BRPI0614670A2 - inibidores macrocìclicos do vìrus da hepatite c - Google Patents

Abstract

INIBIDORES MACROCìCLICOS DO VìRUS DA HEPATITE C. Inibidores de HCV de fórmula (I), e os N-óxidos, sais e formas estereoquimicamente isoméricas suas, em que R^1^ é arila ou um monocíclico de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado ou sistema de anel heterocíclico bicíclico de 8 a 12 membros contendo um nitrogênio e, opcionalmente, de um a três oxigênios, enxofres ou nitrogênios, em que o referido sistema de anel pode ser opcionalmente susbtituído; L é uma ligaçãio direta, -O-, -O-alcanodiila C~1-4~, -O-CO-, -O-C(=O)-NR^5a^- ou -O-C-(=O)-NR^5a^-alcanodiila C~1-4~; R^2^ é hidrogênio, -OR^6^-, - C(=O)OR^6^, -C(=O)R^7^, -C(=O)NR^5a^R^5b^, -C(=O)NHR^5c^, -NR^5a^R^5b^, -NHR^5c^, - NHSO~p~NR^5a^R^5b^, -NR^5a^SO~p~R^8^ ou -B(OR^6^)~2~; R^3^ e R^4^ são hidrogênio ou alquila C~1-6~; ou R^3^ ou R^4^ tomados junts podem formar um anel cicloaquila C~3-7~; n é 3, 4, 5 ou 6; p é 1 ou 2; arila é fenila; naftila, indanila ou 1,2,3,4-tetraidronaftila, cada um dos quais pode ser Het opcionalmente substituído é um anel heterocíclico saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado de 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 heteroátomos, cada um independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, sendo opcionalmente condensado com um anel benzeno, e em que o grupo Het como um todo pode ser opcionalmente susbtituído; composições farmacêuticas contendo compostos (I) e processos para preparar compostos (I). Combinações biodisponíveis dos inibidores de HCV de fórmula (I) com ritronavir são também fornecidas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESMACROCÍCLICOS DO VÍRUS DA HEPATITE C".

A presente invenção refere-se a compostos macrocíclicos comatividade inibitória na replicação do vírus da hepatite C (HCV). Ela ainda dizrespeito às composições compreendendo esses compostos como ingredien-tes ativos, assim como processos para preparar esses compostos e compo-sições.

O vírus da hepatite C é a principal causa de doença hepáticacrônica pelo mundo e se tornou um foco de pesquisa médica considerável.HCV é um membro da família Flaviviridae de vírus do gênero hepacivirus, eestá intimamente relacionado com o gênero flavivirus, o qual inclui uma vari-edade de vírus implicados em doença humana, tais como o vírus da denguee o vírus da febre amarela, e à família pestivirus animal, a qual inclui o vírusda diarréia viral bovina (BVDV). HCV é um vírus de RNA de filamento único,de sentido positivo, com um genoma de cerca de 9.600 bases. O genomacompreende tanto regiões 5' quanto 3' não-traduzidas, as quais adotam es-truturas de RNA secundárias, e uma estrutura de leitura aberta central quecodifica uma única poliproteína de cerca de 3.010 - 3.030 aminoácidos. Apoliproteína codifica dez produtos de gene, os quais são gerados a partir dapoliproteína precursora por uma série orquestrada de clivagens endoproteo-líticas co- e pós-traducional mediada tanto por proteases hospedeiras quantovirais. As proteínas estruturais virais incluem a proteína de nucleocapsídeocentral, e duas glicoproteínas de envelope E1 e E2. As proteínas não-estruturais (ND) codificam algumas funções enzimáticas virais essenciais(helicase, polimerase, protease), assim como proteínas de função desco-nhecida. A replicação do genoma viral é mediada por uma RNA polimerasedependente de RNA, codificada pela proteína não-estrutural 5b (NS5B). A-lém da polimerase, as funções de protease e helicase viral, ambas codifica-das na proteína NS3 bifuncional, foram demonstradas como sendo essenci-ais para a replicação do RNA de HCV. Além da serina protease NS3, HCVtambém codifica uma metaloproteinase na região NS2.

Após a infecção aguda inicial, a maioria dos indivíduos infecta-dos desenvolve hepatite crônica porque o HCV replica preferivelmente noshepatócitos, mas não é diretamente citopático. Particularmente, a falta deuma resposta de T-linfócito vigorosa e a alta propensão do vírus para modifi-car aparentam promover uma alta taxa de infecção crônica. Hepatite crônicapode progredir para a fibrose hepática que leva à cirrose, doença hepáticaterminal e HCC (carcinoma hepatocelular), tornando-a a causa principal dostransplantes de fígado.

Existem 6 genótipos de HCV principais e mais de 50 subtipos, osquais são diferentemente distribuídos geograficamente. HCV do tipo 1 é ogenótipo predominante na Europa e nos EUA. A heterogeneidade genéticaextensiva do HCV tem importantes implicações diagnosticas e clínicas, pro-vavelmente explicando dificuldades no desenvolvimento de vacina e a faltade resposta à terapia.

A transmissão do HCV pode ocorrer através do contato comprodutos de sangue ou sangue contaminado, por exemplo, após a transfu-são sangüínea ou uso de fármacos intravenosos. A introdução de testes dediagnóstico usada na varredura sangüínea levou a uma tendência a jusantena incidência de HCV pós-transfusão. Entretanto, dado à lenta progressãopara a doença hepática terminal, as infecções existentes irão continuar aapresentar um sério econômico e médico por décadas.

Terapias de HCV atuais são baseadas no interferon-alfa (IFN-a)(peguilado) na combinação com ribavirina. Essa terapia de combinação pro-porciona uma resposta virológica sustentada em mais de 40% dos pacientesinfectados pelo vírus de genótipo 1 e cerca de 80% daqueles infectados pe-los genótipos 2 e 3. Além da eficácia limitada do HCV tipo 1, essa terapia decombinação tem efeitos colaterais significativos e é pouco tolerada em mui-tos pacientes. Os principais efeitos colaterais incluem sintomas tipo influen-za, anormalidades hematológicas e sintomas neuropsiquiátricos. Dessa for-ma, há uma necessidade para tratamentos eficazes, convenientes e melhortolerados.

Recentemente, dois inibidores de protease de HCV peptidomi-méticos têm ganhado atenção como candidatos clínicos, a saber, BILN-2061descrito em WOOO/59929 e VX-950 revelado em W003/87092. Uma varie-dade de inibidores da HCV protease similar também foi revelada na literaturaacadêmica e de patente. Também se tornou aparente que a administraçãosustentada de BILN-2061 e VX-950 seleciona mutantes de HCV os quaissão resistentes ao fármaco respectivo, chamados mutantes de escape defármaco. Esses mutantes de escape de fármaco têm mutações característi-cas no genoma da HCV protease, notavelmente D168V, D168A e/ou A156S.Concordantemente, fármacos adicionais com diferentes padrões de resis-tência são requeridos para proporcionar aos pacientes debilitados com op-ções de tratamento, e terapia de combinação com múltiplos fármacos é pro-vável de ser a norma no futuro, mesmo para o tratamento de primeira linha.

Experiência com fármacos de HIV, e particularmente inibidoresde HIV protease, adicionalmente enfatizaram que farmacocinéticas sub-ótimas e regimes de dosagem complexos rapidamente resultam em falhasde complacência inadvertidas. Isso, por sua vez, significa que a concentra-ção baixa de 24 horas (concentração plasmática mínima) para os respecti-vos fármacos em um regime de HIV freqüentemente cai abaixo do limiar deICgo ou de ED90 por grandes partes do dia. É considerado que um nível baixode 24 horas de pelo menos a IC5o e, mais realisticamente, a IC90 ou ED90, éessencial para reduzir o desenvolvimento de mutantes de escape de fárma-cos.

O alcance da farmacocinética necessária e do metabolismo defármaco para permitir tais níveis baixos proporciona um desafio severo parao projeto do fármaco. A forte natureza peptidomimética dos inibidores daHCV protease da técnica anterior, com múltiplas ligações peptídicas, repre-senta barreiras farmacocinéticas para regimes de dosagem eficazes.

Existe uma necessidade para os inibidores de HCV, os quaispodem superar as desvantagens da atual terapia de HCV tais como efeitoscolaterais, eficácia limitada, a emergência de resistência e falhas de compla-cência.

A presente invenção envolve inibidores de replicação de HCV,os quais são atraentes não somente em termos de suas atividades comoinibidores de HCV1 mas também para a sua boa permeabilidade celular ebiodisponibilidade concomitante.

A presente invenção envolve inibidores de replicação de HCV,os quais podem ser representados pela fórmula (I):

<formula>formula see original document page 5</formula>

os N-óxidos, sais e formas estereoquimicamente isoméricas su-as, em que a linha tracejada representa dupla ligação entre os átomos C7 eC8;

R1 é arila ou um monocíclico de 5 ou 6 membros saturado, par-cialmente insaturado ou completamente insaturado ou um sistema de anelheterocíclico bicíclico de 9 a 12 membros, em que o referido sistema de anelcontém um nitrogênio, e opcionalmente de um a três heteroátomos adicio-nais selecionados do grupo consistindo em oxigênio, enxofre e nitrogênio, eem que os membros do anel remanescentes são átomos de carbono; emque o referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituído em qual-quer átomo do anel de carbono ou nitrogênio com um, dois, três ou quatrosubstituintes, cada um independentemente selecionado de cicloalquila C3.7,arila, Het, -C(=0)NR5aR5b, -C(=0)R7, -C(=0)0R6a e alquila Ci-6 opcionalmen-te substituído por cicloalquila C3-7, arila, Het, -C(=0)NR5aR5b, -NR5aR5b1 -C(=0)R7, -NR5aC(=0)R7, -NR5aSOpR8, -SOrR8, -SOpNR5aR5b, -C(=0)0R6 ou-NR5aC(=0)0R6a; e em que os substituintes em qualquer átomo de carbonodo anel heterocíclico podem também ser selecionados de -OR81 -SR8, halo-gênio, polialoalquila C1-6l oxo, tio, ciano, nitro, azido, -NR5aR5b, -NR5aC(=0)R7, -NR5aSOpR8, -SOpR8, -SOpNR5aR5b, -C(O)OH e -NR5aC(=0)0R6a;

L é uma ligação direta, -O-, -O-alcanodiila C1-4, -O-CO-, -O-C(=0)-NR5a- ou -0-C(=0)-NR5a-alcanodiila C1-4;

R2 representa hidrogênio, -OR6, -C(=0)0R6, -C(=0)R7, -C(=0)N R5aR5b, -C(=0)NHR5c, -NR5aR5b1 -NHR5c, -NHSOpNR5aR5b, -NR5aSOpR8 ou -B(OR6)2;

R3 e R4 são hidrogênio ou alquila C1-6; ou R3 e R4 tomados jun-tos podem formar um anel cicloalquila C3-7;

η é 3, 4, 5 ou 6;ρ é 1 ou 2;cada R5a e R5b são, independentemente, hidrogênio, cicloalquilaC3.7, arila, Het, alquila C1-6 opcionalmente substituído por halo, alcóxi C1-6,ciano, polialoalcóxi C1-6, cicloalquila C3-7, arila, ou com Het; ou R5a e R5b to-mados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formamgrupos pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-alquilpiperazinila C1-6, 4-alquilcarbonilpiperazinila C1-6 e morfolinila; em que os grupos morfolinila epiperidinila podem ser opcionalmente substituídos por um ou por dois radi-cais alquila C1-6;

R5c é cicloalquila C3.7, arila, Het, -O-cicloalquila C3-7, -O-arila, -O-Het, alquila C1-6 ou alcóxi C1-6, em que a referida alquila C1-6 ou alcóxi C1-6pode ser cada um opcionalmente substituído por -C(=0)0R6, cicloalquila C3-7, arila ou Het;

R6 é hidrogênio; alquenila C2.6; Het; cicloalquila C3-7 opcional-mente substituída por alquila C1-6; ou alquila Ci-6 opcionalmente substituídapor cicloalquila C3-7, arila ou Het;

R6a é alquenila C2-6, cicloalquila C3-7, Het ou alquila C-1-6 opcio-nalmente substituída por cicloalquila C3-7, arila ou Het;

R7 é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3.7 ou arila;

R8 é hidrogênio, polialoalquila C1-6, arila, Het, cicloalquila C3-7opcionalmente substituída por alquila C1-6, ou alquila C1-6 opcionalmentesubstituída por cicloalquila C3-7, arila ou Het;

arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila, naftila, inda-nila ou 1,2,3,4-tetraidronaftila, cada uma das quais pode ser opcionalmentesubstituída por um, dois ou três substituintes selecionados de halo, alquilaC1-6, polialoalquila C1-6, hidróxi, alcóxi C1-6, polialoalcóxi C1-6, alcóxi C1-6-alquila C1-6, carboxila, álquilcarbonila C1-6, alcoxicarbonila C1-6, ciano, nitro,amino, mono- ou dialquilamino C1.6, aminocarbonila, mono- ou dialquilami-nocarbonila C1-6, azido, mercapto, cicloalquila C3-7> fenila, piridila, tiazolila,pirazolila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-alquilpiperazinila C1-6, 4-alquilcarbonilpiperazinila C1-6 e morfolinila; em que os grupos morfolinila epiperidinila podem ser opcionalmente substituídos por um ou com dois radi-cais alquila C1-6; e os grupos fenila, piridila, tiazolila, pirazolila podem ser op-cionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independen-temente selecionado de alquila C1-6, alcóxi C1-6, halo, amino, mono- ou dial-quilamino C1-6;

Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocícli-co saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado conten-do 1 a 4 heteroátomos, cada um independentemente selecionado de nitro-gênio, oxigênio e enxofre, o referido anel heterocíclico sendo opcionalmentecondensado com um anel benzeno, e em que o grupo Het como um todopode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, cadaum independentemente selecionado do grupo consistindo de halogênio, al-quila C-i-6, polialoalquila C1-6, hidroxila, alcóxi C1-6, polialoalcóxi C1-6, alcóxiC1-6alquila C1-6, carboxila, alquilcarbonila C1-6, alcoxicarbonila C1-6, ciano,nitro, amino, mono- ou dialquilamino C1-6, aminocarbonila, mono- ou dialqui-Iaminocarbonila C1-6, cicloalquila C3.7, fenila, piridila, tiazolila, pirazolila, pirro-lidinila, piperidinila, piperazinila, 4-alquilpiperazinila C1-6, 4-alquilcarbonila C1-6-piperazinila C1-6 e morfolinila; em que os grupos morfolinila e piperidinilapodem ser opcionalmente substituídos por um ou com dois radicais alquilaC1-6; e os grupos fenila, piridila, tiazolila, pirazolila podem ser opcionalmentesubstituídos por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um independentemente sele-cionado de alquila C1-6, alcóxi Ci-6, halogênio, amino, mono- ou dialquilaminoC-I-6.

Os compostos da presente invenção são surpreendentes porqueapesar de sua flexibilidade estrutural decrescente, eles são fármacos ativoscontra HCV. Isso é contrário à atual opinião prevalecente a qual espera me-nos fármacos ativos com anéis macrocíclicos menos flexíveis.

Além disso, os compostos da presente invenção com peso mo-lecular relativamente mais baixo são mais fáceis de sintetizar, partindo dosmateriais de partida que são comercialmente disponíveis ou prontamentedisponíveis através de procedimentos de síntese conhecidos na técnica.

A invenção ainda se refere aos métodos para a preparação doscompostos de fórmula (I), aos N-óxidos, sais de adição, aminas quaterná-rias, complexos metálicos e formas estereoquimicamente isoméricas suas,seus intermediários e ao uso dos intermediários na preparação dos compos-tos de fórmula (I).

A invenção se refere aos compostos de fórmula (I) per se, aosN-óxidos, aos , sais de adição, aminas quaternárias, complexos metálicos eformas estereoquimicamente isoméricas suas para uso como medicamento.A invenção ainda se refere às composições farmacêuticas compreendendoum veículo e uma quantidade antiviral eficaz de um composto de fórmula (I)conforme aqui especificado. As composições farmacêuticas podem compre-ender combinações dos compostos anteriormente mencionados com outrosagentes anti-HCV. A invenção ainda se refere às composições farmacêuti-cas anteriormente mencionadas para administração a um indivíduo sofrendode infecção por HCV.

A invenção também se refere ao uso de um composto de fórmu-la (I), ou um N-óxido, sal de adição, amina quaternária, complexo metálicoou formas estereoquimicamente isoméricas suas para a produção de ummedicamento para a inibição da replicação do HCV. Ou a invenção se referea um método de inibição de replicação de HCV em um animal de sanguequente, o referido método compreendendo a administração de uma quanti-dade efetiva de um composto de fórmula (I) ou um N-óxido, sal de adição,amina quaternária, complexo metálico ou formas estereoquimicamene iso-méricas suas.

Conforme usado anteriormente e de agora em diante, as seguin-te definições se aplicam, a não ser que seja notado de outra forma.

O termo halo é genérico para flúor, cloro, bromo e iodo.

O termo "polialoalquila Ci-6" como um grupo ou parte de um gru-po, por exemplo, em polialoalcóxi Ci-6, é definido como alquila Ci-6 mono- oupolialossubstituída, particularmente alquila C1-6 substituída por até um, dois,três, quatro, cinco, seis ou mais átomos de halogênio, tais como metila ouetila com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluormetila, trifluormeti-la, trifluoretila. É preferida a trifluormetila. Também incluídas são os gruposperfluoralquila C-i-6, os quais são grupos alquila Ci-6 em que todos os átomosde hidrogênio são substituídos por átomos de flúor, por exemplo, pentafluo-retila. No caso, mais de um átomo de halogênio está ligado a um grupo al-quila dentro da definição de polialoalquila C1-6, os átomos de halogênio po-dem ser os mesmos ou diferentes.

Conforme aqui utilizado, "alquila C1-4" como um grupo ou partede um grupo, define radicais hidrocarboneto de cadeia saturada linear ouramificada com de 1 a 4 átomos de carbono tais como, por exemplo, metila,etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-1-propila; "Alquila Ci-6"engloba radicais alquila C1-4 e seus homólogos superiores com 5 ou 6 áto-mos de carbono tais como, por exemplo, 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 2-metil-1 -butila, 2-metil-1-pentila, 2-etiM-butila, 3-metil-2-pentila e semelhantes. De interesse entre alquila Ci.6 é alquila C1-4.

O termo "alquenila C2V como um grupo ou parte de um grupodefine radicais de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com liga-ções carbono-carbono saturadas e pelo menos uma dupla ligação, e com de2 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etenila (ou 2-vinila), 1-propenila, 2-propenila (ou alila), 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-propenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 2-metil-2-butenila, 2-metil-2-pentenila e semelhantes. De interesse dentre al-quenila C2-6 é alquenila C2-4.O termo "alquinila C2V como um grupo ou parte de um grupodefine radicais de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada com liga-ções carbono-carbono saturadas e pelo menos uma tripla ligação, e com de2 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila e semelhantes. De interesse dentre alquinila C2-6 é alquinila C2-4.

Cicloalquila C3-7 é genérico para ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, cicloexila e cicloeptila. Cicloalquila C3-7, quando substituído em arilaou Het, em particular é ciclopropila.

Alcanodiila C1-6 define radicais de hidrocarboneto de cadeia line-ar ou ramificada saturada bivalente com de 1 a 6 átomos de carbono taiscomo, por exemplo, metileno, etileno, 1,3-propanodiila, 1,4-butanodiila, 1,2-propanodiila, 2,3-butanodiila, 1,5-pentanodiila, 1,6-hexanodiila e semelhan-tes. De interesse dentre alcanodiila Ci-6 é alcanodiila C1.4.

Alcóxi C1-6 significa alquilóxi Ci-6, em que alquila Ci-6 é conformedefinido acima.

Conforme usado aqui anteriormente, o termo (=0) ou oxo formauma porção carbonila quando ligada a um átomo de carbono, uma porçãosulfóxido quando ligada a um átomo de enxofre e uma porção sulfonilaquando dois dos referidos termos são ligados a um átomo de enxofre. Sem-pre que um anel ou sistema de anel for substituído por um grupo oxo, o áto-mo de carbono ao qual o oxo está ligado é um carbono saturado.

O radical bivalente L pode ser -O-alcanodiila C1-4-, -O-CO-, -O-C(=0)-NR5a- ou -0-C(=0)-NR5a-alcanodiila C1^; esses radicais bivalentes,particularmente, estão ligados à porção pirrolidina por seu átomo de oxigê-nio.

O radical Het é um heterociclo conforme especificado nesse re-latório descritivo e reivindicações. Exemplos de Het compreendem, por e-xemplo, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, pirrolila, pirazolila,imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazinolila, isotiazinolila, tiazolila, isotiazolila,oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila (incluindo 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila),tetrazolila, furanila, tienila, piridila, pirimidila, piridazinila, triazinila, ou qual-quer um dos tais heterociclos condensados com um anel benzeno, tal comoindolila, indazolila (particularmente 1H-indazolila), indolinila, quinolinila, te-traidroquinolinila (particularmente 1,2,3,4-tetraidroquinolinila), isoquinolinila,tetraidroisoquinolinila (particularmente 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila), quina-zolinila, quinoxalinila, cinolinila, ftalazinila, benzimidazolila, benzoxazolila,benzisoxazolila, benzotiazinolila, benzisotiazinolila, benzotiazolila, benzoxa-diazolila, benzotiadiazolila, benzo-1,2,3-triazolila, benzo-1,2,4-triazolila, ben-zotetrazolila, benzofuranila, benzotienila, benzopirazolila e semelhantes. Deinteresse dentre os radicais Het estão aqueles os quais são não-saturados,particularmente aqueles com um caráter aromático. De interesse adicionalsão aqueles radicais Het os quais são monocíclicos.

Cada um dos radicais Het ou R1 no parágrafo anterior e no pró-ximo podem ser opcionalmente substituídos por a quantidade e tipo de subs-tituintes mencionados nas definições dos compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I). Alguns dos radicaisHet ou R1 mencionados nesse e no parágrafo seguinte podem ser substituí-dos por um, dois ou três substituintes hidróxi. Tais anéis hidróxi substituídospodem ocorrer como suas formas tautoméricas, suportando grupos ceto. Porexemplo, uma porção 3-hidroxipiridazina pode ocorrer na sua forma tauto-mérica 2H-piridazin-3-ona. Alguns exemplos de radicais Het ou R1 ceto-substituídos são l,3-diidrobenzimidazol-2-ona, 1,3-diidroindol-2-ona, 1H-indol-2,3-diona, 1H-benzo[d]isoxazol, 1H-benzo[d]isotiazol, 1H-quinolin-2-ona, 1H-quinolin-4-ona, 1H-quinazolin-4-ona, 9H-carbazol e 1H-quinazolin-2-ona.Onde Het é piperazinila, ele é preferivelmente substituído na sua posição 4por um substituinte ligado ao nitrogênio 4 com um átomo de carbono, porexemplo, 4-alquila C1-6, 4-polialoalquila C1-6, alcóxi C1-6-alquila C1-6, alquil-carbonila C1-6, cicloalquila C3-7·

R1 pode ser um monocíclico de 5 ou 6 membros saturado, parci-almente insaturado ou completamente insaturado ou um sistema de anelheterocíclico bicíclico de 9 a 12 membros, conforme especificado nesse rela-tório descritivo e reivindicações. Exemplos do referido sistema de anel mo-nocíclico ou bicíclico compreendem qualquer um dos anéis mencionados noparágrafo acima como exemplos do radical Het e adicionalmente qualquerum dos heterociclos monocíclicos mencionados no parágrafo acima que es-tão condensados com piridila ou pirimidinila tais como, por exemplo, pirrolo-piridina (particularmente 1 H-pirrolo[2,3]-b]piridina, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina),naftiridina (particularmente 1,8-naftiridina), imidazopiridina (particularmenteIH-imidazo[4,5-c]piridina, IH-imidazo[4,5-b]piridina), piridopirimidina, purina(particularmente 7H-purina) e semelhantes.

Radicais Het ou R1 interessantes compreendem, por exemplo,pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, pirrolila, pirazolila, imidazoli-Ia, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazoli-Ia (incluindo 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila), tetrazolila, furanila, tienila, piridi-la, pirimidila, piridazinila, pirazolila, triazinila ou qualquer um de tais heteroci-clos condensados com um anel benzeno, tais como indolila, indazolila (parti-cularmente 1H-indazolila), indolinila, quinolinila, tetraidroquinolinila (particu-Iarmente 1,2,3,4-tetraidroquinolinila), isoquinolinila, tetraidroisoquinolinila(particularmente 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila), quinazolinila, ftalazinila, ben-zimidazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzoxadiazolila,benzotiadiazolila, benzofuranila, benzotienila.

Os radicais Het pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila,piperazinila 4-substituída são preferivelmente ligados através de seu átomode nitrogênio (isto é, 1-pirrolidinila, 1 -piperidinila, 4-morfolinila, 1 -piperazinila, 1-piperazinila 4-substituída).

Cada "arila" é conforme especificado acima e preferivelmente éfenila substituída por os substituintes especificados acima. Isso se aplicaigualmente ao arilalquila Ci-6, o qual, particularmente, pode ser arilmetila, porexemplo, benzila.

Deve ser notado que as posições radicais em qualquer porçãomolecular usada nas definições podem estar em qualquer lugar de tal por-ção, contanto que ela seja quimicamente estável.

Radicais usados nas definições das variáveis incluem todos osisômeros possíveis, a não ser que seja indicado de outra forma. Por exem-plo, piridila inclui 2-piridila, 3 -piridila e 4-piridila; pentila inclui 1-pentila, 2-pentila e 3-pentila.

Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em qualquerconstituinte, cada definição é independente.

Sempre que usado de agora em diante, o termo "compostos defórmula (I)" ou "os presentes compostos" ou termos similares, significa incluiros compostos de fórmula (I), cada um e qualquer um dos seus subgrupos,seus pró-fármacos, N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, comple-xos metálicos e formas estereoquimicamente isoméricas. Uma modalidadecompreende os compostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compos-tos de fórmula (I) aqui especificados, assim como os N-óxidos, sais, como assuas possíveis formas estereoisoméricas. Outra modalidade compreende oscompostos de fórmula (I) ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I)aqui especificado, assim como os sais como as suas possíveis formas este-reoisoméricas.

Os compostos de fórmula (I) têm vários centros de auiralidade eexistem como formas estereoquimicamente isoméricas. O termo "formasestereoquimicamente isoméricas", conforme aqui utilizado, define todos ospossíveis compostos feitos dos mesmos átomos ligados pela mesma se-qüência de ligações, mas tendo diferentes estruturas tridimensionais asquais não são permutáveis, as quais os compostos de fórmula (I) podempossuir.

Com referência aos exemplos onde (R) ou (S) é usado para de-signar a configuração absoluta de um átomo quiral em um substituinte, adesignação é feita levando-se em consideração o composto inteiro e não osubstituinte isoladamente.

A não ser que seja mencionado ou indicado de outra forma, adesignação química de um composto engloba a mistura de todas as formasestereoquimicamente isoméricas possíveis, as quais o referido compostopode possuir. A referida mistura pode conter todos os diasteroisômeros e/ouenantiômeros de estrutura molecular básica do referido composto. Todas asformas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da presente inven-ção, tanto na forma pura quanto na misturada uma com a outra são tencio-nadas para serem abarcadas dentro do escopo da presente invenção.

Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá-rios, conforme aqui mencionado, são definidas como isômeros substancial-mente livres de outras formas enantioméricas ou diasteroisoméricas damesma estrutura molecular básica dos referidos compostos ou intermediá-rios. Particularmente, o termo "estereoisomericamente puro" envolve com-postos ou intermediários com um excesso estereoisomérico de pelo menos80% (isto é, mínimo de 90% de um isômero e máximo de 10% dos outrosisômeros possíveis) até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é,100% de um isômero e nenhum do outro), mais particularmente, compostosou intermediários com um excesso estereoisomérico de 90% até 100%, ain-da mais particularmente com um excesso estereoisomérico de 94% até100% e, mais em particular, com um excesso estereoisomérico de 97% até100%. Os termos "enantiomericamente puro" e "diasteroisomericamente pu-ro" deve ser entendido de uma forma similar, mas então levando em consi-deração o excesso enantiomérico, e o excesso diasteroisomérico, respecti-vamente, da mistura em questão.

Formas estereoisomericamente puras dos compostos e interme-diários dessa invenção podem ser obtidos pela aplicação de procedimentosconhecidos na técnica. Por exemplo, enantiômeros podem ser separadosuns dos outros pela cristalização seletiva de seus sais diastereoisoméricoscom ácidos ou bases oticamente ativos. Seus exemplos são o ácido tartári-co, ácido dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico e ácido canforsulfônico. Alterna-tivamente, enantiômeros podem ser separados por técnicas cromatográficasusando fases estacionárias quirais. As referidas formas isoméricas estereo-quimicamente puras também podem ser derivadas das formas isoméricasestereoquimicamente puras correspondentes dos materiais de partida apro-priados, com a condição de que a reação ocorra estereoespecificamente.Preferivelmente, se um estereoisômero específico for desejado, o referidocomposto é sintetizado por métodos estereoespecíficos de preparação. Es-ses métodos irão vantajosamente empregar materiais de partida enantiome-ricamente puros.Os racematos diastereoisoméricos dos compostos de fórmula (I)podem ser obtidos separadamente por métodos convencionais. Métodos deseparação física apropriados que podem ser vantajosamente empregadossão, por exemplo, cristalização seletiva e cromatografia, por exemplo, cro-matografia em coluna.

