CN106928222A - 一种3‑烷基中氮茚衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种3‑烷基中氮茚衍生物的制备方法，将由吡啶衍生物和伯卤代烷烃直接制取的N‑烷基吡啶鎓盐，在碱和2，2，6，6‑四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO）存在条件下，与缺电子烯烃反应，制备得3‑烷基中氮茚衍生物，本发明目的在于通过研制全新的3‑烷基中氮茚衍生物的制备原料，及相应的工艺方法，实现在宽松的反应条件下，以较低的生产成本，简单易行并环保地合成3‑烷基中氮茚衍生物。

Description

一种3-烷基中氮茚衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成化学技术，特别涉及中氮茚衍生物的制备方法，具体涉及一种3-烷基中氮茚衍生物的制备方法。

背景技术

中氮茚衍生物广泛应用于生物、农药、医药和发光材料领域，是生产药物、染料和有机发光材料的必需品。例如：它是色素、除草剂、潜性磷脂酶抑制剂、抗利什曼虫和抗病毒药物中的有效组分；另外，它还展示有抗分支杆菌的活性；它是合成具有重要生理活性生物碱的关键中间体。近些年来又研究证实，中氮茚衍生物的生物活性，为人类在抗肿瘤、抗菌、抗病毒、杀螨虫、抗炎、抗心律失常、抗高血压等方面也发挥有积极作用。其中，3-烷基中氮茚衍生物是中氮茚衍生物中的一种重要合成物，具有多种特殊性能，且被用于多个领域。然而，现有技术中3-烷基中氮茚衍生物合成存在一定的难度，不仅反应过程长、步骤多，还需要使用昂贵的金属和配体，多数情况下还需要满足无水无氧环境的苛刻反应条件，同时原料价格高且多数无法从市场上直接购买，因而导致了其高昂的制备成本。因此，利用市场上可直接购买的廉价、大宗化工产品为原料，以有机试剂作为氧化剂，直接合成3-烷基中氮茚的方法具有广泛的市场需求。

发明内容

本发明提出了一种3-烷基中氮茚衍生物的简易制备方法。目的在于通过研制全新的3-烷基中氮茚衍生物的制备原料，及相应的工艺方法，实现在宽松的反应条件下，以较低的生产成本，简单易行并环保地合成3-烷基中氮茚衍生物。

本发明通过以下技术方案实现：

一种3-烷基中氮茚衍生物的制备方法，将由吡啶衍生物和伯卤代烷烃直接制取的N-烷基吡啶鎓盐，在碱和2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO）存在条件下，与缺电子烯烃反应，制备得3-烷基中氮茚衍生物，其特征在于：所述制备方法依据

化学反应式，由以下工艺步骤制得：

1）将所需原材料组分：吡啶、伯卤代烷烃、缺电子烯烃、碱及TEMPO按1:1:0.2～5.0:1.0～2.0:0.80～5.0的比例原则配置；

2）将取代的吡啶（1）及取代的伯卤代烷烃（2），按摩尔比1：1同置入反应器皿中，加入少量溶剂1或不加溶剂，于60～120度的温度条件加热搅拌，加热搅拌时间0.5～4.0小时后，反应器皿内即是合成的N-烷基吡啶鎓盐（3）；

3）然后将缺电子烯烃、碱以及TEMPO加入反应器皿中，再加入溶剂2，在100～160⁰C下加热搅拌至反应结束，将反应后的混合物倒入水中，经过滤、萃取、洗涤、干燥后重结晶或柱层析分离，得到的固体物或油状物即为目标产物3-烷基中氮茚衍生物（5）。

本发明进一步解决的技术改进方案是：

所述制备步骤进一步设置为：

1）取代的吡啶（1）为0.60毫摩尔、取代的伯卤代烷烃（2）为0.60毫摩尔，同置入反应器皿中，加入0.20 毫升溶剂1或不加溶剂，于 60～120 度的温度条件加热搅拌，加热搅拌0.5～4.0 小时，反应器皿内即是合成的N-烷基吡啶鎓盐（3）；

2）将0.80毫摩尔的碱、0.20毫摩尔的缺电子烯烃和0.80毫摩尔的TEMPO依次加入反应器皿中，再加入0.80～3.0毫升溶剂2，在100～160⁰C下加热搅拌至反应结束；

