CH647677A5 - 4'-(acridinylamino)-methansulfon-anisidid enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. - Google Patents
4'-(acridinylamino)-methansulfon-anisidid enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. Download PDFInfo
- Publication number
- CH647677A5 CH647677A5 CH3195/81A CH319581A CH647677A5 CH 647677 A5 CH647677 A5 CH 647677A5 CH 3195/81 A CH3195/81 A CH 3195/81A CH 319581 A CH319581 A CH 319581A CH 647677 A5 CH647677 A5 CH 647677A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- lactic acid
- anisidide
- acridinylamino
- water
- amsa
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 73
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 31
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 31
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 claims description 2
- -1 9-acridinylamino Chemical group 0.000 claims 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 claims 1
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 claims 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000557766 Guthriea Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung liefert stabile, feste und wasserlösliche Gemische für die Rekonstitution mit Wasser oder einem wässerigen Trägerstoff von stabilen Lösungen von m-AMSA, wobei diese Gemische m-AMSA und Milchsäure
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
647 677
in einem molaren Verhältnis von Milchsäure zu m-AMSA von 1,5 : 1 bis 4: 1 enthalten.
Ebenfalls umfasst werden Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Gemische.
Viele herkömmliche pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von m-AMSA sind nur wenig wasserlöslich und deshalb ungeeignet zur Zubereitung von wässerigen intravenösen Lösungen. Dies geht aus Literaturhinweisen für das Hydrochlorid und das Methansulfonat hervor, wie auch aus Löslichkeitsversuchen, wie sie durchgeführt wurden mit dem Laevulinat, Citrat und Lactobionat. (Alle diese Salze waren zu weniger als 5 mg/ml löslich).
Bei der Untersuchung der Löslichkeitseigenschaften von m-AMSA-Säureadditionssalzen wurden das kristalline L-(+)-Monolactat von m-AMSA (umkristallisiert aus Äthanol) hergestellt. Es wurde gefunden, dass auch dieses Salz nicht genügend wasserlöslich war, um Lösungen herzustellen, wie sie für intravenöse Verabreichung gebraucht werden. Überraschenderweise und ganz unerwartet wurde jedoch bei der Durchführung dieser Versuche entdeckt, dass bei Verwendung einer festen Dosierungsform, enthaltend ein Gemisch von ca. 1 Mol m-AMSA-Base pro 1,5 bis 4 Molen Milchsäure die gewünschte hohe Löslichkeit, die Fähigkeit zur Rekonstitution von Lösungen und die Stabilität erreicht werden, welche bei klinischer Verwendung notwendig sind.
Die beschriebenen festen Gemische können in Form von trockengemischten Komponenten oder als lyophilisiertes Produkt vorliegen. Die feste Dosierung kann einfach und rasch mit Wasser oder einem sterilen wässerigen Träger rekonstituiert werden und ergibt klare Lösungen von m-AMSA von mindestens 5 mg/ml mit ausgezeichneter Stabilität.
Die Herstellung der wasserlöslichen Gemische der vorliegenden Erfindung als trockengemischte Produkte kann durch einfaches Mischen der entsprechenden Komponenten in geeigneten Proportionen erfolgen. Das m-AMSA/Milch-säure-Gemisch wird hergestellt durch Mischen von m-AMSA-Base und D(—)- oder L(+)-Milchsäure im Verhältnis von 1,5 bis 4 Molen Milchsäure pro Mol m-AMSA. Bevorzugt werden Gemische von 1,5 bis 2,5 Molen Milchsäure pro Mol m-AMSA.