Para alguns dos compostos de fórmula (I), seus N-óxidos, sais,solvatos, aminas quaternárias ou complexos metálicos, e os intermediáriosusados na sua preparação, a configuração estereoquímica absoluta não foiexperimentalmente determinada. Uma pessoa versada na técnica é capazde determinar a configuração absoluta de tais compostos usando-métodosconhecidos na técnica tais como, por exemplo, difração de raio X.

A presente invenção também é tencionada para incluir todos osisótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Isótopos inclu-em aqueles átomos com o mesmo número atômico, porém diferentes núme-ros de massa. A título de exemplo geral e sem limitação, isótopos de hidro-gênio incluem trítio e deutério. Isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.

O termo "pró-fármaco", conforme usado por todo esse texto, sig-nifica os derivados farmacologicamente aceitáveis tais como ésteres, amidase fosfatos, de forma que o produto de biotransformação in vivo resultante doderivado é o fármaco ativo conforme definido nos compostos de fórmula (I).A referência por Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis of The-rapeutics, 8â ed, McGraw-HiII, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", ρ13-15) descrevendo pró-fármacos geralmente é por meio disso incorporada.Pró-fármacos preferivelmente têm excelente solubilidade aquosa, biodispo-nibilidade aumentada e são prontamente metabolizados nos inibidores ativosin vivo. Pró-fármacos de um composto da presente invenção podem ser pre-parados pela modificação de grupos funcionais presentes no composto detal forma que as modificações sejam clivadas, seja por manipulação rotineiraou in vivo, para o composto de origem. São preferidos pró-fármacos de éster farmaceuticamente aceitá-vel que são hidrolisáveis in vivo e são derivados daqueles compostos defórmula (I) com um grupo hidroxila ou carboxila. Um éster hidrolisável in vivoé um éster, o qual é hidrolisado no corpo humano ou animal para produzir oácido ou álcool de origem. Esteres farmaceuticamente aceitáveis adequadospara carbóxi incluem ésteres de alcoximetila Ci-6, por exemplo, metoximetila,ésteres de alcanoiloximetila C1.6, por exemplo, pivaloiloximetila, ésteres deftalidila, ésteres de cicloalcoxicarbonilóxi C3-8-alquila C1-6, por exemplo, 1-cicloexilcarboniloxietila; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetila, por exemplo, 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetila; e ésteres de alcoxicarboniloxietila Ci-6, porexemplo, 1-metoxicarboniloxietila, os quais podem ser formados em qual-quer grupo carbóxi nos compostos dessa invenção.

Um éster hidrolisável in vivo de um composto de fórmula (I) con-tendo um grupo hidroxila inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres de fos-fato e éteres de α-aciloxialquila e compostos relacionados os quais comoresultado da hidrólise in vivo da quebra do éster para produzir o grupo hidró-xi de origem. Exemplos de éteres α-aciloxialquila incluem acetoximetóxi e2,2-dimetilpropioniloximetóxi. Uma seleção dos grupos formadores de ésterhidrolisáveis in vivo para hidróxi incluem alcanoíla, benzoíla, fenilacetila ebenzoíla substituída, alcoxicarbonila (para produzir ésteres de alquilcarbona-to), dialquilcarbamoíla e N-(dialquilaminoetila)-N-alquilcarbamoíla (para pro-duzir carbamatos), dialquilaminoacetila e carboxiacetila. Exemplos de substi-tuintes na benzoíla incluem morfolino e piperazino ligados de um átomo denitrogênio do anel através de um grupo metileno para a posição 3- ou 4- doanel benzoíla.

Para uso terapêutico, sais dos compostos de fórmula (I) são a-queles em que o contra-íon é farmaceuticamente aceitável. Entretanto, saisdos ácidos e bases os quais não são farmaceuticamente aceitáveis tambémpodem encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de umcomposto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, sejam farmaceutica-mente aceitáveis ou não, estão incluídos no âmbito da presente invenção.

Os sais de ácido e base farmaceuticamente aceitáveis, conformemencionado mais acima, são tencionados para compreender as formas desal de adição de ácido e base não-tóxicas terapeuticamente ativas as quaisos compostos de fórmula (I) são capazes de formar. Os sais de adição deácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser convenientemente obtidospelo tratamento da forma de base com tal ácido apropriado. Ácidos apropri-ados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hi-droálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, nítrico, fos-fórico e ácidos do tipo; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, acético,propanóico, hidroxiacético, lático, pirúvico, oxálico (isto é, etanodióico), ma-lônico, succínico (isto é, ácido butanodióico), maléico, fumárico, málico (istoé, ácido hidroxibutanodióico), tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossul-fônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamóico e semelhantes.

Em oposto, formas do referido sal podem ser convertidas pelotratamento com uma base apropriada na forma de base livre.

Os compostos de fórmula (I) contendo um próton ácido tambémpodem ser convertidos nas formas de seus sais de adição de metal não-tóxico ou de amina por tratamento com bases orgânicas ou inorgânicas a-propriadas. formas de sal de base apropriadas compreendem, por exemplo,os sais de amônio, os sais de metal alcalinos e alcalino-terrosos, por exem-plo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e semelhantes, saiscom bases orgânicas, por exemplo, a benzatina, N-metil-D-glucamina, saisde hidrabamina e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina,lisina e semelhantes.

O termo sal de adição, conforme usado aqui acima, compreendeos solvatos os quais os compostos de fórmula (I), assim como os sais dosmesmos, são capazes de formar. Tais solvatos são, por exemplo, hidratos,alcoolatos e semelhantes.

O termo "amina quaternária", conforme usado mais acima, defi-ne os sais de amônio quaternários os quais os compostos de fórmula (I) sãocapazes de formar pela reação entre um nitrogênio básico de um compostode fórmula (I) e um agente quaternizante apropriado, tais como, por exem-pio, um alquiialeto, arilaleto ou arilalquilaleto opcionalmente substituído, porexemplo, metiliodeto ou benziliodeto. Outros reagentes com bons grupos desaída também podem ser usados, tais como alquiltrifluormetanossulfonatos,alquilmetanossulfonatos e alquil-p-toluenossulfonatos. Uma amina quaterná-ria tem um nitrogênio carregado positivo. Contra-íons farmaceuticamenteaceitáveis incluem cloro, bromo, iodo, trifluoracetato e acetato. O contra-íonde escolha pode ser introduzido usando resinas de troca iônica.

As formas de N-óxido dos presentes compostos são tencionadaspara compreender os compostos de fórmula (I), em que um ou vários áto-mos de nitrogênio são oxidados no chamado N-óxido.

Será percebido que os compostos de fórmula (I) podem ter pro-priedades de ligação com metal, quelantes e formadoras de complexo e,dessa forma, podem existir como complexos metálicos ou quelatos metáli-cos. Tais derivados metalizados dos compostos de fórmula (I) são tenciona-dos para serem incluídos dentro do escopo da presente invenção.

Alguns dos compostos de fórmula (I) também podem existir nassuas formas tautoméricas. Tais formas, embora não explicitamente indica-das na fórmula acima, são tencionadas para serem incluídas dentro do es-copo da presente invenção.

Conforme mencionado acima, os compostos de fórmula (I) têmvários centros assimétricos. Para se referir de forma mais eficiente com cadaum desses centros assimétricos, o sistema de numeração conforme indicadona seguinte fórmula estrutural será usado.Centros assimétricos estão presentes nas posições 1, 4 e 6 domacrociclo, assim como no átomo de carbono 3' na porção pirrolidina, ouresíduo de prolina, carregando o grupo -L-R1. Cada um desses centros as-simétricos pode ocorrer na sua configuração R ou S.

A estereoquímica na posição 1 preferivelmente corresponde comaquela de uma configuração de L-aminoácido, isto é, aquela da L-prolina.

Os compostos de fórmula (I) incluem um grupo ciclopropila con-forme representado no fragmento estrutural abaixo:

<formula>formula see original document page 19</formula>em que C7 representa o carbono na posição 7 e carbonos naposição 4 e 6 são átomos de carbono assimétrico do anel ciclopropano.

Não obstante de outros possíveis centros assimétricos em ou-tros segmentos dos compostos da invenção, a presença desses dois centrosassimétricos significa que o composto pode existir como misturas de diaste-reoisômeros, tais como os diastereioisômeros dos compostos de fórmula (I)em que o carbono na posição 7 é configurado ou na conformação sin emrelação à carbonila ou na conformação sin em relação à amida conformemostrado abaixo.

<formula>formula see original document page 19</formula>

C7 na conformação sin em relação à carbonila C7 na conformação sinem relação à amida<formula>formula see original document page 19</formula>

C7 "syn" em relação à carbonila C7 "syn" em relação à amidaUma modalidade envolve os compostos de fórmula (I) em que ocarbono na posição 7 é configurado na conformação sin em relação à car-bonila. Outra modalidade envolve compostos de fórmula (I) em que a confi-guração no carbono na posição 4 é R. Um subgrupo específicos de compos-tos de fórmula (I) são aqueles em que o carbono na posição 7 é configuradona conformação sin em relação à carbonila e em que a configuração na po-sição 4 é R.

Os compostos de fórmula (I) também incluem um resíduo deprolina. São preferidos os compostos de fórmula (I) em que o substituinte naposição 1 (ou 5') e o substituinte -L-R1 (na posição 3') estão em uma configu-ração trans. De interesse particular são os compostos de fórmula (I) em quea posição 1 tem a configuração correspondente à L-prolina e o substituinte -L-R1 está em uma configuração trans em relação à posição 1. Preferivelmen-te os compostos de fórmula (I) têm a estereoquímica conforme indicada naestrutura de fórmula (l-a) conforme representado abaixo:

<formula>formula see original document page 20</formula>

Uma modalidade da presente invenção envolve compostos defórmula (I) ou de fórmula (l-a), ou de qualquer subgrupo de compostos defórmula (I), em que uma ou mais das seguintes condições se aplica:

(a) R3 e R4 são ambos hidrogênio;

(b) L é -O-;

(c) uma dupla ligação está presente entre os átomos de carbono7 e 8.

Um subgrupo particular de compostos de fórmula (I) são aquelesrepresentados pela seguinte fórmula estrutural:Dentre os compostos de fórmula (l-b), aqueles com a configura-ção estereoquímica dos compostos de fórmula (l-a) são de interesse particu-lar.

A dupla ligação entre os átomos de carbono 7 e 8 nos compos-tos de fórmula (I), ou em qualquer subgrupo dos compostos de fórmula (I),pode estar em uma configuração c/s ou trans. Preferivelmente1 a dupla liga-ção entre os átomos de carbono 7 e 8 está em uma configuração eis, con-forme representado na fórmula (!-b).

Ainda outro subgrupo particular de compostos de fórmula (I) sãoaqueles representados pela seguinte fórmula estrutural:

Dentre os compostos de fórmula (l-c), aqueles com a configura-ção estereoquímica dos compostos de fórmula (l-a) são de interesse particu-lar.

Em (l-a), (l-b) e (l-c), onde aplicável, L, n, R1, R2, R3 e R4 sãoconforme especificado nas definições dos compostos de fórmula (I) ou emqualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) aqui especificados.E para ser entendido que os subgrupos acima definidos doscompostos de fórmulas (l-a), (l-b) ou (l-c), assim como qualquer outro sub-grupo aqui definido, são tencionados para também compreender quaisquerN-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, complexos metálicos e for-mas estereoquimicamente isoméricas de tais compostos.

Quando η é 2, a porção -CH2 entre colchetes por "n" correspon-de à etanodiila nos compostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo doscompostos de fórmula (I). Quando η é 3, a porção -CH2- entre parêntesespor "n" corresponde à propanodiila nos compostos de fórmula (I) ou emqualquer subgrupo dos compostos de fórmula (I). Quando η é 4, a porção -CH2-, entre parênteses por "n", corresponde à butanodiila nos compostos defórmula (I) ou em qualquer subgrupo dos compostos de fórmula (I). Quandoη é 5, a porção -CH2- entre parênteses por "n" corresponde à pentanodiilanos compostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupo dos compostos defórmula (I). Quando η é 6, a porção -CH2- entre parênteses por "n" corres-ponde á hexanodiila nos compostos de fórmula (I) ou em qualquer subgrupodos compostos de fórmula (I). Subgrupos particulares dos compostos defórmula (I) são aqueles compostos em que η é 4 ou 5.

Outros subgrupos dos compostos de fórmula (I) são aquelescompostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo dos compostos de fórmula(I) aqui especificados, em que R1 é fenila, naftila, piridila, piridazinila, triazoli-Ia1 tetrazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, pirimidinila,[l,8]naftiridinila, indolinila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila; todos opcionalmente substituídos por um, dois ou trêssubstituintes selecionados daqueles mencionados em relação à R1 nas defi-nições dos compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos decompostos de fórmula (I).

Outros subgrupos dos compostos de fórmula (I) são aquelescompostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo dos compostos de fórmula(I) aqui especificados, em que

(a) R1 é fenila, naftila (tais como naft-1-ila ou naft-2-ila), quinolini-la (particularmente quinolin-4-ila), isoquinolinila (particularmente isoquinolin-1-ila), quinazolinila (particularmente quinazolin-4-ila), piridila (particularmente3-piridila), pirimidinila (particularmente pirimidin-4-ila), piridazinila (particu-larmente piridazin-3-ila e piridazin-2-ila), [1,8]naftiridinila (particularmente[1,8]naftiridin-4-ila);

(b) R1 é triazolila (particularmente triazol-1-ila, triazol-2-ila), tetra-zolila (particularmente tetrazol-1-ila, tetrazol-2-ila), 6-oxopiridazin-1-ila, pira-zolila (particularmente pirazol-1-ila) ou imidazolila (particularmente imidazol-1-ila, imidazol-2-ila);

(c) R1 é um heterociclo selecionado de

<formula>formula see original document page 23</formula>

e em que cada um dos radicais R1 acima mencionados pode seropcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionadosdaqueles mencionados em relação à R1 nas definições dos compostos defórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I).

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que L é uma ligaçãodireta, -O-, -OC(=O) -, ou -OC(=O)NR5a-, ou particularmente em que L é -OC(=O)NH- ou -O-, ou mais particularmente, em que L é -O-.

Preferivelmente, L é -O- e R1 é conforme especificado acima em(a). Preferivelmente, L é uma ligação direta, e R1 é conforme especificadoacima em (b). Preferivelmente, L é um radical bivalente -OC(=O)-, e R1 éconforme especificado acima em (c).

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos dos compostos de fórmula (I), em que L é -O- e R1 équinolinila (particularmente quinolin-4-ila), isoquinolinila (particularmente iso-quinolin-1-ila), quinazolinila (particularmente quinazolin-4-ila) ou pirimidinila(particularmente pirimidin-4-ila), qualquer um dos quais é, independentemen-te, opcionalmente mono, di ou trissubstituído por alquila C1-6, alcóxi Ci-6, ni-tro, hidroxila, halogênio, trifluormetila, -NR5aR5b, -C(=0)NR5aR5b, cicloalquilaC3-7, arila, Het, -C(=0)0H, ou -C(=0)0R6a; em que arila ou Het são cada um,independentemente, opcionalmente substituído por halogênio, alquila Ci-6,alcóxi G1-6) amino, mono- ou dialquilamino, pirrolidinila, piperidinila, piperazi-nila, 4-alquilpiperazinila Ci-6 (por exemplo, 4-metilpiperazinila), tiomorfolinilaou morfolinila; e em que os grupos morfolinila, tiomorfolinila e piperidinilapodem ser opcionalmente substituídos por um ou dois radicais alquila C1-6.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), em que L e-O- e R1 équinolinila (particularmente quinolin-4-ila), isoquinolinila (particularmente iso-quinolin-1-ila), quinazolinila (particularmente quinazolin-4-ila) ou pirimidinila(particularmente pirimidin-4-ila), qualquer um deles sendo, independente-mente, opcionalmente mono, di ou trissubstituído por grupos metila, etila,isopropila, terc-butila, metóxi, trifluormetila, trifluormetóxi, flúor, cloro, bromo,-NR5aR5b, -C(=0)NR5aR5b, fenila, metoxifenila, cianofenila, halofenila, piridila,alquilpiridila C1-4, pirimidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, alquilpipe-razinila C1-4, pirrolidinila, pirazolila, alquilpirazolila C1-4, tiazolila, alquiltiazolilaC1-4, ciclopropiltiazolila ou mono- ou dialquilaminotiazolila Ci-4; e em quegrupos morfolinila, tiomorfolinila e piperidinila podem ser opcionalmentesubstituídos por um ou dois radicais alquila Ci-6 (particularmente uma ou du-as metilas).

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos dos compostos de fórmula (I), em que R1 é quinolini-la, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 (ou com 1, 2 ou 3) substituintesselecionados daqueles mencionados como possíveis substituintes nos sis-temas de anel monocíclico ou bicíclico de R1, conforme especificado nasdefinições dos compostos de fórmula (I) ou de qualquer um dos subgruposdos compostos de fórmula (I).

Modalidades específicas da invenção são aqueles compostos defórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos dos compostos de fórmula (I), emque R1 é

(d-1) um radical de fórmula

<formula>formula see original document page 25</formula>

(d-2) um radical de fórmula

<formula>formula see original document page 25</formula>

(d-3) um radical de fórmula

<formula>formula see original document page 25</formula>

(d-4) um radical de fórmula

ou, particularmente, (d-4-a) um radical de fórmula25

a):

ιΛΛΛΛ

I

(d-5) um radical de fórmula

<formula>formula see original document page 26</formula>

ou, particularmente, (d-5-a) um radical de fórmula

<formula>formula see original document page 26</formula>em que nos radicais (d-1) - (d-5), assim como em (d-4-a) e (d-5-

cada R1a, R1b R1b', R1dl R1d', R1e, R1f são independentementequalquer um dos substituintes selecionados daqueles mencionados comopossíveis substituintes nos sistemas de anéis monocíclicos ou bicíclicos deR11 conforme especificado nas definições dos compostos de fórmula (I) oude qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I);

ou, particularmente, em que nos radicais (d-1) - (d-5), assim co-mo em (d-4-a) e (d-5-a):

R1b e R1b podem, independentemente, ser hidrogênio, alquila C-1-6, alcóxi C1-6, -NR5aR5b (particularmente amino ou mono- ou dialquilamino C1-6), -C(=0)NR5aR5b, (particularmente aminocarbonila ou mono- ou dialquila-minocarbonila C1-6), nitro, hidroxila, halogênio, trifluormetila, -C(=0)0H ou -C(=0)0R6a (particularmente em que R6a é alquila C1-6);

em que cada R5a, R5b1 R6a mencionados acima ou de agora emdiante independentemente é conforme definido nas definições dos compos-tos de fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos dos compostos de fór-mula (I);

ou, particularmente, em que nos radicais (d-1) - (d-5), assim co-mo em (d-4-a) e (d-5-a): R1a é hidrogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, alquiltioC1-6, monoalquilamino C1-6, amino, cicloalquila C3-7. arila ou Het;

mais especificamente R1a é alcóxi Ci-6, arila ou Het; de interessesão as modalidades em que R1a é metóxi, etóxi, propóxi, fenila, piridüa, tiazo-lila, pirazolila, cada um substituído conforme especificado nas definições doscompostos de fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos dos compostosde fórmula (I); em modalidades específicas, o referido arila ou Het pode, ca-da um, ser independentemente opcionalmente substituído por alquila Ci-6,alcóxi C1-6, amino, mono- ou dialquilamino Ci-6, pirrolidinila, piperidinila, mor-folinila, piperazinila, 4-alquilpiperazinila C1^; e em que a morfolinila, e osgrupos piperidinila podem ser opcionalmente substituídos por um ou doisradicais alquila C1.6; e particularmente R1a pode ser um radical Het; em queHet pode incluir pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-25 alquilpiperazinila Ci-6; e em que os grupos morfolinila, tiomorfolinila e piperi-dinila podem ser opcionalmente substituídos por um ou dois radicais alquilaC1-6·

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos dos compostos de fórmula (I), em que R1a é um ra-dical<formula>formula see original document page 28</formula>

ou, particularmente, em que R1a é selecionado do grupo consis-tindo de:

<formula>formula see original document page 28</formula>

em que, onde possível um nitrogênio pode carregar um substitu-inte R1c ou uma ligação com o restante da molécula; cada R1c é qualquer umdos substituintes R1 pode ser selecionado daqueles mencionados comosubstituintes possíveis nos sistemas de anel monocíclico ou bicíclico de R1,conforme especificado nas definições dos compostos de fórmula (I) ou dequalquer um dos subgrupos dos compostos de fórmula (I);

especificamente cada R1c pode ser hidrogênio, halo, alquila C1-6,alcóxi C1-6, polialoalquila C1-6 (particularmente trifluormetila), -NR5aR5b (parti-cularmente amino ou mono- ou dialquilamino C1-6), -C(=0)NR5aR5b, (particu-larmente aminocarbonila ou mono- ou dialquilaminocarbonila C1-6), nitro, hi-droxila, -C(=0)0H ou -C(=0)0R6a (particularmente em que R6a é alquila C1.6), fenila, piridila, tiazolila, pirazolila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, pipe-razinila, 4-alquilpiperazinila C1-6 (particularmente 4-metilpiperazinila); e emque os grupos morfolinila e piperidinila podem ser opcionalmente substituí-dos por um ou dois radicais alquila C1-6;

mais especificamente, cada R1c pode ser hidrogênio, halo, alqui-la C1-6, amino ou mono- ou dialquilamino C1-6), pirrolidinila, piperidinila, mor-folinila, piperazinila, 4-alquilpiperazinila C^6; e em que os grupos morfolinilae piperidinila podem ser opcionalmente substituídos por um ou dois radicaisalquila C1-6; e os grupos fenila, piridila, tiazolila e pirazolila podem ser opcio-nalmente substituídos por 1, 2 ou 3 (particularmente com 1 ou 2) substituin-tes, cada um independentemente selecionados de alquila C1-6, alcóxi C1-6,halo, amino, mono- ou dialquilamino C1-6;mais especificamente, cada R1c pode ser hidrogênio, halo, alqui-Ia Ci-6, amino ou mono- ou dialquilamino Ci-6, pirrolidinila, piperidinila, morfo-Iinila1 piperazinila, 4-alquilpiperazinila C-i-6; e em que os grupos morfolinila epiperidinila podem ser opcionalmente substituídos por um ou dois radicaisalquila Ci-6;

e em que R1c é substituído em um átomo de nitrogênio, ele épreferivelmente um carbono contendo substituinte que está conectado com onitrogênio através de um átomo de carbono ou um de seus átomos de car-bono;

especificamente, cada R1d e R1d, independentemente, podemser hidrogênio, alquila Ci-6, alcóxi C1-6 ou halo;

ou mais especificamente, cada R1d em (d-3) pode ser hidrogênio,alquila Ci-6, alcóxi C-i-6 ou halo;

especificamente R1e pode ser hidrogênio, alquila C1^, amino,mono- ou dialquilamino Ci-6, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila,4-alquilpiperazinila Ci-6 (particularmente 4-metilpiperazinila); e em que osgrupos morfolinila e piperidinila podem ser opcionalmente substituídos porum ou dois radicais alquila C1.6;

preferivelmente, cada R1b é alcóxi C1-6, mais preferivelmente me-tóxi;

especificamente, R1f pode ser hidrogênio, alquila C-i-6, amino,mono- ou dialquilamino C1-6, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-alquilpiperazinila C1-6 (particularmente 4-metilpiperazinila) ou morfolinila.

Modalidades específicas da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), em que R1 é7-metóxi-2-fenil-quinolin-4-il e L é -O-.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), em que R1 é

(e) isoquinolinila (particularmente 1-isoquinolinila), opcionalmen-te substituída por 1, 2, 3 ou 4 (ou com 1, 2 ou 3) substituintes selecionadosdaqueles mencionados como possíveis substituintes nos sistemas de anelmonocíclico ou bicíclico de R1, conforme especificado nas definições doscompostos de fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos dos compostosde fórmula (I).

Tais modalidades específicas são aquelas em que R1 é

(e-1) um radical de fórmula:

<formula>formula see original document page 30</formula>

ou particularmente (e-1-a) um radical de fórmula:R9b

<formula>formula see original document page 30</formula>

em que R9a1 R9b, R9c, independentemente um do outro, sãoqualquer um dos substituintes selecionados daqueles mencionados comopossíveis substituintes nos sistemas de anel monocíclico ou bicíclico de R11conforme especificado nas definições dos compostos de fórmula (I) ou dequalquer um dos subgrupos dos compostos de fórmula (I); particularmente,R9a pode ter os mesmos significados que R1a conforme especifi-cado acima; particularmente, ele pode ser arila ou Het1 qualquer um dos doissendo opcionalmente substituído por qualquer um dos radicais mencionadoscomo substituintes de arila ou de Het conforme definições especificadas doscompostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos dos compostos defórmula (I) (incluindo a quantidade de substituintes); especificamente o refe-rido arila ou Het podem ser substituídos por 1, 2 ou 3 (particularmente comum) radical ou radicais R10; em que o referido R10 é qualquer um dos radicaismencionados como substituintes de Arila ou Het conforme definições especi-ficadas dos compostos de fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos doscompostos de fórmula (I) conforme definido acima; ou particularmente R10 éhidrogênio, alquila Ci-6, cicloalquila C3-7, fenila, piridila, tiazolila, pirazolila,amino opcionalmente mono ou dissubstituído por alquila C1-6, ou aminocar-bonila ou mono- ou dialquolaminocarbonila C-i-e; em que Het também incluipirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-alquilpiperazinila Ci -6 (por exemplo, 4-metilpiperazinila) ou morfolinila; e em que os grupos morfolinila ou piperidini-la podem ser opcionalmente substituídos por um ou dois radicais alquila Ci-6;e os grupos fenila, piridila, tiazolila, pirazolila podem ser opcionalmente subs-tituídos por 1, 2 ou 3 (particularmente com 1 ou 2) substituintes, cada umindependentemente selecionado de alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, halo, amino,mono-ou dialquilamino Ci-6;

R9b pode ter os mesmos significados que R1b conforme especifi-cado acima; particularmente, ele pode ser hidrogênio, alquila Ci-6, cicloalqui-la C3-7, arila, Het, halo (por exemplo, bromo, cloro ou flúor); R9c pode ter osmesmos significados que os especificados acima; particularmente, ele podeser hidrogênio ou alcóxi C1-6.

Particularmente, R9a no radical isoquinolinila especificado sob (e-1) ou (1-e-a) inclui fenila, piridila, tiazolila, oxazolila ou pirazolila, qualquerum deles é opcionalmente substituído por R10 conforme definido acima, par-ticularmente opcionalmente substituído por um R10 o qual pode ser hidrogê-nio, alquila Ci-6 (por exemplo, metila, etila, isopropila, terc-butila), amino, pir-rolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-alquilpiperazinila C1.6 (por exemplo, 4-metilpiperazinila) ou morfolinila, alquilamino Ci-6, (alquila Ci^amino, ami-nocarbonila ou mono- ou dialquilaminocarbonila C-|.6; e em que os gruposmorfolinila ou piperidinila podem ser opcionalmente substituídos por um oudois radicais alquila Ci-6.

Preferivelmente, R9a no radical isoquinolinila especificado sob (e-1) ou (e-1-a) inclui qualquer um dos radicais (q), (q1), (q'-1), (q-1), (q-2), (q-3),(q-4) especificado acima, assim como:(q-5) (q-6) (q-7) (q-8)em que cada R10 é qualquer um dos radicais mencionados comosubstituintes de Het conforme especificado nas definições dos compostos defórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos dos compostos de fórmula (I);ou, particularmente, R10 é conforme definido acima; especialmente, R10 éhidrogênio, alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, isopropila, terc-butila), a-mino, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-alquilpiperazinila C1-6 (por e-xemplo, 4-metilpiperazinila), morfolinila, alquilamino C1-6, (alquila C1-6)2amino, aminocarbonila ou mono- ou dialquilaminocarbonila Ci-β; e em quea morfolina e a piperidina podem ser opcionalmente substituídas por um ou10 dois radicais alquila C1-6.

Também, preferivelmente, R9a é o radical isoquinolinila especifi-cado sob (e-1) ou (e-1 -a) inclui:

<formula>formula see original document page 32</formula>

em que cada R10 é conforme definido acima, e especialmente éhidrogênio, halo, alquila Ci-6 (por exemplo, metila, etila, isopropila, terc-butila), amino, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-alquilpiperazinila Ci-6(por exemplo, 4-metilpiperazinila), morfolinila, alquilamino C1-6, (alquila Ci-6)2amino, aminocarbonila ou mono- ou dialquilaminocarbonila Ci-β; e em queos grupos morfolinila e piperidinila podem ser opcionalmente substituídos porum ou dois radicais alquila Ci-6. R9b no radical isoquinolinila especificado sob (e-2) pode ser hi-drogênio, alquila Ci.6, halogênio (por exemplo, bromo, cloro ou flúor), espe-cialmente hidrogênio ou bromo).

