，126.4(dd)，124.9，124.1(dd)，121.6，114.8，111.9(dd)，111.8，105.0(dd)，51.4，47.9，24.6，19.4 
制备例13：
N-(2-叠氮基-乙基)-甲磺酰胺(化合物413)
向一个100ml的烧瓶中加入盐酸2-氯乙胺(5.0g，43.1mmol)和二氯甲烷(50ml)。向该混悬液中加入N-甲基吗啉(10mL，91mmol)同时保持其温度为-3至5℃。向该反应混合物中缓慢加入甲磺酰氯(4.0ml，51.7mmol)。在2h后，将该反应混合物用水、4N HCl和水进行洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并将其真空浓缩。将该磺酰胺粗品(3.1g)重新溶解于DMF(8.0mL)中。向该溶液中加入NaI(327mg，1.97mmol)和NaN3(1.92g，29.5mmol)。将该反应混合物在50℃下搅拌48h，然后将其倾倒到EtOAc/水的混合物中。将有机相用水、盐水进行洗涤然后对其进行干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩，得到粗品。将该粗品在不进行任何进一步纯化的情况下进行使用。
实施例9：
N-[2-(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-甲磺胺(化合物109)
该反应是用与制备化合物101所述的方式相似的方式，用化合物407(0.87mmol)和化合物413(1.3mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)65:35至85:15作为洗脱剂，得到近白色固体形式的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ194.9，158.7(dd)，155.7(dd)，149.4，145.3，139.8，135.9，133.7，133.7，131.7，128.2，127.1，126.5，126.4(dd)，124.9，124.1(dd)，121.9，114.8，111.9(dd)，111.8，105.0(dd)，49.8，42.2，39.5，19.4 
实施例10：
(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酸乙酯(化合物110)
将化合物407(243mg，0.64mmol)和叠氮基-乙酸乙酯(0，0.7mmol)在甲苯(0.60ml)中的溶液溶解于丙酮(3.5mL)中。向该反应混合物中加入新制备的硫酸铜(II)五水合物(7.0mg，0.026mmol)和抗坏血酸钠(25mg，0.13mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将该烧瓶封闭并将其在RT下在氩气下搅拌24h。将该反应混合物倾倒到EtOAc/水的混合物中。将有机相用水、盐水进行洗涤然后对其进行干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩，得到粗品。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)5:95至60:40作为洗脱剂，得到淡黄色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ196.0，166.3，159.1(dd)，155.5(dd)，147.8，147.5，139.9，137.9，135.3，133.7，131.9，129.3，128.0，127.9，126.6，124.4(dd)，124.3(dd)，121.0，116.4，112.9，111.6(dd)，104.9(dd)，62.5，51.0，20.2，14.1 
实施例11：
(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酸(化合物111)
向化合物110(236mg，0.46mmol)在MeOH(3.0mL)中的溶液中加入LiOH(55mg，2.31mmol)和水(0.3mL)。将该反应混合物在回流下搅拌2h。将该反应混合物倾倒到EtOAc/饱和NaCl的混合物中。向其中加入HCl水溶液(1N，0.5mL)。再用一些EtOAc对水相进行洗涤。将所收集的有机相用水、盐水进行洗涤然后对其进行干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩，得到粗品。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用MeOH/DCM/乙酸400:2:1的混合物作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ194.9，168.4，158.7(dd)，155.7(dd)，149.3，145.3，139.8，136.0，133.7，133.7，131.7，128.1，127.1，126.5，126.4(dd)，125.0，124.2(dd)，122.8，114.8，112.0(dd)，111.8，105.0(dd)，50.9，19.4 
实施例12：
2-(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-N-乙基-乙酰胺(化合物112)
向化合物111(39mg，0.08mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入盐酸乙胺(20mg，0.08mmol)、FDPP(43mg，0.11mmol)和DIEA(68μl，0.4mmol)。将该烧瓶用氩气进行充溢并将该反应混合物在RT下搅拌72h，然后将其倾倒到水(4mL)、HCl(4N，2mL)和EtOAc的混合物中。进行相分离。将有机相真空浓缩到二氧化硅上。将该粗品用色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)50:50至100:0作为洗脱剂，得到白色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ194.9，164.8，149.3，145.2，139.8，135.9，133.7，133.7，131.7，128.2，127.1，126.6，126.4(dd)，125.0，124.2(dd)，123.0，114.8，111.9(dd)，111.8，105.0(dd)，51.7，33.6，19.4，14.4 
实施例13：
2-(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺(化合物113)
该反应是用与制备化合物112所述的方式相似的方式，用化合物111(0.08mmol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.08mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)50:50至100:0作为洗脱剂，得到近黄色固体形式的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.50(s，1H)，7.90(dd，1H)，7.85(bs，1H)，7.75(d，1H)，7.50-7.33(m，4H)，7.11(m，1H)，6.83(m，1H)，6.78(m，1H)，5.07(s，2H)，4.80(t，1H)，3.40(d，2H)，2.33(s，3H)，1.21(s，6H) 
实施例14：
2-(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮(化合物114)
该反应是用与制备化合物112所述的方式相似的方式，用化合物111(0.12mmol)和吡咯烷(0.12mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/EtOAc0:100至5:95作为洗脱剂，得到近黄色糖浆形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ196.0，163.1，159.0(dd)，155.4(dd)，147.8，147.1，139.7，137.9，135.2，133.7，131.9，129.3，128.0，127.8，126.6，124.5(dd)，124.2(dd)，121.5，116.4，112.9，111.5(dd)，104.9(dd)，51.9，46.4，46.4，26.1，24.1，20.2 
实施例15：
2-(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮(化合物115)
该反应是用与制备化合物112所述的方式相似的方式，用化合物111(0.12mmol)和盐酸吗啉(0.12mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/EtOAc0:100至5:95作为洗脱剂，得到近黄色糖浆形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ196.0，163.5，147.9，147.3，139.8，138.0，135.3，133.7，131.9，129.2，128.0，127.7，126.5，124.4(dd)， 124.2(dd)，121.4，116.3，112.8，111.6(dd)，104.9(dd)，66.6，66.4，50.9，45.9，42.6，20.2 
制备例14
[2-氯-4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-硝基-苯基)-甲酮(化合物414)
将化合物402(100mg，0.28mmol)溶解于位于8mL螺旋帽小瓶中的无水1，4-二恶烷(2ml)中。向其中加入4-三氟甲基-苯基胺(35μL，0.28mmol)、Cs2CO3(276mg，0.85mmol)、BINAP(7mg，0.011mmol)和Pd(OAc)2(3mg，0.011mmol)并向该混合物中吹氩气，然后封闭该螺旋帽容器。将该混合物在100℃下搅拌18h。将该反应混合物用Decalite过滤并将其浓缩到硅胶上。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至25:75作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。 
制备例15
(5-氨基2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物415)
将化合物414(134mg，0.31mmol)溶解于MeOH(4mL)中。向其中加入锌粉(203mg，3.1mmol)和NH4Cl(84mg，1.57mmol)。将该反应混合物在回流温度下加热3h。将该混合物用Decalite过滤并用MeOH对其进行洗涤。将滤液真空浓缩，得到泡沫形式的标题化合物。 
制备例16
(5-叠氮基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物416)
将化合物415(110mg，0.27mmol)溶解于丙酮(2ml)中。向其中加入浓HCl(37％，0.113ml，1.36mmol)并将该溶液在冰浴上进行冷却。将NaNO2(22mg，0.32mmol)溶解于H2O(0.18mL)中并在5分钟内将其加入到上述 溶液中。在加入期间，将其内部温度保持在0℃-2℃。将该混悬液在冰浴上搅拌1h，其后，在5分钟内，向其中滴加NaN3(27mg，0.41mmol)在H2O(0.56mL)中的溶液。将该混合物在0℃下搅拌4h。向其中加入H2O(5mL)和EtOAc(10mL)，对其进行搅拌并进行相分离。将有机相真空浓缩，得到标题化合物。将该粗品在不进行任何进一步纯化的情况下使用。 
实施例16：
[2-氯-4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物116)
将丁-3-炔-1-醇(23μl，0.30mmol)和化合物416(116mg，0.27mmol)溶解于位于小瓶中的丙酮(2.6mL)中。向该反应混合物加入新制备的硫酸铜(II)五水合物(7.0mg，0.028mmol)和抗坏血酸钠(27mg，0.14mmol)在水(0.135mL)中的溶液。将该小瓶封闭并将其在RT下在氩气下搅拌24h。将该反应混合物倾倒到EtOAc/水的混合物中。将有机相用水，盐水进行洗涤，过滤并将其真空浓缩，得到粗品。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)20:80至0:100作为洗脱剂，得到淡黄色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ194.1，147.1，145.8，144.6，140.4，136.5，134.6，134.0，133.8，132.6，127.8，126.7(q)，121.7，120.8，119.4，118.2，117.3，114.2，60.2，29.2，19.3 
制备例17
(2-氯-4-邻-甲苯基氨基-苯基)-(2-甲基-5-硝基-苯基)-甲酮(化合物417)
该反应是用与制备化合物414所述的方式相似的方式，用化合物402(0.28mmol)和2-甲基苯胺(0.28mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/EtOAc0:100至25:75作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。
制备例18
(5-氨基-2-甲基-苯基)-(2-氯-4-邻-甲苯基氨基-苯基)-甲酮(化合物418)
该反应是用与制备化合物415所述的方式相似的方式，用化合物417(0.39mmol)来进行的。将该粗品在不进行任何进一步纯化的情况下进行使用。 
制备例19
(5-叠氮基-2-甲基-苯基)-(2-氯-4-邻-甲苯基氨基-苯基)-甲酮(化合物419)
该反应是用与制备化合物416所述的方式相似的方式，用化合物418(0.39mmol)来进行的。将该粗品在不进行任何进一步纯化的情况下进行使用。 
实施例17：
(2-氯-4-邻-甲苯基氨基-苯基)-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物117)
该反应是用与制备化合物116所述的方式相似的方式，用化合物419(0.40mmol)和丁-3-炔-1-醇(0.40mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)20:80至0:100作为洗脱剂，得到淡黄色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.7，149.9，146.2，141.2，138.0，137.7，135.7，134.7，134.2，132.8，132.5，131.4，127.1，126.9，125.8，124.4，122.1，120.6，120.0，115.7，112.3，61.5，28.7，19.9，17.9 
制备例20
[2-氯-4-(2-氯-4-氟苯基氨基)-苯基]-(1-甲基-5-硝基-苯基)-甲酮(化合物420)
该反应是用与制备化合物414所述的方式相似的方式，用化合物402(0.28mmol)和2-氯-4-氟苯胺(0.28mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/EtOAc0:100至25:75作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。
制备例21
(5-氨基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(2-氯-4-氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物421)
该反应是用与制备化合物415所述的方式相似的方式，用化合物420(0.21mmol)来进行的。将该粗品在不进行任何进一步纯化的情况下进行使用。 
制备例22
(5-叠氮基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(2-氯-4-氟-苯基氨基)苯基]-甲酮(化合物422)
该反应是用与制备化合物416所述的方式相似的方式，用化合物421(0.21mmol)来进行的。将该粗品在不进行任何进一步纯化的情况下进行使用。 
实施例18： 
[2-氯-4-(2-氯-4-氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物118)
该反应是用与制备化合物116所述的方式相似的方式，用化合物422(0.21mmol)和丁-3-炔-1-醇(0.21mmo])来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)30:70至100:0作为洗脱剂，得到淡黄色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.8，158.7(d)，147.9，146.3，140.7，138.4，135.4，134.8，133.8，133.3(d)，132.6，128.8，127.5(d)，123.4(d)，122.4，120.9，120.0，117.6(d)，116.9，114.9(d)，113.5，61.5，28.7，20.0 
制备例23
(5-溴-2-甲氧基-苯基)-(2-氯-4-硝基-苯基)-甲酮(化合物423)
