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CN111116493B - 一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法 - Google Patents

一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法 Download PDF

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CN111116493B CN201911283144.1A CN201911283144A CN111116493B CN 111116493 B CN111116493 B CN 111116493B CN 201911283144 A CN201911283144 A CN 201911283144A CN 111116493 B CN111116493 B CN 111116493B
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Abstract

本发明提供一种Apabetalone的制备方法，包括如下步骤：将第一中间体2‑溴‑4,6‑二甲氧基苯甲酸与第二中间体4‑(2‑羟基乙氧基)‑3，5‑二甲基苯甲脒盐酸盐于含碱有机溶剂中在催化剂作用下反应得到Apabetalone。本发明总收率在33.4％以上，原料易得，工艺简洁，反应条件温和，后处理方法简单，各步骤收率及总收率高，可降低成本。Apabetalone为治疗治疗动脉粥样硬化等心血管疾病药物，有良好的应用前景。本发明还提供合成Apabetalone的中间体4‑(2‑羟基乙氧基)‑3，5‑二甲基苯甲脒盐酸盐及其制备方法以及化合物2‑溴‑4,6‑二甲氧基苯甲酸的制备方法。

Description

一种制备Apabetalone的方法、中间体及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成和原料药的制备技术领域，具体涉及一种制备降血脂药Apabetalone(RVX-208)的方法、中间体及其中间体的制备方法。
背景技术
Apabetalone(RVX-208)，化学名：2-[4-(2-羟乙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基喹唑啉–4(3H)-酮，化学式如式I，由Resverlogix公司开发，主要用来治疗动脉粥样硬化等心血管疾病，目前正在进行III期临床研究。
Apabetalone(RVX-208)是一种选择性作用于BD2溴结构域的BETbromodomain抑制剂，对该药的深入研究有助于阐明BET bromodomain的BD1和BD2溴结构域在生理学上所起的作用。Apabetalone(RVX-208)还有HIV潜伏激活作用，对HIV治愈性研究有极大的意义。
Figure BDA0002317309670000011
目前Apabetalone(RVX-208)的制备主要包括两种方法：
方法一(US，20080188467[P].2008-08-07)，合成路线如式II所示。该方法以3,5-二甲氧基苯胺为起始原料，经环化、水解、成酰胺合成第一中间体，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛为原料经醚化，上保护基，合成第二中间体，最后成环合成喹唑啉酮得到Apabetalone(RVX-208)，总收率4.8％。
Figure BDA0002317309670000021
该路线反应条件苛刻，使用草酰氯，双氧水等危险化学品，反应收率低，均制约了该路线的工业化生产。
方法二(CN 108218798 A,2017.12.13)，该方法以3,5-二甲氧基溴苯为原料制备第一中间体2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酰胺，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛为原料经醚化，上保护基制备第二中间体，在氨水，溴化亚铜催化下两个中间体成环生成Apabetalone(RVX-208)，总收率13.8％。合成路线如式III所示。
Figure BDA0002317309670000022
该路线引入了保护基团，增加了反应步骤，成环过程使用催化剂配体，总体收率较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中的缺陷，提供一种具有原料易得、工艺简洁、操作方便、收率高、成本低的Apabetalone(RVX-208)的制备方法。
本发明还提供制备Apabetalone(RVX-208)的中间体及中间体的制备方法。
本发明是通过以下技术方案来实现的：
本发明Apabetalone(RVX-208)的制备路线如式IV所示：
Figure BDA0002317309670000031
一种制备Apabetalone(RVX-208)的方法，包括如下步骤：
将第一中间体即式3的化合物2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸与第二中间体即式6的化合物 4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐于含碱有机溶剂中在催化剂作用下反应得到 Apabetalone。
所述2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸浓度为0.4～0.8mol/L，优选为0.4～0.5mol/L，更优选为0.45～0.2mol/L；所述2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸与4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐的摩尔比为1：0.8～1.3，优选为1：1.1。
所述碱包括：碳酸钾、磷酸钾或碳酸铯，优选碳酸铯；所述催化剂包括：氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、醋酸钯，优选碘化亚铜，所述有机溶剂为二甲亚砜。
所述2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸与4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐的反应条件为在60℃～120℃反应6～18小时，温度优选为75℃～85℃，时间优选为10～12小时。