R9b no radical isoquinolinila especificado sob (e-2) pode ser hi-drogênio ou alcóxi C-i-6 (por exemplo, metóxi).

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R1 é<formula>formula see original document page 33</formula>

em que R9b é hidrogênio ou halo (por exemplo, bromo) e R9c éhidrogênio ou alcóxi C1-6 (por exemplo, metóxi).

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) o qual-quer um dos subgrupos dos compostos de fórmula (I), em que R1 é

<formula>formula see original document page 33</formula>

em que R9a é conforme definido em qualquer um dos grupos ousubgrupos dos compostos de fórmula (I); e

R9b é hidrogênio, halo ou trifluormetila.

Modalidades adicionalmente preferidas da invenção são com-postos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos dos compostos de fór-mula (I), em que R1 é:

<formula>formula see original document page 33</formula>

em que R9a é metóxi, etóxi ou propóxi; e

R9b é hidrogênio, flúor, bromo, cloro, iodo, metila, etila, propila outrifluormetila.Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), em que R1 é:

<formula>formula see original document page 34</formula>

em que R9b é hidrogênio, halo ou trifluormetila.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R1 é

(f) quinazolinila (particularmente quinazolin-4-ila), opcionalmentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 (ou com 1, 2 ou 3) substituintes selecionados da-queles mencionados como substituintes possíveis nos sistemas de anel mo-nocíclico ou bicíclico de R1, conforme especificado nas definições dos com-postos de fórmula (I) ou de qualquer um dos subgrupos de compostos defórmula (I).

Modalidades de quinazolina de R1 incluem

(f-1) um radical:

<formula>formula see original document page 34</formula>

ou particularmente (f-1-a) um radical:

<formula>formula see original document page 34</formula>

em que R9a, R9b e R9c têm os significados estabelecidos acimaem relação ao R1 sendo isoquinolinila (tal como nos radicais (e-1), (e-1-a),34

etc).

em que especificamente R9a é cicloalquila C3-7, arila ou Het1qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um, dois ou três(particularmente com um) R10; em que

R10 é hidrogênio, alquila Ci-6, cicloalquila C3-7, fenila, piridila, tia-zolila, pirazolila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-metilpiperazinila, tio-morfolinila ou morfolinila, aminocarbonila, mono ou di alquilaminocarbonilaCf^; em que o piperidinila ou morfolinila pode ser opcionalmente substituídopor um ou dois radicais alquila C1-6. e os grupos fenila, piridila, tiazolila, pira-zolila podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 (ou com 1 ou 2)substituintes, cada um independentemente selecionado de alquila C1-6, alcó-xi C1-6, halogênio, amino, mono- ou dialquilamino Ci-6 (particularmente sele-cionado de alquila Ci-6);

R9b é hidrogênio, halogênio, alquila C^6 (particularmente metila),cicloalquila C3-7, arila, Het, halo (particularmente bromo, cloro ou flúor);

R9c é hidrogênio oi alcóxi C1-6.

Modalidades favorecidas de R9a para quinazolinas incluem arilaou Het, especialmente em que R9a é fenila, piridila, tiazolila, oxazolila ou pi-razolila, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído por um, dois outrês (particularmente com um) R10 conforme definido.

Modalidades de R10 para quinazolina inclui em hidrogênio, meti-la, etila, isopropila, terc-butila, halo (incluindo dialo, tal como diflúor), pirroli-dinila, piperidinila, piperazinila, 4-alquilpiperazinila C1-6 (por exemplo, 4-metilpiperazinila) ou morfolinila, alquilamino Ci-6, (alquila Ci^amino, ami-nocarbonila, mono ou dialquilaminocarbonila Ci-6 ou cicloalquila C3-7 (particu-larmente ciclopropila).

Preferivelmente, R9a no radical quinazolila especificado sob (f-1)ou (f-1-a) inclui qualquer um dos radicais (q), (q1), (q'-l), (q-1), (q-2), (q-3), (q-4), (q-5), (q-6), (q-7), (q-8) especificado acima;em que nesses radicais R10 é conforme definido acima ou parti-cularmente é hidrogênio, alquila C1-6 (tal como metila, etila, isopropila, terc-butila), pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-alquilpiperazinila Ci-6, N-metilpiperazinila ou morfolinila, alquilamino C1-6, (alquila C1-6)2arnino ou ami-nocarbonila, mono ou dialquilaminocarbonila C1-6.

R9a para quinazolinas pode incluir

<formula>formula see original document page 36</formula>

em que R10 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 (tal como metila,etila, isopropila, terc-butila), alquilamino C1-6, (alquila C1-6)amino, alquilami-do C1-6, morfolinila ou piperidin-1-ila, a morfolinila e piperidinila sendo opcio-nalmente substituídos por um ou dois grupos alquila C1-6.

Modalidades R9a adicional para quinazolinas inclui fenila substi-tuído por um ou dois grupos R10 tal como é hidrogênio, metila, etila, isopropi-la, terc-butila, metóxi, amino monocíclico saturado, alquilamino C1-6 (alquilaCve^amino ou aminocarbonila, mono- e dialquilaminocarbonila C1-6 ou halo-gênio (particularmente flúor).

Modalidades de R9b para quinazolinas incluem hidrogênio, alqui-la C1-6 (particularmente metila), halo (por exemplo, bromo, cloro ou flúor) es-pecialmente em que R9b é hidrogênio ou bromo.

Modalidades de R9b para quinazolinas incluem hidrogênio oualcóxi C1-6 (particularmente metóxi).

Modalidades específicas dos compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) são aqueles em que R1é:

<formula>formula see original document page 36</formula>

em que R9b é hidrogênio ou metila; e cada R10 e R9c são confor-me especificado acima e particularmente e R9c é hidrogênio ou alcóxi Ci-6(por exemplo, metóxi).

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos dos compostos de fórmula (I) em que R1 é

<formula>formula see original document page 37</formula>

em que R9a é conforme definido em qualquer um dos grupos ousubgrupos de compostos de fórmula (I), preferivelmente R9a é p-metoxifenilaou p-fluormetila; e

R9b é hidrogênio, halo, metila ou trifluormetila.

Outras modalidades preferidas da invenção são compostos defórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), emque R1 é:

<formula>formula see original document page 37</formula>

em que R9a é metóxi, etóxi ou propóxi; eR9b é hidrogênio, flúor, bromo, cloro, iodo, metila, etila,propila outrifluormetila.

Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R1 é:<formula>formula see original document page 38</formula>

em que R9b é hidrogênio, halo ou trifluormetila.

Preferidos dentre os subgrupos dos compostos das modalidadesem que R1 é um radical (d-1) - (d-5), (e-1) - (e-3), (f-1) - (f-3), (g-1) - (g-2)conforme especificado acima, são aqueles compostos dentro desses sub-grupos em que L é -O-.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos dos compostos de fórmula (I) em que L é uma liga-ção direta e R1 é selecionado do grupo consistindo de 1 H-pirrol, 1 H-imidazol,1 H-pirazol, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, piridina, piridazi-na, pirimidina, pirazina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina, quinolina, cinoli-na, 1H-pirrolo[2,3]-b]piridina, IH-indol, 1 H-benzimidazol, 1H-indazol, 7H-purina, benzotiazol, benzoxazol, 1H-imidazo[4,5-c]piridina, 1H-imidazo[4,5-b]piridina, 1,3-diidrobenzimidazol-2-ona, 1,3-diidrobenzimidazol-2-tiona, 2,3-diidro-1 H-indol, l,3-diidroindol-2-ona, 1H-indol-2,3-diona, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina, benzofurano, benzo[b]tiofeno, benzo[d]isoxazol, benzo[d]isotiazol,1 H-quinotin-2-ona, 1H-quinolin-4-ona, 1H-quinazolin-4-ona, 9H-carbazol e1 H-quinazolin-2-ona, cada um opcionalmente substituído por os substituintesR1 especificados nas definições dos compostos de fórmula (I) o qualquer umdos subgrupos dos compostos de fórmula (I).

Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que L é umaligação direta e R1 é selecionado do grupo consistindo em pirrolidina, 4,5-diidro-1 H-pirazol, pirazolidina, imidazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, pirrolidina-2,5-diona, piperidina-2,6-diona, piperidin-2-ona, piperazina-2,6-diona, pipe-razin-2-ona, piperazina, morfolina, pirazolidina-3-ona, imidazolidina-2,4-diona, piperidina, tetraidrofurano, tetraidropirano, 1,4-dioxano e 1,2,3,6-tetraidropiridina, cada um opcionalmente substituído por os substituintes R1especificados nas definições dos compostos de fórmula (I) ou qualquer umdos subgrupos de compostos de fórmula (I).

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos dos compostos de fórmula (I) em que L é uma liga-ção direta e R1 é tetrazolila opcionalmente substituída conforme representa-do abaixo:

<formula>formula see original document page 39</formula>

em que R19 é hidrogênio, alcóxi C1-6, hidróxi, -NR5aR5b, -C(=0)R7, -SOpR8, cicloalquila C3-7, arila, Het ou alquila C1-6 opcionalmentesubstituído por cicloalquila C3-7, arila ou Het

R1h é hidrogênio, -NR5aR5b, cicloalquila C3 7, arila, Het ou alquilaC1-6 opcionalmente substituída por cicloalquila C3-7, arila ou Het; eR5a, R5b, R7 e R8 são conforme definido acima.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que L é uma ligaçãodireta e R1 é triazolila opcionalmente substituída conforme representado a-baixo:

<formula>formula see original document page 39</formula>

em que R1' e R1' são cada um, independentemente, seleciona-dos do grupo consistindo em hidrogênio, halo, -C(=0)NR5aR5b, -C(=0)R7,cicloalquila C3-7, arila, Het e alquila C1-6 opcionalmente substituído por -NR5aR5b ou arila; ou, alternativamente, R1' e R1j, tomados juntos com os á-tomos de carbono aos quais eles estão ligados, podem formar uma porçãocíclica selecionada do grupo consistindo de arila e Het.

Outros substituintes preferidos para R1 quando L é uma ligaçãodireta incluem piridazinona e seus derivados conforme mostrado abaixo:

<formula>formula see original document page 340</formula>

em que R1k, R11 e R1m são independentemente selecionados dogrupo consistindo de hidrogênio, azido, halo, alquila Cv6, -NR5aR5b, cicloal-quila C3.7, arila e Het; ou, alternativamente, R1k e R11 ou R11 e R1m, tomadosjuntos com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, podem for-mar uma porção fenila, a qual por sua vez pode ser opcionalmente substituí-da por azido, halo, alquila Ci-6, -NR5aR5b, cicloalquila C3-7, arila ou Het.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos dos compostos de fórmula (I) em que L é -O-(C=O)-NR5a- ou, particularmente, em que L é -O-(C=O)-NH- e R1 é arila conformedefinido acima; ou R1 é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou trêssubstituintes selecionados daqueles mencionados como substituintes possí-veis do radical arila como nas definições dos compostos de fórmula (I) ou dequalquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I); especificamente,R1 é um radical de fórmula:

<formula>formula see original document page 40</formula>em que

R9e é hidrogênio, alquila Ci.6) polialoalquila C-|.6 ou halo;

R9f é -COOH, -C(=0)0R6a, halo, Het ou arila; em que Het e arilaé conforme aqui definido, e

R6a é alquila Ci-6, preferivelmente R6a é metila ou etila;

Particularmente, R9c pode ser hidrogênio, flúor ou trifluormetila.

Particularmente, R9f pode ser -COOC-alquila C1-6 (por exemplo, -C(=0)0Et), fenila, tiazolila, 1-piperidinila ou 1-pirazolila, os grupos fenila,piperidinila e pirazolila sendo opcionalmente substituídos por alquila Ci.6)particularmente com metila.

Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), em que L é -O-(C=O)-NR5a- ou, particularmente, em que L é -O-(C=O)-NH- e R1 é um radi-cal de fórmula:

<formula>formula see original document page 41</formula>

em que R10 e R11, independentemente um do outro, são hidro-

gênio, halo, hidróxila, nitro, ciano, carboxila, alquila Ci-6, alcóxi C-i-6, alcóxiCi-6-alquila C1-6, alquilcarbonila C-i-6, alcoxicarbonila C1-6, amino, azido, mer-capto, alquiltio Ci-6, polialoalquila Ci-6, arila ou Het; especialmente R10 e R11independentemente um do outro são hidrogênio, halo, nitro, carboxila, meti-Ia, etila, isopropila, t-butila, metóxi, etóxi, isopropóxi, t-butóxi, metilcarbonila,etilcarbonila, isopropilcarbonila, t-butilcarbonila, metoxicarbonila, etoxicarbo-nila, isopropoxicarbonila, t-butoxicarbonila, metiltio, etiltio, isopropiltio, t-butiltio, trifluorometila ou ciano;

W é arila ou Het, ou W é -COOH ou -COOR6a, em que R6a é al-quila Ci-6, preferivelmente metila ou etila.

Outros subgrupos dos compostos de fórmula (I) são aquelescompostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo dos compostos de fórmula(I) aqui especificados, em que W é fenila, naftila (particularmente naft-1-ilaou naft-2-ila), pirrolila (particularmente pirrol-1-ila), piridila (particularmente 3-piridila), pirimidinila (particularmente pirimidin-4-ila), piridazinila (particular-mente piridazin-3-ila e piridazin-2-ila), 6-oxopiridazin-1-ila, triazolila (particu-larmente 1,2,3-traizolila, 1,2,4-triazolila, mais particularmente 1,2,3-triazol-2-ila, 1,2,4-triazol-3-ila), tetrazolila (particularmente tetrazol-1-ila, tetrazol-2-ila),pirazolila (particularmente pirazol-1-ila, pirazol-3-ila), imidazolila (particular-mente imidazol-1-ila, imidazol-2-ila), tiazolila (particularmente tiazol-2-ila),pirrolidinila (particularmente pirrolidin-1-ila), piperidinila (particularmente pipe-ridin-1-ila), piperazinila (particularmente 1-piperazinila), 4-alquilpiperazinilaCi-6 (particularmente 4-alquilpiperazin Ci.6-1-ila, mais particularmente 4-metilpiperazin-1-ila), furanila (particularmente furan-2-ila), tienila (particular-mente tien-3-ila), morfolinila (particularmente morfolin-4-ila); todos opcional-mente substituídos por um ou dois substituintes selecionados de alquila Ci-6)polialoalquila Ci-6 ou alcoxicarbonila Ci-6.

Particularmente, W pode ser fenila, naft-1-ila, naft-2-ila, pirrol-1-ila, 3-piridila, pirimidin-4-ila, piridazin-3-ila, piridazin-2-ila, 6-oxo-piridazin-1-ila, 1,2,3-triazol-2-ila, 1,2,4-triazol-3-ila, tetrazol-1-ila, tetrazol-2-ila, pirazol-1-ila, pirazol-3-ila, imidazol-1-ila, imidazol-2-ila, tiazol-2-ila, pirrolidin-1-ila, pipe-ridin-1-ila, furan-2-ila, tien-3-ila, morfolin-4-ila; todos opcionalmente substituí-dos por um ou dois substituintes selecionados de alquila C1-6, polialoalquilaC1-6 (tal como trifluormetila) e alcoxicarbonila C1-6.

Outros subgrupos dos compostos de fórmula (I) são aquelescompostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo de compostos de fórmula (I)aqui especificados, em que W é tiazol-2-ila substituída por uma ou duas al-quila C1-6, tais como metila, etila, isopropila ou terc-butila. Subgrupos preferi-dos dos compostos de fórmula (I) são aqueles compostos de fórmula (I), ouqualquer subgrupo dos compostos de fórmula (I) aqui especificados, em queW é selecionado a partir das seguintes estruturas:

<formula>formula see original document page 42</formula>Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos dos compostos de fórmula (I), em que R10 e R111 in-dependentemente um do outro, são hidrogênio, halo, nitro, carboxila, alquilaC1-6, alcóxi C1-6, alquilcarbonila C1-6, alcoxicarbonila C1-6, alquiltio C1-6, polia-loalquila C1-6, ciano, arila ou Het.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos dos compostos de fórmula (I), em que R10 e R11 in-dependentemente um do outro são hidrogênio, halo, nitro, carboxila, metila,etila, isoropila, terc-butila, metóxi, etóxi, isopropóxi, terc-butóxi, metilcarboni-Ia, etilcarbonila, isopropilcarbonila, terc-butilcarbonila, metoxicarbonila, etoxi-carbonila, isopropoxicarbonila, terc-butoxicarbonila, metiltio, etiltio, isopropil-tio, terc-butiltio, trifluormetila ou ciano.

Modalidades preferidas da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), em que umde R10 e R11 é hidrogênio.

Modalidades preferidas da invenção são compostos da invençãosão compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgrupos dos compostosde fórmula (I) em que um de R10 e R11 é halo (particularmente flúor), trifluor-metila ou alquila C-|.6 (particularmente metila). Outras modalidades preferidassão aquelas em que um de R10 e R11 é halo (particularmente metila). Outrasmodalidades preferidas são aquelas em que um de R10 e R11 é halo (particu-larmente flúor), trifluormetila ou metila, e o outro de R10 e R11 é hidrogênio.

Modalidades preferidas da invenção são compostos de fórmula(I) ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), em que umde R10 e R11 está na posição para em relação ao grupo W. Outras modalida-des preferidas são compostos de fórmula (I) ou qualquer um dos subgruposdos compostos de fórmula (I) em que um de R10 e R11 é halogênio (particu-larmente flúor), trifluormetila ou metila, e está na posição para em relação aogrupo W; o outro de R10 e R11 pode ser conforme definido acima ou pode serhidrogênio.

Modalidades da invenção são compostos de fórmula (I) ou qual-quer um dos subgrupos dos compostos de fórmula (I), em que(a) R2 é -NHR5c, particularmente em que R5c é alquila C1-6) arila,Het, alcóxi C1-6, -O-arila ou -O-Het;

(b) R2 é -OR6·, particularmente em que R6 é alquila C1-6, tal comometila, etila ou terc-butila e, preferivelmente, em que R6 é hidrogênio;

(c) R2 é -NHS(=0)2R8, particularmente em que R8 é alquila C1-6>cicloalquila C3-C7, opcionalmente substituído por alquila C1-6, ou arila, porexemplo, em que R8 é metila, ciclopropila, metilciclopropila ou fenila;

(d) R2 é -C(=0)0R6, -C(=0)R7, -C(=0)NR5aR5b, ou -C(=0)NHR5c,em que R5a1 R5b, R5c, R6, ou R7 são conforme definido acima, e R2 preferi-velmente é -C(=0)NHR5c, em que R5c é ciclopropila;

(e) R2 é -NHS(=0)2NR5aR5b, particularmente em que R5a e R5bsão, cada um independentemente, hidrogênio, cicloalquila C3-7 ou alquila C1.6, por exemplo, NHS(=0)2N(alquila C1-3)2·

Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), em que R2 é o -NHR5c, e R5c é um grupo Het selecionado de

<formula>formula see original document page 44</formula>

Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) em que R2 é -NHR5c, e R5c é uma alquila C1-6 substituída por -C(=0)0R6.

Outras modalidades da invenção são compostos de fórmula (I)ou qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), em que

(a) R3 e R4 são ambos hidrogênio;

(b) R3 e R4 são ambos alquila C1-6;

(c) R3 e R4 tomados juntos com o átomo de carbono ao qual elesestão ligados, formam uma ciclopropila, uma ciclobutila, uma ciclopentila ouum grupo cicloexila.

Os compostos de fórmula (I) com uma ligação dupla ou individu-al no macrociclo (isto é, entre os átomos de carbono 7 e 8), representadospela fórmula (l-d) ou (l-e) aqui abaixo, consistem em três blocos de constru-ção P1, P2, P3. O bloco de construção P1 ainda contém uma cauda P11.

A ligação dos blocos de construção P1 com P2, P3 com P2 e,opcionalmente, P1 com P1', envolve a formação de uma ligação amida. Aligação dos blocos de construção P1, P1', P2 e P3 para preparar os compos-tos (l-d) ou (l-c) pode ser feita em qualquer dada seqüência. Um dos passosenvolve uma ciclização por meio da qual o macrociclo é formado. Compos-tos de fórmula (l-e) podem ser preparados a partir do composto de fórmula(l-b) pela redução da dupla ligação.

Os procedimentos de síntese descritos mais acima são tencio-nados para serem aplicáveis tanto para os racematos, intermediários estere-oquimicamente puros ou produtos finais, assim como quaisquer misturasestereoisoméricas. Os racematos de misturas estereoquímicas podem serseparados nas formas estereoisoméricas em qualquer estágio dos procedi-mentos de síntese. Em uma modalidade, os intermediários e produtos finaistêm a estereoquímica especificada acima nos compostos de fórmula (l-a).

Em uma modalidade, compostos (l-d) são preparados primeira-mente pela formação das ligações amida e pela subseqüente formação daligação de dupla ligação entre P3 e P1 com a concomitante ciclização para omacrociclo.Em uma modalidade preferida, os compostos (I) em que a liga-ção entre C7 e Ce é uma dupla ligação, os quais são compostos de fórmula(l-a), conforme definido acima, podem ser preparados conforme esboçadono seguinte esquema reacional:

<formula>formula see original document page 46</formula>

A formação do macrociclo pode ser executada através da reaçãode metátese de olefina na presença de um catalisador metálico adequado talcomo, por exemplo, o catalisador baseado em Ru reportado por Miller, S. J.,Blackwell, H.E., Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soe. 118, (1996), 9606-9614;Kingsbury, J. S., Harrity, J. Ρ. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda1 A. H., J. Am.10 Chem. Soe. 121, (1999), 791-799; e Huang et al., J. Am. Chem. Soe. 121,(1999), 2674- 2678; por exemplo, um catalisador Hoveyda-Grubbs.

Catalisadores de rutênio estável ao ar tais como cloreto debis(tricicloexilfosfina)-3-fenil-1H-inden-1-ilideno (Neolyst M1®) ou dicloretode bis(tricicloexilfosfina)-[(feniltio)metileno]rutênio (IV) podem ser usados.Outros catalisadores que podem ser usados são catalisadores de Grubbs deprimeira e segunda geração, isto é, benzilideno-bis(tricicloexilfosfina(diclororrutênio e (1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro(fenilmetileno)-(tricicloexilfosfina)rutênio, respecti-vamente. De interesse particular são os catalisadores de primeira e segundageração de Hoveyda-Grubbs, os quais são dicloro(o-isopropoxifenilmetileno)(tricicloexilfosfino)-rutênio (II) e 1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro(o-isopropoxifenilmetileno)rutêniorespectivamente. Também outros catalisadores contendo outros metais detransição tais como Mo, podem ser usados para essa reação.

As reações de metátese podem ser conduzidas em um solventeadequado, tais como, por exemplo, éteres, por exemplo, THF, dioxano; hi-drocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, CHCb, 1,2-dicloroetano e semelhantes. Em uma modalidade preferida, a reação de me-tátese é conduzida em tolueno. Essas reações são conduzidas em tempera-turas elevadas sob atmosfera de nitrogênio.

Compostos de fórmula (I), em que a ligação entre C7 e C8 nomacrociclo é uma ligação individual, isto é, compostos de fórmula (l-e), po-dem ser preparados a partir dos compostos de fórmula (l-d) por uma redu-ção da dupla ligação C7-C8 nos compostos de fórmula (l-a). Essa reduçãopode ser conduzida por hidrogenação catalítica com hidrogênio na presençade um catalisador de metal nobre, tal como, por exemplo, Pt, Pd, Rh, Ru ouRaney níquel. De interesse é Rh ou alumina. A reação de hidrogenação pre-ferivelmente é efetuada em um solvente tal como, por exemplo, um álcool talcomo metanol, etanol ou um éter tal como THF, ou misturas suas. Águatambém pode ser adicionada a esses solventes ou misturas de solventes.

O grupo R2 pode ser conectado ao bloco de construção P1 emqualquer estágio da síntese, isto é, antes ou depois da ciclização, ou antesou depois da ciclização e redução como descrito aqui acima. Os compostosde fórmula (I), em que R2 representa -NR5aR5b, -NHR5c, -NHSOpNR5aR5b, -NR5aSOpR8, esses grupos sendo coletivamente representados por -NR2-aR2"b, os referidos compostos sendo representados pela fórmula (l-d-1), podemser preparados pela ligação do grupo R2 ao P1 pela formação de uma liga-ção amida entre ambas as porções. Semelhantemente, os compostos defórmula (I), em que R2 representa -OR6, isto é, compostos (l-d-2), podem serpreparados pela ligação do grupo R2 ao P1 pela formação de uma ligaçãoéster. Em uma modalidade, os grupos -NR2"aR2"b ou -OR6 são introduzidosno último etapa da síntese dos compostos (I) conforme esboçado nos se-guintes esquemas reacionais em que G representa um grupo:<formula>formula see original document page 48</formula>

Intermediário (III) pode ser acoplado com a amina (IV-a) por umareação formadora de amida tal como qualquer um dos procedimentos para aformação de uma ligação amida descrita mais acima. Particularmente, (III)pode ser tratado com um agente de acoplamento, por exemplo, N1N1-carbonildiimidazol (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI ou hexafIuorfosfato de benzotri-azol-1-iloxitris-pirrolidinofosfônio (comercialmente disponível como Py-BOP®), em um solvente tal como um éter, por exemplo, THF, ou um hidro-carboneto halogenado, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, dicloroeta-no, seguido pela reação com o (IV-a) desejado, preferivelmente depois dereagir (III) com o agente de acoplamento. As reações de (III) com (IV-a) pre-ferivelmente são conduzidas na presença de uma base, por exemplo, umatrialquilamina tal como trietilamina ou diisopropiletilamina, ou 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). Intermediário (III) também pode serconvertido em uma forma ativada, por exemplo, em uma forma ativada defórmula geral G-CO-Z-, em que Z representa halo, ou o resto de um ésterativo, por exemplo, Z é um grupo arilóxi tal como fenóxi, p-nitrofenóxi, penta-fluorfenóxi, triclorofenóxi, pentaclorofenóxi e semelhantes; ou Z pode ser oresto de um anidrido misturado. Em uma modalidade, G-CO-Z é um cloretode ácido (G-CO-CI) ou um anidrido ácido misturado (G-CO-O-CO-R ou G-CO-O-CO-OR, R no último sendo, por exemplo, alquila C1-4, tal como metila,etila, propila, i-propila, butila, t-butila, i-butila ou benzila). A forma ativada G-CO-Z reage com o (IV-a) desejado.

A ativação do ácido carboxílico em (III) conforme descrito nasreações acima pode levar a uma reação de ciclização interna para um inter-mediário azalactona de fórmula

<formula>formula see original document page 49</formula>

Em que L, R11 R3, R41 η são conforme especificado acima e emque os centros estereogênicos podem ter a configuração estereoquímicaconforme especificado acima, por exemplo, como em (l-a) ou em (l-b). Osintermediários (lll-a) podem ser isolados da mistura reacional, usando a me-todologia convencional, e o intermediário isolado (lll-a) é, a seguir, reagidocom (IV-a), ou a mistura racional contendo (lll-a) pode reagir ainda com (IV-a) sem isolamento de (lll-a). Em uma modalidade, onde a reação com o a-gente de acoplamento é conduzida em um solvente imiscível em água, amistura reacional contendo (lll-a) pode ser lavada com água ou com águalevemente básica para remover todos os produtos secundários solúveis emágua. A solução lavada obtida dessa forma pode, a seguir, reagir com (IV-a)sem passos de purificação adicionais. O isolamento dos intermediários (III-a), por outro lado, pode proporcionar certas vantagens pelo fato de que oproduto isolado, depois da purificação adicional opcional, pode reagir com(IV-a), gerando menos subprodutos e um desenvolvimento mais fácil da reação.

Intermediário (III) pode ser acoplado com o álcool (IV-b) por umareação formadora de éster. Por exemplo, (III) e (IV-b) reagem juntos com aremoção de água seja fisicamente, por exemplo, por remoção de água azeo-trópica, ou quimicamente pelo uso de um agente desidratante. O intermediá-rio (III) também pode ser convertido em uma forma ativada G-CO-Z, tais co-mo as formas ativadas mencionadas acima, e subseqüentemente reagidocom o álcool (IV-b). As reações formadoras de éster preferivelmente sãoconduzidas na presença de uma base tal como um carbonato de metal alca-lino ou bicarbonato, por exemplo, hidrocarbonato de sódio ou potássio, ouuma amina terciária, tais como as aminas aqui mencionadas em relação àsreações formadoras de amida, particularmente uma trialquilamina, por e-xemplo, trietilamina. Solventes que podem ser usados nas reações formado-ras de éster compreendem éteres tais como THF; hidrocarbonetos haloge-nados tais como diclorometano, CHCl3; hidrocarbonetos tais como tolueno;solventes apróticos polares tais como DMF, DMSO, DMA; e solventes seme-lhantes.

