DE3809814C1

DE3809814C1 - Use of aminoacridines for iontophoretic treatment of bladder cancer

Info

Publication number: DE3809814C1
Application number: DE19883809814
Authority: DE
Inventors: Karl Heinz Dr.Med. 7100 Heilbronn De Thiel
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1988-03-23
Filing date: 1988-03-23
Publication date: 1989-09-07
Also published as: DE3844518A1

Abstract

The use of dissociatable aminoacridines and their derivatives which are substituted on the basic framework and are in a tautomeric diimine form for the iontophoretic treatment, or for the production of a pharmaceutical composition for the selective iontophoretic treatment and prophylaxis of recurrence, of bladder cancer.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung gewisser Acridine zur Behandlung von Blasenkrebs.The invention relates to the use of certain acridines for treatment of bladder cancer.

Es ist bekannt, daß bestimmte Acridinderivate mit einem Ringstickstoffatom und mindestens einer außerhalb der Ringstruktur stehenden Aminogruppe, die mit dem Ringstickstoffatom eine tautomere Diiminstruktur ausbilden kann, Mitosegifte darstellen (vgl. Lettr´ H.: Über Mitosegifte. Ergebnisse der Physiologie, 46, 379-452 (1950)).It is known that certain acridine derivatives with a ring nitrogen atom and at least one outside the ring structure standing amino group with the ring nitrogen atom can form a tautomeric diimine structure, represent mitotic poisons (cf. Lettr´ H .: About mitotic poisons. Results of physiology, 46: 379-452 (1950)).

Einige dieser Acridine mit zwei oder mehreren kondensierten aromatischen Ringsystemen haben die Fähigkeit, sich in die Doppelhelix der Desoxyribonucleinsäure (DNA) von Bakterien oder Gewebezellen derart einzuschieben, daß sowohl die Replikation als auch die Transkription nicht mehr ordnungsgemäß ablaufen können. Diese Moleküle bezeichnet man als Interkalantien (vgl. D. Schmäl, Arzneimittelforschung, 21. Beiheft, 3. Auflage (1981), S. 424). Die biologische Interaktion dieser Acridinverbindungen beruht wahrscheinlich auf einer Interkalation mit der DNA durch Anlage bzw. Einlage zwischen die Basenpaarschichten, was durch die flache Struktur dieser Aminoacridine bedingt ist. Hierbei werden die Guanin-Cytosin-Basenpaare bevorzugt, wobei wahrscheinlich die Bildung eines Komplexes mit DNA und einem Reparatur-Enzym erfolgt. Die Aktivität der Polymerase wird reduziert, und die DNA kann nicht entrollt werden. Ferner zerbricht die DNA-Helix in Einzel- und Doppelstränge mit konsekutiven DNA-Protein-Bindungen.Some of these acridines condensed with two or more aromatic ring systems have the ability to move into the Double helix of deoxyribonucleic acid (DNA) from bacteria or Insert tissue cells in such a way that both replication as well as the transcription no longer run properly can. These molecules are called intercalants (cf. D. Schmäl, drug research, 21st booklet, 3rd edition (1981), p. 424). The biological interaction of these acridine compounds is probably based on an intercalation with the DNA by placing or inserting it between the base pair layers, what through the flat structure of these aminoacridines is conditional. Here, the guanine-cytosine base pairs preferred, probably forming a complex with DNA and a repair enzyme is done. The activity of the Polymerase is reduced and the DNA cannot be unrolled will. Furthermore, the DNA helix breaks up into single and Double strands with consecutive DNA-protein bonds.

Aus der EP-00 35 862-A2 ist die Verwendung von 4′-(9-Acridinyl amino)-Methansulfon-m-Anisidid als antineoplastisches Mittel bekannt. Es handelt sich hierbei jedoch nicht um ein Aminoacridin, das in einer tautomeren Diiminform vorliegt. Die Verbindung ist extrem toxisch und deshalb kaum anwendbar. Sie war bei gewissen soliden Tumoren so geringfügig wirksam, daß sie nicht in ein klinisch-therapeutisches Programm aufgenommen wurde. Sie wurde insbesondere nicht zur Behandlung des Blasencarcinoms angewendet und hat ihre bevorzugte Indikation bei der Leukämie. Eine lokale Anwendung ist durch ihre gewebsschädigende Wirkung ausgeschlossen.From EP-00 35 862-A2 is the use of 4 '- (9-acridinyl amino) methanesulfone-m-anisidide as an antineoplastic agent known. However, this is not an aminoacridine, which is in a tautomeric diimine form. The Compound is extremely toxic and therefore hardly applicable. they was so marginally effective in certain solid tumors that it not included in a clinical-therapeutic program has been. In particular, it was not used to treat bladder cancer applied and has its preferred indication in the Leukemia. A local application is due to its tissue damaging Effect excluded.

