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KR101666759B1 - 1-벤조피란메틸-1h-1,2,3-트리아졸 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

1-벤조피란메틸-1h-1,2,3-트리아졸 유도체 및 이의 용도 Download PDF

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KR101666759B1
KR101666759B1 KR1020150110824A KR20150110824A KR101666759B1 KR 101666759 B1 KR101666759 B1 KR 101666759B1 KR 1020150110824 A KR1020150110824 A KR 1020150110824A KR 20150110824 A KR20150110824 A KR 20150110824A KR 101666759 B1 KR101666759 B1 KR 101666759B1
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KR
South Korea
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methyl
chromen
triazole
nitro
dimethyl
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KR1020150110824A
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이태호
류광현
송경식
이두현
Original Assignee
경북대학교 산학협력단
경북대학교병원
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Abstract

본 발명은 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸(1-(benzopyranmethyl)-1H-1,2,3-triazole) 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸 유도체는 11β-HSD1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1) 활성에 대한 선택적 억제 효과를 확인하였는바, 이를 11β-HSD1 효소(h11β-HSD1)가 관여하는 당질코르티코이드의 조절과 관련된 질환, 예컨대, 제1형 및 2형 당뇨병, 당뇨병 후기 합병증, 성인형 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 인슐린 저항증, 비만, 내당능 장애(IGT), 공복혈당 장애(IFG), 이상지질혈증, 동맥경화, 고혈압 등과 같은 대사성 질환에 대한 예방, 조절, 또는 치료 용도로 유용하게 활용할 수 있다.

Description

1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸 유도체 및 이의 용도{1-(benzopyranmethyl)-1H-1,2,3-triazole derivatives and use thereof}
본 발명은 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸 유도체와 이의 용도에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는, 11β-HSD1 효소에 대한 선택적 억제활성을 지닌 신규한 화합물로 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하고, 이를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
당질코르티코이드(Glucocorticoid, 인간에서는 코르티솔)는 체내의 글루코오스 항상성 유지와 지질 및 단백질 대사에 있어서 중요한 역할을 한다. 특히 간과 지방 조직에서의 과도한 당질코르티코이드는 인슐린 저항증, 내장 비만증, 고혈압, 및 이상지질혈증 등의 대사성 질환을 야기하게 된다.
11β-히드록시스테로이드 디하이드로게나아제(11β-hydroxysteroid dehydrogenase, 11β-HSD)는 두 종의 이소효소(isozyme)인 1형(type 1)과 2형(type 2)이 알려져있다. 1형인 11β-HSD1은 NADPH(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate) 의존성 환원효소(reductase)로서, 간, 지방, 및 뇌 조직에서 비활성 당질코르티코이드인 코르티손(cortisone)을 활성 당질코르티코이드인 코르티솔(cortisol)로 전환시키는 역할을 하는 중요한 효소이고, 2형인 11β-HSD2는 11β-HSD1과 반대의 활성을 보이며, 신장에서 주로 발현되는 효소이다.
11β-HSD1이 과발현된 형질전환 마우스 실험에 의하면, 혈액에서는 코르티솔 수치가 정상이지만 지방 세포에서는 코르티솔 수치가 증가되어 인슐린 저항성, 내장 지방형 비만, 고지혈증, 고혈압을 나타냄이 보고되어있고, 형질전환 되지 않은 마우스 그룹과의 비교실험에서, 11β-HSD1이 과발현된 형질전환 마우스의 몸무게 증가 정도 및 증가 속도가 형질전환 되지 않은 마우스에 비해 크다는 것이 보고되어있다. 또한, 11β-HSD1 녹아웃 마우스는 내당능 개선, 혈중 트리글리세리드의 저하, HDL-콜레스테롤의 상승을 나타냄이 보고되어있다.
11β-HSD의 비선택적 억제제인 카르벤옥솔론(carbenoxolone, CBX)은 비만이 아닌 건강한 지원자 및 제2형 당뇨 환자의 인슐린 감수성을 개선한다고 알려져있다. 그러나 CBX의 11β-HSD1과 11β-HSD2에 대한 비선택적 억제로 인해 저칼륨증과 고혈압을 유발할 수 있으므로[Kotelevtsev, Y. J. Clin. Invest. 1999, 103, 683-689] 이러한 비선택적 억제제를 대사성 질환의 치료제로 개발 및 이용하기에는 한계가 있다.
따라서 조직 내에서 활성형 당질코르티코이드로의 변환을 저해함으로써 당질코르티코이드의 작용을 억제하고, 그 결과 당질코르티코이드로 인해 야기되는 인슐린 비의존형 당뇨인 제2형 당뇨, 비만, 고지혈증, 고혈압, 및 내당능 장애(IGT) 등의 대사성 질환(metabolic disease)에 대한 치료제로 사용할 수 있는 효과적인 11β-HSD1 활성의 선택적 억제제에 대한 필요성이 대두되고 있지만, 현재까지는 연구가 미비한 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 11β-HSD1 효소에 대해 선택적 억제 활성을 가지는 화합물을 탐색한 결과, 신규의 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸 유도체를 합성하였고, 이들 신규 화합물들이 11β-HSD1 효소에 대하여 선택적 억제 활성을 나타냄을 확인하였다. 따라서 본 발명은 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸(1-(benzopyranmethyl)-1H-1,2,3-triazole) 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸(1-(benzopyranmethyl)-1H-1,2,3-triazole) 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸(1-(benzopyranmethyl)-1H-1,2,3-triazole) 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112015076182891-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 H; OH; 할로겐; CN; NO2; 할로겐, C1~C10 알킬, C1~C10 알콕시, 또는 C3~C10 시클로알킬이 치환 또는 비치환된 C1~C10 알킬; C1~C10 알콕시; C2~C10 알케닐; 또는 C2~C10 알키닐이고;
R2는 C1~C10 알킬; C1~C10 알콕시; C2~C10 알케닐; C2~C10 알키닐; C3~C10 시클로알킬; 벤조다이옥솔; 또는 -(CH2)n-R3이고,
R3는 OH, 할로겐, CN, NO2, N(CH2)2, C1~C10 알킬, C2~C10 알케닐, C2~C10 알키닐, C3~C10 시클로알킬, C1~C10 할로알킬, C1~C10 티오알킬, C1~C10 알콕시, C1~C10 할로알콕시, C6~C20 아릴옥시, C2~C10 알킬카보닐, 및 C6~C20 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 C6~C20 아릴 또는 C5~C20 헤테로아릴이고,
n은 0 내지 5의 정수이다.
