DE60101979T2

DE60101979T2 - Lösung enthaltend N-[O-(p-pivaloyloxybenzenesulfonylamino)benzoyl]glyzin Mononatriumsalz Tetrahydrat und diese Lösung enthaltendes Arzneimittel

Info

Publication number: DE60101979T2
Application number: DE60101979T
Authority: DE
Inventors: Akira Mishima-gun Takada; Masao Mishima-gun Sudoh
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-06-29
Filing date: 2001-06-27
Publication date: 2005-01-05
Anticipated expiration: 2021-06-28
Also published as: DE60101979D1; TWI246925B; BR0102604A; US20020022738A1; HU0102699D0; CN1263736C; KR20020002242A; AU782838B2; HUP0102699A2; US6552082B2; NZ512486A; DK1166773T3; NO20013223L; ATE259218T1; TR200400585T4; KR100725076B1; CN1341591A; RU2272623C2; PT1166773E; CA2351273C

Description

TECHNISCHES FELD
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittelprodukt, erhältlich durch Gefriertrocknen einer Lösung aus N-[o-(p-Pivaloyloxybenzolsulfonylamino)benzoyl]glycin-mononatriumsalz-tetrahydrat der Formel (I)
und eines spezifischen pH-Einstellmittels.
HINTERGRUND DER TECHNIK
Bezogen auf die in der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindung, wird eine freie Verbindung derselben, d.h. N-[o-(p-Pivaloyloxybenzolsulfonylamino)benzoyl]glycin der Formel (II)
in Beispiel 2 (63) von JP Kokai Hei 3-20253 (d.h. EP 0 347 168) beschrieben und ein Mononatriumsalz-tetrahydrat derselben, d.h. die Verbindung der Formel (I) wird in Beispiel 3 von JP Kokai Hei 5-194366 (d.h. EP 0 539 223 ) und in Bezugsbeispiel von JP Kokai Hei 9-40692 (keine EP-Veröffentlichung) beschrieben.
Die Verbindung (I) besitzt eine inhibierende Aktivität auf Elastase und ist eine sehr nützliche Verbindung, von der erwartet wird, dass sie zur Behandlung von akuten Lungenerkrankungen verwendet wird. Da die, an akuten Lungenerkrankungen leidenden Patienten sich in einem ernsten Zustand befinden, ist es notwendig, ein Arzneimittel parenteral, vorzugsweise als eine Langzeitinjektion (24 Stunden bis einige Tage) kontinuierlich zu verabreichen. Daher wird die Verbindung (I) vorzugsweise als Injektion oder in Form einer festen, vor der Verabreichung zu lösenden Zusammensetzung formuliert, vorzugsweise als ein gefriergetrocknetes Arzneimittelprodukt formuliert.
Die Löslichkeit der Verbindung (I) in Wasser ist jedoch geringer als 0,4 mg/ml und ihre Löslichkeit in Ethanol ist geringer als 6 mg/ml, und daher war es schwierig, eine klare Lösung derselben zur Injektion unter Verwendung gewöhnlicher Lösemittel zuzubereiten.
Andererseits offenbart JP Kokai Hei 9-40692 eine Methode zur Zubereitung der Verbindung (I), wobei eine Verbindung der Formel (II) in einer Mischung aus Wasser und Ethanol suspendiert wird, unter Zugabe von Natriumhydroxid zu derselben und Erhitzen und dann Abkühlen. Dieser Vorgang zeigt eine Methode zur Zubereitung eines Natriumsalz-tetrahydrats aus einer freien Carboxylform der Formel (II), ist aber nicht dazu gedacht, die Löslichkeit des Natriumsalztetrahydrats der Formel (I) zu verbessern.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, die Löslichkeit der Verbindung (I) zu verbessern und dadurch eine Lösung derselben bereitzustellen und einige Arten von Arzneimittelprodukten, die die Lösung verwenden, über dies hinaus bereitstellen einer Lösung einer höheren Konzentration und ein hochdosiertes Arzneimittelprodukt unter Verwendung der Lösung.
Unter Beachtung der wirksamen Dosis der Verbindung (I) und des Volumens geeigneter geschlossener Behälter (Phiolen, Ampullen, und dergleichen) wird die benötigte Löslichkeit der Verbindung (I) auf mehr als 15 mg/ml geschätzt.
Als Ergebnis von energischen Untersuchungen, um die Löslichkeit der Verbindung (I) zu verbessern, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung erstaunlicherweise ermittelt, dass die Aufgabe durch Hinzugeben von mindestens einem pH-Einstellmittel aus Trinatriumphosphat, einem Hydrat desselben, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ausgenutzt zu der Lösung erreicht wurde.
Als Ergebnis einer anderen Untersuchung, um eine Lösung mit einer höheren Konzentration der Verbindung (I) zu erhalten, wurde die Aufgabe durch die Verwendung einer Art organischen Lösemittels, abgesehen von Wasser, zusätzlich zur Verwendung von pH-Einstellmitteln, erfüllt.
Das heißt, die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Lösung von N-[o-(p-Pivaloyloxybenzolsulfonylamino)benzoyl]glycin-mononatriumsalz-tetrahydrat der Formel (I)
wobei diese mindestens ein pH-Einstellmittel, das aus Trinatriumphosphat, einem Hydrat desselben, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ausgewählt ist und ein die Lösung verwendendes Arzneimittelprodukt umfasst.
Genauer genommen bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Arzneimittelprodukt, welches durch Gefriertrocknen einer Lösung, die N-[o-(p-Pivaloyloxybenzolsulfonylamino)benzoyl]glycin-mononatriumsalz-tetrahydrat der Formel (I) und mindestens ein pH-Einstellmittel, ausgewählt aus Trinatriumphosphat, einem Hydrat desselben, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid umfasst, erhalten werden kann.
Das Lösemittel kann ausschließlich Wasser sein, oder es kann ein Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösemittel sein. Die Erfindung umfasst des weiteren die Verwendung des Arzneimittelprodukts, die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der durch die Verabreichung eines Elastaseinhibitors verbessert wird, insbesondere zur Behandlung von akuten Lungenerkrankungen.
Die vorliegende Erfindung umfasst des weiteren ein Verfahren zur Verbesserung der Löslichkeit einer Verbindung der Formel (I), wie im Vorhergehenden definiert, welches das Verfahren, mindestens ein pH-Einstellmittel, das aus Trinatriumphosphat, einem Hydrat desselben, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid ausgewählt ist, zu einer Lösung der Verbindung der Formel (I) hinzuzugeben, umfasst.
Da die Erfinder der vorliegenden Erfindung zuerst davon ausgegangen sind, dass die Löslichkeit der Verbindung (I) stark dem pH-Wert der Lösung unterworfen ist, wurde das Verhältnis zwischen der Löslichkeit und dem pH-Wert untersucht.
Da die Verbindung (I) andererseits eine Esterbindung in ihrer Struktur aufweist, und davon ausgegangen wurde, dass sie in einer basischen wässrigen Lösung instabil ist, untersuchten die Erfinder der vorliegenden Erfindung gleichzeitig den Einfluss des pH-Werts auf die Stabilität der Verbindung (I).
(1) Die Messung der Löslichkeit und Stabilität
Wässrige Lösungen aus Dinatriumhydrogenphosphat und Trinatriumphosphat wurden in verschiedenen Verhältnissen gemischt, um Puffer unterschiedlicher pH-Werte herzustellen. Den zubereiteten Puffern wurde Natriumchlorid hinzugegeben, um die Ionenstärke auf 0,2 zu fixieren. Jedem Puffer wurde unter der Bedingung von 25 °°C die Verbindung (I) hinzugegeben und dann wurde entsprechend der Methode des japanischen Pharmakopoe-Löslichkeitstests eine gesättigte Lösung unter 30 s langem Rühren alle 5 min für 30 min hergestellt. Jede Lösung wurde zentrifugiert und der Überstand abfiltriert. Die Konzentration des Filtrats wurde durch Flüssigchromatographie berechnet und als Löslichkeit (mg/ml) definiert und der Messwert wurde als Ausgangswert des Stabilitätstests definiert. Die Messergebnisse der Löslichkeit werden in 1 (offene Kreise in der Figur) dargestellt.
Nachdem jedes Filtrat 8 h lang bei 25 °C inkubiert wurde, wurde die Rückstandsrate der Verbindung (I) durch Flüssigkeitschromatographie gemessen. Die Rückstandsrate nach 8 h wurde als Parameter zur Beurteilung der Stabilität definiert. Die Ergebnisse werden in 1 (Dreiecke in der Figur) dargestellt.
1 zeigt, dass je höher der pH-Wert ist, desto besser ist die Löslichkeit der Verbindung (I), während es zeigt, dass je höher der pH-Wert ist, desto zersetzter ist die Verbindung. Um daher die Verbindung (I) als pharmazeutisches Produkt zu verwenden, ist es nötig, es im optimalen pH-Wertbereich, in Bezug auf Löslichkeit und Stabilität, zu halten.
Das heißt, in Bezug auf die Löslichkeit sollte die Lösung ohne Extraktion der Verbindung (I) klar bleiben, in Bezug auf die Stabilität andererseits muss der Restanteil mehr als 98 %, was für Pharmazeutika akzeptabel ist, sein. Es erwies sich, dass der optimale pH-Wertbereich der Bedingung zwischen 7,0 und 8,5 aus 1, lag.
Andererseits offenbart die Spezifizierung von JP Kokai Hei 5-194366 ein Arzneimittelprodukt, welches durch Zumischen von N-[o-(p-Pivaloyloxybenzolsulfonylamino)benzoyl]glycin-mononatriumsalz-tetrahydrat (10 g), destilliertem Wasser (500 ml), Natriumchlorid (7 g) und Natriumcarbonat (wasserfrei) (1,5 g), Einfüllen von 5 ml Portionen in jede Phiole und Gefriertrocknen durch eine herkömmliche Methode erhalten wird.
Es erwies sich jedoch, dass der pH-Wert des entsprechend des Formulierungsbeispiels hergestellten gefriergetrockneten Produkts sich im Laufe der Zeit erhöhte und eine große Menge eines zersetzten Produkts ergab. Die Ergebnisse werden im folgenden gezeigt.
(2) Die Veränderung des pH-Werts im Laufe der Zeit eines gefriergetrockneten Produkts der Verbindung (I), welches Natriumcarbonat umfasst.
Der pH-Wert wurde bei wäßrigen Lösungen, hergestellt durch Zumischen jeder Komponente in Raten, in der vorhergehenden Spezifizierung JP Kokai Hei 5-194366 beschrieben, an den folgenden drei Punkten gemessen.

(a) als die wässrige Lösung hergestellt wurde,
(b) als die hergestellte wässrige Lösung in jede Phiole (5 ml) gefüllt, gefriergetrocknet und dann in Wasser 10 ml) gelöst wurde,
(c) als die hergestellte wässrige Lösung in jede Phiole (5 ml) gefüllt, gefriergetrocknet und die erhaltene Formulierung bei 60 °C 2 Wochen lang ruhen gelassen und in Wasser (10 ml) gelöst wurde.