Die CH-6 47 677 betrifft ein pharmazeutisches Gemisch, enthaltend 4′-(9-Acridinylamin)-Methansulfon-m-Anisidid in Mischung mit Milchsäure im molaren Verhältnis von 1,5 : 1 bis 4 : 1. Es handelt sich also um dasselbe Acridinderivat wie es in der EP-00 35 862-A2 beschrieben ist, wobei durch die Salzbildung mit Milchsäure die Wasserlöslichkeit der Wirksubstanz erhöht werden soll, so daß sie zur intravenösen Verabreichung geeignet ist. Möglich ist auch eine orale Verabreichung. Es handelt sich also um ein systemisches Arzneimittel.CH-6 47 677 relates to a pharmaceutical mixture containing 4 '- (9-acridinylamine) methanesulfone-m-anisidide mixed with Lactic acid in a molar ratio of 1.5: 1 to 4: 1 is the same acridine derivative as in EP-00 35 862-A2 is described, whereby by salt formation with lactic acid the water solubility of the active substance should be increased, so that it is suitable for intravenous administration. Is possible also oral administration. So it is a systemic drug.

In der Literaturstelle "THE MERCK INDEX", 1983 sind Acriflavine, Proflavine und Streptonigrin genannt, die als anti-infektiv bzw. antiseptisch wirksame Arzneimittel bezeichnet sind. Das Streptonigrin wurde auch als Antineoplastikum bezeichnet. Es finden sich jedoch keine Hinweise auf die Anwendung dieser Verbindungen bei der Behandlung von soliden Tumoren, insbesondere beim Blasencarcinom.In the literature "THE MERCK INDEX", 1983 there are acriflavins, Proflavine and Streptonigrin called, which are anti-infective or antiseptic drugs are called. The streptonigrin was also called an antineoplastic. Find it however, there is no evidence of the use of these compounds in the treatment of solid tumors, especially in Bladder cancer.

Aus der Literaturstelle CA 84: 117676a ist bekannt, daß durch Proflavinsulfat und Ethidiumbromid die t-RNA-Nucleotidyltransferase von Ehrlich'schen Tumorzellen gehemmt wird. Bei diesen Zellen handelt es sich jedoch nur um Testzellen für Mitosehemmer, so daß nicht vorhersehbar war, wie sich das Proflavin bei soliden Tumoren, insbesondere bei Blasencarcinomen, verhalten würde. From the literature reference CA 84: 117676a it is known that by Proflavine sulfate and ethidium bromide are the t-RNA nucleotidyl transferase is inhibited by Ehrlich's tumor cells. At however, these cells are only test cells for Mitosis inhibitors, so that it was not possible to predict how that would work Proflavin for solid tumors, especially bladder cancer, would behave.

Aus der Literaturstelle "Folia Vetennavia", 31,1 (1987), Seiten 135 bis 140 (CA 108: 87713e) ist bekannt, daß Colchicin zur iontophoretischen Behandlung von Tumoren verwendet werden kann, die durch ASV (Avian Sarcoma Virus) induziert wurden. Es wurden Hühner behandelt. Bei Colchicin handelt es sich jedoch nicht um einen Heterocyclus mit Aminfunktionen, die in einer tautomeren Diiminform vorliegen können. Das Colchicin ist ein starkes Mitosegift, weshalb es in der humanen Krebstherapie bisher noch keinen Eingang gefunden hat.From the literature "Folia Vetennavia", 31.1 (1987), pages 135 to 140 (CA 108: 87713e) it is known that colchicine is used for iontophoretic treatment of tumors can be used which were induced by ASV (Avian Sarcoma Virus). There were Chickens treated. Colchicine is not, however a heterocycle with amine functions in a tautomer Diimine may be present. The colchicine is a strong one Mitosis poison, which is why it is still used in human cancer therapy has not found an entrance.

Schließlich beschreibt die Literaturstelle CA 97: 207877g die iontophoretische Behandlung von colorectalen Tumoren mit Hilfe eines Doppel-Ballon-Katheters, wobei 5-Fluoruracil oder Neocarcinostatin intraluminal appliziert werden.Finally, reference CA 97: 207877g describes the iontophoretic treatment of colorectal tumors Use a double balloon catheter, taking 5-fluorouracil or Neocarcinostatin can be administered intraluminally.

Beide Verbindungen fallen nicht in die Gruppe der aminosubstituierten Heterocyclen, die in einer tautomeren Diiminform vorliegen können.Both compounds do not fall into the group of amino-substituted Heterocycles in a tautomeric diimine form can be present.

Es wurde nun gefunden, daß dissoziierbare Aminoacridine, die in einer tautomeren Diiminform vorliegen, bei Blasenkrebs erst dann ihre antineoplastische Wirkung entfalten, wenn sie auf iontophoretischem Wege in das Tumorgewebe eingebracht werden oder wenn nach herkömmlicher lokaler Einbringung, z. B. durch Injektion, Gleichstrom (Iontophorese) angewendet wird.It has now been found that dissociable aminoacridines which are found in a tautomeric diimine form, only in bladder cancer then develop their antineoplastic effect when on iontophoretic way into the tumor tissue or if after conventional local introduction, e.g. B. by Injection, direct current (iontophoresis) is applied.