본 발명의 일구현예로, 상기 화학식 1의 R1은 H; 할로겐; NO2; 할로겐이 치환 또는 비치환된 C1~C5 알킬; 또는 C1~C5 알콕시이고;
R2는 C1~C6 알킬; C3~C8 시클로알킬; 벤조다이옥솔; 또는 -(CH2)n-R3이고,
R3는 OH, 할로겐, CN, NO2, N(CH2)2, C1~C5 알킬, C1~C5 할로알킬, C1~C5 알킬티오, C1~C5 알콕시, C1~C5 할로알콕시, C6~C10 아릴옥시, C2~C5 알킬카보닐, 및 C6~C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 C6~C10 아릴 또는 C5~C10 헤테로아릴이고,
n은 0 내지 3의 정수이다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 화학식 1의 R1은 H; 플루오르; 염소; NO2; 메틸; 트리플루오로메틸; 또는 메톡시이고;
R2는 노말프로필; 이소프로필; 시클로프로필; 시클로프로필메틸; 노말부틸; sec-부틸; 이소부틸; tert-부틸; 노말펜틸; 시클로헥실; 시클로헥실메틸; 벤조다이옥솔; 또는 -(CH2)n-R3이고,
R3는 플루오르, 염소, CN, NO2, N(CH2)2, 메틸, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 아세틸, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐, 퓨란일, 티오펜일, 피리딘일, 나프틸, 퀴놀린일, 또는 이소퀴놀린일이고,
n은 0 내지 2의 정수이다.
또한, 본 발명은 상기 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸(1-(benzopyranmethyl)-1H-1,2,3-triazole) 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일구현예로, 상기 대사성 질환은 제1형 및 2형 당뇨병, 당뇨병 후기 합병증, 성인형 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 인슐린 저항증, 비만, 내당능 장애(IGT), 공복혈당 장애(IFG), 이상지질혈증, 동맥경화, 및 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 조성물은 11β-HSD1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1) 효소의 활성을 억제하는 것을 특징으로 한다.
나아가, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 대사성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 대사성 질환의 예방 또는 치료에 이용하는 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 사람 유래 11β-HSD1 효소(h11β-HSD1)에 대한 선택적 억제 활성을 갖고 있음을 확인하였으므로, 본 발명의 유도체는 11β-HSD1 효소 활성으로 유발되는 당질코르티코이드의 조절과 관련된 질환, 예컨대, 제1형 및 2형 당뇨병, 당뇨병 후기 합병증, 성인형 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 인슐린 저항증, 비만, 내당능 장애(IGT), 공복혈당 장애(IFG), 이상지질혈증, 동맥경화, 또는 고혈압 등의 대사성 질환에 대한 예방, 조절, 또는 치료 용도로 다양하게 이용할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸(1-(benzopyranmethyl)-1H-1,2,3-triazole) 유도체 구조를 도시한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸(1-(benzopyranmethyl)-1H-1,2,3-triazole) 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물, 이의 수화물, 이의 라세미체, 또는 이의 입체이성질체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112015076182891-pat00002
상기 화학식 1에서,
R1은 H; OH; 할로겐; CN; NO2; 할로겐, C1~C10 알킬, C1~C10 알콕시, 또는 C3~C10 시클로알킬이 치환 또는 비치환된 C1~C10 알킬; C1~C10 알콕시; C2~C10 알케닐; 또는 C2~C10 알키닐이고;
R2는 C1~C10 알킬; C1~C10 알콕시; C2~C10 알케닐; C2~C10 알키닐; C3~C10 시클로알킬; 벤조다이옥솔; 또는 -(CH2)n-R3이고,
R3는 OH, 할로겐, CN, NO2, N(CH2)2, C1~C10 알킬, C2~C10 알케닐, C2~C10 알키닐, C3~C10 시클로알킬, C1~C10 할로알킬, C1~C10 티오알킬, C1~C10 알콕시, C1~C10 할로알콕시, C6~C20 아릴옥시, C2~C10 알킬카보닐, 및 C6~C20 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 C6~C20 아릴 또는 C5~C20 헤테로아릴이고,
n은 0 내지 5의 정수일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸 유도체 화합물에 있어서, 보다 바람직하게는 하기와 같다.
상기 화학식 1의 R1은 H; 할로겐; NO2; 할로겐이 치환 또는 비치환된 C1~C5 알킬; 또는 C1~C5 알콕시이고;
R2는 C1~C6 알킬; C3~C8 시클로알킬; 벤조다이옥솔; 또는 -(CH2)n-R3이고,
R3는 OH, 할로겐, CN, NO2, N(CH2)2, C1~C5 알킬, C1~C5 할로알킬, C1~C5 알킬티오, C1~C5 알콕시, C1~C5 할로알콕시, C6~C10 아릴옥시, C2~C5 알킬카보닐, 및 C6~C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 C6~C10 아릴 또는 C5~C10 헤테로아릴이고,
n은 0 내지 3의 정수일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸 유도체 화합물에 있어서, 더욱 바람직하게는 하기와 같다.