Die Herstellung von wasserlöslichen Gemischen aus lyophilisierten Produkten kann erfolgen durch herkömmliches lyophilisieren von wässerigen Lösungen der entsprechenden Ausgangsprodukte in entsprechenden Proportionen. Demzufolge wird das lyophilisierte m-AMSA/Milchsäure-Produkt hergestellt durch Bilden einer wässerigen Lösung von m-AMSA und Milchsäure (D(—)-, L(+)- oder DL-Milchsäure) im Verhältnis von 1,5 bis 4 (vorzugsweise 1,5 bis 2,5) Molen Milchsäure pro Mol m-AMSA-Base und anschliessendes Lyophilisieren der genannten wässerigen Lösung um das gewünschte Produkt zu erhalten. Vorgängig der Lyophilisierung wird die wässerige Lösung vorzugsweise filtriert um unlösliche Verunreinigungen zu entfernen. Ferner können übliche weitere Zusatzstoffe wie Mannitol zugegeben werden, um die Auflösung des lyophilisierten Produkts zu erleichtern. Lyophilisierung kann in herkömmlichen Laboratoriums- oder industriellen Lyophilisatoren und in herkömmlicher Weise durchgeführt werden.
Zur Herstellung von Dosiseinheiten der erfindungsge-mässen Gemische kann die m-AMSA-Base in irgend einer therapeutisch wirksamen Dosis eingesetzt werden. So kann diese Dosis von m-AMSA-Base zwischen 20 und 200 mg betragen.
Die trockengemischten und lyophilisierten Gemische der vorliegenden Erfindung weisen im wesentlichen dieselben Antitumor-Eigenschaften auf, wie die bisher verwendeten Formen von m-AMSA. Infolge ihrer hohen Wasserlöslichkeit können sie jedoch zur Herstellung von Dosierungsformen verwendet werden, welche für intravenöse Verabreichung geeignet sind und unerwünschte pharmazeutische Trägerstoffe wie Dimethylacetamid nicht enthalten. Die Gemische können in Einzelampullen als trockegemischtes oder lyophilisiertes Produkt für die Rekonstitution mit sterilem Wasser oder einem sterilen wässerigen Träger als parenteral verabreichbare Dosierungsformen vorliegen. Die erfin-dungsgemässen Gemische können ebenfalls zur Herstellung von oral oder nicht-intravenös parenteral zu verabreichenden Dosierungsformen verwendet werden, wie auch zur Herstellung der bevorzugten intravenös injizierbaren Produkte. Die Gemische weisen gute Stabilität sowohl in fester Form wie in wässeriger Lösung auf um die Verabreichung einer wirksamen Dosis von m-AMSA in einem relativ kleinen Volumen einer parenteralen Lösung zu erlauben (z.B. Bolus i.v. Injektionen).
Für die Behandlung von Tumoren beim Säugetier und beim Menschen können die erfindungsgemässen Gemische entweder oral oder parenteral verabreicht werden, vorzugsweise jedoch parenteral in Dosierungen (eingestellt bezüglich der m-AMSA-Aktivität) entsprechend in der Literatur beschriebenen Dosierungen. Eine besonders bevorzugte Dosierungsform ist eine rekonstituierte wässerige Lösung mit 5 mg/ml von m-AMSA-Aktivität.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne jedoch in irgend einer Weise einschränkenden Charakter zu haben:
Beispiel 1
Lyophilisierung von m-AMSA und L(H-)-Milchsäure:
100 mg m-AMSA-Base und 50,33 mg L(+)-Milchsäure wurden in 10 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung wurde durch ein 0.22 ^-Filter filtriert, das Filtrat wurde in geeignete Glasampullen (z.B. 5 ml Lösung pro Ampulle) gegeben. Die Ampullen wurden teilweise verschlossen und mit den folgenden Parametern lyophilisiert:
Vorfrieren bei -55 °C;
Frieren bei -50 °C während 2 h;
Sublimation bei -40 °C während ca. 68 h bei einem Druck von ca. 4 x 10"2 torr; und
Trocknen bei + 30 °C während ca. 48 h.
Die Ampullen wurden dann im Vakuum oder unter Stickstoff verschlossen.
Das lyophilisierte Gemisch kann mit Wasser bei Zimmertemperatur zu Lösungen enthaltend mindestens 5 mg/ml m-AMSA-Aktivität rekonstituiert werden. Die Rekonstitu-tionszeit beträgt ca. 3 min. Lyophilisierte Ampullen erwiesen sich genügend stabil nach einem Monat bei 37 °C und bei 56 °C.
