DE2026508C3 - Verfahren zur Herstellung von Kalium-, Natrium- oder Calciumsalzen von 6-Amino-acylamidopenicillansäuren - Google Patents

Description

Si—R₂
R₃

X—NH-CH-CH

1 I

CO-N-

CH)
C-CH,
CH-COOMe

sigsäure oder einer 3-Aryl-5-alkyljsoxazolyl-4-carbonsäure und Me für ein Kalium-, Natrium- oder ein halbes Calciumkation stehen, durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure, deren Carboxylgruppe und gegebenenfalls auch deren 6-Aminogruppe durch Süylreste der allgemeinen Formel

IO

Die Hauptpatentanmeldung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Penicillinsalzen der allgemeinen Formel

55 Ri

—Si—R₂
\

15

25

30

worin Ri bis R3 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, substituiert sind. Umsetzung der nach der Acylierung erhaltenen Lösung der Penicillinsilylester in einem aprotonischen, organischen, wasser- und alkoholfreien Lösungsmittel, ohne vorangehende Solvolyse mit einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₄-O-Me

worin R₄ für den Acylrest einer Fettsäure oder einer Dialkylmalonsäure, für den Phenylrest oder für eine Gruppe der allgemeinen Formel

R₅
-Si-R₆

in der R₅ bis R₇ Alkyl- oder Phenylgruppen sind und Me für ein Kalium-, Natrium- oder ein halbes Calciumkation stehen, in einem organischen Lösungsmittel, das wasser- und alkoholfrei ist oder zur Entsilylierung des Penicillinsilylesters unzureichende Wasser- oder Alkoholmengen enthält und Abtrennen des abgeschiedenen Salzes nach den Patentanmeldungen 20 26 506 oder 20 26 507, dadurch gekennzeichnet, daB man Salze von 6-Aminoacylamidopenicillansäuren herstellt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daB die Gruppen Ri bis R₃ Methylgruppen sind und die Verbindung der allgemeinen Formel R₄-O-Me das Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz der «-Äthylhexansäure ist.

worin X für den Acylrest einer «-Phennxypropion- oder -buttersäure, einer Λ-Halogen- oder *-Alkoxyphenylesworin Ri bis R₃ Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, substituiert sind und Umwandlung der erhaltenen silylierten Penicilline in Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daB man die nach der Acylierung erhaltene Lösung der Penicillinsilylester in einem aprotonischen organischen, wasser- und alkoholfreien Lösungsmittel ohne vorangehende Solvolyse mit einer wasser- und alkoholfreien Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₄-O-Me

umsetzt worin R₄ für den Acylrest einer Fettsäure oder einer Dialkylmalonsäure, für den Phenylrest oder für eine Gruppe der allgemeinen Formel

R₅

-Si-R₆

R₇

in der R₅ bis R₇ Alkyl- oder Phenylgruppen sind, steht und das abgeschiedene Salz abtrennt und gegebenenfalls, wenn das Silylderivat des Penicillins mehr als eine Silylgruppe enthielt die Entsilylierung durch Behandlung mit einem wasserhaltigen Lösungsmittel vervollständigt

Das Zusatz-Patent 20 26 507 unterscheidet sich vom Hauptpatent 20 26 506 dadurch, daß die Umsetzung der nach der Acylierung erhaltenen Lösung des Penicillinsilylesters mit einer Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel R₄-O-Me in Gegenwart von zur Entsilylierung des Penicillinsilylesters unzureichenden Wasser- oder Alkoholmengen, durchgeführt wird.

Die Erfindung bezieht sich nun auf die Anwendung des in den Patentanmeldungen 20 56 506 bzw. 20 26 507 beschriebenen Verfahrens auf die Herstellung von Natrium-, Kalium- oder Calciumsalzen von 6-(Aminoacylamido)-penicillansäuren. insbesondere 6-(«-Aminoacylamidoj-penicillansäuren. Als 6-(«-Aminoacylamido)-penicillansäuren kommen insbesondere a-Aminobenzylpenicillin sowie 1-Aminocyclohexyl-1-penicillin (und zwar in Form ihrer Razemate sowie in optisch aktiver Form) in Betracht.