3）将步骤2反应后的混合物倒入水中，过滤，萃取，洗涤，干燥后重结晶或柱层析分离，得到的固体物即为目标产物3-烷基中氮茚衍生物（5）。

本发明进一步解决的技术改进方案是：

所述取代的吡啶（1）组分的选择：或为喹啉，或为异喹啉或R₁ = 氢，或2-甲基，或3-甲基，或4-甲基，或4-碳酰甲酯基，或4-苯基，或3-苯基，或2-苯基，或4-苯甲酰基，或为3，5-二甲基，或为3，5-二苯基。

本发明进一步解决的技术改进方案是：

所述取代的伯卤代烃（2）组分的选择：或为溴乙烷，或为溴丙烷，或为溴丁烷，或为溴戊烷，或为溴己烷，或为3-甲氧基-1-溴丙烷，或为3-苯氧基-1-溴丙烷，或为4-氯-2，2-二苯基丁腈，或为1-溴-3-苯基丙烷，或为1-氯-2-苯基乙烷，或为6-溴己酸甲酯，或为4-溴丁酸乙酯，或为氯甲基环丙烷，或为2-乙基-1-溴己烷，或为2-溴甲基-1,3-二氧戊环，或为2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环，或为2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃。

本发明进一步解决的技术改进方案是：

所述碱的选择：或叔丁醇锂，或磷酸钾，或碳酸铯，或氢氧化钾，或氢化钠，或氢氧化锂，或氢氧化铯。

本发明进一步解决的技术改进方案是：

所述溶剂1的选择：或N,N-二甲基甲酰胺，或乙二醇二甲醚，或1,4-二氧六环，或乙腈。

本发明进一步解决的技术改进方案是：

所述溶剂2的选择：或N,N-二甲基甲酰胺，或N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，或二甲亚砜，或六甲基磷酰三胺。

本发明进一步解决的技术改进方案是：

所述所述制备步骤进更一步设置为：

1）取代的吡啶（1）为0.60毫摩尔、取代的伯卤代烷烃（2）为0.60毫摩尔，同置入反应器皿中，加入0.20 毫升N,N-二甲基甲酰胺，于 100 度的温度条件加热搅拌，加热搅拌 4.0小时；

2）将0.80毫摩尔的氢氧化锂，0.20毫摩尔的缺电子烯烃和0.80毫摩尔的TEMPO依次加入反应器皿中，再加入2.8毫升二甲亚砜；在140⁰C下加热搅拌至反应结束；

3）将步骤2反应后的混合物倒入水中，过滤、萃取、洗涤、干燥后重结晶或柱层析分离，得到的固体物即为目标产物3-烷基中氮茚衍生物（5）。

本发明与现有技术相比，具有以下明显优点：

本发明取由伯卤代烃和吡啶衍生物直接制取的N-烷基吡啶鎓盐，在碱和TEMPO存在下，和缺电子烯烃反应，制备出的3-烷基中氮茚衍生物，大大降低了现有技术制备3-烷基中氮茚衍生物的生产成本；所有原料均可直接购买，且价格相对便宜易得；工艺流程中无须使用任何的贵金属催化剂和配体，工艺流程也更加简单，成本明显降低；还不存在目标产品中过渡金属超标的问题；整个流程对于空气和湿气都不敏感，可在宽松的反应条件作常规操作，对环境无污染；可为生物、农药和医药领域制备相关产品，提供来源充裕价格较低的3-烷基中氮茚衍生物。