Der antineoplastische Effekt ist selektiv, gesundes Gewebe wird nicht geschädigt. The antineoplastic effect is selective, it becomes healthy tissue not harmed.

Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von dissoziierbaren Aminoacridinen sowie ihrer am Grundskelett substituierten Derivate, die in einer tautomeren Diiminform vorliegen, zur iontophoretischen Behandlung und Rezidivprophylaxe des Blasenkrebses.The invention thus relates to the use of dissociable aminoacridines and theirs on the basic skeleton substituted derivatives in a tautomeric diimine form are present for iontophoretic treatment and Preventing relapse of bladder cancer.

Die der Erfindung zugrundeliegende Problematik wird nachstehend erläutert.The problem underlying the invention is as follows explained.

Dem Blasencarcinom liegt eine polychronotope neoplastische Diathese der gesamten Blasenschleimhaut zugrunde. Jeder ihrer Abschnitte kann in zeitlicher Staffelung Ausgangspunkt für eine Tumorbildung sein. In den meisten Fällen sind zum Zeitpunkt der Erstdiagnose und -therapie cystoskopisch diagnostizierbare Tumorbezirke mit makroskopisch noch nicht erkennbaren generativen Tumorzellen vergesellschaftet. Diese Tatsache erklärt die extrem hohe Rezidivhäufigkeit des Blasencarcinoms. Bei diesen späteren Tumoren handelt es sich somit nicht um eigentliche "Rezidive", sondern um Neumanifestationen im Bereich der ubiquitär und potentiell kranken Schleimhaut, ausgehend von diagnostisch und therapeutisch nicht erfaßten Tumorherden. Diese spezielle Konstellation der Geschwulstbildung macht das eigentliche diagnostische, therapeutische und prognostische Dilemma der Blasenkrebserkrankung aus.The bladder carcinoma is a polychronotopic neoplastic Underlying diathesis of the entire bladder mucosa. Everyone their Sections can be the starting point for a staggered timing Tumor formation. In most cases, at the time the initial diagnosis and therapy can be diagnosed cystoscopically Tumor areas with macroscopically not yet recognizable generative tumor cells socialized. this fact explains the extremely high recurrence rate of bladder carcinoma. These later tumors are therefore not actual "recurrences", but about new manifestations in the area the ubiquitous and potentially diseased mucosa, starting from herds of tumors not diagnosed and therapeutically recorded. These special constellation of tumor formation does that actual diagnostic, therapeutic and prognostic Dilemma of bladder cancer.

Um diesem Dilemma zu entrinnen, hat man versucht, eine lokale Chemotherapie mit bestimmten Cytostatica nach erfolgten Tumorentfernungen, z. B. durch transurethrale Elektroresektionen, durchzuführen. Das geschieht dadurch, daß man diese Stoffe in wäßrigen Lösungen über einen Katheter in die Blase einbringt und dort etwa zwei Stunden beläßt. To escape this dilemma, one has tried to find a local one Chemotherapy with certain cytostatics after tumor removal, e.g. B. by transurethral electroresections, perform. This is done by putting these substances in introduces aqueous solutions into the bladder via a catheter and left there for about two hours.

Diese lokale Chemotherapie war jedoch zur Beseitigung von Resttumoren oder zur Rezidivprophylaxe nicht sehr erfolgreich, da die Blase normalerweise kein resorptives Organ ist. Die oberflächliche Zellschicht der Schleimhaut stellt eine Membran dar, die ionische Substanzen nicht passieren können. Nicht-ionische Verbindungen können die Membran unter bestimmten Voraussetzungen überwinden, weshalb die für die lokale Chemotherapie verwendeten Präparate nicht-ionische Cytostatica sind. Sie müssen ein Molekulargewicht über 200 haben, da Substanzen mit niedrigem Molekulargewicht gleich nach Überwindung der Membran von den Blutgefäßen erfaßt und abtransportiert werden. Je niedriger das Molekulargewicht ist, desto oberflächlicher ist die cytostatische Wirkung in der Tiefe der Blasenwand, und umso näher steht diese lokale Chemotherapie der systemischen Chemotherapie in Bezug auf Nebenwirkungen. Die lokale Chemotherapie der Blase hat also die Nachteile jeder Chemotherapie. Diese Medikamente sind zudem nicht selektiv, können gesunde von kranken Zellen nicht unterscheiden, schädigen die Schleimhaut, machen subjektive Beschwerden und können selbst zu Krebsgeschwülsten führen.However, this local chemotherapy was used to remove residual tumors or not very successful for relapse prevention, because the bladder is normally not a resorptive organ. The superficial Cell layer of the mucous membrane represents a membrane, that ionic substances cannot pass through. Non-ionic Connections can cross the membrane under certain conditions overcome why those used for local chemotherapy Preparations are non-ionic cytostatics. You need one Molecular weight over 200 because of low substances Molecular weight immediately after overcoming the membrane from the Blood vessels are captured and removed. The lower that Molecular weight is, the more superficial the cytostatic Effect in the depth of the bladder wall, and the closer this local chemotherapy stands for systemic chemotherapy in terms of side effects. Local bladder chemotherapy has the disadvantages of any chemotherapy. These drugs are also not selective, can healthy from diseased cells do not distinguish, damage the mucous membrane, make subjective Complaints and can even lead to cancerous growths.