将1-溴-4-甲氧基-苯(7.48g，40mmol)、2-氯-4-硝基-苯甲酰氯(8.79g，40mmol)和三氟甲磺酸铋(1.31g，2.0mmol)的混合物在氩气气氛下在RT下搅 拌20min。将其温度升至80℃并将其继续搅拌90min。向该反应混合物中加入DCM并将有机相用HCl水溶液(1N，0.5mL)和NaHCO3(水溶液)进行洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩，得到粗品。将该粗品用DCM和戊烷的混合物进行结晶，得到黄色晶体形式的标题化合物。 
制备例24
(4-氨基-2-氯-苯基)-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-甲酮(化合物424)
该反应是用与制备化合物404所述的方式相似的方式，用化合物423(16.1mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)20:80至45:55作为洗脱剂，得到黄色固体形式的标题化合物。 
制备例25
(5-溴-2-甲氧基-苯基)-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物425)
将化合物424(4.39g，12.9mmol)混悬于位于200mL螺旋帽容器中的无水甲苯(100mL)中。向其中加入1-溴-2，4-二氟苯(1.75mL，15.5mmol)并向该混合物上吹氩气。向其中加入Cs2CO3(5.88g，18.1mmol)、4，5-双-二苯基膦-9，9-二甲基-9H-呫吨(0.22g，0.39mmol)和Pd(OAc)2(58mg，0.26mmol)，向该混合物中吹氩气并封闭该螺旋帽容器。将该混合物在120℃下搅拌72h。将该反应混合物用Decalite过滤，然后，将其真空浓缩到硅胶上。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)5:95至30:70作为洗脱剂，得到黄色固体形式的标题化合物。 
制备例26
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲氧基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-甲酮(化合物426)
该反应是用与制备化合物406所述的方式相似的方式，用化合物425(0.99mmol)和乙炔基三甲基硅烷(0.99mmol)来进行的。将该粗品用连续梯 度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至10:90作为洗脱剂，得到淡橙色糖浆形式的标题化合物。 
制备例27
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(5-乙炔基-2-甲氧基-苯基)-甲酮(化合物427)
该反应是用与制备化合物407所述的方式相似的方式，用化合物426(0.44mmol)来进行的。将该粗品在不进行任何进一步纯化的情况下直接用于下一个反应。 
实施例19：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲氧基-5-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-苯基)-甲酮(化合物119)
该反应是用与制备化合物101所述的方式相似的方式，用化合物427(0.42mmol)和化合物408(0.42mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtO Ac/石油醚(40-60)20:80至60:40作为洗脱剂，得到淡橙色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ193.2，159.0(dd)，158.1，155.4(dd)，147.3，146.9，134.8，133.3，130.2，127.7，124.8(dd)，123.9(dd)，123.8，120.3，116.2，113.0，112.3，111.5(dd)，104.9(dd)，99.2，65.8，62.5，56.1，50.6，30.5，25.3，19.4 
实施例20：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(2-羟基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲氧基-苯基}-甲酮(化合物120)
该反应是用与制备化合物101所述的方式相似的方式，用化合物119(0.11mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)20:80至100:0作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ193.3，158.1，147.4，146.7，134.8，133.4，130.1， 127.6，124.6(dd)，123.9(m)，123.7，123.3，120.5，116.1，112.1，111.5(dd)，104.9(dd)，61.3，56.0，52.8 
制备例28
[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-硝基-苯基)-甲酮(化合物428)
该反应是用与制备化合物403所述的方式相似的方式，用化合物402(22.6mmol)和4-氟苯胺(24.8mmol)来进行的，只是其反应时间为16h。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)1:5作为洗脱剂，得到黄色固体形式的标题化合物。 
制备例29
(5-氨基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物429)
该反应是用与制备化合物404所述的方式相似的方式，用化合物428(19.2mmol)来进行的。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)1:2，然后是2:3作为洗脱剂，得到固体形式的标题化合物。 
制备例30
[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-(5-碘-2-甲基-苯基)-甲酮(化合物430)
该反应是用与制备化合物405所述的方式相似的方式，用化合物429(8.46mmol)来进行的。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)2:8，然后是3:7作为洗脱剂，得到固体形式的标题化合物。 
制备例31
[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-甲酮(化合物431)
该反应是用与制备化合物406所述的方式相似的方式，用化合物430(7.17mmol)和乙炔基三甲基硅烷(7.17mmol)来进行的。将该粗品用快速柱 色谱进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)1:8作为洗脱剂，得到黄色固体形式的标题化合物。 
制备例32
[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-(5-乙炔基-2-甲基-苯基)-甲酮(化合物432)
该反应是用与制备化合物407所述的方式相似的方式，用化合物431(5.95mmol)来进行的。将该粗品在不进行任何进一步纯化的情况下进行使用。 
实施例21：
[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-苯基)-甲酮(化合物121)
该反应是用与制备化合物101所述的方式相似的方式，用化合物432(2.06mmol)和化合物408(2.06mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)50:50至50:50作为洗脱剂，得到标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ196.1，159.6(d)，148.8，147.0，140.0，137.5，135.9(d)，135.4，134.0，131.8，128.4，128.2，127.8，126.4，124.2(d)，120.8，116.4(d)，115.8，112.3，99.1，65.8，62.4，50.6，30.4，25.2，20.2，19.4 
实施例22：
[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(2-羟基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物122)
该反应是用与制备化合物102所述的方式相似的方式，用化合物121(1.63mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)50:50至100:0作为洗脱剂，得到黄色糖浆形式的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ194.8，158.1(d)，149.1，145.2，139.9，136.6(d)，135.7，134.0，133.9，131.6，128.4，127.0，126.3，124.8，122.7(d)，121.9，116.1(d)，114.9，111.8，59.7，52.3，19.4
实施例23：
[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物123)
该反应是用与制备化合物101所述的方式相似的方式，用化合物432(2.75mmol)和化合物410(2.75mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)20:80至65:35作为洗脱剂，得到泡沫形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ196.1，159.7(d)，148.9，147.1，140.1，137.6，135.9(d)，135.5，134.0，131.8，128.4，128.0，127.8，126.4，124.2(d)，121.0，116.4(d)，115.8，112.3，110.3，74.1，66.5，52.4，26.7，25.2，20.2 
实施例24：
[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(2，3-二羟基-丙基)-IH-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物124)
向化合物123(1.05g，2.02mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入HCl(10mL，水溶液，10mmol，1N)并将该混合物在RT下搅拌16h。将该反应混合物倾倒到EtOAc/水/NaHCO3的混合物中。将有机相用水、盐水进行洗涤然后对其进行干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩，得到粗品。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/DCM0:100至10:90作为洗脱剂，得到白色固体形式的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ194.8，158.1(d)，149.1，145.1，139.9，136.6(d)，135.7，134.0，133.9，131.6，128.4，127.0，126.3，124.8，122.7(d)，122.3，116.0(d)，114.9，111.8，70.3，63.2，53.0，19.4 
实施例25：
2-(4-{3-[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酰胺(化合物125)
该反应是用与制备化合物101所述的方式相似的方式，用化合物432(1.04mmol)和化合物411(1.5mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速 柱色谱法进行纯化，用EtOAc/DCM/石油醚(40-60)0:80:20、0:100:0和10:90:0作为洗脱剂，得到黄色固体形式的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ194.8，167.1，158.0(d)，149.1，145.2，139.9，136.6(d)，135.8，134.0，133.9，131.6，128.2，127.0，126.3，124.9，123.0，122.7(d)，116.0(d)，114.8，111.8，51.5，19.4 
实施例26：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(2-氯-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物126)
在RT下，向包含搅拌着的三苯基膦(39mg，0.15mmol)和4，5-二氯-3，6-二氧代-环己-1，4-二烯-1，2-二腈(44.5mg，0.20mmol)在DCM(3.0ml)中的混合物的烧瓶中加入叠氮化四-正-丁基铵(56mg，0.20mmol)。然后，向其中加入化合物102(46mg，0.10mmol)并将该反应搅拌1h。将该反应混合物真空浓缩并用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至50:50作为洗脱剂，得到泡沫形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ196.1，159.2(dd)，155.6(dd)，148.0，147.0，139.9，137.8，135.3，133.8，131.9，129.0，127.9，127.8，126.4，124.5(dd)，124.3(dd)，120.8，116.3，112.7，111.6(dd)，104.9(dd)，51.8，42.4，20.2。 
制备例33
(5-叠氮基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物433)
在搅拌的情况下，将NaN3(3.3g)、H2O(8mL)和DCM(2.8mL)的混合物冷却至0℃。向其中缓慢加入三氟甲磺酸酐(1.34mL，8.46mmol)，同时将其温度保持在-2至1℃。在2h后，在分液漏斗中对该反应混合物进行分离。将水相用EtOAc进行洗涤。将有机相用饱和NaHCO3进行洗涤并将其真空浓缩，得到用于随后的反应的三氟甲磺酸叠氮化物粗品。 
向化合物429(1.00g，2.82mmol)在DCM(5.0mL)中的混悬液中加入硫酸铜(II)五水合物(35.2mg，0.14mmol)在H2O(4.0mL)中的溶液和TEA (1.18mL，8.45mmol)。在搅拌的情况下，将所述三氟甲磺酸叠氮化物粗品缓慢加入到所述反应混合物中，然后向其中加入MeOH(5mL)。在RT下18h后，将该反应混合物倾倒到EtOAc/NaHCO3(水溶液)的混合物中。将有机相用水，盐水进行洗涤，过滤并将其真空浓缩，得到粗品。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至25:75作为洗脱剂，得到黄色固体形式的标题化合物。 
实施例27：
[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物127)
该反应是用与制备化合物101所述的方式相似的方式，用化合物433(1.10mmol)和3-丁炔-1-醇(1.10mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtO Ac/石油醚(40-60)50:50至100:0作为洗脱剂，得到泡沫形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.8，159.8(d)，149.5，146.3，141.1，138.1，135.7(d)，135.6，134.8，134.0，132.5，127.6，124.5(d)，122.2，120.8，119.9，116.5(d)，115.8，112.4，61.6，28.8，19.9 
制备例34：
(5-叠氮基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物434)
将化合物404(5.40g，14.5mmol)溶解于丙酮(100mL)中。向其中加入浓HCl(37％，6.04mL，72mmol)并将该溶液在冰浴上进行冷却。将NaNO2(1.20g，17.4mmol)溶解于H2O(9mL)中并将其在20分钟内加入到上面的溶液中。在加入期间，将其内部温度保持在0℃-2℃。将该混悬液在冰浴上搅拌1h，其后，在5分钟内，向其中滴加NaN3(1.20g，17.4mmol)在H2O(12mL)中的溶液。将该混合物在0℃下搅拌2h。向其中加入H2O(50mL)和EtOAc(100mL)，搅拌并进行相分离。将有机相真空浓缩，得到标题化合物。将该粗品在不进行任何进一步纯化的情况下进行使用。将该粗品用 连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至50:50作为洗脱剂，得到褐色固体状的标题化合物。 
实施例28：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物128)