附图说明

附图1为本发明方法工艺流程框图：

附图2为本发明实施例一所得目标产物3-烷基中氮茚衍生物的核磁氢谱图；

附图3为本发明实施例一所得目标产物3-烷基中氮茚衍生物的核磁碳谱图；

附图4为本发明实施例五所得目标产物3-烷基中氮茚衍生物的核磁氢谱图；

附图5为本发明实施例五所得目标产物3-烷基中氮茚衍生物的核磁碳谱图。

此外，本发明实施例二、三、四、六、七、八、九的核磁氢谱图和核磁碳谱图限于篇幅，未列入附图中。

具体实施方式

以下给出部分实施例并结合相关附图，对本发明作进一步说明。

实施例一：

如附图1的工艺流程，取吡啶为48微升(相当于0.60毫摩尔)，1-溴丁烷为65微升（相当于0.60毫摩尔），同置入反应器皿中，加入0.20 毫升N,N-二甲基甲酰胺，于 80 度的温度条件加热搅拌2.0 小时，随后加入氢氧化锂19.2毫克（相当于0.80毫摩尔），125.0毫克TEMPO（相当于0.80毫摩尔），N,N-二甲基丙烯酰胺21微升（相当于0.20毫摩尔）和2.8毫升二甲亚砜至反应器皿中，于140摄氏度下加热搅拌24小时至反应结束，将反应后的混合物倒入水中，过滤，洗涤，分离得本实施例目标产物32.7毫克（得率为71%）。

本实施例一的目标产物，经核磁共振波谱仪（型号：AVANCE 400MHz，生产商：瑞士布鲁克）分析，获得图2所示的的核磁氢谱和图3所示的核磁碳谱。前者其参数为7.91 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.90 – 6.86 (m, 1H), 6.73 (s, 1H),6.65 (td, J = 6.8, 1.4 Hz, 1H), 3.18 (s, 6H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80– 1.75 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H);后者其参数为¹³C NMR (CDCl₃, 100MHz):168.1, 134.2, 124.0, 122.0, 120.0, 119.0, 112.6, 111.5, 105.8, 27.8, 20.4,14.1。由此证实：实施一的目标产物3-烷基中氮茚衍生物完全符合品质要求。

实施例二：

如附图1的工艺流程，取4-苯基吡啶为93.1毫克(相当于0.60毫摩尔)，1-溴-3-甲氧基丙烷为91.8毫克（相当于0.60毫摩尔），同置入反应器皿中，不添加溶剂1，于 90 度的温度条件加热搅拌1.0 小时，随后加入氢氧化铯180毫克（相当于1.20毫摩尔），156毫克TEMPO（相当于1.0毫摩尔），丙烯腈13微升（相当于0.20毫摩尔）和2.0毫升N,N-二甲基甲酰胺至反应器皿中，于150摄氏度下加热搅拌24小时至反应结束，将反应后的混合物倒入水中，过滤，洗涤，分离得本实施例目标产物47.5毫克（得率为86%）。

实施例三：

如附图1的工艺流程，取3，5-二甲基吡啶为64.3毫克(相当于0.60毫摩尔)，2-溴甲基-1,3-二氧戊环为100毫克（相当于0.60毫摩尔），同置入反应器皿中，加入0.2毫升1，4-二氧六环，于 100 度的温度条件加热搅拌3.0 小时，随后加入叔丁醇锂80毫克（相当于1.00毫摩尔），313毫克TEMPO（相当于2.0毫摩尔），马来酸二甲酯43.2毫克（相当于0.30毫摩尔）和3.0毫升N-甲基吡咯烷酮至反应器皿中，于130摄氏度下加热搅拌36小时至反应结束，将反应后的混合物倒入水中，过滤，洗涤，分离得本实施例目标产物72.0毫克（得率为72%）。

实施例四：

如附图1的工艺流程，取2-甲基吡啶为55.9毫克(相当于0.60毫摩尔)，2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环为108.6毫克（相当于0.60毫摩尔），同置入反应器皿中，加入乙二醇二甲醚0.2毫升，于 80 度的温度条件加热搅拌10 小时，随后加入氢氧化钠24毫克（相当于0.60毫摩尔），188毫克TEMPO（相当于1.2毫摩尔），查尔酮41.7毫克（相当于0.20毫摩尔）和1.8毫升六甲基膦酰三胺至反应器皿中，于150摄氏度下加热搅拌24小时至反应结束，将反应后的混合物倒入水中，过滤，洗涤，分离得本实施例目标产物73.1毫克（得率为92%）。