상기 화학식 1의 R1은 H; 플루오르; 염소; NO2; 메틸; 트리플루오로메틸; 또는 메톡시이고;
R2는 노말프로필; 이소프로필; 시클로프로필; 시클로프로필메틸; 노말부틸; sec-부틸; 이소부틸; tert-부틸; 노말펜틸; 시클로헥실; 시클로헥실메틸; 벤조다이옥솔; 또는 -(CH2)n-R3이고,
R3는 플루오르, 염소, CN, NO2, N(CH2)2, 메틸, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 아세틸, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐, 퓨란일, 티오펜일, 피리딘일, 나프틸, 퀴놀린일, 또는 이소퀴놀린일이고,
n은 0 내지 2의 정수일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸 유도체는 4-(4-메톡시페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(3-메톡시페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(2-메톡시페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(p-톨일)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(m-톨일)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(o-톨일)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(4-플루오로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(3-플루오로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(2-플루오로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조니트릴; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(4-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(2-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(4-클로로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(3-클로로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(2-클로로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; N,N-디메틸-4-(1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아닐린; N,N-디메틸-3-(1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아닐린; 4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-(4-(1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)에타논; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(4-(메틸티오)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(3,5-디메톡시페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(3,4-디메톡시페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(2,4-디메톡시페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(2,4-디메틸페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(3,5-디메틸페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-메틸-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(3,4-디플루오로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(2,4-디플루오로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(2,4-디클로로)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(5-메톡시-2-니트로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(3-클로로-4-메틸페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-이소프로필-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-부틸-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(tert-부틸)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(sec-부틸)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-이소부틸-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-네오펜틸-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-펜틸-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(4-플루오로페네틸)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-페네틸-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(4-메톡시페네틸)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-사이클로헥실-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-사이클로프로필-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(퓨란-2-일)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(나프탈렌-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-(1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린; 3-(1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린; 3-(1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘; 4-(4-클로로벤질)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-벤질-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(p-톨일)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(p-톨일)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(4-클로로페닐)-1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(3-클로로페닐)-1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(4-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조니트릴; 4-(4-클로로벤질)-1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,7-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,7-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(p-톨일)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,7-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(4-클로로페닐)-1-((2,7-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((6-메톡시-2-메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((6-메톡시-2-메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(p-톨일)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((6-플루오로-2-메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(p-톨일)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((6-클로로-2-메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((6-클로로-2-메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(p-톨일)-1H-1,2,3-트리아졸, 및 1-((2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(p-톨일)-1H-1,2,3-트리아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어, “약제학적으로 허용 가능한 염”은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면, 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 또는 개미산, 초산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과 함께 산의 염을 형성하거나, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또 다른 형태의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸 유도체는 수성 및 유기 용매와 같은 용매로부터 결정화되거나 또는 재결정화될 수 있다. 그러한 경우 용매화물(특히 수화물)이 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 동결건조와 같은 방법으로 제조 가능한 다양한 양의 물 함유 화합물 이외에 수화물을 비롯한 화학 양론적 용매화물도 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸 유도체는 벤조피란의 C-2 위치에 서로 다른 치환체가 치환되어 있는 키랄 탄소를 포함하는 구조적 특징으로 인하여 광학활성을 나타내므로, 본 발명의 유도체는 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 토토머일 수 있다. 또한, 이성질체는 통상의 방법에 의해 분리되거나 또는 분해될 수 있다. 또한, 임의의 소정 이성질체는 통상의 합성법에 의해 또는 입체특이적 또는 비대칭적 합성에 의해 수득할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸 유도체는 방사성 유도체를 포함할 수 있고, 이들 방사성 화합물은 생체연구 분야에 이용할 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸 유도체의 제조방법을 제공하며, 제조방법을 간략히 나타내면 하기 반응식 1과 같다.
[반응식 1]
Figure 112015076182891-pat00003
(상기 반응식 1에서, R1 및 R2는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.)
본 발명에 따른 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸 유도체의 제조방법을 구체적으로 설명하면, 다음과 같다.
통상적으로 획득할 수 있는 상기 화학식 2로 표시되는 R1이 치환된 벤조피란 화합물을 산으로 처리하여 2번 위치를 알데히드기로 전환한 후에, 바로 환원제를 이용하여 알콜기가 도입된 상기 화학식 3으로 표시되는 (2-메틸-2H-크로멘-2-일)메탄올을 합성하는 제 1단계; 및
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 토실클로라이드(TsCl)와 반응하여 설포네이트로 전환한 후에, 연속적으로 소듐 아자이드와 반응하여 아자이드기가 도입된 상기 화학식 4로 표시되는 2-(아지도메틸)-2-메틸-2H-크로멘을 합성하는 제 2단계; 및
상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 R2가 치환된 알카인과 구리 촉매하에서 반응시켜, 1,2,3-트리아졸이 도입된 상기 화학식 1로 표시되는 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸 유도체를 합성하는 제 3단계로 이루어지며, 상기 유도체의 화학식을 도 1에 나타내었다.
본 발명에 따른 제조방법을 각 제조 단계별로 보다 구체적으로 설명하면, 하기와 같다.
제 1단계 과정 중, C-2 위치를 알데히드기로 전환하는 반응은 디클로로메탄(CH2Cl2), 아세토니트릴(Acetonitrile, MeCN), 디클로로에탄(ClCH2CH2Cl), 디옥산(dioxane), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF), 아세톤, 메탄올, 또는 에탄올을 용매로 사용할 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 용매로 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이 반응에서 사용되는 산은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 1 내지 30 당량을 사용할 수 있고, 바람직하게는 3 내지 10 당량을 사용하는 것이 경제성이 뛰어날 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이때, 사용되는 산으로는 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid, TFA), 아세트산(AcOH), 염산(HCl), 또는 황산(H2SO4) 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 트리플루오로아세트산(TFA)을 사용하는 것이 효과적일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
제 1단계 과정 중, 환원반응은 테트라하이드로퓨란, 디에틸에터, 1,4-디옥세인, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, 메탄올, 또는 에탄올을 용매로 사용할 수 있고, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란과 메탄올을 함께 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이 반응에서 사용되는 환원제는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 대하여 1 내지 3 당량 범위로 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량 범위로 사용하는 것이 경제성이 뛰어날 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이때, 사용되는 환원제로는 소듐 보로하이드라이드(sodium borohydride, NaBH4), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(Sodium triacetoxyborohydride, NaBH(OAc)3), 리튬 알루미늄하이드라이드(lithium aluminum hydride, LiAlH4), 또는 수소/팔라듐(H2/Pd) 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 소듐 보로하이드라이드(NaBH4)를 사용하는 것이 효과적일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
제 2단계 과정 중, 설포네이트로 전환하는 반응은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에터, 1,4-디옥세인, 또는 피리딘을 용매로 사용할 수 있고, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이 반응에서 사용되는 염기는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 대하여 1 내지 3 당량 범위로 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량 범위로 사용하는 것이 경제성이 뛰어날 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이때, 사용되는 염기로는 트리에틸아민(Et3N), N,N-디이소프로필에틸아민, 디비류(DBU), 피리딘, 또는 루티딘 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 트리에틸아민을 사용하는 것이 효과적일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
제 2단계 과정 중, 아자이드로 전환하는 반응은 N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세타미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 메탄올, 에탄올, 또는 물을 용매로 사용할 수 있고, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이 반응에서 사용되는 소듐 아자이드는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 대하여 1 내지 3 당량 범위로 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 1.5 당량 범위로 사용하는 것이 경제성이 뛰어날 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
제 3단계 반응은 t-부탄올, n-부탄올, i-프로판올, 에탄올, 메탄올, 물, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드, 디메틸설폭사이드, 또는 테트라하이드로퓨란을 용매로 사용할 수 있고, 바람직하게는 t-부탄올과 물을 함께 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이 반응에서 사용되는 R2가 치환된 알카인은 상기 화학식 4로 표시되는 화합물에 대하여 1 내지 2 당량 범위로 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 내지 1.2 당량 범위로 사용하는 것이 경제성이 뛰어날 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 구리 촉매는 0.01 내지 0.1 당량 범위로 사용할 수 있고, 바람직하게는 0.02 내지 0.07 당량 범위로 사용하는 것이 경제성이 뛰어날 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구리 촉매와 함께 사용되는 산화제는 구리 촉매량의 2 내지 4 당량 범위로 사용할 수 있고, 바람직하게는 2 당량을 사용하는 것이 경제성이 뛰어날 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기의 구리 촉매로는 황산구리(CuSO4), 요오드화 구리(CuI), 구리금속(Cu) 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 황산구리를 사용하는 것이 효과적일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구리 촉매와 함께 사용되는 산화제는 소듐 아스코베이트가 가장 효과적일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 생성과정에서는 반응 중간마다 박층 크로마토그래피(thin-layer chromatography, TLC) 법으로 반응 진행 정도를 확인하였으며, 생성된 화학식 1로 표시되는 화합물은 분리 정제하여 NMR 또는 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인하였다(실시예 1 및 실시예 2 참조).
