DE938015C - Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-1, 3-diolen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 19. JANUAR 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12q GRUPPE 3221

P I020I IVb j 12 q

Mildred Catherine Rebstock, Detroit, Mich., und Elizabeth Louise Pfeiffer, Ypsilanti, Mich. (V. St. A.)

sind als Erfinder genannt worden

Parke, Davis & Company, Detroit, Mich. (V. St. A.)

Verfahren zur Herstellung von l-PhenYl-2-dichloracetamidopropan-l, 3-diolen

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 30. Juli 1Θ53 an

Patentanmeldung betaanntgemacht .am 28. Juli 1955· Patenterteilung bekanntgemacht am 22. Dezember 1S55>

Die Priorität der Anmeldungen in den V. St. v. Amerika, vom 29. Juli und 16. Dezember 1952

ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Heistellung von i-Phenyl^-dichloracetamidopropan-i, 3-diolen der allgemeinen Formel

Ii

OH NH-COCHCl₂
>—CH-CH-CH₂OH

in der R Wasserstoff oder einen Nitro-, Phenyl-, — S — C H₃-, — S O C H₃ oder — S O₂ C H₃-Substituenten bedeutet.

Die obigen Verbindungen sowie die zu ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsstoffe können in diastereomeren oder optischen isomeren Formen vorkommen. Die erwähnten diastereomeren Formen sind die Threo- (pseudo-) und die Erythro- (reguläre) Form. Beide Diastereomeren können auch als Racemate der optischaktiven Isomeren vorkommen, so daß sich insgesamt sechs verschiedene Formen ergeben. Wegen der Schwierigkeit, diese verschiedenen Formen in graphischen Formern darzustellen, werden in der Beschreibung und in den Ansprüchen die üblichen Strukturformeln verwendet und unter oder neben den Formen ein Hinweis angebracht, um die spezielle

diastereomere oder optische Konfiguration der Verbindung zu kennzeichnen. ■ Wenn die Formel das unaufgelöste Gemisch der Diastereomeren und optischen Isomeren darstellt, wird der Hinweis »unaufgelöst« verwendet. Es sei jedoch ausdrücklich verstanden, daß, falls kein Hinweis bei einer Strukturformel erscheint, diese in ihrem allgemeinen Sinn auszulegen ist, d. h. daß sie die d-Threo-, 1-Threo-, d-Erythro- oder 1-Erythro-Isomeren in getrennter

ίο Form sowie die dl-threo- oder dl-erythro-optischen Racemate oder das gesamte unaufgelöste Gemisch der diastereomeren und optischen Formen darstellt. Solch eine Formel stellt also nicht nur "das "unaufgelöste Gemisch der Isomeren dar.

Bei der Einführung der Dichloracetylgruppe in i-Phenyl-2-aminopropan-i, 3-dioleri "erfolgt die' Einführung hauptsächlich an der Aminogruppe. Aber selbst bei den am stärksten selektiv wirkenden bekannten Substitutionsverfahren besteht eine Neigung zur Veresterung der Hydroxylgruppen, wodurch das Verfahren der anschließenden Acylierung dieser Gruppen erschwert wird. Das vorliegende Verfahren ist vorteilhaft, weil die Einführung des Dichloracetylrestes auch bei freien Hydroxylgruppen nur an der Aminogruppe erfolgt.

Nach der Erfindung werden i-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diole der obigen Formel durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

O

Cl₂CH-C-O-X(OZ)₂ mit einem Aminodiol der allgemeinen Formel . " .. · OH NH.

>—CH-CH-CH₂OH

hergestellt. X bedeutet ein dreiwertiges Phosphor- oder Arsenatom, Z eine Alkyl- oder Aralkylgrappe und R Wasserstoff oder einen Nitro-, Phenyl-, —SC H₃-, — SOCH₃- oder —SOaCHg-Substituenten. Das Verfahren kann schematisch wie folgt erläutert werden:

OH NH₂ 0

■ I ' Il

-CH-CH-CH₂OH+ Cl₂CH-C-O-X(OZ)₂=R-OH NH-C-CHCl₂

■I I

-CH-CH-CH₂OH+HOX(OZ)₂

wobei X, Z und R die oben angegebene Bedeutung haben.

Bei der Durchführung des Verfahrens können Temperaturen zwischen 20 und iio° angewendet werden. Da jedoch die Reaktion bei niedrigen Temperaturen, d. h. bei etwa.25°, sehr langsam verläuft und bei höheren Temperaturen eine Zersetzung der verhältnismäßig unbeständigen Phosphor- oder Arsenreaktionsteilnehmer erfolgt, ist es vorzuziehen, die Reaktion bei einer Temperatur in der Nähe von 60 bis 85° durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit ist nicht kritisch und schwankt naturgemäß mit der angewendeten Temperatur. Im allgemeinen ist die Reaktion innerhalb einer Zeit von ¹Z₂. bis zu 3 Stunden vollständig, wenn eine Temperatur von 60 bis 85 ° angewendet wird.