Os compostos de fórmula (I), em que R2 representa hidrogênio,isto é, compostos (I-d-4) podem ser preparados a partir dos ésteres (I-d-2-a),os quais são intermediários de fórmula (I-d-2) em que R6 é alquila C1-4, po-dem ser obtidos por uma reação de redução para os correspondentes alco-óis (I-d-3), por exemplo, com um hidreto de metal complexo tal como LiAIH4ou NaBH4, seguido por uma reação de oxidação com um oxidante brando,por exemplo, com Mn02, dessa forma obtendo os intermediários (I-d-4).

<formula>formula see original document page 50</formula>

Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparados pe-la reação de um intermediário (V) com os intermediários (Vl-a) - (Vl-e) con-forme esboçado no seguinte esquema reacional em que os vários radicaistêm os significados especificados acima e Alk C-m representa alcanodiila C1-4·<formula>formula see original document page 51</formula>

X em (Vl-a) representa hidróxi ou um grupo de saída tal comohaleto, por exemplo, brometo ou cloreto, ou um grupo arilsulfonila, por e-xemplo, mesilato, triflato ou tosilato e semelhantes.

Em uma modalidade, a reação de (V) com (Vl-a) é uma reaçãode O-arilação e X representa um grupo de saída. Essa reação pode ser con-duzida seguindo os procedimentos descritos em Ε. M. Smith et al. (J. Med.Chem. (1988), 31, 875-885). Particularmente, essa reação é conduzida napresença de uma base, preferivelmente de uma base forte, em um solventeinerte à reação, por exemplo, um dos solventes mencionados para a forma-ção de uma ligação amida.

Em uma modalidade particular, o material de partida (V) reagecom (Vl-a) na presença de uma base, a qual é forte o suficiente para diminu-ir um hidrogênio de um grupo hidroxila, por exemplo, um álcali de hidreto demetal alcalino tal como LiH ou hidreto de sódio, ou alcóxido de metal alcalinotal como metóxido ou etóxido de sódio ou potássio, terc-butóxido de potás-sio, em um solvente reacional inerte como um solvente aprótico dipolar, porexemplo, DMA, DMF e semelhantes. O alcoolato resultante reage com o a-gente de arilação (VII), em que X é um grupo de saída adequado conformemencionado acima. A conversão de (V) em (I) usando esse tipo de reaçãode O-arilação não altera a configuração estereoquímica no carbono com ogrupo hidróxi ou-L-R1.

Alternativamente, a reação de (V) com (Vl-a) também pode serconduzida através de uma reação de Mitsunobu (Mitsunobu, 1981, Synthe-sis, Janeiro, 1-28; Rano et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792;Krchnak et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196; Richter et al., Te-trahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706). Essa reação compreende trata-mento do intermediário (V) com (Vl-a), em que X é hidroxila, na presença detrifenilfosfina e de um agente ativante tal como dialquilazocarboxilato, porexemplo, dietilazodicarboxilato (DEAD), diisopropilazodicarboxilato (DIAD)ou semelhante. A reação de Mitsunobu altera a configuração estereoquímicano carbono carregando o grupo hidróxi ou -L-R1.

Compostos de fórmula (I), em que L é um grupo uretano (L é -O-C(=0)-NR5a-) podem ser preparados pela reação de (V) com (Vl-b) ou (Vl-c)na presença de um agente introdutor de carbonila. O último compreendeagentes tais como fosgene ou derivados de fosgene tais como carbonildiimi-dazol (CDI). Em uma modalidade, (V) reage com fosgene, proporcionandodessa forma o cloroformiato correspondente o qual, na reação com uma a-mina, R1- NH2 ou H-NR1R5a proporciona carbamatos, isto é, L é -0C(=0)NH-ou -0C(=0)NR5a-. As reações do cloroformiato com a amina preferivelmentesão conduzidas usando os mesmos solventes e bases que aqueles mencio-nados em relação à reação de (III) com (IV-a). Bases particulares são carbo-natos de metal alcalino ou hidrocarbonatos, por exemplo, hidrocarbonato desódio ou potássio, ou aminas terciárias, tais como trialquilamina, por exem-pio, trietilamina.

A reação de álcool (V) com um ácido (Vl-d) produz ésteres, istoé, L é -0-C(=0). Essa reação formadora de éster pode ser conduzida usan-do procedimentos similares àqueles descritos para a reação de (III) e (IV-b).Particularmente, o ácido (Vl-d) é convertido a um agente assinante corres-pondente, por exemplo, um anidrido ácido ou um haleto de ácido, por exem-plo, um cloreto de ácido (R1-C(=0)CI).

Compostos de fórmula (I), em que L é -O-alcanodiila C1-4-, po-dem ser preparados por uma reação formadora de éter com (Vl-e). A forma-ção de éter pode ser por remoção azeotrópica de água, ou quimicamente,por exemplo, por uma reação de Williamson.

Alternativamente, para preparar os compostos de fórmula (I),primeiro uma ligação amida entre blocos de construção P2 e P1 é formada,seguido pelo acoplamento do bloco de construção P3 com a porção P1 emP1-P2, e uma subseqüente formação de ligação amida entre P3 e a porçãoP2 em P2-P1-P3 com o concomitante fechamento do anel. Ainda novamen-te, a cauda P1' pode ser ligada ao bloco de construção P1 em qualquer es-tágio da síntese dos compostos de fórmula (I), por exemplo, antes ou depoisdo acoplamento dos blocos de construção P2 e P1; antes ou depois do aco-plamento do bloco de construção P3 ao P1; ou antes ou depois do acopla-mento dos blocos de construção P3 e P2 e o concomitante fechamento doanel.

Ainda outra metodologia sintética alternativa é a formação deuma ligação amida entre os blocos de construção P2 e P3, seguido pelo a-coplamento do bloco de construção P1 com P3, e uma última formação deligação amida entre P1 e P2 com o concomitante fechamento do anel. Aindanovamente, a causa P1' pode ser ligada ao bloco de construção P1 emqualquer estágio da síntese dos compostos de fórmula (I), isto é, no presen-te caso, antes ou depois do acoplamento dos blocos de construção P2 e P3;antes ou depois do acoplamento dos blocos de construção P1 e P3; antesou depois do acoplamento P1 e P2 com o concomitante fechamento do anel.

Os blocos de construção P1 e P3 podem ser ligados através daformação de uma dupla ligação nos carbonos 7 e 8, caso desejado, seguidopor uma redução da dupla ligação C7-C8. O bloco P1-P3 formado dessaforma pode ser acoplado com o bloco de construção P2 e subseqüentemen-te ciclizado, pela formação de ligações amida. Em uma modalidade preferi-da, o bloco de construção P1-P3 não é reduzido e acoplado, como por e-xemplo, com P2 e ciclizado, produzindo os compostos (I-1).

Os blocos de construção P1 e P3 em qualquer uma das aborda-gens anteriores podem ser ligados através da formação de uma dupla liga-ção, por exemplo, pela reação de metátese de olefina conforme descritamais acima, ou com uma reação do tipo Wittig.

Os blocos de construção individuais podem ser primeiramentepreparados e subseqüentemente acoplados juntos ou alternativamente, pre-cursores dos blocos de construção podem ser acoplados juntos e modifica-dos em um estágio posterior para a composição molecular desejada.

As funcionalidades em cada um dos blocos de construção po-dem ser protegidas para evitar reações secundárias.

A formação de ligações amida podem ser executadas usandoprocedimentos padrões tais como aqueles usados para o acoplamento deaminoácidos em síntese de peptídeos. A última envolve o acoplamento desi-dratante de um grupo carboxila de um reagente com um grupo amino do ou-tro reagente para formar uma ligação amida ligante. A formação da ligaçãoamida pode ser efetuada pela reação dos materiais de partida na presençade um agente de acoplamento ou pela conversão da funcionalidade carboxi-la em uma forma ativa tal como um éster ativo, anidrido misturado ou umcloreto ou brometo de ácido carboxílico. Descrições gerais de tais reaçõesde acoplamento e os reagentes usados nesse ponto podem ser encontradosnos textos de livros em geral da química de peptídeo, por exemplo, M. Bo-danszky, "Peptide Chemistry", 2- ed. rev., Springer- Verlag, Berlim, Alema-nha, (1993).

Exemplos de reações de acoplamento com a formação da liga-ção amida incluem o método azida, o método de anidrido de ácido carbôni-co-carboxílico misturado (cloroformiato de isobutila), a carbodiimida (diciclo-exilcarbodiimida, diisopropilcarbodimida ou carbodiimida solúvel em água, talcomo o método de N-etil-N'-[(3-dimetilamino)propil]carbodiimida), o métododo éster ativo (éster p-nitrofenílico, o método do éster imido N-hidroxissuccínico), o método K do reagente de Woodward, o método de 1,1-carbonildiimidazol (CDI ou Ν,Ν'-carbonildiimidazol), os métodos de oxidação-redução ou de reagentes fosforosos. Alguns desses métodos podem ser in-tensificados pela adição de catalisadores adequados, por exemplo, no méto-do de carbodiimida pela adição de 1-hidroxibenzotriazol, DBU (1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno) ou 4-DMAP. Outros agentes de acoplamentosão hexafIuorfosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tris-(dimetilamino)fosfônio, sejapor si só ou na presença de 1-hidroxibenzotriazol ou 4-DMAP; ou tetrafluor-borato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio ou hexafluorfos-fato de 0-(-7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio. Essas reaçõesde acoplamento podem ser efetuadas em qualquer solução (fase líquida) ouem fase sólida.

Uma formação de ligação amida preferida é efetuada empre-gando N-etoxicarbonil-2-etilóxi-1,2-diidroquinolina (EEDQ) ou N-isobutiloxicarbonil-2-isobutilóxi-1,2-diidroquinolina (IIDQ). Diferentemente doprocedimento de anidrido clássico, EEDQ e IIDQ não requerem nem base enem baixas temperaturas reacionais. Tipicamente, o procedimento envolve areação de quantidades equimolares dos componentes carboxila e amina emum solvente orgânico (uma ampla variedade de solventes pode ser usada).

Então, EEDQ ou IIDQ é adicionado em excesso e a mistura é deixada agitarem temperatura ambiente.

As reações de acoplamento preferivelmente são efetuadas emum solvente inerte, tais como hidrocarbonetos halogenados, por exemplo,diclorometano, clorofórmio, solventes apróticos dipolares tais como acetoni-trila, dimetilformamida, dimetilacetamida, DMSO, HMPT, éteres tais comotetraidrofurano (THF).

Em muitos exemplos, as reações de acoplamento são feitas napresença de uma base adequada tal como uma amina terciária, por exem-plo, trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, 4-DMAP ou 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). Atemperatura reacional pode variar entre 0°C e 50°C e o tempo reacional po-de variar entre 15 min e 24 h.

Os grupos funcionais nos blocos de construção que estão liga-dos juntos podem ser protegidos para evitar a formação de ligações indese-jadas. Grupos protetores apropriados que podem ser usados estão listados,por exemplo, em Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", JohnWiley & Sons, Nova Iorque (1999) e em "The Peptides: Analysis, Synthesis,Biology", Vol. 9, Academic Press, Nova Iorque (1987).

Grupos carboxila podem ser protegidos como um éster que podeser removido por clivagem para produzir o ácido carboxílico. Grupos proteto-res que podem ser usados incluem 1) ésteres de alquila tais como metila,trimetilsilila e terc-butila; 2) ésteres de arilalquila tais como benzila e benzilasubstituída; ou 3) ésteres que podem ser clivados por uma base branda oupor formas redutoras brandas tais como tricloroetila e ésteres de fenacila.

Grupos amino podem ser protegidos por uma variedade de gru-pos N-protetores, tais como:

1) grupos acila tais como formila, trifluoracetila, ftalila e p-toluenossulfonila;

2) grupos de carbamato aromáticos tais como benziloxicarbonila(Cbz ou Z) e benziloxicarbonilas substituídas, e 9-fluorenilmetiloxicarbonila(Fmoc);

3) Grupos carbamato alifáticos tais como terc-butiloxicarbonila(Boc)1 etoxicarbonila, diisopropilmetoxicarbonila e aliloxicarbonila;

4) Grupos de alquilcarbamato cíclicos tais como ciclopentiloxi-carbonila e adamantiloxicarbonila;

5) Grupos alquila tais como trifenilmetila, benzila ou benzila15 substituída tal como 4-metoxibenzila;

6) Trialquilsilila, tais como trimetilsilila ou t.Bu dimetilsilila; e

7) Grupos contendo tiol tais como feniltiocarbonila e ditiassucci-noíla.

Grupos protetores amino interessantes são Boc e Fmoc.

Preferivelmente, o grupo protetor amino é removido por clivagem

antes do próximo etapa de acoplamento. A remoção dos grupos N-protetores pode ser feita seguindo procedimentos conhecidos na técnica.Quando o grupo Boc é usado, os métodos de escolha são ácido trifluoracéti-co, puro ou em diclorometano, ou HCI em dioxano ou em acetato de etila. Osal de amônio resultante é, a seguir, neutralizado ou antes do acoplamentoou in situ com soluções básicas tais como tampões aquosos, ou aminas ter-ciárias em diclorometano ou acetonitrila ou dimetilformamida. Quando o gru-po Fmoc é usado, os reagentes de escolha são piperidina ou piperidinasubstituída em dimetilformamida, mas qualquer amina secundária pode serusada. A desproteção é executada em uma temperatura entre O0C e tempe-ratura ambiente, geralmente por volta de 15 - 25°C ou 20 - 22°C.

Outros grupos funcionais que podem interferir nas reações deacoplamento dos blocos de construção também podem ser protegidos. Porexemplo, grupos hidroxila podem ser protegidos como benzila ou éteres debenzila substituídos, por exemplo, éter 4-metoxibenzílico, benzoíla ou éste-res de benzoíla substituídos, por exemplo, éster de 4-nitrobenzoíla, ou comgrupos trialquilsilila (por exemplo, trimetilsilila ou terc-butildimetilsilila).

Outros grupos amino podem ser protegidos por grupos proteto-res que podem ser removidos por clivagem seletivamente. Por exemplo,quando Boc é usado como o grupo α-aminoprotetor, os seguintes gruposprotetores de cadeia lateral são adequados: porções de p-toluenossulfonila(tosila) podem ser usadas para proteger outros grupos amino; éteres debenzila (Bn) podem ser usados para proteger grupos hidroxila; e ésteres debenzila podem ser usados para proteger outros grupos carboxila. Ou quandoFmoc é escolhido para a α-aminoproteção, geralmente grupos protetoresbaseados em terc-butila são aceitáveis. Por exemplo, Boc pode ser usadopara outros grupos amino; éteres de terc-butila para grupos hidroxila; e éste-res de terc-butila para outros grupos carboxila.

Qualquer um dos grupos protetores pode ser removido em qual-quer estágio do procedimento de síntese mas, preferivelmente, os gruposprotetores de qualquer uma das funcionalidades não envolvidas nos passosrelacionados são removidos depois do completamento do desenvolvimentodo macrociclo. A remoção dos grupos protetores pode ser feita de qualquerforma que seja ditado pela escolha dos grupos protetores, cujas formas sãobem-conhecidas para as pessoas versadas na técnica.

Os intermediários de fórmula (II) podem ser preparados pela re-ação de um intermediário (VII) co um ácido alquenocarboxílico ou um deri-vado seu (VIII) conforme esboçado no seguinte esquema reacional.<formula>formula see original document page 58</formula>

0 intermediário (VII) reage com alquenila ácido (VIII) aplicandoos procedimentos reacionais para a formação de ligação amida conformedescrito acima.

Os intermediários (II) podem ser alternativamente preparadoscomo se segue:

<formula>formula see original document page 58</formula>

PG1 é um grupo O-protetor, o qual pode ser qualquer um dosgrupos mencionados aqui e, particularmente, é um grupo benzoíla ou benzo-íla substituída, tal como 4-nitrobenzoíla.Reação de (VIII) com (IX) produz intermediários (X). Esses sãodesprotegidos, particularmente usando as condições reacionais menciona-das acima. Por exemplo, onde PG é benzoíla ou benzoíla substituída, essegrupo é removido pela reação com um hidróxido de metal alcalino (LiOH,NaOH, KOH), particularmente onde PG1 é 4-nitrobenzoíla, com LiOH, em ummeio aquoso compreendendo água e um solvente orgânico solúvel em águatal como um alcanol (metanol, etanol) e THF. O álcool resultante (XI) reagecom os intermediários (Vl-a) - (Vl-e) conforme descrito acima para a reaçãodo (V) com (Vl-a) - (Vl-e) e essa reação resulta nos intermediários (II).

Os intermediários de fórmula (III) podem ser preparados primei-ramente pela ciclização do éster aberto (XII) em um éster macrocíclico (XIII),o qual por sua vez é convertido no correspondente ácido macrocíclico car-boxílico (III) como se segue:

<formula>formula see original document page 59</formula>

L é conforme especificado acima e PG2 é um grupo protetor car-boxila, por exemplo, um dos grupos protetores carboxila mencionados aci-ma, particularmente um éster de alquila C1^ ou benzila, por exemplo, uméster de metila, etila ou t-butila. A reação de (X) com (XI) é uma reação demetátese e é conduzida conforme descrito acima. O grupo PG2 é removidoseguindo os procedimentos também descritos acima. Onde PG1 é um ésterde alquila C-m, ele é removido por hidrólise alcalina, por exemplo, com Na-OH ou, preferivelmente, LiOH, em um solvente aquoso, por exemplo, umamistura de alcanol CWágua. Um grupo benzila pode ser removido por hi-drogenação cataiítica.

Em uma síntese alternativa, intermediários (III) podem ser prepa-<formula>formula see original document page 60</formula>

O grupo PG1 pode ser removido usando metodologias conheci-das na técnica, por exemplo, ésteres de metila ou etila por tratamento comum hidróxido de metal alcalino em um meio aquoso, ésteres de t-butila comácido fraco e ésteres de benzila com ácido forte ou por hidrogenação catalí-tica. Onde L é um radical (a), essa seqüência reacional produz intermediá-rios (III). Esses também podem ser preparados pela remoção de L, sendoum grupo O-protetor e eterificando o álcool formado dessa forma com o in-termediário (Vl-a) conforme descrito acima.

Primeiramente, os intermediários (XIV) são ciclizados para o és-ter macrocíclico (XV)1 (XV) é desprotegido pela remoção do grupo PG1 para(XVI), a partir do qual é reagido com os intermediários (Vl-a) - (Vl-e) para osintermediários (XIII), seguido pela remoção do grupo protetor carboxila PG2produzindo os intermediários (III). A ciclização, desproteção de PG1 e PG2 eo acoplamento com (Vl-a) - (Vl-e) pode ser feito conforme descrito acima.

Os grupos R2 podem ser introduzidos em qualquer estágio dasíntese, seja como o último etapa conforme descrito acima, ou mais inicial-mente, antes da formação do macrociclo. No seguinte esquema, o grupo -NR2-aR2-b é conforme especificado acima:

<formula>formula see original document page 61</formula>

L e PG2 são conforme definido acima e L2 é um grupo protetorde nitrogênio (PG, conforme definido acima) ou L2 é um grupo

<formula>formula see original document page 61</formula>

em que R31 R4 e η são conforme definido acima. Os intermediá-rios (XIX-a) e (XIX-b), em que L1 representa um grupo (b) corresponde aosintermediários (II) e podem ser processados adicionalmente conforme espe-cificado acima.

Acoplamento dos blocos de construção P1 e P2

Os blocos de construção P1 e P2 são ligados usando uma rea-ção de formação de amida após os procedimentos descritos acima. O blocode construção P1 pode ter um grupo protetor carboxila PG2 (como em (XVI-a)) ou pode já estar ligado ao grupo PV (como em (XVI-b)). L3 é hidroxila, -15 OPG1 ou um grupo -L-R1 conforme especificado acima. Onde em qualquerum dos seguintes esquemas reacionais L3 é hidroxila, antes de cada etapaele pode ser protegido para um grupo -OPG1 e, se desejado, subseqüente-mente desprotegido de volta para a função hidroxila livre. Similarmente, umafunção hidróxi pode ser convertida em um grupo -L-R1.

No procedimento do esquema acima, um aminoácido ciclopropi-la (XXI-a) ou (XXI-b) acoplado com a função ácida do bloco de construçãoP2 usando uma reação de formação de amida, tais como as condições deacoplamento do peptídeo padrão descritas acima. Os intermediários (XVII)ou (XXII) são obtidos. Alguns dos últimos correspondem aos intermediários(XIX-a) ou (XIX-b) no esquema reacional anterior, a remoção do grupo prote-tor ácido em (XVII), usando as condições apropriadas para o grupo protetorusado, seguido pelo acoplamento com uma amina HNR2aR2'*5 (IV-a) ou comHOR6 (IV-b) conforme descrito acima, novamente produz os intermediários(XXII), em que -COR2 são grupos amida ou éster.

Em uma modalidade, L2 é um grupo (b) e essas reações envol-vem o acoplamento de P1 com P2-P3, o que resulta nos intermediários (X)ou (II) mencionados acima. Em outra modalidade, L2 é um grupo N-protetorPG, o qual é conforme especificado acima, e a reação de acoplamento resul-ta em um intermediário (XXII-a), a partir do que o grupo PG pode ser remo-vido, obtendo intermediários (XVII-a), os quais são intermediários (XVII) con-forme especificado acima, em que L2 é hidrogênio, usando condições rea-cionais também mencionadas acima:

Em uma modalidade, PG nessa reação é um grupo BOC. Ondeadicionalmente L3 é hidroxila, o material de partida é Boc-L-hidroxiprolina.

Nos esquemas acima, o grupo L3 pode ser um grupo -O-PG1, oqual é introduzido no material de partida (XX), em que L3 é hidroxila. Nesseexemplo, PG1 é escolhido de forma que ele seja seletivamente clivável parao grupo PG.

Acoplamento dos blocos de construção P3 e P2

Os blocos de construção P3 e P2 são ligados usando uma rea-ção de formação de amida seguindo os procedimentos descritos acima parao acoplamento de (VII) com (VIII). Um procedimento geral é representado noseguinte esquema reacional, em que L3 é conforme especificado acima e L4é um grupo -O-PG2, ou um grupo

<formula>formula see original document page 63</formula>

Onde L4 em (XXIII) é um grupo -OPG2, o grupo PG2 pode serremovido e o ácido resultante acoplado com ciclopropilaminoácidos (XXI-a)ou (XXI-b), produzindo os intermediários (XVII) ou (XXII), em que L2 é umradical (b).

Os blocos de construção P1, P1', P2 e P3 usados na preparaçãodos compostos de fórmula (I) podem ser preparados partindo de intermediá-rios conhecidos na técnica. Uma variedade de tais sínteses são descritasdaqui por diante em maiores detalhes.

Síntese dos blocos de construção P2

Os blocos de construção P2 contêm uma porção pirrolidinasubstituída por um grupo -L-R1. O grupo R1 pode ser acoplado com o anelpirrolidina em qualquer estágio conveniente da síntese dos compostos deacordo com a presente invenção. Uma abordagem é primeiramente acoplaro grupo R1 com o anel pirrolidina e subseqüentemente adicionar os outrosblocos de construção desejados, isto é, P1 (opcionalmente com a cauda P1')e P3, seguido pela formação do macrociclo. Outra abordagem é acoplar osblocos de construção P2, sem carregar o substituinte R1, com cada P1 e P3,e adicionar o grupo R11 ou antes, ou depois da formação do macrociclo.

Blocos de construção P2 podem ser preparados pela reação deum derivado de hidroxiprolina (XXV) com os intermediários (Vl-a) - (Vl-e)conforme descrito acima para a síntese de (I) partindo de (V). Essa reação érepresentada no esquema abaixo, em que L5 é hidróxi ou um grupo -OPG2,ou L5 pode representar um grupo P1 tal como os grupos (b) e (c) conformeespecificado acima, e em que ainda os grupos L2 e PG2 são conforme men-cionado acima. Em uma modalidade, L2 é PG, isto é, um grupo N-protetor.

<formula>formula see original document page 64</formula>

Em uma modalidade, o grupo L2 é PG, em que o último é t-butoxicarbonila (Boc), L5 é hidroxila e o material de partida (XXV) é a Boc-hidroxiprolina comercialmente disponível, ou qualquer outra forma estereoi-somérica sua, por exemplo, Boc-L-hidroxiprolina, particularmente o isômerotrans da última.

Onde L5 em (XXVI) é -OPG2, o grupo protetor carboxila pode serremovido seguindo os procedimentos descritos acima para derivados de hidro-xiprolina (XXVII). Em uma modalidade, L2 é Boc e L5 é -OPG2, em que PG2 éum éster de alquila inferior, particularmente um éster de metila ou etila. A hidró-Iise do último éster para o ácido pode ser feita por procedimentos padronizados,por exemplo, hidrólise ácida com ácido clorídrico em metanol ou etanol com umhidróxido de metal alcalino tal como NaOH, particularmente com LiOH.

Os intermediários (Vl-a), (Vl-b), (Vl-c), (Vl-d) e (Vl-e) são com-postos conhecidos na técnica ou podem ser preparados seguindo métodosconhecidos na técnica usando materiais de partida conhecidos.

Intermediários (Vl-a), os quais são derivados de quinolina, taiscomo aqueles em que R1 é um radical (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-4-a), (d-5)ou (d-5-a), conforme especificado acima, podem ser preparados conformemostrado abaixo:

<formula>formula see original document page 65</formula>A acilação de Friedel-Craft de uma 3-metoxianilina (XXVIII), dis-ponível seja comercialmente ou através de procedimentos conhecidos natécnica, usando um agente acilante tal como cloreto de acetila ou semelhan-te na presença de um ou mais ácidos de Lewis tais como tricloreto de boro etricloreto de alumínio em um solvente tipo diclorometano proporciona (XXIX).O acoplamento de (XXIX) com o ácido 4-isopropiltiazol-2-carboxílico (XXX),preferivelmente sob condições básicas, tais como em piridina, na presençade um agente ativante para o grupo carboxilato, por exemplo POCI3, seguidopelo fechamento do anel e desidratação sob condições básicas como terc-butóxido de potássio em terc-butanol proporciona derivado de quinolina (VI-a-1). O último pode ser convertido em (VI-a-2) em que LG é um grupo desaída, por exemplo, pela reação de (VI-a-1) com um agente halogenante,por exemplo, cloreto de fosforila ou semelhante, ou com um cloreto de aril-sulfonila, por exemplo, com cloreto de tosila. Anilinas substituídas (XXVIII) são comercialmente disponíveis oupodem ser preparadas a partir de um ácido benzóico substituído adequado(XXXII), o qual reage com difenilfosforilazida em temperatura crescente esubseqüentemente tratado com alcanol C1-4, particularmente t-butanol, pro-duzindo alcoxicarbonilaminas C1-4 tais como o composto (XXXIII). A despro-teção do composto (XXXIII) produz anilinas substituídas (XXVIII).

<formula>formula see original document page 66</formula>

Alternativamente, anilinas substituídas (XXVIII) podem ser pre-paradas a partir dos nitrobenzenos substituídos correspondentes pela redu-ção do último com zinco, estanho ou ferro elementar na presença de um áci-do.

Uma variedade de ácidos carboxílicos com a estrutura geral(XXX) pode ser usada na síntese acima. Esses ácidos estão disponíveis oucomercialmente ou podem ser preparados através de procedimentos conhe-cidos na técnica. Um exemplo da preparação de derivados 2-(substituídos)aminocarboxiaminotiazol, seguindo o procedimento descritopor Berdikhina et al. em Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transi.) (1991),427-433, é mostrado no seguinte esquema reacional o qual ilustra a prepa-ração de 2-carbóxi-4-isopropiltiazol (XXX-a):

<formula>formula see original document page 67</formula>

Tioxamato de etila (XXXIV) reage com a β-bromocetona (XXXV)para formar o éster do ácido tiazolilcarboxílico (XXXVI) o qual é hidrolisadoao correspondente ácido (XXX-a). O éster etílico nesses intermediários podeser substituído por outros grupos PG2 protetores de carboxila, conforme defi-nido acima.

A bromocetona (XXXV) pode ser preparada a partir de 3-metilbutan-2-ona (MIK) com um agente sililante (tal como TMSCI) na pre-sença de uma base adequada (particularmente LiHMDS) e bromo.

Intermediários (XXVIII) com um substituinte metóxi, os referidosintermediários sendo representados pela fórmula (XXVIII-a), podem ser pre-parados conforme descrito por Brown et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 807-826, ou conforme esboçado no seguinte esquema.

<formula>formula see original document page 67</formula>Materiais de partida acetato de etilacetila e etoximetilenomalo-nonitrila, os quais são comercialmente disponíveis, reagem na presença deuma base adequada, tal como etóxido de sódio, e um solvente, tal como e-tanol e semelhante. Essa reação produz o intermediário (XXXVI). O último éhidrolisado, por exemplo, com uma base tal como um hidróxido de metal al-calino, por exemplo, NaOH ou LiOH, em um solvente adequado tal comoetanol/água para produzir (XXXVII). A descarboxilação do intermediário(XXXVII) no intermediário (XXXVIII) é efetuada em temperatura elevada atécessar a efervescência, preferivelmente na presença de um solvente básicotal como quinolina. A metilação do intermediário (XXXVIII), particularmentecom um agente metilante tal como Mel na presença de uma base adequada(por exemplo, K2CO3) em um solvente adequado (tal como DMF e seme-lhante) produz (XXXIX). O último reage com um reagente de Grignard talcomo MeMhBr na presença de um solvente adequado (por exemplo, THF),seguido por hidrólise, por exemplo, com HCI aquoso, produzindo o interme-diário (XXVII l-a).