또한, 제조된 화합물들의 11β-HSD1 효소에 대한 선택적 억제 활성을 확인하였다(실시예 3 참조).
따라서 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸(1-(benzopyranmethyl)-1H-1,2,3-triazole) 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물, 이의 수화물, 이의 라세미체, 또는 이의 입체이성질체를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 대사성 질환은 제1형 및 2형 당뇨병, 당뇨병 후기 합병증, 성인형 잠복성 자가면역 당뇨병(latent autoimmune diabetes in adults, LADA), 인슐린 저항증, 비만, 내당능 장애(impaired glucose tolerance, IGT), 공복혈당 장애(impaired fasting glucose, IFG), 이상지질혈증, 동맥경화, 및 고혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 조성물은 11β-HSD1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1) 효소의 활성을 억제할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어, “예방”이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 대사성 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 대사성 질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “개체”란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로 인간 또는 비인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸 유도체 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물, 이의 수화물, 이의 라세미체, 또는 이의 입체이성질체를 유효성분으로 포함하고, 여기에 통상의 무독성인 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제, 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제, 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활탁제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있다. 예를 들면 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 탈크, 스테아린산, 스테린, 마그네슘 스테아린산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소듐 알진산염, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복실메틸셀룰로오스, 아가, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 에센스, 딸기 에센스, 바닐라 향 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소, 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 1일 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 1 내지 30 mg/kg의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한 번 또는 수 회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막, 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중, 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께, 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
아울러, 본 발명의 약학적 조성물은 대사성 질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로 또는 수술, 호르몬 치료, 약물치료, 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
실시예 1. 4-(4- 메톡시페닐 )-1-((2- 메틸 -6-니트로-2H- 크로멘 -2-일) 메틸 )-1H-1,2,3-트리아졸(화합물 1-1, R 1 =NO 2 )의 합성
1-1. 단계 1: 2 -( 디메톡시메틸 )-2- 메틸 -6-니트로-2H- 크로멘의 탈보호화 및 환원 반응
Figure 112015076182891-pat00004
화학식 2-1로 표시되는 2-(디메톡시메틸)-2-메틸-6-니트로-2H-크로멘(3.06 g, 11.53 mmol)을 디클로로메탄(25 mL)에 녹이고, 0℃에서 트리플루오로아세트산(10.0 mL, 129.9 mmol)을 가한 후, 상온에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응종료 후, 0℃에서 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액을 이용하여 중화시키고, 에틸아세테이트(200 mL)에 녹이고 소금물(200 mL)로 씻어준 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 후에 농축하여 아세탈이 탈보호화된 알데히드 화합물을 얻었다.
얻어진 알데히드 화합물을 테트라하이드로퓨란(10 mL)과 메탄올(20 mL)에 녹이고, 0℃에서 소듐 보로하이드라이드(545 mg, 14.4 mmol)를 가한 후, 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 농축 건조하고, 에틸아세테이트(200 mL)에 녹이고 소금물(200 mL)로 씻어준 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 후에 농축하였다. 농축된 혼합물을 헥산/에틸아세테이트(3/1, v/v)의 혼합 용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 3-1로 표시되는 오일상의 (2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메탄올(2.17 g, 수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 0.4, 8.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 1.42 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 222 ([M+1]+).
1-2. 단계 2: (2- 메틸 -6-니트로-2H- 크로멘 -2-일)메탄올의 설포네이트화 및 아지도화 반응
Figure 112015076182891-pat00005
화학식 3-1로 표시되는 (2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메탄올(3.10 g, 14.01 mmol)을 디클로로메탄(40 mL)에 녹이고, 0℃에서 p-톨루엔설포닐클로라이드(3.10 g, 16.26 mmol)와 트리에틸아민(4.90 mL, 35.15 mmol)을 가한 후, 상온에서 24시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응종료 후 에틸아세테이트(200 mL)에 녹이고 소금물(200 mL)로 씻어준 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 후에 농축하였다. 농축된 혼합물을 헥산/에틸아세테이트(7/1, v/v)의 혼합 용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 흰색 고체의 (2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 화합물(4.95 g, 수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 4.05 (s, 2H), 5.62 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 0.4, 9.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 376 ([M+1]+).
얻어진 (2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 화합물(4.47 g, 11.9 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(70 mL)에 녹이고, 소듐 아자이드(1.36 g, 21.0 mmol)를 가한 후, 80℃에서 12시간 동안 가열 교반하였다. 반응종료 후, 에틸아세테이트(200 mL)에 녹이고 소금물(200 mL)로 씻어준 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 후에 농축하였다. 농축된 혼합물을 헥산/에틸아세테이트(7/1, v/v)의 혼합 용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 4-1로 표시되는 오일상의 2-(아지도메틸)-2-메틸-6-니트로-2H-크로멘(2.49 g, 수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 3H), 3.33 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 0.5, 8.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06(dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 247 ([M+1]+).
1-3. 단계 3: 2 -( 아지도메틸 )-2- 메틸 -6-니트로-2H- 크로멘의 1,3- 다이사이클 로 첨가 반응
Figure 112015076182891-pat00006
화학식 4-1로 표시되는 2-(아지도메틸)-2-메틸-6-니트로-2H-크로멘(49 mg, 0.20 mmol)을 t-부탄올(1 mL)과 물(1 mL)에 녹이고, 0.5 M 황산구리 용액(0.020 mL, 0.010 mmol)과 1-에티닐-4-메톡시벤젠(0.028 mL, 0.20 mmol)을 가한 후, 40℃에서 24시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응종료 후, 생성된 고체를 걸러주고, 물과 헥산으로 각각 씻어 주어서 화학식 1-1로 표시되는 고체상의 4-(4-메톡시페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸(73 mg, 수율 96%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.59 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 379 ([M+1]+).