实施例五：

如附图1的工艺流程，取3，5-二甲基吡啶为64.3毫克(相当于0.60毫摩尔)，1-溴-3-甲氧基丙烷为91.8毫克（相当于0.60毫摩尔），同置入反应器皿中，加入N,N-二甲基甲酰胺0.20毫升，于 100 度的温度条件加热搅拌4.0 小时，随后加入碳酸铯293毫克（相当于0.90毫摩尔），156毫克TEMPO（相当于1.0毫摩尔），丙烯腈13微升（相当于0.20毫摩尔）和2.6毫升二甲亚砜至反应器皿中，于150摄氏度下加热搅拌24小时至反应结束，将反应后的混合物倒入水中，过滤，洗涤，分离得本实施例目标产物43.8毫克（得率为96%）。

本实施例的五目标产物，经核磁共振波谱仪（型号：AVANCE 400MHz，生产商：瑞士布鲁克）分析，获得图4所示的的核磁氢谱和图5所示的核磁碳谱。前者其参数为¹H NMR(CDCl₃, 400MHz): 7.63 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.73 (t, J = 6.6Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.05 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)；后者其参数为¹³C NMR (CDCl₃, 100MHz): 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 136.0, 128.3,124.9, 123.0, 122.4, 119.2, 115.5, 79.8, 70.4, 58.8, 26.5, 18.4, 18.3。由此证实：实施五的目标产物3-烷基中氮茚衍生物完全符合品质要求。

实施例六：

如附图1的工艺流程，取喹啉为77.5毫克(相当于0.60毫摩尔)，4-氯-2，2-二苯基丁腈为153.5毫克（相当于0.60毫摩尔），同置入反应器皿中，乙腈0.20毫升，于 90 度的温度条件加热搅拌3.0 小时，随后加入叔丁基锂64毫克（相当于1.00毫摩尔），156毫克TEMPO（相当于1.0毫摩尔），丙烯酸叔丁酯25.6毫克（相当于0.20毫摩尔）和2.5毫升N,N-二甲基乙酰胺至反应器皿中，于140摄氏度下加热搅拌24小时至反应结束，将反应后的混合物倒入水中，过滤，洗涤，分离得本实施例目标产物83.2毫克（得率为88%）。

实施例七：

如附图1的工艺流程，取4-苯基吡啶为93.1毫克(相当于0.60毫摩尔)，2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃为133.9毫克（相当于0.60毫摩尔），同置入反应器皿中，加入乙二醇二甲醚0.20毫升，于 80 度的温度条件加热搅拌6.0 小时，随后加入叔丁醇钾112毫克（相当于1.00毫摩尔），125毫克TEMPO（相当于0.80毫摩尔），4-硝基苯乙烯29.9毫克（相当于0.20毫摩尔）和2.8毫升六甲基膦酰三胺至反应器皿中，于140摄氏度下加热搅拌24小时至反应结束，将反应后的混合物倒入水中，过滤，洗涤，分离得本实施例目标产物74.9毫克（得率为82%）。

实施例八：

如附图1的工艺流程，取3-苯基吡啶为93.1毫克(相当于0.60毫摩尔)，1-氯-2-苯基乙烷为84.4毫克（相当于0.60毫摩尔），同置入反应器皿中，加入N，N-二甲基甲酰胺0.20毫升，于 90 度的温度条件加热搅拌2.0 小时，随后加入氢氧化锂24毫克（相当于1.00毫摩尔），156毫克TEMPO（相当于1.0毫摩尔），丙烯腈13微升（相当于0.20毫摩尔）和2.0毫升二甲亚砜至反应器皿中，于140摄氏度下加热搅拌24小时至反应结束，将反应后的混合物倒入水中，过滤，洗涤，分离得本实施例目标产物50.0毫克（得率为81%），两种异构体的比例为2比1。

由上述实施例及给出的核磁氢谱图和核磁碳谱图可证实：本发明所制备的目

标产物3-烷基中氮茚衍生物均符合品质要求，其在组分原料的配伍上具有足够的选择空间，只是组分原料之间的量比及反应条件存在的差异，给目标产物带来得率不同的变化。

需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述技术方案的基础上所做出的等同替换或替代，均属于本发明的保护范围，本发明的保护范围以权力要求书为准。

Claims (6)

1.一种3-烷基中氮茚衍生物的制备方法，将由吡啶衍生物和伯卤代烷烃直接制取的N-烷基吡啶鎓盐，在碱和2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO）存在条件下，与缺电子烯烃反应，制备得3-烷基中氮茚衍生物，其特征在于：所述制备方法依据

