MX2007006739A - Compuestos de aminobenzofenona sustituidos con triazol. - Google Patents

Abstract

La invencion se relaciona con compuestos novedosos de formula (Ia) y (Ib), siendo el compuesto util, por ejemplo en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, oftalmicas o cancer. (ver formulas (Ia) y (Ib)).

Description

COMPUESTOS DE AMINOBENZOFENONA SUSTITUIDOS CON TRIAZOL CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un tipo novedoso de aminobenzofenonas sustituidas con triazol y con su uso en terapia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las aminobenzofenonas son conocidas desde el punto de vista científico así como de la literatura de patentes.

Por ejemplo, las WO 98/32730, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/05744 y WO 01/05745 describen todas compuestos con la estructura central común. donde el anillo de fenilo C está sustituido por derivados de amina. Además, las WO 01/42189 y WO 02/076447 describen compuestos con estructura similar, pero sin el sustituyente de nitrógeno en el anillo de fenilo C.

Finalmente, las WO 01/90074 y WO 02/083622 describe compuestos de donde los anillos de fenilo A y C respectivamente están reemplazados por heterociclos. Los compuestos descritos en esa solicitud de patente están Ref: 182864 indicados como inhibidores de la secreción de interleucina lß (IL-lß) y del factor de la necrosis tumoral a (TNF-a) in vi tro , lo cual hace los compuestos potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias donde la producción de citocinas está implicada en laptogénesis . Se alega que las aminobenzofenonas ofrecen su efecto inhibiendo la cinasa p38 MAP, la cual a su vez inhibe la producción de IL-lß y TNF-a. La preparación de aminobenzofenonas relacionadas estructuralmente útiles como tintes para textiles se describe en Man-Made Text . India (1987) , 30(6), 275-6, Man-Made Text. India (1986), 29(5), 224-30, y Man-Made Text. India (1985), 28(11), 425, 427-9, 431. Ahora se ha encontrado, de manera sorprendente, que derivados de aminobenzofenona sustituidos con triazol son potentes inhibidores de la secreción de interleucina lß (IL-lß) y del factor de la necrosis tumoral a (TNF-a) in vi tro e in vivo, sugiriendo su utilidad en el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias y otras condiciones donde este implicada la secreción y modulación de citocinas proinflamatorias en la patogénesis. Se ha encontrado que los derivados de aminobenzofenona sustituidos con triazol de la presente invención ejercen su efecto antiinflamatorio inhibiendo o desregulando las cinasas MAP, de manera más específica, la cinasa p38 MAP, una proteína activada por la tensión la cual es un elemento importante de la vía de transducción de señales que conduce a la producción de citocinas proinflamatorias. Los derivados de aminobenzofenona sustituidos con triazol de la presente invención pueden además ser útiles en el tratamiento del cáncer o enfermedades o condiciones oftálmicas.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN En consecuencia, la presente invención se relaciona con un compuesto de formula general la o Ib la tb donde Ri es metilo, cloro, bromo, o metoxi; R2 es cloro o metilo; R3 representa alquilo de C?_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, hidroxialquilo de C?_6, haloalquilo de C?-6, alcoxi de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6, amino de C?-6, ureido, tioureido, alquilcarboniloxi de C?_6, alquilcarbonilo de C?_6, alcoxicarboniloxi de C?-6, alcoxisulfoniloxi de C?-6, alcoxicarba oilo de C?-6, o aminocarbonilo de C?_6, Cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, del mismo o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, ciano, carboxi, CONH2, nitro, oxo, -S(0)2NH2, alquilo de C?_4, alquenilo de C2_4, alquinilo de C2-4, hidroxialquilo de C?_4, haloalquilo de C?-6, alcoxi de C?-4, alcoxicarbonilo de C?-4, ureido, tioureido, alquilcarboniloxi de C?_4, alcoxicarboniloxi de C?_ , alcoxisulfoniloxi de C?_4, alcoxicarbamoilo de C?_4, aminocarbonilo de C?- , alquiltio de C?-4, cicloalquilo de C3-6, cicloalquenilo de C3-6, amino, imino, aminosulfonilo de C?_ , aminocarboniloxi de C1-4, alquilsulfonilamino de C?-4, alcoxiimino de C?_4, alquilcarbonilamino de C?_4, alquilsulfonilo de C?-4, heteroarilo de C?_6, heterocicloalquilo de C?_6, o heterocicloalquenilo de C2_6, donde alquilo de C1-.4, alquenilo de C2_4, alquinilo de C2_4, hidroxialquilo de C?-4, haloalquilo de C?_6, alcoxi de C?_4, alcoxicarbonilo de C1-4, ureido, tioureido, alquilcarboniloxi de C_4, alcoxicarboniloxi de C?-4, alcoxisulfoni'loxi de C?_4, alcoxicarbamoilo de C?-4, aminocarbonilo de C?_4, alquiltio de C?-4, cicloalquilo de C3_6, cicloalquenilo de C-6, amino, imino, aminosulfonilo de C?_ , aminocarboniloxi de C?-4, alquilsulfonilamino de C?- , alcoxiimino de C?_4, alquilcarbonilamino de C?-4, alquilsulfonilo de C?_4, heteroarilo de C?_6, heterocicloalquilo de C?-6, o heterocicloalquenilo de C2_6, están opcionalmente sustituidos ademad con uno o más, el mismo o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, ~NH2, mercapto, trifluorometilo, ciano, carboxi, CONH2, nitro, oxo, -S(0)2NH2, alquilo de C?_4, o hidroxialquilo de C?-4, o R3 representa hidrógeno, hidroxi, o carboxi; R , R5, Re,, R, y Rs independientemente entre sí representan hidrógeno, halógeno, -NH2, hidroxi, trifluorometilo, metoxi, etoxi, ciano, acetilo, acetamido, metilo, o etilo; Siempre que el compuesto no sea [4- (2-aminofenil) amino) -2-clorofenil] - [2-metil-5- [1- [2- [ (tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi] etil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il] -fenil] -metanona o [4- [ (2-aminofenil) amino] -2-clorofenil] - [5- [1- (2-hidroxietil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-il] -2-metilfenil] -metanona; O una sal, solvato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula la o Ib o una sal, solvato, o éster del mismo, farmacéuticamente aceptable con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto más, la invención se relaciona con un método para prevenir, tratar o aliviar enfermedades o condiciones inflamatorias, o enfermedades o condiciones oftálmicas, el método comprende administrar a un paciente que necesite del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula la o Ib. En un aspecto más, la invención se relaciona con un método para tratar o aliviar el cáncer, el método comprende administrar a un paciente que necesite del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula la o Ib. En un aspecto aún más, la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula la o Ib para la elaboración de un medicamento para la profilaxis, tratamiento o alivio de enfermedades o condiciones inflamatorias o enfermedades o condiciones oftálmicas. En un aspecto aún más, la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula la o Ib para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o alivio del cáncer.

Definiciones En el presente contexto, el término "alquilo" pretende indicar el radical obtenido cuando un átomo de hidrógeno es removido de un hidrocarburo. El alquilo comprende 1-6, preferiblemente 1-4, como 2-3, átomos de carbono. El término incluye la subclase normal del alquilo (n-alquilo) , alquilo secundario y terciario, como el metilo, etilo, p-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, ter-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo e isohexilo. El término "cicloalquilo" pretende indicar un radical cicloalcano saturado, que comprende 3-6 átomos de carbono, como 4-5 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexi lo . El término "cicloalquenilo" pretende indicar radicales hidrocarbúricos mono-, o di-cíclicos no aromáticos insaturados, que comprenden 3-6 átomos de carbono, como ' 4-5 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, o ciciohexenilo. El término "heteroarilo" pretende incluir radicales de anillos aromáticos heterocíclicos, que comprenden 1-4 heteroátomos (seleccionados de O, S y N) y 1-6 átomos de carbono, como 1-3 heteroátomos y 1-6 átomos de carbono, como 1-2 heteroátomos y 1-5 átomos de carbono, como 1-2 heteroátomos y 2-4 átomos de carbono, en particular anillos de 5 ó 6 miembros, con 1-4 heteroátomos o 1-2 heteroátomos seleccionados de 0, S y N, por ejemplo, piridilo, tetrazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazólilo, oxadiazolilo, tiofenilo, 1, 2, 4-triazolilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, tienilo, piracinilo, pirimidinilo, [1, 2, 3] triazolilo, o isotiazolilo. El término "heterocicloalquilo" pretende indicar un radical cicloalquilo como se definió anteriormente, en particular anillos de 5 ó 6 miembros que incluyen radicales policíciclos, que comprenden 1-4 heteroátomos, preferiblemente 1-3 heteroátomos, seleccionados de 0, N, o S, por ejemplo tetrahidropiranilo, morfolina, imidazolidinilo, dioxolanilo o piperidinilo. El término "heterocicloalquenilo" pretende indicar un radical cicloalquenilo como se definió anteriormente, que incluye radicales policíclicos, que comprenden 1-4 heteroátomos, preferiblemente 1-3 heteroátomos, seleccionados de 0, N, o S, por ejemplo 1, 6-dihidropiridinilo, 4,5-dihidro-1H- [ 1 , 2 , 4 ] -triazolilo, 4, 5-dihidro-oxazolilo, 1-H-pirazolilo, o 4, 5-dihidro-isoxazolilo . El término "alquenilo" pretende indicar un radical hidrocarbúrico mono-, di-, o tri-insaturado que comprende 2-6 átomos de carbono, en particular 2-4 átomos de carbono, como 2-3 átomos de carbono, por ejemplo, etenilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, o hexenilo.

El término "alquinilo" pretende indicar cualquier radical hidrocarbúrico que comprenda 1-5 enlaces triples C-C, por ejemplo 2 ó 3 enlaces triples, y 2-6 átomos de carbono, comprendiendo típicamente la cadena de alcano 2-5 átomos de carbono, en particular 2-4 átomos de carbono, como 2-3 átomos de carbono, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, o hexinilo. El término "halógeno" pretende indicar un sustituyente del 7mo grupo principal de la tabla periódica, preferiblemente flúor, cloro y bromo. El término "hidroxialquilo" pretende indicar un radical alquilo como se definió anteriormente, donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por hidroxi. El término "haloalquilo" pretende indicar un radical alquilo como se definió anteriormente, donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por halógeno, el mismo o diferente, como bromo, yodo, cloro y/o flúor. El término "amino" pretende indicar un radical de fórmula -NR2, donde cada R represente independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, o cicloalquilo, como se indicó anteriormente, por ejemplo -NH2, metilamino, dietilamino, ciclohexilamino, ter-butilamino, o etilamino. El término "imino" pretende indicar un radical de la fórmula =N-R, donde R representa hidrógeno o alquilo como se indicó anteriormente.

El término "alcoxi" pretende indicar un radical de fórmula -OR, donde R es alquilo o alquenilo como se indicó anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, butoxi, etc. El término "alquiltio" pretende indicar un radical de fórmula -S-R, donde R es alquilo como se indicó anteriormente . El término "alcoxicarbonil" pretende indicar un radical de fórmula -C(0)-0-R, donde R es alquilo como se indicó anteriormente, por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, etc. El término "alquilcarboniloxi" pretende indicar un radical de fórmula -0-C(0)-R, donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metilcarboniloxi, o etilcarboniloxi . El término "alcoxicarboniloxi" pretende indicar un radical de fórmula -O-C (O) -O-R, donde R es alquilo como se indicó anteriormente. El término "alquilcarbonilo" pretende indicar un radical de fórmula "-C(0)-R, donde R es alquilo como se indicó anteriormente, por ejemplo acetilo. El término "ureido" pretende indicar un radical de fórmula "-NR' -C (O) -NH-R, donde R' es hidrógeno o alquilo como se indicó anteriormente, y R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo como se indicó anteriormente, por ejemplo -NH-C (0) -NH2, metilureido, etilureido, ter-butilureido, ciclohexilureido, metiltioureido, isopropilureido, o n-propilureido . El término "tioureido" pretende indicar un radical de fórmula "-NR' -C (S) -NH-R, donde R' es hidrógeno o alquilo como se indicó anteriormente, y R es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo como se indicó anteriormente, por ejemplo -NH- C(S)-NH2. El término "alcoxisulfoniloxi" pretende representar un radical de fórmula -O-S (0) 2-0-R, donde R es alquilo como se indicó anteriormente. El término "aminosulfonilo" pretende indicar un radical de fórmula -S(0)2-NR2, donde cada R independientemente representa hidrogeno, o alquilo como se indicó anteriormente. El término "aminocarboniloxi" pretende indicar un radical de fórmula -NR' -C (0) -0-R, donde R' es hidrogeno o alquilo como se indicó anteriormente, y R es alquilo como se indicó anteriormente, por ejemplo, aminocarbonil-ter-butoxi . El término "alquilsulfonilamino" pretende indicar un radical de fórmula -NR' -S (0) 2-R, donde R es alquilo como se mencionó anteriormente, y R' es hidrogeno o alquilo como se mencionó anteriormente, por ejemplo metilsulfonilamino . El término "alcoxiimino" pretende indicar un radical de fórmula =N-0-R, donde R es hidrogeno o alquilo como se mencionó anteriormente, por ejemplo metoxiimino.

El término "alcoxicarbamoil" pretende indicar un radical de fórmula -C (0) NR' -O-R, donde R' es hidrógeno o alquilo como se mencionó anteriormente, y R es alquilo como se mencionó anteriormente. El término "aminocarbonilo" pretende indicar un radical de fórmula -C(0)-NR'2, donde cada R' es independientemente hidrógeno, alquilo, o alquenilo como se mencionó anteriormente, por ejemplo, carbamoilo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, o butilaminocarbonilo. El término "alquilcarbonilamino" pretende indicar un radical de fórmula -NR'- C(0)-R, donde R' es hidrógeno o alquilo como se mencionó anteriormente, y R es alquilo como se mencionó anteriormente, por ejemplo acetilamino. El término "sal farmacéuticamente aceptable" pretende indicar sales preparadas haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I con un ácido inorgánico u orgánico adecuado, como el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, fórmico, acético, 2,2-dicloroacético, adípico, ascórbico, L-aspártico, L-glutámico, galactárico, láctico, maléico, L-málico, ftálico, cítrico, propiónico, benzoico, glutárico, glucónico, D-glucurónico, metansulfónico, salicílico, succínico, malónico, tartárico, bencensulfónico, etan-1, 2-disulfónico, 2-hidroxi etansulfónico, toluensulfónico, sulfámico o fumárico. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I también pueden ser preparadas por reacción con una base adecuada como el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, amonio, o aminas no toxicas adecuadas, como alquilaminas inferiores, por ejemplo trietilamina, hidroxi-alquilaminas inferiores, por ejemplo 2-hidroxietilamina, bis- (2-hidroxietil) -amina, cicloalquilaminas, por ejemplo diciciohexilamina, o bencilaminas, por ejemplo N, N' -dibenciletilendiamina, y dibencilamina, o L-arginina o L-lisina. El término "solvato" pretende indicar una especie formada por la interacción entre un compuesto, por ejemplo, un compuesto de fórmula I, y un solvente, por ejemplo, alcohol, glicerol o agua, donde las especies están en forma sólida. Cuando el agua es el solvente, las especies son referidas como un hidrato. El término "éster farmacéuticamente aceptable" pretende indicar esteres fácilmente hidrolizables como los esteres de alcanoiloxialquilo, aralcanoiloxialquilo, aroiloxialquilo, por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo, benzoiloximetil esteres y el l'-oxietil derivados, o esteres de alcoxicarboniloxialquilo, por ejemplo, esteres de metoxicarboniloximetilo y esteres de etoxicarboniloximetilo y los derivados de l'-oxietilo correspondientes, esteres de lactonilo, por ejemplo esteres de ftalidilo, o esteres de dialquilaminoalquilo, por ejemplo esteres de dimetilaminoetilo. Los esteres fácilmente hidrolizables incluyen esteres hidrolizables in vivo de los compuestos de fórmula I. Esos esteres pueden ser preparados por métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica, como el método descrito en la patente GB No. 1 490 852 incorporada aquí como referencia. El término compuesto I, o un compuesto de fórmula I incluye ambos compuestos la y Ib. La "cinasa p38 MAP" es una proteína cinasa activada por la tensión que existe en varios isoformos (p38a, p38/?, p38?2, p38y y p38d) . La cinasa p38 MAP es activada por diferentes estímulos incluyendo la tensión por calor, química, osmótica, pH y oxidativa, retiro del factor del crecimiento, o glucosa alta o baja y radiación ultravioleta. El p38 también es estimulado por agentes que median la respuesta fisiológica inicial al daño, infección o inflamación, como LPS y citocinas proinflamatorias IL-lß, TNF-a, FasL, CD40L y TGF-/?. Al igual que otras cinasas MAP, la p38 es fosforilada por cinasas, incluyendo la MKK3, MEK6 y MKK6, sobre una treonina y tirosina en una espiga de activación (Thr-Xaa-Tyr) cerca del ATP y el sitio de unión del sustrato. A su vez, la p38 fosforila y activa a la serina-treonina proteína cinasas MAPKAP cinasa-2, MAPKAP cinasa-3, MAPKAP cinasa-5, MNK-I y MSK-I. Se ha establecido que la activación de la p38 regula la biosíntesis de citocinas en muchos tipos de célula ya sea directamente fosforilando y activando factores de transcripción implicados en la expresión de citocinas o indirectamente, por ejemplo fosforilando a la MSK-I la cual, cuando es activada, activa al factor de transcripción CREB. También se ha mostrado que ciertos piridinil imidazoles, por ejemplo, el SB203580, el cual inhibe la p38, inhibe la producción de IL-1/3 y TNF-a de los monocitos humanos tratados con LPS. Por lo tanto, se ha concluido que la p38 constituye un blanco potencial altamente interesante para el desarrollo de compuestos antiinflamatorios (véase JC Lee et al., Immunopharmacology 47, 2000, pp. 185-201 y referencias revisas ahí; PR Young, "Specific Inhibitors of p38 MAP kinase" in Signaling Networks and Cell Cycle Control: The Molecular Basis of Cáncer and Other Diseases, JS Gutkind (Ed. ) , Humana Press, Inc., Totowa, NJ, y referencias citadas ahí) . Existen varios reportes sobre la cinasa p38 MAP y citocinas inflamatorias con relación al crecimiento y apoptósis celular, como la proliferación tumoral y metástasis. Aunque el mecanismo exacto de la regulación del crecimiento celular mediada por la cinasa p38 MAP no es conocido, se cree que la cinasa p38 MAP constituye un blanco potencial altamente interesante para el desarrollo de fármacos anticáncer (S Nakada et al., Anticancer Research 21 (ÍA), 2001, pp.167-171 y referencias citadas ahí; C Denkert et al., Cáncer Letters 195(1), 2003 p.p. 101-109 y referencias citadas ahí) . Los compuestos de fórmula la o Ib pueden comprender átomos de carbono sustituidos asimétricamente (quirales) y enlaces dobles carbono-carbono los cuales pueden dar lugar a la existencia de formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros, diastereémeros e isómeros geométricos. La presente invención se relaciona con todos esos isómeros, ya sea en forma pura o como mezclas de los mismos. Las formas estereoisoméricas curvas de los compuestos y los intermediarios de esta invención pueden ser obtenidos mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereómeros pueden ser preparados por métodos de separación física como la cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, por ejemplo, cromatografía de líquidos usando fases estacionarias quirales. Los enantiómeros pueden ser separados entre sí por la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos ópticamente activos. De manera alternativa, los enantiómeros pueden ser separados por técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Las formas estereoisoméricas puras también pueden ser derivadas de las formas estereoisoméricas puras correspondientes de los materiales iniciales apropiados, siempre que la reacción ocurra de manera estereoselectiva o estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, el compuesto será sintetizado por métodos de preparación estereoselectivos o estereoespecíficos . Esos métodos emplearán de manera ventajosa materiales de partida quiralmente puros. De igual modo, los isómeros geométricos puros pueden ser obtenidos de los isómeros geométricos puros correspondientes de los materiales iniciales apropiados. Una mezcla de isómeros geométricos exhibirá diferentes propiedades químicas, y de este modo puede ser separada por técnicas cromatográficas estándar bien conocidas en la técnica. Una porción de triazol puede ser considerada como un isóstero de una amida, pero sin ser susceptible a la escisión hidrolítica por enzimas similares a la amidasa. Por lo tanto se cree que los compuestos de fórmula la o Ib son metabólicamente más estables que sus derivados de amina correspondientes .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Modalidades preferidas del compuesto de fórmula la y Ib En una modalidad actualmente preferida de los compuestos de fórmula la o Ib, R3 representa Alquilo de C?-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6. hidroxialquilo de C?-.6, alcoxicarbonilo de C?_6, al?nilcarbonilo de C?_6, ureido, o aminocarbonilo de C?_6, cada uno de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más, el mismo o diferente sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, ciano, carboxi, CONH2, nitro, oxo, -S(0)2NH2, alquilo de C?_4, alquenilo de C2_4, alquinilo de C2_4, hidroxialquilo de C?_4, alcoxi de C?_4, alcoxicarbonilo de C?_4, ureido, tioureido, alquilcarboniloxi de C?-4, alcoxicarboniloxi de C?_ , alcoxisulfoniloxi de C?_4, alcoxicarbamoilo de C?_4, aminocarbonilo de C?_ , alquiltio de C?_4, cicloalquilo de C3_6, cicloalquenilo de C3_6, amino, imino, aminosulfonilo de C?_4, aminocarboniloxi de C?_4, alquilsulfonilamino de C?_4, alcoxiimino de C?-4, alquilcarbonilamino de C?_4, alquilsulfonil de C?_ , heteroarilo de C?-6, heterocicloalquilo de C?_6, o heterocicloalquenilo de C2- $, al menos 27 de los cuales están opcionalmente sustituidos además con uno o más, el mismo o diferente sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -NH2, mercapto, trifluorometilo, ciano, carboxi, CONH2, nitro, oxo, -S(0)2NH2, alquilo de C?-4, o hidroxialquilo de C?-4, o R3 representa hidrógeno, hidroxi, o carboxi; siempre que el compuesto no sea [4-(2-Amino-fenilamino) -2-cloro-fenil] - ( 2-metil-5- { 1- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil]-lH-[l,2,3] triazol-4-il } -fenil) -metanona, o [4- (2-Amino-fenilamino) -2-cloro-fenil] -{5- [1- (2-hidroxi- etil) -ÍH- [1,2, 3] triazol-4-il] -2-metil-fenil } -metanona. En una modalidad actualmente preferida más de los compuestos de fórmula la o Ib, R4, R5, R6, R7, y Rs independientemente entre sí representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, metoxi, etoxi, metilo, o etilo. En otra modalidad de la presente invención, R5, R6, y R7, independientemente entre si representan hidrógeno, halógeno, -NH2, hidroxi, trifluorometilo, metoxi, etoxi, ciano, acetilo, acetamido, metilo, o etilo, y R4 y R8 independientemente entre sí representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, metoxi, etoxi, ciano, acetilo, acetamido, metilo, o etilo. En otra modalidad más de los compuestos de fórmula la o Ib, R , R5, Rß, R , y Rs independientemente entre sí representan hidrógeno, flúor, o cloro. En otra modalidad más de los compuestos de fórmula la o Ib, al menos tres de R4, R5, Rß, R7, o R8 representan hidrógeno . En una modalidad actualmente preferida más de los compuestos de fórmula la o Ib, R5, R7, y R8 representan hidrógeno. En una modalidad actualmente preferida más de los compuestos de fórmula la o Ib, R5, Re, R7, y Rs representan hidrógeno . En una modalidad actualmente preferida más de los compuestos de fórmula la o Ib, R4, R5, R , y Rs representan hidrógeno. En otra modalidad más de los compuestos de fórmula la o Ib, R4, R7, y Rs, o R6, R7, y R8, o R4, R6, R7, y Rß r R4, Re, y Re , o R4, R6, y R7 representan hidrógeno. En una modalidad actualmente preferida más de los compuestos de fórmula la o Ib, Ri es metilo y R2 es cloro. En una modalidad actualmente preferida más de los compuestos de fórmula la o Ib, R3 representa alquilo de C1-.4, alquenilo de C1-.4, o hidroxialquilo de C1-.4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, el mismo o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, mercapto, -NH2, carboxi, CONH2, nitro, oxo, -S(0)2NH2, hidroxialquilo de C1-2, alcoxi de C?-2, alcoxicarbonilo de C1-2, ureido de C1-2, tioureido de C?_2, alquilcarboniloxi de C1-2, alcoxicarboniloxi de C1-2, alcoxisulfoniloxi de C?-2, alcoxicarbamoilo de C?-2, aminocarbonilo de C1-2, alquiltio de C1-2, amino de C1-2, imino de C1-2, aminosulfonilo de C?_2, aminocarboniloxi de C1-2, alquilsulfonilamino de C1-2, alcoxiimino de C?-2, alquilcarbonilamino de C?_2, alquilsulfonilo de C?_ , heteroarilo de C2-.5, heterocicloalquilo de C2-5, heterocicloalquenilo de C3-5, los últimos de los 22 de los cuales están sustituidos opcionalmente además con uno o más, el mismo o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, -NH2, carboxi, CONH2, oxo, o alquilo de C?_3, siempre que el compuesto no sea [4- (2-Amino-fenilamino) -2-cloro-fenil] - (2-metil-5- {1- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etilo] -ÍH- [1,2, 3] triazol-4- il} -fenil) -metanona, o [4- (2-Amino-fenilamino) -2-cloro- fenil] -{5- [1- (2-hidroxi-etil) -ÍH- [1, 2, 3] triazol-4-il] -2-metil-fenil } -metanona . En una modalidad preferida más de los compuestos de fórmula la o Ib, R3 representa alquilo de C?_ , alquenilo de C?-3 o hidroxialquilo de C?-3, cada uno de los cuales están opcionalmente sustituido con uno o más, el mismo o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, -NH2, carboxi, cloro, CONH , oxo, -S(0)2NH2, hidroxialquilo de C?-2, alcoxi de C?_2, alcoxicarbonilo de C?-2, ureido de C0-2? aminocarbonilo de C1-2, amino de C1-2, alquilsulfonilamino de C1-2, heterocicloalquilo de C2-5, los últimos 8 de los cuales están opcionalmente sustituidos además con uno o más, el mismo o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi o alquilo de C?-2, siempre que el compuesto no sea [4- (2-Amino-fenilamino) -2-cloro-fenil] - (2-metil-5-{1- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etilo] -ÍH- [l,2,3]triazol-4-il } -fenil) -metanona, o [4- (2-Amino-fenilamino) -2-cloro-fenil]-{ (5-[l-(2-hidroxi-etil)-lH-[l,2,3]triazol-4-il]-2-metil-fenil }-metanona .