Das Ergebnis war, dass der pH-Wert (a) 7,80, (b) 8,11 und (c) 8,44 war.
Wenn das gefriergetrocknete Produkt bei 60 °C 2 Wochen lang ruhengelassen wurde, war die Rückstandsrate der Verbindung (I) 91,4 %.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Zugabe von Natriumcarbonat in die Formulierung den pH-Wert im Laufe der Zeit erhöht und Langzeitaufbewahrung die Zersetzung der Verbindung (I) beschleunigt, obwohl der pH-Wert im Bereich zwischen 7,0 und 8,5, den wir als optimal angenommen haben, lag.
Natriumbicarbonat und Kaliumcarbonat anstatt Natriumcarbonat erhöhen im Laufe der Zeit auch den pH-Wert und beschleunigten die Zersetzung.
Wie im Vorhergehenden gezeigt, ist es schädlich, auch wenn eine wässrige Lösung der Verbindung (I) eine entsprechende Löslichkeit, die durch Anpassen an den optimalen pH-Wertbereich hergestellt wird, besitzt, wenn das Arzneimittelprodukt derselben sich durch einen steigenden pH-Wert während der Aufbewahrung zersetzt.
Daher haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung sich energisch bemüht, ein pH-Einstellmittel zu finden, welches dazu fähig war, den optimalen pH-Wertbereich einzustellen, wobei eine bessere als die Standardlöslichkeit entstand, und den pH-Wert fast gleich dem pH-Wert, der nachdem die wässrige Lösung hergestellt wurde, während der Aufbewahrung des Arzneimittelprodukts desselben besteht, zu halten.
(3) Die Untersuchung von pH-Einstellmitteln
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben die hinzuzugebenden Mengen Dinatriumhydrogenphosphat, Trinatriumphosphat, Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid und die dadurch verursachten Veränderungen des pH-Werts untersucht.

(i) Dinatriumhydrogenphosphat Mannitol (8 g) wurde in Wasser (50 ml) gelöst und in diesem wurde die Verbindung (I) (4 g) suspendiert. Dinatriumhydrogenphosphatdodecahydrat (80 g) wurden Wasser (200 ml) hinzugegeben und durch Erhitzen gelöst. Der im Vorhergehenden genannten Suspension wurde unter Rühren mit einem Rührer die wässrige Dinatriumhydrogenphosphatdodecahydratlösung in jeweils 5 ml Schritten hinzugegeben und der pH-Wert wurde gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgezeigt. Die Suspension der Verbindung (I) verwandelte sich nicht in eine klare wässrige Lösung, auch wenn der pH-Wert auf 8,18 durch Hinzugeben der wässrigen Dinatriumhyrogenphosphatdodecahydratlösung (200 ml), d.h. 80 g Dinatriumhydrogenphosphatdodecahydrat, angepasst wurde.
(ii) Trinatriumphosphat Mannitol (8 g) wurde in Wasser (140 ml) gelöst und der Lösung wurde die Verbindung (I) (4 g) suspendiert. Der Suspension wurde unter Rühren mit einem Rührer eine wässrige Trinatriumdodecahydratlösung (4 g/100 ml) in jeweils 5 ml-Portionen hinzugegeben und der pH-Wert wurde gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angezeigt. Die Suspension verwandelte sich in eine klare wässrige Lösung, wenn 45 ml der wässrigen Trinatriumphosphatdodecahydratlösung hinzugegeben wurden und der pH-Wert der Lösung war 7,19.
(iii) Kaliumhydroxid Mannitol (8 g) wurde in Wasser (180 ml) gelöst und in der Mischung wurde die Verbindung (I) (4 g) suspendiert. Der Suspension wurde unter Rühren mit einem Rührer 1 N wässrige Kaliumhydroxidlösunh (jeweils 0,5 ml-Portionen) hinzugegeben und der pH-Wert der Lösung wurde gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Die Suspension verwandelte sich in eine klare wässrige Lösung, wenn 5 ml der wässrigen Kaliumhydroxidlösung hinzugegeben wurden und der pH-Wert der Lösung war 7,20.
(iv) Natriumhydroxid Die Verbindung (I) (7,5 g) wurde in Wasser (400 ml) suspendiert. Der Suspension wurden unter Rühren mit einem Rührer 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (jeweils 1 ml-Portion) hinzugegeben und der pH-Wert wurde gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt. Die Suspension verwandelte sich in eine klare wässrige Lösung, wenn 7 ml der wässrigen Natriumhydroxidlösung hinzugegeben wurden und der pH-Wert war 7,44.

TABELLE 2
Aus den vorhergehenden Ergebnissen konnte Dinatriumhydrogenphosphat einen optimalen pH-Wert bereitstellen, aber keine klare Lösung herstellen, obwohl eine große Menge hinzugegeben wurde. Daher wurde entschieden, dass Dinatriumhydrogenphosphat kein geeignetes pH-Einstellmittel war, welches die Aufgabe der vorliegenden Erfindung erfüllen konnte.
Andererseits konnten bei der Zubereitung einer Lösung unter Verwendung von Trinatriumphosphatdodecahydrat, Ka liumhydroxid und Natriumhydroxid sofort optimale pH-Werte erhalten werden und eine klare Lösung, die eine bessere als Standardlöslichkeit besaß, konnte hergestellt werden.
Das folgende Experiment (4) bis (9) wurde, die drei pH-Einstellmittel, die diese Aufgabe des oben genannten Experiments erfüllen konnten, betreffend, durchgeführt.
(4) Stabilität der Arzneimittelprodukte
Mannitol (8 g) wurde in Wasser (150 ml) gelöst und diesem wurde die Verbindung (I) (4 g) suspendiert. Der Suspension wurde ein pH-Einstellmittel, aus den folgenden (i) – (iii) ausgewählt hinzugegeben und zuletzt wurde die Lösung bis auf 200 ml insgesamt mit Wasser aufgefüllt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde.