Beispiel 2
Lyophilisierung von m-AMSA und (-l-)-Milchsäure
150 mg m-AMSA-Base wurden mit 20 ml sterilem Wasser aufgeschlämmt. Dazu wurden 2 Äquivalente (75 mg L(+)-Milchsäure zugegeben und die vollständige Auflösung wurde dadurch erreicht. Die Lösung wurde durch ein Milli-por-Filter mit 0,22 n filtriert. 3 Portionen von 5 ml wurden in 17,5 ml Glasflaschen während 24 h in einem Laborato-rium-Lyophilisator zu einem festen Produkt getrocknet. Dieses Produkt konnte mit Wasser zu Lösungen mit 7,5 und 5 mg/ml m-AMSA-Aktivität rekonstituiert werden, welche während mindestens 24 h klar blieben.
Beispiel 3
Trockengemisch von m-AMSA und (L+)-Milchsäure
100 mg m-AMSA-Base und 47 mg (2 Äquivalente) L(+)-Milchsäure wurden in einer 50 ml Glasflasche ge5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
647 677
4
mischt. Zu diesem Gemisch wurden 19 ml steriles Wasser gegeben und man erhielt auf diese Weise eine Lösung mit 5 mg/ml m-AMSA-Aktivität nach Schütteln während 1 bis 3 min bei 16,5 °C. Die Lösung blieb während mindestens 24 h klar.
Beispiel 4
Lyophilisierung von m-AMSA und DL-Milchsäure 150 mg m-AMSA-Base wurden in 16,5 ml sterilem Wasser bei 18 °C aufgeschlämmt. Dazu wurden 3,5 ml einer 20% DL-Milchsäure-Lösung (70 mg DL-Milchsäure, zwei Äquivalente) unter Umrühren zugegeben. Das Gemisch wurde während 10 min gerührt und ergab eine Lösung von pH 3,9. Diese Lösung wurde durch ein Millipor-Filter von 0,22 |i filtriert. Portionen von 1 ml der filtrierten Lösung wurden in Ampullen von 8,5 ml gegeben und während 24 h im Labora-toriums-Lyophilisator getrocknet.
Das lyophilisierte Produkt wurde mit sterilem Wasser rekonstituiert und ergab 7,5 mg/ml m-AMSA-Aktivität in der
Lösung, welche während mindestens 24 h bei Zimmertemperatur klar blieb. In einer Alternative kann auch ein Gemisch von 35 mg L(+)-Milchsäure und 35 mg D(—)-Milchsäure eingesetzt werden.
Beispiel 5
Trockengemisch von m-AMSA und D(—)-Milchsäure Ein Gemisch wurde mit den folgenden Komponenten hergestellt:
m-AMSA -100 mg
D(-)-Milchsäure (1,5 Äquivalente) - 35 mg
Beispiel 6
Lyophilisierung von m-AMSA und D(—)-Milchsäure Ein lyophilisiertes Produkt wurde aus dem Verfahren von Beispiel 2 mit den folgenden Komponenten hergestellt: m-AMSA-Base -150 mg
D(-)-Milchsäure (2 Äquivalente) - 75 mg
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
S
Claims (17)
1. eine wässerige Lösung von 4'-(9-Acridinylamino)-methansulfon-m-anisidid und Milchsäure in molarem Verhältnis von Milchsäure zu 4/-(9-Acridinylamino)-methansul-fon-m-anisidid von 1,5 : 1 bis 4: 1 herstellt und
1. Pharmazeutisches Gemisch, enthaltend 4'-(9-Acridi-nylamino)-methansulfon-m-anisidid in Mischung mit Milchsäure in molarem Verhältnis von Milchsäure zu 4'-(9-Acridi-nylamino)-methansulfon-m-anisidid von 1,5 :1 bis 4 : 1.
2. die so hergestellte wässerige Lösung lyophilisiert.
2. Gemisch nach Anspruch 1, worin das molare Verhältnis von Milchsäure zu 4'-(9-Acridinylamino)-methansulfon-m-anisidid von 1,5 bis 2,5 : 1 beträgt.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Gemisch nach Anspruch 1 oder 2, worin die Milchsäure D( — )-Milchsäure ist.
