DE102004031538A1

DE102004031538A1 - Pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffs, Verfahren zu deren Herstellung und Kit

Info

Publication number: DE102004031538A1
Application number: DE102004031538A
Authority: DE
Inventors: Berthold Dr. Rössler
Original assignee: Baxter Healthcare SA; Baxter International Inc
Current assignee: Ziopharm Oncology Inc
Priority date: 2004-06-29
Filing date: 2004-06-29
Publication date: 2006-02-09
Also published as: US20060040991A1

Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffes (D-24851; INN: Indibulin) in Form einer wässrigen Trinklösung sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Darreichungsform zur oralen Verabreichung eines schwerlöslichen Wirkstoffes (D-24 851; INN: Indibulin) in Form einer wässrigen Trinklösung, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie einen Kit zur vereinfachten Handhabung der Herstellung.

Unter der Bezeichnung Indibulin (D-24 851) [siehe die deutsche Patentanmeldung Nr. 196 36 150.8] ist ein neuartiger, synthetischer Antitumorwirkstoff mit der chemischen Bezeichnung N-(Pyridin-4-yl)-[1-{4-chlorobenzyl)-indol-3-yl]-glyoxylsäureamid, der Summenformel C₂₂H₁₆ ClN₃O₂ und der folgenden Strukturformel bekannt:
Diese Verbindung zeichnet sich aus durch eine signifikante In Vitro- und In Vivo-Aktivität als Tubulininhibtor aus. [siehe die deutschen Patentanmeldungen, 198 14 838.0 und 199 46 301.8]. Indibulin ist ein Tubulininhibitor, der in den Zellteilungsprozess eingreift, diesen unterbindet und damit insbesondere das Wachstum von Tumoren wirksam unterdrückt.
Indibulin wird als weisses kristallines Pulver gewonnen und ist in hydrophilen Lösungsmitteln wie z. B. Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropanol praktisch unlöslich. Entsprechend dieser Eigenschaften ist die Bioverfügbarkeit von Indibulin gering, wenn es peroral in gängigen Darreichungsformen z. B. als Pulver, Granulat, Tablette oder Kapsel verabreicht wird.
In verschiedenen organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und N-Methylpyrrolidon zeigt sich eine ausreichende Löslichkeit. Diese organischen Lösungsmittel sind jedoch für eine orale Verabreichung beim Patienten aufgrund ihrer Toxizität oder anderer Unverträglichkeiten ungeeignet.
Hochkonzentrierte (d.h. > 50% Gewichtsprozent) organische Säuren, z.B. Essigsäure oder Milchsäure sind relativ gute Lösungmittel für Indibulin. Hochkonzentrierte organische Säuren sind jedoch für den Organismus giftig und wirken zerstörend auf Schleimhautzellen, so daß eine orale Verabreichung ausscheidet.
Stand der Technik
Zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit schwerlöslicher Wirkstoffe sind verschiedene Formulierungsmethoden bekannt und angewandt worden, die dem Stand der Technik entsprechen.
Diese sind:

1. Mikronisierung des Wirkstoffes und Verarbeitung zu oralen Darreichungsformen, zum Beispiel Suspensionen, Kapseln oder Tabletten. [R. Voigt, Lehrbuch der Pharm. Tech; Hagers Handbuch Band 2, Kap. 12.2; Bauer, Frömming, Führer, Pharmazeutische Technologie] Formulierungen dieser Art führten jedoch im Falle von Indibulin zu einer vergleichsweise niedrigen Bioverfügbarkeit, verbunden mit geringen Plasmaspiegeln und unzureichender Wirksamkeit. (siehe Beispiel 2)
2. Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffes in organischen Lösungsmitteln und Lösungsvermittlern (Tensiden). [R. Voigt, Lehrbuch der Pharm. Tech; Hagers Handbuch Band 2, Kap. 12.2; Bauer, Frömming, Führer, Pharmazeutische Technologie] Durch die Verwendung von Lösungsvermittlern (siehe Beispiel 3) konnte die Bioverfügbarkeit von Indibulin gesteigert werden. Jedoch sind die Formulierungen wegen des hohen Hilfsstoffanteils nicht am Menschen anwendbar.
3. Herstellung von kolloidalen Suspensionen, Nano- oder Mikropartikelsuspensionen. Hier wird unter Einsatz hoher Scherkräfte der Wirkstoff fein zerkleinert oder feinpartikulär aus einem Lösungsmittelgemisch gefällt. Zur Stabilisierung der Suspensionen werden Tenside, Salze und viskositätsbeeinflussende Hilfstoffe verwendet. Die Herstellung dieser Art pharmazeutischer Zubereitungen ist im Vergleich zu der erfinderischen Zubereitung mit einem hohen technischen Aufwand verbunden.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß unter Einsatz einer wässrigen Lösung einer physiologisch verträglichen, organischen Säure, z. B. Essigsäure, Glykolsäure, insbesondere Milchsäure, es gelingt, eine für die Anwendung ausreichend stabile, übersättigte wässrige Lösung des Wirkstoffes herzustellen. Überraschenderweise führt die erfindungsgemäße orale Darreichungsform bei oraler Verabreichung zu einer gesteigerten Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes. Dabei wird eine anwendbare, physiologisch verträgliche Säurekonzentration von kleiner etwa 20 % (Gewichtsprozent), insbesondere von etwa 5 bis etwa 15 % (Gewichtsprozent) erhalten.
Zusammenfassung der Erfindung
Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Darreichungsform enthaltend den schwerlöslichen Wirkstoff Indibulin zur oralen Verabreichung, erhältlich durch Lösen von Indibulin in bzw. mit einer hochkonzentrierten organischen Säure, welche in verdünnter Form an sich physiologisch verträglich ist, und anschließendem Verdünnen durch Zugabe von Wasser auf eine physiologisch verträgliche Konzentration der organischen Säure, wobei Indibulin in Form einer übersättigten Lösung vorliegt, bereitgestellt.
Geeignete Ausführungsformen der Erfindung sind jeweils in den Unteransprüchen beschrieben.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform enthaltend den schwerlöslichen Wirkstoff Indibulin zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff Indibulin in einer hochkonzentratierten organischen Säure, welche in verdünnter Form physiologisch verträglich ist, gegebenenfalls unter Schütteln löst; und anschließend die so erhaltene Lösung durch Zugabe von Wasser auf eine physiologisch verträgliche Konzentration der organischen Säure verdünnt, wobei Indibulin in Form einer übersättigten Lösung vorliegt, bereitgestellt.
Geeignete Ausführungsformen der Erfindung sind jeweils in den Unteransprüchen beschrieben.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Kit zur vereinfachten Handhabung der Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform enthaltend den schwerlöslichen Wirkstoff Indibulin zur oralen Verabreichung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche umfassend 1.) eine vorgebenen Menge des Wirkstoffs Indibulin, 2.) eine vorgebenen Menge einer hochkonzentrierten organischen Säure und 3.) eine vorgebenen Menge an Wasser, welches optional eine vorgebenen Menge an einem oder mehreren Geschmackkorrigenzium enthält, bereitgestellt.
Geeignete Ausführungsformen der Erfindung sind jeweils in den Unteransprüchen beschrieben.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht in erfinderischer Weise, eine übersättigte wässrige Lösung des in Wasser schwerlöslichen Wirkstoffes Indibulin herzustellen, die überraschenderweise bei oraler Verabreichung zu einer verbesserten und ausreichenden Bioverfügbarkeit führt. Erreicht wird dies durch Lösen des Wirkstoffes in einer hochkonzentrierten, in verdünnter Farm an sich physiologisch unbedenklichen organischen Säure, vorzugsweise Milchsäure (beispielsweise etwa 50 % bis etwa 90 %, Gewichtsprozent), und anschliessender Verdünnung der Lösung mit Wasser oder wässriger Hilfsstofflösungen, z. B. aromatisierte Glucoselösung, zu einer physiologisch verträglichen Säurekonzentration von kleiner etwa 20 Gewichts-%, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 15 Gewichts-%. Dabei entsteht eine übersättigte wässrige Lösung mit einer Konzentration von etwa 0,2 mg/ml bis etwa 2 mg/ml, vorzugsweise etwa 0,5 mg/ml bis etwa 1,5 mg/ml, insbesondere 1 mg/ml des schwerlöslichen Wirkstoffes mit für die Anwendung als Trinklösung ausreichender physikalischer Stabilität von etwa 2 Stunden. Die Zubereitung der Trinklösung erfolgt mit Hilfe eines Zubereitungssatzes unter einfachewr Handhabung unmittelbar vor der Verabreichung.
Der Zubereitungssatz (Kit) besteht aus:

1. dem schwerlöslichen Wirkstoff (z.B. Indibulin)
2. der hochkonzentrierten organischen Säure (z.B. Milchsäure 90%)
3. einer wässrigen Lösung von Geschmackskorrigienzien (z.B. Glucose und Aroma).