Die Herstellung der beim erfindungsgemäBen Verfahren als Ausgangsmaterialien eingesetzten silylierten 6-Aminoacylamidopenicillansäuren ist bereits bekannt. Beispielsweise wird hierzu auf die BE-PS 6 15 344, 6 15 401, die DE-OS 18 00 698 und 18 14 085, die CH-PS 4 46 336 sowie die US-PS 34 79 338 verwiesen. Gemäß diesen Literaturstcllen erfolgt die Herstellung silylierter 6-(Aminoacylamidopenicillansäuren) dadurch, daß man

6-Aminopenicillansäure in eine Verbindung der Formel

S CH₃
• ν >'

R—HN

O=¹

worin R für ein Wasserstoffatom oder für die Gruppe

Ri
-Si-R₂

R₃

steht und worin Ri, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben haben, überfuhrt und dieses $>Si!y!derivat der 6-Aminopenicillansäure« dann in an sich bekannter Weise (z. B. mit einem Aminosäurechlorid-Hydrochlorid) acyliert Das dabei entstehende »Silylderivat der betreffenden 6-(Aminoacylamido)-penicillansäure« kann dann durch Hydrolyse oder Alkoholyse entsilyliert werden, wobei das Produkt mit freier Carboxyl- und freier Aminogruppe erhalten wird. [Sofern in dem Silylderivat der 6-(Amnioacylamido)-peniciIlansäure die Aminogruppe als Salz vorliegt, ist, wie z. B. in US-PS 34 79 338 beschrieben, vor oder nach der Entsilylierung zur Freisetzung der Aminogruppe noch eine Behandlung mit einer Base erforderlich.] ΐ,ατ Herstellung von Injektionslösungen müssen ditse Produkte dann aber an der Carboxylgruppe in Salze übergefi. jrt werden.

Beim Versuch, beispielsweise Alkalisalze von 6-(<x-AmiuoacyUmido)-penicillansäuren aus ihren Lösungen z. B. durch Gefriertrocknung oder durch sonstige schonende Trocknungsverfahren zu isolieren, erfolgt bereits eine relativ weitgehende Zersetzung (vergl. z. B. GB-PS 9 03 785 sowie Einleitung der DE-AS 11 97 460). Es sind daher bereits verschiedene Vorschläge bekannt geworden, Alkalisalze insbesondere des a-Aminobenzylpenicillins so herzustellen, daß man das «-Aminobenzylpenicillin in das Salz einer organischen Base, wie z. B. des Triäthylamins oder des Diäthylamins, überführt, dieses in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, insbesondere Methylenchlorid, löst und dann aus dieser Lösung durch Zusatz eines Alkalialkoholates, wie z. B. Natriumisopropylat, das Alkalisalz des «-Aminobenzylpenicillins ausfällt Speziell die Natriumsalze des tx-Aminobenzylpeniciuins lassen sich aber nach den bekannten (wie vorstehend gezeigt, vielstufigen) Verfahren nicht mit optimaler Reinheit und Ausbeute erhalten, wobei Ausbeuteverluste und/oder Verunreinigung insbesondere auch bei der Herstellung der Salze auftreten.

Das Verfahren der Erfindung zeichnet sich demgegenüber dadurch aus, daß die Salze der 6-(Aminoacylamido)-penicillansäuren stets mit hoher Ausbeute und guter Reinheit erhalten werden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Lösung der Penicillinsilylester in einem aprotonischen, organischen, wasser- und alkoholfreien Lösungsmittel mit einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R4-0-Me
worin R< für den Acylrest einer Fettsaure oder einer Diallcylmalonsäiire, für den Phenylrest oder für eine Gruppe der allgemeinen Formel