(i) eine wässrige Trinatriumphosphatdodecahydratlösung (36,4 mg/ml; 50 ml),
(ii) eine wässrige Kaliumhydroxidlösung (56 mg/ml; 6 ml),
(iii) eine wässrige Natriumhydroxidlösung (40 mg/ml; 5,6 ml )

Der pH-Wert der zubereiteten klaren wässrigen Lösungen wurde an den folgenden drei Punkten gemessen.

(a) Als die wässrigen Lösungen hergestellt wurden,
(b) als die zubereiteten wässrigen Lösungen je in eine Phiole (5 ml) eingefüllt, gefriergetrocknet und dann in Wasser (10 ml) gelöst wurden,
(c) als die zubereitete wässrige Lösung je in eine Phiole (5 ml) eingefüllt, gefriergetrocknet und das Arzneimittelprodukt bei 60 °C 2 Wochen lang (im Fall des Natriumhydroxid 1 Monat lang) ruhen gelassen und in Wasser (10 ml) gelöst wurde.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
TABELLE 3
Des weiteren, wenn das gefriergetrocknete, durch Hinzugeben von Natriumhydroxid hergestellte Produkt bei 60 °C 1 Monat lang ruhen gelassen wurde, war die Restmenge der Verbindung (I) 98,3 %.
Aus den im Vorhergehenden gezeigten Ergebnissen erwiesen sich die Arzneimittelprodukte der Verbindung (I) die Trinatriumphosphat, Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid umfassen, als hervorragend, darin, dass der pH-Wert der wässrigen Lösung der Verbindung (I) ohne im Verlauf der Zeit den pH-Wert ansteigen zu lassen fixiert werden konnte und die Verbindung (I) eine bestimmte Zeit lang während der Lagerung stabil war.
Danach wurde die gleiche Untersuchung für Aminosäureverbindungen, Tris(hydroxymethyl)aminomethan und Meglumin, die zum gleichen Zweck als pH-Einstellmittel verwendet wurden, durchgeführt.
(5) Untersuchung von Verbindungen, die durch pH-Einstellmittel ersetzt werden können
Als KYORYOKU MORIAMINE-Infusion (Markenname; hergestellt von Morishita Roussel) als Aminosäureverbindung, der Verbindung (I) (5 mg/ml) zugemischt wurde, wurde keine große Veränderung des pH-Werts (pH 6,36 nach Zubereitung und pH 6,13 nach 24 h) festgestellt, aber die Zersetzung der Verbindung (I) wurde beschleunigt und die verbleibende Menge der Verbindung (I) nach 24 h betrug 54,1 %. Aus diesen Ergebnissen wurde entschieden, dass Aminosäureverbindungen nicht für die Zumischung zu Verbindung (I) geeignet sind.
Andererseits, erniedrigte Tris(hydroxymethyl)aminomethan die Stabilität des gefriergetrockneten Produkts; Meglumin besaß das Problem, die Stabilität während der Aufbewahrung zu erniedrigen und zu verfärben.
Aus den im Vorhergehenden genannten Ergebnissen konnte bestätigt werden, dass zur Aufrechterhaltung einer guten Löslichkeit und Stabilität der Lösung, nicht nur direkt nach der Zubereitung sondern auch für eine längere Zeit nach der Herstellung des Arzneimittelprodukts nicht alle pH-Einstellmittel, die den geeigneten pH-Wertbereich einstellen konnten, geeignet sind, sondern dass ausschließlich Trinatriumphosphat, ein Hydrat desselben, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid den Zweck erfüllen konnten.
Zudem zielten die Erfinder der vorliegenden Erfindung darauf ab, eine Lösung einer höheren Konzentration der Verbindung (I), als die im Vorhergehenden genannte Lösung, deren Löslichkeit etwa 20 mg/ml war und ein höher dosiertes Arzneimittelprodukt, welches es verwendet herzustellen.
(6) Untersuchung einer Lösung hoher Konzentration