A síntese de outros ácidos carboxílicos (XXX), particularmentede ácidos aminotiazolcarboxílicos substituídos (XXX-b) é ilustrada aqui abai-xo:

<formula>formula see original document page 68</formula>

Tiouréia (XLII) com vários substituintes alquila R' podem ser for-mados pela reação da amina apropriada (XL) com terc-butilisotiocianato napresença de uma base tipo diisopropiletilamina em um solvente tipo dicloro-metano seguido pela remoção do grupo terc-butila sob condições ácidas. Acondensação subseqüente do derivado de tiouréia (XLII) com ácido 3-bromopirúvico proporciona o ácido tiazolcarboxílico (XXX-b).

Compostos da presente invenção ou blocos de construção P2,em que um grupo heterocíclico R1 é ligado através de um nitrogênio do aneldiretamente ao anel pirrolidina, isto é, L é uma ligação direta na fórmula ge-ral (I) podem ser preparados, por exemplo, pelo uso de uma reação de subs-tituição em que um grupo de saída adequado no anel pirrolidina é substituídopor um grupo cíclico contendo nitrogênio. Isso pode ser feito no estágio debloco de construção ou depois da montagem e/ou ciclização dos blocos deconstrução. Em um procedimento, o derivado de pirrolidina (V), (XI), (XVI),(XXV) ou qualquer intermediário com um grupo L3 que seja hidróxi, reagecom um reagente introdutor de grupo de saída, tal como com um agente ha-logenante, por exemplo, cloreto de fosforila ou semelhante, ou com um clo-reto de arilsulfonila, por exemplo, com cloreto de tosila. O intermediário for-mado dessa forma é, a seguir, reagido com um heterociclo com um nitrogê-nio do anel substituído por hidrogênio (isto é, N-H).

Compostos de fórmula (I), em que L é uma ligação direta e R1 éum sistema de anel conectado à porção pirrolidina através de um átomo decarbono podem ser preparados pelo desenvolvimento do anel partindo doscompostos hidroxila. Isso pode ou ser feito no estágio do bloco de constru-ção ou depois da montagem e/ou ciclização dos blocos de construção. Porexemplo, a função hidróxi pode ser convertida em um grupo de saída o qual,por sua vez, é substituído por um grupo ciano. Esse grupo ciano, por suavez, pode ser adicionalmente convertido nos heterociclos desejados. Porexemplo, compostos em que um derivado tetrazol é ligado através de umátomo de carbono do anel tetrazólico são convenientemente preparados pe-lo desenvolvimento da porção tetrazol diretamente no precursor do anel pir-rolidina. Isso pode ser alcançado, por exemplo, pela condensação do grupociano introduzido dessa forma seguido pela reação com um reagente azidatipo azida de sódio. Derivados triazólicos também podem ser desenvolvidosdiretamente no precursor do anel-nitrogênio, por exemplo, pela transforma-ção do grupo hidroxila do precursor do nitrogênio do anel em um grupo azi-da, seguido por uma reação de cicloadição 3+2 da azida obtida com um de-rivado de alquina adequado.

Tetrazóis estruturalmente diversos para uso nas reações acimapara introduzir um grupo R1 podem ser preparados pela reação de compos-tos de nitrila comercialmente disponíveis com azida de sódio. Derivados detriazol podem ser preparados pela reação de um composto alquina e trimetil-sililazida. Compostos de alquina úteis são ou comercialmente disponíveis oueles podem ser preparados, por exemplo, de acordo com a reação de Sono-gashira, isto é, a reação de uma alquina primária, um haleto de arila e trieti-lamina na presença de PdCI2(PPh)3 e Cil conforme descrito por exemplo emA. Elangovan, Y. -H. Wang1 Τ. -I. Ho, Org. Lett., 2003, 5, 1841-1844. O subs-tituinte heterocíclico pode também ser modificado quando ligado ao bloco deconstrução P2 seja antes ou depois do acoplamento do bloco de construçãoP2 para os outros blocos de construção.

Outras alternativas para a preparação dos compostos, em que Lé uma ligação e R1 é um heterociclo opcionalmente substituído podem serencontradas, por exemplo, em W02004/072243.

Síntese de blocos de construção P1

O ciclopropano aminoácido usado na preparação do fragmentoP1 é comercialmente disponível ou pode ser preparado usando procedimen-tos conhecidos na técnica.

O éster aminovinilciclopropiletílico (XXI-a) pode ser obtido deacordo com o procedimento descrito em WO 00/09543 ou conforme ilustradono seguinte esquema, em que PG2 é um grupo protetor carboxila conformeespecificado acima:

<formula>formula see original document page 70</formula>

O tratamento da imina facilmente obtenível ou comercialmentedisponível (XLIII) com 1,4-dialobuteno na presença de uma base produz(XLIV), a qual depois da hidrólise produz ciclopropilaminoácido (XXI-a), como substituinte alila syn em relação ao grupo carboxila. A resolução da mistu-ra enantioméríca (XXI-a) resulta em (XXI-a-1). A resolução é efetuada usan-do procedimentos conhecidos na técnica tais como separação enzimática;cristalização com ácido quiral; ou derivatização química; ou por cromatogra-fia em coluna quiral. Os intermediários (XXI-a) ou (XXI-a-1) podem ser aco-plados com os derivados de prolina apropriados conforme descrito acima.

Introdução de um grupo N-protetor PG e a remoção do PG2 re-sulta nos ciclopropilaminoácidos (XXI-c) os quais são convertidos com asamidas (XXI-b-1) ou ésteres (XXI-b-2) conforme esboçado no seguinte es-quema reacional, em que R2"3, R2 b e PG conforme especificado acima.

<formula>formula see original document page 71</formula>

A reação de (XXI-c) com amina (IV-a) é um procedimento deformação de amida. A reação similar com (IV-b) é uma reação de formaçãode éster. Ambas podem ser efetuadas seguindo os procedimentos descritosacima. Essa reação produz intermediários (XXI-d-1) ou (XXI-d-2) a partir doque o grupo amino protetor é removido por métodos padrão, tais como aque-Ies descritos acima. Isso, por sua vez, resulta no intermediário desejado(XXI-b-1). Materiais de partida (XXI-c) podem ser preparados a partir dosintermediários (XXI-a) primeiramente pela introdução de um grupo N-protetorPG e pela subseqüente remoção do grupo PG2.

Particularmente, a reação de (XXI-c) com (IV-a) é feita pelo tra-tamento do aminoácido com um agente de acoplamento, por exemplo, N1N'-carbonildiimidazol (CDI) ou semelhante, em um solvente tipo THF seguidopela reação com (IV-a) na presença de uma base, tal como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). Alternativamente, o aminoácido podeser tratado com (IV-a) na presença de uma base tipo diisopropiletilaminaseguido pelo tratamento com um agente de acoplamento tal como hexafluor-fosfato de benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfônio (comercialmente disponí-vel como PyBOP®) para efetuar a introdução do grupo sulfonamida.

Intermediários (XXI-b-1) ou (XXI-b-2), por sua vez, podem seracoplados com os derivados de prolina apropriados conforme descrito aci-ma.

Síntese dos blocos de construção P3

Os blocos de construção P3 são disponíveis comercialmente oupodem ser gerados de acordo com as metodologias conhecidas pelas pes-soas versadas na técnica. O esquema a seguir ilustra a preparação dos blo-cos de construção P3.

<formula>formula see original document page 72</formula>

O éster (XLV) pode ser transformado no ácido correspondente(IX) por hidrólise na presença de um ácido ou de uma base. R3, R4 e η sãoconforme definido acima.

O acoplamento do bloco de construção P3 apropriado à porçãoP2-P1 ou à porção P2 sozinha pode ser efetuado pela formação de uma li-gação amida conforme explicado acima (reação de (XXIII) com (IX)).

O acoplamento de um bloco de construção P3 a uma porção P1sozinha (com ou sem a cauda P1') pode ser alcançado através de uma rea-ção de metátese de olefina conforme descrito aqui acima.

Compostos de fórmula (I) podem ser convertidos um no outroseguindo reações de transformação de grupo funcional conhecidas na técni-ca.

Os compostos de fórmula (I) podem ser convertidos nas corres-pondentes formas de N-óxido seguindo procedimentos conhecidos na técni-ca para converter um nitrogênio trivalente na sua forma de N-óxido. A referi-da reação de N-oxidação pode ser geralmente executada pela reação domaterial de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânicoapropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo,peróxido de hidrogênio, peróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, por exemplo,peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidosorgânicos apropriados ou ácido benzenocarboperoxóico halo-substituído, porexemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, porexemplo, ácido peroxoacético, alquilidroperóxidos, por exemplo, terc-butilidroperóxido. Solventes adequados são, por exemplo, água, alcoóis infe-riores, por exemplo, etanol e semelhantes, hidrocarbonetos, por exemplo,tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados,por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.

Formas isoméricas estereoquimicamente puras dos compostosde fórmula (I) podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conheci-dos na técnica. Diastereoisômeros podem ser separados por métodos físi-cos, tais como cristalização seletiva e técnicas cromatográficas, por exem-plo, distribuição contracorrente, cromatografia líquida e semelhantes.

Os compostos de fórmula (I) podem ser obteníveis como mistu-ras racêmicas dos enantiômeros os quais podem ser separados uns dos ou-tros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os com-postos racêmicos de fórmula (I), os quais são suficientemente básicos ouácidos, podem ser convertidos nas correspondentes formas de sais diaste-roisoméricas pela reação com um ácido quiral adequado, respectivamentebase quiral. As referidas formas de sal diasteroisomérico são subseqüente-mente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fracionada e osenantiômeros são liberados dali por álcali ou ácido. Uma forma alternativa deseparar as formas enantioméricas dos compostos de fórmula (I) envolve acromatografia líquida, particularmente, a cromatografia líquida usando umafase estacionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméri-cas puras também podem ser derivadas das correspondentes formas este-reoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida apropriados,com a condição de que á reação ocorre estereoespecificamente. Preferivel-mente se um estereoisômero específico for desejado, o referido compostopode ser sintetizado por métodos estereoespecíficos de preparação. Essesmétodos podem vantajosamente empregar materiais de partida enantiomeri-camente puros.

Em um outro aspecto, a presente invenção envolve uma compo-sição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto de fórmula (I) conforme aqui especificado, ou um compostode qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I) conforme aquiespecificado, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Uma quantidadeterapeuticamente eficaz nesse contexto é uma quantidade suficiente paraagir profilaticamente contra, para estabilizar ou para reduzir a infecção viral,e particularmente à infecção viral por HCV, em indivíduos infectados ou indi-víduos estando em risco de serem infectados. Ainda em um outro aspecto,essa invenção se refere a um processo de preparação de uma composiçãofarmacêutica conforme aqui especificado, a qual compreende em íntima mis-tura de um veículo farmaceuticamente aceitável com uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), conforme aqui especifi-cado, ou de um composto de qualquer um dos subgrupos de compostos defórmula (I) conforme aqui especificado.

Conseqüentemente, os compostos da presente invenção ouqualquer subgrupo seu podem ser formulados em várias formas farmacêuti-cas para propósitos de administração. Como composições apropriadas, po-dem ser citadas todas as composições usualmente empregadas para admi-nistrar fármacos sistematicamente. Para preparar as composições farmacêu-ticas dessa invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcio-nalmente na forma de sal de adição ou de complexo metálico, como o ingre-diente ativo é combinada em íntima mistura com um veículo farmaceutica-mente aceitável, cujo veículo pode tomar uma variedade de formas depen-dendo da forma de preparação desejada para administração. Essas compo-sições farmacêuticas são desejáveis na forma de dosagem unitária adequa-da, particularmente, para administração oralmente, retalmente, percutanea-mente ou por injeção parenteral. Por exemplo, no preparo das composiçõesem uma forma de dosagem oral, qualquer um das mesmas farmacêuticasusuais pode ser empregado tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, al-coóis e semelhantes, no caso de preparações líquidas orais tais como sus-pensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veículos sólidos taiscomo amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes desinte-grantes e semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Porcausa de sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas represen-tam as formas de unidade de dosagem orais mais vantajosas, em cujo casoveículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composi-ções parenterais, o veículo irá tipicamente compreender água estéril, pelomenos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, para aju-dar na solubilidade, podem ser empregados. Soluções injetáveis, por exem-plo, podem ser preparadas nas quais o veículo compreende solução salina,solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. Suspen-sões injetáveis também podem ser preparadas, em cujo caso veículos líqui-dos apropriados, agentes suspensores e semelhantes podem ser emprega-dos. Também incluídas são preparações na forma sólida, as quais são ten-cionadas para serem convertidas, pouco antes do uso, em preparações deforma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea,o veículo opcionalmente compreende um agente intensificador de penetra-ção e/ou um agente umidificante adequado, opcionalmente combinado comaditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, cujosaditivos não introduzem um efeito deletério significativo na pele.

Os compostos da presente invenção também podem ser admi-nistrados através de inalação oral ou insuflação através de métodos e formu-lações empregadas na técnica para administração através dessa forma.Dessa forma, em geral, os compostos da presente invenção podem ser ad-ministrados aos pulmões na forma de uma solução, uma suspensão ou deum pó seco, uma solução sendo preferida. Qualquer sistema desenvolvidopara a distribuição de soluções, suspensões ou pós secos através de inala-ção oral ou insuflação são adequados para a administração dos presentescompostos.

Dessa forma, a presente invenção também proporciona umacomposição farmacêutica adaptada para a administração por inalação ouinsuflação através da boca compreendendo um composto de fórmula (I) eum veículo farmaceuticamente aceitável. Os compostos da presente inven-ção podem ser administrados através da inalação de uma solução em dosesnebulizadas ou aerossolizadas.

É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti-cas acima mencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade deadministração e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária,conforme aqui utilizado, se refere a unidades fisicamente discretas adequa-das como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade pre-determinada de ingrediente ativo calculada por produzir o efeito terapêuticodesejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. Exemplosde tais formas de dosagem unitárias são comprimidos (incluindo comprimi-dos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, supositórios, pacotes de pós,wafers, soluções ou suspensões injetáveis e semelhantes, e múltiplos se-gregados seus.

Os compostos de fórmula (I) apresentam propriedades antivirais.Infecções virais e suas doenças associadas tratadas usando os compostos emétodos da presente invenção incluem aquelas infecções trazidas por HCVe outros flavivírus patogênicos, tais como febre amarela e febre da dengue(tipos 1 - 4). Encefalite de St. Louis, encefalite japonesa, encefalite do valede Murray, vírus do Nilo Ocidental e vírus Kunjin. As doenças associadascom HCV incluem fibrose hepática progressiva, inflamação e necrose levan-do à cirrose, doença hepática em estágio terminal e HCC; e para os outrosflavivírus patogênicos as doenças incluem febre amarela, febre de dengue,febre hemorrágica e encefalite. Uma variedade de compostos dessa inven-ção, além disso, são ativos contra cepas mudadas de HCV. Adicionalmente,muitos dos compostos dessa invenção apresentam um perfil farmacocinéticofavorável e têm propriedades atrativas em termos de biodisponibilidade, in-cluindo uma meia-vida aceitável, AUC (área sob a curva) e valores de pico esem fenômenos desfavoráveis tais como Acesso rápido insuficiente e reten-ção tecidual.A atividade antiviral in vitro contra HCV dos compostos de fórmu-la (I) foi testada em um sistema replicon de HCV celular baseando-se emLohmann et al. (1999) Science 285:110- 113, com as modificações adicio-nais descritas em Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, asquais são adicionalmente exemplificadas na seção dos exemplos. Esse mo-delo, enquanto não é um modelo de infecção para o HCV completo, é am-plamente aceito como o modelo mais robusto e eficiente de replicação deRNA de HCV autônoma atualmente disponível. Compostos exibindo ativida-de anti-HCV nesse modelo celular são considerados como candidatos para odesenvolvimento adicional no tratamento de infecções por HCV em mamífe-ros. Será percebido que isso é importante para distinguir entre compostosque interferem especificamente com funções de HCV a partir daqueles queexercem efeitos citotóxicos ou citostáticos no modelo de replicon de HCV, ecomo uma conseqüência causam um decréscimo no RNA de HCV ou con-centração de enzima repórter ligada. Ensaios são conhecidos no campo daavaliação da citotoxicidade celular baseando-se, por exemplo, na atividadedas enzimas mitocondriais usando corantes redox fluorogênicos tais comoresazurina. Além disso, varreduras de contagem celular existem para a ava-liação da inibição não-seletiva de atividade de gene repórter ligante, tal comoda Iuciferase de vaga-lume. Tipos celulares apropriados podem ser equipa-dos por transfecção estável com um gene repórter da Iuciferase cuja expres-são é dependente de um promotor de gene cistitutivamente ativo, e tais célu-las podem ser usadas como uma contra-varredura para eliminar inibidoresnão-seletivos.

Devido às suas propriedades antivirais, particularmente suaspropriedades anti-HCV, os compostos de fórmula (I) ou e qualquer subgruposeu, seus N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias, complexos metáli-cos e formas estereoquimicamente isoméricas são úteis no tratamento deindivíduos experimentando uma infecção viral, particularmente uma infecçãopor HCV, e para a profilaxia dessas infecções. Em geral, os compostos dapresente invenção podem ser úteis no tratamento de animais de sanguequente infectados com vírus, particularmente flavivírus tais como HCV.Os compostos da presente invenção ou qualquer subgrupo seupodem, dessa forma, ser usados como medicamentos. O referido uso comoum medicamento ou método de tratamento compreende a administraçãosistêmica para indivíduos infectados com vírus ou para indivíduos suscetí-veis às infecções virais de uma quantidade eficaz para combater as condi-ções associadas com a infecção viral, particularmente com a infecção porHCV.

A presente invenção também se refere ao uso dos presentescompostos ou de qualquer subgrupo seu na produção de um medicamentopara o tratamento ou a prevenção de infecções virais, particularmente infec-ção por HCV.

A presente invenção, além disso, se refere a um método de tra-tamento de um animal de sangue quente infectado por um vírus, ou estandoem risco de infecção por um vírus, particularmente por HCV, o referido mé-todo compreendendo a administração de uma quantidade antiviralmente efi-caz de um composto de fórmula (I), conforme aqui especificado, ou de umcomposto de qualquer um dos subgrupos de compostos de fórmula (I), con-forme aqui especificado.

Também, a combinação de um composto anti-HCV anteriormen-te conhecido, tal como, por exemplo, interferon-α (IFN-a), interferon-a pegi-Iado e/ou ribavirina, e um composto de fórmula (I) pode ser usada como ummedicamento em uma terapia de combinação. O termo "terapia de combina-ção" se refere a um produto contendo obrigatoriamente (a) um composto defórmula (I), e (b) opcionalmente outro composto anti-HCV, como uma prepa-ração combinada para o uso simultâneo, separado ou seqüencial no trata-mento de infecções por HCV, particularmente, no tratamento de infecções coHCV.

Compostos anti-HCV englobam agentes selecionados de uminibidor da HCV polimerase, um inibidor da HCV protease, um inibidor deoutro alvo no ciclo de vida do HCV e um agente imunomodulatório, um agen-te antiviral e combinações suas.

Inibidores da HCV polimerase incluem, mas não estão limitados,ao NM283 (valopicitabina), R803, JTK-109, JTK-003, HCV-371, HCV-086,HCV-796 e R-1479.

Inibidores das HCV proteases (inibidores NS2-NS3 e inibidoresNS3-NS4A) incluem, mas não estão limitados, aos compostos deW002/18369 (ver, por exemplo, página 273, linhas 9 - 22 e página 274, linha4 até a página 276, linha 11); BILN-2061, VX-950, GS-9132 (ACH-806),SCH-503034 e SCH-6. Outros agentes que podem ser usados são aquelesrevelados em W098/17679, WO-00/056331 (Vertex); WO 98/22496 (Roche);WO 99/07734, (Boehringer lngelheim), WO 2005/073216, W02005073195(Medivir) e agentes estruturalmente similares.

Inibidores de outros alvos no ciclo de vida do HCV, incluindo aNS3 helicase; inibidores da metaloprotease; inibidores de oligonucleotídeoanti-sentido, tais como ISIS-14803, AVI-4065 e semelhantes; siRNAs, taiscomo SIRPLEX-140-N e semelhantes; "grampo" de RNA curto codificado porvetor (shRNA); DNAzimas; ribozimas HCV específicas tais como heptazima,RPI.13919 e semelhantes; inibidores de entrada tais como HepeX-C, Hu-Max-HepC e semelhantes; inibidores da alfa-glicosidase tais como celgosivir,UT-231B e semelhantes; KPE-02003002; e BIVN 401.

Agentes imunomodulatórios incluem, mas não estão limitados, a:compostos de isoforma de interferon natural e recombinante, incluindo inter-feron-a, interferon-β, interferon-γ, interferon-ω e semelhantes, tais como In-tron A®, Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®, Humofe-ron®, Sumiferon MP®, Alfaferone®, IFN-beta®, Feron® e semelhantes;compostos de interferon derivados (pegilados) de polietilenoglicol, tais comoPEG interferon-a-2a (Pegasys®), PEG interferon-oc-2b (PEG-Intron®), IFN-a-con1 pegilado e semelhantes; formulações de longa ação e derivatizaçõesdos compostos de interferon tais como o interferon albuferon α fundido comalbumina e semelhantes; compostos que estimulam a síntese de interferonnas células, tais como resiquimod e semelhantes; interleucinas; compostosque aumentam o desenvolvimento da resposta de células T auxiliadoras(helper) do tipo 1; tais como SCV-07 e semelhantes; agonistas do receptortipo TOLL, tais como CpG-10101 (actilon), isatoribina e semelhantes; timosi-na α-1; ANA-245; ANA-246; dicloridrato de histamina; propagermânio; tetra-clorodecaóxido; ampligen/ IMP-321; KRN-7000; anticorpos, tais como civa-cir, XTL-6865 e semelhantes; e vacinas profiiáticas e terapêuticas tais comoI η no Vac, HCV E1E2/MF59 e semelhantes.

Outros agentes antivirais incluem, mas não estão limitados, aribavirina, tadina, viramidina, nitazoxanide; telbivudina; NOV-205; taribaviri-na; inibidores da entrada ribossomal interna; inibidores virais de amplo es-pectro, tais como inibidores IMPDH (por exemplo, compostos da US5.807.876, US 6.498.178, US 6.344.465, US 6.054.472, WO 97/40028,W098/40381, WO 00/56331 e ácido micofenólico e seus derivados, e inclu-indo, mas sem limitação ao VX-950, merimepodib (VX-497), VX-148 e/ouVX-944); ou combinações de qualquer um dos acima.

Dessa forma, para combater ou tratar infecções por HCV, oscompostos de fórmula (I) podem ser co-administrados em combinação com,por exemplo, interferon-α (IFN-a), interferon-a pegilado e/ou ribavirina, as-sim como terapêuticos baseados em anticorpos alvejados contra epítopos deHCV, RNA interferente pequeno (Si RNA), ribozimas, DNAzimas, RNA anti-sentido, antagonistas de molécula pequena ou, por exemplo, NS3 protease,NS3 helicase e NS5B polimerase.

Concordantemente, a presente invenção se refere ao uso de umcomposto de fórmula (I) ou qualquer subgrupo seu conforme definido acimapara a produção de um medicamento útil para a inibição da atividade deHCV em um mamífero infectado com vírus HCV, em que o referido medica-mento é usado em uma terapia de combinação, a referida terapia de combi-nação preferivelmente compreendendo um composto de fórmula (I) e outrocomposto inibitório de HCV, por exemplo, IFN-α (pegilado) e/ou ribavirina.

Em ainda outro aspecto, são fornecidas combinações de umcomposto de fórmula (I) conforme aqui especificado e um composto anti-HIV. O último preferivelmente são aqueles inibidores de HIV que têm umefeito positivo no metabolismo do fármaco e/ou farmacocinética que melhoraa biodisponibilidade. Um exemplo de tal inibidor de HIV é ritonavir.

Como tal, a presente invenção ainda proporciona uma combina-ção compreendendo (a) um inibidor da NS3/4a protease de HCV de fórmula(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável seu; e (b) ritonavir ou um sal far-maceuticamente aceitável seu.

O composto ritonavir, e sais farmaceuticamente aceitáveis seus,e métodos para a sua preparação estão descritos em W094/14436. Paraformas de dosagem preferidas de ritonavir, ver US 6.037.157, e os docu-mentos ali citados: US 5.484.801, US 08/402.690 e W095/07696 eW095/09614. Ritonavir tem a seguinte fórmula:

<formula>formula see original document page 81</formula>

Em uma outra modalidade, a combinação compreendendo (a)um inibidor da NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) ou um sal farmaceuti-camente aceitável seu; e (b) ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitávelseu; ainda compreende um composto anti-HCV adicional selecionado doscompostos conforme aqui descrito.

Em uma modalidade da presente invenção, é fornecido um pro-cesso para preparar uma combinação conforme aqui descrita, compreen-dendo o etapa de combinar um inibidor da NS3/4a protease de HCV de fór-mula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, e ritonavir ou um salfarmaceuticamente aceitável seu. Uma modalidade alternativa dessa inven-ção proporciona um processo em que a combinação compreende um oumais agentes adicionais conforme aqui descrito.

As combinações da presente invenção podem ser usadas comomedicamentos. O referido uso como um medicamento ou método de trata-mento compreende a administração sistêmica aos indivíduos infectados porHCV de uma quantidade eficaz para combater as condições associadas comHCV e outros fIavi- e pestivírus patogênicos. Conseqüentemente, as combi-nações da presente invenção podem ser usadas na produção de um medi-camento útil para tratar, prevenir ou combater a infecção ou doença associ-ada com infecção por HCV em um mamífero, particularmente para tratarcondições associadas com HCV e outros flavi- e pestivírus patogênicos.

Em uma modalidade da presente invenção, é fornecida umacomposição farmacêutica compreendendo uma combinação de acordo comqualquer uma das modalidades descritas aqui e um excipiente farmaceuti-camente aceitável. Particularmente, a presente invenção proporciona umacomposição farmacêutica compreendendo (a) uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um inibidor da NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) ouum sal farmaceuticamente aceitável seu, (b) uma quantidade terapeutica-mente eficaz de ritonavir ou de um sal farmaceuticamente aceitável seu, e(c) um excipiente farmaceuticamente aceitável. Opcionalmente, a composi-ção farmacêutica ainda compreende um agente adicional selecionado de uminibidor da HCV polimerase, um inibidor da HCV protease, um inibidor ououtro agente no ciclo de vida do HCV e um agente imunomodulatório, umagente antiviral e combinações suas.

As composições podem ser formuladas em formas de dosagemfarmacêuticas adequadas tais como as formas de dosagem descritas acima.Cada um dos ingredientes ativos pode ser formulado separadamente e asformulações podem ser co-administradas ou uma formulação contendo am-bos e, se desejado, outros ingredientes ativos podem ser fornecidos.

Conforme aqui utilizado, o termo "composição" é tencionado aenglobar um produto compreendendo os ingredientes específicos, assimcomo qualquer produto o que resulte, direta ou indiretamente, da combina-ção dos ingredientes especificados.

Em uma modalidade, as combinações aqui fornecidas tambémpodem ser formuladas como uma preparação combinada para o uso simul-tâneo, separado ou seqüencial na terapia de HIV. Em tal caso, o compostode fórmula geral (I) ou qualquer subgrupo seu é formulado em uma compo-sição farmacêutica contendo outros excipientes farmaceuticamente aceitá-veis, e ritonavir é formulado separadamente em uma composição farmacêu-tica contendo outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Convenien-temente, essas duas composições farmacêuticas separadas podem ser par-te de um kit de uso simultâneo, separado ou seqüencial.

Dessa forma, os componentes individuais da combinação dapresente invenção podem ser administrados separadamente em diferentesmomentos durante o curso da terapia ou concorrentemente em formas decombinação divididas ou individuais. A presente invenção é, conseqüente-mente, para ser entendida como englobando todos os tais regimes de trata-mento simultâneo ou alternante e o termo "administração" é para ser inter-pretado concordantemente. Em uma modalidade preferida, as formas dedosagem separadas são administradas quase que simultaneamente.

Em uma modalidade, a combinação da presente invenção con-têm uma quantidade de rotinavir, ou um sal farmaceuticamente aceitávelseu, o qual é suficiente para melhorar clinicamente a biodisponibilidade doinibidor da NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) em relação à biodisponi-bilidade quando o referido inibidor da HCV NS3/4a protease de HCV de fór-mula (I) é administrado sozinho.

Em outra modalidade, a combinação da presente invenção con-tém uma quantidade de ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitávelseu, o qual é suficiente para aumentar pelo menos uma das variáveis farma-cocinéticas do inibidor da protease NS3/4a de HCV de fórmula (I) seleciona-da de ti/2, Cmin, Cmax, Css, AUC em 12 horas, AUC em 24 horas, em relação àreferida pelo menos uma variável farmacocinética quando o inibidor daNS3/4a protease de HCV de fórmula (I) é administrado sozinho.