실시예 2. 1- 벤조피란메틸 -1H-1,2,3- 트리아졸 유도체(화합물 1-2 내지 1-90)의 합성
화학식 1로 표시되는 화합물에서, R1 및 R2를 하기 표 1에 기재된 바와 같이 실시하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸 유도체를 합성하였다. 또한, 합성된 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸 유도체의 분석 결과를 표 1에 나타내었다.
이에 더하여, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸 유도체의 생성과정의 중간마다 TLC법으로 반응 진행 정도를 확인하였고, 생성된 화학식 1로 표시되는 유도체는 분리 정제하여 NMR 또는 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[화학식 1]
Figure 112015076182891-pat00007
화합물 R1 R2 분석자료 [1H NMR (500 MHz, CDCl3) & LC/MS (ESI)]
1-1 6-NO2 4-MeO-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.59 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 379 ([M+1]+).
1-2 6-NO2 Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.53 (s, 3H), 4.61 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.76-7.78 (m, 3H), 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 349 ([M+1]+).
1-3 6-NO2 3-MeO-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.53 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.61 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.88 (ddd, J = 1.7, 2.5, 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 379 ([M+1]+).
1-4 6-NO2 2-MeO-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.54 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.60 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 0.8, 7.5 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 1.6, 7.4, 8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 379 ([M+1]+).
1-5 6-NO2 4-Me-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.60 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 363 ([M+1]+).
1-6 6-NO2 3-Me-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 4.60 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 0.3, 8.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 363 ([M+1]+).
1-7 6-NO2 2-Me-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.55 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.63 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.65-7.68 (m, 2H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 363 ([M+1]+).
1-8 6-NO2 4-CF3-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.54 (s, 3H), 4.63 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.08 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 417 ([M+1]+).
1-9 6-NO2 3-CF3-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.54 (s, 3H), 4.63 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 417 ([M+1]+).
1-10 6-NO2 2-CF3-Ph 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 16.8, 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.81 (q, J = 14.5 Hz, 2H), 1.50 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 417 ([M+1]+).
1-11 6-NO2 4-F-Ph 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85-7.79 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.76 (q, J = 14.6 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H) LC-MS (ESI) m/z 367 ([M+1]+).
1-12 6-NO2 3-F-Ph LC-MS (ESI) m/z 367 ([M+1]+).
1-13 6-NO2 2-F-Ph 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.10-7.92 (m, 3H), 7.43-7.22 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.82 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 367 ([M+1]+).
1-14 6-NO2 4-CN-Ph 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.79 (q, J = 14.6 Hz, 2H), 1.49 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 374 ([M+1]+).
1-15 6-NO2 4-NO2-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (td, J=2.2, 9.1 Hz, 2H), 8.07-8.04 (m, 2H), 7.90 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.81 (td, J=2.2, 9.1 Hz, 2H), 6.88 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.83 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 394 ([M+1]+).
1-16 6-NO2 3-NO2-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.86 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 394 ([M+1]+).
1-17 6-NO2 2-NO2-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.05 (m, 3H), 7.88 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.35 (dd, J=1.5, 7.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.54 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.86 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 394 ([M+1]+).
1-18 6-NO2 4-Cl-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 8.02 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 4H), 6.88 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.85 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J=14.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 383 ([M+1]+).
1-19 6-NO2 3-Cl-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J=8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.87 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 383 ([M+1]+).
1-20 6-NO2 2-Cl-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.91 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.83 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.56 (d, J=14.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 383 ([M+1]+).
1-21 6-NO2 4-NMe2-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, J=2.8, 8.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 6.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.58-6.67 (m, 2H), 6.46 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.81 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J=14.3 Hz, 1H), 2.99 (s, 6H), 1.51 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 392 ([M+1]+).
1-22 6-NO2 3-NMe2-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, J=2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.19 (dd, J=7.8, 8.1 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=2.7, 8.45 Hz, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.48 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J=14.3 Hz, 1H), 2.95 (s, 6H), 1.52 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 392 ([M+1]+).
1-23 6-NO2 4-Ph-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 4H), 7.49-7.26 (m, 5H), 6.83 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J=14.4 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 425 ([M+1]+).
1-24 6-NO2 4-PhO-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J=2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.38 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.19 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.95-6.89 (m, 3H), 6.50 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 441 ([M+1]+).
1-25 6-NO2 4-Ac-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, J=2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91-7.84 (m, 5H), 6.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J=14.5 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.60 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 391 ([M+1]+).
1-26 6-NO2 4-MeS-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.57-6.47 (m, 3H), 5.84 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J=14.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.52 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 395 ([M+1]+).
1-27 6-NO2 3-CF3O-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J= 8.9, 2.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.93 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.85 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J=14.4 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 433 ([M+1]+).
1-28 6-NO2 3,5-di-MeO-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, J=2.8, 8.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.3 Hz, 2H), 6.53 (t, J=2.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.81 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.61 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 1.52 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 409 ([M+1]+).
1-29 6-NO2 3,4-di-MeO-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, J=9.0, 2.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.86-6.78 (m, 3H), 6.56-6.47 (m, 2H), 5.83(d, J=10.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.52 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 409 ([M+1]+).
1-30 6-NO2 2,4-di-MeO-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=2.8, 8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=2.3, 8.8 Hz, 1H), 6.45 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.39 (d, J=2.3, 1H), 5.79 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.52 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 409 ([M+1]+).
1-31 6-NO2 2,4-di-Me-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08~8.05 (m, 2H), 7.88 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92-6.87 (m, 2H), 6.50 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J=14.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.53 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 377 ([M+1]+).
1-32 6-NO2 3,5-di-Me-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 8.07 (dd, J=8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J=10.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.85 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.69-4.60 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 1.51 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 377 ([M+1]+).
1-33 6-NO2 2,4,6-tri-Me-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.07 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 3H), 6.49 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J=14.8 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 6H), 1.55 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 439 ([M+1]+).
1-34 6-NO2 3,4,5-tri-MeO-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J=2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.52 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 1.54 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 439 ([M+1]+).
1-35 6-NO2
Figure 112015076182891-pat00008
 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, J=2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=1.7, 8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J=14.8 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 393 ([M+1]+).