所述2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸与4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐反应结束后，加入饱和氯化铵溶液，用有机溶剂萃取，有机溶剂为乙酸乙酯或乙酸丁酯，优选乙酸乙酯。再去除有机溶剂得到固体，去除溶剂方法为减压浓缩。使用柱层析分离，流动相为二氯甲烷：甲醇体积比为40:1，得到2-[4-(2-羟乙氧基)-3,5-二甲基苯基]-5,7-二甲氧基喹唑啉–4(3H)-酮。
所述第一中间体即式3的化合物2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
Ⅰ.在有机溶剂中，式1的化合物3,5-二甲氧基溴苯和三氯氧磷经过酰化得到式2的化合物2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛；
Ⅱ.在溶剂中，式2的化合物2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛与亚氯酸钠和氨基磺酸反应得到式3的2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸。
步骤Ⅰ中所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
步骤Ⅰ中所述3,5-二甲氧基溴苯与N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的摩尔比为1:3～ 6:1～1.5。优选为1:5～6:1.1～1.2。
步骤Ⅰ中所述3,5-二甲氧基溴苯与N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷于80～100℃反应 2～5小时，温度优选为90℃～100℃，时间优选为3～4小时。
步骤Ⅰ中所述3,5-二甲氧基溴苯与N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷反应结束后，用冰淬灭，在0～25℃静置6～12小时，优选10～12小时，过滤取固体，得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛。
步骤Ⅱ中，反应条件为于5～50℃反应1～4小时，温度优选为20℃～30℃，时间优选为2～4小时；溶剂包括叔丁醇或四氢呋喃，优选四氢呋喃；2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛在溶剂中的浓度为0.2～1mol/L，优选为0.4～0.6mol/L。
步骤Ⅱ中，在一个实施方式中，2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛与亚氯酸盐和氨基磺酸进行反应，2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛与亚氯酸盐和氨基磺酸的摩尔比为1：2～4：2～4，优选为1：3.5：3.5。
步骤Ⅱ中，在另一个实施方式中，2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛与亚氯酸盐进行反应，2- 溴-4,6-二甲氧基苯甲醛与亚氯酸盐的摩尔比为1：2～4，优选为1：3.5。
步骤Ⅱ中，优选的，亚氯酸盐为亚氯酸钠。
步骤Ⅱ中，反应结束后，萃取，取有机相，减压浓缩得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸。
所述第二中间体即式6的化合物4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
a.含碱的有机溶剂中，式4的化合物4-氰基-3,5-二甲基苯酚与2-氯乙醇反应制备得到式5的化合物4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈；
b.有机溶剂中，式5的化合物4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈与甲醇和氯化氢反应后，再与氨反应制备式6的化合物4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐。
步骤a中所述4-氰基-3,5-二甲基苯酚的浓度为0.1～1mol/L，优选为0.3～0.5mol/L。
步骤a中所述4-氰基-3,5-二甲基苯酚、2-氯乙醇与碱的摩尔比1：4～8：1～3.5，优选为1：5～6：2～3，更优选为1：6：3。
步骤a中所述有机溶剂包括乙腈、丙酮，异丙醇，优选为乙腈；碱包括碳酸钾、二异丙基乙胺或者氢氧化钠，优选为碳酸钾。
步骤a中所述4-氰基-3,5-二甲基苯酚与2-氯乙醇的反应条件为在50℃～100℃反应 24～48小时，温度优选为70℃～100℃，时间优选为25～30小时。
步骤a中4-氰基-3,5-二甲基苯酚与2-氯乙醇反应结束后，过滤，萃取，取有机相，碱洗，饱和氯化钠溶液洗，石油醚热提取。萃取溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯，优选乙酸乙酯，碱包括氢氧化钠，氢氧化钾，优选氢氧化钠。
步骤b中所述4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈的浓度为0.5～1.5mol/L，优选为0.8～ 1mol/L。
步骤b中所述4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈：甲醇：氯化氢的摩尔比为1：1～2： 1～10，优选为1：1.5～2：5～10，更优选为1：2：10。
步骤b中所述有机溶剂包括乙醚或二氧六环，优选为乙醚。
步骤b中所述氨使用氨的甲醇溶液浓度为5～10mol/L，优选7mol/L。
步骤b中所述4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈与甲醇和氯化氢的反应条件为在 0℃～30℃反应24～72小时，温度优选为0℃～10℃，反应时间优选为30～48小时。加入氨的甲醇溶液后于0℃～30℃反应24～48小时，温度优选为20℃～25℃，反应时间优选30～48小时。