Diese drei Komponenten können in separaten Behältnissen oder in einem aus drei Kammern bestehenden technischen Vorrichtung zum Mischen der Komponenten vorliegen (Beispiele 6).
Nähere Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung wird in den Beispielen 1 bis 7 näher erläutert, ohne darauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1 Milchsäureformulierung mit einer Konzentration von 1 mg/ml
Zur Herstellung der Trinklösung wird der Wirkstoff Indibulin in Milchsäure 90% Ph.
Eur. gelöst und anschliessend mit einer Lösung von Glucose und Maracujaaroma in Wasser verdünnt.
Es werden 60 ml einer wässrigen Trinklösung von Indibulin mit einer Konzentration von 1 mg/mL erhalten. Das Gesamtvolumen der Lösung nach Zubereitung kann aber beliebig variieren und z. B. auch 100 mL oder 200 mL sein. Die Hilfstoffe Glucose und Maracujaaroma sind lediglich Geschmacksverbesserer, die eine orale Verabreichung erleichtern. Zusammensetzung der Lösung:

Indibulin 60,0 mg

Milchsäure 90% 7269,2 mg

Glucose Ph.Eur. 5532,5 mg

Maracujaaroma 96,9 mg

Wasser (Wfl) 50503,7 mg
Beispiel 2: Milchsäureformulierung mit einer Konzentration von 2 mg/ml
Zur Herstellung der Trinklösung wird der Wirkstoff Indibulin in Milchsäure 90% Ph.
Eur. gelöst und anschliessend mit einer Lösung von Glucose und Maracujaaroma in Wasser verdünnt.
Es werden 60 ml einer wässrigen Trinklösung von Indibulin mit einer Konzentration von 2 mg/mL erhalten. Die Hilfstoffe Glucose und Maracujaaroma sind lediglich Geschmacksverbesserer, die eine orale Verabreichung erleichtern. Zusammensetzung der Lösung:

Indibulin 120,0 mg

Milchsäure 90% 7269,2 mg

Glucose Ph.Eur. 5532,5 mg

Maracujaaroma 96,9 mg

Wasser (Wfl) 50503,7 mg
Beispiel 3 Milchsäureformulierung mit einer Konzentration von 0,5 mg/ml
Zur Herstellung der Trinklösung wird Indibulin in Milchsäure 90% Ph. Eur. gelöst und anschliessend mit einer Lösung von Glucose und Maracujaaroma in Wasser verdünnt.
Es werden 60 ml einer wässrigen Trinklösung von Indibulin mit einer Konzentration von 1 mg/mL erhalten. Die Hilfstoffe Glucose und Maracujaaroma sind lediglich Geschmacksverbesserer, die eine orale Verabreichung erleichtern. Zusammensetzung der Lösung:

Indibulin 60,0 mg

Milchsäure 90% 14538,4 mg

Glucose Ph.Eur. 11065,0 mg

Maracujaaroma 193,8 mg

Wasser (Wfl) 101007,4 mg
Beispiel 4:
Bioverfügbarkeit der Indibulin Milchsäureformulierung
In vergleichenden Kinetik-Untersuchungen an Cynomolgus Affen konnte gezeigt werden, dass die Bioverfügbarkeit von Indibulin in der Milchsäureformulierung nach Beispiel 1 in der Dosierung von 10 mg/kg p.o) mit einer AUC 0-24 Std. von 1364 (ng h/ml) deutlich besser ist als eine Suspension von mikronisiertem Indibulin (10 mg/kg p.o) in 0.5% Tylose mit einer AUC 0-24 Std. von 250 (ng h/ml).
Desweiteren wurden Formulierungen von Indibulin in Kapseln (50 mg, 100 mg) im Vergleich zur Milchsäureformulierung nach Bsp. 1 am Cynomolgus Affen nach oraler Gabe untersucht und die erhaltenen Plasmaspiegel ausgewertet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1:
Beispiel 5
Die Bioverfügbarkeit unterschiedlicher Formulierungen (Suspension in Solutol-Propandiol und als wässrige Milchsäurelösung) wurde am Cynomolgus Affen getestet. Die Testformulierungen wurden oral und intravenös als Einmaldosis verabreicht. Die Plasmaspiegel wurden bestimmt und die AUC_0-24 berechnet und auf 10 mg/kg dose (= AUC_0-24,norm) bezogen.
Die Studienergebnisse zeigen, dass Indibulin in einer 1 mg/ml Milchsäureformulierung eine deutlich höhere Bioverfügbarkeit zeigt als in einem selbstemulgierendem System von Solutol-Propandiol formuliert.
Die absolute Bioverfügbarkeit bezogen auf eine i.v. Injektion ist mit 37% für die Milchsäuretrinklösung (1 mg/ml) ca. dreimal höher als für das Solutol-Propandiol-System (13,2%).
Tabelle 2: Plasma AUC und absolute Bioverfügbarkeit von Indibulin als Trinklösung in 10% Milchsäurelösung oder Solutol:Propandiol (3:1) nach sd Verabreichung am Gynomolgus Affen
Beispiel 6
Da die Milchsäuretrinklösung unmittelbar vor der Verabreichung zubereitet werden muss, ist es notwendig ein Zubereitungsset anzubieten. Dieses besteht im einfachsten Fall aus 3 Flaschen mit den jeweils einzelnen Kamponenten. Der Wirkstoff ist dabei in der größten Flasche (Mischflasche) abgefüllt, die mit einer Drehkappe verschlossen ist. Die Milchsäure und die wässrige Glukoselösung können in Injektionsflaschen abgefüllte sein, dabei sollte die Glukoselösung steril sein, um Keimfreiheit zu garantieren.
Die Herstellung der Trinklösung erfolgt durch Zugabe der Milchsäure 90% Ph. Eur. zum Wirkstoff in der Mischflasche, durch Schütteln wird die Substanz aufgelöst. Anschliessend wird die wässrige Glukoselösung hinzugefügt und durch Schütteln eine homogene, klare, gelbe Lösung erhalten.
Das Beispiel kann durch entsprechendes Behältnis in seiner Anwendungbarkeit deutlich vereinfacht werden. Dabei sollte das Behältnis aus 3 Kammern bestehen, die durch einfaches Bedienen, z.B. Drehen oder Drücken, eine Vereinigung der Komponenten in der richtigen Reihenfolge ermöglicht.
Beispiel 7
Die Formulierung nach Beispiel 1 wurde in einer klinischen Studie Phase I am Menschen getestet. Dabei wurden bisher Dosierungen von 20 mg, 40 mg und 80 mg verabreicht. In der folgenden Graphik sind die erhaltenen Plasmaspiegelkurven dargestellt.