1-36 6-NO2 3,4-di-F-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.87 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.67 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 385 ([M+1]+).
1-37 6-NO2 2,4-di-F-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.92 (td, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.86 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4,71 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J=14.4 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 385 ([M+1]+).
1-38 6-NO2 2,4-di-Cl-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J=8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.68 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J=14.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 417 ([M+1]+).
1-39 6-NO2 3-F-4-Cl-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.84 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 401 ([M+1]+).
1-40 6-NO2 3-F-4-CF3-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.83 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 4357 ([M+1]+).
1-41 6-NO2 2-NO2-5-MeO-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.54 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.60 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.83 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.51 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.06 (dd, J=2.7, 8.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J=9.1 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 424 ([M+1]+).
1-42 6-NO2 3-NO2-4-F-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 3H), 4.60 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.69 (d, J=14.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.7, 10.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J=2.5, 4.2, 8.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (dd, J=2.8, 8.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=2.3, 6.9 Hz, 1H); LC-MS (ESI) m/z 412 ([M+1]+).
1-43 6-NO2 3-F-4-Me-Ph LC-MS (ESI) m/z 381 ([M+1]+).
1-44 6-NO2 3-Cl-4-Me-Ph C-MS (ESI) m/z 397 ([M+1]+).
1-45 6-NO2 i-Pr 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J=2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J=14.8 Hz, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.05 (t, J=7.6 Hz, 6H); LC-MS (ESI) m/z 315 ([M+1]+).
1-46 6-NO2 n-Bu 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J=14.4 Hz, 1H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.63-1.47 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.37-1.26 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 329 ([M+1]+).
1-47 6-NO2 t-Bu 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J=14.2 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.31 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 329 ([M+1]+).
1-48 6-NO2 sec-Bu 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (dd, J=2.7, 8.9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.59 (d, J=14.3 Hz, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.38 (m, 1H), 1.06 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.84 (td, J=7.4, 9.7 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 329 ([M+1]+).
1-49 6-NO2 iso-Bu 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J=2.8, 8.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.68 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.59 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.97-2.08 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 0.95 (d, J=5.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J=5.1 Hz, 3H); LC-MS (ESI) m/z 329 ([M+1]+).
1-50 6-NO2 -CH2-tBu 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.83 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J=14.4 Hz, 1H), 2.81 (s, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.02 (s, 9H); LC-MS (ESI) m/z 343 ([M+1]+).
1-51 6-NO2 n-pentyl LC-MS (ESI) m/z 343 ([M+1]+).
1-52 6-NO2 4-F-Ph-(CH2)2- 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ δ 8.06 (dd, J=2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.96-6.90 (m, 3H), 6.48 (d, J=10.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.53-2.49 (m, 2H), 1.52 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 395 ([M+1]+).
1-53 6-NO2 Ph-(CH2)2- 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, J=2.7, 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 3H), 6.89 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.86 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J=14.3 Hz, 1H), 2.91 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 377 ([M+1]+).
1-54 6-NO2 4-MeO-Ph-(CH2)2- LC-MS (ESI) m/z 407 ([M+1]+).
1-55 6-NO2 cyclohexyl 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J=2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.64 (d, J=14.3 Hz, 1H), 2.03 (tt, J=3.3, 11.7 Hz, 1H), 1.72-7.78 (m, 4H), 1.64 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.29-1.39 (m, 2H), 1.12-1.27 (m, 3H); LC-MS (ESI) m/z 355 ([M+1]+).
1-56 6-NO2 cyclopropyl 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, J=2.8, 8.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.77 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.24-1.31 (m, 1H), 0.92-0.94 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H); LC-MS (ESI) m/z 313 ([M+1]+).
1-57 6-NO2
Figure 112015076182891-pat00009
 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H),7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.87 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J=10.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J=10.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J=14.4 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 355 ([M+1]+).
1-58 6-NO2
Figure 112015076182891-pat00010
 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J=9.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.61 (d, J=14.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 339 ([M+1]+).
1-59 6-NO2
Figure 112015076182891-pat00011
 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06-7.97 (m, 3H), 7.87-7.75 (m, 3H), 7.55-7.25 (m, 4H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.73 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.62 (d, J=14.2 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z 399 ([M+1]+).
1-60 6-NO2
Figure 112015076182891-pat00012
 LC-MS (ESI) m/z 400 ([M+1]+).
1-61 6-NO2
Figure 112015076182891-pat00013
 LC-MS (ESI) m/z 372 ([M+1]+).
1-62 6-NO2
Figure 112015076182891-pat00014
 LC-MS (ESI) m/z 350 ([M+1]+).
1-63 6-NO2 4-Cl-Bn LC-MS (ESI) m/z 397 ([M+1]+).
1-64 6-NO2 Bn LC-MS (ESI) m/z 363 ([M+1]+).
1-65 H 4-Me-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.51 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 4.57 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (dt, J = 1.1, 7.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 1.6, 7.4 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 318 ([M+1]+).
1-66 H 3-CF3-Ph 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.52 (s, 3H), 4.59 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.72 (d, J=14.0 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (dt, J = 1.1, 7.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 1.6, 7.4 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H); LC-MS (ESI) m/z 372 ([M+1]+).
1-67 6-Me Ph LC-MS (ESI) m/z 318 ([M+1]+).
1-68 6-Me 4-MeO-Ph LC-MS (ESI) m/z 348 ([M+1]+).
1-69 6-Me 4-Me-Ph LC-MS (ESI) m/z 332 ([M+1]+).
1-70 6-Me 3-CF3-Ph LC-MS (ESI) m/z 386 ([M+1]+).
1-71 6-Me 4-CF3-Ph LC-MS (ESI) m/z 386 ([M+1]+).
1-72 6-Me 4-F-Ph LC-MS (ESI) m/z 336 ([M+1]+).
1-73 6-Me 3-F-Ph LC-MS (ESI) m/z 336 ([M+1]+).
1-74 6-Me 4-Cl-Ph LC-MS (ESI) m/z 352 ([M+1]+).
1-75 6-Me 3-Cl-Ph LC-MS (ESI) m/z 352 ([M+1]+).
1-76 6-Me 4-NO2-Ph LC-MS (ESI) m/z 363 ([M+1]+).
1-77 6-Me 3-NO2-Ph LC-MS (ESI) m/z 363 ([M+1]+).
1-78 6-Me 3-CF3O-Ph LC-MS (ESI) m/z 402 ([M+1]+).
1-79 6-Me 4-CN-Ph LC-MS (ESI) m/z 343 ([M+1]+).