该反应是用与制备化合物110所述的方式相似的方式，用化合物434(6.87mmol)和3-丁炔-1-醇(8.24mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)50:50至100:0作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.8，159.4(dd)，155.7(dd)，148.4，146.3，140.8，138.3，135.5，134.8，133.8，132.6，128.4，124.8(dd)，124.1(dd)，122.3，120.9，119.9，116.2，112.8，111.7(dd)，105.0(dd)，61.6，28.7，20.0 
实施例29：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物129)
该反应是用与制备化合物116所述的方式相似的方式，用化合物434(0.125mmol)和2-甲基-丁-3-炔-2-醇(0.125mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)30:70至70:30作为洗脱剂，得到标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.9，159.4(dd)，156.4，155.8(dd)，148.6，140.8，138.2，135.5，134.8，133.8，132.6，128.2，125.0(dd)，124.1(dd)，122.4，120.9，117.6，116.1，112.7，111.7(dd)，105.0(dd)，68.7，30.5，19.9 
实施例30：
1-(1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-乙酮(化合物130)
该反应是用与制备化合物116所述的方式相似的方式，用化合物434(0.125mmol)和丁-3-炔-2-酮(0.125mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至50:50作为洗脱剂，得到标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ193.6，191.2，159.0(dd)，155.8(dd)，149.9，147.6，140.9，137.3，134.3，134.2，133.8，132.5，126.7(dd)，125.6，125.5，124.0(dd)，122.0，119.8，115.0，112.0(dd)，111.8，105.1(dd)，27.3，19.1 
实施例31：
{5-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物131)
该反应是用与制备化合物116所述的方式相似的方式，用化合物434(0.125mmol)和1，1-二甲基-丙-2-炔基胺(0.125mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/DCM0:100至5:95作为洗脱剂，得到标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.9，159.4(dd)，155.8(dd)，148.5，140.8，138.1，135.4，134.9，133.8，132.6，128.3，124.9(dd)，124.1(dd)，122.4，120.8，117.1，116.1，112.8，111.7(dd)，105.0(dd)，31.2(bs)，20.0 
实施例32：
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯(化合物132)
该反应是用与制备化合物116所述的方式相似的方式，用化合物434(0.50mmol)和丙炔酸甲酯(0.50mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至50:50作为洗脱剂，得到标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.4，161.0，159.5(dd)，155.8(dd)，148.6，141.1，140.6，139.3，135.5，134.0，133.9，132.8，128.1，125.6，124.9(dd)，124.0(dd)，122.6，121.0，116.1，112.9，111.7(dd)，105.0(dd)，52.4，20.0
实施例33：
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(化合物133)
向化合物132(100mg，0.21mmol)在MeOH(5.0mL)中的混悬液中加入H2O(0.6mL)和LiOH(25mg，1.0mmol)并将所得的反应混合物回流1h。向该反应中加入EtOAc并用浓HCl(37％，6滴)将其pH调节至1-2。将有机相分离出来并再用一些EtOAc对水层进行萃取。收集有机相并用水、盐水对其进行洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ193.6，161.3，159.0(dd)，155.7(dd)，149.8，140.8，140.7，137.1，134.3，134.1，133.8，132.4，127.0，126.7(dd)，125.5，124.0(dd)，121.9，119.7，114.9，112.0(dd)，111.8，105.0(dd)，19.1 
实施例34：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(4-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物134)
该反应是用与制备化合物116所述的方式相似的方式，用化合物434(0.125mmol)和丙-2-炔-1-醇(0.125mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至60:40作为洗脱剂，得到标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.8，159.4(dd)，155.8(dd)，148.5，148.4，140.8，138.5，135.5，134.7，133.8，132.7，128.2，124.8(dd)，124.0(dd)，121.0，120.1，116.1，112.8，111.8，111.7(dd)，105.0(dd)，56.6，20.0 
实施例35：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(3-羟基-丙烯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物135)
该反应是用与制备化合物116所述的方式相似的方式，用化合物434(0.15mmo])和戊-2-烯-4-炔-1-醇(0.30mmol)来进行的。将该粗品用连续梯 度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)30:70至50:50作为洗脱剂，得到黄色固体形式的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ193.7，158.9，155.8，149.8，145.9，140.8，136.3，134.3，134.0，133.2，132.4，126.6(dd)，125.6，124.0(dd)，121.3，119.3，119.0，116.8，114.9，112.0(dd)，111.8，105.0(dd)，60.9，19.1 
制备例35：
甲苯-4-磺酸2-(1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-乙酯(化合物435)
将化合物128(250mg，0.53mmol)在无水吡啶(2.0mL)中的溶液用氩气充溢并将其冷却至0℃。向其中加入4-甲基-苯磺酰氯(102mg，0.53mmol)并使该反应在搅拌的情况下恢复至RT并将其在RT下搅拌一夜。将该反应混合物倾倒到EtOAc/水的混合物中。将有机相用水，盐水进行洗涤，过滤并将其真空浓缩，得到粗品。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)25:75至50:50作为洗脱剂，得到标题化合物。 
制备例36：
{5-[4-(2-叠氮基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基(化合物436)
将化合物435(167mg，0.27mmol)、NaN3(26mg，0.40mmol)和碘化钾(4.4mg，0.027mmol)在DMF(5mL)中的混合物在50℃下在氩气下搅拌18h。将该反应混合物倾倒到EtOAc/水的混合物中。将有机相用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩，得到粗品。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至50:50作为洗脱剂，得到黄色油状物形式的标题化合物。 
实施例36：
{5-[4-(2-氨基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基 氨基)-苯基]-甲酮(化合物136) 
向化合物436(96mg，0.20mmol)在THF(2.5mL)中的溶液中加入3滴水和三苯基膦(102mg，0.39mmol)，然后将其在RT下搅拌18h。将该反应混合物倾倒到EtOAc/水的混合物中。将有机相用水，盐水进行洗涤，过滤并将其真空浓缩，得到粗品。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用MeOH作为洗脱剂，得到标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.8，159.4(dd)，155.8(dd)，148.4，146.8，140.8，138.1，135.5，134.9，133.8，132.6，128.4，124.8(dd)，124.1(dd)，122.3，120.8，119.6，116.2，112.8，111.7(dd)，105.0(dd)，41.6，29.7，20.0 
实施例37：
(1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-脲(化合物137)
该反应是用与制备化合物116所述的方式相似的方式，用化合物434(0.15mmol)和丙-2-炔基-脲(0.30mmol)来进行的。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc作为洗脱剂，得到一种固体。在MeOH中进行研磨，得到白色固体形式的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ193.7，158.9(dd)，158.3，155.8(dd)，149.7，147.2，140.7，136.3，134.3，134.2，134.0，132.4，126.6(dd)，125.6，124.0(dd)，121.4，120.7，119.2，114.9，112.0(dd)，111.8，105.0(dd)，34.7，19.1 
实施例38：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{2-甲基-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-甲酮(化合物138)
将化合物435(150mg，0.24mmol)、K2CO3(50mg，0.36mmol)和吗啉(0.5mL)置于一个小瓶(8ml)中。向其中加入DMF(0.5mL)并将所得的反应混合物在50℃下搅拌18h。向该反应混合物中加入HCl(4mL，0.5N)然后用EtOAc(2mL)萃取两次。将有机相在硅胶上浓缩并将其用连续梯度快 速柱色谱法进行纯化，用MeOH/DCM0:100至10:90作为洗脱剂，得到白色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.8，159.4(dd)，155.8(dd)，148.4，146.7，140.7，138.1，135.4，134.9，133.8，132.6，128.4，124.8(dd)，124.1(dd)，122.3，120.9，119.6，116.2，112.8，111.7(dd)，105.0(dd)，66.8，57.9，53.5，23.0，20.0 
实施例39：
[2-氯-4--(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-甲酮(化合物139)
该反应是用与制备化合物138所述的方式相似的方式，用化合物435(0.24mmol)和1-甲基-哌嗪(0.5mL)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/DCM0:100至15:85作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.8，148.4，146.9，140.8，138.1，135.5，134.9，133.8，132.6，128.4，124.8(dd)，124.1(dd)，122.3，120.9，119.5，116.2，112.8，111.7(dd)，105.0(dd)，57.5，55.0，52.7，45.8，23.4，20.0 
实施例40：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物140)
该反应是用与制备化合物138所述的方式相似的方式，用化合物435(0.24mmol)和二乙基胺(0.5mL)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/DCM0:100至15:85作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.9，159.4(dd)，155.8(dd)，148.5，147.0，140.8，138.0，135.4，134.9，133.8，132.5，128.3，124.9(dd)，124.1(dd)，122.3，120.8，119.6，116.2，112.8，111.7(dd)，105.0(dd)，52.2，46.9，23.4，20.0，11.5
实施例41：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(5-{4-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基]-[1，2，3]三唑-1-基}-2-甲基-苯基)-甲酮(化合物141)
该反应是用与制备化合物138所述的方式相似的方式，用化合物435(0.24mmo])和2-氨基-乙醇(0.5mL)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/DCM0:100至15:85作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.8，148.6，146.1，140.8，138.2，135.4，134.7，133.9，132.6，128.2，124.9(dd)，124.1(dd)，122.2，120.8，119.9，116.1，112.8，111.8(dd)，105.0(dd)，60.0，50.7，48.1，25.3，19.9 
实施例42：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{2-甲基-5-[4-(2-丙基氨基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-甲酮(化合物142)
该反应是用与制备化合物138所述的方式相似的方式，用化合物435(0.24mmol)和丙基胺(0.5mL)来进行制备的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/DCM0:100至15:85作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.8，159.4(dd)，155.8(dd)，148.5，146.3，140.8，138.2，135.4，134.8，133.8，132.6，128.3，124.8(dd)，124.1(dd)，122.3，120.8，119.8，116.2，112.8，111.7(dd)，105.0(dd)，51.1，48.3，25.2，22.2，20.0，11.6 
制备例37：
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-硝基-苯基)-甲酮(化合物437)
该反应是用与制备化合物414所述的方式相似的方式，用化合物402(0.56mmol)和4-氟-2-甲基-苯基胺(0.56mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至25:75作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。
制备例38：
(5-氨基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物438)
该反应是用与制备化合物415所述的方式相似的方式，用化合物437(0.41mmol)来进行的。将该粗品在不进行任何进一步纯化的情况下进行使用。 
制备例39：
(5-叠氮基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物439)
该反应是用与制备化合物416所述的方式相似的方式，用化合物438(0.29mmol)来进行的。将该粗品在不进行任何进一步纯化的情况下进行使用。 
实施例43：