Als Lösungsmittel für das Reaktionsgemisch ist vorzugsweise ein wasserfreies organisches Lösungsmittel, z. B. niedere aliphatische Alkohole, niedere aliphatische Ketone, niedere aliphatische Ester, niedere aliphatische Amide oder cyclische Äther oder Gemische von zwei oder mehreren solcher Lösungsmittel, zu verwenden. Spezifische Beispiele dieser Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Methyläthylketon, Äthylacetat, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Dioxan. Die relativen Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer sind nicht besonders kritisch, jedoch ist es aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und der höchsten Ausbeutung das Beste, einen geringen Überschuß der Phosphit- oder Arsenit-

verbindung zu verwenden. Die Zugabe eines Äquivalentes schwachen Alkalis, wie Natriumbicarbonat, Natriumacetat, Calciumcarbonat, Pyridin, Triisoamylamin, Triäthylamin oder Dimethylanilin, zum Reaktionsgemisch übt auch eine günstige Wirkung auf die Ausbeute des Produktes aus.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Phosphit- und Arsenitverbihdungen können durch Umsetzung von Dichloressigsäure mit einem DiaUiylchlorphospb.it oder Dialkylchlorarsenit in Gegenwart oder Abwesenheit alkalischer Stoffe, wie Natriumacetat, Natriumbicarbonat, Triäthylamin, Triisoamylamin, Pyridin oder Dimethylanilin hergestellt werden. Die Phosphit- oder Arsenverbindungen

Cl₂CH-C-O-X(OZ)₂

können entweder aus dem Reaktionsgemisch isoliert oder in situ beim Verfahren nach der Erfindung verwendet werden. Dank der relativen Unbeständigkeit dieser Verbindungen und aus Gründen der Betriebs-Wirtschaftlichkeit ist es vorzuziehen, diese Produkte in situ herzustellen und zu verwenden. Die Herstellung dieser Ausgangsstoffe kann in Gegenwart aller vorgenannten Lösungsmittel erfolgen. Außerdem können, falls die Verbindung

Il .

Cl₂CH-C-O-X(OZ)₂

vor ihrer Verwendung isoliert wird, Diäthyläther, Diisopropyläther u. dgl. als Lösungsmittel verwendet werden.

Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Produkte sind für sich Heilmittel oder Zwischenprodukte für die Herstellung anderer organischer Ver-

bindungen, die wertvolle therapeutische Eigenschaften zeigen.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel I

Zur Herstellung des Ausgangsstoffs werden 6o g Dichloressigsäure zu 47,2 g Triäthylamin in 100 ecm trockenem Äther gegeben, wobei man die Temperatur bei 30⁰ hält. Das Gemisch wird auf 0° abgekühlt, und es werden 73,4 g Diäthylchlorphosphit tropfenweise zugegeben, wobei man die Temperatur unter 20° hält. Das Reaktionsgemisch wird erneut auf o° abgekühlt, und das Triäthylamin-Hydrochlorid wird abnitriert.

Der Äther "wird aus dem Filtrat unter Gewinnung des gewünschten Diäthyldichloracetylphosphit in praktisch reiner Form ab destilliert. Falls gewünscht, kann dieses Produkt durch Destillation weiter gereinigt werden (Kp₁₁140 bis 143°), aber für die meisten Zwecke ist dies nicht erforderlich.

3,5 g des so erhaltenen Diäthyldichloracetylphosphits werden zu 3 g D-(—)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol in 25 ecm Äthylacetat gegeben, und das erhaltene Gemisch wird 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat auf 300 ecm verdünnt und mit 100 ecm ι η-Schwefelsäure ausgezogen. Die organische Schicht wird mit 50 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert, über wasserfreiem Ma-

gnesiumsulfat getrocknet, und das Äthylacetat wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in heißem Chloroform aufgelöst, die Lösung wird abgekühlt und das kristalline D-(—)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol gesammelt;

F. 151⁰; [a]f = — 25,5° in Äthylacetat.

Beispiel II

1,24 g Diäthyldichloracetylphosphit werden zu 1,06 g DL-threo-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropan-

i, 3-diol in 18 ecm Äthylacetat gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und dann mit Äthylacetat auf 300 ecm verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst mit 100 ecm ι η-Schwefelsäure und dann mit 50 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung ausgezogen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Äthylacetat im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 25 ecm heißem Chloroform gelöst, die Lösung wird abgekühlt, und das kristalline DL - threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropani, 3-diol wird gesammelt; F. 150 bis 151°.