1-80 6-Me 4-Cl-Bn LC-MS (ESI) m/z 366 ([M+1]+).
1-81 7-Me 4-MeO-Ph LC-MS (ESI) m/z 348 ([M+1]+).
1-82 7-Me 4-Me-Ph LC-MS (ESI) m/z 332 ([M+1]+).
1-83 7-Me 4-F-Ph LC-MS (ESI) m/z 336 ([M+1]+).
1-84 7-Me 4-Cl-Ph LC-MS (ESI) m/z 352 ([M+1]+).
1-85 6-OMe 3-CF3-Ph LC-MS (ESI) m/z 402 ([M+1]+).
1-86 6-OMe 4-Me-Ph LC-MS (ESI) m/z 348 ([M+1]+).
1-87 6-F 4-Me-Ph LC-MS (ESI) m/z 336 ([M+1]+).
1-88 6-Cl 3-CF3-Ph LC-MS (ESI) m/z 406 ([M+1]+).
1-89 6-Cl 4-Me-Ph LC-MS (ESI) m/z 352 ([M+1]+).
1-90 6-CF3 4-Me-Ph LC-MS (ESI) m/z 386 ([M+1]+).
실시예 3. 11β - HSD1 ( h11β - HSD1 ) 효소의 활성 억제 효과 확인
본 발명에 따른 유도체가 인간 유래 11β-HSD1(type 1 isoform of human 11β-hydroxysteroid dehydrogenase , h11β-HSD1) 효소의 활성을 억제하는지 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 실시하였다.
11β-HSD1 효소 활성을 측정하기 위하여 h11β-HSD1 유전자를 가진 재조합 DNA를 동물세포에 도입하여 단백질을 발현하고 분리하였다. 보다 구체적으로, 먼저 HEK-293 세포를 세포 배양기를 이용하여 배양 용기 면적의 70-80%를 채울 때까지 배양하였다. h11β-HSD1 유전자를 가진 재조합 DNA를 Fugene 6와 섞어서 상온에서 1시간 반응 후에 반응시킨 재조합 DNA를 상기 HEK-293 세포에 처리하여 세포 내로 DNA를 주입하였다. 다음날 세포 상등액을 제거하고 신선한 배지를 넣어준 후에 24시간 동안 추가로 배양하여 단백질이 발현되도록 하였다. 단백질이 발현된 세포는 1 mM DTT와 단백질 분해효소 억제제를 포함하는 인산식염수를 이용하여 잘 녹인 후에 초음파분해법으로 세포를 분쇄하였다. 분쇄된 세포를 1500 rpm으로 4℃에서 10분간 원심분리하여 세포 찌꺼기를 제거하고, 상등액을 다시 100,000 g로 1시간 동안 원심분리하여 h11β-HSD1을 포함하고 있는 미세세포막(microsome)을 분리하였다. 분리된 미세세포막은 10% 글리세롤을 포함하는 인산식염수 완충용액으로 녹여서 -70℃에 보관하고 h11β-HSD1 효소 활성 측정 시 사용하였다.
h11β-HSD1 효소 활성 측정은 종래 보고된 프로토콜을 일부 수정하여 사용하였다. 활성 측정을 위해서 먼저 4가지 용액, 0.5M 인산나트륨(sodium phosphate) 완충용액, 2 μM 코르티손, 5 mM NADPH, 및 NADPH 재생산 시스템 용액을 준비하였다. 상기 4종의 용액을 4 ㎕씩 섞어서 효소기질용액(16 ㎕/well)을 만들었다. DMSO에 0.5 mM로 녹아있는 실험화합물 6.7 ㎕를 93.3 ㎕의 증류수로 희석하여 화합물 용액을 만들었다. 다음으로 h11β-HSD1을 포함하는 미세세포막을 25 mM 인산나트륨 완충용액으로 희석하여 효소용액을 만들었다. 먼저 효소기질용액(16 ㎕/well)을 384 well 미세적정판에 첨가하고, 이어서 희석된 화합물 용액(12 ㎕/well)을 첨가하고, 마지막으로 희석된 효소용액(12 ㎕/well)을 첨가하여 37℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 이때, 빛이 들어가지 않도록 어두운 조건을 유지하였으며, 반응 후 반응물을 80℃ 오븐에서 5분간 반응시켜 효소를 불활성화 시켰다. 여기에 최종농도가 100 μM이 되도록 18β-글리세리티닉 산(18β-glycerrhetinic acid)을 첨가하였다. 반응에서 생성된 코르티솔 정량은 Assay Designs사에서 제공하는 시스템을 이용하였다. 항-마우스 IgG가 코팅되어 있는 플레이트에 효소 반응물을 첨가하고, 코르티솔과 결합하는 특이 항체와 알칼린 포스파타제가 결합된 코르티솔을 함께 넣어주고 2시간 상온에서 반응시켰다. 반응 후 well에 있는 내용물을 모두 버리고 계면활성제와 트리스(Tris) 식염수로 구성된 완충용액으로 3번 씻어주었다. 그 후에 발색반응을 위해서 알칼린 포스파타제의 기질인 파라-니트로페닐 포스페이트(p-nitrophenyl phosphate) 용액을 넣어준 다음, 40분간 반응시킨 후 플레이트 리더기를 이용하여 405 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 또한, 같은 방법으로 h11β-HSD1와 반대 기능을 갖는 h11β-HSD2 효소에 대해서도 활성 억제 검증실험을 수행하였으며, 측정 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
화학식 억제 활성 (IC50, nM)
h11β-HSD1 h11β-HSD2
1-1 473
1-5 187 >10
1-9 534
1-11 >1,000
1-13 169 >10
1-14 >1,000
1-18 670
1-19 117 >10
1-20 94 >10
1-43 >1000
1-60 173 >10
1-61 628
1-68 291 >10
1-70 320
1-72 321
1-79 410
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트라이아졸 유도체는 h11β-HSD1에 대하여 특이적인 선택성을 나타내며, h11β-HSD1 효소의 억제 활성이 매우 우수함을 확인하였다.