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物143)
该反应是用与制备化合物116所述的方式相似的方式，用化合物439(0.29mmol)和丁-3-炔-1-醇(0.40mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/DCM0:100至5:95作为洗脱剂，得到标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ193.5，159.5(d)，151.2，145.7，141.1，136.3(d)，135.9，134.6，134.4，134.2(d)，132.3，127.1(d)，124.3，121.0，120.6，118.8，117.4(d)，114.2，113.5(d)，111.1，60.1，29.1，19.0，17.6 
制备例40：
[2-氯-4-(2-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-硝基-苯基)-甲酮(化合物440)
该反应是用与制备化合物414所述的方式相似的方式，用化合物402(0.56mmol)和2-甲氧基-苯基胺(0.56mmol)来进行的。将该粗品用连续梯 度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至25:75作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。 
制备例41：
(5-氨基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(2-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物441)
该反应是用与制备化合物415所述的方式相似的方式，用化合物440(0.28mmol)来进行的。将该粗品在不进行任何进一步纯化的情况下进行使用。 
制备例42：
(5-叠氮基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(2-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物442)
该反应是用与制备化合物416所述的方式相似的方式，用化合物441(0.27mmol)来进行的。将该粗品在不进行任何进一步纯化的情况下进行使用。 
实施例44:
[2-氯-4-(2-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物144)
该反应是用与制备化合物116所述的方式相似的方式，用化合物442(0.27mmol)和丁-3-炔-1-醇(0.30mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至20:80作为洗脱剂，得到标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ193.6，152.4，150.2，145.6，141.1，135.9，134.4，134.2，134.0，132.3，128.2，125.3，124.6，123.4，121.0，120.6，118.8，115.1，112.2，111.7，60.1，55.4，29.1，19.0
制备例43：
[2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-硝基-苯基)-甲酮(化合物443)
该反应是用与制备化合物414所述的方式相似的方式，用化合物402(0.56mmol)和4-氯-2-甲基-苯基胺(0.56mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至25:75作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。 
制备例44：
(5-氨基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物444)
该反应是用与制备化合物415所述的方式相似的方式，用化合物443(0.24mmol)来进行制备的。将该粗品在不进行任何进一步纯化的情况下进行使用。 
制备例45：
(5-叠氮基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物445)
该反应是用与制备化合物416所述的方式相似的方式，用化合物444(0.09mmol)来进行的。将该粗品在不进行任何进一步纯化的情况下进行使用。 
实施例45：
[2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物145)
该反应是用与制备化合物116所述的方式相似的方式，用化合物445(0.03mmol)和丁-3-炔-1-醇(0.06mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)30:70至100:0作为洗脱剂， 得到标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.7，149.5，146.2，141.1，138.2，136.4，135.7，134.7，134.1，132.6，131.2，130.8，127.4，127.2，125.6，122.1，120.7，120.1，115.8，112.4，61.5，28.6，19.9，17.9 
制备例46：
[2-氯-4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-硝基-苯基)-甲酮(化合物446)
该反应是用与制备化合物414所述的方式相似的方式，用化合物402(0.56mmol)和4-甲氧基-苯基胺(0.56mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至35:65作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。 
制备例47：
(5-氨基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物447)
该反应是用与制备化合物415所述的方式相似的方式，用化合物446(0.31mmol)来进行的。将该粗品在不进行任何进一步纯化的情况下进行使用。 
制备例48：
(5-叠氮基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物448)
该反应是用与制备化合物416所述的方式相似的方式，用化合物447(0.08mmol)来进行的。将该粗品在不进行任何进一步纯化的情况下进行使用。 
实施例46：
[2-氯-4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物146)
该反应是用与制备化合物116所述的方式相似的方式，用化合物448(0.03mmol)和丁-3-炔-1-醇(0.06mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)30:70至100:0作为洗脱剂，得到标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.7，157.3，150.5，146.2，141.4，138.1，135.8，134.6，134.2，132.5，132.2，126.5，125.3，122.1，120.6，120.1，115.2，115.0，111.8，61.5，55.6，28.6，19.9 
实施例47：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-乙基氨基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物147)
该反应是用与制备化合物138所述的方式相似的方式，用化合物435(0.24mmol)和盐酸乙胺(0.55mg)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/DCM0:100至15:85作为洗脱剂，得到标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.8，159.4(dd)，155.8(dd)，148.6，144.7，140.8，138.3，135.4，134.6，133.9，132.6，128.2，124.9(dd)，124.1(dd)，122.2，120.8，120.4，116.1，112.7，111.7(dd)，105.0(dd)，46.5，42.8，23.2，19.9，12.1 
制备例49：
(4-溴-2-甲基-苯基)-(2-甲基-5-硝基-苯基)-甲酮(化合物449)
该反应是在氩气气氛下用干燥的玻璃器皿进行的。将4-溴-2-甲基碘苯(2.40mL，16.8mmol)溶解于无水THF(15mL)中并将其冷却至-60℃。在30分钟内，在搅拌的情况下向其中加入氯化异丙基镁(2M THF溶液，8.4mL，16.8mmol)。将该反应混合物加温至-40℃并将该混合物在-40℃下搅拌4h。向其中加入化合物401(4.62g，16.8mmo])并将该混合物在-40℃下搅拌3h，其后，使其加温至室温并将其搅拌17h。向其中加入NH4Cl饱和水溶液(100mL)并将该混合物搅拌1h。进行相分离并将水相用EtOAc(2x100mL)进行萃取。将所合并的有机相用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，过 滤并将其真空浓缩。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用CH2Cl2/石油醚(40-60)1:6、1:4、1:2作为洗脱剂，得到黄色化合物形式的标题化合物。 
制备例50：
(5-氨基-2-甲基-苯基)-(4-溴-2-甲基-苯基)-甲酮(化合物450)
将化合物449(1.85g，5.54mmol)溶解于MeOH(75mL)中。向其中加入锌粉(3.62g，55.4mmol)和NH4Cl(1.48g，27.7mmol)。将该反应混合物在回流温度下加热2h。将该混合物用Decalite过滤并用MeOH对其进行洗涤。将滤液浓缩到二氧化硅上。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至30:70作为洗脱剂，得到黄色糖浆形式的标题化合物。 
制备例51：
(5-叠氮基-2-甲基-苯基)-(4-溴-2-甲基-苯基)-甲酮(化合物451)
将化合物450(1.91g，6.28mmol)溶解于丙酮(45mL)中。向其中加入浓HCl(37％，2.61mL，31mmol)并将该溶液在冰浴上进行冷却。将NaNO2(520mg，7.54mmol)溶解于H2O(4.5mL)中并在20分钟内将其加入到上述溶液中。在加入期间，将其内部温度保持在0℃-2℃。将该混悬液在冰浴上搅拌30分钟，其后，在30分钟内向其中滴加NaN3(618mg，9.42mmol)在H2O(13mL)中的溶液。将该混合物在0℃下搅拌2h。向其中加入H2O(50mL)和EtOAc(2×75mL)，搅拌并进行相分离。将有机相用盐水进行洗涤并将其真空浓缩，得到标题化合物。将该粗品在不进行任何进一步纯化的情况下进行使用。 
制备例52：
(4-溴-2-甲基-苯基)-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物452)
向化合物451(170mg，0.51mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入丁-3-炔-1-醇(39μl，0.51mmol)。向该反应混合物中加入新制备的硫酸铜(II)五水合物(5.0mg，0.020mmol)和抗坏血酸钠(20mg，0.10mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将该烧瓶封闭并将其在RT下在氩气下搅拌24h。将该反应混合物倾倒到EtOAc/水的混合物中。将有机相用水、盐水进行洗涤然后对其进行干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩，得到粗品。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)40:60至95:5作为洗脱剂，得到白色糖浆形式的标题化合物。 
实施例48：
[4-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-甲基-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物148)
将化合物452(78mg，0.19mmol)溶解于位于一个8ml螺旋帽容器中的1，4-二恶烷(1mL)中。向其中加入2，4-二氟苯胺(20μl，0.19mmol)并向该混合物上吹氩气。向其中加入Cs2CO3(186mg，0.57mmol)、BINAP(5mg，0.008mmol)和Pd(OAc)2(2mg，0.008mmol)，向该混合物中吹氩气并封闭该螺旋帽容器。将该混合物在90℃下搅拌18h。将该反应混合物用Decalite过滤并将滤液在硅胶上真空浓缩。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)40:60至100:0作为洗脱剂，得到淡黄色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ197.1，158.9(dd)，155.4(dd)，147.6，146.3，143.3，142.3，137.1，135.3，134.7，132.2，128.2，124.7(dd)，124.0(dd)，121.5，120.0，119.9，118.0，111.4(dd)，111.2，104.8(dd)，61.6，28.7，22.2，19.6 
实施例49：
[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-甲基-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物149)
该反应是用与制备化合物148所述的方式相似的方式，用化合物452(0.13mmol)和3-氯-4-氟-苯基胺(0.13mmol)来进行的。将该粗品用连续梯 度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/DCM/石油醚(40-60)0:50:50、0:100:0和5:95:0作为洗脱剂，得到黄色固体形式的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ196.4，152.6(d)，147.6，145.8，142.3，142.3，138.6(d)，135.3(d)，134.4，132.2，126.9，121.1，120.7，120.5，120.0(d)，119.9(d)，118.4，117.7，117.5(d)，111.3，60.2，29.2，22.0，18.9 
实施例50：
{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-(2-甲基-4-苯基氨基-苯基)-甲酮(化合物150)
该反应是用与制备化合物148所述的方式相似的方式，用化合物452(0.13mmol)和苯胺(0.13mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/DCM/石油醚(40-60)0:50:50、0:100:0和5:95:0作为洗脱剂，得到黄色固体形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ197.0，147.9，146.3，143.4，142.5，140.4，137.0，135.5，134.6，132.2，129.5，127.6，123.5，121.4，121.0，119.9，118.1，111.4，61.6，28.7，22.3，19.5 
实施例51：
1-[3-(4-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯甲酰基}-3-甲基-苯基氨基)-苯基]-乙酮(化合物151)
该反应是用与制备化合物148所述的方式相似的方式，用化合物452(0.13mmol)和1-(3-氨基-苯基)-乙酮(0.13mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/DCM/石油醚(40-60)0:50:50、0:100:0和5:95:0作为洗脱剂，得到黄色固体形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ197.8，197.1，147.1，146.3，143.3，142.3，141.2，138.5，137.1，135.3，134.7，132.3，129.8，128.5，124.8，123.2，121.5，120.0，119.9，119.6，118.7，111.8，61.6，28.7，26.7，22.2，19.6
实施例52：
3-(4-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯甲酰基}-3-甲基-苯基氨基)-苄腈(化合物152)
该反应是用与制备化合物148所述的方式相似的方式，用化合物452(0.13mmol)和3-氨基-苄腈(0.13mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/DCM/石油醚(40-60)0:50:50、0:100:0和5:95:0作为洗脱剂，得到黄色固体形式的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ196.5，146.5，145.7，142.4，142.1，142.1，135.4，135.0，134.5，132.2，130.7，127.7，124.9，123.3，121.1，120.7，120.6，118.8，118.6，118.5，112.2，60.2，29.2，21.9，18.9 
