CH455838A - Verfahren zur Herstellung von Acylphenylacetamino-1,3-propandiolen - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   Acylphenylacetamino-1 3-propandiolen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur   Herstei    lung von Produkten, die zur Herstellung von neuer substituierten   1,3 -Propandiolen    der Formeln:
EMI1.1     
 verwendet werden können, wobei R1 Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl,   Äthyl,    Propyl, Isopropyl oder Isobutyl, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlen stoffatomen, z. B. Cyclopentyl oder   Cyclohlexyl,    oder Halogencycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl z. B.

   Phenyl, Tolyl oder Hydroxyphenyl, oder Pyndyl oder Furyl, und R2 niederes Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Halogenalkyl, wie Chlormethyl, Fluormethyl,   Dihalogenalkyl,    wie Dichlormethyl, Dibrommethyl, einen heterocyclischen Rest, Azidoalkyl, wie Azidomethyl oder Azidoäthyl, Cyanalkyl, wie Cyanmethyl oder   Cyanäthyl,    bedeuten und R3 Wasserstoff bedeutet, falls R4 Hydroxyl bedeutet, oder   R3    und R4 zu  samen    =0, =NH oder
EMI1.2     
 bedeuten.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man   2-Acetamino-1-cyanphe-    nyl-1,3-propandiol der Formel:
EMI1.3     
 mit einer Verbindung der Formel   RtMgX,    worin X Halogen bedeutet, oder der Formel   RtLi    unter was  serfreien Bedingungen umsetzt und d das Reaktionspro-    dukt anschliessend mit Wasser hydrolysiert, wobei eine Verbindung der Formel:
EMI1.4     
    erhalten    wird. Vorzugsweise verwendet man einen    Überschuss    der Grignardverbindung der Formel    RtMgX.   



   Beispiel 1    D-threo-l-(p-Acetylphenyl)-2-acetamino-   
1, 3-propandiol
Einer Lösung von 4,0 g D-threo-1-(p-Cyanphenyl)  2-acetamino-1,3-propandiol    in 400 ml trockenem Tetrahydrofuran werden unter Umrühren tropfenweise im Laufe von 5 Stunden bei   40-45     C 150 ml ätherisches n-Lithiummethyl zugegeben. Nach weiterem zweistündigen Rühren bei   40     C wird das Reaktionsgemisch auf   0     C abgekühlt und mit einer Lösung von  
50 g Ammoniumsulfat in 50   ml    Wasser vermischt. Die hierbei gebildeten beiden Schichten werden getrennt.



   Die wässrige Phase wird sechsmal mit je 100 ml einer
Mischung (1:1) aus Tetrahydrofuran und Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereint und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rück stand wird mit   150ml    100/oiger wässriger Schwefel säure aufgenommen und in Stickstoffatmosphäre 3
Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, die Lösung an schliessend auf 200 C abgekühlt und zweimal mit je
100 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird bei    0  C    mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und sechsmal mit je 100   ml    einer Mischung (2:1) aus Äthyl acetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten
Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum bei 400 C vom Lösungsmittel befreit.

   Die hierbei erhaltene braune, halbfeste Substanz wird über
150 g    Florisil     chromatographiert, wobei man Äthylenacetat (1. bis 4. Fraktion zu je 50 ml), eine Mischung  (1:1) aus Äthylacetat und Tetrahydrofuran (5. bis 9.



   Fraktion zu je 50ml) und eine Mischung (1:1) aus Tetrahydrofuran und Isopropanol (10. bis 20. Fraktion) als Eluierungsmittel verwendet. Die Fraktionen
3-8 ergeben nach dem Eindampfen zur Trockne und Verreiben mit 7 ml   Äthylacetat    0,3 g weisse Kristalle vom Schmelzpunkt   161-1620C,    deren Infrarotspektren sie als das Acetamidderivat D-threo-1-p-Acetyl    phenyl-2-acetamino-1,3-propandiol    kennzeichnen.



  Durch Umkristallisieren dieser Verbindung aus Äthylacetat erhält man ein gereinigtes Produkt in Form weisser, glänzender Nadeln vom Schmelzpunkt 1661670 C,   [alD25    =   +7,00    (C =   0,51,    Methanol).



  Analyse für   C13H17NO4:    Berechnet: C 62,13 H 6,82 N 5,57 Gefunden: C 61,85 H 6,95 N 5,55
Beispiel 2    D-threo-1-[p-(a-Iminobenzyl)-phenyl]-2-acetaminoi
1, 3-propandiol   
Zu einer Lösung von 1,5   D-threo-1-(p-CyanpheF      nyl)-2-acetamino-1, 3-propandiol    in   120 mol    trockenem Tetrahydrofuran werden im Laufe von 1 Stunde bei   30-35     C unter Rühren 50   ml    ätherische 0,9 n-Phenyllithiumlösung tropfenweise zugegeben, und es wird eine weitere Stunde lang gerührt.

   Das danach aufgenommene Infrarotspektrum zeigt die Abwesenheit der   Cyan-Funktion.    Dann werden unter Rühren 30 ml gesättigte wässrige Ammoniumsulfatlösung bei   0     C zugegeben, die beiden Schichten werden getrennt, und die wässrige Phase wird dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand wird über 60 g    Florisil     chromatographiert, wobei Äthylacetat (15 Fraktionen mit je 30 ml) als Eluierungsmittel verwendet wird.

   Die Fraktionen 3-10 enthalten einen beinahe farblosen Rückstand, der beim Behandeln mit Äthylacetat kristallisiert und 0,9 g weisse Kristalle vom Schmelzpunkt   176-1820    C,   [aJn25    =   +4,50    (C = 9,95 Methanol) liefert.