En una modalidad preferida más de los compuestos de fórmula la o Ib, R3 representan metilo, etilo, propilo, propenilo, todos los cuales están sustituidos con uno, dos, tres o cuatro, del mismo o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, CONH2, oxo, dietilamino, etilaminocarbonilo, metilo, hidroximetilo, pirrolidinilo, morfolinilo, cloro, H2N-C (0) -NH-, metoxicarbonilo, metoxi, -NH2, etoxicarbonilo, etoxi, metilsulfonilamino, -S(0)2NH2, tetrahidropiranilo, [1,3]-dioxolanilo, etilamino, piperacinilo, los últimos cuatro opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro, el mismo o diferentes sustituyentes seleccionados que consisten de metilo o etilo. En una modalidad preferida más de los compuestos de fórmula la o Ib, R3 es 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, carbamoilmetilo, 2, 3-dihidroxipropilo, 2- (metilsulfonilamino) etilo, sulfonilaminpropilo, 2,2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetilo, 2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etilo, 3- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -propilo, etoxicarbonilmetilo, carboximetilo, etilaminocarbonilmetilo, (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) aminocarbonilmetilo, 1-pirrolidin-l-il-etanona, l-morfolin-4-il-etanona, 2-cloroetilo, 1-hidroxi-l-metil-etilo, acetilo, 1-amino-l-metil-etilo, metoxicarbonilo, carboxi, hidroximetilo, 3-hidroxi-propenilo, 2-amino-etilo, metilurea, 2-morfolin-4-il-etilo, (4-metil-piperacin-l-il) - etilo, 2-dietilamino- etilo, 2- (2-hidroxi-etilamino) -etilo, propilaminetilo, o dietilamina. Los ejemplos específicos de compuestos de la fórmula I pueden ser seleccionados del grupo que consiste de 2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - (2-metil-5-{l- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil]-lH-[l,2,3] triazol-4-il }-fenil) -metanona (compuesto 101), [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [1- (2-hidroxi-etil) -ÍH- [1, 2, 3] triazol-4-il] -2-metil-fenil }-metanona (compuesto 102) , [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - (2-metil-5-{ 1- [3- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -propil] -1H- [1, 2, 3] triazol-4-il } -fenil) -metanona (compuesto 103), [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [1- ( 3-hidroxi-propil)-lH- [1,2, 3 ] triazol-4-il] -2-metil-fenil} -metanona (compuesto 104), [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - { 5- [1- (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetil) -ÍH- [1, 2, 3] triazol-4-il] -2-metil-fenil }-metanona (compuesto 105), [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - { 5- [1- (2, 3-dihidroxi-propil) -ÍH- [1, 2, 3] triazol-4-il] -2-metilfenil } -metanona (compuesto 106), 2- (4-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil }-[l,2,3]triazol-l-il) -acetamida (compuesto 107) , amida del ácido 3- (4- { 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro- fenilamin) -benzoil] -4-metil-fenil}- [l,2,3]triazol-l-il)-propan-1-sulfónico (compuesto 108), N- [2- (4-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamin) -benzoil] -4-metil-fenil }- [1, 2, 3] triazol-1-il) -etil] -metansulfonamida (compuesto 109) , Etil éster del ácido (4-{ 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil }-[l,2,3]triazol-1-il) -acético (compuesto 110), Acido (4-{3-[2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil }-[l,2,3]triazol-l-il) -acético (compuesto 111) , 2- (4-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil }- [1, 2, 3] triazol-1-il) -N-etil-acetamida (compuesto 112), 2- (4- { 3- [2-Cloro-4- (2, -difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -[1,2,3] triazol-1-il) -N- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -acetamida (compuesto 113), 2- (4-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil } - [l,2,3]triazol-l-il) -l-pirrolidin-1-il-etanona (compuesto 114), 2- (4- {3- [2-Cloro-4-(2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil }-[l,2,3]triazol-l-il) -l-morfolin-4-il-etanona (compuesto 115) , [2-Cloro-4- ( 4-trifluorometil-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil) - [l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 116) , (2-Cloro-4-o-toiilamino-fenil) -{ 5- [4- (2-hidroxietil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 117), [2-Cloro- - (2-cloro- -fluoro-fenilamino) -fenil] -{ 5- [4-(2-hidroxi-etil)- [1, 2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 118), [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - (2-metoxi-5- { 1- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil] -ÍH- [1,2,3] triazol-4-il } -fenil) -metanona (compuesto 119), [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - { 5- [1- (2-hidroxi-etil) -ÍH-, [1,2, 3] triazol-4-il] -2-metoxi-fenil} -metanona (compuesto 120) , [2-Cloro-4- (4-fluoro-fenilamino) -fenil] - (2-metil-5- {1- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etilo] -ÍH- [l,2,3]triazol-4-il } -fenil) -metanona (compuesto 121), [2-Cloro-4-( 4-fluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [1- (2-hidroxi-etil) -lH-[l,2,3]triazol-4-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 122), [2-Cloro-4- (4-fluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [1- (2,2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetil) -ÍH- [1, 2, 3] triazol-4-il] -2-metil-fenil} -metanona (compuesto 123), [2-Cloro-4- (4-fluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [1- (2,3-dihidroxi-propil) -ÍH- [l,2,3]triazol-4-il] -2-metil-fenil }- metanona (compuesto 124), 2- (4- { 3- [2-Cloro-4- ( 4-fluoro-fenilamino) -benzoil] - 4-metil-fenil}- [l,2,3]triazol-l-il) -acetamida (compuesto 125), [2-cloro-4-(2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - { 5- [1- (2-cloro-etil) -ÍH- [1, 2, 3] triazol-4-il] -2-metil-fenil} -metanona (compuesto 126) [2-Cloro-4- (4-fluoro-fenilamino) -fenil] -{ 5- [4- (2-hidroxi-etil) -[1,2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 127), [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 128 ) , [2-Cloro-4- (2, -difluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) - [1/2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 129), 1- (l-{3- [2-Cloro-4- (2, -difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil}-lH- [l,2,3]triazol-4-il) -etanona (compuesto 130) , {5- [4- (1-Amino-l-metil-etil) -[1,2, 3] triazol-1-il] - 2-metil-fenil } - [2-cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 131), Metil éster del ácido l-{ 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil } -ÍH- [1, 2, 3] triazol-4-carboxílico (compuesto 132), Acido l-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) benzoil] -4-metil-fenil }-lH-[l,2,3] triazol-4-carboxilico (compuesto 133) , [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - [5- (4-hidroximetil- [1, 2,3] triazol-1-il) -2-metil-fenil] -metanona (compuesto 134), [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (3-hidroxi-propenil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil }-metanona (compuesto 135) , {5- [4- (2-Amino-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -2-metilfenil } - [2-cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 136) , (l-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil }-lH- [1, 2, 3] triazol-4-ilmetil) -urea (compuesto 137), [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - { 2-metil-5-[4-(2-morfolin-4-il-etil) - [1, 2 , 3] triazol-1-il] -fenil } -metanona (compuesto 138), [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - (2-metil-5-{4-[2- ( 4-metil-piperacin-l-il) -etilo] - [1, 2 , 3] triazol-1-il }-fenil) -metanona (compuesto 139), [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-dietilamino-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 140), [2-Cloro-4- (2 , 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - (5-{4- [2- (2-hidroxi-etilamino) -etilo] - [1, 2, 3] triazol-1-il } -2-metilfenil) -metanona (compuesto 141), [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{2-metil-5- [4- (2-propilamino-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -fenil }-metanona (compuesto 142), [2-Cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenilamino) -fenil] - { 5- [4- (2-hidroxi-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil }-metanona (compuesto 143) , [2-Cloro-4- (2-metoxi-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil) -[1,2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 144), [2-Cloro-4- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -fenil] -{ 5- [4- (2-hidroxi-etil) -[1,2,3] triazol-1-il] -2-metil-fenil }-metanona (compuesto 145) , [2-Cloro-4- (4-metoxi-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil) -[1,2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil} -metanona (compuesto 146) , [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{ 5- [4- (2-etilamino-etil) -[1,2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 147), [4- (2, 4-Difluoro-fenilamino) -2-metil-fenil] -{5- [4-(2-hidroxi-etil) -[1,2,3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 148), [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -2-metil-fenil] -{ 5-[4- (2-hidroxi-etil) - [1, 2 , 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } - metanona (compuesto 149), (5-[4-(2-Hidroxi-etil)- [1, 2 , 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } - (2-metil-4-fenilamino-fenil) -metanona (compuesto 150), l-[3-(4-{5-[4-(2-Hidroxi-etil)-[l,2,3]triazol-l- il] -2-metil-benzoil}-3-metil-fenilamino) -fenil] -etanona (compuesto 151) , 3-(4-{5-[4-(2-Hidroxi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-benzoil }-3-metil-fenilamino) -benzonitrilo (compuesto 152), {5- [4- (2-Hidroxi-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil}- [2-metil-4- (3-trifluorometil-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 153) , [4- (3, 4-Difluoro-fenilamino) -2-metil-fenil] -{ 5- [4- (2-hidroxi-etil) -[1,2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 154) , [4- (3, 4-Dimetil-fenilamino) -2-metil-fenil] -{ 5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil} -metanona (compuesto 155) , [4- (3-Cloro-2-metil-fenilamino) -2-meti1-fenil] -{5- [ 4- (2-hidroxi-etil)- [1,2,3] triazol-1-il] -2-metil-fenil} -metanona (compuesto 156) , [4- (3, 4-Dicloro-fenilamino) -2-metil-fenil] -{5- [4-(2-hidroxi-etil) -[1,2,3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 157), N-[3-(4-{5-[4-(2-Hidroxi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-benzoil } -3-metil-fenilamino) -fenil] -acetamida (compuesto 158) , [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{2-cloro-5- [4-(2-hidroxi-etil) -[1,2, 3] triazol-1-il] -fenil }-metanona (compuesto 159), [2-Cloro-4- (3-fluoro-fenilamino) -fenil] - { 5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 160) , [2-Cloro-4-(3-cloro-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 161) , (2-Cloro-4-m-toiilamino-fenil) -{ 5- [4- (2-hidroxi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il] -2-meti1-fenil } -metanona (compuesto 162), [2-Cloro-4- (3-metoxi-fenilamino) -fenil] - { 5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 163), [2-Cloro-4- (2, 3-dicloro-fenilamino) -fenil] -{5- [4-(2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 164) , [2-Cloro-4- (3, 5-dimetil-fenilamino) -fenil] -{5- [4-(2-hidroxi-etil) -[1,2,3] triazol-1-il] -2-metil-fenil} -metanona (compuesto 165) , [2-Cloro-4- (2, 5-difluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 166) , y [2-Cloro-4- (3, 5-difluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 167) . En otra modalidad más de la presente invención de los compuestos de fórmula la, al menos uno de R5, R6, R7, o R8 no es hidrógeno cuando R4 es -NH2, o al menos uno de R, R5, R6, o R7 no es hidrógeno cuando R8 es -NH2.

Métodos de preparación Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados en un número de formas bien conocidas por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados usando los métodos expuestos más adelante, junto con métodos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de la misma, como puede ser apreciado por aquellos métodos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos más adelante. Los compuestos de fórmula la y Ib pueden ser preparados usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se efectuaron en solventes que son apropiados con respecto a los reactivos y materiales empleados y que son adecuados para las transformaciones que están siendo efectuadas. También, los métodos sintéticos descritos a continuación, deberá comprenderse que todas las reacciones de reacción propuestas, incluyendo la reacción del solvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento y procedimientos de trabajo, se eligieron de modo que sean condiciones estándar para esa reacción, lo cual será fácilmente reconocido por un experto en la técnica. Será comprendido por un experto en la técnica de la síntesis orgánica, que la funcionalidad presente en varias posiciones de las moléculas usadas como unos compuestos de partida o intermediarios en la síntesis, debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestas. No todos los compuestos de fórmula I que caen en una clase dada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en algunos de los métodos descritos. Esas restricciones de sustituyentes o grupos funcionales que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes a un experto en la técnica y pueden ser usados métodos alternativos. Los compuestos de acuerdo a la presente invención pueden ser preparados por un proceso que comprende el acoplamiento de un alquilo terminal de fórmula lía con una azida de fórmula Illa para dar un compuesto de la fórmula la, como se muestra en el Esquema de Reacción 1; o de manera similar por un proceso que comprende el acoplamiento de una serie de fórmula Ilb con un alquileno terminal de fórmula Illb para dar un compuesto de fórmula Ib, como se muestra en el Esquema de Reacción 1; donde Ri, R2, R3/ R, R5, R6, R y R8 son como se definieron anteriormente; excepto que cualesquier sustituyentes o grupos funcionales que sean potencialmente reactivos en la reacción de acoplamiento pueden ser protegidos antes de que se efectúe la reacción de acoplamiento, y los grupos protectores removidos posteriormente .

Esquema de Reacción 1 FGl : Interconversión del grupo funcional R'i. R2. R'3. R'4 R'5. R'5, R'e R'7 Y R'ß significa Ri, R2/ 3 R4. 51 e 7 y Rs respectivamente o cualquier FG (grupo funcional) el cual puede ser transformado a Ri, R2, R3, R4, R5, Re, R7 y Rs La reacción de acoplamiento anterior se llevó a cabo usando un método para la formación de triazoles disustituidos en las posiciones 1,4 bien conocido por un experto en la técnica de la síntesis orgánica (véase por ejemplo WO 03/101972, Angew. Chem Int. Ed. 2002, 41, No.14, JOC 2002, 67, 3057-3064, y referencias citadas allí). Un método preferido es el método catalizado con cobre (I) , el cual comprende acoplar una azida con un alquino terminal a temperatura ambiente o mayor (por ejemplo hasta 80°C) . Pueden ser usadas diferentes fuentes de cobre en el proceso, Ejemplos no limitantes de las cuales son Cu (I) I , Cu(I)Br, Cu(I)CI, Cu(I)OAc y Cu(O). Una fuente actualmente preferida es el Cu (II) S04-5H20 en presencia de un agente reductor adecuado como el ascorbato de sodio. La cantidad de fuente de Cu usada en este proceso catalítico está típicamente en el intervalo de 0.1 a 10% en mol con relación a la cantidad del alquino o azida usada. La reacción es efectuada típicamente a temperaturas bajas (por ejemplo 25°C) en solventes como el metanol, etanol, ter-butanol, 1,4-dioxano, acetonitrilo, dimetilosulfóxido (DMSO) , acetona, N, N-dimetilformamida (DMF) , N-metilpirrolidinona (NMP) o tetrahidrofurano (THF) . Cuando sea usado Cu (II) S04 • 5H20 en presencia de un agente reductor como el sistema catalítico, típicamente se agrega una cantidad mínima de agua (2-40%, v/v) a la reacción. El acoplamiento anterior también puede ser efectuado de manera no catalítica (sin Cu) sino térmicamente, simplemente calentando. Sin embargo, este proceso también puede conducir a triazoles disustituidos en las posiciones 1,5. Los compuestos de acuerdo a la presente invención de la fórmula general lia pueden preparados por varios métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Una secuencia útil se muestra en el Esquema de Reacción 2. Los pasos clave comprenden el acoplamiento de un yoduro de fórmula general IV con el etiniltrimetilsilano para dar un compuesto de fórmula general III. El acoplamiento se efectúa típicamente en presencia de una cantidad catalítica de una fuente de paladio (O) , por ejemplo pd2(dba)3; una cantidad catalítica de una sal de cobre (I), por ejemplo yoduro de cobre (I); y un ligando, por ejemplo trifenilfosfina para estabilizar el sistema catalítico. La reacción es descrita mejor en la literatura, también llamada como reacción de Sonogashira (véase por ejemplo: Sonogashira, K. In Metal- Catalyzed Reactions, Diederich, F.,Stang, PJ. , Eds.; Wiley-VCH: New York, 1998).

El compuesto III protegido puede entonces ser desprotegido al acetileno terminal correspondiente de fórmula general lia por tratamiento por ejemplo con KC0 en metanol a TA. El yoduro de fórmula general IV puede ser preparado por una diazotización estándar de la amina con la fórmula general V seguido por tratamiento de la sal de diazonio formada con yoduro de potasio (véase la Preparación 5 como un ejemplo no limitante para los detalles experimentales aplicables de manera general) . La amina de fórmula general V puede ser formada por una reducción del compuesto nitro de fórmula general VI usando agentes reductores estándar. Los ejemplos de esos agentes reductores actualmente presentes, incluyen, pero no se limitan a, cloruro estannoso, hidrógenoformiato de amonio e hidrato de hidracina y una cantidad catalítica de paladio sobre carbón. La azida de fórmula general II puede ser preparada a partir de la amina de fórmula general V por tratamiento de la trifluorometansulfonil azida en presencia de una cantidad catalítica de sal de cobre, por ejemplo pentahidrato de sulfato de cobre (II) como se describe en la literatura, por ejemplo, por Liu, Q.; Yitzhak, T.; Org. Lett. 2003, 5, 2571-2572.

Esquema de Reacción 2 FGl : Interconversión del grupo funcional R'i/ R2, R'3/ R'4. '5/ R'5, R'e, R'7 Y R'ß significa Ri, R2, R3, R , R5/ R6/ R7 y R8 respectivamente o cualquier FG (grupo funcional) el cual puede ser transformado a Ri, R2, R3/ R4, R5/ R6, R7 y R8 Los compuestos de acuerdo a la presente invención de fórmula general VI pueden ser preparados por varios métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Una secuencia útil se muestra en el Esquema de reacción 3. El primer paso clave comprende el acoplamiento del yoduro de fórmula general IX con un éster (un ácido activado) de la fórmula general X para dar la benzofenona de fórmula general VII, por ejemplo usando los métodos descritos para la preparación de otras cetonas en J. Am. Chem. Soc. 1973, 95: 14, 4763-4765. La reacción de acoplamiento puede ser lograda transformando el yoduro IX en un intermediario organometálico reactivo, como por el tratamiento con cloruro de isopropilmagnesio para dar el derivado de magnesio correspondiente. La mezcla del derivado de magnesio reactivo con el éster de fórmula general X da el producto de fórmula general VII. De manera alternativa, el derivado de magnesio reactivo puede ser transmetalado a zinc, por tratamiento con una sal de zinc, por ejemplo cloruro de zinc, o ZnBr2 o Znl2, y entonces será acoplado con el haluro de ácido, como el cloruro de ácido del ácido de la fórmula general XI, en presencia de una cantidad catalítica del sistema Pd (0) /ligando. Los ejemplos de esos catalizadores de paladio incluyen pero no se limitan a tetracis (trifenilfosfin) paladio (0), tetracis (trifenilarsin)paladio (0) , diclorobis (trifenilfosfin) paladio (II) , o bencilclorobis (trifenil-fosfin) paladio ( II ) . De manera alternativa, el compuesto de organozinc es acoplado con el haluro de ácido, como el cloruro de ácido en presencia de o mediada por una cantidad equimolar, o subestequiométrica o catalítica de sales de cobre (I) o (II), como el acetato de cobre (II) o el complejo soluble de CuCN-2LiCl o CuCN-2LiBr. La reacción de acoplamiento puede ser efectuada típicamente a temperatura ambiente en solventes inertes, como el 1,4-dioxano, tolueno, benceno, y tetrahidrofurano bajo una atmósfera inerte, por ejemplo, sobre argón o nitrógeno. El segundo paso clave comprende el acoplamiento de un bromuro de la fórmula general VII con una amina de la fórmula general VIII para dar la aminobenzofenona de la fórmula general VI. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo usando un método para la formación de difenilaminas bien conocido por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. El método preferido es el método de aminación catalizada con paladio el cual comprende el acoplamiento de una amina con un arilhalogenuro (o ariltriflato) en presencia de un base, una fuente de Pd adecuada y un ligando de fosfina adecuado en un solvente inerte. Los diferentes compuestos de paladio puede ser usados en el proceso, los ejemplos no limitantes de los cuales son el acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), bromuro de paladio (II), diclorobis (trifenilfosfin) paladio (II) , tetracis (trifenilfosfin) paladio (0) , tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0 ) . Los ligandos de fosfina preferidos incluyen, pero no se limitan a, 2, 2' -bis (difenilfosfina) -1, 1' -binaftilo (aquí posteriormente referido como BINAP) racémico o no- racémico, tri-o-tolilfosfina, tri-ter-butilfosfina, 1,1'-bis (difenilfosfina) -ferroceno, bis [ (2-difenilfosfina) fenil] éter (DPEphos), 2-diciclohexilfosfanil-2' -dimetilamino-bifenilo, 2- (di-ter-butilfosfina) bifenil y 9, 9-dimetil-4 , 6-bis (difenilfosfina) xanteno (Xantphos). La cantidad de paladio y ligando usado en este proceso catalítico puede estar típicamente en el intervalo de 0.1 a 10% mol con relación a la cantidad de haluro aromático (o triflato) usado. Especialmente el ter-butóxido de sodio (NaOt-Bu) y el carbonato de cesio (CS2C03) han probado ser las bases preferidas en este proceso, pero pueden ser usadas otras bases también. La reacción se efectúa típicamente a temperaturas elevadas (80-120°C) en solventes inertes, 1,4-dioxano, tolueno, benceno, y tetrahidrofurano bajo una atmósfera inerte, por ejemplo, argón o nitrógeno. Los tioésteres de fórmula general X pueden por ejemplo ser preparados a partir del ácido de la fórmula general XI por tratamiento con 2, 2 ' -ditiopiridina en presencia de trifenilfosfina (véase por ejemplo, la preparación 1 para los detalles experimentales no ilustrados aplicables de manera general) , como se describe en Tetrahedron Letters Vol. 22, No.46, pp.4647-4650, 1981. Otros métodos generales para la preparación de los tioésteres de fórmula general X pueden encontrarse por ejemplo en Tetrahedron Letters No.31, pp.2875-2878, 1979 y Org. Letters 2003, Vol 5, No. 10, pp 1633-1635 y referencias citadas allí.