Beispiel III

2,2 g Diäthylchlorphosphit werden zu 1,8 g Dichloressigsäure, gelöst in 25 ecm trockenem Methanol, gegeben, und die Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Zu der so erhaltenen Lösung des einen Ausgangsstoffs werden dann i,o4gNatriumbicarbonat und 3 g D-(—)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropani, 3-diol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit Äthylacetat auf 300 ecm verdünnt, zunächst mit 100 ecm ι η-Schwefelsäure und dann mit 25 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Äthylacetat wird durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wird in heißem Chloroform gelöst, die Lösung wird auf o° abgekühlt, und das kristalline D-(—-)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol wird gesammelt; F. 151⁰; [a]f = — 25,5° in Äthylacetat.

Beispiel IV

2,2 g Diäthylchlorphosphit werden zu 1,8 g Dichloressigsäure in 25 ecm absolutem Äthanol gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. 1,2 g wasserfreies Natriumacetat und 3 g D - (—) - erythro -1 - ρ - Nitrophenyl - 2 aminopropani, 3-diol werden zu der so erhaltenen Lösung von Diäthyldichloracetylphosphit zugegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat auf 300 ecm verdünnt, zunächst mit 100 ecm 1 n-Schwefelsäure und darauf mit 50 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Äthylacetat wird abdestilliert, und der Rückstand wird aus Chloroform unter Gewinnung des gewünschten D - (—) - erythro -1 -p -Nitrophenyl- 2 - dichloracetamidopropan-i, 3-diol umkristallisiert; F. 175 bis 176°; [α]²/ = — ii,8° in Äthanol.

Beispiel V

Zur Herstellung einer Lösung von Diäthyldichloracetylarsenit werden 3 g Diäthylchlorarsenit zu 1,8 g Dichloressigsäure, gelöst in 25 ecm absolutem Methanol, gegeben, und die Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. 1,02 g wasserfreies Natriumacetat und 3 g D-(—)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-aminopropani, 3-diol werden zugegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat auf 300 ecm verdünnt und mit 100 ecm 1 η-Schwefelsäure ausgezogen. Die weiße Fällung wird aus der organischen Schicht abgetrennt, und das Filtrat wird mit 50 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung ausgezogen. Die Lösungsmittel werden abdestilliert, und das zurückbleibende D-(—)-threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol wird durch Umkristallisation aus Chloroform gereinigt; F. 151⁰; [α\% =—25,5° in Äthylacetat.

Beispiel VI

2,2 g Diäthylchlorphosphit werden zu 1,8 g Dichloressigsäure in 25 ecm absolutem Äthanol zugegeben, und das resultierende Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Zu der so erhaltenen Lösung von Diäthyldichloracetylphosphit werden 3,2 g Triisoamylamin und 2,4 g D-(—)-threo-i-Phenyl-2-aminopropan-i, 3-diol zugegeben, und das Gemisch wird weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit Äthylacetat auf 300 ecm verdünnt, zunächst mit 100 ecm 1 η-Schwefelsäure und dann mit 50 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und die Lösungsmittel werden abdestilliert. Der Rückstand wird in Äthylacetat auf-

genommen und aus diesem unter Gewinnung des gewünschten D-(—-J-threo-i-Phenyl^-dicUoracetamidopropan-i, 3-diol umkristallisiert; F.90⁰; [ajff =—i8,6~ in Wasser.

Beispiel VII

3,5 g Diäthyldichloracetylphosphit werden zu 3,6 g DL-threo-i-p-Biphenyl-2-aminopropan-i, 3-diol, gelöst in Äthylacetat, zugegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit Äthylacetat auf 300 ecm verdünnt, zunächst mit 100 ecm ι η-Schwefelsäure und dann mit 50 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung ausgezogen. Die organische Schicht wird getrocknet, das Äthylacetat wird abdestüliert, und das zurückbleibende DL-threoi-p-Biphenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol wird durch Umkristallisation aus Chloroform gereinigt; F, 149 bis 150⁰.