R₅

—Si—R₆

in der R₅ bis R₇ Alkyl- oder Phenylgruppen sind und Me für ein Kalium-, Natrium- oder ein halbes Calchnnkation stehen, in einem organischen, wasser- und alkoholfreien Lösungsmittel oder in einem solchen, das höchstens eine .zur Entsilylierung des SQylderivates der 6-{Aminoacylaiaidoj-penicillansäure unzureichende Wasser- oder Alkoholmenge enthält, umgesetzt Dabei fällt das Salz der 6-(AminoacyIamido)-peniciIIansäure als Niederschlag aus der Lösung aus, während die bei der Reaktion entstehenden Nebenprodukte in dem Lösungsmittel (bzw. Lösungsmittelgemisch) leicht löslich sind und daher das gewünschte Produkt nicht verunreinigen können. Als »Silylderivate der 6-(AminoacyIamido)-penicillansäuren« kommen solche in Betracht, die wenigstens an der Carboxylgruppe eine Gruppe der Formel

i
-Si-R₂

Rj

worin Ri bis R3 die gleiche Bedeutung wie oben haben, tragen. Bevorzugt werden solche Silylderivate, in denen Ri bis R3 insbesondere jeweils eine Methylgruppe bedeuten.

Verbindungen der Formel R*- O — Me sind beispielsweise die Natrium-, Kalium- oder Calciumsalze von Buttersäure, Isobuttersäure, «-Äthy'buttersäure, Isoamyläthylessigsäure, Dialkylmalonsäuren oder insbesondere die a-Äthylhexansäure. Weilerhin können die Verbindungen der Formel R₄-O-Me die Kaliumoder Natriumverbindungen von Phenol, eines Trialkyl-, insbesondere des Trimethylsilanols, oder von Triphenylsilanolsein.

Liegt das Silylderivat der 6-(Aminoacylamido)-penicillansäure als Salz vor (vergl. z. B. Formel I der DE-OS 18 00 698), so muß vor der Herstellung beispielsweise eines Natriumsalzes dieser 6-(AminoacyIamido)-penicillansäure die Aminogruppe in freie oder silylierte Form übergeführt werden, beispielsweise gemäß dem aus der US-PS 34 79 338 bekannten Verfahren.

Die Lösung der silylierten 6-(Aminoacylamido)-penicillansäure mit nicht salzartig gebundener Aminogruppe sollte vor der erfindungsgemäßen Herstellung der Kalium-, Natrium- oder Calciumsalze möglichst frei von Salzen anderer Säuren sein, die bei der Herstellung dieser Silylverbindung entstanden sein könnten. Beispielsweise sind Aminsalze, wie Pyridin- oder Triäthylaminhydrochlorid, merklich in chlorierten Kohlenwasserstoffen und anderen Lösungsmitteln löslich. Gegebenenfalls lassen sich aus der Lösung der Silylderivate der 6-(Aminoacylamido)-penicillansäuren darin enthaltene Salze anderer Säuren durch Versetzen mit geeigneten

Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, Peirolather, Benzol, in denen diese Sal« nicht, die Silylderivate aber gut löslich sind, entfernen. Die auf diese Weise erhaltene salzfreie Lösung des Silylderivates der 6(Aminoacylamido)-pe-

nicillansäure kann dann für die erfindungsgemäße Umsetzung eingesetzt werden.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können als Lösungsmittel beispielsweise offene oder cyclische Äther, gesättigte Kühlenwasserstoffe oder balogenierte Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe aber auch Ester von Carbonsäuren Anwendung finden.

Zur Herstellung einer absolut wasser-{und alkohol)-freien Lösung eines Carbonsäuresalzes der Formel R₄-O-Me kann man so vorgehen, daß man eine wie z. B. die «-Äthylhexansäure, in absolutem Tetrahydrofuran löst, eine äquivalente Menge einer Base (z. B. festes Natrium- oder KaGumhydroxyd, Calciumoxyd) bzw. eines Natrium-, Kalfem- oder Calchimcarbonates oder -bicarbonates zugibt und nach Lösen der festen Anteile z. B. mit wasserfreiem Natriumsulfat eine Vortrocknung vornimmt. Nach Eindampfen der so erhaltenen Lösung wird der Rückstand in einem geeigneten trockenen aprotonischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch (ζ. B. einem Gemisch aus Tetrahydrofuran/Äther 1 :20) gelöst und dann wird in einem aliquoten Teil dieser Lösung der Wassergehalt bestimmt. Schließlich wird eine der ermittelten Wassermenge wenigstens äquivalente Menge eines Silylierungsmiüels, vorzugsweise Trimethylsilylacetamid oder N-Methyl-N-trimethylsilylacetamid, zugesetzt Die so erhaltene Lösung kann dann für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt werden, ohne daß die aus der Trocknung der Lösung stammenden Mengen an Acetamid bzw. N-Methylacetamid sowie Hexamethyldisiloxan die Reaktion beeinflussen.