Esquema de Reacción 3 FGl: Interconversión de Grupo Funcional R'i, R'2, R'3 R' , R'5/ '5/ R'e/ R'? y R's significa Ri, R2, R3 , R4, R5, R6, R7 y R8 respectivamente o cualquier FG (grupo funcional) adecuado que pueda ser transformado a Ri, Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden, en casos especiales, ser preparados por una interconversión de grupo funcional (FGl) simple, lo que significa un proceso estándar, conocido por aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica, donde un grupo funcional en compuestos con la fórmula general I o I' se transforma en un grupo funcional diferente en uno o más pasos sintéticos, conduciendo un nuevo compuesto con la fórmula general I. Los ejemplos de esos procesos incluyen, pero no se limitan a, hidrólisis de un éster para dar un ácido bajo condiciones básicas, desprotección de un metiléter para dar un fenol por tratamiento con, por ejemplo, tribromuro de boro (BBr3) , y por ejemplo, hidrogenación catalítica de una olefina para dar un hidrocarburo saturado. Los ejemplos no limitantes de esas transformaciones son descritos en "Comprehensive Organic Transformations", por R. C. Larock, VCH 1989 y referencias citadas allí, las cuales se incorporan por lo tanto como referencia y en los procedimientos generales. Especialmente, el uso de grupos protectores generales en uno o más pasos sintéticos pueden ser conveniente en la síntesis de compuestos con la fórmula general I. Los ejemplos de esos grupos protectores generales incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, ter-butilo o bencil esteres como grupos protectores de un grupo hidroxi; tetrahidropiranil-o silil-éteres como grupos protectores de un grupo hidroxi o alquino terminal. Como se muestra en el Esquema 1, 2 y 3 cada compuesto intermedio puede ser transformado por un proceso con FGl como se describió anteriormente para dar nuevos compuestos con la misma fórmula general (por ejemplo, un grupo hidroxi puede ser protegido como un ter-butil-dimetil-silil éter) . Esto es solo para ilustrar la flexibilidad en la síntesis, y en general la secuencia descrita de los procesos es únicamente una de muchas posibles estrategias es para la síntesis de los compuestos de la presente invención. Es decir, que puede ser ventajoso en algunos casos alterar la secuencia de los procesos descritos aquí. La secuencia descrita de los procesos no se considera limitante de la preparación de los compuestos de la presente invención de fórmula general la o Ib, y la alteración de la secuencia de reacción puede ser una alternativa para aquellos expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Los intermediarios fácilmente disponibles pueden servir como punto de partida para la síntesis de varias series de compuestos cubiertos por la fórmula general la e Ib. La síntesis de varias aminobenzofenonas y métodos generales útiles para la síntesis de los intermediarios y las benzofenonas de la presente invención puede encontrarse por ejemplo en las WO 98/32730, WO 01/05744, WO 01/05746, WO 01/05749, WO 01/05751, WO 01/05745, WO 01/42189, WO 01/90074, WO 02/083622, WO 03/018535, WO 02/076447, y WO 04/056762, y las referencias citadas allí, todas de las cuales se incorporan por lo tanto aquí como referencia.

Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende, como un componente activo, un compuesto de formula la o Ib junto con un excipiente, soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, la invención se relaciona con el uso de un compuesto de formula la o Ib para la preparación de medicamento para la prevención, tratamiento o alivio de enfermedades o condiciones inflamatorias. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de dosis unitarias como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, elíxires, jarabes, emulsiones, ampolletas, supositorios o soluciones o suspensiones parenterales; para administración oral, parenteral, oftálmica, transdérmica, intraauricular, tópica, pulmonar, nasal, bucal o rectal o en cualquier otra forma apropiada para la formulación de compuestos antiinflamatorios de acuerdo con las prácticas aceptadas, aquellas descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 19th Ed., Mack Publishing Company, 1995. En la composición de la invención, el componente activo puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 99%, de 0.1% hasta aproximadamente 10% en peso de la composición. Para la administración oral en forma de una tableta o cápsula, un compuesto de fórmula I puede ser combinada de manera adecuada con un soporte farmacéuticamente aceptable oral no tóxico, como el etanol, glicerol, agua o similar. Además, pueden ser aregados aglutinantes, lubricantes, agentes desintegrantes, agentes saborizantes y colorantes adecuados a la mezcla, según sea apropiado. Los aglutinantes adecuados incluyen, por ejemplo, lactosa, glucosa, almidón, gelatina, goma de acacia, goma de tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilen glicol, ceras o similares. Los lubricantes incluyen, por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio o similares. Los ejemplos desintegrantes incluyen, por ejemplo, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de Santana o similares. Los excipientes adicionales para cápsulas incluyen macrogoles o lípidos . Para la preparación de composiciones sólidas como las tabletas, el compuesto activo de fórmula I es mezclado con uno o más excipientes, como los descritos anteriormente, y otros diluentes farmacéuticos como el agua para producir una composición de formulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de fórmula I. Debe comprenderse que el término "homogéneo" significa que el compuesto de fórmula I se dispersa uniformemente a través de la composición, de modo que la composición puede ser subdividida fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas como tabletas o cápsulas . La composición de preformulación puede entonces ser subdividida en formas de dosificación unitaria que contengan aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 1000 mg, en particular de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 500 mg, del compuesto activo de la invención. Las formulaciones líquidas para administración oral o parenteral del compuesto de la invención incluyen, por ejemplo, soluciones acuosas, jarabes, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones con aceites comestibles como aceite de semilla, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate. Los agentes dispersantes o suspensores adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas o naturales como las de tragacanto, arginato acacia, dextran, carboximetilcelulosa sódica, gelatina, metilcelulosa o polivinilpirolidona . Para la administración parenteral, por ejemplo, la inyección o infusión intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o intravenosa, la composición farmacéuticamente preferiblemente comprende un compuesto de formula I disuelto o solubilizado en un solvente farmacéuticamente aceptable, apropiado. Para la administración parenteral, la composición de la invención puede incluir un solvente acuoso o no acuoso estéril, en particular agua, salina isotónica, solución amortiguadora u otro solvente usado convencionalmente para la administración parenteral de sustancias terapéuticamente activas. La composición puede ser esterilizado, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retenga bacterias, además de un agente esterilizante en la composición, irradiación de la composición, o calentamiento de la composición. De manera alternativa, el compuesto de la invención puede ser proporcionado como una preparación sólida estéril, por ejemplo, un polvo seco liofilizado, el cual es disuelto del solvente estéril e inmediatamente antes de su uso. La composición que se pretende sirva para la administración parenteral puede comprender adicionalmente aditivos convencionales como estabilizadores, amortiguadores o preservativos, por ejemplo, antioxidantes como de hidroxibenzoato de metilo o similares. Las composiciones para administración rectal pueden estar en forma de un supositorio que incorpore el ingrediente activo y un soporte como manteca de cacao, o en forma de un enema . Las composiciones adecuadas para la administración intraarticular pueden estar en forma de preparaciones acuosas estériles del ingrediente activo el cual puede estar en forma microcristalina, por ejemplo, en forma de una suspensión microcristalina acuosa. También pueden ser usadas formulaciones liposomales o sistemas poliméricos biodegradables para presentar el ingrediente activo para administración intraocular y oftálmica. Las composiciones adecuadas para la administración tópica, incluyendo el tratamiento oftálmico incluye preparaciones líquidas o semilíquidas como linimentos, lociones, geles, aplicantes, emulsiones aceite en agua o agua en aceite, como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones como gotas. Para la administración tópica administración, el compuesto de formula I puede estar presente típicamente en una cantidad de aproximadamente 0.01 hasta 20% en peso de la composición, como de 0.1% hasta aproximadamente 10%, pero también puede estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente 50% de la composición. Las composiciones para tratamiento oftálmico pueden contener preferiblemente, de manera adicional una ciclodextrina . Las composiciones adecuadas para la administración a la cavidad nasal o oral o por inhalación incluyen formulaciones en polvo, autopropelentes y rocíos, como aerosoles y atomizadores. Esas composiciones pueden comprender un compuesto de fórmula I en una cantidad de 0.01-20%, por ejemplo, 2%, en peso de la composición. La composición puede comprender adicionalmente uno o más de otros componentes activos convencionalmente usados en el tratamiento de varias enfermedades y condiciones inflamatorias. Los ejemplos de esos componentes activos adicionales pueden ser seleccionados del grupo que consiste de glucocorticoides, vitamina D y análogos de vitamina D, antihistaminas, antagonistas del factor activador de las plaquetas (PAF), agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes ß-adrenérgicos, inhibidores de COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes para hacer disminuir el colesterol en suero, retinoides, sales de zinc y salicilazo-sulfapiridina. En un aspecto más, la invención se relaciona con un método de tratamiento de enfermedades y condiciones inflamatorias, o enfermedades o condiciones oftálmicas, o cáncer, el método comprende administrar a un paciente que necesite del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I . Una dosis adecuada de un compuesto de la invención dependerá, inter alia, de la edad y condición del paciente, la severidad en la enfermedad ha ser tratada y otros factores bien conocidos por el medico practicante. El compuesto puede ser administrado ya sea oral, parenteral o tópicamente de acuerdo a diferentes programas de dosificación, por ejemplo diariamente o con intervalos semanales. En general una sola dosis estará en el intervalo de 0.01 a 400 mg/kg de peso corporal. El compuesto puede ser administrado como un bolo (es decir, una dosis diaria total es administrada una sola vez) o en dosis subdivididas dos o más veces al día. Las enfermedades o condiciones inflamatorias contempladas para el tratamiento con los compuestos de la presente son enfermedades inflamatorias donde la modulación de la expresión y secreción de citocina puede ser medida por cinasas MAP como la cinasa p38 MAP como se discutió anteriormente. Los ejemplos de enfermedades y condiciones inflamatorias que se cree son medidas por la cinasa p38 MAP son seleccionadas del grupo que consiste de asma, artritis, incluyendo la artritis reumatoide y espondilartritis, gota, aterosclerosis, enfermedades del intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn, inflamaciones neurológicas, enfermedades inflamatorias de los ojos, trastornos cutáneos proliferativos e inflamatorios, como la psoriasis, dermatitis atópica, y acné vulgaris, uveitis, sepsis, choque séptico y osteoporosis . El tratamiento puede implicar adicionalmente la administración de uno o más componentes activos antiinflamatorios como glucocorticoides, vitamina D y análogos de vitamina D, y análogos de vitamina D, antihistaminas, antagonistas del factor activador de las plaquetas (PAF) , agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes ß-adrenérgicos, inhibidores de COX-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes para hacer disminuir el colesterol en suero, retinoides, sales de zinc y salicilazo-sulfapiridina. La administración de un compuesto de la presente invención y otro componente antiinflamatorio pueden ser de manera concomitante o en secuencia. Las enfermedades o condiciones oftálmicas contempladas para el tratamiento con dos compuestos de la presente incluyen las enfermedades o condiciones oftálmicas no infecciosas (por ejemplo, alérgicas) conjuntivitis, iritis, queratitis, uveitis, escleritis, episcleritis, oftalmititis simpática, blefaritis o quera toconj unctivi tis sicca .

Métodos Farmacológicos Para estudiar el efecto de los compuestos de la presente invención in vi tro, se determinó la inhibición de la secreción de IL-lß y TNF-a usando el siguiente procedimiento: Se midió la producción de Citocina en los medios de células mononucleares de sangre periféricas estimuladas con lipopolisacáridos (LPS) . Las células mononucleares fueron aisladas de sangre periférica humana por fraccionamiento con Lymphoprep® (Nycomed, Noruega) y suspendidas en RPMI 1640 (medio de crecimiento) con suero de carnero fetal (FCS, 2%), como una concentración de 5 x 105 células/ml. Las células fueron incubadas en placas de cultivo tisular de 24 pozos en alícuotas de 1 ml . Los compuestos de prueba fueron disueltos en dimetiisulfóxido (DMSO, 10 mM) y fueron diluidos con el medio. Los compuestos fueron agregados a las células durante 30 minutos, entonces se agregó LPS (concentración final de 1 mg/ml) . Las placas fueron incubadas durante 18 horas, y la concentración de IL-lß y TNF-a en el medio fue determinada por el ensayo inmunosorbente ligado a enzima. Se calcularon las concentraciones inhibidoras medias (IC50) de los compuestos. Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1. Inhibición de la producción de citocina in vi tro por compuestos de la presente invención.

Comp. Ref. a: (4- (2-aminofenilamino) -2-cloro-2 ' -metilbenzofenona, Compuesto 156 descrito en la WO 98/32730. Comp. Ref. b: 2 ' - [3-Cloro-4- (2-metilbenzoil) fenilamino] octananilida, Compuesto 102 descrito en la WO 01/05746. Comp. Ref. c: N- [ 2- [3-cloro-4- (2-metilbenzoil) fenilamino] fenil] carbamato de 1-Acetoximetilo, Compuesto 109 descrito en la WO 01/05749. Comp. Ref. d: l-Etil-3- [2- [3-cloro-4- (2-metilbenzoil) fenilamino] -5-fluoro-fenil] urea, Compuesto 114 descrito en la WO 01/05751. Comp. Ref. e: 2 , 2, 2-Trif luoro-N- [2- [3-cloro-4- (2-metilbenzoil) fenilamino] -5-fluoro-fenil] acetamida, Compuesto 102 descrito en la WO 01/05745. Comp. Ref. f: 2-Cloro-4- (3-fluoro-2-metil-fenilamino) -2 ' -metilbenzofenona, Compuesto 131 descrito en la WO 01/42189. Los resultados muestran que los compuestos de la presente invención son inhibidores altamente potentes de la producción de IL-lß, T?F-a y muestran una actividad inhibidora de citocinas sorprendentemente más alta que los compuestos de referencia, haciéndolos de este modo potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias . Además, los derivados de aminobenzofenona novedosos pueden tener propiedades farmacocinéticas sorprendentemente favorables como absorción y estabilidad metabólica.

Ensayo de la cinasa P38a MAP Cul tivo celular Las células COS-I (derivadas de células similares a los fibroblastos de riñon de mono verde Africano que contienen antígeno T natural bajo el control del promotor SV40) se obtuvieron de la ATCC (ATCC no. CRL-1650) y se hicieron crecer en medio de crecimiento (DMEM sin rojo de fenol, 10% de FCS, L-glutamina 2 mM, 100U de penicilina y 100 µg de estreptomicina/ml) a 37 °C con 5% de C02. Las células se hicieron pasar dos veces a la semana por tripsinación (0.25% de tripsina, EDTA 1 mM en PBS) y fueron diluidas sobre 1:10. El medio fue cambiado cada segundo o tercer día. La línea celular fue probada regularmente con el Micoplasma PCR Primer Set (Stratagene) y se encontró que estaba libre de Micoplasma . Los medios de cultivo tisular como el FCS, L-glutamina y penicilina y estreptomicina son de Bribco BRL, Gaithersburg, MD, EUA.

Expresión Transi toria de cél ulas COS-1 El día 1 las células COS-1 fueron sembradas en una caja de peltre a 143 cm2 con una densidad de 2xl04 células/cm2 en medio de crecimiento. Al día 2 las células fueron cotransfectadas con 5 µg (total) de ADN de plasma experimental, expresando el FLAG-p38a y FLAG-MKK6 (EE) . Los plásmidos fueron introducidos en las células COS-1 en un medio libre de suero usando D0TAPMR (Boehringer-Mannheim, Mannheim, Alemania) . Se preparó y purificó ADN Plasmídico usando el QIAGEN EndoToxin-free Maxiprep-500 kit (Hilden, Alemania) . Brevemente, se mezclaron el ADN y DOTAPMR exactamente a los 15 minutos a 37°C en el incubador de C02. La mezcla de transfección fue posteriormente transferida a un tubo de falcón de 15 ml y se agregó un medio de transfección (DMEM con L-Glutamina y Pen. /Strep, pero sin suero) a la mezcla de transfección, seguido por la adición a la monocapa celular. Después de 4 horas de incubación con DOTAPMR y plásmidos, el medio que contenía la cantidad doble de suero fue agregado a las células llevando la concentración final del suero hasta el 10%. Las células fueron entonces incubadas durante 24 horas antes de la reacción de la cinasa.

Inmunoprecipi tación Después de 24 horas de incubación la reacción fue detenida colocando la caja de peltre sobre una caja de hielo. El medio fue aspirado, y la monocapa celular fue lavada una vez con PBS enfriado en hielo (NaCI a 137 mM, KH2P04 a 1.5 mM, KCl a 2.7 mM, Na2HP04-.H20 a 8.1 mM) , y posteriormente se solubilizó durante 10 min. en 1.5 ml de amortiguador de lisis (HEPES 50 mM, pH 7.5, NaCl 150 mM, EDTA 10 mM, Na4P207 a 10 mM, NaF 100 mM, Na3V04 2 mM, 1% de Tritón-X-100, Pefabloc 500 µM, Leupeptina 10 µg/µl, Aprotinina 10 µg/µl) . La monocapa celular fue desprendida por medio de una varilla de caucho, y se transfirió a un tubo de Eppendorf. Las células solubilizadas fueron clarificadas por centrifugación a lO.OOOxg durante 10 min. a 4°C. El sobrenadante fue transferido a 50 µl de perlas de Proteína G Sefarosa prelavadas en amortiguador de HNT (HEPES 30 mM, pH 7.5, NaCl 30 mM, 0.1% de Tritón X-100) y fueron incubadas con 2 µg/muestra de monocapa de anticuerpo anti-FLAGMR M2 (dirigido contra el epítope FLAG, NH2-Asp-Tyr-Lys-Asp-Asp-Asp-Asp-Lys-COOH) durante 1 hora a temperatura ambiente. El anticuerpo monoclonal antiFLAG M2 fue obtenido de Sigma (cat. no. F-3165) . Se agregaron de aproximadamente 60 µg de lisado celular clarificado a los anticuerpos anti-FLAGMR preabsorbidos sobre perlas de Proteínas G Sefarosa incubadas durante 90 min a 4°C y un mezclador de muestra de sangre. Después del periodo de inmunoprecipitación las perlas de Sefarosa fueron lavadas dos veces en amortiguador de lisis y dos veces en un amortiguador de reacción de cinasa (HEPES 25 Mm, pH 7.5, acetato de magnesio 10 mM, ATP 50µM) .

Incubación de los compuestos con cinasa p38a purificada El anti-FLAG-p38 inmunoprecipitado prelavado absorbido sobre perlas de Proteína G Sefarosa fue lavado dos veces en lx amortiguador de cinasa (HEPES 25 mM, pH 7.5, acetato de magnesio 10 mM, ATM 50 µM) , y el sobrenadante fue aspirado. Los compuestos fueron diluidos en lx amortiguador de cinasa a la concentración apropiada. Los compuestos fueron agregados al inmunoprecipitado lavado y la FLAG-p38 activada absorbida sobre perlas de Proteína G Sefarosa durante 30 min. a 30°C en un volumen de 100 µl . Cada 10 min los tubos de Eppendorf fueron tapados para asegurar que las perlas de los compuestos estuvieran en solución. Después de 30 min. de incubación, las perlas fueron centrifugadas y el sobrenadante fue aspirado.

Rea cción de la Cinasa p38a MAP La reacción de la cinasa comenzó agregando 1 µg de GST-ATF-2 (Santa Cruz, Lajolla, CA, USA, cat. no. sc-4114) junto con 2 µCi ?-32 P-ATP en lx amortiguador de cinasa por muestra. La reacción se dejó proceder durante 30 min. a 30°C, y fue detenida agregando 40µl de 2xSDS amortiguador de muestra a la reacción de cinasa. Las muestras fueron hervidas, centrifugadas y resueltas sobre SDS-PAGE al 15%. El gel de SDS-PAGE seco fue expuesto a una pantalla Phospho-Imager y las bandas de PHAS-1 reactivas fueron cuantificadas por el STORM860 Phospho-Imager (Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA, EUA), usando el programa ImageQuaNT . En este ensayo, se encontró que el Compuesto 102 era un potente inhibidor de la cinasa p38 MAP.