化学反应式，由以下工艺步骤制得：

1）将所需原材料组分：吡啶、伯卤代烷烃、缺电子烯烃、碱及TEMPO按1:1:0.2～5.0:1.0～2.0:0.80～5.0的比例原则配置；

2）将取代的吡啶（1）及取代的伯卤代烷烃（2），按摩尔比1：1同置入反应器皿中，加入少量溶剂1或不加溶剂，于60～120度的温度条件加热搅拌，加热搅拌时间0.5～4.0小时后，反应器皿内即是合成的N-烷基吡啶鎓盐（3）；

3）然后将缺电子烯烃、碱以及TEMPO加入反应器皿中，再加入溶剂2，在100～160⁰C下加热搅拌至反应结束，将反应后的混合物倒入水中，经过滤、萃取、洗涤、干燥后重结晶或柱层析分离，得到的固体物或油状物即为目标产物3-烷基中氮茚衍生物（5）；

所述取代的吡啶（1）组分的选择：或为喹啉，或为异喹啉或R₁ = 氢，或2-甲基，或3-甲基，或4-甲基，或4-碳酰甲酯基，或4-苯基，或3-苯基，或2-苯基，或4-苯甲酰基，或为3，5-二甲基，或为3，5-二苯基；

所述取代的伯卤代烃（2）组分的选择：或为溴乙烷，或为溴丙烷，或为溴丁烷，或为溴戊烷，或为溴己烷，或为3-甲氧基-1-溴丙烷，或为3-苯氧基-1-溴丙烷，或为4-氯-2，2-二苯基丁腈，或为1-溴-3-苯基丙烷，或为1-氯-2-苯基乙烷，或为6-溴己酸甲酯，或为4-溴丁酸乙酯，或为氯甲基环丙烷，或为2-乙基-1-溴己烷，或为2-溴甲基-1,3-二氧戊环，或为2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环，或为2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃。

2.根据权利要求1所述的一种3-烷基中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备步骤进一步设置为：

1）取代的吡啶（1）为0.60毫摩尔、取代的伯卤代烷烃（2）为0.60毫摩尔，同置入反应器皿中，加入0.20 毫升溶剂1或不加溶剂，于 60～120 度的温度条件加热搅拌，加热搅拌0.5～4.0 小时，反应器皿内即是合成的N-烷基吡啶鎓盐（3）；

2）将0.80毫摩尔的碱、0.20毫摩尔的缺电子烯烃和0.80毫摩尔的TEMPO依次加入反应器皿中，再加入0.80～3.0毫升溶剂2，在100～160⁰C下加热搅拌至反应结束；

3）将步骤2反应后的混合物倒入水中，过滤，萃取，洗涤，干燥后重结晶或柱层析分离，得到的固体物即为目标产物3-烷基中氮茚衍生物（5）。

3.根据权利要求1或2所述的一种3-烷基中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱的选择：或叔丁醇锂，或磷酸钾，或碳酸铯，或氢氧化钾，或氢化钠，或氢氧化锂，或氢氧化铯。

4.根据权利要求1或2所述的一种3-烷基中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂1的选择：或N,N-二甲基甲酰胺，或乙二醇二甲醚，或1,4-二氧六环，或乙腈。

5.根据权利要求1或2所述的一种3-烷基中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂2的选择：或N,N-二甲基甲酰胺，或N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，或二甲亚砜，或六甲基磷酰三胺。

6.根据权利要求1或2所述的一种3-烷基中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于：所述所述制备步骤进更一步设置为：

1）取代的吡啶（1）为0.60毫摩尔、取代的伯卤代烷烃（2）为0.60毫摩尔，同置入反应器皿中，加入0.20 毫升N,N-二甲基甲酰胺，于 100 度的温度条件加热搅拌，加热搅拌 4.0小时；

2）将0.80毫摩尔的氢氧化锂，0.20毫摩尔的缺电子烯烃和0.80毫摩尔的TEMPO依次加入反应器皿中，再加入2.8毫升二甲亚砜；在140⁰C下加热搅拌至反应结束；

3）将步骤2反应后的混合物倒入水中，过滤、萃取、洗涤、干燥后重结晶或柱层析分离，得到的固体物即为目标产物3-烷基中氮茚衍生物（5）。