Die erfindungsgemäße Verwendung der vorstehend definierten Aminoacridine, die in dissoziierbarer, d. h. in Lösung in ionischer Form vorliegen, zur iontophoretischen Tumorbehandlung eröffnet nun die Möglichkeit einer schonenden Behandlung, d. h. einer hochkonzentrierten regionalen antineoplastischen Behandlung in allen Blasenschichten ohne systemische Nebenwirkungen und damit eine Tumorrückbildung bei gleichzeitiger Rezidiv-Prophylaxe.The use according to the invention of those defined above Aminoacridines that are in dissociable, i.e. H. in solution in ionic Form available for iontophoretic tumor treatment now opens up the possibility of gentle treatment, d. H. a highly concentrated regional antineoplastic Treatment in all bladder layers without systemic side effects and thus tumor regression with simultaneous relapse prophylaxis.

Unter "Iontophorese" versteht man erfindungsgemäß die Einwanderung der in dissoziierter Form, d. h. in Ionenform vorliegenden Aminoacridine über die Haut und Schleimhaut in den Tumor unter der Einwirkung von Gleichstrom. Die Iontophorese ist jedoch ein verhältnismäßig komplexer Vorgang, an dem noch zusätzliche Phänomene, wie Elektrophorese, Elektroosmose, Elektrolyse und Diffusion beteiligt sind. Der Gleichstrom bewirkt eine gute und schnelle Verteilung der Aminoacridine im Tumorgewebe. Ferner tritt bei der Iontophorese wahrscheinlich noch ein Stromeffekt dahingehend auf, daß die elektrischen Doppelschichten der Zellmembranen bzw. Zellkernmembranen neutralisiert werden, wodurch die Sperrwirkung dieser Membranen gegenüber den in ionisierter Form vorliegenden Aminoacridinen aufgehoben wird. Ein weiterer spezieller Stromeffekt besteht darin, daß das Aminoacridin in der Tumorzelle bzw. im Tumorzellkern unter Gleichstrom eine Zellteilungshemmung mit konsekutivem Zellenuntergang (Tumorrückbildung) bewirkt. Diese Wirkung ist selektiv auf die Tumorzellen gerichtet und schädigt gesundes Körpergewebe nicht.According to the invention, “iontophoresis” means that Immigration in dissociated form, i.e. H. in ion form Aminoacridine present through the skin and mucosa in the Tumor under the influence of direct current. The iontophoresis is however, a relatively complex process on which still additional phenomena, such as electrophoresis, electroosmosis, Electrolysis and diffusion are involved. The direct current causes a good and quick distribution of the aminoacridines in the Tumor tissue. Furthermore, iontophoresis is likely to occur another current effect in that the electrical Double layers of the cell membranes or cell nucleus membranes be neutralized, reducing the barrier effect of these membranes compared to the aminoacridines present in ionized form will be annulled. Another special current effect exists in that the aminoacridine in the tumor cell or in the tumor cell nucleus with DC current inhibition of cell division consecutive cell death (tumor regression) causes. These Effect is selectively directed and damaged on the tumor cells healthy body tissue is not.

Erfindungsgemäß können Aminoacridine verwendet werden, die neben dem Ringstickstoffatom eine oder mehrere Aminogruppen enthalten.According to the invention, aminoacridines which can be used in addition to contain one or more amino groups in the ring nitrogen atom.

Diese Verbindungen liegen in Salzform vor, wobei der wirksame Teil des Aminoacridins das Kation bildet.These compounds are in salt form, the most effective Part of the aminoacridine that forms the cation.

Das Aminoacridin liegt vorzugsweise als Mono- oder Dichlorid, -sulfat, -lactat oder -acetat vor, wobei das bevorzugt verwendete Aminoacridin das Proflavin-Monohydrochlorid ist, das chemisch als 3,6-Diaminoacridin-Hydrochlorid bezeichnet wird und das die nachstehend angegebene Formel hat: The aminoacridine is preferably in the form of a mono- or dichloride, sulfate, lactate or acetate, which is preferably used Aminoacridine is the Proflavin monohydrochloride that is chemical is called 3,6-diaminoacridine hydrochloride and that has the following formula:

Die tautomere Diiminform kann durch die nachstehend angegebene Formel dargestellt werdenThe tautomeric diimine form can be determined by the following Formula can be represented

Ein weiteres Beispiel für einen erfindungsgemäß verwendeten Aminoacridin ist das Trypaflavin oder Acriflaviniumchlorid (internationaler Freiname für die Mischung der Hydrochloride von 3,6-Diamino-10-methylacridiniumchlorid) (vgl. nachstehend angegebene Formel)Another example of one used according to the invention Aminoacridine is the trypaflavin or acriflavinium chloride (international free name for the mixture of hydrochloride from 3,6-diamino-10-methylacridinium chloride) (see below specified formula)

und 3,6-Diaminoacridin.and 3,6-diaminoacridine.