Modelo de tamiz in vivo de respuesta del TNF-a inducida por LPS en ratones Para estudiar el efecto de los compuesto de la invención in vivo, se estableció un modelo de tamiz in vivo de respuesta del TNF-a inducida por LPS como sigue: Grupos de 6 ratones (C3H/HeN, hembra, de aproximadamente 8 semanas (20 g) , Bomholtgaard) fueron dosificados con compuestos de prueba en vehículo en suspensión 1 hora antes de la administración de LPS (LPS de E. coli 055: B5, L-4005, Sigma) . Al tiempo 0, los ratones fueron dosificados ip con 1.0 mg de LPS/kg. Después de anestesiar con Hypnorm/Dormicum, los ratones fueron sangrados del plexo venoso del orbital 80-90 minutos después de la administración de LPS. Las muestras de sangre fueron muestreadas en tubos estabilizados con EDTA y centrifugadas a 4000 rpm durante 10 minutos a 4°C. El nivel en plasma de TNF-a fue analizado por ELISA. El compuesto 156 de la WO 98/32730 fue usado como compuesto de referencia. El nivel de plasma del TNF-a fue determinado usando ELISA de emparedado. Se recubrieron placas microtituladoras con un anticuerpo monoclonal contra TNF-a de ratón, se lavaron y bloquearon con un amortiguador de caseína. Se agregaron muestras de hebras recombinantes de TNF-a de ratón a los pozos de las placas microtituladoras y se incubó. Todos los estándares fueron probados por triplicado, todas las muestras de plasma una sola vez. Después de la incubación de la muestra y el estándar, las placas fueron lavadas e incubadas con anticuerpo policlonal secundario biotinilado contra TNF-a y se lavaron. Se agregó conjugado de enzima a todos los pozos y se enjuagó. Se agregó el sustrato y la reacción enzima/sustrato se detuvo después de 15 minutos a temperatura ambiente con H2S04 ÍM. El desarrollo de color (OD) fue medido a 450 nm en un lector de ELISA y la DO de fondo a 620 nm fue sustraída. Los experimentos fueron aprobados y un grupo tratado con el compuesto de referencia mostró una división significativa (p<0.05) de la respuesta de TNF-a en comparación con el grupo control tratado con LPS. Los resultados de los compuestos de prueba son indicados como un porcentaje de inhibición en comparación el grupo control tratado con LPS. Los compuestos fueron probados a 1 mg/kg (p.o.) . Se usó la prueba de Mann-Whitney para comparar los grupos tratados con fármaco con los grupos control tratados con LPS (p<0.05). Los resultados se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3. Inhibición in vivo de la producción de TNF-a inducida por LPS (en %) Comp. Ref. a: (4- (2-aminofenilamino) -2-cloro-2 ' -metilbenzofenona, Compuesto 156 descrito en la WO 98/32730 (probado a 10 mg/kg i.p.). Los resultados muestran que los compuestos de la presente invención muestran sorprendente una mejor actividad biológica in vivo con respecto a la inhibición de la producción de TNF-a inducida por LPS en ratones en comparación con el compuesto de referencia, haciéndolos de este modo potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. La invención es descrita con mayor detalle en los siguientes ejemplos no limitantes los cuales no pretenden de ninguna manera limitar el alcance de la invención como se reclama.

EJEMPLOS General Todos los puntos de fusión no están corregidos. Para los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de XH (300 MHz) y 13C RMN (75.6 MHz) se citan los valores de desviación química (d) (en ppm) a menos que se especifique otra cosa; para las soluciones de deuteriocloroformo con relación al tetrametilsilano interno (d = 0.00) o cloroformo (d = 7.26) o deuteriocloroformo (d = 76.81 para 13C NMR) estándar. El valor de un multiplete, ya sea definido (doblete (d) , triplete (t) , cuadruplete (q) ) o no (m) en el punto medio aproximado se da a menos que se cite un intervalo.

Todos los solventes orgánicos fueron anhídridos. La cromatografía se efectuó sobre gel de sílice usando la técnica instantánea. Se usaron mezclas apropiadas de acetato de etilo, diclorometano, metanol, y éter de petróleo (40-60) como eluyentes, a menos que se haga notar otra cosa. Han sido usadas las siguientes abreviaciones: ac. acuoso dba Dibencilidenacetona DCM Diclorometano DMAP -Dimetilaminopiridina DMF N, N-Dimetilformamida DIEA Etil diisopropil amina EDCl clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida EtOAc acetato de etilo FDPP pentafluorofenil éster del ácido difenil fosfínico H Hora (s) HATU Hexafluorofosfato de O- (7-Azabenzotriazol-l-il) - N,N,N' ,N' -tetrametiluronio Min Minutos NMP N-metilmorfolina RMN Resonancia magnética nuclear rac-BINAP 2,2' -bis (difenilfosfino) -1, 1 ' -binaftilo racémico RT Temperatura ambiente TBAF Fluoruro de tetra-n-butilamonio TEA Trietilamina TFA Acido Trifluoroacético THF Tetrahidrofurano THP Tetrahidropirano TIPSCI Cloruro de triisopropilsililo V Volumen Tabla 4 Compuestos ejemplificados de fórmula general I Compuesto Ejemplo No, Estructura 139 39 140 40 141 41 142 42 143 43 Compuesto Ejemplo No, Estructura 150 50 151 51 152 52 153 53 154 54 Compuesto Ejemplo No. Estructura 155 55 156 56 157 57 158 58 159 59 Compuesto Ejemplo No, Estructura 160 60 161 61 162 62 163 63 164 64 Compuesto Ejemplo No, Estructura 165 65 166 66 167 67 Preparación 1: S-Piridin-2-il éster del ácido 2-metil-5-nitro-tiobenzoico (compuesto 401) Se disolvieron ácido 2-metil-5-nitrobenzoico (22.5 g, 124 mmol), 2 , 2 ' -ditiopiridina (27.5 g, 124 mmol) y trifenilfosfina (32.6 g, 124 mmol) en CH3CN (650 mL) . La solución fue agitada a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción fue filtrada y el sólido fue lavado con pequeñas cantidades de CH3CN. Esto dio el compuesto del título como un sólido incoloro.

Preparación 2 : (4-Bromo-2-cloro-fenil) - (2-metil-5-nitro-fenil) -metanona (compuesto 402) Esta reacción se efectuó bajo una atmósfera de argón usando material de vidrio seco. Se disolvió 4-bromo-2-cloroyodobenceno (25.5 g, 80.9 mmol) THF seco (400 mL) y se enfrió a -60 °C. Se agregó cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF, 40.4 mL, 80.9 mmol) bajo agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a -40°C y la mezcla fue agitada a -40°C durante 4 h. Se agregó el compuesto 401 (22.2 g, 80.9 mmol) y la mezcla fue agitada a -40 °C durante 3 h después de lo cual se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 17 h. Se agregó una solución acuosa saturada de NH4C1 (200 mL) y la mezcla fue agitada durante 1 h. Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con Et2? (4 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas (MgS04) , filtradas y concentradas in vacuo . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando CH2Cl2/éter de petróleo (40-60) 2:3 como el eluyente para dar el compuesto del título como compuesto cristalino amarillo.

Preparación 3: [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - (2-metil-5-nitro-fenil) -metanona (compuesto 403) El compuesto 402 (5.4 g, 15.2 mmol) fue disuelto en 1,4-dioxano seco (150 mL) en un recipiente de 200 mL de tapa roscada. Se agregó 2, 4-difluoroanilina (1.7 mL, 16.7 mmol) y se sopló argón sobre la mezcla. Se agregaron Cs2C03 (14.9 g, 45.7 mmol), BINAP (0.38 g, 0.6 mmol) y Pd(0Ac)2 (0.14 g, 0.6 mmol) y se sopló argón a través de la mezcla y el recipiente de tapa roscada fue cerrado. La mezcla fue agitada a 100°C durante 7 h. La mezcla de reacción fue vertida en H2O (100 mL) y EtOAc (200 mL) . La fase acuosa fue extraída con EtOAc (x 3) y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas (MgS04) , filtradas y concentradas in vacuo . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando CH2Cl2/éter de petróleo (40-60) 2:3 -> 1:1 -> 1:0 seguido por EtOAc como el eluyente para dar el compuesto del título como un compuesto cristalino amarillo.

Preparación : (5-Amino-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilaminol-fenil] -metanona (compuesto 404) El compuesto 403 (6.0 g, 14.9 mmol) fue disuelto en MeOH (350 mL) . Se agregó polvo de zinc (12.69 g, 194 mmol) y NH4C1 (5.59 g, 104 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla fue filtrada y lavada con MeOH. El filtrado fue concentrado y el sólido fue disuelto en EtOAc (150 mL) y NaC03 acuoso saturado (100 mL) . La fase acuosa fue extraída con EtOAc y las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) , filtradas y concentradas in vacuo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40- 60) 1:2 como el eluyente para dar el compuesto del título como un compuesto cristalino ligeramente coloreado.

Preparación 5: [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilaminol-fenil] - (5-iodo-2-metil-fenil-metanona (compuesto 405) El compuesto 404 (0.62g, 1.66 mmol) fue disuelto en acetona (14 mL) . Se agregó HCl concentrado (37%, 0.69 mL, 8.3 mmol) y la solución fue enfriada sobre un baño de hielo. Se disolvió aN?2 (0.14 g, 1.99 mmol) en H20 (1 mL) y se agregó a la solución anterior durante 15 minutos. La temperatura interna se mantuvo en 0°C - 2°C durante la adición. La suspensión fue agitada sobre un baño de hielo durante 0.5 h, después de lo cual se agregó por goteo una solución de Kl (0.41 g, 2.45 mmol) y I2 (0.31 g, 1.22 mmol) en H20 (4 mL) durante 5 minutos. La mezcla fue agitada a 0°C durante 2 h.

Se agregó H20 (20 mL) y EtOAc (20 mL) y sea agitó y las fases fueron separadas. La fase orgánica fue lavada con NaHS03, entonces con Na2C03 acuoso, secada (MgS04) , filtrada y concentrada in va cuo . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40- 60) 1:5 para dar el compuesto del título como compuesto cristalino ligeramente coloreado.

Preparación 6: [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - (2-metil-5-trimetilosilaniletinil-fenil) -metanona (compuesto 406) El compuesto 405 (400 mg, 0.83 mmol) y etiniltrimetilsilano (115 µL , 0.83 mmol), fueron disueltos en trietilamina desgasificada (11 mL) . Se agregaron a la solución trifenilfosfina (21.7 mg, 0.083 mmol), pd2(dba)3 (15 mg, 0.017 mmol) y yoduro de cobre (I) (3 mg, 0.017 mmol) . El matraz fue cerrado, llenado con argón y entonces agitado a 90°C durante 18 h. La mezcla de reacción fue filtrada a través de Decalita y concentrada ín vacuo . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 25:75 como el eluyente para dar el compuesto del título como un jarabe.

Preparación : [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - (5-etinil-2-metil-fenil) - metanona (compuesto 407) Una solución de compuesto 406 (426 mg, 0.94 mmol) y K2C03 (195 mg, 1.41 mmol) en metanol (4.0 mL) fue agitada a TA durante 5 h. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de EtOAc/agua. La fase orgánica fue lavada con agua, salmuera y entonces secada (MgS04) , filtrada y concentrada in vacuo para dar el compuesto del título crudo. El producto fue usado sin ninguna purificación adicional. 2- (2-Azido-etoxi) -tetrahidro-pirano (compuesto 408) Una mezcla de 2- (2-bromo-etoxi) -tetrahidro-pirano (1.00 mL, 6.62 mmol), NaN3 (4.34 g, 66 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (245 mg, 0.66 mmol) en DMF (7.0 mL) fue agitada a TA durante 18 h. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de EtOAc/agua. La fase orgánica fue lavada con agua, salmuera y entonces secada (MgS04), filtrada y concentrada in vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 20:80 como el eluyente para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.

Ejemplo 1: [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - (2-metil-5-{l- [2-tetrahidro-piran-2-iloxi) -etilo] -ÍH- [1,2,3] triazol-4-il } -fenil) -metanona (compuesto 101) El compuesto 407 (300 mg, 0.79 mmol) y el compuesto 408 (135mg, 0.79 mmol) fueron disueltos en etanol (6.0 mL) . Se agregó una solución recién preparada de pentahidrato de sulfato de cobre (II) (7.8 mg, 0.031 mmol) y ascorbato de sodio (31 mg, 0.16 mmol) en agua (0.9 mL) a la mezcla de reacción fue cerrado y agitado durante 48 h a TA. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de EtOAc/agua. La fase orgánica fue lavada con agua, salmuera y entonces secada (MgS04) , filtrada y concentrada in vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 50:50 como eluyente para dar el compuesto del título como un jarabe marrón claro. 13C RMN (CDCI3) d 196.1, 159.1 (dd) , 155.5 (dd) , 147.8, 146.9, 139.8, 137.7, 135.3, 133.7, 131.9, 129.4, 128.3, 127.9, 126.5, 124.4 (dd), 124.3 (dd) , 120.8, 116.3, 112.8, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 99.1, 65.8, 62.4, 50.5, 30.4, 25.2, 20.2, 19.4 Ejemplo 2: [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) fenil] - { 5- [1- (2-hidroxi-etil) -ÍH- [1, 2, 3ltriazol-4-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 102) Una solución del compuesto 101 (350 mg, 0.63 mmol) en metanol (4.0 ml . ) fue agregada a ácido toluen-4-sulfónico (60 mg, 0.32 mmol) y la mezcla fue agitada durante 7 h a TA. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de EtOAc/agua. La fase orgánica fue lavada con NaOH (ac, 2 M) , agua, salmuera y entonces secada (MgS04) , filtrada y concentrada in vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 25:75 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarilla. 13C RMN (CDCI3) d 196.2, 159.2 (dd) , 155.6 (dd) , 148.1, 146.7, 139.9, 137.6, 135.2, 133.8, 131.8, 128.9, 127.8, 126.2, 124.6 (dd) , 124.3 (dd), 121.1, 116.2, 112.7, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 61.1, 52.8, 20.1 Preparación 9: 2- (3-Azido-propoxi) -tetrahidro-pirano (compuesto 409) Una mezcla de 2- (3-cloro-propoxi) -tetrahidro-pirano (6.28 g, 35.2 mmol), NaN3 (11.4 g, 176 mmol) y yoduro de potasio (584 mg, 3.52 mmol) en DMF (50 ml . ) fue agitada a TA durante 18 h. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de Et20/agua. La fase orgánica fue lavada con agua, salmuera, y entonces secada (MgS04) , filtrada y concentrada in vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 15:85 como el eluyente para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.

Ejemplo 3: [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) - fenill- (2-metil-5-{l- [3-tetrahidro-piran-2-iloxi) -propil] -1H- [1, 2, 3] triazol-4-il} fenil) -metanona (compuesto 103) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la Preparación del compuesto 101, usando el compuesto 407 (0.44 mmol) y el compuesto 409 (0.44 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 10:90 a 50:50 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma incolora. 13C RMN (CDCI3) d 196.1, 147.8, 146.9, 139.8, 137.6, 135.3, 133.7, 131.9, 129.4, 128.2, 127.9, 126.4, 124.4 (dd) , 124.3 (dd) , 120.2, 116.3, 112.8, 111.6 (dd), 104.9 (dd) , 99.4, 63.8, 62.9, 47.5, 30.7, 30.5, 25.4, 20.2, 19.9 Ejemplo 4: [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenill- {5- [1- (3-hidroxi-propil) -ÍH- [1, 2, 3] triazol-4-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 104) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 102, usando el compuesto 103 (0.2 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 50:50 a 100:0 como eluyente del compuesto del título como una espuma incolora. 13C RMN (CDCI3) d 196.1, 159.2 (dd) , 155.6 (dd) , 148.0, 146.9, 139.9, 137.7, 135.3, 133.8, 131.9, 129.1, 128.0, 127.9, 126.4, 124.5 (dd) , 124.3 (dd) , 120.3, 116.3, 112.8, 111.6 (dd) , 104.9 (dd) , 58.8, 47.0, 32.6, 20.2 Preparación 10 4-Azidometil-2, 2-dimetil- [1,3]dioxolano (compuesto 410) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la Preparación del compuesto 408, usando 2,2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetiléster de ácido toluen-4-sulfónico (37.8 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 20:80 como eluyente para dar el compuesto del título como una espuma incolora.

Ejemplo 5: [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{ 5- [1- (2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetil) -ÍH- [1, 2, 3] triazol-4-il] -2-metil-fenil }-metanona (compuesto 105) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la Preparación del compuesto 101, usando el compuesto 407 (1.37 mmol) y el compuesto 410 (1.62 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 20:80 a 35:65 como eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarilla. 13C RMN (DMSO-d6) d 194.9, 158.7 (dd), 155.7 (dd), 149.4, 145.2, 139.8, 135.9, 133.7, 133.7, 131.7, 128.2, 127.1, 126.5, 126.5 (dd) , 125.0, 124.2 (dd) , 122.3, 114.8, 111.9 (dd) , 111.8, 109.0, 105.0 (dd) , 73.7, 65.8, 52.0, 26.4, 25.1, 19.4 Ejemplo 6: [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{ 5- [1- (2, 3-dihidroxi-propil) -ÍH- [1, 2, 3] triazol-4-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 106) A una solución de compuesto 105 (535 mg, 1.16 mmol) en THF (6.0 ml . ) se agregó HCl acuoso (ÍM, 6 mL) ) y la mezcla fue agitada durante 24 h a TA. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de EtOAc/NaHC03 saturado. La fase acuosa fue lavada con más EtOAc. Las fases orgánicas recolectadas fueron lavadas con agua, salmuera y entonces secadas (MgS04) , filtradas y concentradas in vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/DCM 2:98 a 10:90 como eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarilla. 13C RMN (DMSO-d6) d 194.9, 158.7 (dd), 155.7 (dd) , 149.3, 145.0, 139.8, 135.7, 133.7, 133.7, 131.6, 128.4, 127.1, 126.6, 126.5 (dd) , 124.9, 124.2 (dd), 122.3, 114.8, 112.0 (dd) , 111.8, 105.0 (dd) , 70.3, 63.2, 53.0, 19.4 Preparación 11: 2-Azido-acetamida (compuesto 411) Una mezcla de 2-cloro-acetamida (2.00 g, 21.4 mmol), NaN3 (6.95 g, 107 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (790 mg, 2.14 mmol) en DMF (30.0 mL) fue agitada a 50°C durante 48 h. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de EtOAc/agua. La fase orgánica fue lavada con agua, salmuera, y entonces secada (MgS04) , filtrada y concentrada in va cuo para dar el producto crudo. El producto crudo fue usado sin ninguna purificación adicional. El producto crudo contenía una cantidad sustancial de DMF (aproximadamente. 6 eq. ) .

Ejemplo 7: 2- (4-{3- [2-Cloro-4- (2, -difluoro-fenilamino) benzoil] -4-metil-fenil }-[l,2,3]triazol-l-il) -acetamida (compuesto 107) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la Preparación del compuesto 101, usando el compuesto 407 (0.44 mmol) y el compuesto 411. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/DCM 0:100 a 10:90 como el eluyente para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 13C RMN (DMSO-d6) d 194.9, 167.1, 158.7 (dd) , 155.7 (dd) , 149.3, 145.2, 139.8, 135.9, 133.7, 133.7, 131.7, 128.2, 127.1, 126.6, 126.4 (dd) , 125.0, 124.2 (dd) , 123.0, 114.9, 112.0 (dd) , 111.8, 105.0 (dd) , 51.5, 19.4.

Preparación 12: Amida de ácido 3-Azido-propan-l-sulfónico (compuesto 412) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 411, usando el compuesto amida del ácido 3-cloro-propan-l-sulfónico (19.0 mmol) . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 35:65 a 65:35 como el Eluyente para dar el compuesto del título como un aceite incoloro.

Ejemplo 8: Amida del ácido 3- ( 4- { 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil } [l,2,3]triazol-l-il-propan-1-sulfónico (compuesto 108) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 101, usando el compuesto 407 (1.37 mmol) y el compuesto 412 (2.79 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter petróleo (40-60) 65:35 a 85:15 como el eluyente para dar el compuesto del título como un sólido casi blanco. 13C RMN (DMSOd6) d 194.9, 158.8 (dd) , 155.7 (dd) , 149.4, 145.5, 139.9, 135.9, 133.7, 133.7, 131.7, 128.2, 127.1, 126.5, 126.4 (dd) , 124.9, 124.1 (dd) , 121.6, 114.8, 111.9 (dd) , 111.8, 105.0 (dd) , 51.4, 47.9, 24.6, 19.4 Preparación 13: N- (2-Azido-etil) -metansulfonamida (compuesto 413) En un matraz de 100 ml . se colocó clorhidrato de 2-cloroetilamina (5.0 g, 43.1 mmol) y diclorometano (50 mL) . A la suspensión se agregó N-metilmorfolina (10 mL, 91 mmol) mientras se mantenía a la temperatura entre -3 y 5°C. Se agregó lentamente cloruro de Metan-sulfonilo (4.0 mL, 51.7 mmol) a la mezcla de reacción. Después de 2 h la mezcla de reacción fue lavada con agua, HCl 4 N, y agua. La capa orgánica fue secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada in va cuo . La sulfonamida cruda (3.1 g) fue redisuelta en DMF (8.0 mL) . Se agregó Nal (327 mg, 1.97 mmol) y NaN3 (1.92 g, 29.5 mmol) a la solución. La mezcla de reacción fue agitada durante 48 h a 50°C y entonces se vertió en una mezcla de EtOAc/agua. La fase orgánica fue lavada con agua, salmuera y entonces secada (MgS04) , filtrada y concentrada in vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo fue usado sin ninguna purificación adicional.