步骤b中4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈与甲醇和氯化氢反应后，过滤，将固体用有机溶剂溶解，有机溶剂包括甲醇、二氧六环，优选甲醇。再加入氨的甲醇溶液，4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈：氨的甲醇溶液(以氨计)的摩尔比为1:1.2～1.5。反应结束后，将溶剂减压浓缩得到4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐。
本发明提供一种合成Apabetalone(RVX-208)的中间体，即式6的化合物4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐，其结构式如下：
Figure BDA0002317309670000051
本发明还提供一种合成Apabetalone(RVX-208)的中间体即式6的化合物4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐得制备方法，包括以下步骤：
a.含碱的有机溶剂中，式4的化合物4-氰基-3,5-二甲基苯酚与2-氯乙醇反应制备得到式5的化合物4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈；
b.有机溶剂中，式5的化合物4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈与甲醇和氯化氢反应后，再与氨反应制备式6的化合物4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐。
本发明方法以3,5-二甲氧基溴苯和4-氰基-3,5-二甲基苯酚为原料，经酰化、氧化、醚化、氨解，环合等5步反应，制备得到目标化合物(Apabetalone(RVX-208)，式7)，总收率在33.4％以上；以4-氰基-3,5-二甲基苯酚计，本发明方法制备Apabetalone (RVX-208)的总收率可达47.6％。相对于现有技术，本发明方法的优点在于：
(1)以较为常见的4-氰基-3,5-二甲基苯酚和3,5-二甲氧基溴苯为起始原料，中间步骤使用N,N-二甲基甲酰胺、氯化氢，甲醇等常见化学品和常规溶剂，具有原料易得的优点。
(2)本发明方法的工艺简洁，反应步骤少，反应条件温和，操作更为方便；且反应后处理方法简单方便，降低实验废物排放；适合放大制备。
(3)本发明方法采用汇聚式合成策略，利于提高总收率，降低化学合成风险，更适合于放大制备。
(4)本发明方法各步骤的收率及总收率高，反应条件和原料简单，可降低成本。目标化合物为治疗治疗动脉粥样硬化等心血管疾病药物Apabetalone(RVX-208)，目前正在进行III期临床研究故而有利于该原料药上市后的工业化生产，促进经济技术的发展，有良好的应用前景。
(5)本发明提供合成Apabetalone(RVX-208)的新中间体4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐(式6)及其制备方法以及化合物2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸(式3的)的新的制备方法。
具体实施方式
以下结合具体的实施例来对本发明的技术方案加以说明。
实施例1 2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛的制备(1)
取3,5-二甲氧基溴苯(20g,90mmol)加入到250mL三口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(33.6g，459.7mmol),0℃搅拌，然后滴加三氯氧磷(16.88g，108mmol),滴毕，将反应在室温下搅拌30min，然后加热到100℃，反应4h。反应结束后，将反应液倒入100 mL碎冰中，在25℃静置12h，过滤，石油醚洗涤滤饼，得到19.7g 2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛，收率87.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.33(s,1H),6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.45(d,J＝2.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.89(s,3H).
实施例2 2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛的制备(2)
取3,5-二甲氧基溴苯(20g,90mmol)加入到250mL三口瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(33.6g，459.7mmol),0℃搅拌，然后滴加三氯氧磷(16.88g，108mmol),滴毕，将反应在室温下搅拌30min，然后加热到80℃，反应6h。反应结束后，将反应液倒入100 mL碎冰中，在25℃静置12h，过滤，石油醚洗涤滤饼，得到16.8g 2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛，收率74.4％。
谱图检测结果同实施例1。
实施例3 2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸的制备(1)
取2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛(5g，20.4mmol)加入到250mL反应瓶中，再加入四氢呋喃(50mL)，搅拌溶解，再加入氨基磺酸(6.93g,71.4mmol,3.5eq)搅拌溶解。称取亚氯酸钠(6.46g,71.4mmol)溶于水(25mL)中，将溶液滴入反应瓶中，25℃反应1h。加入乙酸乙酯萃取(75mL×2)，合并有机相。用饱和氯化钠溶液(75mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸4.3g,收率80.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.08(s,1H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),6.65(d,J＝2.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.79(s,3H).