4. Gemisch nach Anspruch 1 oder 2, worin die Milchsäure L(+)-Milchsäure ist.
5. Gemisch nach Ansprüchen 1 oder 2, worin die Milchsäure DL-Milchsäure ist.
6. Pharmazeutisches Gemisch nach Anspruch 1 in Einheitsform, enthaltend ein Gemisch von 20 bis 200 mg 4'-(9-Acridinylamino)-methansulfon-m-anisidid zusammen mit 1,5 bis 4 molaren Äquivalenten Milchsäure.
7. Gemisch nach Anspruch 6, worin die Milchsäure L(+)-Milchsäure ist.
8. Gemisch nach Anspruch 6, worin die Milchsäure D(—)-Milchsäure ist.
9. Gemisch nach Anspruch 6, worin die Milchsäure DL-Milchsäure ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines stabilen, festen und wasserlöslichen Gemischs gemäss Anspruch 1, enthaltend 4'-(9-Acridinylamino)-methansulfon-m-anisidid in Mischung mit D(—)-Milchsäure oder L(+)-Milchsäure in einem molaren Verhältnis von Milchsäure zu 4'-(9-Acridinylamino)-methansulfon-m-anisid von 1,5 :1 bis 4:1, geeignet zur Rekonstitution mit Wasser oder einem wässerigen Trägerstoff einer stabilen Lösung von 4'-(9-Acridinylamino)-methansul-fon-m-anisidid, dadurch gekennzeichnet, dass 4'-(9-Acridi-nylamino)-methansulfon-m-anisidid mit D(—)-Milchsäure oder L(+)-Milchsäure in einem Verhältnis von 1,5 bis 4 Molen Milchsäure pro Mol 4/-(9-Acridinylamino)-methansul-fon-m-anisidid gemischt wird.
11. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis von Milchsäure zu 4'-(9-Acridinylamino)-methansulfon-m-anisidid von 1,5 :1 bis 2,5:1 beträgt.
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Milchsäure L(+)-Milchsäure ist.
13. Verfahren zur Herstellung eines stabilen, festen und wasserlöslichen Gemischs gemäss Anspruch 1, für die Rekonstitution mit Wasser oder einem wässerigen Trägerstoff einer stabilen Lösung von 4'-(9-Acridinylamino)-methansul-fon-m-anisidid, dadurch gekennzeichnet, dass man
14. Verfahren nach Anspruch 13, worin das molare Verhältnis von Milchsäure zu 4'-(9-Acridinylamino)-methansul-fon-m-anisidid von 1,5 : 1 bis 2,5 : 1 beträgt.
15. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, worin die Milchsäure DL-Milchsäure ist.
16. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, worin die Milchsäure L(+)-Milchsäure ist.
17. Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, worin die wässerige Lösung aus Schritt (1) vor Lyophilisierung filtriert wird.
Die neuen Gemische der vorliegenden Erfindung besitzen wertvolle Antitumoreigenschaften, wie sie bekannt sind für die freie Base der Verbindung, und sie weisen zusätzlich unerwartet hohe Wasserlöslichkeit auf und sind deshalb zur Zubereitung von klinisch verwendbaren Dosierungsformen zur intravenösen Verabreichung geeignet.
Das Acridin-Derivat 4'-(9-Acridinylamino)-methansul-fon-m-anisidid (m-AMSA) wurde beschrieben von Cain, et al. in Europ. J. Cancer 10 : 539-549 (1974) als Verbindung mit signifikanter Antitumorwirkung in tierischen Tumorsystemen. Seither wurde diese Verbindung klinisch getestet mit vielversprechenden anfänglichen Ergebnissen.