(i) Zu Wasser (3 ml) wurde die Verbindung (I) (400 mg) und Mannitol (100 mg) hinzugegeben. Der Mischung wurde unter Rühren 1N wässrige Natriumhydroxidlösung (0,6 ml: entspricht 24 mg) hinzugegeben. Dem wurde Wasser hinzugegeben, um auf eine Gesamtmenge von 5 ml aufzufüllen. Die Mischung verwandelte sich jedoch nicht in eine klare Lösung, sondern in eine weiße Suspension. Daher war es unmöglich, die Suspension gefrierzutrocknen. Dabei wurde entdeckt, dass die Verbesserung der Löslichkeit unter Verwendung spezifischer pH-Einstellmittel begrenzt war und daher beachteten die Erfinder der vorliegenden Erfindung als nächstes die Arten der Lösemittel.
(ii) In einer Lösung aus Ethanol (1,0 ml) und Wasser (insgesamt ungefähr 3 ml) wurde die Verbindung (I) (400 mg) und Mannitol (100 mg) suspendiert und der Mischung wurden unter Rühren 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (0,6 ml; entspricht 24 mg) nach und nach hinzugegeben. Dem wurde Wasser um auf eine Gesamtmenge von 5 ml aufzufüllen, hinzugegeben, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Wie im Vorhergehenden gezeigt, diente die Verwendung einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösemittel zusätzlich zur Verwendung von pH-Einstellmitteln dazu, die Löslichkeit der Verbindung (I) zu einem großen Maß zu verbessern, wobei eine Lösung höherer Konzentration hergestellt werden kann. Andererseits ist die Menge des organischen Lösemittels, um die Lösung der vorliegenden Erfindung als Injektion zu formulieren, insbesondere zu einem gefriergetrockneten Produkt, auf das Formulierunsverfahren begrenzt. Dies bedeutet, die Kapazität der gewöhnlicherweise zum Kühlen verwendeten Gefriertrocknungsmaschine geht etwa bis –50 °C. Bei etwa –50 °C ist das Verhältnis des organischen Lösemittels zur Gesamtmenge über 40 %, wenn die Mischung dem Gefriertrocknen unterzogen wird, besteht die Gefahr des Siedeverzugs. Daher muss die hinzuzugebende Menge des organischen Lösemittels weniger als etwa 40 % der Gesamtlösung sein. Unter Berücksichtigung der im Vorhergehenden genannten Tatsachen wurde die optimale Menge des organischen Lösemittels untersucht.