Uma outra modalidade se refere a um método para melhorar abiodisponibilidade de um inibidor da NS3/4a protease compreendendo a ad-ministração a um indivíduo necessitado de tal melhoria de uma combinaçãoconforme aqui definida, compreendendo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de cada componente da referida combinação.

Em uma outra modalidade, a invenção se refere ao uso de rito-navir ou de um sal farmaceuticamente aceitável seu como um melhorador depelo menos uma das variáveis farmacocinéticas de um inibidor da NS3/4Aprotease de HCV de pelo menos uma das variáveis farmacocinéticas de uminibidor da NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) selecionado dentre ti/2,Cmin, Cmax, Css, AUC em 12 horas ou AUC em 24 horas; com a condição deque o referido uso não é praticado no corpo humano ou animal.

O termo "individual", conforme aqui utilizado, se refere a um a-nimal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um ser humano, oqual tenha sido o objeto de tratamento, observação ou experimento.

Biodisponibilidade é definida como a fração de dose administra-da alcançando a circulação sistêmica. tv2 representa a meia-vida ou tempolevado para a concentração plasmática cair até a metade de seu valor origi-nal. Cee é a concentração de estado estabilizado, isto é, a concentração naqual a taxa de entrada de fármaco se iguala à taxa de eliminação. Cmin é de-finido como a concentração mais baixa (mínima) medida durante o intervalode dosagem. Cmax representa a concentração mais alta (máxima) medidadurante o intervalo de dosagem. AUC é definido como a área sob a curva deconcentração plasmática-tempo por um período definido de tempo.

As combinações dessa invenção podem ser administradas emseres humanos em faixas de dosagem específicas para cada componentecompreendidas nas referidas combinações. Os componentes compreendi-dos nas referidas combinações podem ser administrados juntamente ou se-paradamente. Os inibidores da NS3/4a protease de fórmula (I) ou qualquersubgrupo seu, e ritonavir ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitávelseu, pode ter níveis de dosagem da ordem de 0,02 até 5,0 gramas por dia.

Quando o inibidor da NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) eritonavir são administrados em combinação, a proporção em peso do inibidorda NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) em relação ao ritonavir está ade-quadamente na faixa de cerca de 40:1 até cerca de 1:15, ou de cerca de30:1 até cerca de 1:15, ou de cerca de 15:1 até cerca de 1:15, tipicamentede cerca de 10:1 até cerca de 1:10, e mais tipicamente de cerca de 8:1 atécerca de 1:8. Também úteis são as proporções em peso dos inibidores daNS3/4a protease de HCV de fórmula (I) em relação ao ritonavir variando decerca de 6:1 até cerca de 1:6, ou de cerca de 4:1 até cerca de 1:4, ou decerca de 3:1 até cerca de 1:3, ou de cerca de 2:1 até cerca de 1:2, ou decerca de 1,5:1 até cerca de 1:1,5. Em um aspecto, a quantidade em pesodos inibidores da NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) é igual a ou maiordo que aquela do ritonavir, em que a proporção em peso do inibidor daNS3/4a protease de HCV de fórmula (I) em relação ao ritonavir é adequa-damente na faixa de cerca de 1:1 até cerca de 15:1, tipicamente de cerca de1:1 até cerca de 10:1, e mais tipicamente de cerca de 1:1 até cerca de 8:1.Também úteis são as proporções em peso do inibidor da NS3/4a proteasede HCV de fórmula (I) em relação ao ritonavir, variando de cerca de 1:1 atécerca de 6:1, ou de cerca de 1:1 até cerca de 5:1, ou de cerca de 1:1 atécerca de 4:1, ou de cerca de 3:2 até cerca de 3:1, ou de cerca de 1:1 atécerca de 2:1, ou de cerca de 1:1 até cerca de 1,5:1.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", conforme aquiutilizado, significa aquela quantidade de composto ativo ou componente ouagente farmacêutico que elicia a resposta biológica ou medicinal em um te-cido, sistema, animal ou ser humano que está sendo procurado, na luz dapresente invenção, por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou outroclínico, o qual inclui o alívio dos sintomas da doença sendo tratada. Uma vezque a presente invenção se refere às combinações compreendendo dois oumais agentes, a "quantidade terapeuticamente eficaz" é aquela quantidadedos agentes tomados juntos de forma que o efeito combinado elicia a res-posta biológica ou medicinal desejada. Por exemplo, a quantidade terapeuti-camente eficaz de uma composição compreendendo (a) o composto de fór-mula (I) e (b) ritonavir, poderia ser a quantidade do composto de fórmula (I) ea quantidade de ritonavir que quando tomadas juntas têm um efeito combi-nado que é terapeuticamente eficaz.

em geral, é contemplado que uma quantidade diária antiviral efi-caz poderia ser de 0,01 mg/Kg até 500 mg/Kg de peso corporal, mais prefe-rivelmente de 0,1 mg/Kg até 50 mg/Kg de peso corporal. Pode ser apropria-do administrar a dose requerida como uma, duas, três, quatro ou mais sub-doses em intervalos apropriados durante o dia. As referidas subdoses po-dem ser formuladas como formas de dosagem unitárias, por exemplo, con-tendo de 1 a 1000 mg, e particularmente 5 a 200 mg de ingrediente ativo porforma de unidade de dosagem.

A dosagem e freqüência exata de administração depende docomposto particular de fórmula (I) usado, da condição particular sendo trata-da, da severidade da condição sendo tratada, da idade, peso, sexo, exten-são do distúrbio e condição física geral do paciente particular, assim comode outras medicações que o indivíduo possa estar tomando, conforme ébem-conhecido por aquelas pessoas versadas na técnica. Além disso, é evi-dente que a referida quantidade diária eficaz pode ser reduzida ou aumenta-da dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avali-ação do médico prescrevendo os compostos da presente invenção. As fai-xas de quantidade diária eficaz mencionadas acima são, dessa forma, so-mente diretrizes.

De acordo com uma modalidade, o inibidor da NS3/4a proteasede HCV de fórmula (I) e ritonavir pode ser co-administrado de uma a duasvezes por dia, preferivelmente oralmente, em que a quantidade dos compos-tos de fórmula (I) por dose é de cerca de 1 até cerca de 2500 mg, e a quan-tidade dè ritonavir por dose é de cerca de 1 até cerca de 2500 mg. Em outramodalidade, as quantidades por dose para a co-administração em uma ouduas vezes diariamente são de cerca de 50 até cerca de 1500 mg do com-posto de fórmula (I) e de cerca de 50 até cerca de 1500 mg de ritonavir. emainda outra modalidade, as quantidades por dose para a co-administraçãode uma ou duas vezes diariamente são de cerca de 100 até cerca de 1000mg do composto de fórmula (I) e de cerca de 100 até cerca de 800 mg deritonavir. Em ainda outra modalidade, as quantidades por dose para a co-administração de uma a duas vezes por dia são de cerca de 150 até cercade 800 mg de composto de fórmula (I) e de cerca de 100 até cerca de 600mg de ritonavir. Em ainda outra modalidade, as quantidades por dose para aco-administração de uma a duas vezes por dia são de cerca de 200 até cer-ca de 600 mg de composto de fórmula (I) e de cerca de 100 até cerca de400 mg de ritonavir. Em ainda outra modalidade, as quantidades por dosepara a co-administração de uma a duas vezes por dia são de cerca de 200até cerca de 600 mg de composto de fórmula (I) e de cerca de 20 até cercade 300 mg de ritonavir. Em ainda outra modalidade, as quantidades por dosepara a co-administração de uma a duas vezes por dia são de cerca de 100até cerca de 400 mg de composto de fórmula (I) e de cerca de 40 até cercade 100 mg de ritonavir.

Combinações exemplares do composto de fórmula (I)(mg)/ritonavir (mg) para uma dosagem de uma a duas vezes por dia incluem50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100,450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150,100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200,250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300,200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666,800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800,1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200 e1200/1200. Outras combinações exemplares do composto de fórmula (I)(mg)/ritonavir (mg) para uma dosagem diária de uma ou duas vezes inclui1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50,300/50 e 200/50.

Em uma modalidade da presente invenção, e fornecido um arti-go de produção compreendendo uma composição eficaz para tratar umainfecção por HCV ou para inibir a NS3 protease de HCV; e o material deembalagem compreendendo um rótulo o qual indica que a composição podeser usada para tratar infecção pelo vírus da hepatite C; em que a composi-ção compreende um composto de fórmula (I) ou qualquer subgrupo seu, oua combinação conforme aqui descrita.

Outra modalidade da presente invenção envolve um kit ou reci-piente compreendendo um composto de fórmula (I) ou qualquer subgruposeu, ou uma combinação de acordo com a invenção combinando um inibidorda NS3/4a protease de HCV de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamenteaceitável seu, e ritonavir ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, emuma quantidade eficaz para uso como um padrão ou reagente em um testeou ensaio para determinar a capacidade dos medicamentos potenciais parainibir a NS3/4a protease de HCV, o crescimento do HCV ou ambos. Esseaspecto da invenção pode encontrar seu uso em programas de pesquisafarmacêutica.

Os compostos e combinações da presente invenção podem serusados em ensaios de alvo-analito de alta produtividade tais como aquelespara medir a eficácia da referida combinação no tratamento com HCV.

Exemplos

Os seguintes exemplos são tencionados para ilustrar a presenteinvenção e não para limitá-la a isso.

Exemplo 1: Síntese do ácido 18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-eno-4-carboxílico10.

<formula>formula see original document page 88</formula>

Em uma solução agitada de Boc-hidroxiprolina 1 (5 g, 22 mmols)em DMF seco (200 mL) foram adicionados tosilato do éster etílico do ácido1 -amino-2-vinilciclopropanocarboxílico 2 (8 g, 24 mmols) e diisopropiletilami-na (7 g, 54 mmols). Essa solução foi esfriada até 0°C, a seguir HATU (9 g,24 mmols) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a O0C por 30 minu-tos sob nitrogênio, então em TA (temperatura ambiente) por 4 h. A misturareacional foi diluída com água (250 mL) e extraída com EtOAc (3 χ 150 mL).As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução satu-rada de NaHCO3, água e salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentra-das. Purificação por cromatografia em coluna (DCM por gradiente para EtO-Ac) produziu 7,7 g (97%) do produto desejado 3: m/z = 369 (M + H)+.

Etapa B

<formula>formula see original document page 89</formula>

A uma solução do álcool 3 (7,7 g, 20,9 mmols), ácido para-10 nitrobenzóico (5,23 g, 31,3 mmols) e trifenilfosfina (8,22 g, 31,3 mmols) emTHF seco (200 mL) foi adicionado gota a gota a -20°C, sob nitrogênio, DIAD(6,34 g, 31,35 mmols). Depois de 1 h a -20°C, a mistura reacional foi deixadaaquecer até a TA. Depois de 3 dias, a mistura racional foi removida por filtra-ção e o precipitado foi lavado com EtOAc. O filtrado foi diluído com EtOAc e15 lavado com água, seco (MgSO4), filtrado e evaporado. Purificação por croma-tografia em coluna (Gradiente de EtOAc (0 a 10%) em CH2CI2) produziu 8,45g (78%) do produto desejado 4 como um óleo incolor: m/z = 518 (M+H)+.

Etapa C

<formula>formula see original document page 89</formula>Em uma solução agitada de derivado de prolina protegido por Boc4 (1,25 g, 2,17 mmols) em CH2CI2 (20 mL) foi adicionado ácido trifluoracético(2,48 g, 21,7 mmols). Depois de 30 min em TA, a mistura reacional foi concen-trada e o resíduo foi dividido entre uma solução saturada de NaHCC>3 e EtOAc.

A camada orgânica foi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir 0,9 gdo produto desejado 5 como um óleo incolor: m/z = 418 (M+H)+.

ETAPA D

<formula>formula see original document page 90</formula>

Em uma solução agitada de derivado de prolina 5 (734 mg, 1,76mmol) em DMF seco (20 mL) foi adicionado ácido nonenóico (330 mg, 2,11mmols) e diisopropiletilamina (455 mg, 3,52 mmols). A seguir, HATU (802mg, 2,11 mmols) foi adicionado a 0°C sob nitrogênio. A mistura reacional foiagitada a 0°C por 30 minutos, a seguir em TA por 4 h, a seguir diluída comágua (25 mL) e extraída com EtOAc (3x15 mL). As camadas orgânicas fo-ram combinadas e lavadas com sucesso com NaHCOs sat., água e salmou-ra, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografiaem coluna (gradiente de EtOAc (0 a 20%) em DCM) produziu 950 mg (97%)do produto desejado 6: m/z = 556 (M+H)+.

Etapa E

<formula>formula see original document page 90</formula>

Uma solução de hidróxido de lítio (300 mg, 7,02 mmols) em á-gua (10 mL) foi adicionada a 0°C em uma solução agitada de 6 (1,95 g, 3,51mmols) em THF (30 mL). Depois de 2 h em 0°C, a mistura reacional foi acidi-ficada com HCI 1 M (pH = 6) e extraída com AcOEt. A camada orgânica foilavada com uma solução saturada de NaHC03, seca (MgSO4), filtrada econcentrada para produzir 1,3 g (91%) do produto desejado 7 como um óleoincolor: m/z = 407 (M+H)+.

Etapa F<formula>formula see original document page 91</formula>

Em uma solução de álcool 7 (0,5 g, 1,23 mmol), 2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ol (0,48 g, 1,6 mmol) e trifenilfosfina(0,45 g, 1,72 mmol) em THF seco (15 mL) foi adicionado DIAD gota a gota(0,37 g, 1,85 mmol, 1,5 eq.) em -20°C sob nitrogênio. Depois de 1 h em -20°C, a mistura reacional foi deixada aquecer até a TA. Depois de 20 h, amistura foi vertida em gelo/água, e extraída com EtOAc. As camadas orgâni-ca foram combinadas, lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e concentra-das sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia em coluna(CH2CI2/EtOAc, 80:20) produziu 535 mg (63%) do produto desejado 8 comouma espuma amarela: m/z = 689 (M+H)+.Etapa G<formula>formula see original document page 91</formula>Uma solução de 8 (540 mg, 0,78 mmol) e catalisador de Hovey-da-Grubbs de 1ê geração (45 mg, 0,07 mmol) em CH2CI2 (540 mL) foi agita-da sob nitrogênio a 70°C por 19 h. A mistura reacional foi evaporada e purifi-cada por cromatografia instantânea (gradiente de AcOEt (0 a 20%) emCH2CI2) para produzir 390 mg (76%) do macrociclo desejado 9: m/z = 661(M+H)+.

Etapa H

<formula>formula see original document page 92</formula>

Uma solução de hidróxido de lítio (1 g, 23,6 mmols) em água (15mL) foi adicionada a uma solução agitada do éster 9 (390 mg, 0,59 mmol)em THF (30 mL) e MeOH (20 mL). Depois de 16 h em temperatura ambien-te, a mistura reacional foi interrompida com NH4CI sat., concentrada sobpressão reduzida, acidificada até pH 3 com HC11 N e extraída com CH2CI2,seca (MgSO4) e evaporada para produzir 325 mg (84%) de ácido 18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico 10 como um óleo quecristalizou lentamente. O produto foi recristalizado a partir de éter: m/z = 633(M+H)+.

Exemplo 2: Síntese de N-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclopropil)sulfonamida 11.<formula>formula see original document page 93</formula>

Uma solução do ácido carboxílico 10 (100 mg, 0,158 mmols) ecarbonildiimidazol (38 mg, 0,237 mmol) em THF seco (8 mL) foi agitada emrefluxo sob nitrogênio por 2 h.

Opcionalmente, o derivado de azalactona, caso desejado, podeser isolado. A mistura reacional foi esfriada até a temperatura ambiente eciclopropilsulfonamida (29 mg, 0,237 mmol) e DBU (36 mg, 0,237 mmol) fo-ram adicionados. Essa solução foi aquecida em 50°C por 5 h. A seguir, amistura reacional foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi dividido entre CH2CI2 e HCI 1 N, a camadaorgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) e evaporada para produzir180 mg de um óleo incolor. Purificação por cromatografia instantânea (gradi-ente de EtOAc (0 a 20%) em DCM) produziu 90 mg (74%) do produto dotítulo 11 como um pó branco: m/z = 736 (M+H)+. RMN 1H (CDCI3): 0,9-1,6(m, 18H), 1,80-1,96 (m, 3H), 2,20-2,28 (m, 1H), 2,37 (t,1IH, J= 12 Hz), 2,45-2,72 (m, 4H), 2,88-2,95 (m, 1H), 3,20 (q, 1H, J = 6 Hz), 3,96 (s, 3H), 4,0 (d,1 Hf J = 1.1 Hz), 4,11 (dd, 1H, J = 3,8 Hz, 11 Hz), 4,6 (t, 1H, J = 8Hz), 5,0 (t,1H, J = 10 Hz), 5,52 (s largo, 1H), 5,73 (dd, 1H, J = 8 Hz, 18 Hz), 6,68 (s,1H), 7,05 (s, 1Ή), 7,12 (dd, 1H, J = 2,5 Hz, 9 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 2,5 Hz),7,57 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J = 9 Hz), 10,23 (s, 1H).

Exemplo 3: Síntese do ácido 18-[2-[2-(isopropilamino)tiazol-4-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico 12<formula>formula see original document page 94</formula>

O composto do título foi preparado a partir de 4-hidróxi-2-[2-(isopropilamino)tiazol-4-il]-7-metoxiquinolina e intermediário 7, seguindo oprocedimento (Etapa F-H) reportado para o ácido 18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-eno-4-carboxílico 10: m/z = 648 (M+H)+. RMN 1H (CDCI3): 1,01-1,41 (m,12H), 1,81-1,95 (m, 3H), 2,11-2,30 (m, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,91(m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,27 (Μ, 1H) 4,78 (d, J =8,0 Hz, 1H), 5,52 - 5,70 (m, 3H), 7,10 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,32 (s, 1Η), 7,45 -7,52 (m, 2H), 7,96 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 9,5 (s, 1H).

Exemplo 4: Síntese de N-[[18-[2-[2-(isopropilamino)tiazol-4-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclopropil)sulfonamida 13

<formula>formula see original document page 94</formula>

Uma solução do ácido 18-[2-[2-(isopropilamino)tiazol-4-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-en-4-carboxílico (12, 54 mg, 0,083 mmol) e carbonildiimidazol (20 mg, 0,125mmol, 1,5 eq) em THF seco (4 mL) foi agitada sob refluxo sob nitrogênio por2 h. Opcionalmente, o derivado de azalactona, caso desejado, pode ser iso-lado. A mistura reacional foi esfriada até a temperatura ambiente e ciclopro-pilsulfonamida (15 mg, 0,125 mmol) e DBU (19 mg, 0,125 mmol) foram adi-cionados. Essa solução foi aquecida até 50°C por 16 h. A seguir, a misturareacional foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi dividido entre CH2CI2 e HCI 1 N, a camada orgânicafoi lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. Purificação por cro-matografia instantânea (gradiente de EtOAc (0 a 50%) em DCM) produziu 45mg (72%) do produto do título, o qual foi recristalizado a partir de água paraproduzir 12 mg do produto desejado como um pó levemente amarelo: m/z =751 (M+H)\ RMN 1H (CDCI3): 0,8-1,9 (m, 21 H), 2,17 (m, 1H), 2,28-2,56 (m,4H), 2,65 (m, 1H), 2,86, (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,87 (m, 4H), 4,10 (m, 1H),4,57 (m, 1H), 4,94 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 5,43 (m, 2H), 5,64 (m, 1H), 6,92 (samplo, 1H), 6,98 (dd, J = 9,0 Hz, 3,0 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,80(d, J = 9,0 Hz, 1H).

Exemplo 5: Síntese do ácido 18-[1,3-diidroisoindol-2-ilcarbonilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-eno-4-carboxílico 18.

<formula>formula see original document page 95</formula>

Em uma solução de álcool 7 (300 mg, 0,738 mmol), ácido para-nitrobenzóico (123 mg, 1 eq) e trifenilfosfina (194 mg, 1 eq) em THF seco (10mL) foi adicionado gota a gota a -20°C, sob nitrogênio DIAD (149 mg, 1 eq.).Depois de 1 h em -20°C, a mistura reacional foi deixada aquecer até a TA.Depois de 16 h, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com á-gua, seca (MgSO4), filtrada e evaporada. Purificação por cromatografia emcoluna (gradiente de EtOAc de 0 a 10% em CH2CI2) produziu 200 mg (50%)do produto desejado como um óleo incolor. m/z = 556 (M+H)+"

<formula>formula see original document page 96</formula>

Ao éster para-nitrobenzóico 14 (200 mg, 0,23 mmol) dissolvidoem THF (3 ml_) e esfriado até O0C foi adicionado LiOH monoidratado (30 mg,2 eq) dissolvido em água (1 ml_). A mistura foi agitada a O0C por 2 h, a seguirela foi acidificada com uma solução diluída de HCI (pH = 6) e extraída comAcOEt. A camada orgânica foi extraída com uma solução saturada de NaH-CO3, lavada com salmoura, seca (MgSO4) e evaporada. O óleo incolor obti-do sob foi seco sob alto vácuo para produzir 140 mg (98%) do produto comoum sólido branco, m/z = 407 (M+H)+.

O álcool 15 (140 mg, 0,344 mmol) e CDI (56 mg, 1 eq) forammisturados em DCM (3 mL) e agitados em TA. Depois de 16 h, a amina (45mg, 2,5 eq) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada em TA até ocompletamento, conforme indicado por CL-EM. A RM (mistura reacional) foi,a seguir, extraída com HC11 M em água, lavada com salmoura, seca, filtradae concentrada. Purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel (E-tOAc em DCM 0 a 20%) produziu 50 mg do produto desejado, m/z = 552(M+H)+.

<formula>formula see original document page 97</formula>

Ao dieno 16 (50 mg, 0,091 mmol) dissolvido em dicloroetano (9mL - 0,01 M) e sob N2, foi adicionado catalisador Hoveyda-Grubbs de 2§ ge-ração (2,8 mg, 0,05 eq). A mistura reacional foi aquecida até 80°C com umsepto sob N2 de um dia para o outro. Depois de 15 h, a RM foi concentrada epurificada por cromatografia instantânea em sílica-gel (EtOAc de 0 a 20 %em DCM) para produzir 30 mg (63%) do produto desejado 17 como um óleoincolor. m/z = 524 (M+H)+.

<formula>formula see original document page 97</formula>

Uma solução de LiOH monoidratado 17 (98 mg, 2,292 mmols)em água (1 mL) foi adicionada em uma solução de éster etílico (30 mg,0,057 mmol) em MeOH/THF (1/1). A RM foi agitada em TA por 20 h. Ela foi,a seguir, acidificada com HCI diluído até pH 4 - 5 e extraída com EtOAc (3x).

As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas emMgSO4, filtradas e concentradas para produzir 30 mg do produto desejado18 como um sólido incolor. m/z = 496 (M+H)+.

Exemplo 6: Síntese de N-[18-[1,3-diidroisoindol-2-ilcarbonilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida 19.

<formula>formula see original document page 98</formula>

A mistura de ácido carboxílico 18 (30 mg, 0,06 mmol) e CDI (20mg, 2 eq) em THF seco (3 mL) foi agitada sob refluxo por 2 h 30 min sobnitrogênio. Opcionalmente, o derivado de azalactona, caso desejado, podeser isolado. A seguir, a mistura reacional foi esfriada até a temperatura am-biente e ciclopropilsulfonamida (15 mg, 2 eq) e DBU (18 mg, 2 eq) foram a-dicionados. A mistura reacional foi agitada a 50°C até o completamento con-forme indicado por CL-EM. A RM foi, a seguir, concentrada, redissolvida emDCM e extraída com HCI 1 M, a seguir com salmoura, seca e concentrada.Purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel produziu o produtodesejado 19. m/z = 599 (M+H)+.

Exemplo 7: Síntese de ácido 18-[2-(tiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-eno-4-carboxílico 25.

Etapa A:

<formula>formula see original document page 98</formula>

Trietilamina (42,4 mL, 302 mmols) foi adicionado a uma suspen-são de ácido 3-metóxi-2-metilbenzóico (45,6 g, 274 mmols) em tolueno seco(800 mL). Uma solução límpida foi obtida. A seguir, difenilfosforilazida (dppa)(65,4 mL, 302 mmol) em tolueno (100 mL) foi lentamente adicionado. Depoisde 1 h em temperatura ambiente, a mistura reacional foi sucessivamenteaquecida em 50°C por 0,5 h, em 70°C por 0,5 h, a seguir em 100°C por 1 h.Nessa solução, t-BuOH (30,5 g, 411 mmol) em tolueno (40 mL) foi adiciona-do a 100°C e a mistura resultante foi submetida a refluxo por 7 h. A soluçãofoi esfriada em temperatura ambiente, a seguir sucessivamente lavada comágua, HCI 0,5 N, NaOH 0,5 N e salmoura, seca (Na2SO4) e evaporada paraproporcionar 67 g do produto alvo 20: m/z = 237 (M)+.

Etapa B

<formula>formula see original document page 99</formula>

TFA (40,7 mL, 548 mmols) foi adicionado a uma solução de N-(terc-butiloxicarbonil)-3-metóxi-2-metilanilina (33), em diclorometano (500mL). Depois de 2 h em temperatura ambiente, TFA (40,7 mL, 548 mmols) foiadicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente deum dia para o outro. A seguir, os voláteis foram evaporados. O resíduo foitriturado com tolueno (100 mL) e diisopropiléter (250 mL),removido por filtra-ção e lavado com éter diisopropílico (100 mL) para produzir 56,3 g do produ-to do título 21 como um sal de TFA: m/z = 138 (M+H)+. O sal de TFA foitransformado para a anilina livre por tratamento com NaHCO3.

Etapa C

<formula>formula see original document page 99</formula>

Uma solução de BCI3 (1,0 M em CH2CI2, 194 mL) foi adicionadagota a gota por uma cânula durante 20 min, sob pressão de argônio, a 0°Cem uma solução de 3-metóxi-2-metilanilina (21, 25,4 g, 185 mmols) em xile-no (300 mL). A temperatura foi mantida entre 0°C e 10°C até a adição sercompletada. Depois de mais 30 min a 0°C, acetonitrila (12,6 mL, 241 mmols)foi adicionado gota a gota sob argônio a 0°C. Depois de 30 min a 0°C, asuspensão resultante foi transferida para um funil de gotejamento, e diluídacom CH2CI2 (40 mL). Essa mistura foi adicionada a O0C sob argônio durantemin em uma suspensão de AICI3 (25,9 g, 194 mmols) em CH2CI2 (40 mL).A solução laranja resultante foi aquecida em banho de óleo a 70°C sob umjato de nitrogênio por 12 h. A seguir, a mistura reacional foi esfriada até atemperatura ambiente, e água gelada e CH2CI2 foram adicionados. Essamistura foi aquecida sob refluxo por 6 h, e a seguir esfriada até a temperatu-ra ambiente. Depois de 12 h, o pH foi ajustado a O0C até 3 com NaOH 6 Ν. Asolução foi extraída com CH2CI2, lavada sucessivamente com água, NaOH 1N e salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentradain vácuo. O resíduo foi triturado em temperatura ambiente em éter diisopro-pílico (50 mL) por 0,5 h. A seguir, a suspensão foi esfriada até 0°C, filtrada elavada com pequena porção de éter diisopropílico e seca sob alto vácuo pa-ra produzir 15,4 g (46%) do produto desejado 22: m/z = 180 (M+H)+.

Etapa D

<formula>formula see original document page 100</formula>

EDCI (257 mg, 1,34 mmol) e HOAt (152 mg, 1,12 mmol) foramadicionados a uma solução agitada de 22 (200 mg, 1,12 mmol) em CH2CI2(10 mL) e DMF seco (1 mL). A solução resultante foi agitada em temperaturaambiente por 3 dias. A seguir, a mistura reacional foi dividida entre CH2CI2 eNaHCO3 1 Ν. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com NH4C11 N,e água, seca (Na2SO4) e evaporada. Purificação por cromatografia instantâ-nea (gradiente de AcOEt/heptano, 10:90 a 50:50) produziu 62 mg (19%) doproduto alvo 23: m/z = 291 (M+H)+.

Etapa E. Síntese de 4-hidróxi-7-metóxi-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinolina (24)

<formula>formula see original document page 100</formula>

tBuOK (50 mg, 0,448 mmol) foi adicionado a uma suspensão deacetofenona 23 (62 mg, 0,213 mmol) em tBuOH (5 mL). A mistura resultantefoi agitada a 80°C de um dia para o outro, a seguir esfriada em temperaturaambiente. A mistura reacional foi diluída com AcOEt, acidificada com KHSO4e sucessivamente lavada com água e salmoura. Camada orgânica foi seca(Na2SO4) e evaporada para produzir 43 mg (74%) do produto alvo 24 comoum pó branco: m/z = 273 (M+H)+.

Etapa F. Síntese do ácido 18-[2-(tiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-eno-4-carboxílico 25.

<formula>formula see original document page 101</formula>

o composto do título foi preparado a partir da quinolina 24 e dointermediário 7 seguindo o procedimento (Etapa F-H) reportado para o ácido18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico 10: m/z = 605 (M+H)+.