Die erfindungsgemäß verwendeten Aminoacridine können am Grundskelett, d. h. sowohl am Ringstickstoffatom als auch an den Ringkohlenstoffatomen durch Substituenten, wie Halogene, Alkyl- oder Alkoxygruppen (insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Arylgruppen, Alkarylgruppen und Aralkylgruppen (insbesondere in denen die Arylgruppe eine Phenylgruppe darstellt) substituiert sein.The aminoacridines used according to the invention can on Basic skeleton, d. H. both on the ring nitrogen atom and on the Ring carbon atoms by substituents such as halogens, alkyl or alkoxy groups (in particular with 1 to 4 carbon atoms), Aryl groups, alkaryl groups and aralkyl groups (especially in which the aryl group represents a phenyl group) substituted be.

Die erfindungsgemäß verwendeten Aminoacridine wirken bei der Iontophorese selektiv auf die Tumorzellen. Dies beruht mit großer Wahrscheinlichkeit auf einem unterschiedlichen Membranverhalten von Tumor- und gesunder Zelle, besonders der Kerne und Mitochondrien, da es unter dem Einfluß des elektrischen Stromes nur in der Tumorzelle zu einer Anlagerung der Aminoacridine an die DNA als Voraussetzung für einen irreparablen Zelluntergang kommt.The aminoacridines used according to the invention act in the Iontophoresis selectively on the tumor cells. This is due to great probability on a different one Membrane behavior of tumor and healthy cells, especially that Nuclei and mitochondria as it is under the influence of the electrical current only in the tumor cell to accumulate the aminoacridines to the DNA as a prerequisite for one irreparable cell death is coming.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform liegen die erfindungsgemäß verwendeten Aminoacridine im Gemisch mit Dimethylsulfoxid (DMSO) in wäßriger Lösung vor. In Verbindung mit der Iontophorese kommt es durch das DMSO zu einer Erhöhung der transportierten Aminoacridin-Wirkstoffmenge um das Dreifache gegenüber einem Blaseninstillat ohne DMSO. DMSO allein ist jedoch nicht in der Lage, diese als Membran wirkende oberflächliche Zellschicht der Blasenschleimhaut für ionische Substanzen (z. B. Aminoacridine) permeabler zu machen und eine stärkere Anreicherung von Aminoacridinen in der Blasenwand zu ermöglichen. Zum anderen bewirkt das DMSO eine bessere Verteilung der Aminoacridine im Gewebe, die für die antineoplastische Erfassung aller Tumorzellen von großer Wichtigkeit ist.According to a preferred embodiment, they are according to the invention used aminoacridines in a mixture with dimethyl sulfoxide (DMSO) in aqueous solution. In connection with the Iontophoresis is increased by the DMSO transported three times the amount of aminoacridine active ingredient compared to a bladder instillate without DMSO. DMSO is alone however unable to surface this acting as a membrane Cell layer of the bladder mucosa for ionic To make substances (e.g. aminoacridines) more permeable and increased accumulation of aminoacridines in the bladder wall to enable. Second, the DMSO does a better job Distribution of aminoacridines in the tissue, which are necessary for the antineoplastic Detection of all tumor cells of great importance is.

Das DMSO hat bei der Behandlung von Blasencarcinomen außerdem eine lokale analgetische und spasmolytische Wirkung, wodurch bei den angewandten Stromdichten Iontophoresen über einen längeren Zeitraum möglich sind.The DMSO has been used in the treatment of bladder carcinomas as well a local analgesic and spasmolytic effect, which makes the applied current densities over a longer period Period are possible.

Üblicherweise liegt das erfindungsgemäß verwendete Aminoacridin in wäßriger Lösung in einer Konzentration von 0,05 g/l bis zur Löslichkeitsgrenze, vorzugsweise bis zu 5 g/l, vor. Das Dimethylsulfoxid liegt vorzugsweise in wäßriger Lösung in einer Konzentration von 20 bis 300 g/l vor.The aminoacridine used according to the invention is usually present in aqueous solution in a concentration of 0.05 g / l to Solubility limit, preferably up to 5 g / l. The dimethyl sulfoxide is preferably in an aqueous solution in one Concentration from 20 to 300 g / l before.