(7) Untersuchung der Menge des organischen Lösemittels
In eine Mischung aus Ethanol (die in der folgenden Tabelle angezeigte Menge) und Wasser (insgesamt etwa 3 ml) wurden die Verbindung (I) (400 mg) und Mannitol (100 mg) suspendiert und der Mischung unter Rühren 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (0,6 ml; entspricht 24 mg) nach und nach hinzugegeben. Der Mischung wurde Wasser hinzugegeben, um auf 5 ml Gesamtlösung aufzufüllen. Die gemessenen Ergebnisse der Bedingungen der entsprechend der vorliegenden Verschreibung hergestellten Lösungen und der pH-Wert sind in Tabelle 4 gezeigt.
TABELLE 4
Dabei gelang es den Erfindern der vorliegenden Erfindung eine Lösung sehr hoher Konzentration durch Verwendung von Ethanol als 1 – 40 Vol.-% der Gesamtlösemittelmenge in der Anwesenheit einer bestimmten Menge Natriumhydroxid zu erhalten.
Andererseits wurde die Menge der pH-Einstellmittel und die Stabilität der Verbindung (1) untersucht.
(8) In einer Mischung aus Ethanol (1,25 ml) und Wasser (insgesamt etwa 3 ml) wurde die Verbindung (I) (400 mg) und Mannit (100 mg) suspendiert und der Mischung wurde unter Rühren 1 N wässrige Natriumhyroxidlösung (die in der folgenden Tabelle angezeigte Menge) nach und nach hinzugegeben. Der Mischung wurde Wasser hinzugegeben, um auf 5 ml Gesamtlösung aufzufüllen. Die Bedingungen der entsprechend der vorliegenden Beschreibung hergestellten Lösung, der pH-Wert und die durch Flüssigkeitschromatographie gemessenen Ergebnisse des Rückstandsverhältnisses der Verbindung (I) nach 8 h langem Ruhenlassen bei 25 °C, werden in Tabelle 5 gezeigt.
TABELLE 5
Aus den im Vorhergehenden gezeigten Ergebnissen war es möglich, einen optimalen pH-Wert unter Verwendung von pH-Einstellmitteln in Anwesenheit einer bestimmten Menge organischen Lösemittels, wie auch der Lösung der ausschließlich Wasser als Lösemittel umfassenden Verbindung (T) einzustellen.
Obwohl der pH-Wert über 8,5 war, wurde die Rückstandsrate der Verbindung (I) bei über 98 % gehalten, abgesehen von der ausschließlich Wasser als Lösemittel umfassenden Lösung der Verbindung (I).
Wie im Vorhergehenden gezeigt, ist es vollständig erstaunlich, dass sogar in hohen pH-Wertbereichen unter Verwendung organischer Lösemittel, d.h. einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösemittel zusätzlich zu pH-Einstellmitteln, die Löslichkeit der Verbindung (I) zu einem großen Maß verbessert wird und die Stabilität auch verbessert wird und diese Tatsache wurde zum ersten Mal festgestellt.
Dabei wurde die Stabilität des gefriergetrockneten Arzneimittelprodukts unter Verwendung der hoch konzentrierten Lösung der vorliegenden Erfindung untersucht.
(9) (i) Die klare Lösung unter Verwendung von 1 ml Ethanol in der im Vorhergehenden genannten (7) und (ii) die klare Lösung unter Verwendung von 27 mg Natriumhydroxid der im Vorhergehenden genannten (8) wurden durch eine herkömmliche Methode sterilisiert, in Phiolen eingefüllt und durch eine herkömmliche Methode gefriergetrocknet, wobei Phiolen, die jeweils 400 mg der Verbindung (I) enthalten, hergestelt wurd Löslichkeit im Verlauf der Zeit wurde gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt.
TABELLE 6
Wie in Tabelle 6 gezeigt, wurde ermittelt, dass das entsprechend der Methode der vorliegenden Erfindung hergestellte gefriergetrocknete Arzneimittelprodukt sogar nach 1 Monat stabil genug war.
Das durch Gefriertrocknen der hochkonzentrierten Lösung der Verbindung (I), entsprechend der vorliegenden Erfindung hergestellte Arzneimittelprodukt ist darin hervorragend, dass eine gute Löslichkeit und Stabilität nicht nur direkt nach der Zubereitung, sondern auch nach dem Vergehen einer längeren Zeit gesichert ist.
Die gleichen Ergebnisse werden auch im Fall von Kaliumhydroxid und Trinatriumphosphat, wie auch im Fall des Natriumhydroxids erwartet.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Um den Zweck der vorliegenden Erfindung zu erfüllen, wird mindestens eine aus Trinatriumphosphat, einem Hydrat desselben, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ausgewählte Verbindun als pH-Einstellmittel verwendet. Natriumhydroxid, Trinatriumphosphat oder ein Hydrat derselben oder eine Mischung derselben ist zweckmäßig und Natriumhydroxid ist bevorzugt.
Zur Zubereitung der ausschließlich Wasser als Lösemittel umfassenden Lösung, ist dann, wenn das pH-Einstellmittel hinzugegeben wird, der zweckmäßige pH-Wertbereich der Lösung zwischen 7,0 und 8,5 und vorzugsweise zwischen 7,55 und 8,10.
Für die Zubereitung der sowohl Wasser wie auch ein organisches Lösemittel als Lösemittel umfassenden Lösung, ist dann, wenn das pH-Einstellmittel hinzugegeben wird, der bevorzugte pH-Wertbereich der Lösung zwischen 7,0 und 9,0. Da sich der pH-Wert in Abhängigkeit der Menge der organischen Lösemittel ändert, ist die zweckmäßige Menge des hinzuzugebenden pH-Einstellmittels 4,0 bis 7,0 Gew.-% der Verbindung (I), im Fall von Natriumhydroxid vorzugsweise 4,5 – 6,0 Gew.-%.
Diese werden als Feststoff oder als wässrige Lösung hinzugegeben.