Exemplo 8: Síntese de N-[18-[2-tiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,046]nonadec-7-eno-4-carbonil]-(ciclopropil)sulfonamida (26)

<formula>formula see original document page 101</formula>

O composto do título foi preparado a partir do ácido 18-[2-(tiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico 25 seguindo o procedi-mento reportado para a síntese de N-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,046]nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclopropil)sulfonamida 11: m/z = 708 (M+H)+.

Exemplo 9: Síntese do ácido 18-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (29)

Etapa A

<formula>formula see original document page 102</formula>

Uma solução de (2-amino-4-metóxi-3-metilfenil)(metil)cetona (22,18,6 g, 104 mmol) em dioxano (50 mL) foi adicionada sob nitrogênio parauma suspensão de cloreto de 4-isopropiltiazol-2-carbonila em dioxano (250mL). Depois de 2 h em temperatura ambiente, a mistura reacional foi con-centrada até a secura. A seguir, o resíduo foi dividido entre uma solução a-quosa de NaHCO3 e AcOEt, a camada orgânica foi lavada com salmoura,seca (Na2SC>4) e evaporada. O resíduo foi triturado em éter diisopropílico,removido por filtração e lavado com éter diisopropílico para produzir 30,8 g(90%) do produto do título 27: m/z = 333 (M+H)+.

Etapa B

<formula>formula see original document page 102</formula>

Terc-butóxido de potássio (21,8 g, 195 mmols) foi adicionado auma suspensão de 2,-[[4-isopropiltiazol-2-il)(oxo)metil]amino]-4'-metóxi-3'-metilacetofenona (27, 30,8 g, 92,7 mmols) em terc-butanol. As misturas rea-cionais resultantes foram aquecidas a 100°C de um dia para o outro. A se-guir, a mistura reacional foi esfriada até a temperatura ambiente e diluídacom éter (100 mL). O precipitado foi removido por filtração e lavado comEt2O para produzir um pó (fração A). O licor mãe foi concentrado in vácuo,triturado com éter, removido por filtração e lavado com éter para produzir umpó (fração 2). As frações 1 e 2 foram misturadas e vertidas em água (250mL). O pH da solução resultante foi ajustado para 6 - 7 (controle com papelde pH) com HCI 1 Ν. O precipitado foi removido por filtração, lavado comágua e seco. A seguir, o sólido foi triturado em éter diisopropílico, removidopor filtração e seco para produzir 26 g (88%) do produto do título 28 comoum sólido amarronzado: m/z = 315 (M+H)+.

Etapa C. Síntese do ácido 18-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (29).

<formula>formula see original document page 103</formula>

O composto do título foi preparado a partir da quinolina 28 e dointermediário 7 seguindo o procedimento (etapa F-H) reportado para o ácido18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-eno-4-carboxílico 10: m/z = 647 (M+H)+.

Exemplo 10: Síntese de N-[18-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida (30)<formula>formula see original document page 104</formula>

O composto do título foi preparado a partir do ácido 18-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (29) seguindo o proce-dimento reportado para a síntese de N-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclopropil)sulfonamida 11: m/z = 750 (M+H)+. RMN 1H (CDCI3):0,90-1,00 (m, 1H), 1,1-1,2 (m, 4H), 1,4 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,4-1,6 (m, 4H),2,15-2,25 (m, 1H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,6-2,7(m, 2H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 7H), 3,95 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,95(s, 3H), 4,1 (dd, J = 11,5 Hz, J = 3,8 Hz, 1H), 4,6 (t, J = 8 Hz, 1H), 5,0 (t, J =9 Hz, 1H), 5,5 (t, J = 3,14 Hz, 1H), 5,7-5,8 (dd, J = 18,2 E J = 8,2 Hz, 1H),6,85 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,2 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,85 (d, J = 9,5Hz, 1H), 10,5 (br s, 1H).

Exemplo 11: Síntese do ácido 18-[7-metóxi-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (31)

<formula>formula see original document page 104</formula>O composto do título foi preparado a partir de 4-hidróxi-7-metóxi-2-(tiazol-2-il)quinolina e do intermediário 7 seguindo o procedimento (EtapaF-H) reportado para o ácido 18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-S.ie-diazatriciclotM.S.O.O^^nonadec^-eno^-carboxílico10: m/z = 591 (M+H)+.

Exemplo 12: Síntese de N-[18-[7-metóxi-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)-sulfonamida (32).

<formula>formula see original document page 105</formula>

O composto do título foi preparado a partir do ácido 18-[7-metóxi-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,046]nonadec-7-eno-4-carboxílico (31) seguindo o proce-dimento reportado para a síntese de N-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-en-4-il]carbonil]ciclopropil)sulfonamida 11: m/z = 694 (M+H)+. RMN 1H (CDCI3):0,90 - 1,5 (m, 9H), 1,6-1,8 (m, 8H), 2,1 - 2,4 (m, 2H), 2,45-2,55 (m, 2H), 2,6- 2,7 (m, 1H), 2,9 - 3 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,12 (dd, J = 11,6 Hz, J = 3,7 Hz,1H), 5,1 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 9 Hz, 1H), 5,48 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 5,7(dd, J = 18,2 Hz, J = 8,8Ήζ, 1H), 7 (br s, 1H), 7,15 (dd, J = 9,1 Hz, J = 2,4Hz, 1H), 7,4 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,5 (d, J = 3,2 Hz1 1H), 7,59 (s, 1H), 7,9 (d, J= 3,2 Ηζ, 1H), 7,9 (d, J = 9,1 Ηζ, 1H), 10,3 (br s, 1H).

Exemplo 13: Síntese do ácido 18-[6-metóxi-3-(pirazol-1-il)isoquinolin-1-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (33).<formula>formula see original document page 106</formula>

O composto do título foi preparado a partir de 1-hidróxi-6-metóxi-3-(pirazol-1-il)-isoquinolina e do intermediário 7 seguindo o procedimento(Etapa F-H) reportado para o ácido 18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-eno-4-carboxílico 10: m/z = 574 (M+H)+.

Exemplo 14: Síntese de N-[18-[6-metóxi-3-(pirazol-1-il)isoquinolin-1-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,046]nonadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)-sulfonamida (34).

<formula>formula see original document page 106</formula>

O composto do título foi preparado a partir do ácido 18-[6-metóxi-3-(pirazol-1-il)isoquinolin-1-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,046]nonadec-7-eno-4-carboxílico (33) seguindo o proce-dimento reportado para a síntese de N-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-en-4-il]carbonil]ciclopropil)sulfonamida 11: m/z = 677 (M+H)+.

Exemplo 15: Síntese do ácido 18-[7-metóxi-2-(tiazol-4-il)quinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (35).<formula>formula see original document page 107</formula>

O composto do título foi preparado a partir de 4-hidróxi-7-metóxi-

2-(tiazol-4-il)quinolina e do intermediário 7 seguindo o procedimento (EtapaF-H) reportado para o ácido 18-[2-[4-(isopropii)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-eno-4-carboxílico10: m/z = 591 (M+H)+.

Exemplo 16: Síntese de N-[18-[7-metóxi-2-(tiazol-4-il)quinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,046]nonadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)-sulfonamida (36).

<formula>formula see original document page 107</formula>

O composto do título foi preparado a partir do ácido 18-[7-metóxi-2-(tiazol-4-il)quinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (35) seguindo o proce-dimento reportado para a síntese da N-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-en-4-il]carbonil]ciclopropil)sulfonamida 11: m/z = 694 (M+H)+. RMN 1H (CDCI3):0,80 - 1,55 (m, 13H), 1,80 - 1,98 (m, 3H), 2,19 - 2,28 (m, 1H), 2,30-2,40 (m,1H), 2,47 - 2,62 (m, 2H), 2,63 - 2,75 (m, 2H), 2,88 - 2,96 (m, 1H), 3,97 (9s,3H), 4,02 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 11,4 Hz, J = 3,8 Hz, 1H), 4,60 (t,J = 7,9 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 5,49 (br s, 1H), 5,70 - 5,77 (m, 1H),6,68 (s, 1 Η), 7,12 (dd, J = 2,5 Hz, J = 9,1 Hz, 1Η), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1Η),7,59 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,94 (d, J =2,1 Hz, 1H), 9,2 (br s, 1H).

Exemplo 17: Síntese do ácido 18-[8-bromo-7-metóxi-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-eno-4-carboxílico(41).

<formula>formula see original document page 108</formula>

Uma solução de 2-bromo-1-metóxi-3-nitrobenzeno (500 mg, 2,16mmols) em CH3OH (5 mL) e THF (5 mL) foi adicionada a uma solução deNH4CI (572 mg, 10,7 mmol) em água (5 mL). A seguir, ferro (malha 325, 601mg, 10,7 mmol) foi adicionado à mistura resultante foi aquecida até 70°C sobnitrogênio. Depois de 2,5 h, a mistura reacional foi esfriada até a temperatu-ra ambiente, filtrada em kieselguhr, diluída com AcOEt e sucessivamentelavada com uma solução saturada de NaHCO3 em água e salmoura. A ca-mada orgânica foi seca (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi triturado emCH2CI2, o filtrado para ser 390 mg (89%) do produto alvo 37 como um sólido bege.Etapa B

<formula>formula see original document page 109</formula>

O intermediário 38 foi preparado a partir de 2-bromo-m-anisidina(37) seguindo o procedimento reportado para a síntese do intermediário 22.

Etapa C

<formula>formula see original document page 109</formula>

O intermediário 38 (11,2 g, 45,9 mmols) foi adicionado sob nitro-gênio a uma suspensão de cloreto tiazol-2-carboxílico.HCI (1,5 eq., 68,8mmols) em dioxano seco (500 mL). Depois de 12 h em temperatura ambien-te, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. A seguir, éter(200 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi esfriada até 0°C. O precipi-tado foi removido por filtração e lavado com éter para produzir uma fraçãosólida A. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi divi-dido entre AcOEt e NaHCO3 1 N, seco (Na2SO4) e evaporado. A purificaçãopor cromatografia em coluna (heptano/AcOEt, 1:1) produziu 9,8 g (60%) doproduto alvo 39 como um pó amarelo: m/z = 355,357.

Etapa D. Síntese da 8-bromo-4-hidróxi-7-metóxi-2-(tiazol-2-i)quinolina (40).

<formula>formula see original document page 109</formula>

O composto do título foi preparado a partir do intermediário 39seguindo o procedimento reportado para a síntese de 4-hidróxi-7-metóxi-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinolina (24): m/z = 337,339.

Etapa E. Síntese do ácido 18-[8-bromo-7-metóxi-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (41).

<formula>formula see original document page 110</formula>

O composto do titulo foi preparado a partir da 8-bromo-4-hidroxi7-metóxi-2-(tiazol-2-il)quinolina (40) e do intermediário 7 seguindo o proce-dimento (Etapa F-H) reportado para o ácido 18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin^-ilóxiJ^.lõ-dioxo-S.ie-diazatriciclotM.S.O.O^nonadec^-eno-4-carboxílico 10: m/z = 670 (M+H)+.

Exemplo 18: Síntese da N-[18-[8-bromo-2-(tiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]noinadec-7-eno-4-carbonil]-(ciclopropil)sulfonamida (42).

<formula>formula see original document page 106</formula>

O composto do titulo foi preparado a partir do acido 18-[8-bromo-7-metóxi-2-(tiazol-2-il)quinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (41) seguindo o proce-dimento reportado para a síntese da N-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-en-4-il]carbonil]ciclopropil)sulfonamida 11: m/z = 773 (M+H)+. RMN 1H (CDCI3):0,90 - 0,98 (m, 1H), 1,05 - 2,0 (m, 2H), 1,27 - 1,58 (m, 9H), 1,80-1,97 (m,3H), 2,18-2,24 (m, 1H), 2,29 - 2,38 (m, 1H), 2,48 - 2,62 (m, 2H), 2,69 - 2,73(m, 2H), 2,88 - 2,94 (m, 1H), 4,01 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,12 (dd,J = 11,5 Hz, J = 3,6 Hz1 1H), 4,61 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 9,5 Hz, 1H),5,47-5,60 (m, 1H), 5,70 - 5,77 (m, 1H), 6,69 (br s, 1H), 7,24 (d, J = 9,2 Hz,1H), 7,55 (d, J = 3,2 Hz, '1H), 7,59 (s, 1H), 7,98 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 8,20 (br s, 1H).

Exemplo 19: Síntese do ácido 18-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-14,14-dimetil-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico (49).

Etapa A: Síntese de (2-amino-3-cloro-4-metoxifenil)(metil)cetona (44).

<formula>formula see original document page 111</formula>

Uma solução de BCI3 (1,0 M, 138 mL, 138 mmols) em CH2CI2 foilentamente adicionada sob nitrogênio em uma solução de 2-cloro-3-metoxianilina 43 (20,6 g, 131 mmols) em xileno (225 ml_). A temperatura foimonitorada durante a adição e foi mantida abaixo de 10°C. A mistura reacio-nal foi agitada a 5°C por 0,5 h. A seguir, acetonitrila seca (9,0 mL, 170 mmol)foi adicionada a 5°C- Depois de 0,5 h a 5°C, a solução foi transferida paraum funil de gotejamento e lentamente adicionada a 5°C em uma suspensãode AICI3 (18,4 g, 138 mmols) em CH2CI2 (80 mL). Depois de 45 min a 5°C, amistura reacional foi aquecida a 70°C sob um jato de nitrogênio. Depois daevaporação do CH2CI2, a temperatura da mistura reacional alcançou 65°C.Depois de 12 h a 65°C, a mistura reacional foi esfriada até 0°C, vertida emgelo (200 g) e lentamente aquecida até o refluxo por 7 h. Depois de 2 diasem temperatura ambiente, NaOH 6 N (25 mL) e CH2CI2 (100 mL) foram adi-cionados. A mistura foi filtrada, o filtrado lavado com CH2CI2. A camada or-gânica foi decantada e sucessivamente lavada com água, NaOH 1 N e sal-moura, seca (Na2S04) e evaporada. O resíduo foi triturado em éter diisopro-pílico a 0°C, removido por filtração e lavado com diisopropiléter para produzir19,0 g (73%) do produto do título 44 como um sólido branco: m/z = 200(M+H)+

Etapa B. Síntese de 2l-[[4-isopropiltiazol-2-il)(oxo)metil]amino]-3,-cloro-4,-netoxiacetofenona (45)

<formula>formula see original document page 112</formula>

O produto do título 45 foi preparado (79%) a partir da (2-amino-3-cloro-4-metoxifenil)(metil)cetona (44) seguindo o procedimento reportadopara o intermediário 39: m/z = 353 (M+H)+.

Etapa C. Síntese de 8-cloro-4-hidróxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolina (46).

<formula>formula see original document page 112</formula>

O produto do título 46 foi preparado (58%) a partir de 2'-[[4-isopropiltiazol^-iOíoxoJmetilJaminol-S^cloro^^netoxiacetofenona (45) se-guindo o procedimento reportado para 4-hidróxi-7-metóxi-8-metil-2-(tiazol-2-il)quinolina (24): m/z = 335 (M+H)+.

Etapa D: Síntese de 4,8-dicloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolina(47)

<formula>formula see original document page 112</formula>Uma solução de 8-cloro-4-hidróxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolina (46, 2,0 g, 5,973 mmols) em POCI3 (10 mL) foi aquecida a85°C durante 30 min. A seguir, a mistura reacional foi concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo foi vertido em água gelada (20 mL), o pH foi ajusta-do para 10 com NaOH 50% e extraído com CH2CI2. A camada orgânica foilavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e evaporada para produzir 2,05g (97%) do composto do título 47 como um sólido amarelo: m/z = 353(M+H)+.

Etapa E. Síntese do éster 1-terc-butílico do ácido 4-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (48)

<formula>formula see original document page 113</formula>

NaH (60% em óleo mineral, 679 mg, 17,0 mmols) foi adicionadosob nitrogênio em uma solução de Boc-trans-hidróxi-L-prolina (2,0 g, 5,66mmols) em DMF seco (50 mL). Depois de 30 min em temperatura ambiente,uma solução de 4,8-dicloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolina (47,1,38 g, 5,94 mmol) em DMF seco (5 mL) foi adicionada. Depois de 12 h emtemperatura ambiente, a mistura reacional foi interrompida com HCI diluídoaté pH 2, extraída duas vezes com EtOAc, lavada com salmoura, seca (Mg-SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 3,2 g doproduto bruto. Purificação por cromatografia instantânea (gradiente de AcO-Et/DCM, 0:100 para 50:50) produziu 2,35 g (75%) do produto do título 48:m/z = 549 (M+H)+.

Etapa F. Síntese do éster terc-butílico do ácido 4-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2-(1 -etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxílico (49)<formula>formula see original document page 114</formula>

Em uma solução agitada de éster 1-terc-butílico do ácido 4-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (48, 3,4 g, 6,20 mmols) em DMF seco (50 mL) foi adicionadotosilato do éster etílico do ácido (1R,2S)-1-amino-2-vinilciclopropanocarboxílico (2,23 g, 6,82 mmols) e diisopropiletilamina (2,70mL, 17,1 mmols). A seguir, HATU (2,59 g, 6,82 mmols) foi adicionado a O0Csob nitrogênio. Depois de 30 min a 0°C, a mistura reacional foi sucessiva-mente deixada aquecer até a temperatura ambiente por 4 h, a seguir diluídacom água (150 mL) e extraída com EtOAc (3 χ 150 mL). As camadas orgâni-cas foram combinadas e lavadas com uma solução saturada de NaHC03,água e salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas sob pressão re-duzida. Purificação por cromatografia instantânea (gradiente de EtO-Ac/CH2CI2, 0:1 até 2:8) produziu 3,0 g (70%) do produto do título 49: m/z =685 (M+H)+.

Etapa G. Síntese do éster etílico do ácido 1 -[[4-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]pirrolidina-2-carbonil]amino]-2-vinilciclopropanocarboxílico (50).<formula>formula see original document page 115</formula>

A uma solução agitada de éster terc-butílico do ácido 4-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2-(1-etoxicarbonil-2-vinilciclopropilcarbamoil)pirrolidina-1-carboxílico (49, 0,7 g, 1,02 mmol) emCH2Cb (8 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (2,0 mL). Depois de 2 h emtemperatura ambiente, a mistura reacional foi concentrada e o resíduo foidividido entre uma solução saturada de NaHCO3 e DCM. A camada orgânicafoi seca (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir 580 mg (97%) do pro-duto do título (50) como um óleo incolor: m/z - 585 (M+H)+.

Etapa H. Síntese do éster etílico do ácido 2,2-dimetilnon-8-enóico (51).

<formula>formula see original document page 115</formula>

Uma solução de n-BuLi 2,5 M em hexanos (3,79 mL, 9,48mmols) foi adicionada a -78°C sob nitrogênio em uma solução de diisopropi-Iamina (1,33 mL, 9,46 mmols) em THF seco (10 mL). Depois de 15 min, umasolução de etilisobutirato (1,0 g, 8,61 mmols) em THD seco (5,0 mL) foi len-tamente adicionada. Depois de 30 min a -78°C, uma solução de 7-bromoept-1 -eno (1,68 g, 9,47 mmols) em HMPA (2,0 mL) foi adicionada gota a gota e amistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Depois de16 h, a mistura reacional foi interrompida com HCI diluído, extraída com A-cOEt, lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. Purifica-ção por cromatografia instantânea (DCM/heptano, 2:8) produziu 800 mg(44%) do produto do título (51) como um óleo incolor, CCF (DCM/hexanos1/1): Rf = 0,7.

Etapa I. Síntese do ácido 2,2-dimetilnon-8-enóico (52).

<formula>formula see original document page 116</formula>

Uma solução de éster etílico do ácido 2,2-dimetilnon-8-enóico(51, 800 mg, 3,77 mmols) e LiOH (806 mg, 18,9 mmols) emTHF/MeOH/água, 1:1:0,5, foi aquecida a 50°C por 2,5 h. A seguir, LiOH adi-cional (1,60 g, 10 eq) foi adicionado. Depois de 15 h, a mistura reacional foiconcentrada sob pressão reduzida. O pH do resíduo foi ajustado para 3 comHCI 1 N, extraído com CH2CI2, lavado com salmoura, seco (MgSO4), filtradoe concentrado para produzir 650 mg (94%) do produto do título (52) comoum óleo incolor.

Etapa J. Síntese do éster etílico do ácido 1-[[4-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-1-(2,2-dimetilnon-8-enoil)pirrolidina-2-carbonil]amino]-2-vinilciclopropanocarboxílico (53).

<formula>formula see original document page 116</formula>

A uma solução de ácido 2,2-dimetilnon-8-enóico (52, 239 mg,1,3 mmol) em CH2CI2 seco (10 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (165 mg,2,6 mmols) e 2 gotas de DMF. Depois de 3 h em temperatura ambiente, amistura reacional foi concentrada e co-evaporada com tolueno. Esse cloretode ácido bruto foi sucessivamente redissolvido em CH2CI2 e adicionado auma solução agitada de éster etílico do ácido 1-[[4-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]pirrolidina-2-carbonil]amino]-2-vinilciclopropanocarboxílico (50, 380 mg, 0,65 mmol) e trietilamina (264 μL,1,95 mmol) em CH2Cl2 (30 mL). Depois de 1,5 h, a solução resultante foi su-cessivamente lavada com uma solução saturada de NaHCO3 e salmoura,seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Purificação porcromatografia instantânea (gradiente de EtOAc/CH2Cl2 0:1 até 2:8) produziuo produto do título (53) como um óleo incolor (490 mg, 100%): m/z = 751(M+H)+.

Etapa K. Síntese do ácido 18-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-14,14-dimetil-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxilico (54)

<formula>formula see original document page 117</formula>

O composto do título foi preparado a partir de éster etílico doácido 1-[[4-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-1 -(2,2-dimetilnon-8-enoil)pirrolidina-2-carbonil]amino]-2-vinilciclopropanocarboxílico(53) seguindo o procedimento (Passos GeH) reportados para o ácido 18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,046]nonadec-7-eno-4-carboxílico 10: m/z = 695 (M+H)+.

Exemplo 20. Síntese de N-[18-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-14,14-dimetil-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)sulfonamida(55).<formula>formula see original document page 118</formula>

O composto do título foi preparado a partir do ácido 18-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-14,14-dimetil-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,046]nonadec-7-eno-4-carboxílico (54) seguindo oprocedimento reportado para a síntese de N-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-en-4-il]carbonil]ciclopropil)sulfonamida 11: m/z = 798 (M+H)+. RMN 1H (CDCI3):0,96 (m, 1H), 1,05-1,15 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,23 - 1,36 (m,7H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,43 - 1,53 (m, 2H), 1,75 - 1,94 (m, 3H), 2,39(m, 1H), 2,56 (m, 3H), 2,85 - 2,95 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 4,15(dd, J = 3,7 Hz, J = 11,6 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 7,5Hz, 1H), 4,99 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 5,52 (m, 1H), 5,80 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 7,08(s, 1H), 7,17 (m,2H), 7,54 (s, 1H), 7,84 (d, J = 9,2 Hz1 1H), 10,3 (s, 1H).

Exemplo 21: Síntese do ácido 17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,14-dioxo-3,15-diazatriciclo[13,3,0,04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (56).

<formula>formula see original document page 118</formula>O composto do título foi preparado a partir de 8-cloro-4-hidróxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolina (46), ácido oct-7-enóico e intermedi-ário 5, seguindo o procedimento (Etapa D - H) reportado para o ácido 18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04'6]nonadec-7-eno-4-carboxílico 10: m/z = 653 (M+H)+.Exemplo 22. Síntese de N-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-quinolin-4-ilóxi]-2,14-dioxo-3,15-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carbonil]-(ciclopropil)sulfonamida (57).

<formula>formula see original document page 119</formula>

O composto do título foi preparado a partir do ácido 17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,14-dioxo-3,15-diazatriciclo[í3,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (56) seguindo o proce-dimento reportado para a síntese de N-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclopropil)sulfonamida 11: m/z = 756 (M+H)+. RMN 1H (CDCI3):0,90 -0,98 (m, 1H), 1,05 - 2,0 (m, 2H), 1,3 -1,4 (m, 9H), 1,5 -1,6 (m, 2H), 1,6- 1,65 (m, 1H), 1,75 - 1,9 (m, 5H), 2,2 - 2,3 (m, 1H), 2,3 - 2,4 (m, 1H), 2,45 -2,55 (m, 2H), 2,6 - 2,7 (m, 1H), 2,75 - 2,85 (m, 1H), 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,8(d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,25 (dd, J = 11,15 Hz, J = 4,5 Hz, 1H), 4,7(t, J = 7,1 Hz, 1H), 5,2 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 5,5 (br s, 1H), 5,6 - 5,7 (m, 1H),6,9 (br s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,21 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,6 (s, 1H), 8 (d, J = 9,5Hz, 1H), 10,8 (brs, 1H).

Exemplo 23. Síntese do ácido 17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-2,14-dioxo-3,15-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (58).

<formula>formula see original document page 120</formula>

O composto do título foi preparado a partir de 4-hidróxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolina (28), ácido oct-7-enóico e inter-mediário 5 seguindo o procedimento (Etapa D - H) reportado para o ácido18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico 10: m/z = 633 (M+H)+.

Exemplo 24: Síntese da N-[17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-2,14-dioxo-3,15-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carbonil]-(ciclopropil)sulfonamida (59).

<formula>formula see original document page 120</formula>

O composto do título foi preparado a partir do ácido 17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-2,14-dioxo-3,15-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (58) seguindo o proce-dimento reportado para a síntese de N-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,046]nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclopropil)sulfonamida 11: m/z = 736 (M+H)+. RMN 1H (CDCI3):0,90 - 1,01 (m, 1H), 1,05-1,15 (m, 1H), 1,15 - 1,45 (m, 5H), 1,45 (d, J = 6,9Hz, 6H), 1,4 - 1,55 (m, 3H), 1,6 - 1,8 (m, 2H), 2,85 - 2,95 (m, 1H), 2,15 - 2,25(m, 2H), 2,3 - 2,4 (m, 1H), 2,45 - 2,55 (m, 1H), 2,6 - 2,7 (m, 1H), 2,65 (s, 3H),2,9-3 (m, 1H), 3 - 3,1 (m, 1H), 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,85 (d, J = 10,8 Hz, 1H),3,95 (s, 3H), 4,1 (dd, J = 11,3 Hz, J = 3,6 Hz, 1H), 4,6 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,0(t, J = 10,6 Hz1 1H), 5,5 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 5,60 - 5,70 (m, 1H), 6,75 (s, 1H),7,02 (s, 1H), 7,2 (d, J = 9,2 Hz1 1H), 7,5 (s, 1H), 7,9 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 11(br s, 1H).

Exemplo 25: Síntese de N-[17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-2,14-dioxo-3,15-diazatriciclo[13,3,0,04'6]octadec-7-eno-4-carbonil]-(1-metilciclopropil)sulfonamida (60).

<formula>formula see original document page 121</formula>

O composto do título foi preparado a partir do ácido 17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-2,14-dioxo-3,15-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (58) e 1-metilciclopropilsulfonamida seguindo o procedimento reportado para a sínte-se de N-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclopropil)sulfonamida 11: m/z = 750 (M+H)+. RMN 1H (CDCI3):0,90 - 1,01 (m, 1Η), 1,05 - 1,15 (m, 1Η), 1,15 - 1,45 (m, 4Η), 1,45 (d, J = 6,9Hz, 6H), 1,4 - 1,5 (m, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,6 -1,8 (m, 2H), 2,85 - 2,95 (m, 1H),2,15 - 2,25 (m, 2H), 2,3 - 2,4 (m, 1H), 2,45 - 2,55 (m, 1H), 2,6 - 2,7 (m, 1H),2,65 (s, 3H), 2,9 - 3,0 (m, 1H), 3-3,1 (m, 1H), 3,15 - 3,25 (m, 1H), 3,85 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,1 (dd, J = 11,3 Hz, J = 3,6 Hz, 1H), 4,6 (t, J =8,0 Hz, 1H), 5,0 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 5,5 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 5,60 - 5,70 (m,1H), 6,75 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,2 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,9 (d, J =9,2 Hz, 1H), 11 (brs, 1H).

Exemplo 26: Síntese de N-[17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,14-dioxo-3,15-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carbonil]-(1 -metilciclopropil)sulfonamida (61).

<formula>formula see original document page 122</formula>

O composto do título foi preparado a partir do ácido 17-[8-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,14-dioxo-3,15-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carboxílico (56) e 1-metilciclopropilsulfonamida seguindo o procedimento reportado para a sínte-se da N-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclopropil)sulfonamida 11: m/z = 770 (M+H)+. RMN 1H (CDCI3):0,90 - 0,98 (m, 1H), 1,05 - 2,0 (m, 2H), 1,3 - 1,4 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,45 -1,55 (m, 2H), 1,5 (s, 3H), 1,55 - 1,7 (m, 2H), 1,75 - 1,9 (m, 2H), 1,9 - 2,1 (m,2H), 2,1 - 2,4 (m, 2H), 2,4 - 2,5 (m, 2H), 2,6 - 2,7 (m, 2H), 3 - 3,1 (m, 1H),3,15 - 3,25 ^(m, 1H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,6 - 3,7 (m, 1H), 3,9 (d, J = 11,6 Hz11H), 4,05 (s, 3H), 4,6 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,2 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 5,5 (br s,1 Η), 5,6 - 5,7 (m, 1 Η), 6,9 (br s, 1 Η), 7,1 (s, 1 Η), 7,2 (d, J = 9,3 Hz, 1 Η), 7,53(s, 1 Η), 7,95 (d, J = 9,3 Hz, 1 Η), 10,8 (br s, 1 Η).