实施例53：
{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物153)
该反应是用与制备化合物148所述的方式相似的方式，用化合物452(0.13mmol)和3-三氟甲基-苯基胺(0.13mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/DCM/石油醚(40-60)0:50:50、0:100:0和5:95:0作为洗脱剂，得到黄色固体形式的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ196.5，146.8，145.7，142.3，142.2，142.1，135.3，135.1，134.4，132.2，130.6，130.2(q)，127.6，124.1(q)，122.0，120.7，120.5，118.5，117.7(q)，114.9(q)，112.0，60.2，29.2，21.9，18.9 
实施例54：
[4-(3，4-二氟-苯基氨基)-2-甲基-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物154)
该反应是用与制备化合物148所述的方式相似的方式，用化合物452(0.13mmol)和3，4-二氟-苯基胺(0.13mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/DCM/石油醚(40-60)0:50:50、0:100:0 和5:95:0作为洗脱剂，得到黄色固体形式的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ196.4，149.6(dd)，147.5，145.7，144.7(dd)，142.3，142.2，138.4(dd)，135.3，135.2，134.4，132.1，127.0，120.7，120.5，118.4，117.9(d)，117.7，116.0(dd)，111.4，108.5(d)，60.2，29.2，22.0，18.9 
实施例55：
[4-(3，4-二甲基-苯基氨基)-2-甲基-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物155)
该反应是用与制备化合物148所述的方式相似的方式，用化合物452(0.13mmol)和3，4-二甲基-苯基胺(0.13mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/DCM/石油醚(40-60)0:50:50、0:100:0和5:95:0作为洗脱剂，得到黄色固体形式的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ196.0，148.9，145.7，142.7，142.3，138.4，137.1，135.5，135.1，134.4，132.0，130.5，130.2，125.4，121.9，120.7，120.2，118.2，118.0，117.0，110.4，60.2，29.2，22.2，19.5，18.8，18.7 
实施例56：
[4-(3-氯-2-甲基-苯基氨基)-2-甲基-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物156)
该反应是用与制备化合物148所述的方式相似的方式，用化合物452(0.13mmol)和3-氯-2-甲基-苯基胺(0.13mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/DCM/石油醚(40-60)0:50:50、0:100:0和5:95:0作为洗脱剂，得到黄色固体形式的标题化合物。13CNMR(CDCl3)δ197.0，148.6，146.3，143.5，142.5，139.9，137.0，135.7，135.5，134.6，132.2，130.9，127.5，127.1，126.0，122.4，121.3，119.9，119.9，117.8，111.1，61.6，28.7，22.3，19.5，15.0
实施例57：
[4-(3，4-二氯-苯基氨基)-2-甲基-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物157)
该反应是用与制备化合物148所述的方式相似的方式，用化合物452(0.13mmol)和3，4-二氯-苯基胺(0.13mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/DCM/石油醚(40-60)0:50:50、0:100:0和5:95:0作为洗脱剂，得到黄色固体形式的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ196.4，146.4，145.6，142.0，141.9，141.6，135.3，134.9，134.3，132.1，131.5，131.0，127.6，122.5，120.6，120.5，119.7，118.6，118.4，112.2，60.1，29.1，21.8，18.8 
实施例58：
N-[3-(4-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯甲酰基}-3-甲基-苯基氨基)-苯基]-乙酰胺(化合物158)
该反应是用与制备化合物148所述的方式相似的方式，用化合物452(0.13mmol)和N-(3-氨基-苯基)-乙酰胺(0.13mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用NH3(水溶液)/MeOH/DCM0:0:100、1:9:90作为洗脱剂，得到黄色固体形式的标题化合物。13C NMR(DMSO-d6)δ196.1，168.2，147.9，145.6，142.4，142.0，141.2，140.1，135.1，135.0，134.3，131.9，129.3，126.0，120.6，120.2，118.2，117.6，114.2，112.7，111.1，110.0，60.1，29.1，24.0，22.1，18.7 
制备例53：
(4-溴-2-氯-苯基)-(2-氯-5-硝基-苯基)-甲酮(化合物453)
该反应是在氩气气氛下用干燥的玻璃器皿进行的。将4-溴-2-氯-碘苯(5.00g，15.8mmol)溶解于无水THF(25mL)中并将其冷却至-35℃。在90分钟内，在搅拌的情况下向其中加入氯化异丙基镁(2M THF溶液，8.27mL，16.5mmol)。在-35℃下，向该反应混合物中缓慢加入ZnCl2(2.17g，15.9 mmol)在无水THF(35mL)中的溶液。在1h后，使该反应混合物回复至RT并缓慢向其中加入2-氯-5-硝基-苯甲酰氯(3.64g，16.5mmol)在THF(45mL)中的溶液，然后向其中加入Cu(OAc)2·H2O(63mg，0.32mmol)。将所得的反应混合物在RT下搅拌18h。将该反应混合物倾倒到EtOAc/水/HCl(1N)的混合物中。将有机相用水、盐水进行洗涤然后对其进行干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩，得到粗品。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用DCM/石油醚(40-60)1:6；1:4和1:2作为洗脱剂，得到黄色固体形式的标题化合物。 
制备例54：
(5-氨基-2-氯-苯基)-(4-溴-2-氯-苯基)-甲酮(化合物454)
将化合物453(2.17g，5.79mmol)混悬于MeOH(50mL)中。向其中加入SnCl2·2H2O(5.49g，28.9mmol)。将该反应混合物在回流温度下加热1h。将该反应混合物倾倒到EtOAc/水的混合物中。将有机相用水、盐水进行洗涤然后对其进行干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩，得到粗品。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用DCM/石油醚(40-60)50:50至100:0作为洗脱剂，得到黄色固体形式的标题化合物。 
制备例55：
(5-叠氮基-2-氯-苯基)-(4-溴-2-氯-苯基)-甲酮(化合物455)
将化合物454(1.21g，3.51mmol)溶解于丙酮(25mL)中。向其中加入浓HCl(37％，1.46mL，17.5mmol)并将该溶液在冰浴上进行冷却。将NaNO2(291mg，4.21mmol)溶解于H2O(2.5mL)中并将其在20分钟内加入到上述溶液中。在加入期间，将其内部温度保持在0℃-2℃。将该混悬液在冰浴上搅拌30分钟，其后，在30分钟内，向其中滴加NaN3(348mg，5.31mmol)在H2O(7.5mL)中的溶液。在搅拌的情况下向其中加入H2O(50mL)和EtOAc(2x75mL)并对其进行相分离。将有机相用盐水进行洗涤并将其真空浓缩得到标题化合物。该粗品在不进行任何进一步纯化的情况下使用。
制备例56：
(4-溴-2-氯-苯基)-{2-氯-5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-甲酮(化合物456)
向化合物455(1.32g，3.56mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入丁-3-炔-1-醇(0.3mL，3.91mmol)。向该反应混合物中加入新制备的硫酸铜(II)五水合物(36mg，0.14mmol)和抗坏血酸钠(141mg，0.71mmol)在水(3.2mL)中的溶液。将该烧瓶封闭并将其在RT下在氩气下搅拌24h。将该反应混合物倾倒到EtOAc/水的混合物中。将有机相用水、盐水进行洗涤然后对其进行干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩，得到粗品。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)40:60至95:5作为洗脱剂，得到白色糖浆形式的标题化合物。 
实施例59：
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{2-氯-5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-甲酮(化合物159)
该反应是用与制备化合物148所述的方式相似的方式，用化合物456(0.91mmol)和2，4-二氟-苯基胺(0.91mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用MeOH/DCM0:100，10:90作为洗脱剂，得到黄色固体形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ191.1，159.6(dd)，155.9(dd)，149.1，146.7，141.1，136.1，135.7，134.5，131.7，131.6，126.9，125.1(dd)，123.8(dd)，122.8，121.0，119.9，116.1，112.8，111.7(dd)，105.1(dd)，61.5，28.7 
制备例57
[2-氯-4-(3-氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-硝基-苯基)-甲酮(化合物457)
该反应是用与制备化合物414所述的方式相似的方式，用化合物402(2.82mmol)和3-氟-苯基胺(2.82mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至30:70作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。
制备例58
(5-氨基-2-甲基-苯基)-[2-氨-4-(3-氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物458)
该反应是用与制备化合物415所述的方式相似的方式，用化合物457(2.25mmol)来进行的。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)1:2作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。 
制备例59
(5-叠氮基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(3-氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物459)
该反应是用与制备化合物416所述的方式相似的方式，用化合物458(1.83mmol)来进行的。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)1:9和1:6作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。 
实施例60：
[2-氯-4-(3-氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物160)
该反应是用与制备化合物116所述的方式相似的方式，用化合物459(0.26mmol)和丁-3-炔-1-醇(0.29mmol)来进行的。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)6:1作为洗脱剂，得到淡黄色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.9，163.6(d)，147.6，146.3，141.8(d)，140.7，138.3，135.4，134.8，133.8，132.6，130.9(d)，128.7，122.4，120.9，120.0，117.1，116.1(d)，113.7，110.5(d)，107.6(d)，61.6，28.7，20.0 
制备例60
[2-氯-4-(3-氯-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-硝基-苯基)-甲酮(化合物460)
该反应是用与制备化合物414所述的方式相似的方式，用化合物402(2.82mmol)和3-氯-苯基胺(3.10mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至30:70作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。
制备例61
(5-氨基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(3-氯-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物461)
该反应是用与制备化合物415所述的方式相似的方式，用化合物460(2.13mmol)来进行的。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)1:2作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。 
制备例62
(5-叠氮基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(3-氯-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物462)
该反应是用与制备化合物416所述的方式相似的方式，用化合物461(1.40mmol)来进行的。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)1:6作为洗脱剂，得到黄色糖浆形式的标题化合物。 
实施例61：
[2-氯-4-(3-氯-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物161)
该反应是用与制备化合物116所述的方式相似的方式，用化合物462(0.23mmol)和丁-3-炔-1-醇(0.28mmol)来进行的。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)6:1作为洗脱剂，得到淡黄色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.9，147.7，146.3，141.4，140.7，138.3，135.4，135.3，134.8，133.8，132.6，130.7，128.7，123.8，122.4，120.9，120.7，120.0，118.8，117.1，113.6，61.6，28.7，20.0 
制备例63
(2-氯-4-间-甲苯基氨基-苯基)-(2-甲基-5-硝基-苯基)-甲酮(化合物463)
该反应是用与制备化合物414所述的方式相似的方式，用化合物402(2.82mmol)和3-甲基-苯基胺(3.10mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)5:95至30:70作为洗脱剂，得到标题化合物。
制备例64
(5-氨基-2-甲基-苯基)-(2-氯-4-间-甲苯基氨基-苯基)-甲酮(化合物464)
该反应是用与制备化合物415所述的方式相似的方式，用化合物463(1.78mmol)来进行的。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)1:2作为洗脱剂，得到黄色糖浆形式的标题化合物。 