Eine bevorzugte Herrichtung oder Rezeptur enthält Proflavin-Monohydrochlorid in einer Konzentration von 0,05 bis 5 g/l und DMS in einer Konzentration von 20 bis 300 g/l. Insbesondere enthält die Rezeptur 1 g/l Proflavin-Monohydrochlorid und 150 g/l Dimethylsulfoxid. Mit Hilfe einer derartigen Rezeptur kann die Iontophorese in einer Sitzung auf ½ Stunde und länger ausgedehnt werden.A preferred preparation or formulation contains proflavin monohydrochloride in a concentration of 0.05 to 5 g / l and DMS in a concentration of 20 to 300 g / l. Contains in particular the recipe 1 g / l proflavin monohydrochloride and 150 g / l Dimethyl sulfoxide. With the help of such a recipe Iontophoresis in one session for ½ hour and longer be expanded.

Die iontophoretische Behandlung erfolgt vorzugsweise mit einem Gleichstrom, wobei die auf den Körperflächen bzw. den Tumor angewandten Stromdichten nicht über 0,5 mA/cm² liegen. Die Stromdichte beträgt vorzugsweise 0,3 bis 0,46 mA. Unter dem Begriff "Gleichstrom" versteht man auch pulsierende Gleichströme sowie bestimmte Arten von Wechselströmen, bei denen eine Halbwelle eine größere Amplitude als die andere hat bzw. bei denen die Integralfläche unter einer Halbwelle größer ist als unter der anderen Halbwelle.The iontophoretic treatment is preferably carried out with a Direct current, with that on the body surfaces or the tumor applied current densities do not exceed 0.5 mA / cm². The Current density is preferably 0.3 to 0.46 mA. Under the The term "direct current" also means pulsating direct currents as well as certain types of alternating currents in which one Half wave has a greater amplitude than the other or at which the integral area under a half wave is larger than under the other half wave.

Bei der Iontophorese kommt es zu einer Wanderung der als Kationen vorliegenden Aminoacridine in das Körpergewebe und in die Tumorzellen. Des weiteren findet - wie schon erwähnt - nach Überwindung der Membranstrukturen vorwiegend der Kerne und Mitochrondrien eine Interaktion der Aminoacridine mit der DNA der Tumorzellen statt, die beim gesunden Gewebe ausbleibt. Dieses Phänomen macht die selektive antineoplastische Wirkung der Aminoacridine unter der Iontophorese aus.Iontophoresis leads to a migration of cations present aminoacridines in the body tissues and in the Tumor cells. Furthermore - as already mentioned - find Overcoming the membrane structures mainly of the nuclei and Mitochrondria an interaction of the aminoacridines with the DNA the tumor cells that do not appear in healthy tissue. This Phenomenon makes the selective antineoplastic effects of aminoacridines under iontophoresis.

Bei der Behandlung von Blasencarcinomen wird das Medikament vorzugsweise mit Hilfe einer rohrförmigen positiven Elektrode 1, wie sie in der Zeichnung dargestellt ist, durch die Harnröhre 2 in die Blase 3 eingeführt. Die positive Elektrode ist im Bereich der Harnröhe isoliert, im Bereich der Blase mit Öffnungen 4 versehen und am distalen Ende 5 mit einer Kappe aus isolierendem Material versehen. Die negative gürtelförmige Außenelektrode ist in der Zeichnung mit 6 bezeichnet. Die Pfeile markieren die Stromrichtung bzw. den Wirkstofftransport aus dem Blasenlumen in die Blasenwand und zur negativen Außenelektrode. Das Blaseninstillat, das bei 7 eingeführt wird, ist ein Gemisch aus destilliertem Wasser, Aminoacridin (insbesondere Proflavin-Monohydrochlorid) und DMSO in dem vorstehend angegebenen Konzentrationsbereich.In the treatment of bladder carcinomas, the medicament is preferably introduced into the bladder 3 through the urethra 2 with the aid of a tubular positive electrode 1 , as shown in the drawing. The positive electrode is insulated in the area of the urethra, provided with openings 4 in the area of the bladder and provided with a cap made of insulating material at the distal end 5 . The negative belt-shaped outer electrode is designated 6 in the drawing. The arrows mark the current direction or the active ingredient transport from the bladder lumen into the bladder wall and to the negative outer electrode. The bladder instillate that is introduced at 7 is a mixture of distilled water, aminoacridine (especially proflavin monohydrochloride) and DMSO in the concentration range given above.

Die Blase ist für die Iontophorese ein ideales Ausnahmeorgan, da sie die Aufnahme einer Elektrolytlösung, d. h. einer Lösung des in Ionenform vorliegenden Aminoacridins, und dessen gezielte Einschleusung und Penetration in die Blasenwand gestattet. Theoretisch ist die transportierte und die aus dem Instillat in die Blasenwand eingebrachte Menge des Aminoacridins das Produkt aus Zeit mal Stromstärke; in der Praxis muß jedoch mitberücksichtigt werden, daß während der iontophoretischen Behandlung mit dem Urin Fremdionen in das Instillat gelangen, die mit den zu transportierenden Aminoacridin-Ionen konkurrieren. Deshalb muß die verwendete Behandlungslösung frei von Fremdionen sein und eine genügend hohe Aminoacridin-Konzentration haben, um zu verhindern, daß der Stofftransport vorwiegend durch die Fremdionen erfolgt.The bladder is an ideal organ of exception for iontophoresis because they ingest an electrolyte solution, d. H. a solution of the Aminoacridine present in ion form, and its targeted introduction and penetration into the bladder wall is permitted. Theoretically is the transported and that from the instillate into the Bubble wall introduced amount of aminoacridine the product Time times current; in practice, however, must also be taken into account be that during the iontophoretic treatment with the Urine foreign ions get into the instillate, which with the too transporting aminoacridine ions compete. Therefore must the treatment solution used must be free of foreign ions and have a sufficiently high aminoacridine concentration to prevent the mass transport mainly through the Foreign ions occur.