Ejemplo 9: N-[2- (4-{3-[2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil }-[l,2,3]triazol-l-il-etil]-metansulfonamida (compuesto 109) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 101, usando el compuesto 407 (0.87 mmol) y compuesto 413 (1.3 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 65:35 a 85:15 como el eluyente para dar el compuesto del título como un sólido casi blanco. 13C RMN (DMSO-d6) d 194.9, 158.7 (dd), 155.7 (dd) , 149.4, 145.3, 139.8, 135.9, 133.7, 133.7, 131.7, 128.2, 127.1, 126.5, 126.4 (dd) , 124.9, 124.1 (dd) , 121.9, 114.8, 111.9 (dd) , 111.8, 105.0 (dd) , 49.8, 42.2, 39.5, 19.4 Ejemplo 10: Etil éster del ácido (4-{ 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-meti1-fenil} -[l,2,3]triazol-1-il-acético (compuesto 110) El compuesto 407 (243 mg, 0.64 mmol) y una solución de etil éster del ácido azido-acético (0, 0.7 mmol) en tolueno (0.60 mL) fueron disueltos en acetona (3.5 mL) . Una solución recién preparada de pentahidrato de sulfato de cobre (II) (7.0 mg, 0.026 mmol) y ascorbato de sodio (25 mg, 0.13 mmol) en agua (0.5 mL) fue agregada a la mezcla de reacción. El matraz fue tapado y agitado durante 24 h a RT bajo argón. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de EtOAc/agua. La fase orgánica fue lavada con agua, salmuera, y entonces secada (MgS0 ) , filtrada y concentrada in va cuo para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 5:95 a 60:40 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarillo claro. 13C RMN (CDCI3) d 196.0, 166.3, 159.1 (dd) , 155.5 (dd) , 147.8, 147.5, 139.9, 137.9, 135.3, 133.7, 131.9, 129.3, 128.0, 127.9, 126.6, 124.4 (dd) , 124.3 (dd) , 121.0, 116.4, 112.9, 111.6 (dd), 104.9 (dd) , 62.5, 51.0, 20.2, 14.1 Ejemplo 11: ácido (4-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil}- [1,2, 3] triazol-1-il-acético (compuesto 111) Una solución de compuesto 110 (236 mg, 0.46 mmol) en MeOH (3.0 mL) fue agregada a LiOH (55 mg, 2.31 mmol) y agua (0.3 mL) . La mezcla de reacción fue agitada durante 2 h bajo reflujo. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de EtOAc/NaCl saturado. Se agregó HCl Ac. (1 N, 0.5 mL) . La fase acuosa fue lavada con más EtOAc. Las fases orgánicas recolectadas fueron lavadas con agua, salmuera, y entonces secadas (MgS04) , filtrada y concentrada in va cuo para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando una mezcla de MeOH/DCM/ácido acético 400:2:1 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarilla. 13C RMN (DMSO-d6) d 194.9, 168.4, 158.7 (dd) , 155.7 (dd) , 149.3, 145.3, 139.8, 136.0, 133.7, 133.7, 131.7, 128.1, 127.1, 126.5, 126.4 (dd) , 125.0, 124.2 (dd) , 122.8, 114.8, 112.0 (dd), 111.8, 105.0 (dd) , 50.9, 19.4 Ejemplo 12: 2- (4-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil}- [l,2,3]triazol-l-il) -N-etil-acetamida (compuesto 112) A una solución de compuesto 111 (39 mg, 0.08 mmol) en DMF (1.0 mL) se agregó clorhidrato de etilamina (20 mg, 0.08 mmol), FDPP (43 mg, 0.11 mmol), y DIEA (68 µL, 0.4 mmol) . El matraz fue lavado con argón y la mezcla de reacción fue agitada a RT durante 72 h y entonces vertida en una mezcla de agua (4 mL) , HCl (4N, 2 mL) , y EtOAc. Las fases fueron separadas. La fase orgánica fue concentrada sobre sílice in vacuo . El producto crudo fue purificado por cromatografía fluyendo por EtOAc/éter de petróleo (40-60) 50:50 a 100:0 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma blanca. 13C RMN (DMSO-d6) d 194.9, 164.8, 149.3, 145.2, 139.8, 135.9, 133.7, 133.7, 131.7, 128.2, 127.1, 126.6, 126.4 (dd) , 125.0, 124.2 (dd) , 123.0, 114.8, 111.9 (dd), 111.8, 105.0 (dd) , 51.7, 33.6, 19.4, 14.4 Ejemplo 13: 2- (4-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil}- [1, 2, 3] triazol-1-il) -N- (2-hidroxi-1, 1-dimetil-etil) -acetamida (compuesto 113) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 112, usando el compuesto 111 (0.08 mmol) y 2-amino-2-metil-l-propanol (0.08 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 50:50 a 100:0 como el eluyente para dar el compuesto del título como un sólido casi amarillo. 13C RMN (DMSOde) d 8.74 (s,lH), 8.50 (s,lH), 7.90 (dd,lH), 7.85 (s amplio, ÍH) , 7.75 (d,lH), 7.50 - 7.33 (m,4H), 7.11 ( , ÍH) , 6.83 (m,lH), 6.78 (m, ÍH) , 5.07 (s,2H), 4.80 (t,lH), 3.40 (d,2H), 2.33 (s,3H), 1.21 (s,6H) Ejemplo 14: 2- (4-{ 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil }- [1,2, 3] triazol-1-il) -l-pirrolidin-1-il-etanona (compuesto 114) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 112, usando el compuesto 111 (0.12 mmol) y pirolidina (0.12 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/EtOAc 0:100 a 5:95 como el eluyente para dar el compuesto del título como un jarabe casi amarillo. 13C RMN (CDCI3) d 196.0, 163.1, 159.0 (dd) , 155.4 (dd), 147.8, 147.1, 139.7, 137.9, 135.2, 133.7, 131.9, 129.3, 128.0, 127.8, 126.6, 124.5 (dd) , 124.2 (dd) , 121.5, 116.4, 112.9, 111.5 (dd), 104.9 (dd) , 51.9, 46.4, 46.4, 26.1, 24.1, .2 Ejemplo 15: 2- (4-{ 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil }-[l,2.3]triazol-l-il) -l-morfolin-4-il-etanona (compuesto 115) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 112, usando el compuesto 111 (0.12 mmol) y clorhidrato de morfolina (0.12 mmol) . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/EtOAc 0:100 a 5:95 como el eluyente para dar el compuesto del título como un jarabe casi amarillo. 13C RMN (CDCI3) d 196.0, 163.5, 147.9, 147.3, 139.8, 138.0, 135.3, 133.7, 131.9, 129.2, 128.0, 127.7, 126.5, 124.4 (dd) , 124.2 (dd) , 121.4, 116.3, 112.8, 111.6 (dd), 104.9 (dd) , 66.6, 66.4, 50.9, 45.9, 42.6, 20.2 Preparación 14 [2-Cloro-4- (4-trifluorometil-fenilamino) -fenil] - (2-metil-5-nitro-fenil) -metanona (compuesto 414) El compuesto 402 (100 mg, 0.28 mmol) fue disuelto en 1,4-dioxano seco (2 mL) en un frasco de tapa roscada de 8 mL. Se agregaron 4-Trifluorometil-fenilamina (35 µL, 0.28 mmol), Cs2C03 (276 mg, 0.85 mmol), BINAP (7 mg, 0.011 mmol) y Pd(OAc)2 (3 mg, 0.011 mmol) se sopló argón a través de la mezcla y el recipiente de tapa roscada fue cerrado. La mezcla fue agitada a 100°C durante 18 h. La mezcla de reacción fue filtrada a través de Decalite y concentrada sobre gel de sílice. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 25:75 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarilla.

Preparación 15 ( 5-Amino-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (4-trif luorometil-f enilamino ) -fenil ] - metanona ( compuesto 415 ) El compuesto 414 ( 134 mg, 0 . 31 mmol ) fue disuelto en MeOH ( 4 mL) . Se agregaron polvo de zinc ( 203 mg, 3 . 1 mmol ) y NH4CI ( 84 mg , 1 . 57 mmol ) . La mezcla de reacción fue calentada a temperatura de refluj o durante 3 h . La mezcla fue filtrada a través de Decalite y lavada con MeOH. El filtrado fue concentrado in vacuo para dar el compuesto de título como una espuma .

Preparación 16 (5-Azido-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (4- trifluorometil-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 416) El compuesto 415 (110 mg, 0.27 mmol) fue disuelto en acetona (2 mL) . Se agregó HCl concentrado (37%, 0.113 mL, 1.36 mmol) y la solución fue enfriada sobre un baño de hielo.

Se disolvió NaN02 (22 mg, 0.32 mmol) en H20 (0.18 mL) y se agregó a la solución anterior durante 5 minutos. La temperatura interna se mantuvo en 0°C-2°C durante la adición. La suspensión fue agitada sobre un baño de hielo durante 1 h, después de lo cual se agregó por goteo una solución de NaN3 (27 mg, 0.41 mmol) en H20 (0.56 mL) durante 5 minutos. La mezcla fue agitada a 0°C durante 4 h. Se agregó H20 (5 mL) y EtOAc (10 mL) y se agitó y se separaron las fases. La fase orgánica fue concentrada in va cuo para dar el compuesto del título. El producto crudo fue usado sin ninguna purificación adicional .

Ejemplo 16: [2-Cloro-4- (4-trifluorometil-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil) - [1,2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil} -metanona (compuesto 416) Se disolvieron But-3-in-l-ol (23 µL, 0.30 mmol) y compuesto 416 (116 mg, 0.27 mmol) en acetona (2.6 mL) en un frasco. Una solución recién preparada de pentahidrato de sulfato de cobre (II) (7.0 mg, 0.028 mmol) y ascorbato de sodio (27 mg, 0.14 mmol) en agua (0.135 mL) fue agregada a la mezcla de reacción. El frasco fue cerrado y agitado durante 24 h a RT bajo argón. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de EtOAc/agua. La fase orgánica fue lavada con agua, salmuera, filtrada y concentrada ín vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 20:80 a 0:100 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarillo claro. 13C RMN (DMSO-de) d 194.1, 147.1, 145.8, 144.6, 140.4, 136.5, 134.6, 134.0, 133.8, 132.6, 127.8, 126.7 (q) , 121.7, 120.8, 119.4, 118.2, 117.3, 114.2, 60.2, 29.2, 19.3 Preparación 17 (2-Cloro-4-o-tolilamino-fenil) - (2-metil-5-nitro-fenil) -metanona (compuesto 417) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 414 , usando el compuesto 402 ( 0 . 28 mmol ) y 2-metil anilina ( 0 . 28 mmol ) . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/EtOAc 0 : 100 a 25 : 75 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarilla .

Preparación 18 (5-Amino-2-metil-fenil) - (2-cloro-4-o-tolilamino- fenil-metanona (compuesto 418) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 415, usando el compuesto 417 (0.39 mmol). El producto crudo fue usado sin ninguna purificación adicional.

Preparación 19 (5-Azido-2-metil-fenil) - (2-cloro-4-o-tolilamino-fenil) -metanona (compuesto 419) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 416, usando el compuesto 418 (0.39 mmol). El producto crudo fue usado sin ninguna purificación adicional.

Ejemplo 17: (2-Cloro-4-o-tolilamino-fenil) -{5- [4- (2-hidroxi-etil- [1,2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil}-metanona (compuesto 117) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 116, usando el compuesto 419 (0.40 mmol) y but-3-in-l-ol (0.40 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 20:80 a 0:100 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarillo claro. 13C RMN (CDCI3) d 194.7, 149.9, 146.2, 141.2, 138.0, 137.7, 135.7, 134.7, 134.2, 132.8, 132.5, 131.4, 127.1, 126.9, 125.8, 124.4, 122.1, 120.6, 120.0, 115.7, 112.3, 61.5, 28.7, 19.9, 17.9 Preparación 20 [2-Cloro-4- (2-cloro-4-fluoro-fenilamino) -fenil] - (2-metil-5-nitro-fenil) -metanona (compuesto 420) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 414, usando compuesto 402 (0.28 mmol) y 2-cloro-4-fluoroanilina (0.28 mmol) . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/EtOAc 0:100 a 25:75 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarilla.

Preparación 21 (5-Amino-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (2-cloro-4-fluoro-fenilamino) fenil] -metanona (compuesto 421) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 415, usando el compuesto 420 (0.21 mmol). El producto crudo fue usado sin ninguna purificación adicional.

Preparación 22 (5-Azido-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (2-cloro-4-fluoro-fenilamino) fenil] -metanona (compuesto 422) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 116, usando compuesto 421 (0.21 mmol). El producto crudo fue usado sin ninguna purificación adicional.

Ejemplo 18: [2-Cloro-4- (2-cloro-4-fluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil) -[ 1, 2 , 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 118) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 116, usando el compuesto 422 (0.21 mmol) y but-3-in-l-ol (0.21 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografia instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 30:70 a 100:0 como el eluyente para dar el compuesto del titulo como una espuma amarillo claro. 13C RMN (CDCI3) d 194.8, 158.7 (d) , 147.9, 146.3, 140.7, 138.4, 135.4, 134.8, 133.8, 133.3 (d) , 132.6, 128.8, 127.5 (d) , 123.4 (d) , 122.4, 120.9, 120.0, 117.6 (d) , 116.9, 114.9 (d) , 113.5, 61.5, 28.7, 20.0 Preparación 23 (5-Bromo-2-metoxi-fenil) - (2-cloro-4-nitro-fenil-metanona (compuesto 423) Una mezcla de l-bromo-4-metoxi-benceno (7.48 g, 40 mmol), cloruro de 2-cloro-4-nitro-benzoilo (8.79 g, 40 mmol) y triflato de bismuto (1.31 g, 2.0 mmol) bajo una atmósfera de argón fue agitada a RT durante 20 min. La temperatura se elevó a 80°C y se continúo agitando durante 90 min. Se agregó DCM a la mezcla de reacción y la fase orgánica fue separada con ac. HCl (1 N, 0.5 mL) y NaHC03 (ac). La fase orgánica fue secada (MgS04), filtrada y concentrada in vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo fue cristalizado de una mezcla de DCM y pentano para dar el compuesto del titulo como cristales amarillos.

Preparación 24 (4-Amino-2-cloro-fenil) - (5-bromo-2-metoxi-fenil) -metanona (compuesto 424) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 404, usando el compuesto 423 (16.1 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografia instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 20:80 a 45:55 como el eluyente para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo.

Preparación 25 (5-Bromo-2-metoxi-fenil) - [2-cloro-4- (2, 4-difluoro- fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 425) El compuesto 424 (4.39 g, 12.9 mmol) fue suspendido en tolueno seco (100 mL) en un recipiente de tapa roscada de 200 mL. Se agregó l-bromo-2, 4-difluorobenceno (1.75 mL, 15.5 mmol) y se sopló argón sobre la mezcla. Se agregaron CsC03 (5.88 g, 18.1 mmol), 4 , 5-bis-difenilfosfanil-9, 9-dimetil-9H-xanteno (0.22 g, 0.39 mmol) y Pd(OAc)2 (58 mg, 0.26 mmol) y se sopló argón a través de la mezcla y el recipiente de tapa roscada fue cerrado. La mezcla se agitó a 120°C durante 72 h.

La mezcla de reacción fue filtrada a través de decalite y entonces concentrada sobre gel de silice in vacuo . El producto crudo fue purificado por cromatografia instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) :95 a 30:70 como el eluyente para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo.

Preparación 26 [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - (2-metoxi-5-trimetilsilaniletinil-fenil) -metanona (compuesto 426) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 406, usando el compuesto 425 (0.99 mpiol) y etiniltri etilsilano (0.99 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografia instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 10:90 como el eluyente para dar el compuesto del titulo como un jarabe anaranjado claro.

Preparación 27 [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) fenil]- (5-etinil-2-metoxi-fenil) -metanona (compuesto 427) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 407, usando compuesto 426 (0.44 mmol). El producto crudo fue usado directamente en la siguiente reacción sin ninguna purificación adicional.

Ejemplo 19: [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) fenil] - (2-metoxi-5-{ 1- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil] -1H- [1, 2, 3] triazol-4-il} fenil) metanona (compuesto 119) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 101, usando el compuesto 427 (0.42 mmol) y el compuesto 408 (0.42 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografia instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 20:80 a 60:40 como el eluyente para dar el compuesto del titulo como una espuma anaranjada claro. 13C RMN (CDCI3) d 193.2, 159.0 (dd) , 158.1, 155.4 (dd) , 147.3, 146.9, 134.8, 133.3, 130.2, 127.7, 124.8 (dd) , 123.9 (dd) , 123.8, 120.3, 116.2, 113.0, 112.3, 111.5 (dd) , 104.9 (dd) , 99.2, 65.8, 62.5, 56.1, 50.6, 30.5, 25.3, 19.4 Ejemplo 20: [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{ 5- [1- (2-hidroxi-etil) -ÍH- [1, 2, 3] triazol-4-il] -2-metoxi-fenil } -metanona (compuesto 120) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 101, usando el compuesto 119 (0.11 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografia instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 20:80 a 100:0 como el eluyente para dar el compuesto del titulo como una espuma amarilla. 13C RMN (CDCI3) d 193.3, 158.1, 147.4, 146.7, 134.8, 133.4, 130.1, 127.6, 124.6 (dd) , 123.9 (m) , 123.7, 123.3, 120.5, 116.1, 112.1, 111.5 (dd) , 104.9 (dd) , 61.3, 56.0, 52.8 Preparación 28 [2-Cloro-4- (4-fluoro-fenilamino) -fenil] - (2-metil-5-nitro-fenil) -metanona (compuesto 428) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 403, usando el compuesto 402 (22.6 mmol) y 4-fluoroanilina (24.8 mmol) excepto el tiempo para la reacción fue de 16 h. El producto crudo fue purificado por cromatografia instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:5 como el eluyente para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo.

Preparación 29 (5-Amino-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (4-fluoro-fenilamino) fenil] -metanona (compuesto 429) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 404, usando el compuesto 428 (19.2 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografia instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:2 seguido por 2:3 como el eluyente para dar el compuesto del titulo como un sólido.

Preparación 30 [2-Cloro-4- (4-fluoro-fenilamino) fenil] - (5-iodo-2-metil-fenil) -metanona (compuesto 430) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 405, usando el compuesto 429 (8.46 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografia instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 2:8 seguido por 3:7 como el eluyente para dar el compuesto del titulo como un sólido.

Preparación 31 [2-Cloro-4- (4-fluoro-fenilamino) -fenil] - (2-metil-5- trimetilsilaniletinil-fenil) -metanona (compuesto 431) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 406, usando el compuesto 430 (7.17 mmol) y etiniltrimetilsilano (7.17 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografia instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:8 como el eluyente para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo.

Preparación 32 [2-Cloro-4- (4-fluoro-fenilamino) -fenil] - (5-etinil-2-metil-fenil) -metanona (compuesto 432) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 407, usando el compuesto 431 (5.95 mmol). El producto crudo fue usado sin ninguna purificación adicional.

Ejemplo 21: [2-Cloro-4- (4-fluoro-fenilamino) -fenil] - (2-metil-5- { 1- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil] -ÍH- [1, 2, 3] triazol-4-il } -fenil) -metanona (compuesto 121) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 101, usando el compuesto 432 (2.06 mmol) y el compuesto 408 (2.06 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografia instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-6 0) 50:50 a 50:50 como un eluyente para dar el compuesto de titulo. 13C RMN (CDCI3) d 196.1, 159.6 (d) , 148.8, 147.0, 140.0, 137.5, 135.9 (d) , 135.4, 134.0, 131.8, 128.4, 128.2, 127.8, 126.4, 124.2 (d) , 120.8, 116.4 (d) , 115.8, 112.3, 99.1, 65.8, 62.4, 50.6, 30.4, 25.2, 20.2, 19.4 Ejemplo 22: [2-Cloro-4- (4-fluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [1- (2-hidroxi-etil) -ÍH- [1, 2, 3] triazol-4-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 122) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 102, usando el compuesto 121 (1.63 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografia instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 50:50 a 100:0 como el eluyente para dar el compuesto del titulo como un jarabe amarillo. 13C RMN (DMSOd6) d 194.8, 158.1 (d) , 149.1, 145.2, 139.9, 136.6 (d) , 135.7, 134.0, 133.9, 131.6, 128.4, 127.0, 126.3, 124.8, 122.7 (d) , 121.9, 116.1 (d) , 114.9, 111.8, 59.7, 52.3, 19.4 Ejemplo 23: [2-Cloro-4- (4-fluoro-fenilamino) -fenil] - { 5- [ 1- (2 , 2-dimetil- [ 1, 3] dioxolan-4-ilmetil) -ÍH- [ 1, 2, 3] triazol-4-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 123) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 101, usando el compuesto 432 (2.75 mmol) y el compuesto 410 (2.75 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografia instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 20:80 a 65:35 como el eluyente para dar el compuesto del titulo como una espuma. 13C RMN (CDC13) d 196.1, 159.7 (d) , 148.9, 147.1, 140.1, 137.6, 135.9 (d) , 135.5, 134.0, 131.8, 128.4, 128.0, 127.8, 126.4, 124.2 (d) , 121.0, 116.4 (d) , 115.8, 112.3, 110.3, 74.1, 66.5, 52.4, 26.7, 25.2, 20.2 Ejemplo 24: [2-Cloro-4- (4-fluoro-fenilamino) -fenil] - { 5- [ 1- (2 , 3-dihidroxi-propil) -ÍH- [1,2, 3] triazol-4-il] -2-metil-fenil }-metanona (compuesto 124) Una solución del compuesto 123 (1.05 g, 2.02 mmol) en THF (10 mL) se agregó HCl (10 mL, ac, 10, ÍN) y la mezcla se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de Et0Ac/agua/NaHC03. La fase orgánica fue lavada con agua, salmuera y entonces secada (MgS04) , filtrada y concentrada in vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografia instantánea en gradiente continuo usando MeOH/DCM 0:100 a 10:90 como el eluyente para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco. 13C RMN (DMSCHd6) d 194.8, 158.1 (d) , 149.1, 145.1, 139.9, 136.6 (d) , 135.7, 134.0, 133.9, 131.6, 128.4, 127.0, 126.3, 124.8, 122.7 (d) , 122.3, 116.0 (d) , 114.9, 111.8, 70.3, 63.2, 53.0, 19.4 Ejemplo 25: 2- (4- {3- [2-Cloro-4- (4-fluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil }- [1, 2, 3] triazol-1-il) -acetamida (compuesto 125) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 101, usando el compuesto 432 (1.04 mmol) y el compuesto 411 (1.5 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografia instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/DCM/éter de petróleo (40-60) 0:80:20, 0:100:0 y 10:90:0 como el eluyente para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. 13C RMN (DMSOd6) d 194.8, 167.1, 158.0 (d) , 149.1, 145.2, 139.9, 136.6 (d) , 135.8, 134.0, 133.9, 131.6, 128.2, 127.0, 126.3, 124.9, 123.0, 122.7 (d) , 116.0 (d) , 114.8, 111.8, 51.5, 19.4 Ejemplo 26: [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - { 5- [1- (2-cloro-etil )-lH-[ 1,2, 3 ] triazol-4-il] -2-metil-fenil} -metanona (compuesto 126) Un matraz que contenia una mezcla agitada de trifenilfosfina (39 mg, 0.15 mmol) y 4 , 5-dicloro-3, 6-dioxo- ciclohexa-1, -dien-l, 2-dicarbonitrilo (44.5 mg, 0.20 mmol) en DCM seco (3.0 mL) , se agregó azida de tetra-N-bitilamonio (56 mg, 0.20 mmol) a TA. Entonces se agregó el compuesto 102 (46 mg, 0.10 mmol) y la reacción fue agitada durante 1 h. La mezcla de reacción fue concentrada in va cuo y purificada por cromatografia instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 50:50 como el eluyente para dar el compuesto del titulo como una espuma. 13C RMN (CDC13) d 196.1, 159.2 (dd) , 155.6 (dd) , 148.0, 147.0, 139.9, 137.8, 135.3, 133.8, 131.9, 129.0, 127.9, 127.8, 126.4, 124.5 (dd) , 124.3 (dd) , 120.8, 116.3, 112.7, 111.6 (dd), 104.9 (dd) , 51.8, 42.4, 20.2.

Preparación 33 (5-Azido-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (4-fluoro-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 433) Una mezcla de NaN3 (3.3 g) , H20 (8 mL) y DCM (2.8 mL) fue enfriada a 0°C bajo agitación. Se agregó lentamente anhidrido trifluorometansulfónico (1.34 mL, 8.46 mmol) manteniendo la temperatura de -2 a 1°C. Después de 2 h la mezcla de reacción fue separada en un embudo de separación. La fase acuosa fue lavada con EtOAc. Las fases orgánicas fueron lavadas con NaHC03 saturado y concentrado in vacuo para dar la azida trifluorometansulfónica cruda que se usó en lo siguiente. A una suspensión de compuesto 429 (1.00 g, 2.82 mmol) en DCM (5.0 mL) se agregó una solución de pentahidrato de sulfato de cobre (II) (35.2 mg, 0.14 mmol) en H20 (4.0 mL) , y TEA (1.18 mL, 8.45 mmol). Se agregó lentamente azida trifluorometansulfónica cruda bajo agitación a la mezcla de reacción seguida por MeOH (5 mL) . Después de 18 h a TA la mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de EtOAc/NaHC03 (ac). La fase orgánica fue lavada con agua, salmuera, filtrada y concentrada in vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografia instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 25:75 como el eluyente para dar el compuesto del titulo como un sólido amarillo.