Als organische Lösemittel, um eine Lösung höherer Konzentration herzustellen, ist Alkohol nützlich, Ethanol, Isopropanol und tert.-Butanol zweckmäßig und Ethanol bevorzugt.
Die Lösemittelmenge ist nützlicherweise 1 bis 40 Vol.– der Gesamtlösungsmenge, zweckmäßig 10 – 40 Vol.-%, vorzugsweise 20 – 35 Vol.-%.
Das vorhergehend genannte bestimmt die Menge des Lösemittels nach dem Volumen, kann aber durch Multiplizieren mit der Dichte (d) in Gewicht umgewandelt werden. Zum Beispiel bei Verwendung von Ethanol, wenn davon ausgegangen wird, dass d 0,785 g/ml ist, entspricht 1 Vol.-% 0,785 w/v %, 40 Vol.-% entsprechen 31,4 w/v %.
Die Verbindung (I) kann entsprechend bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. die in JP Kokai Hei 5-194366 oder JP Kokai Hei 9-40692 beschriebene Methode.
Die vorliegende Erfindung umfasst ein gefriergetrocknetes Arzneimittelprodukt, das die Verbindung (I) und mindestens ein pH-Einstellmittel, ausgewählt aus Trinatriumphosphat, einem Hydrat desselben, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, umfasst.
Im allgemeinen muss während des Herstellunsprozesses des gefriergetrockneten Arzneimittelprodukts die Arzneimittelsubstanz in einer klaren Lösung gehalten werden. Das liegt daran, dass Suspension und Emulsion keine stabile Konzentration der Arzneimittelsubstanz darin bereitstellen und des weiteren die Düsen der Einfüllvorrichtung verstopfen können. Die vorliegende Erfindung stellt eine klare Lösung, die eine verbesserte Löslichkeit besitzt, bereit, so dass gefriergetrocknete Arzneimittelprodukte mit Leichtigkeit hergestellt werden können.
Die zu verabreichenden Dosen der Verbindung (I) werden abhängig von Alter, Körpergewicht, Symptom, der erwünschten therapeutischen Wirkung, des Verabreichungswegs und der Dauer der Behandlung bestimmt. Beim menschlichen Erwachsenen werden gewöhnlicherweise Dosen zwischen 100 mg und 1500 mg pro Person durch kontinuierliche Verabreichung zwischen 1 und 24 h pro Tag intravenös verabreicht. Natürlich hängen die zu verwendenden Dosen von verschiedenen Zuständen ab. Daher gibt es Fälle, in denen niedrigere oder höhere Dosen als die im Vorhergehenden spezifizierten Bereiche verwendet werden können.
Zur Verabreichung der Verbindung der vorliegenden Erfindung kann sie als eine Injektion zur parenteralen Verabreichung verwendet werden. Injektionen zur parenteralen Verabreichung umfassen Lösungen vor der Verabreichung zu lösende feste Zusammensetzungen, z.B. gefriergetrockneter Produkte.
Dem Arzneimittelprodukt der vorliegenden Erfindung werden wahlweise Arzneimittelstreckmittel hinzugefügt. Zweckmäßige Arzneimittelstreckmittel umfassen Lactose, Glucose, Maltose, Mannitol, Xylitol, Sorbitol, Natriumchlorid usw., aber in Bezug auf den Gefriertrocknungskuchen wird Mannitol bevorzugt verwendet.
Die Arzneimittelprodukte der vorliegenden Erfindung können des weiteren Stabilisierungsmittel, schmerzmindernde Mittel, Puffermittel und Konservierungsmittel, usw. umfassen.
Die Arzneimittelprodukte der vorliegenden Erfindung werden im letzten Verfahrensschritt sterilisiert oder durch ein aseptisches Verfahren zubereitet. Die gefriergetrockneten Produkte können im sterilisierten destillierten Wasser zu Injektionszwecken oder anderen Lösemitteln (z.B. physiologische Kochsalzlösung) vor der Verwendung gelöst werden.
Wirkung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt eine Lösung, die Wasser als Lösemittel umfasst und eine höhere als eine Standardlöslichkeit besitzt, bereit, indem sie die Löslichkeit einer unlöslichen Arzneimittelverbindung (I) durch Hinzufügen von mindestens einem pH-Einstellmittel ausgewählt aus Trinatriumphosphat, einem Hydrat desselben, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, verbessert und hiermit einige Arten von Arzneimittelprodukten, die die Lösung verwenden, bereitgestellt. Zudem stellt die vorliegende Erfindung eine Lösung einer höheren Konzentration unter Verwendung einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösemittel als Lösemittel und ein hochdosiertes Arzneimittelprodukt unter Verwendung der Lösung bereit.
Zudem stellt die vorliegende Erfindung eine hoch konzentrierte Lösung unter Verwendung der Mischung aus Wasser und einem organischen Lösemittel und hoch dosierte Produkte unter Verwendung der Lösung bereit.
Das durch Gefriertrocknen der Lösung der Verbindung (I) hergestellte Arzneimittelprodukt stellt gute Löslichkeit und Stabilität nicht nur direkt nach der Zubereitung, sondern auch nach dem Aufbewahren über längere Zeit sicher.
Wenn eine Lösung einer höheren Konzentration hergestellt werden soll und z.B. zu einem gefriergetrockneten Arzneimittelprodukt formuliert wurde, ist es möglich, die Menge der Verbindung (I) in einer Phiole zu vergrößern. Im Ergebnis ist es möglich, hoch dosierte Arzneimittelprodukte in kleinen Phiolen gegenüber der Arzneimittelmenge zu niedrigen Kosten herzustellen.