Schon nach einer Behandlungsdauer von 30 min kann der eingeschleuste Wirkstoff in allen drei Blasenwandschichten in hohen Konzentrationen nachgewiesen werden, was ohne Anwendung der intravesikalen Iontophorese bisher noch nicht erreicht werden konnte.After a treatment period of 30 minutes, the injected can Active ingredient in all three bladder wall layers in high Concentrations can be detected without using the intravesical Iontophoresis has not yet been achieved.

Das erfindungsgemäß bevorzugt verwendete Proflavin (in Kationenform) zeichnet sich durch eine gute Gewebeverträglichkeit aus. In therapeutischen Dosen (1 g/l) reizt Proflavin das Gewebe nicht und ruft auch keine allergischen Erscheinungen hervor. Es ist unabhängig vom pH-Wert wirksam und zeichnet sich durch eine gute chemische Stabilität aus. Man findet einen extremen bakteriostatischen und bakteriziden Effekt in Lösungen niedrigster Proflavin-Konzentration.Proflavin preferred in accordance with the invention (in cation form) is characterized by good tissue compatibility. In therapeutic doses (1 g / l) do not irritate the tissue and also does not cause allergic symptoms. It is effective regardless of pH and is characterized by good chemical stability. One finds an extreme bacteriostatic and bactericidal effect in solutions lowest Proflavin concentration.

Die Erfindung ist durch die nachstehenden Beispiele erläutert:The invention is illustrated by the following examples:

example 1 Intravesical iontophoresis with proflavin monohydrochloride

Es wurde eine Blaseninstillation mit 200 ml einer 0,1%igen Proflavin-Monohydrochloridlösung vorgenommen, wobei keine wesentlichen subjektiven und objektiven lokalen Reizerscheinungen auftraten. Die Behandlungsdauer betrug 30 min, die verwendete Stromstärke 50 mA, woraus sich rechnerisch im Bereich der gesamten Blasenwand (Oberfläche) eine Stromdichte von 0,3 mA/cm² ergab.There was a bubble instillation with 200 ml of 0.1% Proflavin monohydrochloride solution made, none essential subjective and objective local irritation symptoms occurred. The treatment time was 30 minutes, that used Current 50 mA, which arithmetically in the range of total bubble wall (surface) a current density of 0.3 mA / cm² revealed.

Nach der Behandlung wurden in den drei Blasenschichten folgende Konzentrationen an Proflavin-Monohydrochlorid-Lösung gefunden:After treatment, the following were in the three bladder layers Concentrations of proflavin monohydrochloride solution found:

(I) Schleimhaut: 5,30 µg/g
(II) Muskularis: 13,80 µg/g
(III) perivesicales Gewebe: 2,10 µg/g(I) mucous membrane: 5.30 µg / g
(II) Muscularis: 13.80 µg / g
(III) perivesical tissue: 2.10 µg / g

Zum Vergleich wurde eine entsprechende Blaseninstillation ohne Iontophorese vorgenommen. Hierbei kam es nicht zum Übertritt des Arzneimittels in die Blasenwand, was durch eine Probeexzision in Verbindung mit einer Flüssigkeitschromatographie festgestellt wurde.For comparison, a corresponding bladder instillation without Iontophoresis. This did not result in the transfer of the Drug into the bladder wall, resulting in a trial excision Connection with liquid chromatography found has been.

Die iontophoretisch erreichten Proflavin-Gewebsspiegel machen einerseits deutlich, daß die Substanz nach dem Passieren der sonst von ionisierten Verbindungen nicht überwindbaren superficialen und als Membran wirkenden Zellschicht der Blasenschleimhaut nicht sofort Anschluß an das Gefäßsystem findet und abtransportiert wird, sondern sich in der ganzen Blasenwand verteilt und andererseits, das gerade in der Muscularis (Schicht II) das Maximum der Proflavin-Konzentration besteht. Das ist besonders wichtig für die Behandlung der wandinfiltrierenden Formen des Blasencarcinoms.Make the proflavin tissue levels achieved iontophoretically on the one hand it is clear that the substance after passing through the otherwise superficial, which cannot be overcome by ionized compounds and the membrane layer of the bladder mucosa does not immediately connect to the vascular system and is transported away, but in the entire bladder wall distributed and on the other hand, that just in the Muscularis (layer II) the maximum of the proflavin concentration exists. This is particularly important for the treatment of wall infiltrating Forms of bladder cancer.

