Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer reaktionsträger Derivate der Säuren der Formel I (siehe Formelblatt), worin R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und
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die Gruppierung
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bedeutet. in Form der Ester oder Amide mit primärem, sekundärem oder tertiärem Amidstickstoff.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den obengenannten reaktionsträgen Derivaten der Säuren der Formel I, indem man die entsprechenden reaktionsträgen Derivate der Säuren der Formel II. worin
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obige Bedeutung haben, in einem vorzugsweise unpolaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer Verbindung der Formel III, worin Hal für Chlor oder Brom steht, umsetzt und die entstandenen reaktionsträgen Derivate der Säuren der Formel I in an sich bekannter Weise isoliert.
Unter reaktionsträgen Derivaten von Säuren der Formel I werden im Rahmen dieser Erfindung zum Beispiel Ester dieser Säuren, wie der Methyl- oder Äthylester, verstanden, oder auch Amide dieser Säuren, wie z.B. das einfache Säureamid oder deren Alkylderivate, wie z.B. das Diäthylamid, oder deren Hydroxyalkylderivate. Die Säurehalogenide, insbesondere das Säurechlorid, werden dagegen nicht zu den reaktionsträgen Derivaten gezählt.
Als Lösungsmittel werden vorzugsweise unpolare Lösungsmittel verwendet, wie Äther, z.B. Dioxan, doch sind auch chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, anwendbar. Die erfindungsgemässe Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa 0 bis 600C durchgeführt werden.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein reaktionsträges Derivat einer Säure der Formel II mit einem Überschuss einer Verbindung der Formel III in einem unpolaren Lösungsmittel, z.B. Dioxan, bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach etwa 4-stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird die Reaktionslösung zur Trockne eingedampft. Gegebenenfalls wird zuvor noch unumgesetzte Verbindung der Formel III mit einem alkalischen Reagenz zersetzt und danach das Reaktionsgemisch mit einem organischen Lösungsmittel ausgeschüttelt, das organische Lösungsmittel gewaschen und getrocknet und dann verdampft.
Erforderlichenfalls wird der Rückstand chromatographisch gereinigt. Die erfindungsgemässen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise, z.B. durch Kristallisieren, isoliert. Sie bilden bei Raumtemperatur meist kristalline Verbindungen.
Die reaktionsträgen Derivate der Säuren der Formel I dienen als Ausgangsprodukte zur Herstellung pharmakologisch wertvoller Verbindungen. Doch haben sie auch selbst interessante pharmakologische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Beispielsweise besitzt 6-Nor-6-cyano-lysergsäurediäthylamid eine ausgeprägte cytostatische Wirkung, wie sie in vitro an einem aus einem Maustumor herrührenden Zellstamm (P 81 5-Mastocytom) gezeigt werden konnte. 6-Nor-.6-cyano- lysergsäurediäthylamid zeigt in vitro eine 50obige Hemmung der Zellvermehrung bei einem Gehalt von 5-6 mg/l, in vivo sind Dosen von 0.7-80 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres zu verabreichen, wobei die zu verabreichende Dosis von der gewünschten Wirkung sowie von der Applikationsart abhängt.
Die durchschnittliche Tagesdosis für grosse Säugetiere kann 1-500 mg betragen.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern. ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen die Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert. Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
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Hal-CN III
Beispiel I 6-Nor-6-cyano-d-lysergsäuremethylester
10 g d-Lysergsäuremethylester (35,4 mMol) werden bei Raumtemperatur in 500 ml Methylenchlorid gelöst und mit 20 g Bromcyan (190 mMol) versetzt. Nach 4 1/2 Stunden Rühren bei Zimmertemperatur wird am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 2 N wässriger Weinsäurelösung und extrahiert dreimal mit je 200 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen und anschliessend mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen am Rotationsverdampfer erhält man einen braunen Schaum.
Durch zweimaliges Kristallisieren aus Methylenchlorid/Isopropyläther fällt die Titelverbindung als helles, leicht bräunliches und neutrales Präparat vom Smp. 146 (Zers., HV); [(tiDC(' = +87,4' (c = 0,5. Chloroform) an.
Beispiel 2
6-Nor-6-cyano-d-lysergsäure-diäthylamid
72,3 g d-Lysergsäurediäthylamid (0,224 Mol) werden in 1,6 Liter Dioxan bei Raumtemperatur gelöst, mit 45 g Bromcyan (0,442 Mol) versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf gibt man 1 Liter 2 N Sodalösung zu und rührt 15 Minuten turbulent. Das Reaktionsgemisch wird in einem Scheidetrichter mit 1 Liter Wasser und 1 Liter Methylenchlorid versetzt. Die organische Phase wird einmal mit 2 N wässriger Weinsäure und zweimal mit Wasser gewaschen. Das Reaktionsgemisch wird total fünfmal mit je 1 Liter Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die mit Wasser gewaschenen, vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft, wobei ein schwarzer Rückstand verbleibt. Nach Chromatographie an 2,5 kg Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol ergibt dieser ein grünes Produkt.
Dieses wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, mit 400 ml Benzol verdünnt und mit Aktivkohle kurz aufgekocht. Filtration durch Hyflo ergibt eine farblose Lösung, aus der nach dem Einengen auf etwa das halbe Volumen das 6-Nor-6-cyano-lysergsäure-diäthylamid vom Smp. 181-1820 (Zers., HV); kristallisiert. Nochmalige Kristallisation aus Methylenchlord/Benzol ergibt farblose Plättchen vom Smp.
1840 (Zers., HV); [(1]' = +70,9O.
(c = 0,5, Methanol) und [ct]D20^ = +125,60 (c = 0,5, Chloroform).
Beispiel 3
6-Nor-6-cyano-9,10-dihydro-d-lysergsäuremethylester
306 g (1,08 Mol) 9,10-Dihydro-d-lysergsäuremethylester werden in 4 Liter Methylenchlorid gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit 150 g (1,41 Mol) Bromcyan versetzt.
Nach 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung an 3,5 kg Silicagel chromatographiert. Man eluiert mit Methylenchlorid/1 % Methanol. Das Eluat (ca. 50 Liter) wird am Rotationsverdampfer eingeengt, aus der konzentrierten Lösung kristallisiert die praktisch reine Titelverbindung, Smp. 2080.
[C0]2D = +42,80 (c = 0,974, Methylenchlorid).
Beispiel 4
1-Methyl-6-nor-6-cyano-d-lysergsäure-butanolamid 2
36 g (102 mMol) 1-Methyl-d-lysergsäure-butanolamid 2 werden bei 250 in 800 ml Dioxan gelöst und mit 20 g (200 mMol) Bromcyan versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei gleichbleibender Temperatur wird zur Aufarbeitung mit 1 Liter 2 N Sodalösung und 500 ml Wasser versetzt und die Reaktionslösung dreimal mit je 1,5 Liter Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridfraktionen werden mit 2 Liter 1 N Salzsäure und je zweimal mit 2 Liter Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Durch chromatographische Reinigung des Rohproduktes an 2 kg Kieselgel wird die Titelverbindung isoliert, die nach zweimaliger Kristallisation aus Methylenchlorid/Alkohol/Essigester bei 179-1800 unter Zersetzung schmilzt.
[a]D0= +31,30(c= 1,Methanol).