Wenn die Verbindung (I) einem Patienten mit akuten Lungenerkrankungen verabreicht wird, z.B. über intravenöse Infusion, erleichtert das hoch dosierte Arzneimittelprodukt der vorliegenden Erfindung die Last der mit medizinischer Pflege Befassten (z.B. die Herstellung von Flüssigkeiten zur Injektion alle paar Stunden vor der Verabreichung, Behandlung mit mehreren Phiolen zur gleichen Zeit, usw.). Zudem erlaubt die gute Löslichkeit des durch die vorliegende Erfindung hergestellten Arzneimittelprodukts in Wasser, Patienten mit dem Arzneimittelprodukt mit Leichtigkeit zu behandeln.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist ein Diagramm, das das Verhältnis zwischen pH-Wert und der Löslichkeit und Stabilität der Verbindung (I) zeigt. Kreise zeigen die Löslichkeit und Dreiecke zeigen die Rückstandsrate.
BESTE METHODE DIE ERFINDUNG DURCHZUFÜHREN
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung, aber sie ist nicht auf diese Beispiele begrenzt.
Beispiel 1(a)
Mannitol (20 g) wurde in destilliertem Wasser gelöst und der Mischung wurde die Verbindung (I) (10 g) hinzugegeben. Der Mischung wurde unter Rühren mit einem Rührer Natriumhydroxid (0,44 g) hinzugegeben und dem wurde destilliertes Wasser, um auf 500 ml aufzufüllen, hinzugegeben, wobei eine klare wässrige Lösung des pH-Werts 7,65 erhalten wurde.
Beispiel 1(b)
Eine wässrige Lösung die wie in Beispiel 1(a) zubereitet wurde durch eine herkömmliche Methode sterilisiert, in Phiolen (jeweils 5 ml-Portion) gefüllt, auf herkömmliche Weise gefriergetrocknet, wobei 100 Phiolen die jeweils 100 mg der Verbindung (I) enthalten, erhalten wurde.
Beispiel 2(a)
Einer Mischung aus Ethanol (50 ml) und Wasser (insgesamt etwa 120 ml) wurden die Verbindung (I) (16 g) und Mannitol (14 g) hinzugegeben und der Mischung wurde unter Rühren 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (20 ml; entspricht 800 mg) nach und nach hinzugegeben. Der Mischung wurde Wasser hinzugegeben, um auf eine Gesamtmenge von 200 ml aufzufüllen, wobei eine klare Lösung mit pH-Wert 8,05 erhalten wurde.
Beispiel 2(b)
Die wässrige Lösung in Beispiel 2(a) hergestellt, wurde auf herkömmliche Weise sterilisiert, in Phiolen (jeweils 5 ml-Portionen) gefüllt und auf herkömmliche Weise gefriergetrocknet, wobei 40 Phiolen gefriergetrocknete Arzneimittelprodukte, jeweils 400 mg der Verbindung (I) enthaltend, erhalten wurden.
Beispiel 3(a)
Der Mischung aus Ethanol (66 ml) und Wasser (insgesamt etwa 120 ml) wurden die Verbindung (I) (20 g) und Mannitol (10 g) hinzugegeben und der Mischung wurde unter Rühren 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (25 ml; entspricht 1 g) nach und nach hinzugegeben. Dieser wurde Wasser hinzugegeben, um auf insgesamt 230 ml aufzufüllen, wobei eine klare Lösung des pH-Werts 8,09 erhalten wurde.
Beispiel 3(b)
Die wässrige Lösung wurde auf herkömmliche Weise sterilisiert, in Phiolen (jeweils 4,4 ml-Portionen) gefüllt und auf herkömmliche Weise gefriergetrocknet, wobei 50 Phiolen, jeweils 400 mg der Verbindung (I) enthaltend, erhalten wurden.
Beispiel 4(a)
In einer Mischung aus Ethanol (50 ml) und Wasser (insgesamt etwa 120 ml) wurden die Verbindung (I) (14,6 g) und Mannitol (14 g) suspendiert und der Mischung wurde unter Rühren 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (18 ml; entspricht 720 mg) nach und nach hinzugegeben. Der Mischung wurde Wasser hinzugegeben, um auf 200 ml Gesamtmenge aufzufüllen, wobei eine klare wässrige Lösung eines pH-Werts 8,04 erhalten wurde.
Beispiel 4(b)
Die in Beispiel 4(a) hergestellte wässrige Lösung wurde auf herkömmliche Weise sterilisiert, in Phiolen (jeweils 5 ml-Portionen) gefüllt und auf herkömmliche Weise gefriergetrocknet, wobei 40 Phiolen gefriergetrocknete Arzneimittelprodukte, jeweils 366 mg der Verbindung (I) pro Phiole enthaltend, erhalten wurden.
Beispiel 5(a)
In einer Mischung aus Ethanol (60 ml) und Wasser (insgesamt etwa 120 ml) wurden die Verbindung (I) (14,6 g) und Mannitol (14 g) suspendiert und der Mischung wurde unter Rühren 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (18 ml; entspricht 720 mg) nach und nach hinzugegeben. Der Mischung wurde Wasser hinzugegeben, um auf eine Gesamtmenge von 200 ml aufzufüllen, wobei eine klare Lösung des pH-Werts 8,08 erhalten wurde.
Beispiel 5(b)
Die in Beispiel 5(a) zubereitete wässrige Lösung wurde auf herkömmliche Weise sterilisiert und in Phiolen (jeweils 5 ml-Portionen) gefüllt, auf herkömmliche Weise gefriergetrocknet, wobei 40 Phiolen gefriergetrockneten Arzneimittelprodukte, jeweils 366 mg der Verbindung (I) enthaltend, erhalten wurden.
Beispiel 6(a)
Der Mischung aus Ethanol (66 ml) und Wasser (insgesamt etwa 120 ml) wurden die Verbindung (I) (18,3 g) und Mannitol (10 g) hinzugegeben und der Mischung wurde unter Rühren 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (22,5 ml; entspricht 900 mg) nach und nach hinzugegeben. Dem wurde Wasser hinzugegeben, um auf eine Gesamtlösung von 220 ml aufzufüllen, wobei eine klare Lösung mit pH-Wert 8,08 erhalten wurde.
Beispiel 6(b)
Die in Beispiel 6(a) zubereitete Lösung wurde auf herkömmliche Weise sterilisiert, in Phiolen (jeweils 4,4 ml-Portionen) gefüllt, auf herkömmliche Weise gefriergetrocknet, wobei 50 Phiolen gefriergetrocknete Arzneimittelprodukte, jeweils 366 mg der Verbindung (I) enthaltend, erhalten wurden.