Example 2 Clinical treatment with proflavin monohydrochloride W. Sch., Male, 67 years

Es lag ein multilokullär rezidivierendes Blasencarcinoms vor, das innerhalb von etwa 3 Jahren andernorts erfolglos durch transurethrale Elektroresektionen und eine fast zweÿährige lokale kontinuierliche Cytostatika-Anwendung vorbehandelt worden war. Bei der stationären Aufnahme bestanden schwerste Blasentenesmen mit einer fünfminütigen Miktionsfrequenz, einem himbeerfarbenen Urin und häufigen Koagelabgängen.There was a multilocular recurrent bladder carcinoma unsuccessful elsewhere within about 3 years transurethral electroresections and an almost two-year local continuous cytostatics use has been pretreated was. The most severe bladder tesmen existed during inpatient admission with a five minute micturition frequency, one raspberry-colored urine and frequent coagulation.

Es wurden 5 intravesicale Proflavin-Iontophoresen mit 0,1%igem Proflavin-Monohydrochlorid als Blaseninstillat über jeweils eine halbe Stunde bei 50 mA durchgeführt. Danach erfolgte eine rasche Sistierung der Hämaturie und eine allmähliche Rückbildung der Tenesmen. 110 Tage nach Behandlungsbeginn ergab sich makroskopisch und histologisch kein Anhalt mehr für einen Tumor. Zwei Monate später fand sich bei Beschwerdefreiheit cystoskopisch eine völlig reizlose Blasenschleimhaut ohne Hinweis auf ein Carcinom-Rezidiv. There were 5 intravesical Proflavin iontophoresis with 0.1% Proflavin monohydrochloride as a bladder instillate over one performed at 50 mA for half an hour. Then there was a rapid Suspension of the hematuria and a gradual regression of the Tenesmen. Macroscopically, 110 days after the start of treatment and no histological evidence of a tumor. Two months later there was a complete cystoscopic examination with no symptoms irritable bladder mucosa with no evidence of carcinoma recurrence.

Example 3 Treatment with proflavin monochloride / DMSO D. M., female, 77 years diagnosis

Ausgeprägtes infiltrierendes Blasencarcinom mit Harnstauung beiderseits (Ersterkrankung).Pronounced infiltrating bladder carcinoma with urinary congestion on both sides (primary disease).

Preparation used for treatment

1 g Proflavin-Monohydrochlorid, 150 g DMSO, 850 ml dest. Wasser.1 g proflavin monohydrochloride, 150 g DMSO, 850 ml dist. Water.

Treatment and course

Es wurden insgesamt 6 intravesicale Iontophoresen von jeweils einstündiger Dauer in Abständen von 7 Tagen unter Wechsel der Lösung bei 50 mA ohne Narkose und ohne Komplikationen durchgeführt. Bei der cystoskopischen Kontrolle am siebten Tag nach Behandlungsbeginn zeigte sich bereits eine deutliche Abflachung der tumorösen Veränderungen und eine Schrumpfung der knolligen Tumorsubstrate. Am 33. Tag nach Behandlungsbeginn war nur noch ein apfelsinenkerngroßer Tumorrest im Trigonum festzustellen. Die Patientin wurde nach 43 Tagen in gutem Allgemeinzustand bei urologischer Beschwerdefreiheit und ohne spezielle Blasensymptomatik entlassen.A total of 6 intravesical iontophoresis of each duration of one hour at intervals of 7 days, changing the Solution performed at 50 mA without anesthesia and without complications. At the cystoscopic check on the seventh day after The beginning of treatment showed a clear flattening of the tumorous changes and a shrinkage of the bulbous Tumor substrates. On the 33rd day after the start of treatment was only an orange-core-sized tumor residue in the trigonum. The patient was in good general condition after 43 days Urological freedom from symptoms and without special bladder symptoms dismiss.

Claims

1. Use of dissociable aminoacridines and their am Basic skeleton-substituted derivatives that are used in a tautomer Diimine form, for iontophoretic treatment and relapse prevention of bladder cancer.

2. Use according to claim 1, characterized in that the Aminoacridine as mono- or dichloride, sulfate, lactate or -acetate or in the form of another physiologically acceptable Salt is present.

3. Use according to claim 1 or 2, characterized in that that the aminoacridine is proflavine monohydrochloride.

4. Use according to one of claims 1 to 3, characterized in that that the aminoacridine mixed with dimethyl sulfoxide is present in aqueous solution.

5. Use according to one of claims 1 to 4, characterized characterized in that the aminoacridine in aqueous solution in a Concentration of 0.05 g / l is present.

6. Use according to one of claims 1 to 5, characterized in that that the dimethyl sulfoxide in aqueous solution in a Concentration of 20 to 300 g / l is present.