制备例65
(5-叠氮基-2-甲基-苯基)-(2-氯-4-间-甲苯基氨基-苯基)-甲酮(化合物465)
该反应是用与制备化合物416所述的方式相似的方式，用化合物464(1.17mmol)来进行的。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)1:9和1:6作为洗脱剂，得到黄色糖浆形式的标题化合物。 
实施例62：
(2-氯-4-间-甲苯基氨基-苯基)-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物162)
该反应是用与制备化合物116所述的方式相似的方式，用化合物465(0.25mmol)和丁-3-炔-1-醇(0.30mmol)来进行的。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)6:1作为洗脱剂，得到淡黄色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.8，148.9，146.3，141.1，139.7，139.6，138.1，135.6，134.8，134.0，132.5，129.5，127.5，125.2，122.3，122.2，120.7，119.9，118.7，116.3，112.8，61.6，28.7，21.5，19.9 
制备例66
[2-氯-4-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基]--(2-甲基-5-硝基-苯基)-甲酮(化合物466)
该反应是用与制备化合物414所述的方式相似的方式，用化合物402(2.82mmol)和3-甲氧基-苯基胺(3.10mmol)来进行的。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至30:70作为洗脱剂，得到标题化合物。
制备例67
(5-氨基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物467)
该反应是用与制备化合物415所述的方式相似的方式，用化合物466(2.32mmol)来进行的。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)1:2作为洗脱剂，得到黄色泡沫形式的标题化合物。 
制备例68
(5-叠氮基-2-甲基-苯基)-[2-氯-4-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物468)
该反应是用与制备化合物416所述的方式相似的方式，用化合物467(1.77mmol)来进行的。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)1:9和1:6作为洗脱剂，得到标题化合物。 
实施例63：
[2-氯-4-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物163)
该反应是用与制备化合物116所述的方式相似的方式，用化合物468(0.22mmol)和丁-3-炔-1-醇(0.28mmol)来进行的。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)6:1作为洗脱剂，得到淡黄色泡沫形式的标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.8，160.8，148.5，141.1，141.0，138.1，135.5，134.8，133.9，132.6，130.4，127.8，122.2，120.7，119.9，116.6，113.6，113.2，109.4，107.3，61.6，55.4，28.7，19.9 
制备例69
(5-氨基-2-甲基-苯基)-(4-溴-2-氯-苯基)-甲酮(化合物469)
将化合物402(5.09g，14.4mmol)溶解于MeOH(200ml)中。向其中加入锌粉(9.38g，144mmol)和NH4Cl(3.84g，71.8mmol)。将该反应混合物在回流温度下加热2h。将该混合物用Decalite过滤并用MeOH对其进行洗 涤。将滤液在硅胶上进行浓缩。将该粗品用连续梯度快速柱色谱法进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)0:100至20:80作为洗脱剂，得到黄色糖浆形式的标题化合物。 
制备例70
(5-叠氮基-2-甲基-苯基)-(4-溴-2-氯-苯基)-甲酮(化合物470)
将化合物469(1.00g，3.08mmol)溶解于丙酮(23ml)中。向其中加入浓HCl(37％，1.30mL，15mmol)并将该溶液在冰浴上进行冷却。将NaNO2(255mg，3.70mmol)溶解于H2O(2.3mL)中并在20分钟内将其加入到上述溶液中。在加入期间，将其内部温度保持在0℃-2℃。将该混悬液在冰浴上搅拌30分钟，其后，在30分钟内，向其中加入NaN3(303mg，4.60mmol)在H2O(7mL)中的溶液。将该混合物在0℃下搅拌1h。向其中加入H2O(50mL)和EtOAc(2x50mL)，搅拌并对其进行相分离。将有机相用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并将其真空浓缩，得到标题化合物。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)1:20作为洗脱剂，得到黄色糖浆形式的标题化合物。 
制备例71
(4-溴-2-氯-苯基)-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物471)
向化合物470(1.04g，2.97mmol)在乙醇(18mL)中的溶液中加入丁-3-炔-1-醇(225μl，2.97mmol)、硫酸铜(II)五水合物(30mg，0.12mmol)和抗坏血酸钠(119mg，0.6mmol)在水(3.0mL)中的溶液。将该烧瓶封闭并将其在RT下在氩气下搅拌24h。在18h后，向其中加入丁-3-炔-1-醇(225μl，2.97mmol)、硫酸铜(II)五水合物(30mg，0.12mmol)和抗坏血酸钠(119mg，0.6mmol)在水(3.0mL)中的溶液。2h后，将该反应混合物倾倒到EtOAc/水的混合物中。将有机相用水、盐水进行洗涤然后对其进行干燥(MgSO4)，过 滤并将其真空浓缩，得到粗品。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用EtOAc/石油醚(40-60)3:1作为洗脱剂，得到米白色固体形式的标题化合物。 
实施例64：
[2-氯-4-(2，3-二氯-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物164)
该反应是用与制备化合物148所述的方式相似的方式，用化合物471(0.13mmol)和2，3-二氯-苯基胺(0.13mmol)来进行的。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用MeOH/DCM1:20作为洗脱剂，得到标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.9，146.4，140.4，139.1，138.5，135.1，134.8，134.0，133.5，132.7，130.0，127.6，124.3，123.2，122.5，121.0，119.9，118.6，117.4，115.2，61.5，28.7，20.1 
实施例65：
[2-氯-4-(3，5-二甲基-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物165)
该反应是用与制备化合物148所述的方式相似的方式，用化合物471(0.13mmol)和3，5-二甲基-苯基胺(0.13mmol)来进行的。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用MeOH/DCM1:20作为洗脱剂，得到标题化合物。13CNMR(CDCl3)δ194.8，149.2，146.3，141.2，139.6，139.4，137.9，135.6，134.7，134.1，132.5，126.9，126.0，122.1，120.5，120.0，119.3，116.3，112.7，67.1，61.5，28.8，21.3，19.8 
实施例66：
[2-氯-4-(2，5-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物166)
该反应是用与制备化合物148所述的方式相似的方式，用化合物471(0.13mmol)和2，5-二氟-苯基胺(0.13mmol)来进行的。将该粗品用快速柱色 谱进行纯化，用MeOH/DCM1:20作为洗脱剂，得到标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ194.9，158.8(d)，150.2(d)，146.3(d)，140.4，138.4，135.2，134.8，133.5，132.7，129.9，122.5，121.0，119.9，117.9，116.6(dd)，114.5，109.5(dd)，107.1(d)，61.6，28.7，20.1 
实施例67：
[2-氯-4-(3，5-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物167)
该反应是用与制备化合物148所述的方式相似的方式，用化合物471(0.13mmol)和3，5-二氟-苯基胺(0.13mmol)来进行的。将该粗品用快速柱色谱进行纯化，用MeOH/DCM1:20作为洗脱剂，得到标题化合物。13C NMR(CDCl3)δ195.0，163.8(dd)，146.6，146.4，143.1(t)，140.5，138.4，135.2，134.8，133.6，132.7，132.6，132.3，129.4，122.5，121.0，120.1，118.1，114.5，102.2(m)，98.2(t)，61.5，28.8，20.0。

Claims (18)

1.通式Ia或Ib的化合物或其可药用的盐
其中
R1是甲基、氯、溴或甲氧基；
R2是氯或甲基；
R3表示甲基、乙基、丙基、丙烯基，所有这些基团均被一、二、三或四个选自羟基、CONH2、氧代、二乙基氨基、乙基氨基羰基、甲基、羟基甲基、吡咯烷基、吗啉基、氯、H2N-C(O)-NH-、甲氧基羰基、甲氧基、-NH2、乙氧基羰基、乙氧基、甲基磺酰基氨基、-S(O)2NH2、四氢吡喃基、[1，3]-二氧杂环戊烷基、乙基氨基、哌嗪基的相同或不同的取代基所取代，其后四个任选地被一、二、三或四个选自甲基或乙基的相同或不同的取代基所取代；
或R3表示羧基；
R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地表示氢、卤素、-NH2、羟基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氰基、乙酰基、乙酰氨基、甲基或乙基；
条件是所述化合物不是[4-(2-氨基苯基)氨基)-2-氯苯基]-[2-甲基-5-[1-[2-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]乙基]-1H-1，2，3-三唑-4-基]-苯基]-甲酮或[4-[(2-氨基苯基)氨基]-2-氯苯基]-[5-[1-(2-羟基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]-2-甲基苯基]-甲酮。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地表示氢、卤素、羟基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、甲基或乙基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R5、R6和R7彼此独立地表示氢、卤素、-NH2、羟基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氰基、乙酰基、乙酰氨基、甲基或乙基，并且其中R4和R8彼此独立地表示氢、卤素、羟基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氰基、乙酰基、乙酰氨基、甲基或乙基。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中R4、R5、R6、R7和R8彼此独立地表示氢、氟或氯。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中R4、R5、R6、R7或R8中至少三个表示氢。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其中R5、R7和R8表示氢，或者其中R5、R6、R7和R8表示氢，或者其中R4、R5、R7和R8表示氢。
7.如权利要求1或5所述的化合物，其中R4、R7和R8或者R6、R7和R8或者R4、R6、R7和R8或者R4、R6和R8或者R4、R6和R7表示氢。
8.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1是甲基且R2是氯。
9.如权利要求1或2所述的化合物，其中R3是2-羟基乙基、3-羟基丙基、氨基甲酰基甲基、2，3-二羟基丙基、2-(甲基磺酰基氨基)乙基、磺酰基氨基丙基、2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲基、2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基、3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙基、乙氧基羰基甲基、羧基甲基、乙基氨基羰基甲基、(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)氨基羰基甲基、1-吡咯烷-1-基-乙酮、1-吗啉-4-基-乙酮、2-氯乙基、1-羟基-1-甲基-乙基、乙酰基、1-氨基-1-甲基-乙基、甲氧基羰基、羧基、羟基甲基、3-羟基-丙烯基、2-氨基-乙基、甲基脲、2-吗啉-4-基-乙基、(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基、2-二乙基氨基-乙基、2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基、丙基氨基乙基或二乙基胺。
10.通式Ia的如权利要求1所述的化合物。
11.通式Ib的如权利要求1所述的化合物。
12.化合物，所述化合物选自
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-苯基)-甲酮(化合物101)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(2-羟基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物102)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-{1-[3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-丙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-苯基)-甲酮(化合物103)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(3-羟基-丙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物104)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物105)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(2，3-二羟基-丙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物106)，
2-(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酰胺(化合物107)，
3-(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-丙烷-1-磺酰胺(化合物108)，
N-[2-(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙基]-甲磺酰胺(化合物109)，
(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酸乙酯(化合物110)，
(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酸(化合物111)，
2-(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-N-乙基-乙酰胺(化合物112)，
2-(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺(化合物113)，
2-(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮(化合物114)，
2-(4-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-1-吗啉-4-基-乙酮(化合物115)，