Claims

Arzneimittelprodukt, erhältlich durch Gefriertrocknen einer Lösung, wobei die Lösung N-[o-(p-Pivaloyloxybenzolsulfonylamino)benzoyl]glycin-mononatriumsalz-tetrahydrat der Formel (I)
und mindestens ein pH-Einstellmittel, das aus Trinatriumphosphat, einem Hydrat desselben, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid ausgewählt ist, umfasst.
Arzneimittelprodukt nach Anspruch 1, wobei das Lösemittel Wasser ist.
Arzneimittelprodukt nach Anspruch 2, wobei der pH-Wert der Lösung 7,0 bis 8,5 beträgt.
Arzneimittelprodukt nach Anspruch 2, wobei das pH-Einstellmittel Natriumhydroxid ist.
Arzneimittelprodukt nach Anspruch 1, wobei das Lösemittel ein Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösemittel ist.
Arzneimittelprodukt nach Anspruch 5, wobei der pH-Wert der Lösung 7,0 bis 9,0 beträgt.
Arzneimittelprodukt nach Anspruch 5, wobei das pH-Einstellmittel Natriumhydroxid ist.
Arzneimittelprodukt nach Anspruch 7, wobei das Natriumhydroxid in einer Menge von 4,0 – 7,0 Gew.-%, bezogen auf die Verbindung der Formel (I), verwendet wird.
Arzneimittelprodukt nach Anspruch 5, wobei die Menge des organischen Lösemittels 1 – 40 Vol.-%, bezogen auf die gesamte Lösung, beträgt.
Arzneimittelprodukt nach Anspruch 9, wobei die Menge des organischen Lösemittels 10 – 40 Vol.-%, bezogen auf die gesamte Lösung, beträgt.
Arzneimittelprodukt nach Anspruch 10, wobei die Menge des organischen Lösemittels 20 – 35 Vol.-%, bezogen auf die gesamte Lösung, beträgt.
Arzneimittelprodukt nach Anspruch 5, wobei das organische Lösemittel ein Alkohol ist.
Arzneimittelprodukt nach Anspruch 12, wobei der Alkohol Ethanol ist.
Arzneimittelprodukt nach Anspruch 1, das in injizierbarer Form vorliegt.
Verwendung eines Arzneimittelprodukts nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die durch Verabreichen eines Elastaseinhibitors verbessert wird.
Verwendung nach Anspruch 15, wobei das Medikament zur Behandlung von akuten Lungenerkrankungen dient.
Verfahren zur Verbesserung der Löslichkeit einer Verbindung der Formel (I) gemäß der Definition in Anspruch 1, wobei das Verfahren die Zugabe von mindestens einem pH-Einstellmittel, das aus Trinatriumphosphat, einem Hydrat desselben, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid ausgewählt ist, zu einer Lösung der Verbindung der Formel (I) umfasst.