Bei klinischer Verwendung eines Antitumormittels wie m-AMSA beim Menschen ist die Löslichkeit der wirksamen Verbindung in vielen Fällen der limitierende Faktor bei der Wahl von Verabreichungsart und Dosierungsform. So kann z.B. eine wasserlösliche Substanz im allgemeinen intravenös verabreicht werden, während ein wasserunlöslicher Stoff auf andere parenterale Weise wie intramuskulär und subcutan verabreicht werden muss. Ein therapeutisch wirksames Mittel mit Wasserlöslichkeit erleichtert ebenfalls die Herstellung von oralen und nicht intravenösen parenteralen Dosierungsformen für Verabreichung beim Menschen. Es ist deshalb von entscheidender Bedeutung, dass ein therapeutisch wirksamer Stoff wasserlöslich ist, insbesondere unter Berücksichtigung der Tatsache, dass der direkteste Weg zum Erzielen therapeutischer Blutspiegel einer pharmakologischen Substanz im menschlichen Körper die intravenöse Verabreichung ist.
Die freie Base von m-AMSA weist eine sehr beschränkte Löslichkeit in Wasser auf und kann demzufolge nicht als Dosierungsform für intravenöse Verabreichung eingesetzt werden. Versuche wurden unternommen, Säureadditionssalze herzustellen, um dieses Löslichkeitsproblem zu überwinden. Die beschriebenen Monohydrochlorid- und Monome-thansulfonat-Salze erwiesen sich jedoch ebenfalls als ungenügend wasserlöslich für klinische Verwendung. Die zur Zeit in der Klinik verwendete Formulierung besteht aus zwei sterilen Flüssigkeiten, welche unmittelbar vor Verwendung vermischt werden. Eine Lösung von m-AMSA in wasserfreiem N,N-Dimethylacetamid ist in einer Ampulle enthalten, während eine weitere Ampulle eine wässerige Lösung von L(+)-Milchsäure zur Verwendung als Verdünnungsmittel enthält. Nach Mischen wird die m-AMSA-Lösung durch i.v. Infusion verabreicht.
Obwohl die vorliegende klinische Formulierung eine intravenöse Dosierungsform darstellt, ist sie doch mit einigen Nachteilen behaftet. Zusätzlich zu den auf der Hand liegenden Schwierigkeiten bei der Herstellung und Verabreichung dieser Dosierungsform enthält sie Dimethylacetamid als Trägerstoff. Dimethylacetamid zeigte jedoch die verschiedensten toxischen Symptome beim Tier und kann sich demzufolge als ungeeignet oder unerwünscht als pharmazeutischer Trägerstoff erweisen.
Demgemäss ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine wasserlösliche, stabile und therapeutisch verwendbare Form von m-AMSA, welche intravenös (wie auch auf andere Weise) verabreicht werden kann und welche kein Dimethylacetamid als pharmazeutischen Trägerstoff enthält oder benötigt. Dieser Gegenstand der vorliegenden Erfindung wie auch andere Eigenschaften und Vorzüge der Erfindung gehen aus der nachfolgenden Beschreibung klar hervor.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/147,056 US4360523A (en) | 1980-05-16 | 1980-05-16 | Pharmaceutical formulations of 4'-(9-acridinylamino)-methanesulfon-m-anisidide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH647677A5 true CH647677A5 (de) | 1985-02-15 |
Family
ID=22520148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH3195/81A CH647677A5 (de) | 1980-05-16 | 1981-05-15 | 4'-(acridinylamino)-methansulfon-anisidid enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4360523A (de) |
| JP (1) | JPS579716A (de) |
| AT (1) | AT374682B (de) |
| AU (1) | AU543726B2 (de) |
| BE (1) | BE888832A (de) |
| CA (1) | CA1160571A (de) |
| CH (1) | CH647677A5 (de) |
| DE (1) | DE3119510A1 (de) |
| DK (1) | DK159376C (de) |
| FI (1) | FI70793C (de) |
| FR (1) | FR2482458A1 (de) |
| GB (1) | GB2076288B (de) |
| GR (1) | GR75658B (de) |
| IE (1) | IE51285B1 (de) |
| IT (1) | IT1170970B (de) |