[2-氯-4-(4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物116)，
(2-氯-4-邻-甲苯基氨基-苯基)-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物117)，
[2-氯-4-(2-氯-4-氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物118)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲氧基-5-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-苯基)-甲酮(化合物119)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(2-羟基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲氧基-苯基}-甲酮(化合物120)，
[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-{1-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-苯基)-甲酮(化合物121)，
[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(2-羟基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物122)，
[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基甲基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物123)，
[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(2，3-二羟基-丙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物124)，
2-(4-{3-[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酰胺(化合物125)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[1-(2-氯-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物126)
[2-氯-4-(4-氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物127)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物128)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物129)，
1-(1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-乙酮(化合物130)，
{5-[4-(1-氨基-1-甲基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物131)，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯(化合物132)，
1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸(化合物133)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-[5-(4-羟基甲基-[1，2，3]三唑-1-基)-2-甲基-苯基]-甲酮(化合物134)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(3-羟基-丙烯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物135)，
{5-[4-(2-氨基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物136)，
(1-{3-[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯甲酰基]-4-甲基-苯基}-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-脲(化合物137)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{2-甲基-5-[4-(2-吗啉-4-基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-甲酮(化合物138)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(2-甲基-5-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯基)-甲酮(化合物139)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物140)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-(5-{4-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙基]-[1，2，3]三唑-1-基}-2-甲基-苯基)-甲酮(化合物141)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{2-甲基-5-[4-(2-丙基氨基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-甲酮(化合物142)，
[2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物143)，
[2-氯-4-(2-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物144)，
[2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物145)，
[2-氯-4-(4-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物146)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-乙基氨基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物147)，
[4-(2，4-二氟-苯基氨基)-2-甲基-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物148)，
[4-(3-氯-4-氟-苯基氨基)-2-甲基-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物149)，
{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-(2-甲基-4-苯基氨基-苯基)-甲酮(化合物150)，
1-[3-(4-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯甲酰基}-3-甲基-苯基氨基)-苯基]-乙酮(化合物151)，
3-(4-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯甲酰基}-3-甲基-苯基氨基)-苄腈(化合物152)，
{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-[2-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-甲酮(化合物153)，
[4-(3，4-二氟-苯基氨基)-2-甲基-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物154)，
[4-(3，4-二甲基-苯基氨基)-2-甲基-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物155)，
[4-(3-氯-2-甲基-苯基氨基)-2-甲基-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物156)，
[4-(3，4-二氯-苯基氨基)-2-甲基-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物157)，
N-[3-(4-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯甲酰基}-3-甲基-苯基氨基)-苯基]-乙酰胺(化合物158)，
[2-氯-4-(2，4-二氟-苯基氨基)-苯基]-{2-氯-5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯基}-甲酮(化合物159)，
[2-氯-4-(3-氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物160)，
[2-氯-4-(3-氯-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物161)，
(2-氯-4-间-甲苯基氨基-苯基)-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物162)，
[2-氯-4-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物163)，
[2-氯-4-(2，3-二氯-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物164)，
[2-氯-4-(3，5-二甲基-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物165)，
[2-氯-4-(2，5-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物166)，和
[2-氯-4-(3，5-二氟-苯基氨基)-苯基]-{5-[4-(2-羟基-乙基)-[1，2，3]三唑-1-基]-2-甲基-苯基}-甲酮(化合物167)。
13.一种包含如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐和可药用的载体或赋形剂的药物组合物。
14.如权利要求1所述的化合物用于制备预防、治疗或改善炎性疾病或情况或眼睛疾病或情况的药物的应用，其中所述眼睛疾病或情况是非感染性的结膜炎、虹膜炎、角膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、交感性眼炎、睑炎或干性角膜结膜炎。
15.权利要求14的应用，其中所述“非感染性的”为“变应性的”。
16.如权利要求1所述的化合物用于制备治疗或改善癌症的药物的应用。
17.如权利要求14所述的应用，其中所述的炎性疾病或情况是哮喘、变态反应、关节炎、类风湿性关节炎、脊柱关节炎、痛风、动脉粥样硬化、慢性炎性肠病、克罗恩氏病、神经病学炎症、炎性眼病、增生性和炎性皮肤病症、牛皮癣、特应性皮炎、痤疮、葡萄膜炎、败血症、败血症性休克或骨质疏松症。
18.根据权利要求1的化合物在制备用于预防、治疗或改善急性黄斑变性或老年性黄斑变性的药物中的用途。
CN2005800480385A 2004-12-13 2005-11-28 三唑取代的氨基二苯甲酮化合物 Expired - Fee Related CN101115728B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63500004P 2004-12-13 2004-12-13
US60/635,000 2004-12-13
DKPA200401942 2004-12-16
DKPA200401942 2004-12-16
PCT/DK2005/000757 WO2006063585A1 (en) 2004-12-13 2005-11-28 Triazole substituted aminobenzophenone compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101115728A CN101115728A (zh) 2008-01-30
CN101115728B true CN101115728B (zh) 2012-12-19

Family

ID=37715934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2005800480385A Expired - Fee Related CN101115728B (zh) 2004-12-13 2005-11-28 三唑取代的氨基二苯甲酮化合物

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8293772B2 (zh)
EP (1) EP1828148B1 (zh)
JP (1) JP5015005B2 (zh)
KR (1) KR101260236B1 (zh)
CN (1) CN101115728B (zh)
AR (1) AR051792A1 (zh)
AT (1) ATE455768T1 (zh)
AU (1) AU2005316034B2 (zh)
BR (1) BRPI0518993A2 (zh)
CA (1) CA2590479A1 (zh)
DE (1) DE602005019093D1 (zh)
DK (1) DK1828148T3 (zh)
ES (1) ES2341473T3 (zh)
HR (1) HRP20100225T1 (zh)
IL (1) IL183513A0 (zh)
MX (1) MX2007006739A (zh)
NO (1) NO20073574L (zh)
PL (1) PL1828148T3 (zh)
PT (1) PT1828148E (zh)
RU (1) RU2394818C2 (zh)
UA (1) UA90698C2 (zh)
WO (1) WO2006063585A1 (zh)
ZA (1) ZA200704809B (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101048279B1 (ko) 2002-05-30 2011-07-13 더 스크립스 리서치 인스티튜트 구리 촉매 작용하에서의 아지드와 아세틸렌과의 리게이션
JP2009541286A (ja) * 2006-06-21 2009-11-26 ハマースミス・イメイネット・リミテッド 化学的方法及び装置
US8080540B2 (en) 2006-09-19 2011-12-20 Abbott Products Gmbh Therapeutically active triazoles and their use
KR100932093B1 (ko) * 2006-09-27 2009-12-16 주식회사종근당 미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 유도체
US8288367B2 (en) 2006-11-30 2012-10-16 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Substituted estratriene derivatives as 17BETA HSD inhibitors
CA2706839C (en) * 2007-12-18 2015-10-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Aminotriazole derivatives as alx agonists
DK2272845T3 (en) * 2008-03-26 2015-05-04 Chong Kun Dang Pharm Corp Benzophenone Thiazole Derivatives for Inhibiting Microtubule Formation and Method for Preparation thereof
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
KR20110022672A (ko) 2008-06-16 2011-03-07 유니버시티 오브 테네시 리서치 파운데이션 암 치료용 화합물
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
US20130023501A1 (en) 2009-12-22 2013-01-24 Leo Pharma A/S Pharmaceutical composition comprising solvent mixture and a vitamin d derivative or analogue
MX2012007229A (es) 2009-12-22 2012-07-30 Leo Pharma As Composicion cutanea que comprende analogo de vitamina d y mezcla de solvente y tensioactivos.