Beispiel VIII
20

2,2 g Diäthylchlorphosphit werden zu 1,8 g Dichloressigsäure in 25 ecm absolutem Äthanol zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Zu der so erhaltenen Lösung von Diäthyldichloracetylphosphit werden 1,02 g wasserfreies Natriumacetat und 3,1 g DL-threo-i-p-Methylmercaptophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol zugegeben, und das Gemisch wird unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat auf 300 ecm verdünnt und dann zunächst mit 100 ecm 1 n-Schwefelsäure und darauf mit 50 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, das Äthylacetat abdestüliert, und der Rückstand wird aus Chloroform unter Gewinnung des gewünschten DL- threo -1 -p - Methylmercaptophenyl -2 - dichloracetamidopropan-i, 3-diol umkristaUisiert; F. 102⁰.

Beispiel IX

2,2 g Diäthylchlorphosphit werden zu 1,8 g Dichloressigsäure in 25 ecm absolutem Äthanol zugegeben, und das resultierende Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Zu der so erhaltenen Lösung von Diäthyldichloracetylphosphit werden 3,2 g Triisoamylamin und 3,1 g D-(—)-threo-i-p-Methylmercaptophenyl-2-aminopropan-i, 3-diol zugegeben, und das Gemisch wird weitere 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit Äthylacetat auf 300 ecm verdünnt, zunächst mit 100 ecm 1 n-Schwefelsäure und dann mit 50 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und die Lösungsmittel werden abdestüliert. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und aus diesem das gewünschte D-(+)-threo-i-p-Methylrnercaptophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol auskristallisiert; F. 110. bis 112°; [α]²/ = + 9,8° in Äthanol.

Beispiel X

3>5 g Diäthyldichloracetylphosphit werden zu 3,6 g DL- threo -1 - ρ - Methylsulf onylphenyl~2-aminopr opani, 3-diol, gelöst in Äthylacetat,· zugegeben, und das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit Äthylacetat auf 300 ecm verdünnt, zunächst mit 100 ecm 1 η-Schwefelsäure und darauf mit 50 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung ausgezogen. Die organische Schicht wird getrocknet. Das Äthylacetat wird abdestilliert, und das zurückbleib ende DL- threo -1 - ρ - Methylsulfonylphenyl - 2 - dichloracetamidopropan-i, 3-diol wird durch Kristallisation aus Chloroform gereinigt; F. 180 bis 182⁰.

Beispiel XI

3,5 g Diäthyldichloracetylphosphit werden zu 3,6 g D - (—·) - threo -1 - ρ - Metlrvlsulf onylphenyl - 2 -aminopropan-i, 3-diol, gelöst in Äthylacetat, zugegeben, und das Gemisch wird 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit Äthylacetat auf 300 ecm verdünnt, zunächst mit 100 ecm 1 η-Schwefelsäure und darauf mit 50 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung ausgezogen. Die organische Schicht wird getrocknet, das Äthylacetat wird abdestüliert und das zurückbleibende D-(+)-threo-i-p-Methylsulfonylphenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol wird durch Kristallisation aus Chloroform gereinigt; F. 165 bis 166°; [<z]f = -t-15,6° in Äthanol.

Beispiel XII

1,24g Diäthyldichloracetylphosphit werden zu 1,15 g DL - threo -1 - ρ - Methylsulf onylphenyl-2-aminopropani, 3-diol in 18 ecm Äthylacetat zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt und dann mit Äthylacetat auf 300 ecm verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst mit 100 ecm ι η-Schwefelsäure und dann mit 50 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung ausgezogen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Äthylacetat im Vakuum abdestüliert. Der Rückstand wird in 25 ecm heißem Chloroform gelöst. Die Lösung wird abgekühlt und das kristalline DL-threo-i-p-Methylsulfonylphenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol gesammelt.

Claims (5)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   i. Verfahren zur Herstellung von i-Phenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diolen der aügemeinen Formel

   OH NH-C-CHCl₂

   I I

   >— CH — CH — CH₂OH

   worin R Wasserstoff oder eine Nitro-, Phenyl-, -SCH₃-, -SOCH₃- oder SO₂CH₃-Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

   Cl₂CH — C — 0 — X — (OZ)₂ worin X ein dreiwertiges Phosphor- oder Arsen-

   atom und Z einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, mit Aminodiolen der allgemeinen Formel

   OH NH,

   >—CH-CH-CH₉OH

   wobei R die obigen Bedeutungen hat, bei einer Temperatur zwischen 20 und 110° in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel umgesetzt werden.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 60 und 85° durchgeführt wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von einem Äquivalent schwachen Alkalis durchgeführt wird.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß d- oder dl-isomere Aminodiolverbindungen als Ausgangsstoffe verwendet werden.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß für die Verbindung ,

   CI₂CH-COOX-(OZ)₂

   Diäthyldichloracetylphosphit oder Diäthyldichloracetylarsenit als Ausgangsstoffe verwendet werden.