Ejemplo 27: [2-Cloro-4- (4-fluoro-fenilamino) -fenil] - { 5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-meti1-fenil } -metanona (compuesto 127) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 101, usando el compuesto 433 (1.10 mmol) y 3-butin-l-ol (1.10 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografia instantánea en gradiente continuo usando EtO Ac/éter de petróleo (40-60) 50:50 a 100:0 como el eluyente para dar el compuesto del titulo como una espuma. 13C RMN (CDC13) d 194.8, 159.8 (d) , 149.5, 146.3, 141.1, 138.1, 135.7 (d) , 135.6, 134.8, 134.0, 132.5, 127.6, 124.5 (d) , 122.2, 120.8, 119.9, 116.5 (d) , 115.8, 112.4, 61.6, 28.8, 19.9 Preparación 34: (5-Azido-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 434) El compuesto 404 (5.40 g, 14.5 mmol) fue disuelto en acetona (100 mL) . Se agregó HCl concentrado (37%, 6.04 mL, 72 mmol) y la solución fue enfriada sobre un baño de hielo. Se disolvió NaN02 (1.20 g, 17.4 mmol) en H20 (9 mL) y se agregó a la solución anterior durante 20 minutos. La temperatura interna se mantuvo a 0°C-2°C durante la adición. La suspensión fue agitada sobre un baño de hielo durante 1 h, después de lo cual la solución de NaN3 (1.20 g, 17.4 mmol) en H20 (12 mL) fue agregada por goteo durante 5 minutos. La mezcla fue agitada a 0°C durante 2 h. Se agregó H20 (50 mL) y EtOAc (100 mL) y se agitó y las fases fueron separadas. La fase orgánica fue concentrada in vacuo para dar el producto del titulo. El producto crudo fue usado sin ninguna purificación adicional. El producto crudo fue purificado por cromatografia instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 50:50 como el eluyente para dar el compuesto del titulo como un sólido marrón.

Ejemplo 28: [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 128) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 110, usando el compuesto 434 (6.87 mmol) y 3-butin-l-ol (8.24 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografia instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 50:50 a 100:0 como el eluyente para dar el compuesto del titulo como una espuma amarilla. 13C RMN (CDC13) d 194.8, 159.4 (dd) , 155.7 (dd) , 148.4, 146.3, 140.8, 138.3, 135.5, 134.8, 133.8, 132.6, 128.4, 124.8 (dd) , 124.1 (dd) , 122.3, 120.9, 119.9, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd) , 61.6, 28.7, 20.0 Ejemplo 29: [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [4- ( 1-hidroxi-1-metil-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 129) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 116, usando el compuesto 434 (0.125 mmol) y 2-metil-but-3-in-2-ol (0.125 mmol) . El producto crudo fue purificado por cromatografia instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 30:70 a 70:30 como eluyente para dar el compuesto del titulo. 13C RMN (CDC13) d 194.9, 159.4 (dd) , 156.4, 155.8 (dd), 148.6, 140.8, 138.2, 135.5, 134.8, 133.8, 132.6, 128.2, 125.0 (dd), 124.1 (dd) , 122.4, 120.9, 117.6, 116.1, 112.7, 111.7 (dd), 105.0 (dd) , 68.7, 30.5, 19.9 Ejemplo 30: 1- (l-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-meti1-fenil }-lH- [l,2,3]triazol-4-il) -etanona (compuesto 130) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 116, usando el compuesto 434 (0.125 mmol) y but-3-in-2-ona (0.125 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografia instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0: 100 a 50:50 como el eluyente para dar el compuesto del titulo. 13C RMN (DMSOd6) d 193.6, 191.2, 159.0 (dd) , 155.8 (dd) , 149.9, 147.6, 140.9, 137.3, 134.3, 134.2, 133.8, 132.5, 126.7 (dd), 125.6, 125.5, 124.0 (dd) , 122.0, 119.8, 115.0, 112.0 (dd), 111.8, 105.1 (dd) , 27.3, 19.1 Ejemplo 31 : {5- [4- (1-Amino-l-metil-etil) - [1, 2 , 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil] - [2-cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 131) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 116, usando el compuesto 434 (0.125 mmol) y 1, l-dimetil-prop-2-inilamina (0.125 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografia instantánea en gradiente continuo usando MeOH/DCM 0:100 a 5:95 como el eluyente para dar el compuesto del titulo. 13C RMN (CDC13) d 194.9, 159.4 (dd) , 155.8 (dd) , 148.5, 140.8, 138.1, 135.4, 134.9, 133.8, 132.6, 128.3, 124.9 (dd) , 124.1 (dd), 122.4, 120.8, 117.1, 116.1, 112.8, 111.7 (dd) , 105.0 (dd) , 31.2 (amplio), 20.0 Ejemplo 32: Metil éster del ácido 1- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -1H- [1, 2 , 3] triazol-4-carboxílico (compuesto 132) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 116, usando el compuesto 434 (0.50 mmol) y metil éster del ácido propiónico (0.50 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0: 100 a 50:50 como el eluyente para dar el compuesto del título. 13C RMN (CDC13) d 194.4, 161.0, 159.5 (dd) , 155.8 (dd) , 148.6, 141.1, 140.6, 139.3, 135.5, 134.0, 133.9, 132.8, 128.1, 125.6, 124.9 (dd) , 124.0 (dd) , 122.6, 121.0, 116.1, 112.9, 111.7 (dd) , 105.0 (dd) , 52.4, 20.0 Ejemplo 33: Acido 1- {3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-meti1-fenil } -ÍH- [1,2,3] triazol-4-carboxílico (compuesto 133) A una suspensión de compuesto 132 (100 mg, 0.21 mmol) en MeOH (5.0 mL) se agregó H20 (0.6 mL) y LiOH (25 mg, 1.0 mmol) y la mezcla de reacción resultante fue sometida a reflujo durante 1 h. Se agregó EtOAc a la reacción y se ajustó el pH a 1-2 HCl concentrado (37%, 6 gotas) . La fase orgánica fue separada y la capa acuosa extraída con más EtOAc. Las fases orgánicas fueron recolectadas y lavadas con agua, salmuera, secadas (MgS04) , filtradas y concentradas in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 13C RMN (DMSO-d6) d 193.6, 161.3, 159.0 (dd) , 155.7 (dd) , 149.8, 140.8, 140.7, 137.1, 134.3, 134.1, 133.8, 132.4, 127.0, 126.7 (dd) , 125.5, 124.0 (dd) , 121.9, 119.7, 114.9, 112.0 (dd), 111.8, 105.0 (dd) , 19.1 Ejemplo 34: [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino] -fenil] - [5- (4-hidroximetil- [l,2,3]triazol-l-il) -2-metil-fenil] -metanona (compuesto 134) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 116, usando el compuesto 434 (0.125 mmol) y prop-2-in-l-ol (0.125 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 60:40 como el eluyente para dar el compuesto del título. 13C RMN (CDC13) d 194.8, 159.4 (dd) , 155.8 (dd) , 148.5, 148.4, 140.8, 138.5, 135.5, 134.7, 133.8, 132.7, 128.2, 124.8 (dd) , 124.0 (dd) , 121.0, 120.1, 116.1, 112.8, 111.8, 111.7 (dd) , 105.0 (dd) , 56.6, 20.0 Ejemplo 35: [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (3-hidroxi-propenil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil }-metanona (compuesto 135) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 116, usando el compuesto 434 (0.15 mmol) y pent-2-en-4-in-l-ol (0.30 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 30:70 a 50:50 como el eluyente para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. 13C RMN (DMSO-d6) d 193.7, 158.9, 155.8, 149.8, 145.9, 140.8, 136.3, 134.3, 134.0, 133.2, 132.4, 126.6 (dd) , 125.6, 124.0 (dd), 121.3, 119.3, 119.0, 116.8, 114.9, 112.0 (dd) , 111.8, 105.0 (dd) , 60.9, 19.1 Preparación 35: 2- (l-{3- [2-cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil}-lH- [1, 2, 3] triazol-4-il) -etil éster del ácido toluen-4-sulfónico (compuesto 435) Una solución de compuesto 128 (250 mg, 0.53 mmol) en piridina seca (2.0 mL) fue lavada con argón y enfriada a 0°C. Se agregó cloruro de 4-metil-bencensulfonilo (102 mg, 0.53 mmol) y la reacción se dejó alcanzar la TA durante la noche bajo agitación. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de EtOAc/agua. La fase orgánica fue lavada con agua, salmuera, filtrada y concentrada in vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 25:75 a 50:50 como el eluyente para dar el compuesto del título.

Preparación 36: {5- [4- (2-Azido-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } - [2-cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) fenil (compuesto 436) Una mezcla del compuesto 435 (167 mg, 0.27 mmol), NaN3 (26 mg, 0.40 mmol) y yoduro de potasio (4.4 mg, 0.027 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a 50°C durante 18 h bajo argón. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de EtOAc/agua. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada (MgS04) , filtrada y concentrada in vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 50:50 como el eluyente para dar el compuesto del título como un aceite amarillo.

Ejemplo 36: {5-[4-(2-Amino-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -2-metil- fenil}- [2-cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 136) A una solución de compuesto 436 (96 mg, 0.20 mmol) en THF (2.5 mL) se agregaron 3 gotas de agua y trifenilfosfina (102 mg, 0.39 mmol y entonces se agitó durante 18 h a TA. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de EtOAc/agua. La fase orgánica fue lavada con agua, salmuera, filtrada y concentrada in vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando MeOH como el eluyente para dar el compuesto del título. 13C RMN (CDC13) d 194.8, 159.4 (dd) , 155.8 (dd) , 148.4, 146.8, 140.8, 138.1, 135.5, 134.9, 133.8, 132.6, 128.4, 124.8 (dd) , 124.1 (dd) , 122.3, 120.8, 119.6, 116.2, 112.8, 111.7 (dd) , 105.0 (dd) , 41.6, 29.7, 20.0 Ejemplo 37: (l-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil}-lH- [1,2,3] triazol-4-ilmetil) -urea (compuesto 137) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 116, usando el compuesto 434 (0.15 mmol) y prop-2-inil-urea (0.30 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando EtOAc como el eluyente para dar un sólido. La trituración en MeOH y el compuesto del título como un sólido blanco . 13C RMN (DMSO-d6) d 193.7, 158.9 (dd) , 158.3, 155.8 (dd), 149.7, 147.2, 140.7, 136.3, 134.3, " 134.2, 134.0, 132.4, 126.6 (dd), 125.6, 124.0 (dd) , 121.4, 120.7, 119.2, 114.9, 112.0 (dd) , 111.8, 105.0 (dd) , 34.7, 19.1 Ejemplo 38: [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{2-metil-5-[4- (2-morfolin-4-il-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -fenil} -metanona (compuesto 138) El compuesto 435 (150 mg, 0.24' mmol), K2C03 (50 mg, 0.36 mmol) y morfolina (0.5 mL) fue colocado en un frasco (8 mL) . Se agregó DMF (0.5 mL) y la mezcla de reacción resultante fue agitada a 50°C durante 18 h. A la mezcla de reacción se agregó HCl (4 mL, 0.5N) y entonces se extrajo dos veces con EtOAc (2 mL) . Las fases orgánicas fueron concentradas sobre gel de sílice y purificadas por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/DCM 0:100 a 10:90 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma blanca. 13C RMN (CDC13) d 194.8, 159.4 (dd) , 155.8 (dd) , 148.4, 146.7, 140.7, 138.1, 135.4, 134.9, 133.8, 132.6, 128.4, 124.8 (dd) , 124.1 (dd) , 122.3, 120.9, 119.6, 116.2, 112.8, 111.7 (dd), 105.0 (dd) , 66.8, 57.9, 53.5, 23.0, 20.0 Ejemplo 39: [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - (2-metil-5-{ 4- [2- (4-metil-piperacin-l-il) -etil]-[l,2,3]triazol- 1-il } -fenil) -metanona (compuesto 139) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 138, usando el compuesto 435 (0.24 mmol) y 1-metil-piperacina (0.5 mL) . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/DCM 0:100 a 15:85 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarilla . 13C RMN (CDC13) d 194.8, 148.4, 146.9, 140.8, 138.1, 135.5, 134.9, 133.8, 132.6, 128.4, 124.8 (dd) , 124.1 (dd) , 122.3, 120.9, 119.5, 116.2, 112.8, 111.7 (dd) , 1O5.0 (dd) , 57.5, 55.0, 52.7, 45.8, 23.4, 20.0 Ejemplo 40: [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-dietilamino-etil) -[1,2, 3] triazol-1-il] -2-meti1-fenil }-metanona (compuesto 140) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 138, usando el compuesto 435 (0.24 mmol) y dietilamina (0.5 mL) . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/DCM 0:100 a 15:85 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarilla . 13C RMN (CDC13) d 194.9, 159.4 (dd) , 155.8 (dd) , 148.5, 147.0, 140.8, 138.0, 135.4, 134.9, 133.8, 132.5, 128.3, 124.9 (dd) , 124.1 (dd) , 122.3, 120.8, 119.6, 116.2, 112.8, 111.7 (dd) , 105.0 (dd) , 52.2, 46.9, 23.4, 20.0, 11.5 Ejemplo 41 : [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - (5-{4- [2- (2-hidroxi-etilamino) -etil]- [1, 2, 3] triazol-1-il } -2-metil-fenil) -metanona (compuesto 141) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 138, usando el compuesto 435 (0.24 mmol) y 2-amino-etanol (0.5 mL) . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/DCM 0:100 a 15:85 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarilla. 13C RMN (CDCI3) d 194.8, 148.6, 146.1, 140.8, 138.2, 135.4, 134.7, 133.9, 132.6, 128.2, 124.9 (dd) , 124.1 (dd) , 122.2, 120.8, 119.9, 116.1, 112.8, 111.8 (dd) , 105.0 (dd) , 60.0, 50.7, 48.1, 25.3, 19.9 Ejemplo 42: [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil]-{2-metil-5- [4- (2-propilamino-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -fenil } -metanona (compuesto 142) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 138, usando el compuesto 435 (0.24 mmol) y propilamina (0.5 mL) . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/DCM 0:100 a 15:85 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarilla . 13C RMN (CDC13) d 194.8, 159.4 (dd) , 155.8 (dd) , 148.5, 146.3, 140.8, 138.2, 135.4, 134.8, 133.8, 132.6, 128.3, 124.8 (dd) , 124.1 (dd) , 122.3, 120.8, 119.8, 116.2, 112.8, 111.7 (dd) , 105.0 (dd) , 51.1, 48.3, 25.2, 22.2, 20.0, 11.6 Preparación 37: [2-Cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenilamino) -fenil] - (2-metil-5-nitro-fenil) -metanona (compuesto 437) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 414, usando el compuesto 402 (0.56 mmol) y 4-fluoro-2-metil-fenilamina (0.56 mmol) . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 25:75 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarilla.

Preparación 38: (5-Amino-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 438) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 415, usando el compuesto 437 (0.41 mmol). El producto crudo fue usado sin ninguna purificación adicional.

Preparación 39: (5-Azido-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (4-fluoro-2-metii-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 439) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 416, usando el compuesto 438 (0.29 mmol) . El producto crudo fue usado sin ninguna purificación adicional.

Ejemplo 43: [2-Cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil)- [1,2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil }-metanona (compuesto 143) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 116, usando el compuesto 439 (0.29 mmol) y but-3-in-l-ol (0.40 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/DCM 0:100 a 5:95 como el eluyente para dar el compuesto del título. 13C RMN (DMSOde) d 193.5, 159.5 (d) , 151.2, 145.7, 141.1, 136.3 (d) , 135.9, 134.6, 134.4, 134.2 (d) , 132.3, 127.1 (d), 124.3, 121.0, 120.6, 118.8, 117.4 (d) , 114.2, 113.5 (d), 111.1, 60.1, 29.1, 19.0, 17.6 Preparación 40: [2-Cloro-4- (2-metoxi-fenilamino) -fenil] - (2-metil-5-nitro-fenil) -metanona (compuesto 440) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 414, usando compuesto 402 (0.56 mmol) y 2-metoxi-fenilamina (0.56 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 25:75 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarilla.

Preparación 41: (5-Amino-2~metil-fenil) - [2-cloro-4- (2-metoxi-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 441) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 415, usando el compuesto 440 (0.28 mmol). El producto crudo fue usado sin ninguna purificación adicional.

Preparación 42: (5-Azido-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (2-metoxi-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 442) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 416, usando el compuesto 441 (0.27 mmol). El producto crudo fue usado sin ninguna purificación adicional.

Ejemplo 44: [2-Cloro-4- (2-metoxi-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 144) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 116, usando el compuesto 442 (0.27 mmol) y but-3-in-l-ol (0.30 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/ éter de petróleo (40-60) 0:100 a 20:80 como el eluyente para dar el compuesto del título. 13C RMN (DMSOde) d 193.6, 152.4, 150.2, 145.6, 141.1, 135.9, 134.4, 134.2, 134.0, 132.3, 128.2, 125.3, 124.6, 123.4, 121.0, 120.6, 118.8, 115.1, 112.2, 111.7, 60.1, 55.4, 29.1, 19.0 Preparación 43: [2-Cloro-4- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -fenil- (2-metil-5-nitro-fenil) -metanona (compuesto 443) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 414, usando el compuesto 402 (0.56 mmol) y 4-cloro-2-metil-fenilamina (0.56 mmol) . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0: 100 a 25:75 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarilla.

Preparación 44: (5-Amino-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 444) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 415, usando el compuesto 443 (0.24 mmol). El producto crudo fue usado sin ninguna purificación adicional.

Preparación 45: (5-Azido-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (4-cloro-2-metil-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 445) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 416, usando el compuesto 444 (0.09 mmol). El producto crudo fue usado sin ninguna purificación adicional.

Ejemplo 45: [2-Cloro-4- ( 4-cloro-2-metil-fenilamino) -fenil]-{5- [ - (2-hidroxi-etil)-[ 1,2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil} -metanona (compuesto 145) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 116, usando el compuesto 445 (0.03 mmol) y but-3-in-l-ol (0.06 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 30:70 a 100:0 como el eluyente para dar el compuesto del título. 13C RMN (CDC13) d 194.7, 149.5, 146.2, 141.1, 138.2, 136.4, 135.7, 134.7, 134.1, 132.6, 131.2, 130.8, 127.4, 127.2, 125.6, 122.1, 120.7, 120.1, 115.8, 112.4, 61.5, 28.6, 19.9, 17.9 Preparación 46: [2-Cloro-4- (4-metoxi-fenilamino) -fenil] - (2-metil-5-nitro-fenil) -metanona (compuesto 446) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 414, usando el compuesto 402 (0.56 mmol) y 4-metoxi-fenilamina (0.56 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 35:65 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarilla.

Preparación 47: (5-Amino-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (4-metoxi-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 447) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 415, usando el compuesto 446 (0.31 mmol). El producto crudo fue usado sin ninguna purificación adicional.

Preparación 48: (5-Azido-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (4-metoxi-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 448) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 416, usando el compuesto 447 (0.08 mmol) . El producto crudo fue usado sin ninguna purificación adicional.

Ejemplo 46: [2-Cloro-4- (4-metoxi-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil) -[1,2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil} -metanona (compuesto 146) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 116, usando el compuesto 448 (0.03 mmol) y but-3-in-l-ol (0.06 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 30:70 a 100:0 como el eluyente para dar el compuesto del título. 13C RMN (CDC13) d 194.7, 157.3, 150.5, 146.2, 141.4, 138.1, 135.8, 134.6, 134.2, 132.5, 132.2, 126.5, 125.3, 122.1, 120.6, 120.1, 115.2, 115.0, 111.8, 61.5, 55.6, 28.6, 19.9 Ejemplo 47: [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-etilamino-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 147) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 138, usando el compuesto 435 (0.24 mmol) y clorhidrato de etilamina (0.55 mg) . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/DCM 0:100 a 15:85 como el eluyente para dar el compuesto del título. 13C RMN (CDCI3) d 194.8, 159.4 (dd) , 155.8 (dd) , 148.6, 144.7, 140.8, 138.3, 135.4, 134.6, 133.9, 132.6, 128.2, 124.9 (dd) , 124.1 (dd) , 122.2, 120.8, 120.4, 116.1, 112.7, 111.7 (dd) , 105.0 (dd) , 46.5, 42.8, 23.2, 19.9, 12.1 Preparación 49: (4-Bromo-2-metil-fenil) - (2-metil-5-nitro-fenil) -metanona (compuesto 449) La reacción se efectuó bajo una atmósfera de argón usando material de vidrio seco. Se disolvió 4-bromo-2-metiliodobenceno (2.40 mL, 16.8 mmol) en THF seco (15 mL) y se enfrió a -60°C. Se agregó cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF, 8.4 mL, 16.8 mmol) bajo agitación durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta -40°C y la mezcla se agitó a -40°C durante 4 h. Se agregó el compuesto 401 (4.62 g, 16.8 mmol) y la mezcla fue agitada a -40°C durante 3 h después de lo cual se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 17 h. Se agregó una solución acuosa saturada de NH4C1 (100 mL) y la mezcla fue agitada durante 1 h. Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con EtOAc (2 x 100 mL ) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas (MgS04) , filtradas y concentradas in va cuo . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando CH2Cl2/éter de petróleo (40-60) 1:6, 1:4, 1:2 como el eluyente para dar el compuesto del título como un compuesto amarillo.

Preparación 50: (5-Amino-2-metil-fenil) - (4-bromo-2-metil-fenil) -metanona (compuesto 450) El compuesto 449 (1.85 g, 5.54 mmol) fue disuelto en MeOH (75 mL) . Se agregaron polvo de zinc (3.62 g, 55.4 mmol) y NH4CI (1.48 g, 27.7 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla fue filtrada a través de Decalite y lavada con MeOH. El filtrado fue concentrado sobre gel de sílice. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 30:70 como el eluyente para dar el compuesto del título como un jarabe amarillo.

Preparación 51: (5-Azido-2-metil-fenil) -4-bromo-2-metil-fenil) -metanona (compuesto 451) El compuesto 450 (1.91 g, 6.28 mmol) fue disuelto en acetona (45 mL) . Se agregó HCl concentrado (37%, 2.61 mL, 31 mmol) y la solución fue enfriada sobre un baño de hielo. Se disolvió NaN02 (520 mg, 7.54 mmol) en H20 (4.5 mL) y se agregó a la solución anterior durante 20 minutos. La temperatura interna se mantuvo en 0°C-2°C durante la adición. La suspensión fue agitada sobre un baño de hielo durante 30 minutos, después de lo cual se agregó una solución de NaN3 (618 mg, 9.42 mmol) en H0 (13 mL) durante 30 minutos. La mezcla fue agitada a 0°C durante 2 h. Se agregó H20 (50 mL) y EtOAc (2x75 mL) y se agitó y las fases fueron separadas. La fase orgánica fue lavada con salmuera y concentrada in va cuo para dar el compuesto del título. El producto crudo fue usado sin ninguna purificación adicional.