实施例4 2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸的制备(2)
取2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛(5g，20.4mmol)加入到250mL反应瓶中，再加入四氢呋喃(50mL)。称取亚氯酸钠(6.46g,71.4mmol)溶于水(25mL)中，将溶液滴入反应瓶中，25℃反应1h。加入乙酸乙酯萃取(75mL×2)，合并有机相。用饱和氯化钠溶液(75 mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸3.6g,收率67.3％。
谱图检测结果同实施例3。
实施例5 4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈的制备(1)
取4-氰基-3,5-二甲基苯酚(5g,34mmol)加入到250mL三口瓶中，加入乙腈(80mL)，搅拌溶解。加入碳酸钾(14.2g,102mmol)，室温搅拌30min，然后升温至80℃，滴加 2-氯乙醇(16.4g,204mmol,6eq)，在1h内滴毕，反应30h。过滤，去除无机盐。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取两次，合并有机相，2M氢氧化钠溶液洗一次，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得到棕色固体。在装有棕色固体的反应瓶中加入石油醚，加热至60℃，液体分层，趁热分出上层液体，冷却结晶，得到针状白色结晶，将母液回收，重复加热，分液，结晶直至无固体析出。得到4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈5.4g，收率83.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.08(s,1H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),6.65(d,J＝2.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.79(s,3H).
实施例6 4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈制备(2)
取4-氰基-3,5-二甲基苯酚(5g,34mmol)加入到250mL三口瓶中，加入丙酮(80mL)，搅拌溶解。加入碳酸钾(14.2g,102mmol)，室温搅拌30min，然后升温至60℃，滴加 2-氯乙醇(16.4g,204mmol,6eq)，在1h内滴毕，反应30h。过滤，去除无机盐。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取两次，合并有机相，2M氢氧化钠溶液洗一次，饱和氯化钠溶液洗两次，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得到棕色固体。在装有棕色固体的反应瓶中加入石油醚，加热至60℃，液体分层，趁热分出上层液体，冷却结晶，得到针状白色结晶，将母液回收，重复加热，分液，结晶直至无固体析出。得到4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈4.9g，收率75.4％。
谱图检测结果同实施例5。
实施例7 4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐的制备(1)
取4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈(4g,21mmol)加入到100mL反应瓶中,加入乙醚 (20mL)，搅拌溶解，再加入甲醇(1.35g,42mmol)，向瓶中通氯化氢气体0.21mol，时长为2小时。在0℃反应2天，有白色固体析出。将固体过滤收集，除去氯化氢，得到固体 4.4g。在100mL反应瓶中加入收集的白色固体，甲醇(20mL)，7M氨的甲醇溶液(4.5 mL)，在25℃反应2天。将反应液旋干，4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐4.06 g，收率79.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.24(d,J＝40.0Hz,4H),7.60(s,2H),4.98(t,J＝5.3Hz,1H), 3.87(t,J＝4.9Hz,2H),3.72(dd,J＝9.6,4.8Hz,2H),2.31(s,6H).
实施例8 4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐的制备(2)
取4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈(4g,21mmol)加入到100mL反应瓶中,加入乙醚(20 mL)，搅拌溶解，再加入甲醇(1.35g,42mmol)，向瓶中通氯化氢气体0.21mol，时长为2 小时。在0℃反应2天，有白色固体析出。将固体过滤收集，除去氯化氢，得到固体4.4g。在100mL反应瓶中加入收集的白色固体，甲醇(20mL)，7M氨的甲醇溶液(4mL)，在25℃反应2天。将反应液旋干，4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐3.94g，收率76.8％。
谱图检测结果同实施例7。
实施例9 Apabetalone(RVX-208)的制备(1)
称取2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸(1.95g，7.4mmol),4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐(2g,8.2mmol),碘化亚铜(0.14g,0.75mmol),碳酸铯(4.89g,14.8mmol)加入到 100mL三口瓶中，加入二甲亚砜(15mL)，在惰性气体保护下，于80℃反应12h。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水相，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸去除有机溶剂，柱色谱分离(流动相：二氯甲烷：甲醇＝40:1)。
得到Apabetalone(RVX-208)2.01g。收率72.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.82(s,1H),7.90(s,2H),6.74(d,J＝2.3Hz,1H),6.52(d,J＝2.2Hz,1H),4.90(s,1H),3.90(s,3H),3.88–3.83(m,5H),3.74(d,J＝4.4Hz,2H),2.32(s,6H).