Enthält die Silylverbindung der 6-(AminoacyIamirfo)-penicillansäure mehr als eine Silylgruppe und wurde die Verbindung der Formel R₄-O-Me in Form einer absolut wasserfreien Lösung eingesetzt, so empfiehlt sich das Nachwaschen mit einem nicht extrem getrockneten Lösungsmittel, wobei durch die dann zur Einwirkung gelangenden Wassermengen die Entsilylierung des bereits als Natrium-, Kalium- oder Calciumsalz ausgefallenen Silylderivates der 6-(Aminoacy!amido)-penicillansäure vervollständigt wird. Man kann aber auch so vorgehen, daß man eine Lösung der Verbindung der Formel R₄-O-Me einsetzt, die eine solche Menge Wasser und/oder Alkohol enthält, daß diese zur partiellen Entsilylierung hinreicht und auf diese Weise dann im Reaktionsgemisch Verhältnisse herrschen, als wäre z. B. die Monosilylverbindung der 6-(Amino?cylamido)-penicillai)säure eingesetzt worden.

Das erfindungsgemäße Verfahren bringt eine erhebliche Bereicherung der Technik mit sich. Es erlaubt nämlich die Herstellung und Isolierung von Salzen der 6-(Amuioacylamido)-penicillansäuren unter äußerst schonenden und gegenüber dem Stand der Technik sehr vereinfachten Bedingungen, wobei darüber hinaus diese Salze sofort in trockener Form erhalten werden können damit die dem bekannten Verfahren anhaftenden Risiken einer Hydrolyse oder Zersetzung bei der Herstellung, Isolierung und der Entfernung von anhaftendem Wasser vermieden werden.

Beispiel

43,2 g 6-Aminopenicillansäure wurden gemäß dem Prinzip des Beispiels 3 A der DE-OS 18 00 698 in Methylenchlorid durch Versetzen mit 564 ml Triäthylamin, 17 ml Pyridin (anstelle des in der erwähnten Literaturstelle benutzten Dimethylanilins) und 51 ml Trimeihylchlorsilan zum Disilylderivat der 6-Aminopenicillansäure umgesetzt Dann \uode gekühlt und unter gutem Rühren wurden 39,7 g des Hydrochloride des l-AminocycIohexan-l-carbonsäurechlorids portionsweise zugefügt, wobei die Temperatur bei etwa 0°C gehalten wurde. Nach zweistündigem Rühren (während dieser Zeit ließ man das Gemisch Raumtemperatur annehmen) wurden 600 ml Petroläther (Siedebereich 50 bis 60° C) zugegeben und dann wurde das Gemisch mit 28 ml trockenem Triäthylamin versetzt Das Gemisch wurde noch einige Zeit gerührt, dann wurde unter striktem Feuchtigkeitsausschluß Filtriert Der Rückstand wurde mit Petroläther gewaschen und dann wurden die vereinigten Filtrate im Vakuum von der Hauptmenge Methylenchlorid befreit Man erhielt so eine Lösung des silylie^rten (l-Aminocyclohexyl-l)-penicillins (Lösung A).

Eine Lösung von 34 g 2-äthylhexansaurem Natrium in 20OmI absolutem Tetrahydrofuran und 100 ml absolutem Petroläther (die insgesamt 574 mg Was&er enthielt) wurde unter Rühren mit der Lösung A versetzt. Der Niederschlag wurde nach 2 Stunden abgesaugt und mit Äther gewaschen. Nach Trocknen bei 8O⁰C im Vakuum erhielt man so das Natriumsalz des (1 A.minocyclohexy 1-1)-penicillins in einer Ausbeute von 73,8 g= 101$% der Theorie mit einem jodonietrisch bestimmten Penicillingehalt von 84%.

Claims (1)

1. Patentansprüche;

   I. Verfahren zur Herstellung von Kalium-, Natrium- oder Cajciumsalzen von Penicillinen durch Acylierung von 6-Aminopenicillansäure, deren Carboxylgruppe und gegebenenfalls auch deren 6-Aminogruppe durch Suylreste der allgemeinen Formel