Preparación 52: (4-Bromo-2-metil-fenil) -{5- [4- (2-hidroxi-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -2-metil- fenil } -metanona (compuesto 452) A una solución de compuesto 451 (170 mg, 0.51 mmol) en etanol (2 mL) se agregó but-3-in-l-ol (39 µL, 0.51 mmol). Una solución recién preparada de pentahidrato de sulfato de cobre (II) (5.0 mg, 0.020 mmol) y ascorbato de sodio (20 mg, 0.10 mmol) en agua (0.5 mL) fue agregada a la mezcla de reacción. El matraz fue cerrado y agitado durante 24 h a TA bajo argón. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de EtOAc/agua. La fase orgánica fue lavada con agua, salmuera y entonces secada (MgS04) , filtrada y concentrada in vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 40:60 a 95:5 como el eluyente para dar el compuesto del título como un jarabe blanco.

Ejemplo 48: [4- (2, 4-Difluoro-fenilamino) -2-metil-fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 148) El compuesto 452 (78 mg, 0.19 mmol) fue disuelto en 1,4-dioxano seco (1 mL) en un recipiente de tapa roscada de 8 ml . Se agregó 2, 4-difluoroanilina (20 µL, 0.19 mmol) y se sopló argón sobre la mezcla. Se agregaron Cs2C03 (186 mg, 0.57 mmol), BINAP (5 mg, 0.008 mmol) y Pd(OAc) (2 mg, 0.008 mmol) y se sopló argón a través de la mezcla y el recipiente de tapa roscada fue cerrado. La mezcla fue agitada a 90°C durante 18 h. La mezcla de reacción fue filtrada a través de Decalite y el filtrado fue concentrado in vacuo sobre gel de sílice. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 40:60 a 100:0 como un eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarillo claro. 13C RMN (CDCI3) d 197.1, 158.9 (dd) , 155.4 (dd) , 147.6, 146.3, 143.3, 142.3, 137.1, 135.3, 134.7, 132.2, 128.2, 124.7 (dd) , 124.0 (dd) , 121.5, 120.0, 119.9, 118.0, 111.4 (dd) , 111.2, 104.8 (dd) , 61.6, 28.7, 22.2, 19.6 Ejemplo 49: [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -2-metil-fenil] -{ 5- [4- (2-hidroxi-etil)- [1,2,3] triazol-1-il] -2-metil-fenil} -metanona (compuesto 149) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 148, usando el compuesto 452 (0.13 mmol) y 3-cloro-4-fluoro-fenilamina (0.13 mmol) . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/DCM/éter de petróleo (40-60) 0:50:50, 0: 100:0 y 5:95:0 como el eluyente para el compuesto como un sólido amarillo. 13C RMN (DMSO-d6) d 196.4, 152.6 (d) , 147.6, 145.8, 142.3, 142.3, 138.6 (d) , 135.3 (d) , 134.4, 132.2, 126.9, 121.1, 120.7, 120.5, 120.0 (d), 119.9 (d), 118.4, 117.7, 117.5 (d) , 111.3, 60.2, 29.2, 22.0, 18.9 Ejemplo 50: { 5- [4- (2-Hidroxi-etil) - [1, 2 , 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil}-(2-metil-4-fenilamino-fenil) -metanona (compuesto 150) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 148, usando el compuesto 452 (0.13 mmol) y anilina (0.13 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/DCM/éter de petróleo (40-60) 0:50:50, 0: 100:0 y 5:95:0 como el eluyente para el compuesto como un sólido amarillo. 13C RMN (CDCI3) d 197.0, 147.9, 146.3, 143.4, 142.5, 140.4, 137.0, 135.5, 134.6, 132.2, 129.5, 127.6, 123.5, 121.4, 121.0, 119.9, 118.1, 111.4, 61.6, 28.7, 22.3, 19.5.

Ejemplo 51: l-[3-(4-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-benzoil- } -3-metil-fenilamino) fenil] -etanona (compuesto 151) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 148, usando el compuesto452 (0.13 mmol) y 1- (3-amino-fenil) -etanona (0.13 mmol) . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/DCM/éter de petróleo (40-60) 0:50:50, 0: 100:0 y 5:95:0 como el eluyente para el compuesto como un sólido amarillo. 13C RMN (CDCI3) d 197.8, 197.1, 147.1, 146.3, 143.3, 142.3, 141.2, 138.5, 137.1, 135.3, 134.7, 132.3, 129.8, 128.5, 124.8, 123.2, 121.5, 120.0, 119.9, 119.6, 118.7, 111.8, 61.6, 28.7, 26.7, 22.2, 19.6 Ejemplo 52: 3- ( 4 - { 5- [ 4 - ( 2-Hidroxi-etil ) - [ l , 2 , 3 ] triazol-l-il ] -2-metil-benzoil } -3-metil-f enilamino) -benzonitrilo (compuesto 152) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 148, usando el compuesto452 (0.13 mmol) y 3-amino-benzonitrilo (0.13 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/DCM/éter de petróleo (40-60) 0: 50:50, 0: 100:0 y 5:95:0 como el eluyente para el compuesto como un sólido amarillo. 13C RMN (DMSOd6) d 196.5, 146.5, 145.7, 142.4, 142.1, 142.1, 135.4, 135.0, 134.5, 132.2, 130.7, 127.7, 124.9, 123.3, 121.1, 120.7, 120.6, 118.8, 118.6, 118.5, 112.2, 60.2, 29.2, 21.9, 18.9 Ejemplo 53: {5- [4- (2-Hidroxi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil } - [2-meti1-4- (3-trifluorometil-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 153) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 148, usando el compuesto452 (0.13 mmol) y 3-trifluorometil-fenilamine (0.13 mmol) . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/DCM/éter de petróleo (40-60) 0:50:50, 0: 100:0 y 5:95:0 como el eluyente para el compuesto como un sólido amarillo. 13C RMN (DMSO-d6) d 196.5, 146.8, 145.7, 142.3, 142.2, 142.1, 135.3, 135.1, 134.4, 132.2, 130.6, 130.2 (q) , 127.6, 124.1 (q) , 122.0, 120.7, 120.5, 118.5, 117.7 (q) , 114.9 (q) , 112.0, 60.2, 29.2, 21.9, 18.9 Ejemplo 54: [4- (3, 4-Difluoro-fenilamino) -2-metil-fenil1- { 5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 154) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 148, usando el compuesto 452 (0.13 mmol) y 3, 4-difluoro-fenilamina (0.13 mmol) . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/DCM/éter de petróleo (40-60) 0:50:50, 0: 100:0 y 5:95:0 como el eluyente para el compuesto como un sólido amarillo. 13C RMN (DMSOd6) d 196.4, 149.6 (dd) , 147.5, 145.7, 144.7 (dd) , 142.3, 142.2, 138.4 (dd), 135.3, 135.2, 134.4, 132.1, 127.0, 120.7, 120.5, 118.4, 117.9 (d) , 117.7, 116.0 (dd) , 111.4, 108.5 (d) , 60.2, 29.2, 22.0, 18.9 Ejemplo 55: [4- (3, 4 -Dimetil-fenilamino) -2-metil-fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 155) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 148, usando el compuesto 452 (0.13 mmol) y 3, 4-dimetil-fenilamina (0.13 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/DCM/éter de petróleo (40-60) 0:50:50, 0:100:0 y 5:95:0 como el eluyente para el compuesto como un sólido amarillo. 13C RMN (DMSOds) d 196.0, 148.9, 145.7, 142.7, 142.3, 138.4, 137.1, 135.5, 135.1, 134.4, 132.0, 130.5, 130.2, 125.4, 121.9, 120.7, 120.2, 118.2, 118.0, 117.0, 110.4, 60.2, 29.2, 22.2, 19.5, 18.8, 18.7 Ejemplo 56: [4- ( 3-Cloro-2-metil-fenilamino) -2-metil-fenil] - { 5- [4- (2-hidroxi-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil }-metanona (compuesto 156) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 148, usando el compuesto 452 (0.13 mmol) y 3-cloro-2-metil-fenilamina (0.13 mmol) . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/DCM/éter de petróleo (40-60) 0:50:50, 0:100:0 y 5:95:0 como el eluyente para el compuesto como un sólido amarillo. 13C RMN (CDCI3) d 197.0, 148.6, 146.3, 143.5, 142.5, 139.9, 137.0, 135.7, 135.5, 134.6, 132.2, 130.9, 127.5, 127.1, 126.0, 122.4, 121.3, 119.9, 119.9, 117.8, 111.1, 61.6, 28.7, 22.3, 19.5, 15.0.

Ejemplo 57: [4- (3, 4-Dicloro-fenilamino) -2-metil-fenil }-{ 5- [4- (2-hidroxi-etilo) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil }-metanona (compuesto 157) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 148, usando el compuesto 452 (0.13 mmol) y 3, 4-dicloro-fenilamina (0.13 mmol) . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/DCM/éter de petróleo (40-60) 0:50:50, 0:100:0 y 5:95:0 como el eluyente para el compuesto como un sólido amarillo. 13C RMN (DMSOd6) d 196.4, 146.4, 145.6, 142.0, 141.9, 141.6, 135.3, 134.9, 134.3, 132.1, 131.5, 131.0, 127.6, 122.5, 120.6, 120.5, 119.7, 118.6, 118.4, 112.2, 60.1, 29.1, 21.8, 18.8.

Ejemplo 58: N-[3-(4-{5-[4-(2-Hidroxi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-benzoil } -3-metil-fenilamino) -fenill-acetamida (compuesto 158) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 148, usando el compuesto 452 (0.13 mmol) y N- (3-amino-fenil) -acetamida (0.13 mmol) . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando NH3 (ac. ) /MeOH/DCM 0:0:100, 1:9:90 como el eluyente para el compuesto como un sólido amarillo. 13C RMN (DMSOde) d 196.1, 168.2, 147.9, 145.6, 142.4, 142.0, 141.2, 140.1, 135.1, 135.0, 134.3, 131.9, 129.3, 126.0, 120.6, 120.2, 118.2, 117.6, 114.2, 112.7, 111.1, 110.0, 60.1, 29.1, 24.0, 22.1, 18.7.

Preparación 53: (4-Bromo-2-cloro-fenil) - (2-cloro-5-nitro-fenil) -metanona (compuesto 453) La reacción se efectuó bajo una atmósfera de argón usando material de vidrio seco. Se disolvió 4-bromo-2-cloro-yodobenceno (5.00 g, 15.8 mmol) en THF seco (25 mL) y se enfrió a -35°C. Se agregó cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF, 8.27 mL, 16.5 mmol) bajo agitación durante 90 minutos. Se agregó lentamente una solución de ZnCl2 (2.17 g, 15.9 mmol) en THF seco (35 mL) a la mezcla de reacción a -35°C. La mezcla de reacción se dejó alcanzar a TA después de ÍH y se le agregó una solución de cloruro de 2-cloro-5-nitro-benzoilo (3.64 g, 16.5 mmol) en THF (45 mL) seguida por Cu(OAc)2 H20 (63 mg, 0.32 mmol). La mezcla de reacción resultante fue agitada a TA durante 18 h. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de EtOAc/agua/HCl (IN). La fase orgánica fue lavada con agua, salmuera y entonces secada (MgS04) , filtrada y concentrada in vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando DCM/éter de petróleo (40-60) 1:6; 1:4 y 1:2 como el eluyente para el compuesto como un sólido amarillo .

Preparación 54: (5-Amino-2-cloro-fenil- (4-bromo-2-cloro-fenil) -metanona (compuesto 454) El compuesto 453 (2.17 g, 5.79 mmol) fue suspendido en MeOH (50 mL) . Se agregó SnCl2-2H20 (5.49 g, 28.9 mmol). La mezcla de reacción fue calentada a temperatura de reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de EtOAc/agua. La fase orgánica fue lavada con agua, salmuera y entonces secada (MgS0 ) , filtrada y concentrada in vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando DCM/éter de petróleo (40-60) 50:50 a 100:0 como el eluyente para el compuesto como un sólido amarillo.

Preparación 55: (5-Azido-2-cloro-fenil) - (4-bromo-2-cloro-fenil) -metanona (compuesto 455) El compuesto 454 (1.21 g, 3.51 mmol) fue disuelto en acetona (25 mL) . Se agregó HCl concentrado (37%, 1.46 mL, 17.5 mmol) y la solución fue enfriada sobre un baño de hielo.

Se disolvió NaN02 (291 mg, 4.21 mmol) en H20 (2.5 mL) y se agregó a la solución anterior durante 20 minutos. La temperatura interna se mantuvo en 0°C - 2°C durante la adición. La suspensión fue agitada sobre un baño de hielo durante 30 minutos, después de lo cual se agregó por goteo una solución de NaN3 (348 mg, 5.31 mmol) en H20 (7.5 mL) durante 30 minutos. Se agregó H20 (50 mL) y EtOAc (2x75 mL) bajo agitación y las fases fueron separadas. La fase orgánica fue lavada con salmuera y concentrada in vacuo para dar el compuesto del título. El producto crudo fue usado sin ninguna purificación adicional.

Preparación 56: (4-Bromo-2-cloro-fenil) -{2-cloro-5- [4- (2-hidroxi-etil) -[ 1, 2, 3] triazol-1-il] -fenil } -metanona (compuesto 456) A una solución de compuesto 455 (1.32 g, 3.56 mmol) en etanol (20 mL) se agregó but-3-in-l-ol (0.3 mL, 3.91 mmol) . Una solución recién preparada de pentahidrato de sulfato de cobre (II) (36 mg, 0.14 mmol) y ascorbato de sodio (141 mg, 0.71 mmol) en agua (3.2 mL) fue agregada a la mezcla de reacción. El matraz fue cerrado y agitado durante 24 h. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de EtOAc/agua. La fase orgánica fue lavada con agua, salmuera y entonces secada (MgS04) , filtrada y concentrada in vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea y gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 40:60 a 95:5 como el eluyente para dar el compuesto del título como un jarabe blanco.

Ejemplo 59: [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{2-cloro-5- [4- (2-hidroxi-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -fenil }-metanona (compuesto 159) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 148, usando el compuesto 456 (0.91 mmol) y 2, 4-difluoro-fenilamina (0.91 mmol) . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando MeOH/DCM 0:100, 10:90 como el eluyente para el compuesto como un sólido amarillo. 13C RMN (CDCI3) d 191.1, 159.6 (dd) , 155.9 (dd) , 149.1, 146.7, 141.1, 136.1, 135.7, 134.5, 131.7, 131.6, 126.9, 125.1 (dd) , 123.8 (dd) , 122.8, 121.0, 119.9, 116.1, 112.8, 111.7 (dd) , 105.1 (dd) , 61.5, 28.7.

Preparación 57 [2-Cloro-4- (3-fluoro-fenilamino) -fenill- (2-metil-5-nitro-fenil) -metanona (compuesto 457) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 414, usando el compuesto 402 (2.82 mmol) y 3-fluoro-fenilamina (2.82 mmol).

El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 30:70 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarilla .

Preparación 58 (5-Amino-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (3-fluoro-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 458) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 415, usando el compuesto 457 (2.25 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:2 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarilla.

Preparación 59 (5-Azido-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (3-fluoro-fenilaminol-fenill-metanona (compuesto 459) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 416, usando el compuesto 458 (1.83 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:9 y 1:6 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarilla.

Ejemplo 60: [2-Cloro-4- (3-fluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2- hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 160) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 116, usando el compuesto 459 (0.26 mmol) y but-3-in-l-ol (0.29 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 6:1 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarilla 13C RMN (CDCI3) d 194.9, 163.6 (d) , 147.6, 146.3, 141.8 (d) , 140.7, 138.3, 135.4, 134.8, 133.8, 132.6, 130.9 (d) , 128.7, 122.4, 120.9, 120.0, 117.1, 116.1 (d) , 113.7, 110.5 (d) , 107.6 (d), 61.6, 28.7, 20.0.

Preparación 60 [2-Cloro-4- (3-cloro-fenilamino) fenil] - (2-metil-5-nitro-fenil) -metanona (compuesto 460) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 414, usando el compuesto 402 (2.82 mmol) y 3-cloro-fenilamina (3.10 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0: 100 a 30:70 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarilla.

Preparación 61 (5-Amino-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (3-cloro-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 461) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 415, usando el compuesto 460 (2.13 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:2 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarilla.

Preparación 62 (5-Azido-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (3-cloro-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 462) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 416, usando el compuesto 461 (1.40 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:6 como el eluyente para dar el compuesto del titulo como un jarabe amarillo.

Ejemplo 61: [2-Cloro-4- (3-Cloro-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 161) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 116, usando el compuesto 462 (0.23 mmol) y but-3-in-l-ol (0.28 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo ( 40-60) 6:1 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarillo claro. 13C RMN (CDCI3) d 194.9, 147.7, 146.3, 141.4, 140.7, 138.3, 135.4, 135.3, 134.8, 133.8, 132.6, 130.7, 128.7, 123.8, 122.4, 120.9, 120.7, 120.0, 118.8, 117.1, 113.6, 61.6, 28.7, 20.0 Preparación 63 (2-Cloro-4-m-tolilamino-fenil) - (2-metil-5-nitro-fenil ) -metanona (compuesto 463) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 414, usando el compuesto 402 (2.82 mmol) y 3-metil-fenilamina (3.10 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/étec de petróleo (40-60) 5:95 a 30:70 como el eluyente para dar el compuesto del título.

Preparación 64 (5-Amino-2-metil-fenil) - (2-cloro-4-m-tolilamino-fenil) -metanona (compuesto 464) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 415, usando el compuesto 463 (1.78 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:2 como el eluyente para dar el compuesto del título como un jarabe amarillo.

Preparación 65 (5-Azido-2-metil-fenil) - (2-cloro-4-m-tolilamino-fenil) -metanona (compuesto 465) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 416, usando el compuesto 464 (1.17 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:9 y 1:6 como el eluyente para dar el compuesto del título como un jarabe amarillo.

Ejemplo 62: (2-Cloro-4-m-toiilamino-fenil) -{5- [4- (2-hidroxietil) - [1,2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil}-metanona (compuesto 162) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 116, usando el compuesto 465 (0.25 mmol) y but-3-in-l-ol (0.30 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 6:1 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarillo claro. 13C RMN (CDCI3) d 194.8, 148.9, 146.3, 141.1, 139.7, 139.6, 138.1, 135.6, 134.8, 134.0, 132.5, 129.5, 127.5, 125.2, 122.3, 122.2, 120.7, 119.9, 118.7, 116.3, 112.8, 61.6, 28.7, 21.5, 19.9.

Preparación 66 [2-Cloro-4- (3-metoxi-fenilamino) fenil] - (2-metil-5-nitro-fenil) -metanona (compuesto 466) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 414, usando el compuesto 402 (2.82 mmol) y 3-metoxi-fenilamina (3.10 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 30:70 como el eluyente para dar el compuesto del título.

Preparación 67 (5-Amino-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (3-metoxi-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 467) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 415, usando el compuesto 466 (2.32 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:2 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarilla.

Preparación 68 (5-Azido-2-metil-fenil) - [2-cloro-4- (3-metoxi- fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 468) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 416, usando el compuesto 467 (1.77 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:9 y 1:6 como el eluyente para dar el compuesto del título.

Ejemplo 63: [2-Cloro-4- (3-metoxi-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 163) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 116, usando el compuesto 468 (0.22 mmol) y but-3-in-l-ol (0.28 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 6:1 como el eluyente para dar el compuesto del título como una espuma amarillo claro. 13C RMN (CDCI3) d 194.8, 160.8, 148.5, 141.1, 141.0, 138.1, 135.5, 134.8, 133.9, 132.6, 130.4, 127.8, 122.2, 120.7, 119.9, 116.6, 113.6, 113.2, 109.4, 107.3, 61.6, 55.4, 28.7, 19.9.

Preparación 69 (5-Amino-2-metil-fenil) - (4-bromo-2-cloro-fenil) -metanona (compuesto 469) El compuesto 402 (5.09 g, 14.4 mmol) fue disuelto en MeOH (200 mlL) . Se agregaron polvo de zinc (9.38 g, 144 mmol) y NH4C1 (3.84 g, 71.8 mmol) . La mezcla de reacción fue calentada a temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla fue filtrada a través de Decalite y lavada con MeOH. El filtrado fue concentrado sobre gel de sílice. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea en gradiente continuo usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 0:100 a 20:80 como el eluyente para dar el compuesto del título como un jarabe amarillo .

Preparación 70 (5-Azido-2-metil-fenil) - (4-bromo-2-cloro-fenil) -metanona (compuesto 470) El compuesto 469 (1.00 g, 3.08 mmol) fue disuelto en acetona (23 mL) . Se agregó HCl concentrado (37%, 1.30 mL, 15 mmol) y la solución fue enfriada sobre un baño de hielo. Se disolvió NaN0 (255 mg, 3.70 mmol) en H0 (2.3 mL) y se agregó a la solución anterior durante 20 minutos. La temperatura interna se mantuvo en 0°C-2°C durante la adición. La suspensión fue agitada sobre un baño de hielo durante 30 minutos, después de lo cual se agregó por goteo una solución de NaN (303 mg, 4.60 mmol) en H20 (7 mL) durante 30 minutos. La mezcla fue agitada a 0°C durante 1 h. Se agregaron H20 (50 mL) y EtOAc (2x50 mL) y se agitó y las fases fueron separadas. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada (MgS04) , filtrada y concentrada in vacuo para dar el compuesto del título. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 1:20 como el eluyente para dar el compuesto del título como un jarabe amarillo.

Preparación 71 (4-Bromo-2-cloro-fenil) -{5- [4- (2-hidroxi-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil) metanona (compuesto 471) A una solución del compuesto 470 (1,04 g, 2.97 mmol) en etanol (18 mL) se agregó but-3-in-l-ol (225 µL, 2.97 mmol), pentahidrato de sulfato de cobre (II) (30 mg, 0.12 mmol) y una solución de ascorbato de sodio (119 mg, 0.6 mmol) en agua (3.0 mL) . El matraz fue cerrado y agitado durante 24 h a TA bajo argón. Después de 18 h se agregó but-3-in-l-ol (225 µL , 2.97 mmol), pentahidrato de sulfato de cobre (II) (30 mg, 0.12 mmol) y una solución de ascorbato de sodio (119 mg, 0.6 mmol) en agua (3.0 mL) . Después de 2h la mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de EtOAc/agua. La fase orgánica fue lavada con agua, salmuera y entonces secada (MgS04) , filtrada y concentrada in vacuo para dar el producto crudo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando EtOAc/éter de petróleo (40-60) 3:1 como el eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco mate.

Ejemplo 64: [2-Cloro-4- (2, 3-dicloro-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 164) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 148, usando el compuesto 471 (0.13 mmol) y 2, 3-dicloro-fenilamina (0.13 mmol). El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando MeOH/DCM 1:20 como el eluyente para dar el título del compuesto. 13C RMN (CDC13) d 194.9, 146.4, 140.4, 139.1, 138.5, 135.1, 134.8, 134.0, 133.5, 132.7, 130.0, 127.6, 124.3, 123.2, 122.5, 121.0, 119.9, 118.6, 117.4, 115.2, 61.5, 28.7, 20.1.