实施例10 Apabetalone(RVX-208)的制备(2)
称取2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸(1.95g，7.4mmol),4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐(2g,8.2mmol),碘化亚铜(0.14g,0.75mmol),碳酸钾(2.08g,14.8mmol)加入到 100mL三口瓶中，加入二甲亚砜(15mL)，在惰性气体保护下，于80℃反应12h。加入饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水相，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，旋蒸去除有机溶剂，柱色谱分离(流动相：二氯甲烷：甲醇＝40:1)。
得到Apabetalone(RVX-208)1.42g。收率51.5％
谱图检测结果同实施例9。
由实施例1～4可见，由原料2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛制备中间体2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸的收率达70.1％；
由实施例5～8可见，由原料4-氰基-3,5-二甲基苯酚制备中间体4-(2-羟基乙氧基)-3， 5-二甲基苯甲脒盐酸盐总收率为65.7％；
由中间体2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸和间体4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐合成Apabetalone(RVX-208)的收率达72.5％。
整条线路的总收率达到33.4％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项目技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种制备Apabetalone的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将第一中间体2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸与第二中间体4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐于含碱有机溶剂中在催化剂作用下反应得到Apabetalone；
所述2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸浓度为0.4～0.8mol/L，所述2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸与4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲脒盐酸盐的摩尔比为1：0.8～1.3，所述碱为碳酸铯，所述催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜，所述有机溶剂为二甲亚砜；
反应条件为在60℃～120℃反应6～18小时，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液，用有机溶剂萃取，去除有机溶剂得到固体，使用柱层析分离。
2.根据权利要求1所述的制备Apabetalone的方法，其特征在于，所述第一中间体2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸的制备方法包括以下步骤：
Ⅰ. 在有机溶剂中，3,5-二甲氧基溴苯和三氯氧磷经过酰化得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛；
Ⅱ. 在溶剂中，2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛与亚氯酸钠反应得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸；
步骤Ⅰ中，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述3,5-二甲氧基溴苯与N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的摩尔比为1:3～6:1～1.5，反应条件为于80～100℃反应2～5小时，反应结束后，用冰淬灭，静置，过滤取固体；
步骤Ⅱ中，反应条件为于5～50℃反应1～4小时，所述溶剂为叔丁醇或四氢呋喃，2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛在溶剂中的浓度为0.2～1mol/L，反应结束后，萃取，取有机相减压浓缩得到2-溴-4,6-二甲氧基苯甲酸。
3.根据权利要求2所述的制备Apabetalone的方法，其特征在于，步骤Ⅱ中，2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛与亚氯酸盐和氨基磺酸进行反应，2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛与亚氯酸盐和氨基磺酸的摩尔比为1：2～4：2～4，或，
步骤Ⅱ中，2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛与亚氯酸盐进行反应，2-溴-4,6-二甲氧基苯甲醛与亚氯酸盐的摩尔比为1：2～4。
4.根据权利要求1所述的制备Apabetalone的方法，其特征在于，所述第二中间体4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲脒盐酸盐的制备方法包括以下步骤：
a. 含碱的有机溶剂中，4-氰基-2,6-二甲基苯酚与2-氯乙醇反应制备得到4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苄腈；
b. 有机溶剂中，4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈与甲醇和氯化氢反应后，过滤，得到的固体与氨反应制备得到4-(2-羟基乙氧基)-3,5-二甲基苯甲脒盐酸盐。
5.根据权利要求4所述的制备Apabetalone的方法，其特征在于，步骤a中所述4-氰基-2,6-二甲基苯酚的浓度为0.1～1mol/L，所述4-氰基-2,6-二甲基苯酚、2-氯乙醇与碱的摩尔比1：4～8：1～3.5，所述有机溶剂为乙腈、丙酮或异丙醇，所述碱为碳酸钾、二异丙基乙胺或者氢氧化钠，反应条件为在50℃～100℃反应24～48小时，反应结束后，过滤，萃取，取有机相，碱洗，饱和氯化钠溶液洗，石油醚热提取。
6.根据权利要求4所述的制备Apabetalone的方法，其特征在于，步骤b中所述4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈的浓度为0.5～1.5mol/L，所述4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈：甲醇：氯化氢的摩尔比为1：1～2：1～10，所述有机溶剂为乙醚或二氧六环，所述氨为氨的甲醇溶液，所述4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈与甲醇和氯化氢的反应条件为在0℃～30℃反应24～72小时，加入氨的甲醇溶液后反应条件为于0℃～30℃反应24～48小时，反应结束后，减压浓缩，所述4-(2-羟基乙氧基)-3，5-二甲基苄腈与氨的摩尔比为1:1.2～1.5。
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