Claims

Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend den schwerlöslichen Wirkstoff Indibulin zur oralen Verabreichung, erhältlich durch Lösen von Indibulin in bzw. mit einer hochkonzentrierten organischen Säure, welche in verdünnter Form an sich physiologisch verträglich ist, und anschließendem Verdünnen durch Zugabe von Wasser auf eine physiologisch verträgliche Konzentration der organischen Säure, wobei Indibulin in Form einer übersättigten Lösung vorliegt.
Pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Säure Milchsäure ist.
Pharmazeutische Darreichungsform nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösen des Wirkstoffs in einer etwa 50 bis etwa 90 Gew.-% igen organischen Säure erfolgt.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß nach Verdünnen mit Wasser die Konzentration der organischen Säure bei kleiner etwa 20 Gew.-% liegt.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß nach Verdünnen mit Wasser die Konzentration der organischen Säure im Bereich von etwa 5 bis etwa 15 Gew.-% liegt.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß nach dem Verdünnen mit Wasser die Konzentration des Wirkstoffs Indibulin im Bereich von etwa 0,2 mg/ml bis etwa 2 mg/ml liegt.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß nach dem Verdünnen mit Wasser die Konzentration des Wirkstoffs Indibulin im Bereich von etwa 0,5 mg/ml bis etwa 1,5 mg/ml liegt.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß optional übliche Hilfs- und Zusatzstoffe zugesetzt werden.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Geschmackskorrigenzien enthaltende wäßrige Lösung zum Verdünnen verwendet wird.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesehmackskorrigenzien enthaltende wäßrige Lösung eine wäßrige Lösung von Glucose und mindestens einem Aroma ist.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Aroma ein Maracujaaroma ist.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Darreichungsform eine physikalische Stabilität von etwa 2 Stunden aufweist.
Pharmazeutische Darreichungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um eine Trinklösung handelt.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform enthaltend den schwerlöslichen Wirkstoff Indibulin zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff Indibulin in einer hochkonzentratierten organischen Säure, welche in verdünnter Form physiologisch verträglich ist, gegebenenfalls unter Schütteln löst, und anschließend die so erhaltene Lösung durch Zugabe von Wasser auf eine physiologisch verträgliche Konzentration der organischen Säure verdünnt, wobei Indibulin in Form einer übersättigten Lösung vorliegt.
Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Säure Milchsäure ist.
Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösen des Wirkstoffs in bzw. mit einer etwa 50 bis etwa 90 Gew.-% igen organischen Säure erfolgt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß nach Verdünnen mit Wasser die Konzentration der organischen Säure bei kleiner etwa 20 Gew.-% liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß nach Verdünnen mit Wasser die Konzentration der organischen Säure im Bereich von etwa 5 bis etwa 15 Gew.-% liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß nach dem Verdünnen mit Wasser die Konzentration des Wirkstoffs Indibulin im Bereich von etwa 0,2 mg/ml bis etwa 2 mg/ml liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß nach dem Verdünnen mit Wasser die Konzentration des Wirkstoffs Indibulin im Bereich von etwa 0,5 mg/ml bis etwa 1,5 mg/ml liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß optional übliche Hilfs- und Zusatzstoffe zugesetzt werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß eine Geschmackskorrigenzien enthaltende wäßrige Lösung zum Verdünnen verwendet wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Geschmackskorrigenzien enthaltende wäßrige Lösung eine wäßrige Lösung von Glucose und mindestens einem Aroma ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Aroma ein Maracujaaroma ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß die so hergestellte Darreichungsform eine physikalische Stabilität von etwa 2 Stunden aufweist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß die so hergestellte Darreichungsform eine Trinklösung ist.
Kit zur vereinfachten Handhabung der Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform enthaltend den schwerlöslichen Wirkstoff Indibulin zur oralen Verabreichung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche umfassend 1.) eine vorgebenen Menge des Wirkstoffs Indibulin, 2.) eine vorgebenen Menge einer hochkonzentrierten organischen Säure und 3.) eine vorgebenen Menge an Wasser, welches optional eine vorgebenen Menge an einem oder mehreren Geschmackkorrigenzium enthält.
Kit gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die organische Säure Milchsäure ist.
Kit gemäß Anspruch 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, daß die hochhonzentrierte Säure eine Konzentration im Bereich von etwa 50 bis etwa 90 Gew.-% aufweist.
Kit gemäß einem der Ansprüche 27 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß die vorgebenen Menge an Wasser so bemessen ist, da0 nach Verdünnen mit Wasser die Konzentration der organischen Säure bei kleiner etwa 20 Gew.-% liegt.
Kit gemäß einem der Ansprüche 27 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß die vorgegebene Menge an Wasser so bemessen ist, daß nach Verdünnen mit Wasser die Kanzentration der organischen Säure im Bereich von etwa 5 bis etwa 15 Gew.-% liegt.
Kit gemäß einem der Ansprüche 27 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß die vorgegebene Menge an Wasser so bemessen ist, daß nach dem Verdünnen mit Wasser die Konzentration des Wirkstoffs Indibulin im Bereich von etwa 0,2 mg/ml bis etwa 2 mg/ml liegt.
Kit gemäß einem der Ansprüche 27 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß die vorgegebene Menge an Wasser so bemessen ist, daß nach dem Verdünnen mit Wasser die Konzentration des Wirkstoffs Indibulin im Bereich von etwa 0,5 mg/ml bis etwa 1,5 mg/ml liegt.
Kit gemäß einem der Ansprüche 27 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß dem Wasser zum Verdünnen übliche Hilfs- und Zusatzstoffe zugesetzt sein können.
Kit gemäß einem der Ansprüche 27 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasser zum Verdünnen ein oder mehrere Geschmackskorrigenzien enthält.
Kit gemäß einem der Ansprüche 27 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasser zum Verdünnen Glucose und mindestens ein Aroma enthält.
Kit gemäß einem der Ansprüche 27 bis 36, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasser zum Verdünnen als Aroma ein Maracujaaroma enthält.
Kit gemäß einem der Ansprüche 27 bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß die damit herzustellende Darreichungsform eine physikalische Stabilität von etwa 2 Stunden aufweist.
Kit gemäß einem der Ansprüche 27 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß die damit herzustellende Darreichungsform eine Trinklösung ist.