Ejemplo 65: [2-Cloro-4- (3, 5-dimetil-fenilamino) fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 165) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 148, usando el compuesto 471 (0.13 mmol) y 3, 5-dimetil-fenilamina (0.13 mmol) . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando MeOH/DCM 1:20 como el eluyente para dar el compuesto del título. 13C RMN (CDC13) d 194.8, 149.2, 146.3, 141.2, 139.6, 139.4, 137.9, 135.6, 134.7, 134.1, 132.5, 126.9, 126.0, 122.1, 120.5, 120.0, 119.3, 116.3, 112.7, 67.1, 61.5, 28.8, 21.3, 19.8.

Ejemplo 66: [2-Cloro-4- (2, 5-difluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 166) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 148, usando el compuesto 471 (0.13 mmol) y 2, 5-difluoro-fenilamina (0.13 mmol) . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando MeOH/DCM 1:20 como el eluyente para dar el compuesto del título. 13C RMN (CDC13) d 194.9, 158.8 (d) , 150.2 (d), 146.3 (d) , 140.4, 138.4, 135.2, 134.8, 133.5, 132.7, 129.9, 122.5, 121.0, 119.9, 117.9, 116.6 (dd) , 114.5, 109.5 (dd), 107.1 (d) , 61.6, 28.7, 20.1 Ejemplo 67: [2-Cloro-4- (3, 5-difluoro-fenilamino) -fenil] -{ 5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil ) -metanona (compuesto 167) La reacción se llevó a cabo de manera similar a lo descrito en la preparación del compuesto 148, usando el compuesto 471 (0.13 mmol) y 3, 5-difluoro-fenilamina (0.13 mmol) . El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea usando MeOH/DCM 1:20 como el eluyente para dar el compuesto del título. 13C RMN (CDC13) d 195.0, 163.8 (dd) , 146.6, 146.4, 143.1 (t) , 140.5, 138.4, 135.2, 134.8, 133.6, 132.7, 132.6, 132.3, 129.4, 122.5, 121.0, 120.1, 118.1, 114.5, 102.2 (m) , 98.2 (t) , 61.5, 28.8, 20.0 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro la presente descripción de la invención.

Claims (25)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Un compuesto de fórmula general la o Ib
2. Ib caracterizado porque Ri es metilo, cloro, bromo, o metoxi; R2 es cloro o metilo; R3 representa alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6 alquinilo de C2_6, hidroxialquilo de C?-6, haloalquilo de C?_6, alcoxi de C?_6, alcoxicarbonilo de C?-6, amino de C?-6, ureido, tioureido, alquilcarboniloxi de C?-6, alquilcarbonilo de C?-6. alcoxicarboniloxi de C?_6, alcoxisulfoniloxi de C?_6, alcoxicarbamoilo de C?_6, o aminocarbonilo de C?-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, del mismo o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, ciano, carboxi, CONH2, nitro, oxo, -S(0)2NH2, alquilo de C?_4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, hidroxialquilo de C?-4, haloalquilo de C1-6, alcoxi de C1-.4, alcoxicarbonilo de C1-.4, ureido, tioureido, alquilcarboniloxi de C1-4, alcoxicarboniloxi de C1-4, alcoxisulfoniloxi de C1-4, alcoxicarbamoilo de C?_ , aminocarbonilo de C?-4, alquiltio de C1-4, cicloalquilo de C3-6, cicloalquenilo de C3-6, amino, imino, aminosulfonilo de C?_4, aminocarboniloxi de C1-4, alquilsulfonilamino de C?_4, alcoxiimino de C?_4, alquilcarbonilamino de C1- , alquilsulfonilo de C?-4, heteroarilo de C?-6, heterocicloalquilo de C?-6, o heterocicloalquenilo de C2-6, donde alquilo de C?-4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, hidroxialquilo de C?_4, haloalquilo de C1-6, alcoxi de C1-4, alcoxicarbonilo de C1-4, ureido, tioureido, alquilcarboniloxi de C1-4, alcoxicarboniloxi de C?-4, alcoxisulfoniloxi de C?_4, alcoxicarbamoilo de C?_4, aminocarbonilo de C?_4, alquiltio de C1-4, cicloalquilo de C3_6, cicloalquenilo de C3-6, amino, imino, aminosulfonilo de C?_4, aminocarboniloxi de C?_4, alquilsulfonilamino de C?_4, alcoxiimino de C?-4, alquilcarbonilamino de C?_4, alquilsulfonilo de C1-4, heteroarilo de C1-6, heterocicloalquilo de C?_6, o heterocicloalquenilo de C2-6, están opcionalmente sustituidos ademad con uno o más, el mismo o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -NH2, mercapto, trifluorometilo, ciano, carboxi, CONH2, nitro, oxo, -S(0)2NH2, alquilo de C?_4, o hidroxialquilo de C?_4, o R3 representa hidrógeno, hidroxi, o carboxi; R , R5, Rß, R7, y R8 independientemente entre sí representan hidrógeno, halógeno, ~NH2, hidroxi, trifluorometilo, metoxi, etoxi, ciano, acetilo, acetamido, metilo, o etilo; Siempre que el compuesto no sea [4- (2-aminofenil) amino) -2-clorofenil] - [2-meti1-5- [1- [2- [ ( tetrahidro-2H-piran-2-il) oxi] etil] -1H-1, 2, 3-triazol-4-il] - fenil] -metanona o [4- [ (2-aminofenil) amino] -2-clorofenil] - [5- [1- (2-hidroxietil)-lH-l, 2, 3-triazol-4-il] -2-metilfenil] -metanona; o una sal, solvato, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 representa Alquilo de C?-6, alquenilo de C2-6r alquinilo de C2-6, hidroxialquilo de C?_6, alcoxicarbonilo de C?_6, alquilcarbonilo de C?-6, ureido, o aminocarbonilo de C?_6, cada uno de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más, el mismo o diferente sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, mercapto, trifluorometilo, ciano, carboxi, CONH2, nitro, oxo,
3. -S(0) NH2, alquilo de C?_4, alquenilo de C2-4, alquinilo de C2-4, hidroxialquilo de C?-4, alcoxi de C?_ , alcoxicarbonilo de C?_4, ureido, tioureido, alquilcarboniloxi de C?_4, alcoxicarboniloxi de C?-4, alcoxisulfoniloxi de C?_4, alcoxicarbamoilo de C1-4, aminocarbonilo de C?-4, alquiltio de C?_ , cicloalquilo de C3_6, cicloalquenilo de C3_6, amino, imino, aminosulfonilo de C?_4, aminocarboniloxi de C?-4, alquilsulfonilamino de C?-4, alcoxiimino de C?_4, alquilcarbonilamino de C?_4, alquilsulfonil de C?_4, heteroarilo de C?_6, heterocicloalquilo de C1-6, o heterocicloalquenilo de C2_ 6, al menos 27 de los cuales están opcionalmente sustituidos además con uno o más, el mismo o diferente sustituyente seleccionado del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, -NH2, mercapto, trifluorometilo, ciano, carboxi, CONH2, nitro, oxo, -S(0)2NH2, alquilo de C1-4, o hidroxialquilo de C1-4, o R3 representa hidrógeno, hidroxi, o carboxi; 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R4, R5, R6, R , y Rs independientemente entre sí representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, metoxi, etoxi, metilo, o etilo.
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R5, Rß, y R , independientemente entre sí representan hidrógeno, halógeno, -NH2, hidroxi, trifluorometilo, metoxi, etoxi, ciano, acetilo, acetamido, metilo, o etilo, y donde R y R8 independientemente entre sí representan hidrógeno, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, metoxi, etoxi, ciano, acetilo, acetamido, metilo, o etilo.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R , R5, R6, R7, y Rs independientemente entre sí representan hidrógeno, fluoro, o cloro.
6. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque al menos tres de R4, R5, Rß , R , o Rs representan hidrógeno.
7. 7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R5, R , y Rs representan hidrógeno, o, donde R5, R6, R7, y Rs representan hidrógeno, o donde R4, R5, R7, y Rs representan hidrógeno.
8. 8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque R , R7, y R8, o Re, R7, y Rs, o R4, R6, R7, y Rs, o R4, R6, y Rs, o R4, R6, y R7 representan hidrógeno .
9. 9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque Ri es metilo y R2 es cloro.
10. 10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque R3 representa alquilo de C?-4, alquenilo de C?_ , o hidroxialquilo de C?_4, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, el mismo o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, mercapto, -NH2, carboxi, C0NH2, nitro, oxo, -S(0)2NH2, hidroxialquilo de C?-2, alcoxi de C?-.2, alcoxicarbonilo de C?_2/ ureido de C?_2, tioureido de C?_2, alquilcarboniloxi de C?-.2/ alcoxicarboniloxi de C1-2, alcoxisulfoniloxi de C?-2, alcoxicarbamoilo de C?_2, aminocarbonilo de C-2, alquiltio de C?- , amino de C?-.2/ imino de C1-2, aminosulfonilo de C1-2, aminocarboniloxi de C?-2, alquilsulfonilamino de C1-2, alcoxiimino de C?_2, alquilcarbonilamino de C1-2, alquilsulfonilo de C1-2, heteroarilo de C2_5, heterocicloalquilo de C2-s, heterocicloalquenilo de C3-.5, los últimos 22 de los cuales están sustituidos opcionalmente además con uno o más, el mismo o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, -NH2/ carboxi, CONH2, oxo, o alquilo de C1-3
11. 11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque R3 representa alquilo de C1-.3, alquenilo de C1-.3 o hidroxialquilo de C?_3, cada uno de los cuales están opcionalmente sustituido con uno o más, el mismo o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, -NH2, carboxi, cloro, CONH2, oxo, -S(0)2NH2, hidroxialquilo de C?_2, alcoxi de C?_2, alcoxicarbonilo de C?_2, ureido de C0-2, aminocarbonilo de C?_2, amino de C?-2, alquilsulfonilamino de C?_2, heterocicloalquilo de C2-5, los últimos 8 de los cuales están opcionalmente sustituidos además con uno o más, el mismo o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi o alquilo de C?_2
12. 12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizado porque R3 representa metilo, etilo, propilo, propenilo, todos los cuales están sustituidos con uno, dos, tres o cuatro, del mismo o diferentes sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, CONH2, oxo, dietilamino, etilaminocarbonilo, metilo, hidroximetilo, pirrolidinilo, morfolinilo, cloro, H2N-C (O) -NH-, metoxicarbonilo, metoxi, -NH2, etoxicarbonilo, etoxi, metilsulfonilamino, -S(0)2NH2, tetrahidropiranilo, [1, 3] -dioxolanilo, etilamino, piperacinilo, los últimos cuatro opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres o cuatro, el mismo o diferentes sustituyentes seleccionados que consisten de metilo o etilo.
13. 13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque R3 es 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, carbamoilmetilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2- (metilsulfonilamino) etilo, sulfonilaminpropilo, 2, 2-dimetil- [1, 3] dioxolan-4-ilmetilo, 2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etilo, 3- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -propilo, etoxicarbonilmetilo, carboximetilo, etilaminocarbonilmetilo, (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etil) aminocarbonilmetilo, 1-pirrolidin-l-il-etanona, 1- morfolin-4-il-etanona, 2-cloroetilo, 1-hidroxi-l-metil-etilo, acetilo, 1-amino-l-metil-etilo, metoxicarbonilo, carboxi, hidroximetilo, 3 -hidroxi -propeni lo, 2-amino-etilo, metilurea, 2-morfolin-4-il-etilo, (4-metil-piperacin-l-il) -etilo, 2-dietilamino-etilo, 2- (2 -hidroxi-etilamino) -etilo, propilaminetilo, o dietilamina.
14. 14. El corrpuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 caracterizado porque es de fórmula general la.
15. 15. El coppuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 caracterizado porque es de fórmula general Ib.
16. 16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste de 2-Cloro-4- (2 , 4-dif luoro-f enilamino) -fenil] - (2-metil-5-{l- [2- (tetrahidro-piran-2 -iloxi) -etil] -lH- [1,2,3] triazol-4-il}-fenil) -metanona (compuesto 101), [2-Cloro-4- (2, 4-dif luoro-fenilamino) -fenil] -{5- [1- (2 -hidroxi-etil) -ÍH- [1, 2 , 3] triazol-4-il] -2-metil-f enil }-metanona (compuesto 102), [2-Cloro-4- (2, 4-dif luoro-f enilamino) -fenil] - (2-metil-5- {1- [3- ( tetrahidro-piran-2-iloxi) -propil] -1H- [1 , 2 , 3 ] triazol-4-il} -fenil) -metanona (compuesto 103), [2-Cloro-4- (2, 4-dif luoro-fenilamino) -fenil] -{5- [1- (3-hidroxi-propil) -ÍH- [1,2,3] triazol-4-il] -2-metil-f enil} -metanona (compuesto 104) , [2-Cloro-4- (2 , 4-dif luoro-fenilamino) -fenil] - {5- [1- (2, 2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetil) -ÍH- [ 1,2,3 ]triazol-4- il] -2-metil-fenil} -metanona (compuesto 105), [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{ 5- [1- ( 2 , 3-dihidroxi-propil) -ÍH- [1, 2, 3] triazol-4-il] -2-metil- fenil } -metanona (compuesto 106), 2- (4-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} - [1,2,3] triazol-1-il) -acetamida (compuesto 107) , amida del ácido 3- (4-{ 3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro- fenilamin) -benzoil] -4-metil-fenil}- [l,2,3]triazol-l-il)-propan-1-sulfónico (compuesto 108), N- [2- (4-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamin) -benzoil] -4-metil-fenil}- [1,2, 3] triazol-1-il) -etil] -metansulfonamida (compuesto 109) , Etil éster del ácido (4-{ 3- [2-Cloro-4- (2 , 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil }-[l,2,3]triazol-1-il) -acético (compuesto 110), Acido (4-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil } -[l,2,3]triazol-l-il) -acético (compuesto 111), 2-(4-{3-[2-Cloro-4-(2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-meti1-fenil} -[1,2, 3] triazol-1-il) -N-etil-acetamida (compuesto 112) , 2- (4-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} - [1, 2, 3] triazol-1-il) -N- (2-hidroxi- 1, 1-dimetil-etil) -acetamida (compuesto 113), 2- (4-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil }- [1,2, 3] triazol-1-il) -1-pirrolidin-1- il-etanona (compuesto 114), 2- (4-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil }- [l,2,3]triazol-l-il) -l-morfolin-4-il-etanona (compuesto 115), [2-Cloro-4- (4-trifluorometil-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil)- [1,2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 116) , (2-Cloro-4-o-tolilamino-fenil) -{5- [4- (2-hidroxi-etil) -[1,2,3] triazol-l-il]-2-metil-fenil}-metanona (corrpuesto 117) , [2-Cloro-4- (2-cloro-4-fluoro-fenilamino) -fenil] -{ 5- [4- (2-hidroxi-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 118), [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - (2-metoxi-5-{l- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil]-lH-[l,2,3] triazol-4-il}-fenil) -metanona (compuesto 119), [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [1- (2-hidroxi-etil) -ÍH-, [1, 2, 3] triazol-4-il] -2-metoxi-fenil } -metanona (compuesto 120), [2-Cloro-4- (4-fluoro-fenilamino) -fenil] - (2-metil-5-{1- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etilo] -ÍH- [1,2, 3] triazol-4-il}-fenil) -metanona (compuesto 121), [2-Cloro-4- (4-fluoro-fenilamino) -fenil] -{ 5- [1- (2- hidroxi-etil) -ÍH- [1,2,3] triazol-4-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 122) , [2-Cloro-4- (4-fluoro-fenilamino) -fenil] - { 5- [1- (2 , 2- dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetil)-lH-[1,2,3 ] triazol-4-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 123), [2-Cloro-4- (4-fluoro-fenilamino) -fenil] -{ 5- [1- (2, 3- dihidroxi-propil) -ÍH- [l,2,3]triazol-4-il] -2-metil-fenil }-metanona (compuesto 124), 2- (4- {3- [2-Cloro-4- (4-fluoro-fenilamino) -benzoil] - 4-metil-fenil}-[1,2, 3]triazol-1-il) -acetamida (compuesto 125), [2-cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [1- (2-cloro-etil) -ÍH- [1, 2, 3] triazol-4-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 126) [2-Cloro-4- (4-fluoro-fenilamino) -fenil] -{ 5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 127 ) , [2-Cloro-4- (2, -difluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etíl) -[1,2,3] triazol-1-il] -2-metil-feni1 } -metanona (compuesto 128) , [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -[1/2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 129) , 1- (l-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil} -lH-[l,2,3]triazol-4-il) -etanona (compuesto 130) , { 5- [4- (1-Amino-l-metil-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] - 2-metil-fenil}- [2-cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - metanona (compuesto 131), Metil éster del ácido 1- { 3- [2-Cloro-4- (2, 4- difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil } -1H- [1, 2, 3] triazol-4-carboxílico (compuesto 132), Acido l-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil } -ÍH- [1,2,3] triazol-4-carboxílico (compuesto 133) , [2-Cloro-4- (2 , 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - [5- (4-hidroximetil- [1, 2, 3] triazol-1-il) -2-metil-fenil] -metanona (compuesto 134) , [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{ 5- [4- (3-hidroxi-propenil) -[1,2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 135), {5- [4- (2-Amino-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil }- [2-cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 136) , (l-{3- [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -benzoil] -4-metil-fenil } -ÍH- [1,2,3] triazol-4-ilmetil) -urea (compuesto 137) , [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{2-metil-5-[4- (2-morfolin-4-il-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -fenil } -metanona (compuesto 138), [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - (2- metil-5- { 4- [2- (4-metil-piperacin-l-il) -etilo]-[l,2,3] triazol-1-il } -fenil) -metanona (compuesto 139), [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-dietilamino-etil)- [1,2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil }-metanona (compuesto 140) , [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] - (5-{4- [2- (2-hidroxi-etilamino) -etilo] -[1,2,3] triazol-l-i1 } -2-metil- fenil) -metanona (compuesto 141), [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{2-metil-5- [4- (2-propilamino-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -fenil }-metanona (compuesto 142), [2-Cloro-4- (4-fluoro-2-metil-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 143) , [2-Cloro-4- (2-metoxi-fenilamino) -fenil] -{ 5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 144) , [2-Cloro-4- ( 4-cloro-2-metil-fenilamino) -fenil] -{ 5- [4- (2-hidroxi-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 145) , [2-Cloro-4- (4-metoxí-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 146) , [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [4-(2-etilamino-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil }- metanona (compuesto 147), [4- (2, 4-Difluoro-fenilamino) -2-metil-fenil] - { 5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 148) , [4- (3-Cloro-4-fluoro-fenilamino) -2-metil-fenil] -{5-o [4- (2-hidroxi-etil)- [1,2,3] triazol-1-il] -2-metil-fenil} -metanona (compuesto 149) , {5-[4-(2-Hidroxi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-fenil } - (2-metil-4-fenilamino-fenil) -metanona (compuesto 150), 1- [3- (4- { 5- [4- (2-Hidroxi-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -2-metil-benzoil} -3-meti1-fenilamino) -fenil] -etanona (compuesto 151), 3-(4-{5-[4-(2-Hidroxi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il]-2-metil-benzoil} -3-metil-fenilamino) -benzonitrilo (compuesto 152), {5- [4- (2-Hidroxi-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil }- [2-metil-4- (3-trifluorometil-fenilamino) -fenil] -metanona (compuesto 153), [4- (3, 4-Difluoro-fenilamino) -2-metil-fenil] -{ 5- [4- (2-hidroxi-etil) -[1,2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil} -metanona (compuesto 154) , [4- (3, -Dimetil-fenilamino) -2-metil-fenil] - { 5- [4-(2-hidroxi-etil) - [1, 2,3] triazol-1-il] -2-metil-fenil} -metanona (compuesto 155) , [4- (3-Cloro-2-meti1-fenilamino) -2-metil-fenil] - { 5- [4-(2-hidroxi-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 156) , [4- (3, 4-Dicloro-fenilamino) -2-metil-fenil] - { 5- [4- (2-hidroxi-etil) -[1,2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 157), N-[3-(4-{5-[4-(2-Hidroxi-etil)-[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-benzoil}-3-metil-fenilamino) -fenil] -acetamida (compuesto 158) , [2-Cloro-4- (2, 4-difluoro-fenilamino) -fenil] -{2-cloro-5- [4- (2-hidroxi-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -fenil } -metanona (compuesto 159) , [2-Cloro-4- (3-fluoro-fenilamino) -fenil] -{ 5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-meti1-feni1 } -metanona (compuesto 160) , [2-Cloro-4- (3-cloro-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil) -[1,2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 161) , (2-Cloro-4-m-tolilamino-fenil) -{5- [4- (2-hidroxi-etil) - [1,2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil}-metanona (compuesto 162), [2-Cloro-4- (3-metoxi-fenilamino) -fenil] - { 5- [4- (2-hidroxi-etil) -[1,2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 163) , [2-Cloro-4-(2, 3-dicloro-fenilamino) -fenil] -{5- [4-(2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-meti1-feni1 } -metanona (compuesto 164 ) , [2-Cloro-4- (3, 5-dimetil-fenilamino) -fenil] -{ 5- [4- (2-hidroxi-etil) - [1, 2, 3] triazol-1-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 165) , [2-Cloro-4- (2, 5-difluoro-fenilamino) -fenil] -{ 5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 166) , y [2-Cloro-4- (3, 5-difluoro-fenilamino) -fenil] -{5- [4- (2-hidroxi-etil) -[l,2,3]triazol-l-il] -2-metil-fenil } -metanona (compuesto 167).
17. 17. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
18. 18. La composición de conformidad con la reivindicación 17 caracterizada porque comprende además otro componente activo seleccionado del grupo que consiste de glucocorticoides, análogos de vitamina D, antihistaminas, antagonistas del factor activador de las plaquetas (PAF), agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes ß-adrenérgicos, inhibidores de C0X-2, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes para hacer disminuir el colesterol en suero, retinoides, sales de zinc y salicilazo- sulfapiridina .
19. 19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 caracterizado porque se utiliza como un medicamento.
20. 20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 caracterizado porque se utiliza como agente antiinflamatorio o agente anticáncer.
21. 21. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para la elaboración de un medicamento para la profilaxis, tratamiento o alivio de enfermedades o condiciones inflamatorias, o enfermedades o condiciones oftálmicas.
22. 22. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16 para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o alivio del cáncer.
23. 23. El uso de conformidad con la reivindicación 21, donde se pretende que el medicamento para ser administrado junto con otro componente activo se seleccione del grupo que consiste de glucocorticoides, análogos de vitamina D, antihistaminas, antagonistas del factor activador de las plaquetas (PAF) , agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes ß-adrenérgicos, inhibidores de C0X-2 , salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes para hacer disminuir el colesterol en suero, retinoides, sales de zinc y salicilazo- sulfapiridina .
24. 24. El uso de conformidad con la reivindicación 21 ó 23, donde la enfermedad o condiciones inflamatorias es el asma, alergia, artritis, artritis reumatoide, espondilartritis, gota, aterosclerosis, enfermedades del intestino inflamatorio crónica, enfermedad de Crohn, inflamaciones neurológicas, enfermedades inflamatorias de los ojos, trastornos cutáneos proliferativos e inflamatorios, psoriasis, dermatitis atópica, acné, uveitis, sepsis, choque séptico o acné y osteoporosis.
25. 25. El uso de conformidad con la reivindicación 21, en donde la enfermedad oftálmica es la degeneración macular aguda o degeneración macular relacionada con la edad.