CA2785253A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 Leo Pharma A/S Calcipotriol monohydrate nanocrystals
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
CA2791738C (en) 2010-03-01 2020-06-09 Gtx, Inc. Aryl imidazolyl compounds for the treatment of cancer
KR101666759B1 (ko) * 2015-08-06 2016-10-18 경북대학교 산학협력단 1-벤조피란메틸-1h-1,2,3-트리아졸 유도체 및 이의 용도
CN106632285B (zh) * 2016-11-23 2019-11-01 河南师范大学 一种齐多夫定-1,2,3-三氮唑类化合物的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001042189A1 (en) * 1999-12-06 2001-06-14 Leo Pharma A/S AMINOBENZOPHENONES AS INHIBITORS OF IL-1β AND TNF-$g(a)
US6313174B1 (en) * 1997-01-24 2001-11-06 Leo Pharmaceutical Products Ltd.A/S/ (Løvens kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Aminobenzophenones as inhibitors of interleukin and TNF

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003505362A (ja) 1999-07-16 2003-02-12 レオ・ファーマ・アクティーゼルスカブ ＩＬ−１βおよびＴＮＦ−αの抑制剤としてのアミノベンゾフェノン
PL353645A1 (en) 1999-07-16 2003-12-01 Leo Pharma A/Sleo Pharma A/S Novel aminobenzophenones
PT1202957E (pt) 1999-07-16 2005-01-31 Leo Pharma As Aminobenzofenonas como inibidoras de il-1beta e tnf-alpha
CZ200283A3 (cs) 1999-07-16 2002-06-12 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemis Aminobenzofenony jako inhibitory IL-1beta a TNF-alfa
DK1210325T3 (da) 1999-07-16 2005-01-31 Leo Pharma As Aminobenzofenoner som inhibitorer for IL-1beta og TNF-alfa
EP1289958A2 (en) 2000-05-22 2003-03-12 Leo Pharma A/S BENZOPHENONES AS INHIBITORS OF IL-1$g(b) AND TNF-$g(a)
GB0107368D0 (en) * 2001-03-23 2001-05-16 Novartis Ag Organic compounds
US20030073832A1 (en) 2001-04-10 2003-04-17 Havez Sophie Elisabeth Novel aminophenyl ketone derivatives
RU2361855C2 (ru) 2001-08-28 2009-07-20 Лео Фарма А/С Аминобензофеноны
RU2005122951A (ru) 2002-12-20 2006-01-27 Лео Фарма А/С (Dk) Новые аминобензофеноновые соединения
AU2004259264B2 (en) * 2003-07-24 2011-01-06 Leo Pharma A/S Novel aminobenzophenone compounds
US20090313239A1 (en) 2008-06-16 2009-12-17 Microsoft Corporation Adaptive Visual Similarity for Text-Based Image Search Results Re-ranking

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6313174B1 (en) * 1997-01-24 2001-11-06 Leo Pharmaceutical Products Ltd.A/S/ (Løvens kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Aminobenzophenones as inhibitors of interleukin and TNF
WO2001042189A1 (en) * 1999-12-06 2001-06-14 Leo Pharma A/S AMINOBENZOPHENONES AS INHIBITORS OF IL-1β AND TNF-$g(a)

Also Published As

Publication number Publication date
MX2007006739A (es) 2007-08-02
AR051792A1 (es) 2007-02-07
WO2006063585A1 (en) 2006-06-22
EP1828148B1 (en) 2010-01-20
AU2005316034A1 (en) 2006-06-22
AU2005316034B2 (en) 2012-01-19
RU2394818C2 (ru) 2010-07-20
KR101260236B1 (ko) 2013-05-06
ES2341473T3 (es) 2010-06-21
US20060128766A1 (en) 2006-06-15
IL183513A0 (en) 2007-09-20
US8293772B2 (en) 2012-10-23
CA2590479A1 (en) 2006-06-22
JP5015005B2 (ja) 2012-08-29
DE602005019093D1 (de) 2010-03-11
HRP20100225T1 (hr) 2010-07-31
NO20073574L (no) 2007-07-10
RU2007126648A (ru) 2009-01-20
ATE455768T1 (de) 2010-02-15
PT1828148E (pt) 2010-05-04
ZA200704809B (en) 2008-08-27
DK1828148T3 (da) 2010-05-17
EP1828148A1 (en) 2007-09-05
JP2008523115A (ja) 2008-07-03
PL1828148T3 (pl) 2010-08-31
UA90698C2 (en) 2010-05-25
BRPI0518993A2 (pt) 2008-12-23
CN101115728A (zh) 2008-01-30
KR20070095945A (ko) 2007-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101115728B (zh) 三唑取代的氨基二苯甲酮化合物
CN102317269B (zh) 新氨基氮杂杂环甲酰胺类
JP5985509B2 (ja) Ｔｏｌｌ様受容体調節薬としての置換ベンゾアゼピン
CN108834412B (zh) 嘧啶及其变体、及其用途
CN105073738B (zh) 作为钠通道调节剂的喹啉及喹喔啉酰胺类
CN104136442B (zh) 作为离子通道调节剂的吡喃‑螺环哌啶酰胺类
CN101370792B (zh) 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂
US5814653A (en) Pharmaceutical method using 6-substituted-1, 2, 3, 4-tetrahydro-9H-carbazoles and 7-substituted-10H -cyclohepta (7, 6-B) indoles
CN109563047A (zh) 含有硅原子的依伐卡托类似物
ES2600743T3 (es) Pirazoles sustituidos como bloqueantes del canal de calcio tipo N
CN106518851A (zh) 作为toll样受体调节剂的取代的苯并氮杂卓
AU2006216713A1 (en) PGD2 receptor antagonists for the treatment of inflammatory diseases
CN105228982A (zh) 用于治疗过度增殖性病症的3-乙酰基氨基-1-(苯基-杂芳基-氨基羰基或苯基-杂芳基-羰基氨基)苯衍生物
CN106660974A (zh) 含氨磺酰基的1,2,5‑噁二唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN101238117A (zh) 氮杂环庚烷或氮杂环辛烷取代的吡唑啉衍生物、其制备以及作为药物的用途
CN101573352A (zh) 杂环化合物和其作为糖原合酶激酶3抑制剂的用途
CN105579457A (zh) 取代的n-联苯-3-乙酰基氨基-苯甲酰胺和n-[3-(乙酰基氨基)苯基]-联苯-甲酰胺及其作为wnt信号通路抑制剂用途
JP2016505534A (ja) 置換１，６−ナフチリジン
WO2017024996A1 (zh) 羟基脒类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN102781914B (zh) 吲哚衍生物
JP2017526736A (ja) Ｃｃｋ２／ガストリン受容体拮抗薬としてのベンゾジアゼピン誘導体
TW201623275A (zh) 噻吩並環烷基或噻吩並雜環基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
JP2024529508A (ja) ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンＰＧＤＨ阻害剤、および製造方法ならびに使用方法
JP2004529089A (ja) うつ病および／又は不安症を治療するためのｇａｌ３受容体アンタゴニストの使用、およびこのような方法において有用な化合物
CN1918129B (zh) 治疗剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1117152

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1117152

Country of ref document: HK

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20121219

Termination date: 20171128