   Durch Umkristallisieren aus Isopropanol-Aceton (1:1) erhält man D-threo-1-[p-(a-Iminobenzyl)-phenyl2-acetamino-1,3,propandiol als analytisch reines Produkt vom Schmelzpunkt   186-187     C,   [n25    =   + 3,20    (C =   0,95,    Methanol).



   Analyse für   Cl8H20N2Oa   
Ber.:   C 69,21    H 6,45 N 8,97    Ges. :    C   68,88,    68,93 H   6,31,    6,59 N   8,74,      8,89   
Beispiel 3    D-threo-1-(p-Isobutyrylphenyl)-2-acetamino-
1,3-propandiol   
Eine Lösung von 1,0 g D-threo-1-(p-Cyanphenyl)  2 - acetamino -1,3- propandiol    in 25   ml    trockenem
Tetrahydrofuran wird tropfenweise und unter Rühren im Laufe von 10 Minuten zu 0,5 Mol Isopropylmagne siumbromid in Tetrahydrofuran zugegeben, und die entstehende klare Lösung wird drei Stunden lang auf    50     C erhitzt.

   Nach Zugabe einer Lösung von 5,0 g
Ammoniumchlorid in   10ml    Wasser bei   0     C werden die entstehenden beiden Phasen getrennt, und die wässrige Phase wird zweimal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wer den über Natriumsulfat   getroclmet    und im Vakuum bei   50     C vom Lösungsmittel befreit. Der feste Rückstand wird in heissem Äthylacetat aufgelöst, filtriert und auf
15 ml eingeengt, wobei sich beim Abkühlen   0,50 g      D - threo -1- (p- Isobutyrylphenyl)- 2- acetamino-1,3-    propandiol in Form von fast   weisen    Kristallen vom Schmelzpunkt   137-138  C    abscheiden.

   Beim weiteren Einengen der Mutterlauge werden weitere   0, 4 g    fast weisse Kristalle vom Schmelzpunkt   135-137  C    erhalten. Die zuerst erhaltene Menge wird aus Äthylacetat umkristallisiert und liefert hierbei analysenreine, weisse Kristalle vom Schmelzpunkt   138-139     C,   [a] D25=    +2,00 (C =   1,15,    Methanol).



  Analyse für   C15H31NO4:    Berechnet: C 64,49 H 7,58 N 5,01   Gewunden:    C 64,20 H 7,58 N 5,01
Beispiel 4    D-threo-1-(p-Isobutyrylphenyl)-2-acetamino-
1,3-propandiol   
Eine Lösung von 8,0 g   D-threo-1-(p-Oyanphenyi)-      2-acetamino-1,3-propandiol    in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird im Laufe von 15 Minuten unter Rühren zu 0,4 Mol Isopropylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran zugegeben. Die entstehende klare Lösung wird drei Stunden lang auf 500 C erhitzt, tropf fenweise bei   0     C mit einer Lösung von 40 g   Ammoni-    umchlorid in 80 ml Wasser versetzt und anschliessend 2 Stunden lang bei   25     C gerührt.

   Nach Trennung der beiden Phasen wird die wässrige Phase viermal mit je 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 450 C vom Lösungsmittel befreit, wobei 9,5 g orangegelbe, halbfeste Substanz erhalten werden, die das gewünschte Produkt darstellt.



   Beispiel 5    D-threo-1-(p^Cyclohexylcarbonylphenyl)-
2-acetamino- 1,3-propandiol   
Eine Lösung von 0,5 g   D-threo-1-(p-Cyanphenyl)      2 - acetamino -1,3- propandiol in 30 ml trockenem    Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit   0,03 Mol      Cyclohexyimagnesiumbromid    in 40 ml Tetrahydrofuran   versetzt und eine weitere Stunde lang bei 350 C ge-    rührt. Da nur sehr geringe Umsetzung auftritt, werden  weitere   0,03 Mol    Grignardreagens zugegeben und 3   Stunden lang auf 350 C und zwei Stunden lang auf 450 C erhitzt, bis sich im Infrarotspektrum keinerlei    Cyan-Funktion mehr feststellen lässt.

   Dem   Reaktion    gemisch wird dann bei   0  C    eine Lösung von 5 g Ammoniumchlorid in 10   ml    Wasser tropfenweise zugegeben, die beiden Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird zweimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird über 10 g  Florisil  chromatographiert, wobei man Äthylacetat als Eluierungsmittel verwendet, wobei 7 Fraktionen zu je 25   ml    gesammelt werden. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels werden die vereinigten Rückstände mit Äthylacetat verrieben, wodurch D-threo-1-(p-Cyclohexylcarbonylphenyl)-2-acetamino-1, 3-propandiol in Form von fast weissen Kristallen vom Schmelzpunkt   1811830 C    anfallen.



   Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat werden weisse Kristalle vom Schmelzpunkt   1841850    C   [a]25=+3,00      (C =1,0,    Methanol) erhalten.



  Analyse für   C18H23NO:    Berechnet: C 67,78 H 7,89 N 4,38 Gefunden: C 67,88 H 8,01 N 4,60   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: EMI3.1 in der Rt eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomein, eine Cycloalkyl- oder Halogencycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest oder einen Pyridyl- oder Furylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel: EMI3.2 mit einer Verbindung der Formel RlMgX, worin X Halogen bedeutet, oder der Formel RlLi unter wasserfreien Bedingungen umsetzt und das Reaktionsprodukt in Wasser hydrolysiert.