[제제예]
제제예 1. 정제(가압 방식)의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 5.0 mg을 체로 친 후, 락토오스 14.1 mg, 크로스포비돈 USNF 0.8 mg 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 mg을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2. 정제(습식 조립)의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 5.0 mg을 체로 친 후, 락토오스 16.0 mg과 녹말 4.0 mg을 섞었다. 0.3 mg의 폴리솔베이트80을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘디옥사이드 2.7 mg 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 mg과 섞고, 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3. 분말 및 캡슐제의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 5.0 mg을 체로 친 후에, 락토오스 14.8 mg, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 mg, 마그네슘 스테아레이트 0.2 mg과 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4. 주사제의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4ㆍ12H2O 26 mg, 및 증류수 2,974 mg을 함유시켜 주사제를 제조하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해되어야 한다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸(1-(benzopyranmethyl)-1H-1,2,3-triazole) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112016068916067-pat00017

    상기 화학식 1에서,
    R1은 H; OH; 할로겐; CN; NO2; 할로겐, C1~C10 알킬, C1~C10 알콕시, 또는 C3~C10 시클로알킬이 치환 또는 비치환된 C1~C10 알킬; C1~C10 알콕시; C2~C10 알케닐; 또는 C2~C10 알키닐이고;
    R2는 C1~C10 알킬; C1~C10 알콕시; C2~C10 알케닐; C2~C10 알키닐; C3~C10 시클로알킬; 벤조다이옥솔; 또는 -(CH2)n-R3이고,
    R3는 OH, 할로겐, CN, NO2, N(CH2)2, C1~C10 알킬, C2~C10 알케닐, C2~C10 알키닐, C3~C10 시클로알킬, C1~C10 할로알킬, C1~C10 티오알킬, C1~C10 알콕시, C1~C10 할로알콕시, C6~C20 아릴옥시, C2~C10 알킬카보닐, 및 C6~C20 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 C6~C20 아릴 또는 질소, 산소 또는 황 원자를 1개 이상 포함하는 C5~C20 헤테로아릴이고,
    n은 0 내지 5의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 R1은 H; 할로겐; NO2; 할로겐이 치환 또는 비치환된 C1~C5 알킬; 또는 C1~C5 알콕시이고;
    R2는 C1~C6 알킬; C3~C8 시클로알킬; 벤조다이옥솔; 또는 -(CH2)n-R3이고,
    R3는 OH, 할로겐, CN, NO2, N(CH2)2, C1~C5 알킬, C1~C5 할로알킬, C1~C5 알킬티오, C1~C5 알콕시, C1~C5 할로알콕시, C6~C10 아릴옥시, C2~C5 알킬카보닐, 및 C6~C10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 C6~C10 아릴 또는 질소, 산소 또는 황 원자를 1개 이상 포함하는 C5~C10 헤테로아릴이고,
    n은 0 내지 3의 정수인 것을 특징으로 하는, 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 R1은 H; 플루오르; 염소; NO2; 메틸; 트리플루오로메틸; 또는 메톡시이고;
    R2는 노말프로필; 이소프로필; 시클로프로필; 시클로프로필메틸; 노말부틸; sec-부틸; 이소부틸; tert-부틸; 노말펜틸; 시클로헥실; 시클로헥실메틸; 벤조다이옥솔; 또는 -(CH2)n-R3이고,
    R3는 플루오르, 염소, CN, NO2, N(CH2)2, 메틸, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 아세틸, 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐, 퓨란일, 티오펜일, 피리딘일, 나프틸, 퀴놀린일, 또는 이소퀴놀린일이고,
    n은 0 내지 2의 정수인 것을 특징으로 하는, 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸 유도체는 4-(4-메톡시페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(3-메톡시페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(2-메톡시페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(p-톨일)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(m-톨일)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(o-톨일)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(4-플루오로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(3-플루오로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(2-플루오로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조니트릴; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(4-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(2-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(4-클로로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(3-클로로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(2-클로로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; N,N-디메틸-4-(1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아닐린; N,N-디메틸-3-(1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)아닐린; 4-([1,1'-바이페닐]-4-일)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(4'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-(4-(1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)에타논; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(4-(메틸티오)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(3,5-디메톡시페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(3,4-디메톡시페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(2,4-디메톡시페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(2,4-디메틸페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(3,5-디메틸페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-메틸-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(3,4-디플루오로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(2,4-디플루오로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(2,4-디클로로)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(5-메톡시-2-니트로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(3-클로로-4-메틸페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-이소프로필-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-부틸-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(tert-부틸)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(sec-부틸)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-이소부틸-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-네오펜틸-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-펜틸-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(4-플루오로페네틸)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-페네틸-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(4-메톡시페네틸)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-사이클로헥실-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-사이클로프로필-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(티오펜-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(퓨란-2-일)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(나프탈렌-1-일)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-(1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린; 3-(1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린; 3-(1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리딘; 4-(4-클로로벤질)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-벤질-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(p-톨일)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2-메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(p-톨일)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(4-클로로페닐)-1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(3-클로로페닐)-1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(4-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3-니트로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조니트릴; 4-(4-클로로벤질)-1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,7-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,7-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(p-톨일)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((2,7-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 4-(4-클로로페닐)-1-((2,7-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((6-메톡시-2-메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((6-메톡시-2-메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(p-톨일)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((6-플루오로-2-메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(p-톨일)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((6-클로로-2-메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 1-((6-클로로-2-메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(p-톨일)-1H-1,2,3-트리아졸, 및 1-((2-메틸-6-(트리플루오로메틸)-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(p-톨일)-1H-1,2,3-트리아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸(1-(benzopyranmethyl)-1H-1,2,3-triazole) 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
    [화학식 1]
    Figure 112016068916067-pat00018

    상기 화학식 1에서,
    R1은 NO2; 또는 메틸이고;
    R2는 플루오르, 염소, CN, 메틸, 트리플루오로메틸 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환된 페닐; 또는 이소퀴놀린일이고,
    상기 대사성 질환은 제1형 및 2형 당뇨병, 당뇨병 후기 합병증, 성인형 잠복성 자가면역 당뇨병(LADA), 인슐린 저항증, 비만, 내당능 장애(IGT), 공복혈당 장애(IFG), 이상지질혈증, 동맥경화 및 고혈압으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 1-벤조피란메틸-1H-1,2,3-트리아졸(1-(benzopyranmethyl)-1H-1,2,3-triazole) 유도체는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물:
    4-(4-메톡시페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸;
    1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(p-톨일)-1H-1,2,3-트리아졸;
    1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸;
    4-(4-플루오로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸;
    4-(2-플루오로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸;
    4-(1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조니트릴;
    4-(4-클로로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸;
    4-(3-클로로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸;
    4-(2-클로로페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸;
    4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸;
    1-(1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린;
    3-(1-((2-메틸-6-니트로-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)이소퀴놀린;
    1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸;
    1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸;
    1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸; 및
    4-(1-((2,6-디메틸-2H-크로멘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤조니트릴.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 조성물은 11β-HSD1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1) 효소의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
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