| LU (1) | LU83363A1 (de) |
| NL (1) | NL8102362A (de) |
| NZ (1) | NZ196985A (de) |
| SE (1) | SE460457B (de) |
| YU (1) | YU44831B (de) |
| ZA (1) | ZA813188B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3809814C1 (en) * | 1988-03-23 | 1989-09-07 | Karl Heinz Dr.Med. 7100 Heilbronn De Thiel | Use of aminoacridines for iontophoretic treatment of bladder cancer |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4575509A (en) * | 1983-01-31 | 1986-03-11 | Bristol-Myers Company | Water-soluble formulations of m-AMSA with pyroglutamic acid |
| US4626541A (en) * | 1985-09-12 | 1986-12-02 | Bristol-Myers Company | Water soluble salt composition of m-AMSA |
| DE3819842C1 (de) * | 1988-03-23 | 1989-12-21 | Karl Heinz Dr. 7100 Heilbronn De Thiel | |
| CA2143515A1 (en) * | 1994-03-22 | 1995-09-23 | Prakash Parab | Method for enhancing the rate of skin permeation of lactic acid through use of the l-enantiomer |
| WO2006002887A1 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Baxter International Inc. | Aqueous drink solution of indibulin (d-24851) and an organic acid |
| DE102004031538A1 (de) * | 2004-06-29 | 2006-02-09 | Baxter International Inc., Deerfield | Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit |
| KR20070074610A (ko) * | 2004-11-08 | 2007-07-12 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 튜불린 억제제의 나노미립자 조성물 |
| WO2008066807A1 (en) * | 2006-11-28 | 2008-06-05 | Ziopharm Oncology, Inc. | Use of indolyl-3-glyoxylic acid derivatives including indibulin, alone or in combination with further agents for treating cancer |
| EP3154538B1 (de) * | 2014-03-31 | 2024-06-05 | Teymuras Kurzchalia | Glykolsäure und/oder d-milchsäure zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen |
-
1980
- 1980-05-16 US US06/147,056 patent/US4360523A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-04-27 CA CA000376348A patent/CA1160571A/en not_active Expired
- 1981-04-30 YU YU1123/81A patent/YU44831B/xx unknown
- 1981-05-01 NZ NZ196985A patent/NZ196985A/xx unknown
- 1981-05-06 GR GR64859A patent/GR75658B/el unknown
- 1981-05-08 AU AU70291/81A patent/AU543726B2/en not_active Ceased
- 1981-05-13 FI FI811474A patent/FI70793C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-05-13 ZA ZA00813188A patent/ZA813188B/xx unknown
- 1981-05-13 NL NL8102362A patent/NL8102362A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-05-13 FR FR8109497A patent/FR2482458A1/fr active Granted
- 1981-05-14 IT IT48467/81A patent/IT1170970B/it active
- 1981-05-14 DK DK216681A patent/DK159376C/da active
- 1981-05-15 DE DE19813119510 patent/DE3119510A1/de active Granted
- 1981-05-15 LU LU83363A patent/LU83363A1/fr unknown
- 1981-05-15 BE BE0/204812A patent/BE888832A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-05-15 CH CH3195/81A patent/CH647677A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-05-15 JP JP7239381A patent/JPS579716A/ja active Granted
- 1981-05-15 IE IE1092/81A patent/IE51285B1/en unknown
- 1981-05-15 GB GB8114947A patent/GB2076288B/en not_active Expired
- 1981-05-15 SE SE8103071A patent/SE460457B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-05-18 AT AT0221181A patent/AT374682B/de active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3809814C1 (en) * | 1988-03-23 | 1989-09-07 | Karl Heinz Dr.Med. 7100 Heilbronn De Thiel | Use of aminoacridines for iontophoretic treatment of bladder cancer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI70793B (fi) | 1986-07-18 |
| YU112381A (en) | 1985-03-20 |
| FR2482458A1 (fr) | 1981-11-20 |
| AT374682B (de) | 1984-05-25 |
| DK159376B (da) | 1990-10-08 |
| CA1160571A (en) | 1984-01-17 |
| SE460457B (sv) | 1989-10-16 |