Exemplo 27: Síntese do ácido 17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-2,14-dioxo-3,15-diazatriciclo[13,3,0,04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (62).

<formula>formula see original document page 123</formula>

O composto do título foi preparado a partir de 4-hidróxi-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolina, ácido oct-7-enóico e do intermediário 5seguindo o procedimento (Etapa D - H) reportado para o ácido 18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-eno-4-carboxílico 10: m/z = 619 (M+H)+.Exemplo 28: Síntese da N-[17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,14-dioxo-3,15-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carbonil]-(ciclopropil)sulfonamida (63).

<formula>formula see original document page 123</formula>

O composto do título foi preparado a partir do ácido 17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metóxi-8-metilquinolin-4-ilóxi]-2,1 15-diazatriciclo[13,3,0,04'6]octaclec-7-eno-4-carboxnico (62) seguindo o proce-dimento reportado para a síntese da N-[[18-[2-[4-(isopropil)tiazol-2-il]-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,15-dioxo-3,16-diazatriciclo[14,3,0,04,6]nonadec-7-en-4-il]carbonil](ciclopropil)sulfonamida 11: m/z = 722 (M+H)+. RMN 1H (CDCI3):0,99 - 1,77 (m, 17H), 1,94 (dd, J = 6,0 Hz, J = 9,7 Hz, 1H), 2,12 - 2,26 (m,2H), 2,37 (dd, J = 7,3 Hz, 16,4 Hz, 1H), 2,57 - 2,71 (m, 3H), 2,96 (m, 1H),3,04 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 4,14 (dd, J = 3,7 Hz,11,3 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 5,53 (m, 1H),5,66 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,06(s, 1H), 7,12 (dd, J = 2,5 Hzf J = 9,1 Hz, 1H),7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,93 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 10,8 (br s,1H).

Exemplo 29: Síntese de N-[17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,14-dioxo-3,15-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadecano-4-carbonil]-(ciclopropil)sulfonamida (64).

<formula>formula see original document page 124</formula>

Em uma solução de N-[17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-ilóxi]-2,14-dioxo-3,15-diazatriciclo[13,3,0,04,6]octadec-7-eno-4-carbonil]-(ciclopropil)sulfonamida (63, 100 mg, 0,139 mmol) em MeOH(3,0 mL) aquecida até 80°C, foi adicionada 2,4,6-triisopropilbenzenossulfonoidrazida (TrisNHNH2) e trietilamina em porçõesdurante várias horas. A seguir, a mistura reacional foi concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo foi dividido entre CH2CI2 e uma solução saturada deNaHCO3, sucessivamente lavado com HCI 1 N e salmoura, seco (MgSO4),filtrado e evaporado. Purificação por cromatografia instantânea (gradiente deAcOEt/CH2CI2) 0:1 até 1:9) seguido pela recristalização a partir de isopropilé-ter/éter de petróleo, e a seguir HPLC preparativo produziu 6 mg (6%) doproduto do título (59) como um pó branco: m/z = 724 (M+H)+. RMN 1H (CD-Cl3): 0,90 - 1,70 (m, 21H), 1,95 - 2,03 (m, 2H), 2,25 - 2,35 (m, 2H), 2,63 -2,68 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,96 (m, 5H), 4,15 (d,J = 15 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,53 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 7,05 (s,1H), 7,12 (dd, J = 2,5 Hz, 9,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H),7,93 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 10,8 (br s, 1H).

Exemplo 30: Síntese de uma quinazolina como um bloco de construção P2Éster metílico do ácido 2-(4-fluorbenzoilamino)-4-metóxi-3-metilbenzóico (65)

<formula>formula see original document page 125</formula>

Acido 4-fluorbenzóico (700 mg, 5 mmols) foi dissolvido em diclo-rometano (20 ml_) e piridina (2 mL). Éster metílico do ácido 2-amino-4-metóxi-3-metilbenzóico (878 mg, 4,5 mmol) foi adicionado e a mistura foisubmetida a refluxo por 5 h. Água foi adicionada e a mistura foi extraída comdiclorometano. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada e o resíduoproduzido foi purificado por cromatografia em coluna em sílica-gel, eluídacom éter-pentano 1:1, o qual produziu o composto do título puro (870 mg,61%). EM (M+H)+318.

Ácido 2-(4-fluorbenzoilaminoM-metóxi-3-metilbenzóico (66)

<formula>formula see original document page 125</formula>

LiOH (1 M, 4 mL) foi adicionado a uma solução de éster metílicodo ácido 2-(4-fluorbenzoilamino)-4-metóxi-3-metilbenzóico (65) (870 mg, 2,7mmols) em tetraidrofurano (15 mL), água (7,5 mL) e metanol (7,5 mL). Amistura foi aquecida até 50°C por 4 h. Água (30 mL) foi, a seguir, adicionadoe o volume reduzido até a metade. Acidificação com ácido acético seguidopor filtração produziu o composto do título puro (830 mg, 100%). EM (M+H)+304.

2-(4-fluorfenil)-7-metóxi-8-metilauinazolin-4-ol (67)

<formula>formula see original document page 126</formula>

Ácido 2-(4-fluorbenzoilamino)-4-metóxi-3-metilbenzóico (66) (830 mg, 2,7mmols) foi aquecido até 150°C em formamida (20 ml_) por 4 h. O excesso deformamida foi removido por destilação. Água foi adicionada e o produto pre-cipitado foi removido por filtração para produzir o composto do título puro(642 mg, 83%). EM (M+H)+ 285.

Exemplo 31: Procedimento geral para a preparação de auinazolin-4-óissubstituídos

<formula>formula see original document page 126</formula>

Em uma suspensão de uma 2-aminobenzamida substituída [A](1 eq) em THF seco (60 mL) foi adicionada piridina (2 eq) e a mistura foi es-friada até 5°C. O cloreto de ácido [B] (1,25 eq) foi adicionado lentamente e amistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mis-tura foi evaporada sob pressão reduzida e, a seguir, suspensa em água. Ocomposto foi deixado na água por algumas horas, filtrado e lavado com águafria e éter dietílico. O produto [C] foi seco sob vácuo. Rendimento: 90 -100%. Quando o cloreto de ácido [B] usado foi um cloridrato de cloreto denicotinila, então 2,5 eq. de piridina foram usados e a mistura foi agitada por 2- 3 dias em temperatura ambiente ao invés de um dia para o outro.A amida formada [C] (1 eq) foi adicionada a uma suspensão decarbonato de sódio (2,5 eq) em uma mistura 1:1 de água e EtOH e a misturafoi submetida a refluxo por duas horas. O EtOH foi removido sob pressãoreduzida, uma solução de ácido cítrico 5% foi adicionada e a mistura foi dei-xada em repouso de um dia para o outro. O produto [D] foi isolado por filtra-ção, a seguir lavado com água e éter dietílico e seco sob vácuo.Exemplo 32: 7-metóxi-8-metil-2-piridin-3-ilquinazolin-4-ol (68)

o procedimento geral descrito no Exemplo 31 foi seguido usando2-amino-4-metóxi-3-metilbenzamida como derivado de benzamida e cloridra-to de cloreto de nicotinila como cloreto de ácido, o qual produziu o compostodo título (2,5 g, 92%), [M+H] = 268.

Exemplo 33: 7-metóxi-8-metil-2-piridin-4-ilquinazolin-4-ol (69)<formula>formula see original document page 127</formula>O procedimento geral descrito no Exemplo 31 foi seguido usan-do 2-amino-4-metóxi-3-metilbenzamida como derivado de benzamida e clo-ridrato de cloreto de isonicotinoíla como cloreto de ácido, o qual produziu ocomposto do título (1,6 g, 60%), [M+H] = 268.Exemplo 34: 7-metóxi-8-metil-2-etilauinazolin-4-ol (70)<formula>formula see original document page 127</formula>O procedimento geral descrito no Exemplo 31 foi seguido usan-do 2-amino-4-metóxi-3-metilbenzamida como derivado de benzamida [A] ecloreto de ácido acético como cloreto de ácido [Β], o qual produziu o com-posto do título (2,2 g, 100%). RMN 1H DMSO-D6 δ 1,2 (m, 3H), 2,38 (s, 3H),2,6 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 11,88 (s, 1H).

Exemplo 35: 7-metoxi-8-metil-2-(4-metoxifenil)-quinazolin-4-ol (71)

<formula>formula see original document page 128</formula>

O procedimento geral descrito no Exemplo 31 foi seguido usan-do 2-amino-4-metóxi-3-metilbenzamida como derivado de benzamida [A] ecloreto de ácido 4-metoxibenzóico como cloreto de ácido [Β], o qual produziuo composto do título (5,5 g, 92%). RMN 1H DMSO-D6 δ 2,38 (s, 3H), 3,82 (s,3H), 3,92 (s, 3H), 7,04 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,20 (d, 2H), 12,18(s, 1H).

Exemplo 36: 8-metoxi-2-fenilquinazolin-4-ol (72)

<formula>formula see original document page 128</formula>

O procedimento geral descrito no exemplo 31 foi seguido usando2-amino-4-metóxi-3-metilbenzamida como derivado de benzamida [A] e clo-reto de benzoíla como cloreto de ácido [Β], o qual produziu o composto dotítulo (2,0 g, 80%), [M+H] = 253, RMN 1H DMSO-D6 δ 3,97 (s, 3H), 7,39 -7,72 (m, 6H), 8,19 (m, 2H), 12,48 (s, 1H).

Exemplo 37: 2-(3-fluorfenil)-7-metóxi-8-metilauinazolin-4-ol (73)

<formula>formula see original document page 128</formula>

O procedimento geral descrito no Exemplo 31 foi seguido usan-do 2-amino-4-metóxi-3-metilbenzamida como derivado de benzamida [A] ecloreto de 3-fluorbenzoíla como cloreto de ácido [Β], o qual produziu o com-posto do título (2,1 g, 73%), [M+H] = 271.

Exemplo 38: 2-(3,5-difluorfenil)-7-metóxi-8-metilguinazolin-4-ol (74)

<formula>formula see original document page 129</formula>

O procedimento geral descrito no Exemplo 31 foi seguido usan-do 2-amino-4-metóxi-3-metilbenzamida como derivado de benzamida [A] ecloreto de 3,5-difluorbenzoíla como cloreto de ácido [Β], o qual produziu ocomposto do título (2,1 g, 85%), [M+H] = 303.

Exemplo 39: 7-metóxi-8-metilquinazolin-4-ol (75)

<formula>formula see original document page 129</formula>

O composto do título foi formado como um biproduto quando dareação de fechamento do anel, etapa [B] para [C], no procedimento geral foiefetuado em DMF ao invés de em EtOH.

Exemplo 40: Atividade dos compostos de fórmula (I)Ensaio de replicon

Os compostos de fórmula (I) foram examinados para atividadena inibição da replicação do RNA de HCV em um ensaio celular. O ensaiodemonstrou que os compostos de fórmula (I) exibiram atividade contra repli-cons de HCV funcionais em uma cultura celular. O ensaio celular foi basea-do em um constructo de expressão bicistrônico, conforme descrito em Loh-mann et al. (1999) Science vol. 285 pp. 110-113 com modificações descritaspor Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, em uma estraté-gia de varredura de múltiplos alvos. Na essência, o método foi como se se-gue.

O ensaio utilizou a linhagem celular estavelmente transfectadaHuh-7 luc/neo (de agora em diante referida como Huh-Luc). Essa linhagemcelular abriga um RNA que codifica um constructo de expressão bicistrônicocompreendendo as regiões NS3-NS5B do tipo selvagem do HCV tipo 1 b tra-duzido de um sítio de entrada de ribossomo interno (IRES) do vírus da ence-falomiocardite (EMCV)1 precedido por uma porção repórter (FfL-luciferase), euma porção de marcador selecionável (neoR, neomicina fosfotransferase). Oconstructo é margeado por NTRs 5' e 3' (regiões não-traduzidas) do HCVtipo 1b. A cultura continuada das células de replicon na presença de G418(neoR) é dependente da replicação do RNA de HCV. As células de repliconestavelmente transfectadas que expressam RNA HCV1 as quais se replicamautonomicamente e até elevados níveis, codificando a Iuciferase inter alia,são usadas para fazer a varredura dos compostos antivirais.

As células de replicon foram plaqueadas em placas de 384 cavi-dades na presença dos compostos de teste e controle, os quais foram adi-cionados em várias concentrações. Seguindo uma incubação de três dias, areplicação do HCV foi medida pelo ensaio da atividade da Iuciferase (usandosubstratos do ensaio de Iuciferase padrão e reagentes e um visualizador demicroplacas ViewLux™ ultraHTS da Perkin Elmer). Células de replicon nasculturas de controle têm elevada expressão de Iuciferase na ausência dequalquer inibidor. A atividade inibitória do composto na atividade da Iucifera-se foi monitorada nas células Huh-Luc, capacitando ma curva de dose-resposta para cada composto de teste. Os valores de EC50 foram, então,calculados, cujos valores representam a quantidade do composto requeridapara reduzir por 50% o nível da atividade de Iuciferase detectada, ou maisespecificamente, a capacidade do RNA do replicon do HCV geneticamenteligado de se replicar.

A Tabela 1 a seguir lista compostos que foram preparados deacordo com qualquer um dos exemplos acima. Os compostos são numera-dos com os mesmos números fornecidos nos Exemplos 1 - 29. As atividadesdos compostos testados também são descritas.<table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page 132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table>

Exemplo 31: Bloqueio metabólico in vitro dos inibidores da NS3/4a proteasede HCV por ritonavir.

Composto nr 11 da Tabela 1 foi testado em um experimento debloqueio metabólico usando 3 μΜ do composto teste juntamente com ritona-vir 10 μΜ agindo como incentivador.

O composto teste e ritonavir foram adicionados aos microsso-mos do fígado humano (concentração de proteína de 1 mg/mL) suspensosem tampão de fosfato de potássio (pH = 7,4) para atingir as concentraçõesda mistura reacional final de 3 μΜ do composto teste e de 10 μιτι de ritona-vir. Nas reações paralelas não-incentivadas, ritonavir não foi adicionado. Mi-crossomos de fígado humano ebulidos foram usados para experimentos debranco. Depois da adição (em uma proporção de 1:3) de uma mistura decofatores consistindo β-nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (β-NADP,0,5 mg/mL, 653,2 μΜ), D-glicose-6-fosfato (2 mg/mL, 7,1 mM), glicose-6-fosfato desidrogenase (1,5 U/mL) em NaHCO3 2%, a mistura reacional foiincubada a 37°C por 30 ou 120 minutos, depois do que a reação foi inter-rompida pelo aumento da temperatura até 95°C. As concentrações do com-posto de teste foram determinadas usando HPLC-EM.

Os resultados estão resumidos na tabela 2 abaixo. Os valoressão porcentagens do composto teste detectados depois dos tempos de in-cubação indicados em comparação com a concentração de composto deteste inicial. Cada valor é a média dos resultados de dois experimentos in-dependentes.Tabela 2

<table>table see original document page 137</column></row><table>

O experimento mostra um bloqueio quase completo do metabo-lismo do composto de teste (3 μΜ) pela adição de ritonavir 10 μΜ.

Claims (16)

1. Composto com a fórmula<formula>formula see original document page 138</formula>um N-óxido, sal de adição, amina quaternária, complexo de metal e formaestereoquimicamente isomérica sua, em quea linha tracejada representa uma ligação dupla opcional entre osátomos C7 e C8;R1 é arila ou um monocíclico de 5 ou 6 membros saturado, par-cialmente insaturado ou completamente insaturado ou um sistema de anelheterocíclico bicíclico de 9 a 12 membros, em que o referido sistema de anelcontém um nitrogênio, e opcionalmente de um a três heteroátomos adicio-nais selecionados do grupo consistindo em oxigênio, enxofre e nitrogênio, eem que os membros do anel remanescentes são átomos de carbono; emque o referido sistema de anel pode ser opcionalmente substituído em qual-quer átomo do anel de carbono ou nitrogênio com um, dois, três ou quatrosubstituintes, cada um independentemente selecionado de cicloalquila C3.7,arila, Het, -C(=0)NR5aR5b, -C(=0)R7, -C(=0)0R6a e alquila C1* opcionalmen-te substituído por cicloalquila C3.7, arila, Het, -C(=0)NR5aR5b, -NR5aR5b, -C(=0)R7, -NR5aC(=0)R7, -NR5aSOpR8, -SOpR8, -SOpNR5aR5b, -C(=0)0R6 ou-NR^C^OJOR63; e em que os substituintes em qualquer átomo de carbonodo anel heterocíclico podem também ser selecionados de -OR8, -SR8, halo-gênio, polialoalquila C1^, oxo, tio, ciano, nitro, azido, -NR5aR5b1-NR5aC(=0)R7, -NR5aSOpR8, -S0PR8, -SOpNR5aR5b1 -C(O)OH e -NR5aC(=0)0R6a;L é uma ligação direta, -O-, -O-alcanodiila C1-4, -O-CO-, -O-C(=0)-NR5a-ou-0-C(=0)-NR5a-alcanodiila C1-4; R2 representa hidrogênio, -OR6, -C(=0)0R6, -C(=0)R7, -C(=0)NR5aR5b, -C(=0)NHR5c, -NR5aR5b, -NHR5c1 -NHSOpNR5aR5b1 -NR5aSOpR8 ou -B(OR6)2;R3 e R4 são hidrogênio Ou alquila Ci-6; ou R3 e R4 tomados jun-tos podem formar um anel cicloalquila C3-7; né3, 4, 5 ou 6; ρ é 1 ou 2;cada R5a e R5b são, independentemente, hidrogênio, cicloalquilaC3.7, arila, Het, alquila Ci-6 opcionalmente substituído por halogênio, alcóxiC-1-6, ciano, polialoalcóxi C1-6, cicloalquila C3-7, arila ou com Het; ou R5a e R5btomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados for-mam grupos pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-alquilpiperazinila C1-6, 4-alquilcarbonilpiperazinila C1-6 e morfolinila; em que os grupos morfolinila epiperidinila podem ser opcionalmente substituídos por um ou com dois radi-cais alquila C1-6; R5c é cicloalquila C3-7, arila, Het, -O-cicloalquila C3-7, -O-arila, -O-Het, alquila C1-6 ou alcóxi C1-6, em que a referida alquila C1-6 ou alcóxi C1-6podem ser cada um opcionalmente substituído por -C(=0)0R6, cicloalquilaC3-7, arila ou Het;R6 é hidrogênio; alquenila C2-6; Het; cicloalquila C3.7 opcional- mente substituída por alquila C1-6; ou alquila Ci-6 opcionalmente substituídapor cicloalquila C3-7, arila ou Het;R6a é alquenila C2-6. cicloalquila C3-7, Het ou alquila C1-6 opcio-nalmente substituída por cicloalquila C3-7, arila ou Het;R7 é hidrogênio, alquila C1-6, cicloalquila C3.7 ou arila; R8 é hidrogênio, polialoalquila C1-6, arila, Het, cicloalquila C3-7opcionalmente substituída por alquila Ci-6, ou alquila Ci-6 opcionalmentesubstituída por cicloalquila C3-7, arila ou Het;arila como um grupo ou parte de um grupo é fenila, naftila, inda-nila ou 1,2,3,4-tetraidronaftila, cada um dos quais pode ser opcionalmentesubstituído por um, dois ou três substituintes selecionados de halogênio, al-quila C1-6, polialoalquila C1-6, hidroxila, alcóxi Ci-6, polialoalcóxi C1-6, alcóxiCi-6-alquila Ci-6, carboxila, alquilcarbonila Ci-6, alcoxicarbonila Ci-6, ciano,nitro, amino, mono- ou dialquilamino Ci-6, aminocarbonila, mono- ou dialqui-Iaminocarbonila C1-6, azido, mercapto, cicloalquila 03.7, fenila, piridila, tiazoli- la,pirazolila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-alquilpiperazinila C1-6, 4-alquilcarbonilpiperazinila C1.6 e morfolinila; em que os grupos morfolinila epiperidinila podem ser opcionalmente substituídos por um ou com dois radi-cais alquila Ci-β; e os grupos fenila, piridila, tiazolila, pirazolila podem ser op-cionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes, cada um independen-temente selecionado de alquila C1-6, alcóxi C^6, halogênio, amino, mono- oudialquilamino Ci-6;Het como um grupo ou parte de um grupo é um anel heterocícli-co saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado conten-do 1 a 4 heteroátomos, cada um independentemente selecionado de nitro-gênio, oxigênio e enxofre, o referido anel heterocíclico sendo opcionalmentecondensado com um anel benzeno, e em que o grupo Het como um todopode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes, cadaum independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, al-quila C1-6, polialoalquila C1-6, hidroxila, alcóxi Ci.6, polialoalcóxi Ci-6, alcóxiC-i-6-alquila Ci-6, carboxila, alquilcarbonila Ci-6, alcoxicarbonila Ci-6, ciano,nitro, amino, mono- ou dialquilamino Ci-6, aminocarbonila, mono- ou dialqui-laminocarbonila C1-6, cicloalquila C3-7, fenila, piridila, tiazolila, pirazolila, pirro-lidinila, piperidinila, piperazinila, 4-alquilpiperazinila Ci-6, 4-alquilcarbonila C1.- 6 piperazinila C1-6 e morfolinila; em que os grupos morfolinila e piperidinilapodem ser opcionalmente substituídos por um ou com dois radicais alquilaCi-6; e os grupos fenila, piridila, tiazolila, pirazolila podem ser opcionalmentesubstituídos por 1, 2, ou 3 substituintes, cada um independentemente sele-cionado de alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, halogênio, amino, mono- ou dialquilaminoC1-6.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto tem a fórmula (l-a):<formula>formula see original document page 141</formula>

3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 2, em que L é -O-, -O-CO- ou uma ligação direta.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 2, em que L é -O- e R1 é quinolinila (particularmente quinolin-4-ila), isoqui-nolinila (particularmente isoquinolin-1-ila), quinazolinil (particularmente qui-nazolin-4-ila) ou pirimidinila (particularmente pirimidin-4-ila), qualquer umdeles é, independentemente, opcionalmente mono-, di- ou trissubstituído poralquila C1-6, alcóxi Ci-6, nitro, hidroxila, halogênio, trifluormetila, -NR5aR5b, -C(=0)NR5aR5b, cicloalquila C3-7, arila, Het, -C(O)OH ou -C(=0)0R6a; em quearila ou Het são cada um independentemente, opcionalmente substituídospor halogênio, alquila Ci-6, alcóxi Ci-6, amino, mono- ou dialquilamino Ci.6,pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-alquilpiperazinila Ci-6 (por exemplo, A-metilpiperazinila) ou morfolinila; eem que os grupos morfolinila e piperidinila podem ser opcionalmente substi-tuídos por um ou dois radicais alquila C1-6.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, em que L é -O- eR1 é (d-1) um radical de fórmula<formula>formula see original document page 142</formula>(d-2) um radical de fórmula<formula>formula see original document page 142</formula>(d-3) um radical de fórmula<formula>formula see original document page 142</formula>(d-4) um radical de fórmula<formula>formula see original document page 142</formula>ou, particularmente, (d-4-a) um radical de fórmula<formula>formula see original document page 143</formula>(d-5) um radical de fórmula<formula>formula see original document page 123</formula>em que nos radicais (d-1) - (d-5), assim como em (d-4-a) e (d-5-a):cada R1a, R1bl R1b', R1d, R1d', R1e, R1f são independentementequalquer um dos substituintes selecionados daqueles mencionados comopossíveis substituintes nos sistemas de anéis monocíclicos ou bicíclicos deR1, conforme especificado na reivindicação 1.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, em que L é -O- eR1 é um radical de fórmula<formula>formula see original document page 143</formula>em que R1f é hidrogênio, alquila Ci-6, amino, mono- ou dialquila-mino Ci-6, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-alquilpiperazinila Ci-6 (parti-cularmente 4-metilpiperazinila) ou morfolinila.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, em que(f) R2 é -NHR5c1 onde R5c é alquila C1^1 arila, Het, alcóxi C1^, -O-arila ou -O-Het; ou(g) R2 é -OR6, em que R6 é hidrogênio, metila, etila ou terc-butila;ou (h) R2 é -NHS(=0)2R8, onde R8 é metila, ciclopropila, metilciclo-propila ou fenila; ou(i) R2 é -C(=0)0R6, -C(=0)R7, -C(=0)NR5aR5b ou -C(=0)NHR5c,em que R5a1 R5b, R5c1 R6 ou R7 são conforme definido na reivindicação 1, eonde R5c é ciclopropila; ou (j) R2 é -NHS(=0)2NR5aR5b, onde R5a e R5b são, cada um inde-pendentemente, hidrogênio, cicloalquila C3.7 ou alquila C1-6.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 7, em que R3 e R4 são ambos hidrogênio.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 8, em que η é 4 ou 5.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 9 diferente de um N-óxido, ou sal.

11. Combinação compreendendo(a) um composto como definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu; e(b) ritonavir, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.

12. Composição farmacêutica compreendendo um veículo, ecomo um ingrediente ativo uma quantidade antiviralmente eficaz de um com-posto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 - 10 ou umacombinação como definida na reivindicação 11.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 - 10 ou uma combinação como definida na reivindicação 11, para uso co-mo um medicamento.

14. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 -10 ou uma combinação como definida na reivindicação 11,para a produção de um medicamento para inibir a replicação de HCV.

15. Método para inibir a replicação de HCV em um animal desangue quente, o referido método compreendendo a administração de umaquantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1-10 ou uma quantidade eficaz de cada componente da com-binação como definida na reivindicação 11.

16. Processo para preparar um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 - 10, em que o referido processo com-preende:(a) preparar um composto de fórmula (I) em que a ligação entreC7 e Ce é uma ligação dupla, o qual é um composto de fórmula (l-d), pelaformação de uma dupla ligação entre C7 e Ce, particularmente através deuma reação de metátase de olefina, com a concomitante ciclização para omacrociclo conforme esboçado no seguinte esquema reacional:<formula>formula see original document page 145</formula>(b) conversão de um composto de fórmula (I-d) num compostode fórmula (I), em que a ligação entre C7 e C8 no macrociclo é uma ligaçãosimples, isto é, compostos de fórmula (I-e):<formula>formula see original document page 145</formula>por uma redução da dupla ligação C7-C8 nos compostos defórmula (l-d);(c) preparo de um composto de fórmula (I) em que R2 representa-NR5aR5b, -NHR5c, -NHSOpNR5aR5b1 -NR5aSOpR8j esses grupos sendo coleti-vamente representados por -NR2 aR2 b, o referido composto sendo represen-tado pela fórmula (l-d-1), pela formação de uma ligação amida entre um in-termediário (III) e um H-NR2 aR2 b (IV-a), ou o preparo de um composto defórmula (I) em que R2 representa -OR6, isto é, um composto (l-d-2), pelaformação de uma ligação éster entre um intermediário (III) e um álcool (IV-b)conforme esboçado no seguinte esquema, em que G representa um grupo:<formula>formula see original document page 146</formula>(d) o preparo de compostos de fórmula (I) em que R2 representahidrogênio, isto é, um composto (l-d-4), de um éster (l-d-2-a), o qual é umintermediário de fórmula (l-d-2) em que R6 é alquila C1-4, por uma reação deredução para o álcool correspondente (l-d-3), seguido por uma reação deoxidação com um oxidante brando:<formula>formula see original document page 147</formula> (e) a reação de um intermediário (V) com intermediários (Vl-a),(Vl-b), (Vl-c), (Vl-d) ou (Vl-e), conforme esboçado no seguinte esquema rea-cional, em que os vários radicais têm os significados especificados acima ealk C1-4 representa alcanodiila C1-4:<formula>formula see original document page 147</formula> e em que X em (Vl-a) representa hidroxila ou um grupo de saída;cuja reação particularmente é uma reação de O-arilação em que X represen-ta um grupo de saída, ou uma reação de Mitsunobu, em que X é hidroxila;(f) o preparo de um composto de fórmula (I) em que L é um grupouretano (L é -0-C(=0)-NR5a-) pela reação de um intermediário (V) com umaamina (Vl-b) ou (Vl-c) na presença de um agente introdutor de carbonila, oúltimo em particular compreendendo fosgene ou um derivado de fosgene;(g) o preparo de um composto de fórmula (I) em que L é -O-C(=0)- pela reação de um álcool (V) com um ácido (Vl-d) ou derivado ativoseu, tal como um agente acilante correspondente, particularmente um ani-drido ácido ou haleto de ácido.(h) preparo de um composto de fórmula (I) em que L é -O-alcanodiila C1-4- por uma reação de formação de éter entre (V) e (Vl-e);(i) a conversão de compostos de fórmula (I) uns nos outros poruma reação de transformação de grupo funcional; ou(j) preparo de uma forma de sal pela reação da forma livre de umcomposto de fórmula (I) com um ácido ou base.