| IE51285B1 (en) | 1986-11-26 |
| BE888832A (fr) | 1981-11-16 |
| NL8102362A (nl) | 1981-12-16 |
| FI70793C (fi) | 1986-10-27 |
| GR75658B (de) | 1984-08-02 |
| JPS579716A (en) | 1982-01-19 |
| DK216681A (da) | 1981-11-17 |
| AU7029181A (en) | 1981-11-19 |
| LU83363A1 (fr) | 1982-01-20 |
| GB2076288A (en) | 1981-12-02 |
| US4360523A (en) | 1982-11-23 |
| NZ196985A (en) | 1983-06-17 |
| IE811092L (en) | 1981-11-16 |
| IT8148467A0 (it) | 1981-05-14 |
| DK159376C (da) | 1991-03-25 |
| JPH0136445B2 (de) | 1989-07-31 |
| SE8103071L (sv) | 1981-11-17 |
| FI811474L (fi) | 1981-11-17 |
| IT1170970B (it) | 1987-06-03 |
| ATA221181A (de) | 1983-10-15 |
| GB2076288B (en) | 1983-12-14 |
| AU543726B2 (en) | 1985-05-02 |
| YU44831B (en) | 1991-04-30 |
| FR2482458B1 (de) | 1984-12-14 |
| DE3119510A1 (de) | 1982-02-25 |
| ZA813188B (en) | 1982-05-26 |
| DE3119510C2 (de) | 1991-03-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1617576C3 (de) | Verfahren zur Herstellung eines Injektionspräparates auf Basis einer wäßrigen Lösung eines Oxytetracyclin-Magnesium-Komplexes | |
| DE60209145T2 (de) | Pharmazeutische formulierungen mit platinderivaten | |
| DE69728783T2 (de) | Verbesserte arzneimittel | |
| DE60114249T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung mit 2-(4-isobutylphenyl) propionsäure | |
| DE68903814T2 (de) | Etoposid-loesungen. | |
| DE1802394C2 (de) | Arzneimittel mit antihypertensiver Wirkung, die [(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidin oder ein Säureadditionssalz davon enthalten | |
| DE69633178T2 (de) | Eisenverbindungen, zusammensetzungen, herstellungsverfahren und verwendungen davon | |
| CH647677A5 (de) | 4'-(acridinylamino)-methansulfon-anisidid enthaltende pharmazeutische zusammensetzung. | |
| WO1996021453A1 (de) | Enrofloxacin-injektions- oder infusionslösungen | |
| DE68915269T2 (de) | Polyvalentes entzündungshemmendes mittel. | |
| DE69313640T2 (de) | Zink-tranexamat derivat | |
| DE60101979T2 (de) | Lösung enthaltend N-[O-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl]glyzin Mononatriumsalz Tetrahydrat und diese Lösung enthaltendes Arzneimittel | |
| DE2709506A1 (de) | Arzneimittel, enthaltend 10-deazaminopterin | |
| DE69016087T2 (de) | Stabile Lösungen von Rebeccamycinderivaten sowie deren Herstellung. | |
| DE1900772C3 (de) | Salz aus N,N-Dimethylbiguanid und p-Chlorphenoxyessigsäure sowie dieses enthaltende Arzneimittel | |
| DE68905995T2 (de) | Parenteral anzuwendende 1-diphenylmethyl-4-((2-(4-methylphenyl)-5-methyl-1h-imidazol-4-yl)-methyl)-piperazin enthaltende zubereitungen. | |
| DE1936723C2 (de) | Salze von Chinarindenalkoloiden und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1620177C3 (de) | N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinocarboxymethyl-tetracyclin, dessen pharmakologisch verwendbaren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE69231098T2 (de) | Lyophilisierte zusammensetzung, die s(+)-4,4'-(1-methyl-1,2-ethandiyl)-bis(2,6-piperazindion)enthält | |
| DE3102026C2 (de) | ||
| US4425348A (en) | Antitumor compositions | |
| EP0061654B1 (de) | Vincamin-cyclamat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
| DE3843059A1 (de) | Waessrige formulierungen, die ein piperidinylcyclopentylheptensaeure-derivat enthalten | |
| DE3143592C2 (de) | Quaternäre N,N↑3↑-Di(ß-brompropionyl)-N',N↑2↑-dispirotripiperaziniumsalze, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel mit zytostatischer Wirkung | |
| DE69426317T2 (de) | Verwendung von Beta-Naphthochinonderivaten zur Hemmung von Blutplättchen-Aggregation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |