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BRPI0609579A2 - compostos - Google Patents

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BRPI0609579A2
BRPI0609579A2 BRPI0609579-8A BRPI0609579A BRPI0609579A2 BR PI0609579 A2 BRPI0609579 A2 BR PI0609579A2 BR PI0609579 A BRPI0609579 A BR PI0609579A BR PI0609579 A2 BRPI0609579 A2 BR PI0609579A2
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BR
Brazil
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alkyl
aryl
heteroaryl
optionally substituted
cycloalkyl
Prior art date
Application number
BRPI0609579-8A
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English (en)
Inventor
Zehong Wan
Hongxing Yan
James Francis Callahan
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
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Abstract

COMPOSTOS. Novos compostos e composições 1,5,7-trisubstituída-354-diidro-pirimido [4,5-(flpirimidin-2-(2H)-ona substituidas, e o uso destes em terapêutica como inibidores de cinase CSBP/RK/p38.

Description

"COMPOSTOS"
Sumário da Invenção
Esta invenção se refere aos novos compostos 1,5,7-trissubstituido-3,4-diidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-[1H]-ona e seu uso como substâncias farmacêuticas,especificamente como inibidores de p38 cinase para otratamento de determinadas doenças e condições.
Antecedentes da Invenção
A transdução de sinal intracelular é o meio peloqual as células respondem aos estímulos extracelulares.Independente da natureza do receptor de superfície celular(por exemplo, proteína tirosina cinase ou proteína G de setetransmembranas acopladas), as proteinocinases e fosfatasesjuntamente com fosfolipases são a maquinaria essencial pelaqual o sinal é adicionalmente transmitido com a célula[Marshall, J. C. Cell, 80, 179-278 (1995)]. Asproteinocinases podem ser categorizadas em cinco classes comas duas classes maiores sendo as tirosinas cinases e asserina/treonina cinases, dependendo se a enzima fosforilaseu(s) substrato (s) em resíduos específicos de tirosina(s)ou serina/treonina(s) [Hunter, T., Methods in Enzymology(Protein Kinase Classification) p. 3, Hunter, T.; Sefton, B.M.; eds. vol. 200, Academic Press; San Diego, 1991].
Três vias intracelulares principais correlatas, ascinases ativadas por mitogênio, ou MAPKs, são agoraentendidas como transduzindo sinais de muitos estímulosextracelulares, tais como, estresse ambiental, agentesinfecciosos, citocinas e fatores de crescimento. As MAPKsmodulam a atividade de várias funções celulares, tais como,translocação e ativação de fatores de transcrição quecontrolam a transcrição de moléculas efetoras, tais como,citocinas, COX-2, iNOS; a atividade das cinases a montanteque afetam a tradução de RNAsm; e vias de ciclo de célulaatravés da transcrição ou modificação das enzimas. Umadessas três vias principais é a via p38 MAPK, que se refere,na maioria dos tipos de célula, à isoforma p38a que éubiquitosamente expressa. 0 papel de p38 em uma variedade defunções, especificamente relacionadas à respostainflamatória foi elucidado usando inibidores p38 seletivosem vários estudos in vitro e in vivo. Essas funções foramextensivamente revistas e um resumo pode ser encontrado emNature Reviews [Kumar, S. Nature Rev. Drug Discovery, 2:717(2003)]
Os estímulos extracelulares, tais como aquelesdescritos acima, são gerados em várias doenças crônicas quesão agora entendidas como possuindo uma inflamação comumdenominada patologicamente subjacente. Um insulto ambientalou lesão celular local ativa as vias de resposta celularincluindo, porém não limitado a p38; as células locais entãogeram citocinas e quimiocinas, por sua vez recrutandolinfócitos, tais como, neutrófilos e outros granulócitos. Emuma resposta secundária, as conseqüências incluemrecrutamento de linfócitos adicionais, tais como, célulasfagociticas adicionais ou células T citotóxicas e de modofinal a resposta imune adaptiva é iniciada através daativação as células T. Não é completamente entendido comoessa resposta inflamatória aguda se torna uma respostacrônica levando a doenças, tais como, artrite reumatóide(RA), aterosclerose, doença pulmonar obstrutiva crônica(COPD), doença dos intestinos inflamados (IBD), etc. Nãoobstante, os aspectos da inflamação são reconhecidos comocontribuindo para um grande número de doenças crônicas evias, tais como, a via p38 são aceitas como contribuindopara o inicio das doenças inflamatórias.
Por exemplo, a aterosclerose é considerada comouma doença inflamatória crônica, que se desenvolve emresposta à lesão da parede do vaso e é caracterizada pelodesenvolvimento complexo de um ateroma oclusivo eprotrombótico. A patogênese dessa lesão geralmente envolvedisfunção endotelial (biodisponibilidade de NO reduzida) ,expressão da molécula de adesão, adesão e infiltração deleucócitos, citocina e geração de fator de crescimento,acúmulo de células de espuma, expansão de lipideoextracelular e matriz, ativação de metaloproteases de matriz(MMPs) e proliferação de células musculares lisasvasculares.
A descoberta de p38 (inicialmente denominada CSBP,agora p38; as isoformas p38ot e p38P são os alvos doscompostos descritos) forneceu um mecanismo de ação de umaclasse de compostos antiinflamatórios para os quais SK&F86002 foi o exemplo protótipo. Esses compostos inibiramsintese de IL-1 e TNF nos monócitos humanos em concentraçõesna faixa baixa de uM [Lee, e outros, Int. J. Immunopharmac.10(7), 835(1988)] e exibiram atividade em modelos de animaisque são refratários aos inibidores de ciclooxigenase [Lee; eoutros, Annals N. Y. Acad. Sei., 696, 149(1993)].
0 mecanismo pelo qual os sinais de estresse(incluindo infecção bacteriana e virótica, citocinas pró-inflamatórias, oxidantes, tensão leve e osmótica a UV)ativam p38 é através da ativação de cinases a montante dep38, que por sua vez fosforilam p38 em treonina 180 etirosina 182 resultando na ativação de p38. A cinase-2MAPKAP e a cinase-3 MAPKAP foram identificadas comosubstratos a jusante de CSBP/p38 os quais por sua vezfosforilam proteína de choque térmico Hsp27 e outrossubstratos. Substratos a jusante adicionais conhecidos comosendo fosforilados por p38 incluem cinases (Mnkl/2, MSK1/2 ePRAK) e fatores de transcrição (CHOP5 MEF2, ATF2 e CREB).
Embora muitas vias de sinalização necessárias paratransdução de estímulos de estresse permaneçamdesconhecidas, parece claro que muitos dos substratos parap38 listados acima estejam envolvidos. [Cohen, P. TrendsCell Biol., 353-361(1997) e Lee, J. C. e outros, Pharmacol.
Ther. vol. 82, nos. 2-3, pp. 389-397, 1999]. Existe tambémevidência emergente de que p38 esteja envolvido na modulaçãoda atividade da via de sinalização NF-kD através de um papelna fosforilação ou acetilação da histona ou através daredução da competência de transcrição do complexo NF-kB[Saccini, S. Nature Immunol., 3: 69-75, (2002); Carter, AB eoutros, J Biol Chem 274: 30858-63 (1999)]. Finalmente, umpapel para p38 na geração da resposta aos IFNs através daativação pelo receptor de IFN Tipo I foi descrito[Platanias, Pharmacol. Therap. 98:129-142 (2003)]. Aativação de p38 está envolvida na regulação transcricionaldos genes sensíveis ao IFN através da modificação de fatoresde transcrição específicos se ligando aos elementospromotores nesses genes. A fosforilação direta de STATs porp38 não foi demonstrada conclusivamente.
Além da inibição de IL-1 e supra-regulação de TNFem resposta aos estímulos inflamatórios, os inibidores dep38 cinase (por exemplo, SK&F 86002 e SB-203580) sãoeficazes em vários tipos de células diferentes na diminuiçãoda sintese de uma ampla variedade de proteínas pró-inflamatórias, incluindo IL-6, IL-8, GM-CSF, RANTES e COX-2.Os inibidores de p38 cinase também mostraram suprimir aexpressão induzida por TNF de VCAM-1 nas célulasendoteliais, a fosforilação induzida por TNF e ativação dePLA2 citossólico e a sintese estimulada por IL-1 decolagenase e estromelisina. Esses e dados adicionaisdemonstram que p38 está envolvido não apenas na sintese dacitocina em resposta ao estresse, porém também na propagaçãoda sinalização de citocina conseqüente [CSBP/P38 cinaserevista em Cohen, P. Trends Cell Biol., 353-361(1997)].
A interleucina-1 (IL-1) e o Fator de Necrose deTumor (TNF) são citocinas inflamatórias importantesproduzidas por uma variedade de células, tais como,monócitos, macrófagos e células musculares lisas. A IL-1demonstrou medir várias atividades biológicas, assim sendoimportante na imunoregulação ou outras condiçõesfisiológicas, tais como, inflamação [Vide, por exemplo,Dinarello e outros, Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. Amiríade de atividades biológicas conhecidas de IL-1 inclui aativação de células T auxiliares, indução de febre,estimulação da produção de prostaglandina ou colagenase,quimiotaxia neutrófila, indução de proteínas de fase aguda ea supressão dos niveis de ferro no plasma.
Existem muitos estados de doença nos quais aprodução excessiva ou desregulada de IL-1 está implicada naexacerbação e/ou causa da doença. Essas incluem artritereumatóide, osteoartrite, endotoxemia e/ou sindrome dechoque tóxico ou outros estados de doença inflamatóriaagudos ou crônicos, tais como, a reação inflamatóriainduzida por endotoxina ou doença dos intestinos inflamados;tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, caquexia,artrite psoriática, sindrome de Reiter, artrite reumatóide,gota, artrite traumática, artrite por rubéola e sinoviteaguda. Evidência também liga atividade de IL-1 ao diabetes ecélulas (3 pancreáticas [revisão das atividade biológicas queforam atribuídas a IL-1 vide Dinarello, J. ClinicaiImmunoloqy, 5 (5), 287-297 (1985)].
Produção de TNF excessiva ou irregular implicou namediação ou exacerbação do número de doenças incluindoartrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite,artrite gotosa e outras condições artriticas; septicemia,choque séptico, choque endotóxico, septicemia gram negativa,sindrome de choque tóxico, sindrome de angústia respiratóriado adulto, malária cerebral, doença pulmonar obstrutivacrônica, silicose, sarcostose pulmonar, doenças de ressorçãoóssea, lesão por reperfusão, reação de enxerto vs.hospedeiro, rejeições de aloenxerto, febre e mialgias devidoà infecção, tais como influenza, caquexia secundária ainfecção ou malignidade, caquexia, secundária sindrome dadeficiência imune adquirida (AIDS), AIDS, ARC (complexorelacionado à AIDS), formação de quelóide, formação detecido cicatrizante, doença de Crohn's, colite ulcerativa oupirese.
As doenças inflamatórias são também marcadas poraumentos na proteina reativa a IL-6 e C (CRP) , ambas sendosensíveis à inibição por inibidores p38. A estimulação porIL-6 da produção de CRP é diretamente inibida pelosinibidores p38 nas células endoteliais vasculares humanas, eCRP é produzida por hepatócitos em resposta a IL-6. A CRP éconsiderada um fator de risco grande para doençacardiovascular [Circulation 2003.107:363-369] e pode ser umfator de risco independente e significativo para doençapulmonar obstrutiva crônica [Circulation 2003. 107:1514-1519] . A IL-6 é também supra-regulada na endometriose[Bedaiwy e outros, 2002, Human Reproduction 17:426-431;Witz, 2000, Fertility and Sterility 73:212-214].
A interleucina-8 (IL-8) e RANTES são fatoresquimiotáticos produzidos por vários tipos de célulasincluindo células mononucleares, fibroblastos, célulasendoteliais, células epiteliais, neutrófilos e células T. Aprodução de quimiocina é induzida por estímulos pró-inflamatórios, tais como, IL-1, TNF ou lipopolissacarideo(LPS) ou infecção virótica. IL-8 estimula várias funções invitro . Foi mostrado ter propriedades quimioatrativas paraneutrófilos, linfócitos T e basófilos. Além disso induz aliberação da histamina de basófilos a partir de ambosindivíduos normais e atópicos, bem como liberação de enzimalisossômica e rajada respiratória de neutrófilos. IL-8também mostrou aumentar a expressão de superfície de Mac-1(CDllb/CD18) nos neutrófilos, sem a síntese da proteína denovo, que pode contribuir para aumentar a adesão dosneutrófilos às células endoteliais vasculares. Muitasdoenças são caracterizadas por infiltração maciça deneutrófilos. Condições, tais como, doença pulmonar
obstrutiva crônica associadas a um aumento na produção deIL-8 se beneficiariam dos compostos que são supressores daprodução de IL-8. RANTES é produzido por células, tais como,células epiteliais e musculares lisas das vias aéreas emresposta à infecção ou estimulação da citocina. Suaquimioatração principal é para subtipos de célula T emonócitos natos do sangue.
IL-1, TNF e outras citocinas afetam uma grandevariedade de células e tecidos e essas citocinas, bem comooutras citocinas derivadas de leucócito são importantes comomediadores inflamatórios críticos de uma ampla variedade deestados de doença e condições. A inibição dessas citocinas ébenéfica para controlar, reduzir e melhorar muitos dessesestados de doença.
Além ao envolvimento da sinalização de p38 naprodução de IL-1, TNF, IL-8, IL-6, GM-CSF, COX-2, colagenasee estromelisina, a via de transdução de sinal CSBP/p38 énecessária para funções efetoras de várias dessas proteínaspró-inflamatórias mais muitas outras. Por exemplo, fatoresde crescimento, tais como, VEGF, PDGF, NGF sinalizam atravésde receptores de superfície que, por sua vez, ativam vias desinalização celular incluindo p38 MAPK [Ono, K. e Han, J. ,Cellular Signalling, 12 1-13 (2000); Kyriakis, JM andAvruch, J. Physiol Rev 81: 807-869 (2001)]. TGF*, umamolécula chave no controle da resposta inflamatória, tambémativa p38 como uma conseqüência do engajamento do receptorTGF(3. O envolvimento de CSBP/p38 nas vias de transdução desinal induzidas por estresse múltiplo prove racionalizaçãoadicional para a utilidade em potencial de CSBP/p38 notratamento de doenças resultando da ativação excessiva edestrutiva do sistema imune, ou inflamação crônica. Essaexpectativa é suportada pelas atividades potentes e diversasdescritas para os inibidores de CSBP/p38 cinase [Badger, eoutros, J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3): 14 53-14 61.(1996);Griswold, e outros, Pharmacol. Comm. 7, 323-229 (1996);Jackson, e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284, 687-692(1998); Underwood, e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 293,281-288 (2000); Badger, e outros, Arthritis Rheum. 43, 175-183 (2000)].
A inflamação crônica é também caracterizada porinicio de remodelagem e restauração do tecido afetado,conduzindo em alguns casos ao excesso de tecido fibrótico. Aregra para p38 MAPK na fibrose é suportada por verificaçõesde que essa enzima media sinalização do fator de crescimentode transformação beta (TGF-|3) nos marcadores e proteínas defibrose. Por exemplo, foi mostrado que TGF-p aumenta aatividade da cinase de p38 MAPK através da cinase TAK-1ativada por TFG-p (Hanafusa e outros, 1999, J. Biol. Chem.274:27161-27167). Adicionalmente, o inibidor p38 SB-242235inibiu os aumentos induzidos por TGF-p na fibronectina etrombospondina (Laping e outros, 2002, Molec. Pharmacol.62:58-64) . Esses resultados mostram que p38 MAPK é umintermediário de sinalização chave para o efeito de TGF-pcitocina pró fibrótica nos componentes da matrizextracelular e marcadores de fibrose.
P38 também desempenha um papel no controle dasobrevivência e apoptose de célula em resposta aos váriosestímulos. Ambas as sobrevivência e apoptose podem serreguladas por p38 dependendo do estimulo e do tipo de célula[Morin e Huot, Câncer Research. 64:1893-1898 (2004)]. Porexemplo, TGF-beta pode estimular apoptose nos hepatócitos demurino através da ativação de gadd45b, uma proteínaenvolvida no controle do ciclo celular, em um processomediado por p38 [Yoo e outros, J. Biol. Chem. 278:43001-43007, (2003)]. Em uma via de resposta diferente, o estressepor UV pode ativar p38 e desencadear apoptose de uma célulalesionada. P38 mostrou a promoção de sobrevivência delinfócitos em resposta ao estresse, incluindo neutrófilos ecélulas CD8+ T.
Permanece a necessidade de tratamento, nessecampo, para compostos que são medicamentos antiinflamatóriossupressores de citocina, isto é, compostos que são capazesde inibir a cinase CSBP/p38/RK. A presente invenção serefere as tais novos compostos que são inibidores de cinasep38 .
Sumário da Invenção
Esta invenção se refere aos novos compostos daformula (I) e (Ia), (II) e (Ha), (III) e (IHa), (IV) e(IVa), (V) e (Va), (VI), (VIa-VIi), (VIII) e (VHIa) , (IX) e(IXa), (A), (Al), (B) , e (BI), e um sal f armaceuticamenteaceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcional domesmo; e composições farmacêuticas compreendendo um compostoda Formula (I) e (Ia), (II) e (Ha), (III) e (IHa), (IV) e(IVa), (V) e (Va), (VI), (VIa-VIi), (VIII) e (VHIa) , (IX) e(IXa), (A), (Al), (B) , e (BI), e um sal f armaceuticamenteaceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcional domesmo, em mistura com um diluente ou veiculofarmaceuticamente aceitável.
Esta invenção se refere a um método para trataruma doença mediada por CSBP/RK/p38 cinase em um mamifero queprecise da mesma, que compreende administração ao mamifero,de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e(Ia), (II) e (Ha), (III) e (IHa), (IV) e (IVa), (V) e(Va), (VI), (VIa-VIi), (VIII) e (VHIa) , (IX) e (IXa), (A),(Al), (B) , e (BI), e um sal f armaceuticamente aceitável,solvato ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo.
Esta invenção também se refere a um método parainibir citocinas e ao tratamento de uma doença mediada porcitocina, em um mamifero que precise do mesmo, quecompreende administração ao mamifero de uma quantidadeeficaz de um composto da fórmula (I) e (Ia), (II) e (lia),(III) e (Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va) , (VI), (VIa-VIi) ,(VIII) e (VHIa), (IX) e (IXa), (A), (Al), (B) , e (BI), e umsal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivadofÍsiologicamente funcional do mesmo.
Esta invenção se refere a um método para inibir aprodução de IL-1 em um mamífero que precise do mesmo, quecompreende administração ao mamífero de uma quantidadeeficaz de um composto da fórmula (I) e (Ia), (II) e (lia),(III) e (Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va) , (VI), (VIa-VIi),(VIII) e (Vila), (IX) e (IXa), (A), (Al), (B) , e (BI), e umsal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivadofísiologicamente funcional do mesmo.
Esta invenção também se refere a um método parainibir a produção de IL-6 em um mamífero que precise do mesmo, que compreende administração ao mamífero de umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e (Ia), (II)e (Ha), (III) e (Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va) , (VI),(VIa-VIi), (VIII) e (VHIa), (IX) e (IXa), (A), (Al), (B) 3 e(BI), e um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado físiologicamente funcional do mesmo.
Esta invenção também se refere a um método parainibir a produção de IL-8 em um mamífero que precise domesmo, que compreende administração ao mamífero de umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e (Ia), (II) e (Ha), (III) e (Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va) , (VI),(VIa-VIi), (VIII) e (VHIa), (IX) e (IXa), (A), (Al), (B) , e(BI), e um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado físiologicamente funcional do mesmo.Essa invenção também se refere a um método parainibir a produção de TNF em um mamífero que necessite domesmo, que compreende administração ao mamífero de umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e (Ia), (II)e (Ha), (III) e (Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va) , (VI),(VIa-VIi), (VIII) e (VHIa), (IX) e (IXa), (A), (Al), (B) , e(BI), e um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional do mesmo.
Conseqüentemente, a presente invenção prove umcomposto da fórmula (I) e (Ia) possuindo a estrutura:
<formula>formula see original document page 14</formula>
onde:
G1 e G2 são independentemente nitrogênio;G3 é NH;
G4 é nitrogênio;
R1 é C(Z)N(Rio' ) (CRi0R2o)vRb, C (Z) 0 (CRi0R20) vRb,N(R10')C(Z) (CR10R2o)vRb; N(R10')C(Z)N(Ri0') (CRi0R20) vRb;
ou
N(Ri0' )OC(Z) (CRi0R20)vRb;
R1' é independentemente selecionado em cadaocorrência de halogênio, alquila Ci_4, alquila Ci_4substituída com halo, ciano, nitro,
(CR10R2o)v,NRdRd' (CR10R2o)v,C(0)R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou(CR10R20) v' OR13 ;
Rb é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila Ci_10,heteroarila, heteoraril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila C1-10, as frações excluindohidrogênio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, 0R2', S(0)mR2\ (CH2)n'N(Rio')S(0)mR2',(CH2)n'N (R10' ) C (0) R2' , (CH2)n'NR4Ri4, (CH2) n (R2 ' ) (R2" ) , ouN (Rio' ) -Rh-NH-C (=N-CN) NRqRq' ;
Xi é N(Rn), 0, S(0)m ou CRi0R20;
Rh é selecionado de uma alquila C1-10 opcionalmentesubstituída, -CH2-C (0)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C (0) N (Rio' ) CH2-CH2-, -CH2-N (Rio') C (0) CH2-, -CH2-CH (OR10 ' )-CH2, -CH2-C (0) 0-CH2-CH2-, ou -CH2-CH2-O-C (0) GH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, cicloalquenila C5_7,cicloalquenil C5-7 alquila Ci_i0, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila Ci_i0, onde todas as frações,excluindo o hidrogênio são opcionalmente substituídas ou Rqe Rq' em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel opcionalmente substituído de 5 a 7 elementos,o anel podendo conter um heteroátomo adicional selecionadode oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3_7, arila, aril alquila Ci_i0,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila Ci-io e onde cada umadessas frações excluindo o hidrogênio, pode seropcionalmente substituída; ou
R2 é a fração (CRi0R20) q'Xi (CRi0R2o) qC (Ai) (A2) (A3) ou(CR10R20)q,C(A1)A2) (A3) ;
R2' é hidrogênio, alquila Ci-io, cicloalquila C3-7,cicloalquilalquila C3-7, arila, arilalquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila Ci_i0, e onde cada uma dessasfrações, excluindo hidrogênio pode ser opcionalmentesubstituída;
R2" é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila C1-10, e onde essasfrações excluindo o hidrogênio podem ser opcionalmentesubstituídas; ou
onde R2" é a fração
(CRi0R2o)tXi(CR1oR2o)qC(A1) (A2) (A3) ;
Ai é uma alquila C1-10 opcionalmente substituída,heterociclico, alquila Ci_i0 heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila C1-10, arila ou aril alquila C1-10;
A2 é uma alquila opcionalmente substituída,heterociclico, alquila C1-10 heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila Ci_i0, arila ou aril alquila C1-10;
A3 é hidrogênio ou é uma alquila C1-10 opcionalmentesubstituída;
R3 é alquila Ci_i0, cicloalquila C3-7, cicloalquilC3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10, heteroarilalquila C1-10 ou uma fração heterociclil alquila C1-10 e ondecada uma dessas frações pode ser opcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionados em cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquilaC3-7, cicloalquil C3-7 alquila C1-4, arila, aril alquila C1-4,heterociclico, alquila C1-4 heterociclica ou uma fraçãoheteroaril alquila C1-4, e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ou o R4 e R14 em conjunto com nitrogênio ao qual eles estãoligados formam um anel heterociclico opcionalmentesubstituído de 4 a 7 elementos, o anel contendoopcionalmente um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou nitrogênio;
R41 e R14' são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila C1-4, ou R41 e Ri4'em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados formamum anel heterociclico de 5 a 7 elementos, o anel contendoopcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de NRg 1 ;
R5 é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio, alquila C1-4, alquenila C2-4,alquinila C2-4 ou NR4' R141 , excluindo as frações SR5 sendoSNR4'Ri4', S(0)2R5 sendo S02H e S(0)R5 sendo SOH;
Rg' é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio, ou alquila C1-4;
R10 e R20 são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila C1-C4;
R10' é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio ou alquila Ci_4;
Rn é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio ou alquila Ci-4;
R12 é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio, alquila Cx-4, alquila C1-4substituída com halo, alquenila C2-a, alquinila C2-4,cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila C1-4,cicloalquenila C5-7, cicloalquenil C5-7 alquila C1-4, arilaaril alquila C1-4, heteroarila, heteroaril alquila C1-4,heterociclila ou uma fração heterociclil alquila Ci_4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio pode seropcionalmente substituída;
R13 é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio, alquila Ci_4, halo alquila Ci_4substituída, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3_7,cicloalquil C3_7 alquila C1-4, cicloalquenila C5_7,cicloalquenil C5-7 alquila Ci-4, arila, aril alquila Ci_4,heteroarila, heteroaril alquila C1-4, heterociclila ou umafração heterociclil alquila Ci_4 e onde cada uma dessasfrações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída;
Rd e Rd' são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de hidrogênio, alquila Ci-4, cicloalquilaC3-6, fração cicloalquil C3-6 alquila C1-4 e onde cada umadessas frações incluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou Rd e Rd' em conjunto com o nitrogênio aoqual estão anexados formam um anel heterociclicoopcionalmente substituído de 5 a 6 elementos, o anelcontendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionadode oxigênio, enxofre ou NR9' ;
g é 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1, 2, 3ou 4 ;
n' é independentemente selecionado em cadaocorrência de 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1 a 10;
m é independentemente selecionado em cadaocorrência de 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1 ou 2;
q é 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1 a 10;
q1 é 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1 a 6;
t é um inteiro possuindo um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1 ou 2;
v' é independentemente selecionado em cadaocorrência de 0 ou um inteiro possuindo um valor e 1 ou 2;
Zé independentemente selecionado em cadaocorrência de oxigênio ou enxofre; ou
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional do mesmo.
Descrição Detalhada da Invenção
Os novos compostos da fórmula (I) são discutidosem maiores detalhes a seguir.
A presente invenção se refere aos novos compostosda fórmula (I) e (Ia), (II) e (Ha), (III) e (IHa), (IV) e(IVa), (V) e (Va), (VI), (VIa-VIi), (A), (Al), (B) , (BI),(Via), (VIII) e (VHIa) , (IX) e (IXa) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, solvato ou derivadofisiologicamente funcional do mesmo. Conforme seráprontamente reconhecido, a diferença entre os compostos dafórmula (I) e (Ia) repousa na insaturação do sistema deanel. A diferença entre o composto da fórmula (I) e (Ia), eos compostos da fórmula (II) e (lia), (III) e (Illa), (IV) e(IVa), (V) e (Va), (VI), (VIa-VIi) , (A), (Al), (B) , (BI),(VI), (Via), (VIII) e (VlIIa) repousa na substituição doanel do substituinte R± na arila (ou fração heteroarilaquando G5 e/ou G6, etc. são nitrogênio) e a posição do aneldo(s) nitrogênio(s) para o farmacoforo piridila oupirimidina foram aplicáveis. É reconhecido que a posição danumeração do anel pode alterar devido aos nitrogênios noanel de farmacoforo e ou no anel ao qual o substituinte Riestá anexado.
Os respectivos termos Ri, Ri', R2, R3, Rxr X e R3etc. são os mesmos para ambos os grupos dentro das fórmulaspropriamente, por exemplo, na fórmula (I) e (Ia) e excetopara os termos adicionais G5/G6/G7/G8, aplicáveis através detodas as fórmulas aqui. Para os fins aqui, o que foraplicável à fórmula (I) é também aplicável à fórmula (Ia) amenos que de outra forma indicado e para os compostosremanescentes da fórmula (II) e (Ha) etc. a menos que deoutra forma especificado.
É reconhecido que para os compostos da fórmula (I)e (Ia) , onde G3 e G4 são ambos nitrogênio e Gi e G2 são ambosnitrogênio, o sistema de anel é considerado como sendo uma1,5, 7-trisubstituída-3,4-diidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-[1H] -ona.
Os compostos da fórmula (I) e (Ia) sãoadicionalmente representados pela estrutura:<formula>formula see original document page 21</formula>
onde:
Gi e G2 são independentemente nitrogênio;
G3 é NH;
G4 é nitrogênio;
Ri é C(Z)N(Rio' ) (CR10R2o) vRb, C (Z) O (CRi0R20) vRb,
N(R10')C(Z) (CR10R2o) vRb; N(Rio' )C(Z)N(R10' ) (CRi0R20) vRb;ou
N(R10' )OC(Z) (CRioR2o)vRb;
Ri' é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio, halogênio, alquila Ci_4, alquilaCi_4 substituída com halo, ciano, nitro,
(CRi0R2o)v,NRdRd', (CR10R20)v'C (O) Ri2, SR5, S (0) R5/ S(0)2R5 ou(CRioR2o) v1 OR13 ;
X é R2, 0R2', S(0)mR2', (CH^n-NtRxo' )S(0)mR2',(CH2)n'N(R10' )C(0)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2) n (R2 ' ) (R2" ) , ou
N (Rio 1 ) -Rh-NH-C (=N-CN) NRqRq' ;
Xx é N(Rn), O, S(0)m ou CRi0R20;
Rh é selecionado de uma alquila Ci-io opcionalmentesubstituída, -CH2-C (O)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C (O)N (Rio') CH2-CH2-, -CH2-N (R10 ' ) C (O) CH2-, -CH2-CH (ORio' ) "CH2, -CH2-C (O) 0-CH2-CH2-, ou -CH2-CH2-0-C (O) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, cicloalquenila C5-7,cicloalquenil C5-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, fração heterocíclicaou heterociclil alquila C1-10, onde todas as frações,excluindo o hidrogênio são opcionalmente substituídas ou Rqe Rq' em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel opcionalmente substituído de 5 a 7 elementos,o anel podendo conter um heteroátomo adicional selecionadode oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
Ai é uma alquila C1-10 opcionalmente substituída,heterocíclico, alquila C1-10 heterocíclica, heteroarila,heteroaril alquila C1-10, arila ou aril alquila C1-10;
A2 é uma alquila opcionalmente substituída,heterocíclico, alquila C1-10 heterocíclica, heteroarila,heteroaril alquila C1-10, arila ou aril alquila C1-10;
A3 é hidrogênio ou é uma alquila C1-10 opcionalmentesubstituída;
R2 é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fraçãoheterocíclica ou heterociclil alquila C1-10 e onde essasfrações excluindo o hidrogênio, podem ser opcionalmentesubstituídas uma a quatro vezes independentemente em cadaocorrência por alquila C1-10, alquila C1-10 substituída porhalo, alquenila C2-w, alquinila C2-1CW cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, cicloalquenila C5_7,cicloalquenil C5-7 alquila C1-10, halogênio, -C(O), ciano,nitro, arila, aril alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10,heterociclico, alquila Ci-io heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila C1-10, (CR10R20) n0R6, (CR10R20) nSH,
(CR10R2o)nS (0)mR7, (CR10R2o)nN(Rio')S(0)2R7, (CR10R20) nNReRe' ,
(CR10R20) nNReRe'alquil C1-4 NReRe' , (CR10R20) nCN,
(CRi0R20)nS (0)2NReRe', (CR10R20) nC (Z) R6, (CRi0R20) n0C (Z) R6,
(CRi0R20)nC (Z)OR6, (CRiOR20) nC(Z) NReRe' ; (CRi0R2o)nN(Rio' )C(Z)R6/(CRi0R20) nN (Rio ' ) C (=N (Rio) ) NReRe ' , (CR10R20) nC (=NOR6) NReRe' ,
(CRi0R20) nOC(Z) NReRe', (CRiOR2o)nN(Rio')C(Z)NReRe', ou
(CRi0R2o)nN(Rio')C(Z)OR7; e onde:
R2 é a fração (CRi0R20) q' Xi (CRi0R20) qC (Ai) (A2) (A3) , ou(CR10R2o)q'C(Ai) (A2) (A3) ;
R2' é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquilalquila C3_7, arila, arilalquila C1-10, heteroarila, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila C1-10, e onde cada uma dessasfrações, excluindo hidrogênio pode ser opcionalmentesubstituída uma a quatro vezes independentemente em cadaocorrência por alquila Ci_i0, alquila C1-10 substituída porhalo, alquenila C2_i0, alquinila C1-10, cicloalquila C3_7,cicloalquil C3_7 alquila C1-10, cicloalquenila C5_7,cicloalquenil C5_7 alquila C1-10, halogênio, -C(0), ciano,nitro, arila, aril alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10,heterociclico, alquila C1-10 heterociclica, heteroarila, heteroaril alquila C1-10, (CRi0R20) nOR6, (CRi0R20) nSH,(CRi0R2o)nS(0)mR7, (CRi0R2o)nN(Rio' )S(0)2R7, (CRi0R20) nNReRe ' ,
(CR10R20) nNReRe'alquil C1-4 NReRe', (CR10R20)nCN,
(CRi0R2o)nS (0)2NReRe' , (CRi0R20) nC (Z) R6, (CR10R20) nOC (Z) R6,(CRi0R2o)nC (Z)OR6, (CRK^oJnC^NReRe' ; (CRi0R2o)nN(Rio' )C(Z)R6,(CR10R20) nN (Rio ' ) C (=N (Rio) ) NReRe ' , (CRi0R20) nC (=NOR6) NReRe' ,(CRi0R20)nOC (Z)NReRe', (CRiOR2o) nN (Rio ' ) C (Z) NReRe ' r ou(CRi0R2o)nN(Rio' )C(Z)OR7;
R2" é hidrogênio, alquila Ci-io, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3_7, arila, aril alquila Ci_i0,heteroarila, heteroaril alquila Ci-io, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila Ci-io, e onde essasfrações excluindo o hidrogênio podem ser opcionalmentesubstituídas uma a quatro vezes independentemente, em cadaocorrência de alquila Ci-io, alquila Ci_i0 substituída porhalo, alquenila C2_i0, alquinila C2-i0, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3_7 alquila Ci-io, cicloalquenila C5_7,cicloalquenil C5_7 alquila Ci-io, halogênio, -C(O), ciano,nitro, arila, aril alquila Ci-io, arila, aril alquila Ci-i0,heterociclico, alquila Ci_i0 heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila Ci_i0, (CRi0R2o) nOR6, (CRi0R2o) nSH,(CRi0R20)nS (0)mR7, (CRi0R2o)nN (Rio* ) S (0)2R7, (CRi0R20) nNReRe' ,(CRioR2o)nNReRe'alquil Ci_4 NReRe', (CRi0R20) nCN,(CR10R20) nS (O) 2NReRe ' , (CR10R20)nC(Z)R6, (CRi0R20) nOC (Z) R6,(CRi0R20)nC(Z)OR6, (CRiOR20)nC (Z) NReRe' ; (CRi0R2o)nN(Rio' )C(Z)R6,(CR10R2o)nN(Rio' )C(=N(Rio) ) NReRe ' , (CRi0R20) nC (=NOR6) NReRe ' ,(CRi0R20) nOC(Z) NReRe', (CRiOR20)nN (Rio')C (Z) NReRe ' , ou
(CR10R20) nN (Rio' ) C (Z) OR7; ou onde R2" é a fração(CRi0R20) tXi (CRi0R20) qC (Ax) (A2) (A3) ;
R3 é alquila Ci_i0, cicloalquila C3_7, cicloalquilC3_7 alquila Ci_i0, arila, aril alquila C1-10, heteroarila,heteroaril alquila C1-10, heterociclico, fração heterociclilalquila Ci-io e onde estas frações são todas opcionalmentesubstituídas uma ou mais vezes, independentemente em cadaocorrência por hidrogênio, halogênio, nitro, alquila Ci-io,alquila Ci-io substituída por halo, alquenila C2-i0, alquinilaC2-10, cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila C1-10,cicloalquenila C5-7, cicloalquenil C5-7 alquila C1-10,(CR10R2o)nOR6, (CR10R2o)nSH, (CRi0R2o) nS (0) mR7, (CRi0R2o) nN (Rio ' )S(0)2R7, (CRi0R2o)nNRi6R26, (CR10R20) nCN, (CRi0R2o) nS (0) 2NR16R26,(CRi0R20)nC(Z)R6, (CRi0R20)nOC (Z) R6, (CRi0R20) nC ( Z ) 0R6,(CRloR20)nC (Z)NR16R26; (CRi0R20) nN (Rio ' ) C (Z) R6, (CR10R20) nN (Rio ' )C (=N (R10) ) NR16R26, (CRi0R20) nC (=N0R6) NR16R26, (CRiOR20) nN (Rio" ) C (Z)NRi6R26, ou (CRi0R2o)nN(Rio')C(Z)0R7;
R4 e Ri4 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquilaC3-7, cicloalquil C3_7 alquila Ci_4, arila, aril alquila Ci_4,heterocíclico, alquila C1-4 heterocíclica, heteroarila ouheteroaril alquila Ci_4, ou o R4 e Ri4 em conjunto comnitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anelheterocíclico opcionalmente substituído de 4 a 7 elementos,o anel contendo opcionalmente um heteroátomo adicionalselecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio; e
onde as frações alquila Ci_i0, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila Ci~4, arila, aril alquila Ci~4,heteroarila e heteroaril alquila Ci~4 e os anéis ciclizadosR4 e R14 são opcionalmente substituídos, uma a quatro vezes,independentemente em cada ocorrência por halogênio; hidróxi;alquila Ci_i0 substituída com hidróxi; alcóxi C1-10, alcóxi Ci-10 substituído com halo; alquila C1-10; alquila C1-10substituída com halo; SR5, S(0)R5, C(0)Rj; C(0)ORj;C(0)NR4'R14'; (CR10R2o)nN(Rio')C(Z)OR7; (CR10R2o) nN (Rio ' ) C (Z)NRdRd.; NR41C(O)alquila Ci_i0; NR41 C (0) arila; NR4'Ri4; ciano,nitro; cicloalquila C3_7; cicloalquil C3_7 alquila Ci_i0; umaarila substituída ou não substituída, ou aril alquila Ci-4;uma heteroarila substituída ou não substituída ou heteroarilalquila Ci_4; um heterocíclico substituído ou não substituídoou alquila Ci-4 heterocíclica e onde essas frações contendoarila, heterocíclico e heteroarila são substituídas uma aduas vezes independentemente em cada ocorrência porhalogênio, alquila Ci_4, hidróxi, alquila Ci_4 substituída comhidróxi, alcóxi C1-10, S(0)m alquila, amino, alquil amino C1-4mono e dissubstituído ou CF3;
R41 e R14' são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila Ci-4, ou R4' e Ri4'em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados formamum anel heterocíclico de 5 a 7 elementos, o anel contendoopcionalmente um heteroatomo adicional selecionado de NR9' ;
R4" e R14" são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila C1-4, ou R4" e R14"em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados,ciclizam para formar um anel de 5 a 7 elementos queopcionalmente contém um heteroatomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou NR9' .
r5 é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio, alquila C1-4, alquenila C2-4,alquinila C2-4 ou NR4' Ri4' , excluindo as frações SR5 sendoSNR4'Ri4', S(0)2R5 sendo S02H e S(0)R5 sendo SOH;R6 é selecionado independentemente em cadaocorrência de hidrogênio, alquila Ci-i0, cicloalquila C3-7,heterociclila, heterociclil alquila Ci-io, arila, arilalquila Ci_i0, heteroarila ou heteroaril alquila Ci_i0, ondecada uma dessas frações, excluindo hidrogênio, éopcionalmente substituída;
R7 é independentemente selecionado em cadaocorrência de alquila Ci-6, aril, aril alquila Ci_6, fraçãoheterociclica, heterociclil alquila Ci_6, heteroarila ouheteroaril alquila Ci-6, e onde cada uma dessas frações podeser opcionalmente substituída;
R8 é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio, alquila C1-4, alquila Ci-4substituída com halo, alquenila C2-4, alquinila C2-4,cicloalquila C3_7, cicloalquil C3-7 alquila Ci_4,cicloalquenila C5_7, cicloalquenil C5-7 alquila Ci_4, arila,aril alquila Ci_4, heteroarila, heteroaril alquila Ci_4,heterociclila ou uma fração heterociclil alquila Ci_4 e ondeessas frações, excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmentesubstituídas;
R9 é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio, C(Z)R6, alquila C1-10 opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aril alquilaCi-4 opcionalmente substituída;
R91 é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio, ou alquila Ci-4;
Rio e R2o são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila Ci-C4;R10' é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio ou alquila C1-4;
Rn é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio ou alquila C1-4;
R12 é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio, alquila C1-4, alquila C1-4substituída com halo, alquenila C2-4, alquinila C2-4,cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila C1-4,cicloalquenila C5-7, cicloalquenil C5-7 alquila C1-4, arila,aril alquila Ci_4, heteroarila, heteroaril alquila Ci_4,heterociclila ou heterociclil alquila C1-4 e onde essasfrações, excluindo o hidrogênio podem ser opcionalmentesubstituídas;
R13 é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio, alquila Ci_4, halo alquila Ci_4substituída, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-4, cicloalquenila C5-7,cicloalquenil C5-7 alquila Ci_4, arila, aril alquila Ci_4,heteroarila, heteroaril alquila Ci_4, heterociclila ou umafração heterociclil alquila Ci_4 e onde cada uma dessasfrações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída;
R15 e R25 são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-4, cicloalquilaC3_7, cicloalquil alquila C1-4, aril ou aril alquila C1-4,fração heterociclica, alquila C1-4 heterociclica,heteroarila ou heteroaril alquila Ci~4, e onde essasfrações, excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmentesubstituídas ou Ri5 e R25 em conjunto com o nitrogênio aoqual estão anexados formam um anel heterocíclicoopcionalmente substituído de 4 a 7 elementos, o anelcontendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionadode oxigênio, enxofre ou NR9; e
onde essas frações, excluindo hidrogênio, sãoopcionalmente substituídas uma a quatro vezes,independentemente em cada ocorrência por halogenio; hidróxi;alquila C1-10 substituída com hidróxi; alcóxi C1-10; alcóxi Ci_10 substituído com halo; alquila C1-4 substituída com halo;SR5, S(0)R5, S(0)2R5; C(0)2R5; C(0)Rj; C(0)ORj; C (O) NR4' Ri4' ;NR4'C(O)alquila Ci-i0; NR4' C (O) arila; NR4'R14'; ciano, nitro;alquila C1-10, cicloalquila C3_7; cicloalquil c3-7 alquila Ci_10; alquila C1-10 substituída com halo; arila, aril alquilaC1-4, heterocíclico, alquila Ci-4 heterocíclica, heteroarilaou hetero alquila C1-4 e onde essas frações contendo arila,heterocíclico e heteroarila podem também ser substituídasuma a duas vezes independentemente em cada ocorrência porhalogenio, alquila C1-4, hidróxi, alquila C1-4 substituída comhidróxi, alcóxi Ci_i0, S(0)m alquila Ci~4, amino, alquil aminoC1-4 mono e dissubstituído ou CF3;
Ri6 e R26 são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila Ci-4; ou Ri6 e R26 emconjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados formam umanel heterocíclico substituído ou não substituído de 4 a 7elementos, o anel opcionalmente contendo um heteroátomoadicional selecionado de oxigênio, enxofre ou NR9'.
R21' e R31' são independentemente selecionados emcada ocorrência de alquila C1-4, ou R21' e R3i' em conjuntocom o nitrogênio ao qual estão anexados ciclizam para formarum anel de 5 a 7 elementos que opcionalmente contém umheteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ouNRg * ;
Rb é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, heterociclico ou umafração heterociclil alquila C1-10; e
essas frações podem todas ser opcionalmentesubstituídas uma a quatro vezes, independentemente em cadaocorrência por halogênio; hidróxi; alquila C1-10 substituídacom hidróxi; alcóxi C1-10; alcóxi C1-10 substituído com halo;OR8, SR5, S(0)R5, S(0)2R5; C(0)2r5; C(0)Rj; C(0)0Rj;C(0)NRi5R25; ciano, nitro, NRi5R25; -Z ' - (CR10R20) s-Z '-,cicloalquila C3-7; cicloalquil C3-7 alquila C1-10," alquila C1-10substituída com halo; uma arila ou arilalquila opcionalmentesubstituída, uma heteroarila ou heteroaril alquila C1-10opcionalmente substituída, e um heterociclo ou alquilaheterociclica C1-10 opcionalmente substituída, e onde essasfrações contendo arila, heteroarila e heterociclico podemtambém ser substituídas uma a duas vezes independentementeem cada ocorrência por halogênio, hidróxi, alquila C1-4substituída com hidróxi, alcóxi Ci_i0, S(0)m alquila C1-4,amino, alquil amino C1-4 mono e dissubstituido, alquila C1-4ou CF3;
Rd e Rd' são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-4, cicloalquilaC3~6, cicloalquil C3-6 alquila C1-4 ou o Rd e Rd' em conjuntocom o nitrogênio ao qual estão anexados formam um anelheterociclico opcionalmente substituído de 5 a 6 elementos,o anel contendo opcionalmente um heteroátomo adicionalselecionado de oxigênio, enxofre ou NRg' ; e
onde as frações Rd e Rd' que são alquila C1-4,cicloalquila C3-6, cicloalquil C3-6 alquila C1-4 e o anelciclizado Rd e Rd' são substituídos, uma a quatro vezes,independentemente em cada ocorrência por halogênio, alquilaC1-C4 substituída por halo; hidróxi, alquila C1-C4substituída com hidróxi; alcóxi C1-4; alcóxi C1-4 substituídocom halo; S(0)mRf, C(0)Rj, C(0)ORj; C (O) NR4' r14' ;NR41 C (O) alquila C1-4, S (O) 2NR4' Ri4 1 alquila Ci-4; NR4' Ri4 ' S (O) 2alquila Ci-4; ou NR4' R141 ,
Re e Re' são independentemente selecionados em cadaocorrência de hidrogênio, alquila C1-4, cicloaquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila Ci_4, arila, aril-alquila Ci_4,heterociclico, alquila Ci_4 heterociclica, heteroarila,fração heteroaril alquila Ci-4; ou Re e Re' em conjunto com onitrogênio ao qual estão anexados formam um anelheterociclico opcionalmente substituído de 4 a 7 elementos,o anel contendo opcionalmente um heteroátomo selecionado deoxigênio, enxofre ou nitrogênio; e
onde cada uma dessas frações, excluindohidrogênio, pode ser substituída uma a quatro vezes,independentemente em cada ocorrência por halogênio, alquilaCi-10 substituída com hidróxi; alcóxi Ci_i0, alcóxi C1-10substituído com halo; amino, alquil amino C1-4 mono edissubstituido, S(0)mRf.; C(0)ORj; (CRí0R2o) nN (R10 ' ) C (Z) OR7;(CR10R20) nN (Rio ' ) C (Z ) NRdRd';
C (O) NR4 1 R14' ; NR4'C(O)alquila C1-10; NR4'C(O)arila;ciano; nitro; alquila C1-10; cicloalquila C3-7; cicloalquil C3_7 alquila C1-10; alquila C1-10 substituída com halo; arila,aril alquila Ci_4, heterociclico, alquila C1-4 heterociclica,heteroarila ou hetero alquila Ci_4 e onde essas fraçõescontendo arila, heterociclica e heteroarila podem seropcionalmente substituídas uma ou duas vezes em cadaocorrência por halogênio, alquila C1-4, hidróxi, alquila C1-4substituída com hidróxi, alcóxi C1-10, S(0)m alquila, amino,alquilamino Ci_4 mono e dissubstituido, alquila Ci_4 ou CF3;
Rf é independentemente selecionado em cadaocorrência de alquila Ci-io, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclicaou alquila C1-10 heterociclica e onde essas frações podemtodas ser opcionalmente substituídas;
Rf' é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, arila, aril alquilaCi-10, heteroarila, heteroaril alquila C1-10, heterociclico,alquila C1-10 heterociclica ou NR4' R141 e onde essas frações,excluindo hidrogênio e NR4'Ri4' podem ser opcionalmentesubstituídas;
Rj é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio, alquila Ci-4, arila, aril alquilaC1-4, heteroarila, heteroaril alquila C1-4, fraçãoheterociclica ou alquila Ci_4 heterociclica e onde essasfrações, excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmentesubstituídas;
g é O ou um inteiro possuindo um valor de 1, 2, 3
ou 4;
n é independentemente selecionado em cadaocorrência de 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1 a 10;
n' é independentemente selecionado em cadaocorrência de 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1 a 10;
m é independentemente selecionado em cadaocorrência de 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1 ou 2;
q é 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1 a 10;
q' é 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1 a 6;
v é 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1 ou 2;
v' é independentemente selecionado em cadaocorrência de 0 ou um inteiro possuindo um valor e 1 ou 2;
sé independentemente selecionado em cadaocorrência de um inteiro possuindo um valor de 1, 2 ou 3;
t é um inteiro possuindo um valor de 2 a 6;
Z é independentemente selecionado em cadaocorrência de oxigênio ou enxofre;
Z1 é independentemente selecionado em cadaocorrência de oxigênio ou enxofre; e
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional do mesmo.
Apropriadamente, para os compostos da fórmula (I) e (Ia), e as fórmulas restantes descritas aqui, R1 éC(Z)N(Rio" ) (CR10R2o)vRb, C(Z)0(CR10R2o)vRb, N(R10')C(Z)
(CR10R20) vRb; N(Rio' )C(Z)N(Ri0' ) (CR10R20) vRb; ouN(Rio' )0C(Z) (CR10R20) vRb-Em uma modalidade da invenção, Ri éC (Z)N (Rio' ) (CR10R20) vRb ou N(R10')C(Z) (CR10R2o)vRb. Em outramodalidade da invenção, Ri é C(Z)N(Ri0') (CR10R20) vRt>-
Apropriadamente, Ri' é independentementeselecionado em cada ocorrência de halogênio, alquila C1-4,alquila C1-4 substituída com halo, ciano, nitro,(CR10R20) v'NRdRd', (CR10R20) v'C (0) R12, SR5, S(0)R5 ou(CR10R2o)v'ORi3.
Em uma modalidade, Ri' é independentementeselecionado em cada ocorrência de halogênio, alquila C1-4 oualquila C1-4 substituída com halo. Em outra modalidade, Ri1 éindependentemente selecionado em cada ocorrência de flúor,cloro, metila ou CF3.
Apropriadamente, g é 0 ou um inteiro possuindo umvalor de 1, 2, 3 ou 4. Em uma modalidade da invenção, g é 0,1 ou 2 .
Para os compostos da fórmula (I) e (Ia), onde Ri'é substituído em um anel fenila na posição orto, e umasegunda fração Ri' é também substituída no anel, entãopreferivelmente a segunda substituição não está na outraposição orto. Apropriadamente, o anel fenila é substituídona posição 2 e se um segundo substituinte estiver presente,na posição 3 com a fração Rx na posição 5. Alternativamente,a fração Ri' pode estar em outra posição 2 orto e a fração Rina posição 3, que alterará a numeração da posição do anel.
Apropriadamente, Rd e Rd' são cada qual,independentemente selecionados em cada ocorrência, dehidrogênio, alquila Ci_4, cicloalquila C3-5, cicloalquil C3-5alquila Ci_4 ou Rd e Rd' em conjunto com o nitrogênio ao qualestão ligados, formam um anel heterociclico opcionalmentesubstituído de 5 a 6 elementos, cujo anel contém,opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou NR91 , e onde as frações Rd e Rd' que sãoalquila C1-4, cicloalquil c3-6 alquila C1-4 e o anel ciclizadoRd e Rd' são opcionalmente substituídos uma a quatro vezes,independentemente em cada ocorrência com halogênio; alquilaCi~4 substituída com halo; hidróxi; alquila C1-4 substituídacom hidróxi; alcóxi C1-4; alcóxi C1-4 substituído com halo;S(0)mRf, C(0)Rj, C(0)ORj; C (0) NR4' Ri4' ; NR4' C (0) alquila C1-4,S (0) 2NR4 ' R141 alquila Ci-4; NR4' R14' S (0) 2 alquila Ci-4; ou
NR4 ' R14 1 •
Apropriadamente, R91 é independentementeselecionado em cada ocorrência de hidrogênio ou alquilaC1-4 •
Apropriadamente, Z é independentemente selecionadoem cada ocorrência de oxigênio ou enxofre.
Apropriadamente, v é 0 ou um inteiro possuindo umvalor de 1 a 2.
Apropriadamente, v1 é 0 ou um inteiro possuindo umvalor de 1 ou 2.
Apropriadamente, R10 e R20 são independentementeselecionados em cada ocorrência de hidrogênio ou alquila C1-4.
Apropriadamente, Rio' é independentementeselecionado em cada ocorrência de hidrogênio ou alquila C1-4.
Apropriadamente, R12 é independentementeselecionado, em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4,alquila C1-4 substituída com halo, alquenila C2-4, alquinilaC2-4, cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila C1-4,cicloalquenila C5-7, cicloalquenil C5-7 alquila C1-4, arilaaril alquila Ci_4, heteroarila, heteroaril alquila C1-4,heterociclila ou heterociclil alquila Ci_4 e onde cada umadessas frações, excluindo o hidrogênio pode seropcionalmente substituída;
Apropriadamente, Ri3 é independentementeselecionado em cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-4,alquila C1-4 substituída com halo, alquenila C2-4, alquinilaC2-4, cicloalquila C3_7, cicloalquil C3_7 alquila Ci_4,cicloalquenila C5_7, cicloalquenil C5-7 alquila C1-4, arila,aril alquila C1-4, heteroarila, heteroaril alquila C1-4,heterociclila ou uma fração heterociclil alquila C1-4 e ondecada uma dessas frações, excluindo hidrogênio, pode seropcionalmente substituída e onde essas frações, excluindo ohidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas uma aquatro vezes por halogênio; alquila C1-4 substituída comhalo; alquila Ci-4; hidróxi, alquila C1-4 substituída comhidróxi; alcóxi C1-4; alcóxi C1-4 substituído com halo; S(0)malquila Ci-4; -C(O), C(0)alquila C1-4 ou NR2i' R31' •
Apropriadamente, R21' e R311 são independentementeselecionados em cada ocorrência de hidrogênio ou alquilaC1-4 ou R211 e R31' em conjunto com nitrogênio ao qual estãoanexados ciclizam para formar um anel de 5 a 7 elementos quecontém opcionalmente um heteroatomo selecionado de oxigênio,nitrogênio ou enxofre.
Apropriadamente, Rb é hidrogênio, alquila C1-10,cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila C1-10, arila, arilalquila Ci_10, heteroarila, heteoraril alquila C1-10, fraçãoheterocíclica ou heterociclil alquila C1-10, as fraçõesexcluindo hidrogênio, podem todas ser opcionalmentesubstituídas.
As frações Rb, excluindo hidrogênio, podem seropcionalmente substituídas uma ou mais vezes,preferivelmente uma a quatro vezes independentemente em cadaocorrência por halogênio, tal como, flúor, cloro, bromo ouiodo; hidróxi; alquila C1-10 substituída com hidróxi; alcóxiCi-10, tal como metóxi ou etóxi; alcóxi C1-10 substituído comhalo; ORg, tal como metóxi, etóxi ou fenóxi; SR5, S(0)R5,S(0)2r5; tal como metiltio, metilssulf inila ou metilsulfonila; C(0)Rj; C(0)ORj; C (O) NR14"R14"; ciano, nitro,
NR15R25; -Z' - (CR10R20) s-Z'-, alquila Ci_i0; cicloalquila C3-7 ouum grupo cicloalquil C3-7 alquila C1-10, tal como,ciclopropila ou ciclopropil metila ou ciclopropiletila,etc; alquila C1-10 substituída com halo, tal como, CF2CF2H,CH2CF3 ou CF3; uma arila opcionalmente substituída, tal comofenila ou uma aril alquila C1-10 opcionalmente substituída,tal como, benzila ou fenetila; um heterociclicoopcionalmente substituído ou alquila C1-10 heterociclica ouuma heteroarila substituída ou heteroaril alquila Ci_i0 eonde essas frações contendo arila, heteroarila eheterociclico podem também ser substituídas uma ou duasvezes independentemente em cada ocorrência por halogênio,hidróxi, alquila C1-4 substituída com hidróxi, alcóxi Ci_io,S(0)m alquila, amino, alquilamino C1-4 mono edissubstituido, alquila C1-4 ou CF3.
A fração -Z' - (CR10R20) s-Z1 forma um anel cíclico,tal como um anel dioxalano.
Apropriadamente, Z' é independentementeselecionado em cada ocorrência de oxigênio ou enxofre.
Apropriadamente, s é independentemente selecionadoem cada ocorrência de um inteiro possuindo um valor de 1, 2ou 3.
Apropriadamente, R5 é independentementeselecionado em cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-4,alquenila C2-4, alquinila C2-4 ou NR4' RX4' , excluindo asfrações SR5 sendo SNR4' Ri4' , S(0)2R5 sendo S02H e S(0)R5 sendoSOH.
De modo semelhante, R41 e R14' sãoindependentemente selecionados em cada ocorrência dehidrogênio ou alquila Ci_4, ou R41 e Ri41 podem ciclizar emconjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, paraformar um anel de 5 a 7 elementos, que contém,opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre e NR9' . Apropriadamente, quando R4' e R141ciclizam para formar um anel opcionalmente substituído, taisanéis incluem, porém não estão limitados a pirrolidina,piperidina, piperazina, morfolina e tiomorfolina (incluindooxidação do enxofre).
Apropriadamente, R4" e R14" são independentementeselecionados em cada ocorrência de hidrogênio ou alquila Ci-10 ou R4" e R14" podem ciclizar em conjunto com o nitrogênioao qual eles estão anexados para formar um anelopcionalmente substituído de 5 a 7 elementos que contémopcionalmente um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou NR9'. Apropriadamente, quando R4" e Ri4"ciclizam para formar um anel opcionalmente substituído, taisanéis incluem, porém não estão limitados a pirrolidina,piperidina, piperazina, morfolina e tiomorfolina (incluindooxidação do enxofre).
Apropriadamente, Rf é independentementeselecionado de hidrogênio, alquila Ci_io, arila, aril alquilaCi-io, heteroarila, heteroaril alquila Ci_i0, heterociclico ouuma fração alquila Ci-io heterociclica e onde essas frações,excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas.
Apropriadamente, Rj é independentementeselecionado em cada ocorrência de alquila Ci_i0, arila, aril alquila Ci_io, heteroarila, heteroaril alquila Ci_i0,heterociclico ou uma fração alquila Ci-io heterociclica, asfrações podendo todas ser opcionalmente substituídas.
Apropriadamente, quando Rb é uma alquila Ci_i0opcionalmente substituída, a fração inclui, porém não estálimitada a metila, etila, n-propila, isopropila, t-butila,n-butila, isobutila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila,heptila, 2-metilpropila; uma alquila substituída com halo,tal como, 2,2,2-trifluroetila, trifluormetila, 2-fluoretila,uma alquila substituída com ciano, tal como, cianometila,cianoetila; uma alquila substituída com malcóxi, tio ouhidróxi, tal como, 2-metóxi-etila, 2-hidróxi propila,serinol ou etiltioetila.
Em uma modalidade alternativa, quando Rb for umaalquila Ci_io opcionalmente substituída, a fração será umametila, etila, n-propila, isopropila, t-butila, n-butila ougrupo 2,2-dimetilpropila ou 2-hidróxi propila.
Apropriadamente, quando Rb for uma heteroarilaopcionalmente substituída ou heteroarilalquila, a fraçãocontendo heteroarila incluirá, porém não estará limitada afurila, piranila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila,isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila,oxadiazolila, oxatiadiazolila, triazolila, tetrazolila,tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila,pirazinila, triazinila e uracila, indolila, isoindolila,indazolila, indolizinila, azaindolila, benzoxazolila,benzimidazolila, benzotiazolila, benzofuranila,benzotiofenila, quinolila, isoquinolila, quinazolinila,quinoxalinila, naftiridinila, cinolinila, purinila eftalazinila.
Em uma modalidade, quando Rb for uma heteroarilaopcionalmente substituída, ela será 1,3-tiazol-2-il ou 5-metil-1,3-tiazol-2-il, isoquinolinila, tiofeno, por exemplo,um 3-tiofeno, indol-5-il, piridinila, por exemplo, piridin-3-il, ou piridina-4-il, indazolila, benzotiazolila, 2-metil-1,3-benzotiazol-5-il, lH-imidazol-4-il ou lH-imidazol-4-iletila. Adicionalmente, o anel heteroarila é uma tiazolilaopcionalmente substituída, piridila ou anel tiofeno.Preferivelmente, Rb é um 1,3-tiazol-2-il substituído.
Apropriadamente, quando Rb for um heterociclicoopcionalmente substituído ou alquila heterociclica, a fraçãocontendo heterociclico incluirá, porém não será limitada ateteraidropirrol, tetraidropirano, tetraidrofurano,
tetraidrotiofeno (incluindo versões oxidadas da fração deenxofre), azepina, diazepina, aziridinila, pirrolinila,pirrolidinila, 2-oxo-l-pirrolidinila, 3-oxo-l-pirrolidinila,1,3-benzodioxol-5-ila, imidazolinila, imidazolidinila,
indolinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila,piperazinila, morfolino e tiomorfolino (incluindo versõesoxidadas da fração enxofre). Em uma modalidade, o grupoheterociclico ou alquila heterociclica é pirazo-3-il, 4-morfolino, 2-furanila substituído e não substituído ou 2-furanilmetila,2-tienila ou 2-tienilametila, tetraidro-2H-piran-4-il ou tetraidro-2H-piran-4-il metila, tetraidro-2-furanila ou tetraidro-2-furanilmetila.
Apropriadamente, quando Rb for uma fração arila ouarilalquila opcionalmente substituída, a fração contendoarila será substituída ou não substituída independentementeem cada ocorrência uma ou mais vezes por halogênio, alquila,ciano, OR8, SR5, S(0)2Rs, C(0)Rjf C(0)0Rj, -Z' - (CRi0R20) s-Z' ,alquila Ci-io substituída com halo ou uma arilaopcionalmente substituída.
Em uma modalidade, Rb será uma fenila, ounaftileno, 2-flúorfenila, 3-flúorfenila, 4-flúorfenila, 2,3-difluorfenila, 2,4-difluorfenila, 3,4-diflúorfenila, 3,5-diflúorfenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 3-cloro-4-fluorfenila, 2-metil fenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila,6-metil fenila, 2-metil fenila, 3-amino fenila, 3,4-dimetilfenila, 4-metil-3-flúorfenila, 4-triflúorfenila, 4-etóxifenila, 4-metóxifenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila,4-tiometilfenila, 4-acetilfenila, 4-dimetilaminofenila,benzila, fenetila, fenilpropila, 2,3-diflúor-benzila, 3,5-diflúor-benzila, bifenila, 4'-flúorbifenila, 4-sulfonamido-2-metilfenila ou 3-feniloxifenila, 4-feniloxifenila, 4-(l-piperidinilssulfonil)-fenila ou 3-(aminocarbonil)fenila.
Em outra modalidade, Rb é fenila, naftileno, 2-fluorfenila, 3-fluorfenila, 4-fluorfenila, 2,4-difluorfenila, 3, 4-difluorfenila, 3,5-difluorfenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 3-cloro-4-fluorfenila, 4-metil- 3-fluorfenila, 4-trifluorfenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-etoxifenila, 4-metoxifenila, 3-cianofenila,4-cianofenila, 4-tiometilfenila, 4-acetilfenila, 4-dimetilaminofenila, bifenila, 4'-fluorbifenila, 4-sulfonamido-2-metilfenila, 3-feniloxifenila, benzila oufenetila. Adicionalmente a esse Rb existe uma 4-fluorfenila.
Apropriadamente, quando Rb for uma fraçãocicloalquila ou cicloalquil alquila opcionalmentesubstituída, a fração será uma ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, cicloexila, ciclopropilmetila ou maciclopentilmetila. Em outra modalidade, Rb é um grupociclopropila ou ciclopropilmetila.
Em outra modalidade, Rb é alquila Ci-i0, heteroarilaou arila, todas opcionalmente substituídas.
Em outra modalidade, Rb é hidrogênio ou umaalquila opcionalmente substituída.
Em uma modalidade da invenção, Rb é uma alquila,tal como, propila ou isopropila; heteroarila, tal como,tiazolila; uma arila, tal como fenila, ou 4-F fenila; umafração arilalquila ou uma cicloalquilalquila, todasopcionalmente substituídas. Em outra modalidade, Rb éalquila, heteroarila ou arila, todas opcionalmentesubstituídas.
Apropriadamente, m é independentemente selecionadaem cada ocorrência de 0 ou um inteiro possuindo um valor de1 ou 2.
Para cada variável inteira quando apropriado, porexemplo, n, n', m, q1, s, t ou v', etc. elas sãoindependentemente escolhidas em cada ocorrência.
Apropriadamente, R8 é independentementeselecionado em cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-4,alquila Ci_4 substituída com halo, alquenila C2-4, alquinilaC2-4, cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila C1-4,cicloalquenila C5-7, cicloalquenil C5-7 alquila C1-4, arila,aril alquila Ci_4, heteroarila, heteroaril alquila C1-4,heterociclila ou uma fração heterociclil alquila C1-4 e ondeessas frações, excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmentesubstituídas, independentemente em cada ocorrência, uma aquatro vezes por halogênio, alquila C1-4 substituída comhalo, alquila Ci-4; cicloalquila C3-5; cicloalquil C3-5alquila Ci-4; alquila C1-4 substituída com halo; hidróxi,alquila C1-4 substituída com hidróxi; alcóxi Ci~4; alcóxi Ci~4substituído com halo; S(0)m alquila Ci-4; -C(O), C(0)alquilaCi-4; NR2i'R3i'; ou uma arila ou aril alquila Ci-4 e onde essasfrações contendo arila podem também ser substituídas uma aduas vezes, independentemente em cada ocorrência, porhalogênio, hidróxi, alquila substituída com hidróxi; alcóxiCi~4, S(0)m alquila C1-4, amino, alquilamino C1-4 mono edissubstituido, alquila C1-4 ou CF3.
Apropriadamente, R15 e R25 são independentementeselecionados em cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-4,cicloalquila C3-7, cicloalquil alquila C1-4, aril ou arilalquila C1-4, fração heterociclica, alquila C1-4heterociclica, heteroarila ou heteroaril alquila C1-4, eonde essas frações, excluindo hidrogênio, podem seropcionalmente substituídas ou R15 e R25 em conjunto com onitrogênio ao qual estão anexados formam um anelheterociclico opcionalmente substituído de 4 a 7 elementos,o anel contendo opcionalmente um heteroátomo adicionalselecionado de oxigênio, enxofre ou NR9; e onde essasfrações são opcionalmente substituídas uma a quatro vezes,independentemente em cada ocorrência por halogênio; hidróxi;alquila C1-10 substituída com hidróxi; alcóxi Ci_i0; alcóxi Ci_10 substituído com halo; SR5, S(0)R5, S(0)2Rs; C(0)2r5; C(0)Rj;C(0)ORj; C (O) NR4' R14' ; NR4' C (O) alquila Ci_i0; NR4'C(O)arila;NR4'R14'; ciano, nitro; alquila C1-10, cicloalquila C3_7;cicloalquil C3-7 alquila C1-10; alquila C1-10 substituída comhalo; arila, aril alquila C1-4, heterociclico, alquila C1-4heterociclica, heteroarila ou hetero alquila C1-4 e ondeessas frações contendo arila, heterociclico e heteroarilapodem também ser substituídas uma a duas vezesindependentemente em cada ocorrência por halogênio, alquilaC1-4, hidróxi, alquila C1-4 substituída com hidróxi, alcóxiC1-10/ S(0)m alquila C1-4, amino, alquil amino Ci_4 mono edissubstituido ou CF3;Apropriadamente, R4 e Ri4 são cada umindependentemente selecionados em cada ocorrência dehidrogênio, alquila Ci-io, cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7alquila Ci_4, arila, aril alquila Ci-4, heterociclico, alquila C1-4 heterociclica, heteroarila ou heteroaril alquila C1-4, ouR4 e R14 em conjunto com nitrogênio ao qual eles estãoligados formam um anel heterociclico substituído ou nãosubstituído de 4 a 7 elementos, cujo anel contémopcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou nitrogênio.
As frações R4 e Ri4, excluindo hidrogênio, dasfrações alquila Ci_io, cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7alquila Ci-4, arila, aril alquila C1-4, heteroarila eheteroarila C3.-4, frações heterociclica ou alquila C1-4heterociclica e o anel ciclizado de R4 e Ri4 sãoopcionalmente substituídos, uma ou mais vezes,preferivelmente uma a quatro vezes, independentemente emcada ocorrência por halogênio, alquila C1-10 substituída comhidróxi; alcóxi C1-10, alcóxi C1-10 substituído com halo;alquila C1-10; alquila C1-10 substituída com halo; SR5, S(0)R5,S(0)2R5; C(0)2R5; C(0)Rj; C(0)0Rj; C (0) NR4' R14' , (CRi0R2o)nN(Rio')C(Z)OR7; (CRioR2o)nN(Rio')C(Z)NRdRd.; NR4'C(0) alquila Ci_10; NR4' C (0) arila; NR4 ' R14' ; ciano; nitro; cicloalquila C3-7;cicloalquil c3-7 alquila Ci_i0; alquila C1-10 substituída umaou mais vezes por uma arila opcionalmente substituída; umaarila substituída ou não substituída ou aril alquila Ci-4;uma heteroarila substituída ou não substituída ou heteroarilalquila Ci-4; um heterociclico substituído ou nãosubstituído ou alquila C1-4 heterociclica e onde essasfrações contendo arila, heterociclica e heteroarila sãosubstituídas uma a duas vezes independentemente em cadaocorrência por halogênio; alquila C1-4, hidróxi, alquila C1-4substituída com hidróxi; alcóxi C1-4; S(0)m alquila; amino,alquil amino C1-4 mono e dissubstituído ou CF3.
Apropriadamente, quando R4 e R14 em conjunto com onitrogênio ciclizarem para formar um anel opcionalmentesubstituído, tal como descrito acima, tais anéis incluem,porém não são limitados à pirrolidina, piperidina,piperazina, diazepina, morfolina e tiomorfolina (incluindooxidação do enxofre).
De modo semelhante, R6 é independentementeselecionado em cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-10,cicloalquila C3-7, heterociclila, heterociclil alquila C1-10,arila, aril alquila C1-10, heteroarila ou uma fraçãoheteroaril alquila C1-10 e onde essas frações, excluindohidrogênio podem ser opcional e independentementesubstituídas em cada ocorrência, uma ou mais vezes,apropriadamente 1 a 2 vezes por halogênio; hidróxi; alquilaCi-10 substituída com hidróxi; alcóxi C1-10; alcóxi C1-10substituído com halo; (SO)m alquila; C(0); NR4' R14' ; alquilaC1-10; cicloalquila C3_7; cicloalquil C3-7 alquila Ci-i0;alquila C1-10 substituída com halo; arila substituída ou nãosubstituída ou aril alquila C1-4, uma heteroarilasubstituída ou não substituída ou heteroaril alquila C1-4,ou um heterocíclico substituído ou não substituído, alquilaC1-4 heterociclica, e onde essas frações contendo arila,heterociclico ou heteroarila podem ser substituídasindependentemente em cada ocorrência, uma ou duas vezes porhalogênio, hidróxi, alquila substituída com hidróxi, alcóxiCi-io/ S(0)m alquila, amino, alquilamino Ci-io mono edissubstituido, alquila C1-4, ou CF3.
Apropriadamente, R9 é independentementeselecionado em cada ocorrência de hidrogênio, C(Z)R6,alquila C1-10 opcionalmente substituída, arila opcionalmentesubstituída ou aril alquila C1-4 opcionalmente substituída.
Essas frações alquila, arila e arilalquila podem seropcionalmente substituídas 1 ou 2 vezes, independentementeem cada ocorrência por halogênio; hidróxi; alquila C1-10substituída com hidróxi; alcóxi C1-10; alcóxi C1-10substituído com halo; S(0)m alquila; C(O); NR41 Ri4' ; alquilaC1-10; cicloalquila C3-7; cicloalquil C3_7 alquila C1-10;alquila C1-10 substituída com halo; uma arila ou aril alquilaC1-4, e onde essas frações contendo arila podem também sersubstituídas uma ou duas vezes, independentemente porhalogênio, hidróxi, alquila substituída com hidróxi, alcóxiCi-10, S(0)m alquila C1-4, amino, alquilamino C1-4 mono edissubstituido, alquila C1-4, ou CF3.
Apropriadamente, R3 é uma alquila C1-10,cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila C1-10, arila, arilalquila C1-10, heteroarila, heteroaril alquila C1-10,heterociclico ou fração heterociclil alquila C1-10 onde estasfrações podem ser todas opcionalmente substituídas uma oumais vezes, apropriadamente uma a quatro vezes,independentemente em cada ocorrência por hidrogênio,halogênio, nitro, alquila Ci-io, alquila Ci-io substituída porhalo, alquenila C2-io, alquinila C2-i0, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3_7 alquila Ci_i0, cicloalquenila C5-7,cicloalquenil C5-7 alquila C1-10, (CRi0R2o) nORô, (CRi0R2o) nSH,(CRi0R2o)nS (0)mR7, (CRioR2o)nN(Rio')S(0)2R7, (CR10R2o) nNRi6R26,(CR10R20)nCN, (CR10R20)nS (0)2NRi6R26, (CRi0R20) nC ( Z) R6,(CR10R20)nOC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CRloR20) nC (Z) NR16R26;(CRioR20)nN(Rio' )C(Z)R6, (CRi0R20) nN (Rio ' ) C (=N (Rio) )NR16R26,(CR10R20)nC(=NOR6)NR16R26, (CRiOR20) nN (R10" ) C (Z ) NRi6R26, ou(CR10R2o)nN(Rio' )C(Z)OR7.
Em uma modalidade, as frações R3 são opcionalmentesubstituídas uma a quatro vezes, independentemente em cadaocorrência por halogênio, nitro, alquila C1-4, alquila C1-4substituída por halo, alquenila C2_4, alquinila C2_4,cicloalquila C3-6, cicloalquil C3-6 alquila C1-4,cicloalquenila C5_6, cicloalquenil C5-6 alquila C1-4,(CRi0R20)nOR6, (CRi0R20)nSH, (CRi0R20) nS (O) mR7, (CRi0R20) nNHS (O) 2R7,(CRi0R20)nS (0)2NR16R26, (CR10R20) nNRi6R26, (CRi0R20) nCN, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CR10R20)nC(Z)R6, (CR10R20)nC(Z)OR6, (CRi0R20) nN (Rio ' )C(Z)NRi6R26, ou (CRi0R2o)nC(Z)NRi5R26.
Em uma modalidade, as frações R3 são opcional eindependentemente substituídas uma ou mais vezes,apropriadamente uma a quatro vezes, independentemente emcada ocorrência pelo substituinte opcional de R3 sendoindependentemente selecionado de halogênio, alquila C1-10,(CRi0R2o) nOR6, (CRiOR20) nNRi6R26 ou alquila C1-10 substituída comhalo.
Em outra concretização, os substituintes opcionaissão independentemente selecionados em cada ocorrência dehalogênio, alquila Ci-io, alcóxi Ci-io, ciano, nitro, amino oualquila Ci_i0 substituída com halo. Em outra modalidade, ossubstituintes R3 são selecionados independentemente dehalogênio, tal como, flúor, cloro, bromo ou iodo ou alquilaCi-10, tal como metila.
Em uma modalidade, as frações R3 são uma alquilaCi-10 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-7opcionalmente substituída, cicloalquil alquila C3-7opcionalmente substituída ou arila opcionalmentesubstituída. Em outra modalidade, a fração de R3 é umaalquila Ci_i0 opcionalmente substituída ou uma arilaopcionalmente substituída. Em outra modalidade, R3 é umafenila opcionalmente substituída. Adicionalmente a essa modalidade, R3 é anel fenila substituído uma ou mais vezes,independentemente em cada ocorrência por flúor, cloro,hidróxi, metóxi, amino, metila ou trifluormetila.Preferivelmente R3 é uma 2,6-difluorfenila.
Apropriadamente, em uma concretização, quando R3for uma fração arila, ele é anel fenila opcionalmentesubstituído. A fenila é opcionalmente substituída uma oumais vezes, independentemente em cada ocorrência,apropriadamente uma a quatro vezes por halogênio, alquilaC1-4 ou alquila C1-4 substituída com halo. O anel fenila podeser substituído na posição 2,4 ou 6, ou dissubstituido naposição 2,4 ou posição 2,6, tal como 2-flúor, 4-flúor, 2,4-diflúor; 2,6-diflúor ou 2-metil-4-flúor ou trissubstituidona posição 2,4,6, tal como 2,4,6-triflúor.Apropriadamente, R7 é independentemente
selecionado em cada ocorrência de alquila C1-6, arila, arilalquila C1-6, heterociclico, heterociclil alquila C1-6/heteroarila ou heteroaril alquila Ci-6, e onde cada umadessas frações pode ser opcionalmente substituída uma ouduas vezes independentemente em cada ocorrência, porhalogênio; hidróxi; alquila Ci_io substituída com hidróxi;alcóxi Ci_10; alcóxi C1-10 substituído com halo; S(0)malquila; C (0) ; NR4' Ri4' ; alquila C1-10; cicloalquila C3-7;cicloalquil C3-7 alquila C1-10; alquila C1-10 substituída comhalo; uma arila ou aril alquila Ci-4, e onde essas fraçõescontendo arila podem também ser substituídasindependentemente em cada ocorrência, uma a duas vezes porhalogênio, hidróxi, alquila substituída com hidróxi, alcóxi Ci-10, S(0)m alquila, amino, alquilamino Ci_4 mono edissubstituido, alquila Ci-4, ou CF3.
Apropriadamente, R16 e R26 são independentementeselecionados em cada ocorrência de hidrogênio ou alquila Ci-4; ou Ri6 e R26 em conjunto com o nitrogênio ao qual estãoanexados formam um anel heterociclico substituído ou nãosubstituído de 4 a 7 elementos, o anel opcionalmentecontendo um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio,enxofre ou NR9'.
Apropriadamente, n é 0, ou um inteiro possuindo umvalor de 1 a 10.
Apropriadamente, X é R2, 0R2' , S(0)mR2',(CH2)n*N(R10' )S(0)mR2' , (CHz^NÍRii' )C(0)R2' , (CH2) n ' NR4R14,
(CH2)n(R2' ) (R2") , ou N (Rio 1 ) -Rh-NH-C (=N-CN) NRqRq ' .Em uma modalidade da invenção, X é N (Rio1 ) -Rh-NH-C (=N-CN) NRqRq 1 .
Apropriadamente, Xi é N(Rn) , O, S(0)m ou CRi0R2o- Emuma modalidade da invenção, Xi é N(Rn) ou O.
Apropriadamente, Rh é selecionado de uma alquilaCi-io opcionalmente substituída, -CH2-C (O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C (O) N (Rio') CH2-CH2-, -CH2-N (Rio' ) C (O) CH2-, -CH2-CH (OR10' ) -CH2, -CH2-C (O) O-CH2-CH2-, ou -CH2-CH2-O-C (O) CH2-.
Apropriadamente Rq e Rq' são independentementeselecionados em cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-10,cicloalquila C3_7, cicloalquil C3-7 alquila C1-10,cicloalquenila C5_7, cicloalquenil C5-7 alquila C1-10, arila,aril alquila C1-10, heteroarila, heteroaril alquila C1-10,fração heterociclica ou heterociclil alquila C1-10, ondetodas as frações, excluindo o hidrogênio são opcionalmentesubstituídas ou Rq e Rq' em conjunto com o nitrogênio aoqual estão ligados formam um anel opcionalmente substituídode 5 a 7 elementos, o anel podendo conter um heteroátomoadicional selecionado de oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
Apropriadamente, Rn é independentemente selecionadoem cada ocorrência de hidrogênio ou alquila C1-4.
Apropriadamente, R2 é independentementeselecionado de hidrogênio, alquila C1-10 opcionalmentesubstituída, cicloalquila C3_7, cicloalquil alquila C3-7opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída,aril alquila C1-10 opcionalmente substituída, heteroarilaopcionalmente substituída, heteroaril alquila C1-10opcionalmente substituída, uma fração heterociclica ouheterociclil alquila Ci-io opcionalmente substituída ou R2 éa fração (CR10R20) q' Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) ou
(CR10R2o)q'C(A1)A2) (A3) .
Apropriadamente, q' é 0, ou um inteiro possuindoum valor de 1 a 6.
As frações R2 excluindo hidrogênio podem seropcionalmente substituídas uma ou mais vezes,preferivelmente uma a quatro vezes, independentemente emcada ocorrência por alquila C1-10, alquila C1-10 substituídacom halo, alquenila C2-icw alquinila C2-io, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, cicloalquenila C5_7,cicloalquenil C5-7 alquila C1-10, halogênio, -C(O), ciano,nitro, arila, aril alquila C1-10, heterociclico, alquila C1-10heterociclica, heteroarila, heteroaril alquila C1-10,(CRi0R20)nOR6, (CRi0R2o)nSH, (CRi0R20) nS (O) mR7, (CRi0R20) nN (Rio ' )S(0)2R7, (CR1oR2o)nNReRe, , (CR10R2o)nNReRe'alquil C1-4 NReRe',(CR10R20)nCN, (CR10R20) nS (O) 2NReRe ' / (CRi0R20) nC (Z) R6, (CR10R20)nOC(Z)R5, (CRi0R20)nC (Z)OR6, (CRiOR20) nC (Z) NReRe ' ; (CR10R20) nN (Rio ' ) C(Z)R6, (CR10R20) nN (Rio')C(=N (Rio) ) NReRe', (CRi0R20) nC (=N0R6)NReRe\ (CRi0R20)nOC (Z) NReRe ' , (CRiOR20) nN (Rio ' ) C (Z) NReRe ' , ou(CRi0R20)nN(Rio' )C(Z)OR7.
Apropriadamente, Re e Re 1 são independentementeselecionados em cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-4,cicloaquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila Ci_4, arila, aril-alquila C1-4, heterociclico, alquila Ci_4 heterociclica,heteroarila ou uma fração heteroaril alquila Ci_4; onde asfrações podem ser opcionalmente substituídas; ou Re e Re' emconjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados formam umanel heterocíclico opcionalmente substituído de 4 a 7elementos, o anel contendo opcionalmente um heteroátomoselecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio; e onde cadauma dessas frações, incluindo o anel ciclizado e excluindohidrogênio, pode ser substituída uma a quatro vezes,independentemente em cada ocorrência por halogênio, alquilaCi_io substituída com hidróxi; alcóxi Ci_i0, alcóxi Ci_iosubstituído com halo; alquila Ci_io; alquila Ci-4 substituídacom halo; S(0)mRf.; C(0)ORj; (CR10R20) nN (Ri0 ' ) C ( Z) 0R7 ;
(CRi0R2o)nN(Rio' )C(Z)NRdRd.; C (O) NR4 ' Ri4' ; NR4' C (0) alquila Ci_i0;NR4 ' C (0) arila; ciano; nitro; NR4' RX41 ; alquila Ci_i0;cicloalquila C3-7; cicloalquil C3-7 alquila Ci_i0; alquila Ci_10substituída com halo; arila, aril alquila Ci-4,heterociclico, alquila Ci_4 heterociclica, heteroarila ouhetero alquila Ci_4 e onde essas frações contendo arila,heterociclica ou heteroarila podem ser opcionalmentesubstituídas uma ou duas vezes em cada ocorrência porhalogênio, alquila Ci_4, hidróxi, alquila Ci-4 substituída comhidróxi, alcóxi Ci_i0, S(0)m alquila, amino, alquilamino Ci_4mono e dissubstituido, alquila Ci-4 ou CF3.
Apropriadamente, Rf é independentementeselecionado em cada ocorrência de hidrogênio, alquila Ci_io,arila, aril alquila Ci_i0, heteroarila, heteroaril alquilaCi-io, heterociclico, alquila Ci-io heterociclica ou NR41 Ri4' ;e onde essas frações excluindo hidrogênio e NR4' Ri4' podemser opcionalmente substituídas.
Quando X for R2 e R2 for heterociclo ou uma alquilaheterociclica opcionalmente substituída, a fração contendoheterociclico será apropriadamente selecionada detetraidropirrol, tetraidropirano, tetraidrofurano,tetraidrotiofeno (incluindo versões oxidadas da fração deenxofre), aziridinila, pirrolinila, pirrolidinila, 2-oxo-l-pirrolidinila, 3-oxo-l-pirrolidinila, 1,3-benzodioxol-5-il,imidazolinila, imidazolidinila, indolinila, pirazolinila,pirazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolino etiomorfolino (incluindo versões oxidadas da fração enxofre).
Em uma modalidade, R2 é um anel piperidinila oupiperazinila opcionalmente substituído.
Em outra modalidade, quando R2 for um anelheterociclico ou alquila heterociclica, o anel serásubstituído uma ou mais vezes independentemente por umheterociclico substituído, alquila heterociclica, arila,arilalquila, alquila, (CR10R20) nNReRe 1 ou (CR10R20) nN (Rio' )C(Z)0R7. 0 segundo anel heterociclico é apropriadamenteselecionado de um tetraidropirrol opcionalmente substituído,tetraidropirano, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno(incluindo versões oxidadas da fração de enxofre),aziridinila, pirrolinila, pirrolidinila, 2-oxo-l-pirrolidinila, 3-oxo-l-pirrolidinila, 1,3-benzodioxol-5-il,imidazolinila, imidazolidinila, indolinila, pirazolinila,pirazolidinila, piperidinila, piperazinila, diazepina,morfolino ou tiomorfolino (incluindo versões oxidadas dafração enxofre) . Apropriadamente, o segundo anelheterociclico é selecionado de morfolino, piperazina oupirrolidinila.
Em uma modalidade, R2 é uma 4-amino-l-piperidinila, 1, 1-dimetiletil)óxi]-carbonil}amino)-1-piperidinila, 4-metil-l-piperazinila, 4-etil-l-piperazinila,4-propil-l-piperazinila, 4-butil-l-piperazinila, 4-(metilamino)-1-piperidinila, 1,l-dimetiletil-4-piperidinil} carbamato de metila, 4-fenil-l-piperazinila, 1,4'-bipiperidin-11-il, 4-(1-pirrolidinil)-1-piperidinila, 4-metil-1,4'-bipiperidin-1'-il, 4- (4-morfolinil)-1-piperidinil, 4-(difenilmetil)-1-piperazinil ou 4-metilexaidro-lH-1,4-diazepin-l-il.
Apropriadamente, R2' é independentementeselecionado em cada ocorrência de hidrogênio, por alquilaCi-io, cicloalquila C3-7, cicloalquil alquila C3-7, arila, arilalquila Ci_i0, heteroarila, heteroaril alquila C1-10,heterociclico ou uma fração alquila C1-10 heterociclica eonde cada uma dessas frações, excluindo hidrogênio, pode sersubstituída uma a quatro vezes, independentemente em cadaocorrência, por alquila C1-10, alquila C1-10 substituída porhalo, alquenila C2_i0, alquinila C2-io, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, cicloalquenila C5_7,cicloalquenil C5_7 alquila C1-10, halogênio, -C(O), ciano,nitro, arila, aril alquila C1-10, heteroarila, heteroarilalquila Ci_10, heterociclico, alquila C1-10 heterociclica,(CRi0R2o)nOR6, (CRi0R2o)nSH, (CRi0R20) nS (O) mR7, (CRi0R20) nN (Rio ' )S(0)2R7, (CRloR2o)nNReRe, , (CRi0R2o)nNReRe'alquil C1-4 NReRe',
(CR10R20)nCN, (CRi0R20)nS (0)2NReRe', (CRi0R20) nC (Z) R6,
(CRi0R20)nOC (Z) R6, (CR10R20)nC (Z)OR6, (CRiOR20) nC (Z ) NReRe ' ;
(CRi0R2o)nN(R10' )C(Z)R6, (CR10R20) nN (Rio ' ) C (=N (R10) ) NReRe ' ,
(CR10R20)nC(=NOR6) NReRe' , (CRi0R20) nOC(Z) NReRe' , (CRiOR20)nN (Rio' )C (Z) NReRe 1 , ou (CRi0R2o)nN(Rio')C(Z)OR7.
Em uma modalidade, quando X for (CH2) nN (R2' ) (R2")um de R2' ou R2" será hidrogênio ou metila.
Em uma modalidade, quando R2' for um heterociclicoopcionalmente substituído ou alquila Ci_i0 heterociclica, afração contendo heterociclo será substituída uma ou maisvezes independentemente por (CR10R20) nNReRe 1 , (CR10R20) nN (Rio 1 )C(Z)OR7 ou (CR10R20) nC (Z) 0R6. Mais especificamente, metila,etila, NHC(0)O-CCH3, N (CH3)C(0)O-CCH3, amino, metilamino,dimetilamino, fenila, piperidina, pirrolidina, 1-etilpropila, 4-metila-l,4'-bipiperidin-1'-il, 1,4'-bipiperidin-1'-il, morfolino.
Em uma modalidade, quando X for (CH2) nN (R2 ' ) (R2") ,R2' será uma alquila C1-10 opcionalmente substituída,cicloalquila, heterociclico, heterociclil alquila Ci-10,heteroarilalquila. Apropriadamente, quando R2' for umacicloalquila opcionalmente substituída, ele será um anelcicloexila. Em uma concretização, o anel cicloexila éopcionalmente substituído uma ou mais vezes por(CR10R20) nNReRe '•
Apropriadamente, quando R2' for um heterociclicoopcionalmente substituído ou uma heterociclil alquila C1-10,o anel será selecionado de tetraidropirrol, tetraidropirano,tetraidrofurano, tetraidrotiofeno (incluindo versõesoxidadas da fração de enxofre), aziridinila, pirrolinila,pirrolidinila, 2-oxo-l-pirrolidinila, 3-oxo-l-pirrolidinila,1,3-benzodioxol-5-il, imidazolinila, imidazolidinila,indolinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila,piperazinila, hexaidro-l-H-azepina, morfolino outiomorfolino (incluindo versões oxidadas da fração enxofre).Preferivelmente, o anel é uma piperidina, piperazina,pirrolidinila, 2-oxo-l-pirrolidinila, morfolino, anel dehexaidro-l-H-azepina. Em uma modalidade, os anéis sãosubstituídos uma ou mais vezes, apropriadamente uma a quatrovezes independentemente por alquila Ci-io, arila,arilalquila, (CR10R20) nNReRe 1 ou (CRi0R2o) nN (Rio ' ) C (Z) 0R7 .
Em uma modalidade, (CH2) nN (R2' ) (R2") é 1-(fenilmetil)-4-piperidinamina, 2-[ 4-(fenilmetil)-1-piperazinil]etilamina, 2-(1-piperidinil)etilamina, 2-(l-metil-2-pirrolidinil)etilamina, 1- [ (fenilmetil)-3-pirrolidinil]amina, 3-[(1-pirrolidinil)propil]amina, 3-[(hexaidro-lH-azepin-l-il)propil]amina, (l-metil-4-piperidinil)amina, 3-[(4-morfolinil)propil]amina, 3-[(2-oxo-1- pirrolidinil)propil]-amina, 2- [ (4-morfolinil)etil] amina,2- [(1-pirrolidinil)etil]-amina ou [ (l-etil-2-pirrolidinil)metil]amino.
Em uma modalidade, quando X for (CH2) nN (R2' ) (R2") eR21 for uma alquila C1-10 opcionalmente substituída, aalquila será substituída uma ou mais vezes independentementepor (CRi0R20) nNReRe' ou , (CRi0R2o)nNReRe'alquil Ci_4 NReRe' • Emuma modalidade, Re e Re' são independente uma alquila C1-4opcionalmente substituída, tal como, metila, etila,isopropila, n-butila ou t-butila. Preferivelmente,(CH2) nN(R2 1 ) (R2" ) é 3-(dimetilamino)propil(metil)amina, 3-(dietilamino)propilamina, propilamina, (2,2-dimetilpropil)amina, (2-hidroxipropil)amino, 2- (dimetilamino)etilamina,2-(dimetilamino)etil(metil)amina, 3-(dimetilamino)propilamina, 2-(dimetilamino)etil(metil)amina, 3-
(dietilamino)propilamina, 2-(metilamino)etilamina, [(1-metiletil)amino]etilamina, 3-(dietilamino)propilamina, 3-(dibutilamino)propilamina, 3-[ (1-metiletil)amino]
propilamina, 3-(1,1- dimetiletil)aminopropilamina, 3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropilamina, 4- (dietilamino)-1-metilbutilamina, ou 3-[[3-(dimetilamino)propil]- (metil)amino]propil(metil)amina.
Apropriadamente, R2" é selecionado de hidrogênio,alquila Ci_i0, cicloalquila C3_7, cicloalquil alquila C3_7,arila, aril alquila Ci_i0, heteroarila, heteroaril alquila Cx_io, uma fração heterociclica ou heterociclil alquila Ci_i0 eonde essas frações excluindo o hidrogênio, podem seropcionalmente substituidas uma a quatro vezesindependentemente em cada ocorrência por alquila Ci_i0,alquila Ci-io substituída por halo, alquenila C2-ior alquinilaC2-10/ cicloalquila C3-7, cicloalquil C3_7 alquila C1-10,cicloalquenila C5_7, cicloalquenil C5-7 alquila Ci_i0,halogênio, -C(O), ciano, nitro, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila Ci_i0, heterociclico,heterociclil alquila C1-10, (CR10R20) n0R6, (CR10R20) nSH,(CR10R20)nS (0)mR7, (CRioR2o)nN(Rio,)S(0)2R7, (CR10R20) nNReRe\
(CR10R2o)nNReRe'alquil Ci_4 NReRe' , (CR10R20) nCN, (CRi0R20)nS(0)2NReRe', (CRi0R2o)nC(Z)R6, (CR10R20) nOC (Z) R6, (CR10R20) nC (Z) OR6,(CRiOR20) nC(Z) NReRe ' ; (CRi0R2o)nN(Rio' )C(Z)R6, (CR10R20) nN (Ri0 ' ) C(=N(R10) ) NReRe ' , (CRi0R2o)nC (=NOR6) NReRe ' , (CR10R20) nOC ( Z ) NReRe ' ,(CRiOR20)nN (Rio' )C(Z)NReRe' , ou (CR10R2o) nN (Rio ' ) C (Z) OR7; e ondeR2" é a fração (CR10R2o) t' Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) .
Apropriadamente, t é um inteiro possuindo um valorde 2 a 6.
Apropriadamente q é 0 ou um inteiro possuindo umvalor de 1 a 10.
Apropriadamente, Ai é alquila Ci-io opcionalmentesubstituída, heterociclico, alquil Ci_io heterociclica,heteroarila, heteroaril alquila Ci-io, arila ou aril alquilaC1-10 •
Apropriadamente, A2 é uma alquila C1-10 opcionalmentesubstituída, heterociclico, alquila C1-10 heterociclica,heteroaril alquila C1-10, arila ou arilalquila C1-10.
Apropriadamente, A3 é hidrogênio ou é alquila C1-10opcionalmente substituída.
As frações alquila C1-10 'Ai, A2 e A3 podem seropcionalmente substituídas uma ou mais vezesindependentemente em cada ocorrência, preferivelmente de umaa quatro vezes, por halogênio, tal como, cloro, flúor, bromoou iodo; alquila C1-10 substituída com halo, tal como, CF3 ouCHF2CF3; alquenila C2-io, alquinila C2-io, cicloalquila C3_7,cicloalquil C3-7 alquila Ci_i0, (CR10R20) n0Rer (CR10R20) nSH,(CRi0R2o)nS (0)mR7, (CR10R2o)nN(Rio')S(0)2R7, (CRi0R2o) nNR4Ri4,
(CRi0R20)nCN, (CRi0R2o)nS (0)2NR4Ri4, (CRi0R20) nC (Z) R6, (CRioR20)nOC(Z)R6, (CRi0R20)nC(Z)OR6, (CRiOR20) nC (Z) NR4R14; (CR10R2o) nN (Rio ' ) C
(Z)R6, (CRi0R2o)nN(Rio')C(=N(Rio)NR4Ri4, (CR10R20) nC (=NOR6) NR4Ri4,(CR10R2o)nOC (Z)NR4R14, (CRiOR20) nN (Rio ' ) C ( Z ) NR4Ri4, ou
(CRioR2o)nN(Rio' )C(Z)OR7.
Em outra modalidade da presente invenção, X é R2 eR2 é (CR10R20)q,X1(CR10R2o)qC(A1) (A2) (A3) ou(CRioR2o)q'C(A1) (A2) (A3) .
Em uma modalidade, q1 é 0.
Em outra modalidade, quando R2 for a fração(CR10R2o)q'X1(CRioR20)qC(A1) (A2) (A3) , q' será 0, Xi seránitrogênio, q será 0 ou 1, Ai será uma alquila heterociclicaou heterociclico opcionalmente substituído, e A2 será arilaopcionalmente substituída. Mais especificamente, R2 será 2-fenil-2-(1-pirrolidinil)etil]amino ou 1-fenil-2-(1-pirrolidinil)etil]amino.
Em uma modalidade da invenção, uma ou mais fraçõesAi, A2 e A3 são substituídas com (CRi0R2o) nORô- Em outramodalidade da invenção, o substituinte R6 em (CR10R20) n0R6 éhidrogênio.
Ainda em outra modalidade da presente invenção, Xé R2 e R2 é (CRi0R20) q' C (Ai) (A2) (A3) , tal como, CH(CH2OH)2, ouC(CH3) (CH2OH)2; ou onde R2 é (CR10R20) q' Xx (CRi0R20) qC (Ax) (A2) (A3)e q1 é 0 e a fração é Xi (CR10R20) qCH (CR2OH) 2 ouXi (CR10R20) qC (CH3) (CH2OH)2 ; em outra modalidade Xi é oxigênioou nitrogênio.
Em uma modalidade da presente invenção, X é R2,OR2\ (CH2)nNR4R14 ou (CH2) nN (R2 ' ) (R2" ) .
Em outra modalidade X é S(0)mR2', (CH2)nNR4Ri4 ou(CH2)nN(R2' ) (R2") •
Ainda em outra modalidade, X é (CH2)nNR4Ri4 ou(CH2)nN(R2' ) (R2") •
Ainda em outra modalidade, X é (CH2) nNR4Ri4 •
Ainda em outra modalidade, X é (CH2)nN(R2') (R2").Em uma modalidade da presente invenção, X é R2,0R2', (CH2)nNR4R14 ou (CH2)nN(R2' ) (R2") .
Apropriadamente, quando X for (CH2) nNR4Ri4, e R4 eR14 forem alquila C1-10, arila, alquil alquila C1-4,heterociclico, alquila C1-4 heterociclica, heteroarila ouheteroaril alquila Ci-4/ a alquila C1-4 será apropriadamentesubstituída uma ou mais vezes, independentemente em cadaocorrência com NR4' R14'; halogênio, hidróxi, alcóxi,C (O) NR4' R14' ; ou NR41 C (O) alquila Ci-i0. Preferivelmente, aalquila C1-4 é substituída por NR4' Ri4' .
Em uma modalidade, pelo menos um de R4 e R14 podeser hidrogênio, quando R4 e Ri4 não forem ciclizados. Emoutra modalidade, nem R4 e nem Ri4 são hidrogênio.
Em uma modalidade, quando X for (CH2) nNR4Ri4, um deR4 e Ri4 será hidrogênio e o outro será uma heteroarilalquila C1-4 opcionalmente substituída. Apropriadamente, aheteroaril alquila opcionalmente substituída é umaimidazolil alquila, tal como, um grupo lH-imidazol-2-il-metila.
Em outra concretização, quando X for (CH2)nNR4Ri4 eum de R4 e R14 for uma fração heteroaril alquila C1-4, o anelheteroarila será selecionado de uma tienila, pirrolila,oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila,imidazolila, pirazolila, triazolila, piridazinila,pirimidinila, pirazinila, benzoxazolila, benzimidazolila ebenzotiazolila substituída. Apropriadamente, a heteroarilalquila C1-4 é selecionada de uma pirrolila, oxazolila,tiazolila, isoxazolila, imidazolila, benzoxazolila,benzimidazolila e benzotiazolila opcionalmente substituída.
Em outra modalidade, quando X for (CH2) nNR4Ri4 e umde R4 e Ri4 for uma fração alquila C1-4 heterociclica, então oanel heterociclico será selecionado de tetraidropirrol, tetraidropirano, tetraidrofurano, pirrolinila,
pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, indolinila,pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila emorfolino opcionalmente substituído. Apropriadamente, afração alquila C1-4 heterociclica é selecionada depirrolinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila emorfolino.
Em outra modalidade, quando X for (CH2) nNR4Ri4 e R4e R14 em conjunto com o nitrogênio ciclizarem para formar umanel opcionalmente substituído, tal como descrito acima,tais anéis incluirão, porém não serão limitados àpirrolidina, piperidina, piperazina, diazepina e morfolina.
Em outra modalidade, quando X for (CH2)nNR4Ri4 e ossubstituintes R4 e R14 ciclizarem para formar um anelheterociclico de 5 ou 6 elementos, esse anel seráopcionalmente substituído conforme definido aqui. Quando ossubstituintes de R4 e R14 ciclizarem para formar um anel de
a 7 elementos, os substituintes opcionais serãoapropriadamente selecionados de uma alquila substituída, earila opcionalmente substituída, uma heteroarilaopcionalmente substituída, heterociclico opcionalmentesubstituído, (CR10R20) nN (Rio') C (Z) OR7, NR4' Ri4' ou uma alquilaCi-10 substituída uma ou mais vezes por uma arilaopcionalmente substituída. Tais substituintes maisespecificamente incluem fenila, pirrolidinila, morfolino,piperazinila, 4-metil-l-piperazinila, piperidinila, 2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-l-ila, 5-cloro-2-oxo-2,3-diidro-IH-benzimidazol-l-ila, difenilmetila, metila, etila,propila, butila, amino, metilamino e dimetilamino.
Em uma modalidade, o substituinte de X é o anel1,4'-bipiperin-l-ila, que pode ser opcionalmente substituídotal como em 4-metil-l,4'-bipiperin-l-ila, 4-piperidinilamino, 4-amino-l-piperidinila, 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino, 4-metil-l-piperazinila, (4-morfolinil)-1-piperidinila, (4-metil-l-piperazinil)-1-piperidinila, 4-etil-l- piperazinila, (2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-l-il)-1-piperidinila, 5-cloro-(2-oxo-2, 3-diidro-lH-benzimidazol-l-il)-1-piperidinila, 4-(1-pirrolidinil)-1-piperidinila, 4-(difenilmetil)-1-piperazinila, 4-metilexaidro-lH-1,4-diazepin-l-ila, 4-propil-l-piperazinila ou 4-butil-l-piperazinila. Em umamodalidade adicional, o substituinte de X é o anel 1,4'-bipiperin-l-ila, uma 4-amino-l-piperidinila ou um 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino opcionalmente substituído.
Em outra modalidade, quando X for (CH2) nN (R2' ) (R2")e R2' for uma fração alquila C1-10 opcionalmente substituída,e a alquila for substituída por (CR10R20) nNReRe 1 e Re e Re'forem hidrogênio ou ma alquila C1-10 opcionalmentesubstituída. Apropriadamente, a fração X será 3-(dietilamino)propilamino, 3-(dimetilamino)propil(metil)amino, 3-(dimetilamino)propil(metil)amino, 2-(dimetilamino)etilamino, 1-(metiletil)amino-propilamino, (1,1-dimetiletil)aminopropiiamino, (1-metiletil)aminoetilamino, 2-
(metilamino)etilamino, 2-aminoetil(metil)amino ou 2-(dimetilamino)etil(metil)amino.
Em outra modalidade, quando X for (CH2) nN (R2 1 ) (IV)e a fração R2' for uma heteroaril alquila Ci_io opcionalmentesubstituída, a fração heteroarila é apropriadamente umimidazol opcionalmente substituído.
Em uma modalidade da invenção, pelo menos um de R4e R14 pode ser hidrogênio, quando R4 e R14 não foremciclizados.
Em uma modalidade, R3 é 2,6-diflúor fenil, Ri1 éindependentemente selecionado em cada ocorrência dehidrogênio, flúor ou metila; g é 1 ou 2; e Ri é selecionadode C(Z)N(R10') (CR10R20)vRb, ou C (Z) 0 (CRi0R20) vRb ouN (Rio') C (Z) (CRi0R2o) vRb- Adicionalmente a essa modalidade, R1 éselecionado de C (Z) N (Ri0 ' ) (CRi0R2o) vRb• Em outra modalidade, afração Rb é selecionada de tiazolila, alquila C1-10 ou umaarila opcionalmente substituída. Em outra modalidade, afração Rb é propila ou 4-fluorfenila.
Em outra modalidade, X é apropriadamenteselecionado de (lH-imidazol-2-ilmetil)amino ou 4-metil-l, 4 1 -bipiperidin-1'-il, 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino,4-amino-l-piperidinila, 4-(dietilamino)propilamino, 3-(dimetilamino)propil(metil)amino, 3- (dimetilamino)propil(metil)amino, 2-(dimetilamino)etilamino, 1-metiletil)amino-propiiamino, (1,1-dimetiletil)aminopropiiamino, (1-metiletil)aminoetilamino, 2-(metilamino)etilamino, 2-aminoetil(metil)amino ou 2-(dimetilaminoetil(metil)amino.Em uma concretização, R3 é 2,6-diflúor fenil, Ri' éindependentemente selecionado em cada ocorrência dehidrogênio, flúor ou metila; g é 1 ou 2; e Ri é selecionadode C(Z)N(Rio') (CR10R20) vRbr a fração Rb é alquila C1-10 ou umaarila opcionalmente substituída, preferivelmente propila ou4-f luorfenila, X é (CH2) nN (R2' ) (R2") e n é 0. Em outramodalidade, X é (CH2) nN (R21 ) (R2") / R2" é hidrogênio, n é 0 eR2' é uma alquila substituída por (CRi0R2o) nNReRe' • Em umaconcretização adicional, Re e Re 1 são independentementeselecionados de uma alquila C1-4 opcionalmente substituída,tal como, metila, etila, isopropila, n-butila ou t-butila,preferivelmente etila.
Outra modalidade da invenção é o gênero doscompostos da fórmula (Ic), um subgênero de compostos dafórmula (I) e (Ia) onde Ri é C(Z)N(Ri0') (CRi0R2o)vRb e Rb é umaheteroarila opcionalmente substituída, uma heteroarilalquila C1-10 opcionalmente substituída, um heterociclicoopcionalmente substituído ou uma alquila C1-10 heterociclicaopcionalmente substituída. Os grupos remanescentes são osmesmos conforme enumerados acima para as fórmulas (I) e (Ia) .
Em outra modalidade para os compostos da fórmula(Ic), Ri é C (Z)N (Rio' ) (CRioR2o)vRb e Rb é uma heteroarilaopcionalmente substituída ou uma heteroaril alquila C1-10opcionalmente substituída.
Apropriadamente, as frações heteroarila,heteroarilalquila, heterociclica e alquila heterociclica sãoconforme definidas cima para as fórmulas (I) e (Ia). Um anelheteroarila preferido é um anel tiazolila, piridila ou aneltiofeno opcionalmente substituído.
Em uma concretização dessa invenção, para oscompostos das fórmulas (I), (Ia) e (Ic) bem como as fórmulasremanescentes aqui, Ri' é independentemente selecionado dehidrogênio, halogênio, alquila C1-4, ou alquila C1-4substituída com halo. Em outra concretização, Ri1 éindependentemente selecionado de hidrogênio, flúor, cloro,metila, ou CF3. Em uma modalidade, quando Ri' é substituídono anel fenila na posição orto, e a segunda fração Ri' étambém substituída no anel, então preferivelmente a segundasubstituição não é na outra posição orto.
Em uma modalidade da invenção, g é 1 ou 2.Apropriadamente, em uma modalidade, quando R3 foruma fração arila, ele será um anel fenila e o anel fenila é opcionalmente substituído, independentemente em cadaocorrência uma ou mais vezes, apropriadamente 1 a 4 vezes porhalogênio, alquila C1-4 ou alquila C1-4 substituída com halo. 0anel fenila pode apropriadamente ser substituído na posição2, 4 ou 6, ou substituído na posição 2,4, tal como, 2-flúor, 4-flúor, 2,4-diflúor, 2,6-diflúor, 6-diflúor ou 2-metil-4-flúor; ou trissubstituído na posição 2,4,6, tal como, 2,4,6-triflúor. Preferivelmente, R3 é uma 2,6-diflúor fenila.
Em uma modalidade, R3 é 2,6-difúor fenil, Ri' éindependentemente selecionado em cada ocorrência dehidrogênio, flúor ou metila; g é 1 ou 2.
Em outra modalidade da presente invenção, ocomposto das fórmula (s) (I) e (Ia), (II) e (lia), (III) e(Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va), (VI) e (VIa-VIi), (VIII) e(VlIIa), (A), (Al), (B) e (BI), o termo X pode também ser afração B-Non-Arc-cyc conforme revelado no US 6.809.199, cujarevelação é incorporada aqui como referência.
Conforme representado pela revelação nos US6.809.199, Non-Ar-Cyc é apropriadamente selecionado de:
<formula>formula see original document page 67</formula>
onde:
d é um inteiro possuindo um valor de 1, 2, 3 ou 4;
d' é 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1, 2 ou 3;
d" é 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1, 2 ou 3;
e é 0, ou um inteiro possuindo um valor de 1, 2, 3
e' é 0, ou um inteiro possuindo um valor de 1, 2
e" é 0, ou um inteiro possuindo um valor de 1, 2
f é 0, ou um inteiro possuindo um valor de 1, 2 ou 3;
d + eé2, 3, 4, 5 ou 6;
d'+ e" = d
e 1 + e" = m
Apropriadamente, R7-, R77 e R77" sãoindependentemente selecionados de hidrogênio, grupo alquilaC1-6, grupo alquenila C2-6/ grupo cicloalquil C4-6-alquila C0-6, N(aiquila C0-4) (alquila C0~4) -alquila Ci-4-grupo N(alquilaC0-4) , grupo -N (alquila C0-4) (alquila C0-4) , grupo alquila C1-3-CO-alquila C0~4, grupo alquila C0-6_O-C (0)-alquila C0-4,grupo alquila C0-6-C (0) -0-alquila C0-4, grupo N (alquila C0-4) (alquila Co-4)C(0) (alquila C0-4), grupo fenil-alquila C0-4,grupo piridil-alquila C0-4, grupo piridinil-alquila Co-4,grupo pirazinil-alquila C0-4, grupo tiof enil-alquila C0-4,grupo pirazolil-alquila C0-4/ grupo imidazolil-alquila C0-4,grupo triazolil-alquila C0-4, grupo azetidinil-alquila C0-4, grupo pirrolidinil-alquila C0-4, grupo isoquinolinil-alquilaC0-4, grupo indanil-alquila C0~4, grupo benzotiazolil-alquilaC0-4, quaisquer dos grupos opcionalmente substituído com 1-6substituintes, cada substituinte independentemente sendo -OH, -N (alquila C0-4) (alquila C0~a) , alquila C1-4, alcóxi Ci-6,alquila Ci-6-C0-alquila C0-4, pirrolidinil-alquila C0-4 ouhalogênio ou R7' em conjunto com uma ligação de umhidrogênio de anel ausente é = 0.
Apropriadamente, B é -alquila C1-6, -alquil C0-3-O-alquila C0-3, -alquila C0-3-NH-alquila C0-3, -alquil C0_3-NH-cicloalquila C3-7, -alquil C0_3-N (alquil C0-3)-C (0)-alquilaC0-3, -alquila C0-3-NH-SO2-alquila C0-3, -alquila C0-3, -alquilC0-3-S-alquil C0-3, -alquil C0_3-SO3-alquil C0_3, -alquil C0_3-PH-alquil C0-3, alquil C0-3-C (0) -alquil C0-3 ou uma ligaçãodireta.
Apropriadamente, E% é CH, N ou CR66; ou B e Ex emconjunto formam uma ligação dupla, isto é, -CH=C.
Apropriadamente, E2 é CH2, CHR77, C(OH)R77NH, NR77,O, S, -S(O)- ou -S(0)2 -•Apropriadamente, R56 é independentemente
selecionado em cada ocorrência de halogênio, alquila C0-4, _C(0)-0 (alquil C0-4) , ou -C (0)-N (alquil C0-4) - (alquil C0-4) .
Em uma modalidade alternativa dessa invenção, Non-Ar-Cyc é:
<formula>formula see original document page 69</formula>
n = 1 a 4m = 0 a 4n + m = 2 a 6
El = CH, CR6, N ou B-El pode ser igual a uma ligação dupla(C=C)
<formula>formula see original document page 69</formula>
Em outra modalidade da presente invenção, para ocomposto das fórmulas (I) e (IA), (II) e (Ha), (III) e(Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va), (VI) e (VIa-VIi), (VIII) e(VlIIa), (A), (Al), (B) e (BI), o termo X pode também ser afração X conforme revelado no WO 2004/073628, publicado emsetembro de 2004, Boehm e outros, cuja revelação é incorporada aqui como referência.
Em outra modalidade da presente invenção, oscompostos das fórmulas (II) e (lia) são representados pelasestruturas:<formula>formula see original document page 70</formula>
onde:
Gi e G2 são independentemente, nitrogênio;
G3 é NH;
G4 é nitrogênio;
Ri é C(Z)N(R10' ) (CR10R20) vRb, C(Z)0(CR10R2o)vRb,N(Ri0')C(Z) (CR10R2o) vRb; N (Rio ' ) C (Z) N (R10 ' ) (CR10R20) vRb;ou
N(Rio' )OC(Z) (CR10R20) vRb;
Ri' é independentemente selecionado em cadaocorrência de halogênio, alquila Ci-4, alquila Ci_4substituída com halo, ciano, nitro, (CR10R20) v' NRdRd'(CR10R2o)v'C(0)R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CR10R20) v'ORi3;
Rb é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3_7 alquila Ci_i0, arila, aril alquila Ci_i0,heteroarila, heteoraril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila C1-10, as frações excluindohidrogênio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, OR2', S(0)mR2', (CH2)n'N(Rio,)S(0)mR2',(CH2)n'N (R10' )C(0)R2' , (CH2)n'NR4R14, (CH2) n (R2 ' ) (R2" ) , ouN (Rio ' ) -Rh-NH-C (=N-CN) NRqRq 1 ;
Xi é N(Rn), O, S(0)m ou CR10R20;
Rh é selecionado de uma alquila C1-10 opcionalmentesubstituída, -CH2-C (O) -CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(0)N(Rio')CH2-CH2-, -CH2-N(Rio')C(0)CH2-, -CH2-CH (OR10 ' ) -CH2, -CH2-C (O) 0-CH2-CH2-, ou -CH2-CH2-0-C (O) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, cicloalquenila C5_7,cicloalquenil C5-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila Ci_i0, onde todas as frações,excluindo o hidrogênio são opcionalmente substituídas ou Rqe Rq' em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel opcionalmente substituído de 5 a 7 elementos,o anel podendo conter um heteroátomo adicional selecionadode oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3_7,cicloalquil alquila C3_7, arila, aril alquila Ci_i0,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila C1-10 e onde cada umadessas frações excluindo o hidrogênio, pode seropcionalmente substituída; ou
R2 é a fração (CR10R20) q'Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) ou(CRi0R2o)q'C(A1)A2) (A3) ;
R21 é hidrogênio, alquila Ci_i0, cicloalquila C3_7,cicloalquilalquila C3-7, arila, arilalquila Ci_i0, heteroari-la, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclica ouheterociclil alquila C1-10, e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, alquila Ci_io, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fraçãoheterocíclica ou heterociclil alquila Ci_io, e onde essasfrações excluindo o hidrogênio podem ser opcionalmente substituídas; ou
onde R2" é a fração (CRioR2o)t^i
(CR10R2o)qC(Ai) (A2) (A3) ;
Ai é uma alquila C1-10 opcionalmente substituída,heterocíclico, alquila C1-10 heterociclica, heteroarila, heteroaril alquila C1-10, arila ou aril alquila Ci_i0;
A2 é uma alquila opcionalmente substituída,heterociclico, alquila C1-10 heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila C1-10, arila ou aril alquila C1-10;
A3 é hidrogênio ou é uma alquila C1-10 opcionalmente substituída;
R3 é alquila Ci_io, cicloalquila C3-7, cicloalquilC3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10, heteroarilalquila C1-10 ou uma fração heterociclil alquila C1-10 e ondecada uma dessas frações pode ser opcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de hidrogênio, alquila Ci_i0, cicloalquilaC3-7, cicloalquil C3_7 alquila C1-4, arila, aril alquila C1-4,heterocíclico, alquila C1-4 heterocíclica ou uma fraçãoheteroaril alquila C1-4, e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas;ou o R4 e R14 em conjunto com nitrogênio ao qual eles estãoligados formam um anel heterocíclico opcionalmentesubstituído de 4 a 7 elementos, cujo anel contémopcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou nitrogênio;
R41 e R14' são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila Ci-4, ou R4' e R14'em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formamum anel heterociclico de 5 a 7 elementos, cujo anel contém,opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de NR9' ;
R5 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila Ci-4, alquenila C2-4,alquinila C2_4 ou NR4' Ri4' , excluindo as frações SR5 que sãoSNR4'R14', sendo S(0)2R5 S02H e S(0)R5 sendo SOH;
R9' é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, ou alquila Ci_4;
Rio e R20 são independentemente selecionados emcada ocorrência, de hidrogênio ou alquila Ci-C4;
Rio' é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio ou alquila Ci_4;
R11 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio ou alquila C1-4;
R12 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila Ci_4, alquila Ci-4substituída com halo, alquenila C2-4, alquinila C2_4,cicloalquila C3-1, cicloalquil C3-7 alquila Ci-4,cicloalquenila C5-7, cicloalquenil C5-7 alquila Ci_4, arilaaril alquila Ci-4, heteroarila, heteroaril alquila Ci-4,heterociclila ou uma fração heterociclil alquila Ci_4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio podem seropcionalmente substituídas;R13 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila Ci_4, halo alquila C1-4substituída, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila Ci_4, cicloalquenila C5-7, cicloalque-nil C5-7 alquila C1-4, arila, aril alquila Ci_4, heteroarila,heteroaril alquila C3.-4, heterociclila ou uma fraçãoheterociclil alquila Ci_4 e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são cada qual, independentementeselecionados em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila Ci-4,cicloalquila C3-6, fração cicloalquil C3-6 alquila Ci-4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio, podem seropcionalmente substituídas; ou Rd e Rd' em conjunto com onitrogênio ao qual estão ligados, formam um anelheterociclico opcionalmente substituído de 5 a 6 elementos,cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicionalselecionado de oxigênio, enxofre ou NR9' ;
g é 0 ou um inteiro com um valor de 1, 2, 3 ou 4;
n' é' 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
m é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
q é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
q' é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
v' é 0 ou um inteiro com um valor e 1 ou 2;
Z é independentemente selecionado em cadaocorrência, de oxigênio ou enxofre; ou
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional do mesmo.
Exemplos representativos dos compostos dasfórmulas (II) e (lia) são:
4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-A7-1, 3-tiazol-2-ilbenzamida
ácido 4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-benzóico
4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-OXO-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [ 4 , 5-d] pirimidin-4-il)-A7-(1-metiletil)benzamida
4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-A7-propilbenzamida
4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino} - 7-OXO-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4 , 5-d] pirimidin-4-il)-W-fenilbenzamida
4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] amino}-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-N-(4-fluorfenil)benzamida
4-(8-(2, 6-difluorfenil)-2-{ [2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-A7, A7-dimetilbenzamida
4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5, 6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-A7-metililbenzamida
4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)benzamida
4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-3-metil-U-(1-metiletil)benzamida
ácido 4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] amino}-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-3-metilbenzóico
4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-3-metil-N-propilbenzamida
4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-3-metil-Af-f enillbenzamida
4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-A7-(4-fluorfenil)-3-metillbenzamida
4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-Aí, Aí, 3-trimetilbenzamida
4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-N,3-dimetilbenzamida
4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-3-metilbenzamida, ou
um sal, solvato ou derivado fisiologicamentefuncional, farmaceuticamente aceitável dos mesmos.Outro aspecto da invenção são os compostos dasfórmulas (III) e (Illa):
<formula>formula see original document page 77</formula>
G1 e G2 são independentemente, nitrogênio;G3 é NH;G4 é nitrogênio;G5 e Ge são independentemente selecionados denitrogênio ou CH;
R1 é C (Z)N (Rio1 ) (CRi0R2o)vRb, C (Z) O (CR10R20) vRb,N(Rio')C(Z) (CRi0R2o)vRb; N (R10 ' ) C (Z) N (R10 ' ) (CRi0R20) vRb;
ou
N(R10" )OC(Z) (CR10R2o)vRb;
R11 é independentemente selecionado em cadaocorrência de halogênio, alquila C1-4, alquila C1-4substituída com halo, ciano, nitro, (CR10R20) v'NRdRd'CRi0R2o)v'C(0)Ri2, SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CR10R20) v'0Ri3;
Rb é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteoraril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila C1-10, as frações excluindohidrogênio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, OR2', S(0)mR2\ (CH2)n'N (Rio') S (0)mR2',(CH2)n,N(R10')C(0)R2', (CH2)n'NR4Ri4, (CH2) n (R2 ' ) (R2" ) , ouN (Rio ' ) -Rh-NH-C (=N-CN) NRqRq' ;
Xi é N(Rn), O, S(0)m ou CR10R20;
Rh é selecionado de uma alquila Ci-io opcionalmentesubstituída, -CH2-C (O)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(0)N(Rio')CH2-CH2-, -CH2-N (Rio 1 ) C (O) CH2-, -CH2-CH (OR10 1 ) -CH2, -CH2-C (O) 0-CH2-CH2-, ou -CH2-CH2-0-C (O) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3_7 alquila C1-10, cicloalquenila C5-7,cicloalquenil C5-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila C1-10, onde todas as frações,excluindo o hidrogênio são opcionalmente substituídas ou Rqe Rq' em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel opcionalmente substituído de 5 a 7 elementos,o anel podendo conter um heteroátomo adicional selecionadode oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila Ci_i0 e onde cada umadessas frações excluindo o hidrogênio, pode seropcionalmente substituída; ou
R2 é a fração (CR10R20) q' Xi (CR10R2o) qC (Ai) (A2) (A3) ou(CRi0R2o)q'C(Ai)A2) (A3) ;
R2' é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquilalquila C3-7, arila, arilalquila C1-10, heteroari-la, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclica ouheterociclil alquila Ci_i0, e onde cada urna dessas frações,excluindo hidrogênio pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, alquila Ci-io, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila Ci_i0, e onde essasfrações excluindo o hidrogênio podem ser opcionalmentesubstituídas; ou
onde R2" é a fração (CRioR2o)tXi(CR10R2o)qC(Ai) (A2) (A3) ;
Ai é uma alquila C1-10 opcionalmente substituída,heterociclico, alquila C1-10 heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila C1-10, arila ou aril alquila C1-10;
A2 é uma alquila opcionalmente substituída,heterociclico, alquila C1-10 heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila C1-10, arila ou aril alquila C1-10;
A3 é hidrogênio ou é uma alquila C1-10 opcionalmentesubstituída;
R3 é alquila C1-10, cicloalquila C3-7, cicloalquilC3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10, heteroarilalquila C1-10 ou uma fração heterociclil alquila Ci_io e ondecada uma dessas frações pode ser opcionalmente substituída;
R4 e Ri4 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquilaC3-7, cicloalquil C3-7 alquila Ci_4, arila, aril alquila C1-4,heterociclico, alquila C1-4 heterociclica ou uma fraçãoheteroaril alquila C1-4, e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas;ou o R4 e R14 em conjunto com nitrogênio ao qual eles estãoligados formam um anel heterociclico opcionalmentesubstituído de 4 a 7 elementos, cujo anel contémopcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou nitrogênio;
R4' e R14' são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila C1-4, ou R4' e R141em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formamum anel heterociclico de 5 a 7 elementos, cujo anel contém,opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de NR9';
R5 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila Ci_4, alquenila C2-4,alquinila C2-4 ou NR4' R141 , excluindo as frações SR5 que sãoSNR4'Ri4', sendo S(0)2R5 S02H e S(0)R5 sendo SOH;
Rg' é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, ou alquila Ci_4;
R10 e R2o são independentemente selecionados emcada ocorrência, de hidrogênio ou alquila C1-C4;
R10' é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio ou alquila Ci_4;
Rn é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio ou alquila Ci_4;
R12 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, alquila C1-4substituída com halo, alquenila C2_4, alquinila C2-4,cicloalquila C3_7, cicloalquil C3-7 alquila C1-4,cicloalquenila C5-7, cicloalquenil C5-7 alquila C1-4, arilaaril alquila Ci_4, heteroarila, heteroaril alquila C1-4,neterociclila ou urna fração heterociclil alquila C1-4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio podem seropcionalmente substituídas;
R13 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila Ci_4, halo alquila C1-4substituída, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-4, cicloalquenila C5-7, cicloalque-nil C5-7 alquila C1-4, arila, aril alquila C1-4, heteroarila,heteroaril alquila C1-4, heterociclila ou uma fração heterociclil alquila C1-4 e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são cada qual, independentementeselecionados em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4,cicloalquila C3-6, fração cicloalquil C3-6 alquila C1-4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio, podem seropcionalmente substituídas; ou Rd e Rd' em conjunto com onitrogênio ao qual estão ligados, formam um anelheterociclico opcionalmente substituído de 5 a 6 elementos,cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou NR91 ;
g é 0 ou um inteiro com um valor de 1, 2, 3 ou 4;
n1 é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
m é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
q é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
q1 é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
v' é 0 ou um inteiro com um valor e 1 ou 2;Z é independentemente selecionado em cadaocorrência, de oxigênio ou enxofre; ou
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional do mesmo.
Deve ser reconhecido que a diferença entre oscompostos das fórmulas (I) e (Ia) e fórmulas (II) e (lia) eaqueles das fórmulas (III) e (Illa) até as fórmulas (V) e(Va) não repousa apenas na substituição do anel do grupo RI,porém aquela da posição do anel do nitrogênio no anel depiridila. Todas as variáveis remanescentes possuem o mesmosignificado para as fórmulas (III) e (Illa) até a fórmula(V) e (Va) , conforme descrito aqui para as fórmulas (I) e(Ia), etc.
Outro aspecto da invenção são os compostos dasFórmulas (IV) e (IVa):
<formula>formula see original document page 82</formula>ou
Gi e G2 são independentemente, nitrogênio;
G3 é NH;
G4 é nitrogênio;
G5 e G6 são independentemente selecionados denitrogênio ou CH;
Ri é C(Z)N(Rio' ) (CR10R2o) vRb, C (Z ) O (CR10R20) vRb,
N(R10' )C(Z) (CR10R20)vRb; N (R10 ' ) C ( Z ) N (R10 ' ) (CRi0R20) vRb;ou N(Rio')OC(Z) (CR10R2o)vRb;
Ri' é independentemente selecionado em cadaocorrência de halogênio, alquila Ci_4, alquila Ci_4substituída com halo, ciano, nitro, (CR10R20) v' NRdRd' (CR10R2o)v'C(0)R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CRi0R2o) v'ORi3;
Rb é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteoraril alquila C1-10, fração heterociclica
ou heterociclil alquila C1-10, as frações excluindohidrogênio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, OR2', S(0)mR2', (CH2)n'N(Ri0' )S(0)mR2' ,(CH2)n'N (R10' )C(0)R2' , (CH2)n'NR4Ri4, (CH2) n (R2 ' ) (R2" ) , ouN (Rio' ) -Rh-NH-C (=N-CN) NRqRq' ;
Xi é N(Rn), O, S(0)m ou CRi0R20;
Rh é selecionado de uma alquila C1-10 opcionalmentesubstituída, -CH2-C (O)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(Ri0')CH2-CH2-, -CH2-N (Rio') C (O) CH2-, -CH2-CH (OR10 ' ) -CH2, -CH2-C (O) 0-CH2-CH2-, ou -CH2-CH2-0-C (O) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, cicloalquenila C5-7,cicloalquenil C5-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila C1-10, onde todas as frações,excluindo o hidrogênio são opcionalmente substituídas ou Rqe Rq' em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel opcionalmente substituído de 5 a 7 elementos,o anel podendo conter um heteroátomo adicional selecionadode oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, alquila Ci-io, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fração heterociclica ou heterociclil alquila C1-10 e onde cada umadessas frações excluindo o hidrogênio, pode seropcionalmente substituída; ou
R2 é a fração (CR10R20) q' Xx (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) ou(CRioR2o)q'C(A1)A2) (A3) ;
R21 é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3_7,cicloalquilalquila C3-7, arila, arilalquila C1-10, heteroari-la, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclica ouheterociclil alquila C1-10, e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila Ci_i0, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila C1-10, e onde essasfrações excluindo o hidrogênio podem ser opcionalmente substituídas; ou
onde R2" é a fração (CRioR2o)tXi
(CRi0R2o)qC(A1) (A2) (A3) ;
Ai é uma alquila C1-10 opcionalmente substituída,heterociclico, alquila C1-10 heterociclica, heteroarila, heteroaril alquila C1-10, arila ou aril alquila C1-10;
A2 é uma alquila opcionalmente substituída,heterociclico, alquila C1-10 heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila Ci_i0, arila ou aril alquila Ci_i0;A3 é hidrogênio ou é uma alquila Ci_i0 opcionalmentesubstituída;
R3 é alquila C1-10, cicloalquila C3-7, cicloalquilC3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10, heteroarilalquila C1-10 ou uma fração heterociclil alquila C1-10 e ondecada uma dessas frações pode ser opcionalmente substituída;
R4 e Ri4 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquilaC3-7, cicloalquil C3-7 alquila C1-4, arila, aril alquila C1-4,heterociclico, alquila C1-4 heterociclica ou uma fraçãoheteroaril alquila Ci_4, e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas;ou o R4 e R14 em conjunto com nitrogênio ao qual eles estãoligados formam um anel heterociclico opcionalmentesubstituído de 4 a 7 elementos, cujo anel contémopcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou nitrogênio;
R4' e R141 são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila Ci_4, ou R41 e R14'em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formamum anel heterociclico de 5 a 7 elementos, cujo anel contém,opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de NR91;
R5 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, alquenila C2-4,alquinila C2-4 ou NR41 Ri41 , excluindo as frações SR5 que sãoSNR4'R14', sendo S(0)2Rs S02H e S(0)R5 sendo SOH;
Rg' é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, ou alquila C1-4;Rio e R20 são independentemente selecionados emcada ocorrência, de hidrogênio ou alquila Ci-C4;
Rio' é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio ou alquila Ci_4;
Rn é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio ou alquila C1-4;
R12 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, alquila C1-4substituída com halo, alquenila C2-4, alquinila C2-4,cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila Ci_4,cicloalquenila C5-7, cicloalquenil C5-7 alquila Ci-4, arilaaril alquila C1-4, heteroarila, heteroaril alquila Ci_4,heterociclila ou uma fração heterociclil alquila C1-4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio podem ser opcionalmente substituídas;
R13 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, halo alquila C1-4substituída, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-4, cicloalquenila C5-7,cicloalquenil C5-7 alquila C1-4, arila, aril alquila C1-4,heteroarila, heteroaril alquila Ci_4, heterociclila ou umafração heterociclil alquila Ci-4 e onde cada uma dessasfrações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída;
Rd e Rd' são cada qual, independentementeselecionados em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila Ci-4,cicloalquila C3-6, fração cicloalquil C3-6 alquila C1-4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio, podem seropcionalmente substituídas; ou e Rd1 em conjunto com o
nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anelheterociclico opcionalmente substituído de 5 a 6 elementos,cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicionalselecionado de oxigênio, enxofre ou NR91 ;
g é 0 ou um inteiro com um valor de 1, 2, 3 ou 4;
n! é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
m é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
q é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
q! é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
v1 é 0 ou um inteiro com um valor e 1 ou 2;
Z é independentemente selecionado em cadaocorrência, de oxigênio ou enxofre; ou
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fÍsiologicamente funcional do mesmo.
Outro aspecto da invenção são os compostos dasfórmulas (IV) e (Va):
<formula>formula see original document page 87</formula>
onde:
G1 e G2 são independentemente, nitrogênio;G3 é NH;G4 é nitrogênio;
G5 e G6 são independentemente selecionados denitrogênio ou CH;
Ri é C(Z)N{Rio' ) (CR10R20)vRb, C (Z) 0 (CR10R20) vRb,N(R10' )C(Z) (CRi0R2o)vRb; N (Ri0 ' ) C (Z) N (R10 ' ) (CRi0R20) vRb;ou N(Rio')OC(Z) (CRi0R20) vRb;
Ri' é independentemente selecionado em cadaocorrência de halogênio, alquila Ci_4, alquila Ci_4substituída com halo, ciano, nitro, (CRi0R2o) v' NRdRd'(CRioR20)v,C(0)R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CRi0R20) v' 0R13;
Rb é hidrogênio, alquila Ci-io, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteoraril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila C1-10, as frações excluindohidrogênio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, 0R2', S(0)mR2', (CH2)n'N(Rio')S(0)mR2',(CH2)n,N(R10')C(0)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2) n (R2 ' ) (R2" ) , ouN (Rio ' ) -Rh-NH-C (=N-CN) NRqRq' ;
Xi é N(Rn), 0, S(0)m ou CRi0R20;
Rh é selecionado de uma alquila C1-10 opcionalmentesubstituída, -CH2-C (0)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C (0)N (Rio') CH2-CH2-, -CH2-N(Rio' )C(0)CH2-, -CH2-CH (OR10 ' ) -CH2, -CH2-C(0)0-CH2-CH2-, ou -CH2-CH2-0-C (0) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3_7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, cicloalquenila C5-7,cicloalquenil C5_7 alquila Ci_i0, arila, aril alquila Ci_i0,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila Ci-io, onde todas as frações,excluindo o hidrogênio são opcionalmente substituídas ou Rqe Rq' em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel opcionalmente substituído de 5 a 7 elementos,o anel podendo conter um heteroátomo adicional selecionadode oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, alquila Ci-io, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila Ci_i0,heteroarila, heteroaril alquila Ci_i0, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila Ci_io e onde cada umadessas frações excluindo o hidrogênio, pode seropcionalmente substituída; ou
R2 é a fração (CRi0R20) q' Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) ou(CRi0R20)q,C(A1)A2) (A3) ;
R21 é hidrogênio, alquila Ci_i0, cicloalquila C3-7,cicloalquilalquila C3-7, arila, arilalquila Ci-io, heteroari-la, heteroaril alquila Ci-10, fração heterociclica ouheterociclil alquila Ci_io, e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, alquila Ci-io, cicloalquila C3_7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila Ci-io, heteroa-rila, heteroaril alquila Ci_i0, uma fração heterociclica ouheterociclil alquila Ci-io, e onde essas frações excluindo ohidrogênio podem ser opcionalmente substituídas; ou
onde R2" é a fração
(CR10R2o)tXi(CR10R2o)qC(Ai) (A2) (A3) ;
Ai é uma alquila Ci-io opcionalmente substituída,heterociclico, alquila Ci-i0 heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila Ci-10, arila ou aril alquila Ci-io;
A2 é uma alquila opcionalmente substituída,heterociclico, alquila Ci-io heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila Ci-io, arila ou aril alquila Ci-io;
A3 é hidrogênio ou é uma alquila Ci-io opcionalmentesubstituída;
R3 é alquila Ci-io, cicloalquila C3-7, cicloalquilC3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10, heteroarilalquila C1-10 ou uma fração heterociclil alquila Ci_i0 e onde cada uma dessas frações pode ser opcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquilaC3-7, cicloalquil C3-7 alquila C1-4, arila, aril alquila C1-4,heterociclico, alquila C1-4 heterociclica ou uma fraçãoheteroaril alquila C1-4, e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas;ou o R4 e R14 em conjunto com nitrogênio ao qual eles estãoligados formam um anel heterociclico opcionalmentesubstituído de 4 a 7 elementos, cujo anel contémopcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou nitrogênio;
R41 e R141 são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila C1-4, ou R4' e R141em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formamum anel heterociclico de 5 a 7 elementos, cujo anel contém,opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de NR9';
R5 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, alquenila C2-4,alquinila C2_4 ou NR41R14' , excluindo as frações SR5 que sãoSNR4'Ri4', sendo S(0)2R5 S02H e S(0)R5 sendo SOH;
R9' é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, ou alquila Ci_4;
R10 e R2o são independentemente selecionados em
cada ocorrência, de hidrogênio ou alquila C1-C4;
R10' é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio ou alquila Ci_4;
Rn é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio ou alquila Ci-4;
R12 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila Ci-4, alquila Ci-4substituída com halo, alquenila C2_4, alquinila C2-4,cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila Ci-4,15 cicloalquenila C5-7, cicloalquenil C5-7 alquila Ci_4, arilaaril alquila Ci_4, heteroarila, heteroaril alquila Ci_4,heterociclila ou uma fração heterociclil alquila Ci_4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio podem seropcionalmente substituídas;
R13 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila Ci_4, halo alquila Ci-4substituída, alquenila C2_4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila Ci_4, cicloalquenila C5-7, cicloalque-nil C5-7 alquila Ci_4, arila, aril alquila Ci_4, heteroarila,heteroaril alquila Ci_4, heterociclila ou uma fraçãoheterociclil alquila Ci-4 e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd 1 são cada qual, independentementeselecionados em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4,cicloalquila C3-6, fração cicloalquil C3-6 alquila Ci_4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio, podem seropcionalmente substituídas; ou Rd e Rd! em conjunto com onitrogênio ao qual estão ligados, formam um anelheterociclico opcionalmente substituído de 5 a 6 elementos,cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicionalselecionado de oxigênio, enxofre ou NR91 ;
g é 0 ou um inteiro com um valor de 1, 2, 3 ou 4;
n1 é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
m é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
q é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
q! é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
vf é 0 ou um inteiro com um valor e 1 ou 2;
Z é independentemente selecionado em cadaocorrência, de oxigênio ou enxofre; ou
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional do mesmo.
Outro aspecto da invenção são os compostos dasfórmulas (VI) e (Via):
<formula>formula see original document page 92</formula>onde:
G1 e G2 são independentemente, nitrogênio;G3 é NH;
G4 é nitrogênio;
um dentre G5, G&f G7 e G8 é nitrogênio e os outrossão CH;
R1 é C (Z)N (Río1 ) (CRi0R2o)vRb, C ( Z) 0 (CR10R20) vRb,N(R10')C(Z) (CR10R2o)vRb; N (R10 1 ) C (Z) N (R10 ' ) (CR10R20) vRb;
ou
N (R10> )OC (Z) (CR10R20) vRb;
R1' é independentemente selecionado em cadaocorrência de halogênio, alquila C1-4, alquila C1-4substituída com halo, ciano, nitro, (CRioR2o) v'NRdRd'(CR10R20) v'C (O) R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CRi0R20) v'ORi3;
Rb é hidrogênio, alquila Ci_io, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteoraril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila C1-10, as frações excluindohidrogênio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2f OR2', S(0)mR2', (CH2)n'N(Rlo,)S(0)raR2,,
(CH2)n,N(Rio')C(0)R2', (CH2)n'NR4Ri4, (CH2) n (R2 ' ) (R2" ) , ou
N (Rio ' ) -Rh-NH-C (=N-CN) NRqRq 1 ;
Xi é N(Rn), 0, S(0)m ou CRi0R20;
Rh é selecionado de uma alquila C1-10 opcionalmente substituída, -CH2-C (O)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C(0)N(Rio' )CH2-CH2-, -CH2-N (Rio') C (0) CH2-, -CH2-CH (OR10' ) -CH2, -CH2-C (O) 0-CH2-CH2-, ou -CH2-CH2-0-C (0) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência de hidrogênio, alquila Ci-io, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, cicloalquenila C5-7,cicloalquenil C5-7 alquila Ci_i0, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila Ci-io, onde todas as frações,excluindo o hidrogênio são opcionalmente substituídas ou Rqe Rq' em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel opcionalmente substituído de 5 a 7 elementos,o anel podendo conter um heteroátomo adicional selecionadode oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3_7, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila Ci_io, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila C1-10 e onde cada umadessas frações excluindo o hidrogênio, pode seropcionalmente substituída; ou
R2 é a fração (CRi0R20) q' Xi (CRi0R2o) qC (Ai) (A2) (A3) ou(CR10R2o)q,C(A1)A2) (A3) ;
R2' é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquilalquila C3_7, arila, arilalquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila Ci_i0, e onde cada uma dessasfrações, excluindo hidrogênio pode ser opcionalmentesubstituída;
R2" é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3_7,cicloalquil alquila C3_7, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila Ci_io, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila C1-10, e onde essasfrações excluindo o hidrogênio podem ser opcionalmentesubstituídas; ou
onde R2" é a fração
<formula>formula see original document page 95</formula>
Ai é uma alquila Ci-io opcionalmente substituída,heterocíclico, alquila Ci-io heterocíclica, heteroarila,heteroaril alquila Ci-io, arila ou aril alquila Ci-io;
A2 é uma alquila opcionalmente substituída,heterocíclico, alquila C1-10 heterocíclica, heteroarila,heteroaril alquila C1-10, arila ou aril alquila C1-10;
A3 é hidrogênio ou é uma alquila C1-10 opcionalmentesubstituída;
R3 é alquila C1-10, cicloalquila C3-7, cicloalquilC3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10, heteroarilalquila C1-10 ou uma fração heterociclil alquila C1-10 e ondecada uma dessas frações pode ser opcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-10/ cicloalquilaC3-7, cicloalquil C3_7 alquila C1-4, arila, aril alquila C1-4,heterocíclico, alquila C1-4 heterocíclica ou uma fraçãoheteroaril alquila C1-4, e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas;ou o R4 e R14 em conjunto com nitrogênio ao qual eles estãoligados formam um anel heterocíclico opcionalmentesubstituído de 4 a 7 elementos, cujo anel contémopcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou nitrogênio;
R4' e R14' são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila Ci_4, ou R41 e R141em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formamum anel heterociclico de 5 a 7 elementos, cujo anel contém,opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de NRg';
R5 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, alquenila C2-4,alquinila C2-4 ou NR4' R14' , excluindo as frações SR5 que sãoSNR4'Ri4', sendo S(0)2R5 S02H e S(0)R5 sendo SOH;
R9' é independentemente selecionado em cada ocorrência, de hidrogênio, ou alquila Ci-4;
R10 e R20 são independentemente selecionados emcada ocorrência, de hidrogênio ou alquila C1-C4;
R10' é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio ou alquila Ci_4;
R11 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio ou alquila C1-4;
R12 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila Ci_4, alquila C1-4substituída com halo, alquenila C2-4, alquinila C2_4,cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila Ci_4,cicloalquenila C5-7, cicloalquenil C5-7 alquila C1-4, arilaaril alquila C1-4, heteroarila, heteroaril alquila Ci_4,heterociclila ou uma fração heterociclil alquila C1-4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio podem ser opcionalmente substituídas;
R13 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, halo alquila Ci_4substituída, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3_7 alquila Ci-4, cicloalquenila C5-7,cicloalquenil C5-7 alquila Ci-4, arila, aril alquila Ci-4,heteroarila, heteroaril alquila Ci-4, heterociclila ou umafração heterociclil alquila Ci_4 e onde cada uma dessasfrações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída;
Rd e Rd' são cada qual, independentementeselecionados em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila Ci-4,cicloalquila C3-6, fração cicloalquil C3-6 alquila Ci_4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio, podem seropcionalmente substituídas; ou Rd e Rd' em conjunto com onitrogênio ao qual estão ligados, formam um anelheterociclico opcionalmente substituído de 5 a 6 elementos,cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicionalselecionado de oxigênio, enxofre ou NR9 1 ;
g é 0 ou um inteiro com um valor de 1, 2, 3 ou 4;
n1 é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
m é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
q é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
q' é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
v' é 0 ou um inteiro com um valor e 1 ou 2;
Z é independentemente selecionado em cadaocorrência, de oxigênio ou enxofre; ou
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional do mesmo.
Deve ser reconhecido que a diferença entre oscompostos das fórmulas (I) e (Ia) e fórmulas (II) e (lia) eaqueles da fórmula (VII) até a fórmula (Vli) não repousaapenas na substituição do anel do grupo RI, porém aquela daposição do anel do nitrogênio no anel de piridila. Todas asvariáveis remanescentes possuem o mesmo significado para afórmula (VI) até fórmula (Vli) conforme descrito aqui paraas fórmulas (I) e (Ia), etc.
Outro aspecto da invenção são os compostos dafórmula (VIb) e (VIc):
<formula>formula see original document page 98</formula>
Gi e G2 são independentemente, nitrogênio;
G3 é NH;
G4 é nitrogênio;
G5 e G6 são nitrogênio; e
G7 e G8 são CH;
Ri é C(Z)N(Ri0' ) (CR10R20) vRb, C(Z)0(CRi0R2o)vRb,N(Rio')C(Z) (CRi0R2o)vRb;
N (Rio ' ) C (Z ) N (Ri0 ' ) (CR10R20) vRb;
ou
N (Rio' )0C (Z) (CR10R2o)vRb;
Ri' é independentemente selecionado em cadaocorrência de halogênio, alquila C1-4, alquila C1-4substituída com halo, ciano, nitro, (CRi0R2o) v1 NRdRd'(CR10R20) v'C (0) R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5ou (CR10R20) v' 0R13;Rb é hidrogênio, alquila Ci-io, cicloalquila C3_7,cicloalquil C3_7 alquila Ci_i0, arila, aril alquila Ci-io,heteroarila, heteoraril alquila Ci-io, fração heterociclicaou heterociclil alquila Ci-io, as frações excluindo hidrogênio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, 0R2', S(0)mR2\ (CH2)n'N(Rio,)S(0)mR2,/(CH2)n'N(Rio')C(0)R2', (CH2)n'NR4Ri4, (CH2) n (R2 ' ) (R2" ) , ouN (Rio ' ) -Rh-NH-C (=N-CN) NRqRq' ;
Xi é N(Ru), 0, S(0)m ou CRi0R20; Rh é selecionado de uma alquila Ci_i0 opcionalmente
substituída, -CH2-C (0)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C(0)N(Rio" )CH2-CH2-, -CH2-N (Rio') C (0) CH2-, -CH2-CH (ORio ' )-CH2, -CH2-C (0) 0-CH2-CH2-, ou -CH2-CH2-0-C (0) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3_7 alquila C1-10, cicloalquenila C5-7,cicloalquenil C5-7 alquila Ci_i0, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila C1-10, onde todas as frações,excluindo o hidrogênio são opcionalmente substituídas ou Rqe Rq' em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel opcionalmente substituído de 5 a 7 elementos,o anel podendo conter um heteroátomo adicional selecionadode oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3_7, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila C1-10 e onde cada umadessas frações excluindo o hidrogênio, pode seropcionalmente substituída; ou
R2 é a fração (CRi0R2o) q' Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) ou(CRi0R20)q,C(A1)A2) (A3) ;
R21 é hidrogênio, alquila Ci-io, cicloalquila C3-7,cicloalquilalquila C3-7, arila, arilalquila C1-10, heteroari-la, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclica ouheterociclil alquila C1-10, e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila C1-10, e onde essasfrações excluindo o hidrogênio podem ser opcionalmentesubstituídas; ou
onde R2" é a fração
(CR10R2o)tXi(CR10R2o)qC(A1) (A2) (A3) ;
Ai é uma alquila C1-10 opcionalmente substituída,heterociclico, alquila Ci_i0 heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila C1-10, arila ou aril alquila C1-10;
A2 é uma alquila opcionalmente substituída,heterociclico, alquila C1-10 heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila C1-10, arila ou aril alquila Ci_i0;
A3 é hidrogênio ou é uma alquila C1-10 opcionalmentesubstituída;
R3 é alquila C1-10, cicloalquila C3_7, cicloalquilC3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10, heteroarilalquila C1-10 ou uma fração heterociclil alquila C1-10 e ondecada uma dessas frações pode ser opcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de hidrogênio, alquila Ci_i0, cicloalquilaC3-7, cicloalquil C3-7 alquila C1-4, arila, aril alquila C1-4,heterociclico, alquila C1-4 heterociclica ou uma fraçãoheteroaril alquila C1-4, e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas;ou o R4 e R14 em conjunto com nitrogênio ao qual eles estãoligados formam um anel heterociclico opcionalmentesubstituído de 4 a 7 elementos, cujo anel contémopcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou nitrogênio;
R4' e R14' são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila C1-4, ou R4' e Ri4'em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formamum anel heterociclico de 5 a 7 elementos, cujo anel contém,opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de NRg';
R5 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, alquenila C2-4,alquinila C2-4 ou NR4' R14' , excluindo as frações SR5 que sãoSNR4'Ri4', sendo S(0)2R5 S02H e S(0)R5 sendo SOH;
R91 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, ou alquila C1-4;
Rio e R20 são independentemente selecionados emcada ocorrência, de hidrogênio ou alquila C1-C4;
Rio' é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio ou alquila Ci-4;
R11 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio ou alquila Ci_4;
R12 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, alquila Ci_4substituída com halo, alquenila C2-4, alquinila C2-4,cicloalquila C3_7, cicloalquil C3-7 alquila C1-4,cicloalquenila C5-7, cicloalquenil C5-7 alquila Ci_4, arilaaril alquila C1-4, heteroarila, heteroaril alquila C1-4,heterociclila ou uma fração heterociclil alquila C1-4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio podem seropcionalmente substituídas;
R13 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, halo alquila C1-4substituída, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-4, cicloalquenila C5-7, cicloal-quenil C5-7 alquila C1-4, arila, aril alquila C1-4, heteroari-la, heteroaril alquila Ci_4, heterociclila ou uma fraçãoheterociclil alquila C1-4 e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são cada qual, independentementeselecionados em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4,cicloalquila C3-6, fração cicloalquil C3-6 alquila Ci_4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio, podem seropcionalmente substituídas; ou Rd e Rd' em conjunto com onitrogênio ao qual estão ligados, formam um anelheterociclico opcionalmente substituído de 5 a 6 elementos,cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicionalselecionado de oxigênio, enxofre ou NR91 ;
g é 0 ou um inteiro com um valor de 1, 2, 3 ou 4;n1 é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
m é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
q é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
q' é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
v' é 0 ou um inteiro com um valor e 1 ou 2;
Z é independentemente selecionado em cadaocorrência, de oxigênio ou enxofre; ou
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional do mesmo.
Outro aspecto da invenção são os compostos dasfórmulas (VId) e (VIe):
<formula>formula see original document page 103</formula>
G1 e G2 são independentemente, nitrogênio;
G3 é NH;
G4 é nitrogênio;
Ge e Ge são nitrogênio; e
G5 e G7 são CH;
R1 é C (Z)N (Rio' ) (CRi0R2o)vRb, C (Z) 0 (CRi0R20) vRb,
N(R1o' )C(Z) (CRi0R2o)vRb; N(R10' )C(Z)N(R10' ) (CRi0R20) vRb;
ou
N(R10' )OC(Z) (CRi0R20)vRb;Ri1 é independentemente selecionado em cadaocorrência de halogênio, alquila C1-4, alquila C1-4substituída com halo, ciano, nitro, (CR10R20) v1 NRdRd'(CR10R20) v'C (O) R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CRi0R20) v'OR13;
Rb é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,
cicloalquil C3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteoraril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila C1-10, as frações excluindohidrogênio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, OR2', S(0)mR2\ (CH2)n,N(Rio,)S(0)mR2',(CH^n-NÍRio')C(0)R2', (CH2)n'NR4Ri4, (CH2) n (R2 ' ) (R2" ) , ou
N (Rio ' ) -Rh-NH-C (=N-CN) NRqRq' ;
Xi é N(RU), O, S(0)m ou CRi0R20;
Rh é selecionado de uma alquila Ci_io opcionalmentesubstituída, -CH2-C (O)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C (O) N (R10' ) CH2-CH2-, -CH2-N (Rio') C (O) CH2-, -CH2-CH (ORi0 ' ) -CH2, -CH2-C (O) 0-CH2-CH2-, ou -CH2-CH2-0-C (O) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, cicloalquenila C5-7,cicloalquenil C5-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila Ci_i0, fração heterociclicaou heterociclil alquila C1-10, onde todas as frações,excluindo o hidrogênio são opcionalmente substituídas ou Rqe Rq' em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel opcionalmente substituído de 5 a 7 elementos,o anel podendo conter um heteroátomo adicional selecionadode oxigênio, nitrogênio ou enxofre;R2 é hidrogênio, alquila Ci-io, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila C1-10 e onde cada umadessas frações excluindo o hidrogênio, pode seropcionalmente substituída; ou
R2 é a fração (CR10R2o) q1 *i (CR10R20) qC (Ax) (A2) (A3) ou(CRi0R2o)q'C(A1)A2) (A3) ;
R2' é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquilalquila C3_7, arila, arilalquila C1-10, heteroari-la, heteroaril alquila Ci_i0, fração heterociclica ouheterociclil alquila Ci_i0, e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3_7,cicloalquil alquila C3_7, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila Ci_i0, e onde essasfrações excluindo o hidrogênio podem ser opcionalmentesubstituídas; ou
onde R2" é a fração
(CRi0R2o)tXi(CRioR20)qC(A1) (A2) (A3) ;
Ai é uma alquila C1-10 opcionalmente substituída,heterociclico, alquila C1-10 heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila C1-10, arila ou aril alquila C1-10;
A2 é uma alquila opcionalmente substituída,heterociclico, alquila C1-10 heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila C1-10, arila ou aril alquila C1-10;
A3 é hidrogênio ou é uma alquila C1-10 opcionalmentesubstituída;
R3 é alquila Ci-io, cicloalquila C3_7, cicloalquilC3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10, heteroarilalquila C1-10 ou uma fração heterociclil alquila C1-10 e ondecada uma dessas frações pode ser opcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquilaC3-7, cicloalquil C3_7 alquila C1-4, arila, aril alquila C1-4,heterociclico, alquila C1-4 heterociclica ou uma fraçãoheteroaril alquila C1-4, e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas;ou o R4 e R14 em conjunto com nitrogênio ao qual eles estãoligados formam um anel heterociclico opcionalmentesubstituído de 4 a 7 elementos, cujo anel contémopcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou nitrogênio;
R4' e R14' são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila Ci_4, ou R4' e R14'em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam20 um anel heterociclico de 5 a 7 elementos, cujo anel contém,opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de NR9';
R5 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, alquenila C2-4/alquinila C2-4 ou NR4' R14' , excluindo as frações SR5 que sãoSNR4'Ri4', sendo S(0)2Rs S02H e S (0) R5 sendo SOH;
Rg' é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, ou alquila Ci_4;
Rio e R20 são independentemente selecionados emcada ocorrência, de hidrogênio ou alquila C1-C4;
Rio' é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio ou alquila C1-4;
Rn é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio ou alquila Ci_4;
R12 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, alquila C1-4substituída com halo, alquenila C2-4, alquinila C2-4/cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila C1-4,cicloalquenila C5-7, cicloalquenil C5-7 alquila Ci_4, arilaaril alquila Ci_4, heteroarila, heteroaril alquila Ci_4,heterociclila ou uma fração heterociclil alquila C1-4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio podem seropcionalmente substituídas;
Ri3 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, halo alquila C1-4substituída, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3_7,cicloalquil C3-7 alquila Ci_4, cicloalquenila C5-7, cicloalque-nil C5-7 alquila Ci_4, arila, aril alquila Ci_4, heteroarila,heteroaril alquila C1-4, heterociclila ou uma fraçãoheterociclil alquila C1-4 e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são cada qual, independentementeselecionados em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4,cicloalquila C3-6, fração cicloalquil C3-6 alquila C1-4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio, podem seropcionalmente substituídas; ou Rd e Rd' em conjunto com onitrogênio ao qual estão ligados, formam um anelheterociclico opcionalmente substituído de 5 a 6 elementos,cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicionalselecionado de oxigênio, enxofre ou NR9! ;
g é 0 ou um inteiro com um valor de 1, 2, 3 ou 4;
nf é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
m é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
q é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
q1 é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
vf é 0 ou um inteiro com um valor e 1 ou 2;
Z é independentemente selecionado em cadaocorrência, de oxigênio ou enxofre; ou
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional do mesmo.
Outro aspecto da invenção são os compostos dafórmula (Vlf) e (VIg):
<formula>formula see original document page 108</formula>
onde:
Gi e G2 são independentemente, nitrogênio;
G3 é NH;
G4 é nitrogênio;
G5 e Ge são nitrogênio; eG6 e G7 são CH;
R1 é C(Z)N(Ri0' ) (CRi0R2o)vRb, C (Z) O (CRi0R2o) vRb,N(R10')C(Z) (CR10R20) vRb; N(Rio')C(Z)N(Rio') (CR10R20) vRb/
ou
N(R10' )OC(Z) (CRi0R2o)vRb;
R11 é independentemente selecionado em cadaocorrência de halogênio, alquila C1-4, alquila C1-4substituída com halo, ciano, nitro, (CR10R20) v' NRdRd'(CR10R2o)v'C(0)R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CR10R20) v' ORi3;
Rb é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3_7,
cicloalquil C3_7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteoraril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila C1-10, as frações excluindohidrogênio, podem todas ser opcionalmente substituídas;X é R2, OR2\ S(0)mR2', (CH2) n * N (Ri0' ) S (O) mR2' ,
(CH2)n'N (R10' )C(0)R2' , (CH2)n'NR4Ri4, (CH2) n (R2 ' ) (R2" ) , ouN (Rio ' ) -Rh-NH-C (=N-CN) NRqRq' ;
Xi é N(Rn), O, S(0)m ou CRi0R20;
Rh é selecionado de uma alquila C1-10 opcionalmente substituída, -CH2-C (O)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C(0)N(Rio')CH2-CH2-, -CH2-N(Ri0')C(0)CH2-, -CH2-CH (OR10' ) -CH2, -CH2-C (O) 0-CH2-CH2-, ou -CH2-CH2-0-C (O) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3_7 alquila C1-10, cicloalquenila C5_7,cicloalquenil C5_7 alquila C1-10, arila, aril alquila Ci_io,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila C1-10, onde todas as frações,excluindo o hidrogênio são opcionalmente substituídas ou Rqe Rq' em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel opcionalmente substituído de 5 a 7 elementos,o anel podendo conter um heteroátomo adicional selecionadode oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, alquila Ci_io, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila Ci_io,heteroarila, heteroaril alquila Ci_i0, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila Ci_io e onde cada umadessas frações excluindo o hidrogênio, pode seropcionalmente substituída; ou
R2 é a fração (CR10R20) q'Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) ou(CRi0R2o)q'C(A1)A2) (A3) ;
R2' é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquilalquila C3_7, arila, arilalquila Ci_i0, heteroari-la, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclica ouheterociclil alquila Ci_i0, e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3_7,cicloalquil alquila C3_7, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila C1-10, e onde essasfrações excluindo o hidrogênio podem ser opcionalmentesubstituídas; ou
onde R2" é a fração
(CR10R2o)tXi(CRi0R2o)qC(A1) (A2) (A3) ;
Ai é uma alquila C1-10 opcionalmente substituída,heterociclico, alquila C1-10 heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila Ci_10, arila ou aril alquila Ci-io;
A2 é uma alquila opcionalmente substituída,heterociclico, alquila C1-10 heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila Ci_10, arila ou aril alquila Ci_10;
A3 é hidrogênio ou é uma alquila C1-10 opcionalmentesubstituída;
R3 é alquila C1-10, cicloalquila C3-7, cicloalquilC3-7 alquila Ci_io, arila, aril alquila Ci-io, heteroarilalquila C1-10 ou uma fração heterociclil alquila C1-10 e ondecada uma dessas frações pode ser opcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de hidrogênio, alquila Ci_io, cicloalquilaC3-7, cicloalquil C3-7 alquila Ci_4, arila, aril alquila C1-4,heterociclico, alquila Ci_4 heterociclica ou uma fraçãoheteroaril alquila Ci_4, e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas;ou o R4 e R14 em conjunto com nitrogênio ao qual eles estãoligados formam um anel heterociclico opcionalmentesubstituído de 4 a 7 elementos, cujo anel contémopcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou nitrogênio;
R4' e R14' são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila C1-4, ou R41 e Ri41em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formamum anel heterociclico de 5 a 7 elementos, cujo anel contém,opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de NR9' ;
R5 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila Ci-4, alquenila C2-4,alquinila C2_4 ou NR4' Ri4 ' , excluindo as frações SR5 que sãoSNR4'Ri4', sendo S(0)2R5 S02H e S(0)R5 sendo SOH;
R9' é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, ou alquila Ci-4;
R10 e R2o são independentemente selecionados emcada ocorrência, de hidrogênio ou alquila Ci-C4;
R10' é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio ou alquila Ci-4;
R11 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio ou alquila Ci_4;
R12 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila Ci-4, alquila Ci_4substituída com halo, alquenila C2-4, alquinila C2-4,cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila Ci_4,cicloalquenila C5-7, cicloalquenil C5-7 alquila Ci_4, arilaaril alquila Ci-4, heteroarila, heteroaril alquila Ci-4,heterociclila ou uma fração heterociclil alquila Ci_4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio podem seropcionalmente substituídas;
R13 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila Ci_4, halo alquila Ci_4substituída, alquenila C2_4, alquinila C2_4, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila Ci-4, cicloalquenila C5-7, cicloalque-nil C5-7 alquila Ci-4, arila, aril alquila Ci_4, heteroarila,heteroaril alquila Ci_4, heterociclila ou uma fraçãoheterociclil alquila Ci_4 e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são cada qual, independentementeselecionados em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila Ci-4,cicloalquila C3-6, fração cicloalquil C3-6 alquila C1-4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio, podem seropcionalmente substituídas; ou Rd e Rd' em conjunto com onitrogênio ao qual estão ligados, formam um anelheterociclico opcionalmente substituído de 5 a 6 elementos,cuj o anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicionalselecionado de oxigênio, enxofre ou NR91 ;
g é 0 ou um inteiro com um valor de 1, 2, 3 ou 4;
n1 é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
m é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
q é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
q1 é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
v' é 0 ou um inteiro com um valor e 1 ou 2;
Z é independentemente selecionado em cadaocorrência, de oxigênio ou enxofre; ou
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional do mesmo.
Outro aspecto da invenção são os compostos dasfórmulas (Vlh) e (Vli):
<formula>formula see original document page 113</formula>onde:
Gi e G2 são independentemente, nitrogênio;
G3 é NH;
G4 é nitrogênio;
G6 e G7 são nitrogênio; e
G5 e G8 são CH;
Ri é C(Z)N(Rio' ) (CRi0R2o)vRb, C (Z) 0 (CRi0R20) vRb,N(Rio')C(Z) (CRi0R2o)vRb; N (Rio ' ) C (Z) N (R10 ' ) (CRi0R20) vRb;
ou N(Ri0')OC(Z) (CR10R2o)vRb;
Ri' é independentemente selecionado em cadaocorrência de halogênio, alquila Ci-4, alquila Ci_4substituída com halo, ciano, nitro, (CRioR2o) v' NRdRd'(CRi0R20) v'C (0) R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CR10R20) v' 0Ri3;
Rb é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3_7 alquila Ci_i0, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteoraril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila Ci_i0, as frações excluindohidrogênio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, 0R2', S(0)mR2', (CH2)n,N(R1o,)S(0)mR2',(CH2)n,N(Ri0' )C(0)R2' , (CH2)n'NR4R14, (CH2) n (R2 ' ) (R2" ) , ou
N (R10 ' ) -Rh-NH-C (=N-CN) NRqRq' ;
Xi é N(Rn), 0, S(0)m ou CRi0R20/Rh é selecionado de uma alquila C1-10 opcionalmentesubstituída, -CH2-C (0)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C(0)N(Rio' )CH2-CH2-, -CH2-N(Rio' )C(0)CH2-, -CH2-CH (OR10 1 ) -CH2, -CH2-C (0) 0-CH2-CH2-, ou -CH2-CH2-0-C (0) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3_7 alquila Ci_i0, cicloalquenila C5_7,cicloalquenil C5_7 alquila Ci_i0, arila, aril alquila Ci-io,heteroarila, heteroaril alquila Ci-i0, fração heterociclicaou heterociclil alquila Ci-io, onde todas as frações,excluindo o hidrogênio são opcionalmente substituídas ou Rqe Rq' em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel opcionalmente substituído de 5 a 7 elementos,o anel podendo conter um heteroátomo adicional selecionadode oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,
cicloalquil alquila C3_7, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila C1-10 e onde cada umadessas frações excluindo o hidrogênio, pode seropcionalmente substituída; ou
R2 é a fração (CR10R20) q' Xi (CR10R20) qC (Ax) (A2) (A3) ou(CR10R2o)q'C(Ai)A2) (A3) ;
R2' é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquilalquila C3_7, arila, arilalquila C1-10, heteroari-la, heteroaril alquila Ci_i0, fração heterociclica ouheterociclil alquila Ci_i0, e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3_7,cicloalquil alquila C3_7, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila C1-10, e onde essasfrações excluindo o hidrogênio podem ser opcionalmentesubstituídas; ouonde R2" é a fração
(CR10R2o)tXi(CR10R2o)qC(A1) (A2) (A3) ;
Ai é uma alquila Ci-io opcionalmente substituída,heterociclico, alquila Ci-io heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila Ci_io, arila ou aril alquila Ci-io;
A2 é uma alquila opcionalmente substituída,heterociclico, alquila Ci-io heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila Cx_io, arila ou aril alquila Ci-io;
A3 é hidrogênio ou é uma alquila C1-10 opcionalmentesubstituída;
R3 é alquila C1-10, cicloalquila C3-7, cicloalquilC3-7 alquila Ci-io, arila, aril alquila C1-10, heteroarilalquila C1-10 ou uma fração heterociclil alquila C1-10 e ondecada uma dessas frações pode ser opcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquilaC3-7, cicloalquil C3_7 alquila Ci_4, arila, aril alquila Ci_4,heterociclico, alquila Ci_4 heterociclica ou uma fraçãoheteroaril alquila Ci-4, e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas;ou o R4 e R14 em conjunto com nitrogênio ao qual eles estãoligados formam um anel heterociclico opcionalmentesubstituído de 4 a 7 elementos, cujo anel contémopcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou nitrogênio;
R4' e Ri4' são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila Ci_4, ou R41 e Ri4'em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formamum anel heterociclico de 5 a 7 elementos, cujo anel contém,opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de NR9';
Rs é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, alquenila C2_4,alquinila C2_4 ou NR4' R141 , excluindo as frações SR5 que sãoSNR4'Ri4', sendo S(0)2R5 S02H e S(0)R5 sendo SOH;
R9' é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, ou alquila Ci_4;
R10 e R20 são independentemente selecionados emcada ocorrência, de hidrogênio ou alquila Ci-C4;
R10' é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio ou alquila Ci_4;
R11 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio ou alquila Ci-4;
R12 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila Ci_4, alquila Ci_4substituída com halo, alquenila C2-4, alquinila C2-4,cicloalquila C3_7, cicloalquil C3-7 alquila Ci-4,cicloalquenila C5-7, cicloalquenil C5-7 alquila Ci_4, arila aril alquila Ci_4, heteroarila, heteroaril alquila Ci_4,heterociclila ou uma fração heterociclil alquila Ci_4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio podem seropcionalmente substituídas;
R13 é independentemente selecionado em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila Ci_4, halo alquila Ci_4substituída, alquenila C2_4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila Ci-4, cicloalquenila C5-7, cicloalque-nil C5-7 alquila Ci-4, arila, aril alquila Ci-4, heteroarila,heteroaril alquila C1-4, heterociclila ou uma fraçãoheterociclil alquila C1-4 e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rdf são cada qual, independentementeselecionados em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4,cicloalquila C3-6, fração cicloalquil C3-6 alquila C1-4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio, podem seropcionalmente substituídas; ou Rd e Rdf em conjunto com onitrogênio ao qual estão ligados, formam um anelheterociclico opcionalmente substituído de 5 a 6 elementos,cuj o anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicionalselecionado de oxigênio, enxofre ou NR91 ;
g é 0 ou um inteiro com um valor de 1, 2, 3 ou 4;
n! é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
m é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
q é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
q! é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
v1 é 0 ou um inteiro com um valor e 1 ou 2;
Z é independentemente selecionado em cadaocorrência, de oxigênio ou enxofre; ou
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fÍsiologicamente funcional do mesmo.
Outro aspecto da invenção são os compostos dasfórmulas (A) e (Al):<formula>formula see original document page 119</formula>
onde:
G1 e G2 são independentemente, nitrogênio;G3 é NH;G4 é nitrogênio;
Y é C(RX)(RZ), C(0), N(RZ), N (Rw) C (RY) (Rz) ,
oxigênio, OC (RY) (Rz) , S(0)m ou S(0)mC(RY) (Rz) ;
Rx é hidrogênio, alquila C1-2, N(RV)2/ hidróxi, tio,alcóxi C1-2 ou S(0)m alquila C1-2;
RY é hidrogênio ou alquila C1-2;
Rz é hidrogênio ou alquila C1-2;
Rw é hidrogênio ou alquila Ci~2;
Rv é independentemente selecionado de hidrogênioou alquila Ci~2;
R1 é C(Z)N(R10') (CR10R20)vRb, C(Z)0(CRi0R2o)vRb, N(Ri0' )C(Z) (CRi0R20)vRb; N (R10 ' ) C (Z) N (Rio ' ) (CR10R20) vRb;
ou N(Rio')OC(Z) (CRi0R20)vRb;
R10' é independentemente selecionado em cadaocorrência de halogênio, alquila C1-4, alquila C1-4substituída com halo, ciano, nitro, (CR10R20) v1 NRdRd'(CR10R20) v1 C (O) R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CR10R20) v' ORi3;
Rb é hidrogênio, alquila Ci_i0, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3_7 alquila Ci-io, arila, aril alquila Ci-io,heteroarila, heteoraril alquila Ci-io, fração heterociclicaou heterociclil alquila Ci-io, as frações excluindohidrogênio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, 0R2\ S(0)mR2', (CHzJn^CRioMSÍO)^',
(CH2)n,N(R10' )C(0)R2.' , (CH2)n,NR4Ri4, (CH2) n (R2 1 ) (R2" ) , ouN (Rio' ) -Rh-NH-C (=N-CN) NRqRq' ;
Xi é N(Ru), 0, S(0)m ou CR10R20;
Rh é selecionado de uma alquila C1-10 opcionalmente substituída, -CH2-C (O)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(Ri0' )CH2-CH2-, -CH2-N (R10') C (0) CH2-, -CH2-CH (OR10 1 ) -CH2, -CH2-C (0) 0-CH2-CH2-, ou -CH2-CH2-0-C (0) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3_7 alquila Ci_10, cicloalquenila C5_7,cicloalquenil C5-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila Ci_i0, fração heterociclicaou heterociclil alquila C1-10, onde todas as frações,excluindo o hidrogênio são opcionalmente substituídas ou Rqe Rq' em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel opcionalmente substituído de 5 a 7 elementos,o anel podendo conter um heteroátomo adicional selecionadode oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila C1-10 e onde cada umadessas frações excluindo o hidrogênio, pode seropcionalmente substituída; ou
R2 é a fração (CR10R2o) q'Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) ou(CR10R2o)q,C(Ai)A2) (A3) ;
R2' é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3_7,cicloalquilalquila C3-7, arila, arilalquila C1-10, heteroari-la, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclica ouheterociclil alquila C1-10, e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila Ci-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila C1-10, e onde essasfrações excluindo o hidrogênio podem ser opcionalmentesubstituídas; ouonde R2" é a fração
(CR10R2o)tXi(CR1oR2o)qC(A1) (A2) (A3) ;
A1 é uma alquila C1-10 opcionalmente substituída,heterociclico, alquila Ci_i0 heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila C1-10, arila ou aril alquila C1-10;
A2 é uma alquila opcionalmente substituída,heterociclico, alquila C1-10 heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila Ci_i0, arila ou aril alquila C1-10;
A3 é hidrogênio ou é uma alquila C1-10 opcionalmentesubstituída;
R3 é alquila C1-10, cicloalquila C3_7, cicloalquilC3-7 alquila Ci_10, arila, aril alquila C1-10, heteroarilalquila C1-10 ou uma fração heterociclil alquila C1-10 e ondecada uma dessas frações pode ser opcionalmente substituída;R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquilaC3-7, cicloalquil C3-7 alquila Ci_4, arila, aril alquila C1-4,heterociclico, alquila Ci_4 heterociclica ou uma fraçãoheteroaril alquila Ci_4, e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas;ou o R4 e R14 em conjunto com nitrogênio ao qual eles estãoligados formam um anel heterociclico opcionalmentesubstituído de 4 a 7 elementos, cujo anel contémopcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou nitrogênio;
R41 e R141 são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila C1-4, ou R4' e Ri41em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel heterociclico de 5 a 7 elementos, cujo anel contém,opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de NR9';
R5 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, alquenila C2-4,alquinila C2-4 ou NR4' R141 , excluindo as frações SR5 que sãoSNR4'Ri4', sendo S(0)2R5 S02H e S(0)R5 sendo SOH;
R9' é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, ou alquila C1-4;
R10 e R2o são independentemente selecionados emcada ocorrência, de hidrogênio ou alquila C1-C4;
R10' é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio ou alquila Ci_4;
R11 é independentemente • selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio ou alquila C1-4;R12 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila Ci_4f alquila C1-4substituída com halo, alquenila C2-4, alquinila C2-4fcicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila C1-4, cicloalquenila C5_7, cicloalquenil C5-7 alquila C1-4, arilaaril alquila C1-4, heteroarila, heteroaril alquila Ci_4,heterociclila ou uma fração heterociclil alquila C1-4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio podem seropcionalmente substituídas;
R13 . é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, halo alquila C1-4substituída, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-4, cicloalquenila C5-7, cicloalque-nil C5_7 alquila C1-4, arila, aril alquila C1-4, heteroarila,heteroaril alquila C1-4, heterociclila ou uma fraçãoheterociclil alquila C1-4 e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são cada qual, independentementeselecionados em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, fração cicloalquil C3-6 alquila C1-4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio, podem seropcionalmente substituídas; ou Rd e Rd' em conjunto com onitrogênio ao qual estão ligados, formam um anelheterociclico opcionalmente substituído de 5 a 6 elementos, cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicionalselecionado de oxigênio, enxofre ou NR9';
g é 0 ou um inteiro com um valor de 1, 2, 3 ou 4 ;n1 é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;m é O ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
q é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
q' é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
v! é 0 ou um inteiro com um valor e 1 ou 2;
Z é independentemente selecionado em cadaocorrência, de oxigênio ou enxofre; ou
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional do mesmo.
A presente invenção se refere aos compostos dafórmula (A) e fórmula (Al), ou um derivado farmaceuticamenteaceitável dos mesmos. Conforme será prontamente reconhecido,a diferença entre os compostos da fórmula (A) e fórmula(Al), e aqueles da fórmula (I) e (Ia) repousa no ligante Y.Os respectivos termos Ri, R2 e R3 são os mesmos para ambos osgrupos. Para os fins aqui, tudo que for aplicável à fórmula(I) será aplicável à fórmula (A) a menos que de outra formaindicado.
Outro aspecto da invenção são os compostos dasfórmulas (B) e (BI) :
<formula>formula see original document page 124</formula>onde:
G1 e G2 são independentemente, nitrogênio;G3 é NH;G4 é nitrogênio;
Y é C(Rx)(Rz), C(0), N(RZ), N (Rw) C (RY) (Rz) ,oxigênio, OC(RY)(Rz), S(0)m ou S (0) mC (RY) (Rz) ;
Rx é hidrogênio, alquila C1-2, N(RV)2, hidróxi, tio,alcóxi C1-2 ou S(0)m alquila C1-2;
RY é hidrogênio ou alquila C1-2;
Rz é hidrogênio ou alquila Ci~2;
Rw é hidrogênio ou alquila C1-2;
Rv é independentemente selecionado de hidrogênioou alquila C1-2;
Ri é C(Z)N(Rio' ) (CR10R20) vRb, C(Z)0(CRi0R2o)vRb,
N(Rio')C(Z) (CR10R2o)vRb; N(R10')C(Z)N(Rio') (CR10R20) vRb;ou N(Ri0')OC(Z) (CR10R2o)vRb;
R11 é independentemente selecionado em cadaocorrência de halogênio, alquila C1-4, alquila C1-4substituída com halo, ciano, nitro, (CR10R20) v1 NRdRd'(CRioR2o)v'C(0)R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CR10R20) v' 0Ri3;
R12 é hidrogênio, alquila Ci_i0, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila Ci_i0,heteroarila, heteoraril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila Ci_10, as frações excluindohidrogênio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, 0R2', S(0)mR2', (CH2)n,N(Rio')S(0)mR2',(CHsín^CRio')C(0)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2) n (R2 ' ) (R2" ) , ouN (Rio' ) -Rh-NH-C (=N-CN) NRqRq' ;Xi é N(Rii), O, S(0)m ou CR10R20;
Rh é selecionado de uma alquila Ci_io opcionalmentesubstituída, -CH2-C (0)-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C(0)N(Rio' )CH2-CH2-, -CH2-N(R10')C(0)CH2-, -CH2-CH (OR10 ' ) ~CH2, - CH2-C (0) 0-CH2-CH2-, ou -CH2-CH2-O-C (0) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, cicloalquenila C5_7,cicloalquenil C5-7 alquila Ci_i0, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila C1-10, onde todas as frações,excluindo o hidrogênio são opcionalmente substituídas ou Rqe Rq' em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel opcionalmente substituído de 5 a 7 elementos,o anel podendo conter um heteroátomo adicional selecionadode oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fração heterociclica ou heterociclil alquila C1-10 e onde cada umadessas frações excluindo o hidrogênio, pode seropcionalmente substituída; ou
R2 é a fração (CR10R20) q' Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) ou(CRi0R2o)q'C(A1)A2) (A3) ;
R2' é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquilalquila C3-7, arila, arilalquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila C1-10, e onde cada uma dessasfrações, excluindo hidrogênio pode ser opcionalmentesubstituída;
R2" é hidrogênio, alquila Ci-io, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila C1-10, e onde essasfrações excluindo o hidrogênio podem ser opcionalmentesubstituídas; ou
onde R2" é a fração
(CR10R20) tXi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) ;
Ai é uma alquila C1-10 opcionalmente substituída,heterociclico, alquila C1-10 heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila Ci_i0, arila ou aril alquila Ci_i0;
A2 é uma alquila opcionalmente substituída,heterociclico, alquila C1-10 heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila C1-10, arila ou aril alquila Ci_i0;
A3 é hidrogênio ou é uma alquila C1-10 opcionalmentesubstituída;
R3 é alquila C1-10, cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10, heteroarilalquila C1-10 ou uma fração heterociclil alquila C1-10 e ondecada uma dessas frações pode ser opcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila C1-4, arila, aril alquila Ci_4,heterociclico, alquila C1-4 heterociclica ou uma fraçãoheteroaril alquila Ci_4, e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas;ou o R4 e R14 em conjunto com nitrogênio ao qual eles estãoligados formam um anel heterociclico opcionalmentesubstituído de 4 a 7 elementos, cujo anel contémopcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou nitrogênio;
R4' e R141 são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila C1-4, ou R41 e R14'em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formamum anel heterociclico de 5 a 7 elementos, cujo anel contém,opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de NR9' ;
R5 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, alquenila C2-4,alquinila C2-4 ou NR4' R14' , excluindo as frações SR5 que sãoSNR4'R14', sendo S(0)2R5 S02H e S (O) R5 sendo SOH;
R9' é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, ou alquila Ci_4;
R10 e R20 são independentemente selecionados emcada ocorrência, de hidrogênio ou alquila C1-C4;
R10' é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio ou alquila Ci_4;
R11 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio ou alquila Ci_4;
R12 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila Ci_4/ alquila C1-4substituída com halo, alquenila C2-4, alquinila C2-4,cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila C1-4,cicloalquenila C5-7, cicloalquenil C5-7 alquila C1-4, arilaaril alquila C1-4, heteroarila, heteroaril alquila C1-4,heterociclila ou uma fração heterociclil alquila C1-4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio podem seropcionalmente substituídas;
R13 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, halo alquila C1-4substituída, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-4, cicloalquenila C5-7, cicloalque-nil C5-7 alquila C3.-4, arila, aril alquila C1-4, heteroarila,heteroaril alquila Ci_4, heterociclila ou uma fraçãoheterociclil alquila C1-4 e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são cada qual, independentementeselecionados em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4,cicloalquila C3-6, fração cicloalquil C3-6 alquila C1-4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio, podem seropcionalmente substituídas; ou Rd e Rd' em conjunto com onitrogênio ao qual estão ligados, formam um anelheterociclico opcionalmente substituído de 5 a 6 elementos,cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicionalselecionado de oxigênio, enxofre ou NR9';
g é 0 ou um inteiro com um valor de 1, 2, 3 ou 4;
n' é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
m é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
q é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
q' é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
v1 é 0 ou um inteiro com um valor e 1 ou 2;Z é independentemente selecionado em cadaocorrência, de oxigênio ou enxofre; ou
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional do mesmo.
Conforme será prontamente reconhecido, asdiferenças entre os compostos da fórmula (B) e fórmula (BI)e aqueles da fórmula (II) e (lia) repousam no ligante. Osrespectivos termos Ri, R2 e R3, etc. são os mesmos para ambosos grupos. Para os fins aqui, tudo que for aplicável àfórmula (II) será também aplicável à fórmula (B) , a menosque de outra forma indicado.
Em outro aspecto da invenção, é o ligante Y quepode estar presente em um modo semelhante na mesma posiçãopara todas as fórmulas remanescentes, fórmulas (III) e(Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va) , VI) e (VIa-VIi) , aqui. Osrespectivos termos Rlf R2 e R3 etc. serão os mesmos paratodos os grupos.
Outro aspecto da invenção são os compostos dasfórmulas (VIII) e (VlIIa):
<formula>formula see original document page 130</formula>
onde:
G1, G2 são independentemente nitrogênio ou CH,porém Gi e G2 não são ambos nitrogênio;G3 é NH;
G4 é nitrogênio;
Ri é C(Z)N(Ri0' ) (CR10R2o) vRb, C (Z) O (CRi0R20) vRb,N(Ri0' )C(Z) (CR10R20)vRb; N(Rio' )C(Z)N(Rio' ) (CR10R20) vRb; ou N (R10')OC (Z) (CR10R20) vRb;
R1' é independentemente selecionado em cadaocorrência de halogênio, alquila Ci-4, alquila Ci_4substituída com halo, ciano, nitro, (CRi0R2o) v' NRdRd'(CR10R20) v'C (O) R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5ou (CRi0R20) v' OR13 ;
Rb é hidrogênio, alquila Ci_i0, cicloalquila C3_7,cicloalquil C3_7 alquila Ci_i0, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteoraril alquila Ci-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila C1-10, as frações excluindohidrogênio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, OR2', S(0)mR2', (CH2)n,N(R1o,)S(0)mR2',(CH2)n'N (R10' )C(0)R2' , (CH2)n'NR4Ri4, (CH2) n (R2 ' ) (R2" ) , ouN (Rio ' ) -Rh-NH-C (=N-CN) NRqRq' ;
Xi é N(Rn), O, S(0)m ou CR10R20;
Rh é selecionado de uma alquila C1-10 opcionalmente substituída, -CH2-C (O)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C(O)N(Ri0' )CH2-CH2-, -CH2-N(Rio' )C(0)CH2-, -CH2-CH (OR10' ) -CH2, -CH2-C (O) 0-CH2-CH2-, ou -CH2-CH2-0-C (O) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7, cicloalquil C3_7 alquila C1-10, cicloalquenila C5-7,cicloalquenil C5_7 alquila Ci_i0, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclicaou heterociclil alquila Ci_i0, onde todas as frações,excluindo o hidrogênio são opcionalmente substituídas ou Rqe Rq' em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligadosformam um anel opcionalmente substituído de 5 a 7 elementos,o anel podendo conter um heteroátomo adicional selecionadode oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, alquila Ci-io, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila C1-10 e onde cada umadessas frações excluindo o hidrogênio, pode seropcionalmente substituída; ou
R2 é a fração (CR10R20) q' *i (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) ou(CRioR2o)q,C(A1)A2) (A3) ;
R2' é hidrogênio, alquila Ci_i0, cicloalquila C3-7,cicloalquilalquila C3-7, arila, arilalquila Ci_i0, heteroari-la, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclica ouheterociclil alquila C1-10, e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, alquila Ci_i0, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fraçãoheterociclica ou heterociclil alquila C1-10, e onde essasfrações excluindo o hidrogênio podem ser opcionalmentesubstituídas; ou
onde R2" é a fração
(CR10R20)tXi (CR10R2o)qC(A1) (A2) (A3) ;
Ai é uma alquila C1-10 opcionalmente substituída,heterociclico, alquila C1-10 heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila Ci_i0, arila ou aril alquila Ci-i0;
A2 é uma alquila opcionalmente substituída,heterociclico, alquila Ci-io heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila Ci-io, arila ou aril alquila Ci-io;
A3 é hidrogênio ou é uma alquila Ci-io opcionalmentesubstituída;
R3 é alquila C1-10, cicloalquila C3-7, cicloalquilC3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10, heteroarilalquila C1-10 ou uma fração heterociclil alquila C1-10 e ondecada uma dessas frações pode ser opcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquilaC3-7, cicloalquil C3_7 alquila C1-4, arila, aril alquila Ci_4,heterociclico, alquila C1-4 heterociclica ou uma fraçãoheteroaril alquila C1-4, e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas;
ou o R4 e R14 em conjunto com nitrogênio ao qual eles estãoligados formam um anel heterociclico opcionalmentesubstituído de 4 a 7 elementos, cujo anel contémopcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou nitrogênio;
R4' e R14' são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila C1-4, ou R4' e R14'em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formamum anel heterociclico de 5 a 7 elementos, cujo anel contém,opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de NR91 ;
R5 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, alquenila C2-4,alquinila C2-4 ou NR41R14' , excluindo as frações SR5 que sãoSNR4'Ri4', sendo S(0)2R5 S02H e S(0)R5 sendo SOH;
R9' é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, ou alquila Ci_4;
R10 e R2o são independentemente selecionados emcada ocorrência, de hidrogênio ou alquila Ci~C4;
R10' é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio ou alquila Ci-4;
R11 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio ou alquila Ci-4;
R12 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila Ci-4, alquila C1-4substituída com halo, alquenila C2-4, alquinila C2-4,cicloalquila C3_7, cicloalquil C3_7 alquila Ci_4,cicloalquenila C5-7, cicloalquenil C5_7 alquila Ci_4, arilaaril alquila Ci-4, heteroarila, heteroaril alquila Ci_4,heterociclila ou uma fração heterociclil alquila Ci_4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio podem seropcionalmente substituídas;
Rx3 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila Ci_4, halo alquila Ci_4substituída, alquenila C2_4, alquinila C2.4, cicloalquila C3.7,cicloalquil C3_7 alquila Ci-4, cicloalquenila C5_7, cicloalque-nil C5-7 alquila Ci_4, arila, aril alquila Ci-4, heteroarila,heteroaril alquila Ci_4, heterociclila ou uma fraçãoheterociclil alquila Ci_4 e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são cada qual, independentementeselecionados em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4,cicloalquila C3-6, fração cicloalquil C3-6 alquila C1-4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio, podem seropcionalmente substituídas; ou Rd e R<j' em conjunto com onitrogênio ao qual estão ligados, formam um anelheterociclico opcionalmente substituído de 5 a 6 elementos,cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicionalselecionado de oxigênio, enxofre ou NR9!;
g é 0 ou um inteiro com um valor de 1, 2, 3 ou 4;
n1 é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
m é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
q é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
q! é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
v! é 0 ou um inteiro com um valor e 1 ou 2;
Z é independentemente selecionado em cadaocorrência, de oxigênio ou enxofre; ou
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ouderivado fisiologicamente funcional do mesmo.
Em outra modalidade da presente invenção, paracompostos da fórmula (VIII) e (VlIIa), e quaisquer dasoutras fórmulas remanescentes, o termo X pode também ser afração B-Non-Ar-cyc conforme revelado acima.
Em outra modalidade da presente invenção, para ocomposto da fórmula (VIII) e (VlIIa) e quaisquer das outrasfórmulas remanescentes, o termo X pode também ser a fração Xconforme revelada no WO 2004/073628, publicado em setembrode 2004 por Boehm e outros, cuja revelação é incorporadaaqui como referência.
Para os fins aqui, o gabarito contendo as fraçõesGi e G2 terá um sistema de numeração que permitesubstituintes diferentes (Ri e Ri') no anel fenila oupiridila ou pirimidina na posição C4; o termo X na posiçãoC2 e no substituinte R3 na posição Na.
Os respectivos termos Ri, R2, Rx? X e R3, etc. sãoos mesmos para ambos os grupos dentro das fórmulaspropriamente, por exemplo, na fórmula (VIII) e (VlIIa) . Paraos fins aqui, tudo que for aplicável à fórmula (VIII) tambémé aplicável à fórmula (VlIIa), a menos que de outra formaindicado.
É reconhecido que para os compostos da fórmula (I)e (Ia), etc. e aqueles da fórmula (VIII) e (VlIIa), adiferença está na permissão par que as frações Gi e G2 sejamcarbono ou nitrogênio, independentemente. Para fins debrevidade aqui, os compostos remanescentes das fórmulas (II)e (Ha), (III) e (Illa), (IV) e (IVa) , (V) e (Va) , (VI) e(VIa-VIi), podem também ter o mesmo gabarito de farmacoforo de:<formula>formula see original document page 137</formula>
onde:
Gi e G2 são independentemente nitrogênio ou CH,porém Gi e G2 não são ambos nitrogênio;G3 é NH;
G4 é nitrogênio;
Ri é C (Z)N (Rio' ) (CRi0R2o)vRb, C (Z) 0 (CRi0R20) vRb,N(Ri0')C(Z) (CRi0R2o)vRb; N (Rio ' ) C (Z) N (R10 1 ) (CR10R20) vRb;
ou N(Ri0')OC(Z) (CR10R20)vRb;
Ri' é independentemente selecionado em cadaocorrência de halogênio, alquila C1-4, alquila C1-4substituída com halo, ciano, nitro, (CR10R20) v'NRdRd'(CR10R20) v'C (O) Ri2f SR5, S(0)R5, S(0)2R5ou (CRi0R20) v' OR13 ;
Rb é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3.7 alquila Ci-io, arila, aril alquila Ci-io, heteroarila, heteoraril alquila Ci-io, fração heterociclica ou heterociclil alquila Ci-io, as frações excluindo hidrogênio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
X é R2, 0R2', S(0)mR2', (CH2)n'N (R10' ) S (0)mR2' ,
(CH2)n'N (R10' )C(0)R2' , (CH2)n'NR4Ri4, (CH2)n(R2 ' ) (R2") , ou N (Rio 1 ) -Rh-NH-C (=N-CN) NRqRq' ;
Xi é N(Rn), 0, S(0)m ou CR10R20;
Rh é selecionado de uma alquila Ci_i0 opcionalmentesubstituída, -CH2-C (O) -CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C (O) N (Rio' ) CH2-CH2-, -CH2-N(Rio' )C(0)CH2-, -CH2-CH (OR10' ) -CH2/ -CH2-C (O) 0-CH2-CH2-, ou -CH2-CH2-0-C (O) CH2-;
Rq e Rq' são independentemente selecionados em cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, cicloalquenila C5_7, cicloalquenil C5-7 alquila Ci_i0, arila, aril alquila C1-10, heteroarila, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclica ou heterociclil alquila C1-10, onde todas as frações, excluindo o hidrogênio são opcionalmente substituídas ou Rq e Rq' em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel opcionalmente substituído de 5 a 7 elementos, o anel podendo conter um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2 é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila C1-10, heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fração heterociclica ou heterociclil alquila C1-10 e onde cada uma dessas frações excluindo o hidrogênio, pode seropcionalmente substituída; ou
R2 é a fração (CR10R20) q' Xi (CR10R2o) qC (Ai) (A2) (A3) ou (CR10R2o)q'C(A1)A2) (A3) ;
R2' é hidrogênio, alquila Ci_i0, cicloalquila C3-7, cicloalquilalquila C3-7, arila, arilalquila Ci_i0, heteroarila, heteroaril alquila Ci-io, fração heterocíclica ou heterociclil alquila Ci_i0, e onde cada uma dessas frações, excluindo hidrogênio pode ser opcionalmente substituída;
R2" é hidrogênio, alquila Ci-io, cicloalquila C3.7, cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila Ci_10, heteroarila, heteroaril alquila C1-10, uma fração heterocíclica ou heterociclil alquila C1-10, e onde essas frações excluindo o hidrogênio podem ser opcionalmente substituídas; ou
onde R2" é a fração
(CRioR2o)tXi(CRi0R2o)qC(A1) (A2) (A3) ;
Ai é uma alquila C1-10 opcionalmente substituída, heterocíclico, alquila Ci_i0 heterocíclica, heteroarila, heteroaril alquila C1-10, arila ou aril alquila Ci_i0;
A2 é uma alquila opcionalmente substituída, heterocíclico, alquila C1-10 heterocíclica, heteroarila, heteroaril alquila C1-10, arila ou aril alquila Ci_i0;
A3 é hidrogênio ou é uma alquila C1-10 opcionalmente substituída;
R3 é alquila C1-10, cicloalquila C3_7, cicloalquil C3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila. C1-10, heteroaril alquila Ci_i0 ou uma fração heterociclil alquila C1-10 e ondecada uma dessas frações pode ser opcionalmente substituída;
R4 e R14 são cada um independentemente selecionados em cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3_7/ cicloalquil C3-7 alquila Ci_4, arila, aril alquila C1-4, heterocíclico, alquila C1-4 heterocíclica ou uma fração heteroaril alquila Ci-4/ e onde cada uma dessas frações, excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas; ou o R4 e R14 em conjunto com nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído de 4 a 7 elementos, cuj o anel contém opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio;
R41 e R141 são independentemente selecionados em cada ocorrência de hidrogênio ou alquila Ci_4, ou R41 e R141 em conj unto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formam um anel heterocíclico de 5 a 7 elementos, cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de NRg1 ;
R5 é independentemente selecionado em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, alquenila C2-4, alquinila C2-4 ou NR41 Ri41 , excluindo as frações SR5 que são 8^4^14', sendo S(0)2R5 S02H e S(0)R5 sendo SOH;
R91 é independentemente selecionado em cada ocorrência, de hidrogênio, ou alquila C1-4;
Rio e R2o são independentemente selecionados em cada ocorrência, de hidrogênio ou alquila Ci-C4;
Rio1 é independentemente selecionado em cada ocorrência de hidrogênio ou alquila C3.-4;
Rn é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio ou alquila Ci-4;
R12 é independentemente selecionado em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila Ci-4, alquila C1-4 substituída com halo, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila C1-4, cicloalquenila C5-7, cicloalquenil C5-7 alquila Ci-4, arila aril alquila Ci-4, heteroarila, heteroaril alquila C1-4, heterociclila ou uma fração heterociclil alquila C1-4 e onde cada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio podem ser opcionalmente substituídas;
R13 é independentemente selecionado em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, halo alquila C1-4 substituída, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila C1-4, cicloalquenila C5_7, cicloalquenil C5-7 alquila Cx-4, arila, aril alquila Ci_4, heteroarila, heteroaril alquila C1-4, heterociclila ou uma fração heterociclil alquila Ci_4 e onde cada uma dessas frações, excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
Rd e Rd' são cada qual, independentementeselecionados em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, cicloalquila C3-6, fração cicloalquil C3-e alquila Ci_4 e onde cada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas; ou Rd e Rd' em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico opcionalmente substituído de 5 a 6 elementos, cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou NR9' ;g é O ou um inteiro com um valor de 1, 2, 3 ou 4;
n! é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
m é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
q é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;
q1 é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 6;
t é um inteiro com um valor de 2 a 6;
v é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
v' é 0 ou um inteiro com um valor e 1 ou 2;
Z é independentemente selecionado em cada ocorrência, de oxigênio ou enxofre; ou
um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo.
Portanto, os compostos possuindo substituição na posição C4 das fórmulas (III) e (Illa) com o gabarito de farmacoforo G1/G2 de carbono ou nitrogênio, seriam considerados compostos da fórmula (X) e (Xa), etc.
Apropriadamente, a sintese para fabricação dos compostos da fórmula (VIII), (IX), (X), etc. é conhecida dos versados na arte. Processos semelhantes são providos no WO 2004/073628, publicado em setembro de 2004, Boehm e outros, e nos US 6.809.199 cujas revelações são incorporadas aqui como referência. É também reconhecido que, a fim de ter-se uma variedade de grupos Ri, R2, X e R3 diferentes etc. alguns substituintes opcionais podem precisar ser adequadamente protegidos para obter compatibilidade com as reações conforme ressaltado aqui. A desproteção subseqüente naqueles casos então forneceria compostos da natureza geralmente revelada.Deve ser entendido que a presente invenção cobre todas combinações de grupos específicos e preferidos descritos aqui acima. Deve também ser entendido que a presente invenção engloba compostos da fórmula (I) , nos quais um grupo especifico ou parâmetro, por exemplo, R5, Re, Rg, Rio, Rn, R12/ R13, P/ n ou q, etc. pode ocorrer mais de uma vez. Em tais compostos, será apreciado que cada grupo ou parâmetro é independentemente selecionado dos valores listados. Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em uma fórmula (conforme descrito aqui), sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em cada outra ocorrência.
Compostos específicos de acordo com a invenção incluem aqueles mencionados nos exemplos e seus derivados farmacêuticos.
Conforme usado aqui, o termo "farmaceuticamente aceitável" significa um composto que é apropriado para uso farmacêutico e veterinário. Sais e solvatos dos compostos da invenção que são apropriados para uso na medicina são aqueles onde o contraion ou solvente associado é farmaceuticamente aceitável. Contudo, sais e solvatos possuindo contraions não farmaceuticamente aceitáveis ou solventes associados estão dentro do escopo da presente invenção, por exemplo, para uso como intermediários na preparação de outros compostos da invenção e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Como usado aqui, o termo "derivadofarmaceuticamente aceitável" significa qualquer salfarmaceuticamente aceitável, solvato ou promedicamento, por exemplo, éster, de um composto da invenção, que, mediante administração ao receptor é capaz de prover (direta ou indiretamente) um composto da invenção ou um metabólito ativo ou residuo do mesmo. Tais derivados são reconhecíveis aos versados na arte, sem experimentação indevida. Não obstante, é feita referência ao ensinamento de Buger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5a Edição, volume 1: Principies and Practice, que é incorporado aqui como referência à medida do ensinamento de tais derivados. Em uma modalidade, os derivados farmaceuticamente aceitáveis são sais, solvatos, ésteres, carbamatos e ésteres fosfato. Em outra modalidade, os derivados farmaceuticamente aceitáveis são sais, solvatos e ésteres. Ainda em outra modalidade da invenção, os derivados farmaceuticamente aceitáveis são sais e ésteres, especificamente sais.
Os compostos da presente invenção podem estar na forma de e/ou podem ser administrados como um sal farmaceuticamente aceitável. Para uma revisão nos sais apropriados vide Berge e outros, J. Pharm. Sic. 1977, 66, 1-19.
Tipicamente, um sal farmaceuticamente aceitável pode ser prontamente preparado usando um ácido desejado ou base, conforme apropriado. 0 sal pode precipitar da solução e ser coletado por filtração ou pode se recuperado por evaporação do solvente.
Os sais dos compostos da presente invenção podem compreender, por exemplo, sais de adição de ácido resultantes da reação de um ácido com um átomo de nitrogêniopresente no composto da fórmula (I). Os sais englobados nesse termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se referem aos sais não tóxicos dos compostos dessa invenção. Sais de adição apropriados são formados de ácidos que formam sais não tóxicos e exemplos são acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitratrato, borato, brometo, acetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etanossulfonato, formato, fumarato, gliceptato, gliconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexiresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, fosfato de hidrogênio, iodridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, brometo de metila, nitrato de metila, sulfato de metila, maleato de monopotássio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, oxalato, oxaloacetato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, piruvato, poligalacturonato, sacarato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodeto, trifluoracetato e valerato.
Sais de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de amônio, tais como, um as de trimetilamônio, sais de metal alcalino, tais como aqueles de sódio e potássio, sais de metal alcalino terroso, tais como aqueles de cálcio e magnésio e sais com bases orgânicas, incluindo sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, tais como, isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, dicicloexil amina e N-metil-D-glucamina.Os versados na arte da química orgânica apreciarão que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes onde eles são reagidos ou dos quais são precipitados ou cristalizados. Esses complexos são conhecidos como "solvatos". Conforme usado aqui, o termo "solvato" se refere a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (nessa invenção, um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmo) e um solvente. Tais solventes para a finalidade da invenção podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes apropriados incluem água, metanol, etanol e ácido acético. Preferivelmente, o solvente usado é um solvente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de solventes apropriados farmaceuticamente aceitáveis incluem água, etanol e ácido acético. Mais preferivelmente o solvente usado é água. Um complexo com água é conhecido como um "hidrato". Os solvatos do composto da invenção estão dentro do escopo da invenção.
Conforme usado aqui, o termo "promedicamento" significa um composto que é convertido dentro do corpo, por exemplo, por hidrólise no sangue, em sua forma ativa que possui efeitos medicinais. Promedicamentos farmaceuticamente aceitáveis são descritos em T. Higuchi e V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, volume 14 de A.C.S.
Symposium
Series; Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Assóciation and Pergamon Press, 1987; e em D. Fleisher, S. Ramon e H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitationsovercome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, cada um dos quais sendo incorporado aqui como referência.
Os promedicamentos são quaisquer veiculos covalentemente ligados que liberam um composto da fórmula (I) in vivo quando tal promedicamento é administrado a um paciente. Os promedicamentos são geralmente preparados por modificação dos grupos funcionais, de modo que a modificação é clivada, tanto por manipulação de rotina quanto in vivo,rendendo o composto de origem. Os promedicamentos incluem, por exemplo, compostos dessa invenção onde grupos hidróxi ou amina são ligados a qualquer grupo que, quando administrado a um paciente, cliva para formar os grupos hidróxi ou amina. Assim, exemplos representativos dos promedicamentos incluem (porém não são limitados) ao acetato, formato e derivados de benzoato de grupos funcionais de álcool e amina dos compostos da fórmula (I). Adicionalmente, no caso do ácido carboxilico (-COOH), os ésteres podem ser empregados, tais como, ésteres metilicos, ésteres etilicos e semelhantes. Os ésteres podem ser ativos propriamente e/ou podem ser hidrolizáveis sob condições in vivo no corpo humano. Grupos és ter hidrolizáveis in vivo apropriados e farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles que se rompem prontamente no corpo humano para deixar o ácido de origem ou seu sal.
Conforme usado aqui, "opcionalmente substituído" amenos que especificamente definido significa grupos tais como halogênio, flúor, cloro, brorno ou iodo; hidróxi; alquila Ci_i0 substituída com hidróxi; alcóxi Ci_i0, tal como,metóxi ou etóxi; alcóxi Ci_i0 substituído com halo; S(0)m alquila, tal como, metil tio, metilssulfinila ou metil sulfonila; uma cetona (-C(O)), ou um aldeido (-C(0)R6')/ tal como, C(0) alquila Ci-i0 ou C(0) arila, onde Rô' é hidrogênio, alquila Ci_i0, cicloalquila C3-7, heterociclila, heterociclil alquila Ci_i0, arila, aril alquila Ci_i0, heteroarila ou heteroaril alquila Ci-io (e onde as frações Rg' , excluindo hidrogênio, podem ser própria e opcionalmente substituídas 1 ou 2 vezes, independentemente por halogênio; hidróxi; alquila substituída com hidróxi; alcóxi Ci-4; S(0)m alquila Ci~4; amino, alquil amino Ci_4 mono e dissubstituido; alquila-Ci-4, ou CF3) ; C(0)0R6'; NR4' R14' , onde R4' e Ri4' são cada um independentemente hidrogênio ou alquila Ci-4, tal como, alquil amino Ci_4 mono e dissubstituido ou onde a R4' Ri4' pode ciclizar em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão anexados para formar um anel de 5 a 7 elementos que contém, opcionalmente, um heteroátomo adicional, selecionado de O/N/S; alquila Ci_i0, cicloalquila C3_7, ou grupo cicloalquila c3-7 alquila Ci_10, tal como metila, etila, propila, isopropila, t-butila, etc. ou ciclopropil metila; alquila Ci_i0 substituída com halo, tal como CF2CF2H ou CF3; uma arila opcionalmente substituída, tal como, fenila ou uma arilalquila opcionalmente substituída, tal como, benzila ou fenetila, onde essas frações contendo arila podem também ser substituídas uma a duas vezes com halogênio; alquila substituída com hidróxi; alcóxi Ci-4; S(0)m alquila Ci-4; amino, alquil amino Ci-4 mono e dissubstituido, alquila Ci-4 ou CF3.Sais farmaceuticamente aceitáveis, apropriados, são bem conhecidos dos versados na arte e incluem sais formados com ácidos ou bases orgânicos e inorgânicos. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados do ácido clorídrico, bromidrico, sulfúrico, citrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoracético, trifenilacético, sulfâmico, sulfanilico, succinico, oxálico, fumárico, maleico, málico, glutâmico, aspártico, oxaloacético, derivados do ácido alquil sulfônico, tais como, metanossulfônico ou etano sulfônico, derivados do ácido arilssulfônico, tais como, p-tolueno sulfônico, m-tolueno sulfônico, benzeno sulfônico, canfor sulfônico, 4-clorobenzeno sulfônico, 4-bormobenzeno sulfônico, 4-fenilbenzeno sulfônico, naftaleno sulfônico ou naftalenodissulfonico), fenil acético, mandélico,
salicilico, glutárico, glucônico, tricarbalilico, cinâmico, cinâmico substituído (por exemplo, cinâmico substituído por fenil, metil, ciano, metóxi ou halo, incluindo ácido 4-metil e 4-metóxi cinâmico), ascórbico, oléico, naftóico, hidróxi naftóico (por exemplo, 1- ou 3-hidróxi-2-naftóico) , naftaleno acrílico (por exemplo, naftaleno-2-acrilico) , benzóico, 4-metóxi benzóico, 2- ou 4-hidróxi benzóico, 4-cloro benzóico, 4-fenil benzóico, benzeno acrílico (por exemplo 1,4-benzeno diacrilico) e ácidos isetiônicos.
Sais de base farmaceuticamente aceitáveis incluemsais de amônio, sais de metal alcalino, tais como aqueles de sódio e potássio, sais de metal alcalino terroso, tais como aqueles de cálcio e magnésio e sais com bases orgânicas,tais como, dicicloexil amina e N-metil-D-glucamina.
Além disso, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) podem ser formados com um cátion farmaceuticamente aceitável, por exemplo, se um grupo substituinte compreender uma fração carbóxi. Cátions farmaceuticamente aceitáveis apropriados são bem conhecidos dos versados na arte e incluem cátions a1calinos, alcalino terrosos, amônio e amônio quaternário.
0 termo "halo" óu "halogênios" é usado aqui para significar halogênios, cloro, flúor, bromo e iodo.
Conforme usado aqui, o termo "alquila Ci-io" ou "alquila" ou "alquila 1-10" é usado aqui como significando ambas cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo o número especificado de átomos de carbono, por exemplo, alquila Ci_i0 significa uma cadeia alquila linear ou ramificada de pelo menos 1, e no máximo 10 átomos de carbono, a menos que o comprimento da cadeia seja de outra forma limitado. Exemplos de "alquila" conforme usados aqui incluem, porém não são limitados a metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, isobutila, isopropila, sec-butila, t-butila ou t-butila e hexila e semelhantes.
Conforme usado aqui, o termo "alquenila" se refere às cadeias de hidrocarboneto lineares ou ramificadas contendo o número especifico de átomos de carbono e contendo, pelo menos, uma ligação dupla. Por exemplo, alquenila C2-6 significa uma alquenila linear ou ramificada contendo pelo menos 2 e no máximo 6 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação dupla. Exemplos de"alquenila" conforme usados aqui incluem, porém não são limitados a etenila, 2-propenila, 3-butenila, 2-butenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 3-metil-2-butenila, 3-metilbut-2-enila, 3-hexenila, 1,l-dimetilbut-2-enila e semelhantes.
Conforme usado aqui, o termo "alcóxi" se refere aos grupos alcóxi de cadeia linear ou ramificada contendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, alcóxi Ci-6 significa um alcóxi linear ou ramificado contendo pelo menos 1 e no máximo 6 átomos de carbono. Exemplos de "alcóxi" conforme usados aqui incluem, porém não são limitados a metóxi, etóxi, propóxi, prop-2-óxi, butóxi, but-2-óxi, 2-metilprop-l-óxi, 2-metilprop-2-óxi, pentóxi e hexilóxi.
Conforme usado aqui, o termo "cicloalquila" se refere aos radicais ciclicos, tais como, anel hidrocarboneto não aromático contendo um número especifico de átomos de carbono. Por exemplo, cicloalquila C3-7 significa um anel não aromático contendo pelo menos três, e no máximo sete átomos de carbono no anel. Exemplos representativos de "cicloalquila" conforme usados aqui incluem, porém não são limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila e semelhantes.
O termo "cicloalquenila" é usado aqui para significar radicais ciclicos, tais como, anel hidrocarboneto não aromático contendo um número especificado de átomos de carbono, preferivelmente de 5 a 7 carbonos, que possuem pelo menos uma ligação incluindo, porém não limitada a ciclopentenila, cicloexenila e semelhantes.O termo "alquenila" é usado aqui em todas as ocorrências para significar radical de cadeia linear ou ramificada de 2-10 átomos de carbono, a menos que o comprimento da cadeia seja limitado a isso, incluindo porém não limitado a etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-metil-l-propenila, 1-butenila, 2-butenila e semelhantes.
O termo "arila" é usado aqui para significar fenila, naftila e indeno.
Os termos "anel de heteroarila", "fração heteroarila" e "heteroarila" são usados aqui para significar um anel de hidrocarboneto insaturado de cinco a sete elementos, monociclico, contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos de anéis heteroarila incluem, porém não são limitados a furila, piranila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, oxadiazolila, oxatiadiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila e uracila. Os termos "anel de heteroarila", "fração heteroarila" e "heteroarila" devem ser usados aqui para se referir aos anéis aromáticos fundidos compreendendo, pelo menos, um heteroátomo selecionado de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Cada um dos anéis fundidos pode conter cinco ou seis átomos de anel. Exemplos de anéisaromáticos fundidos incluem, porém não estão limitados a indolila, isoindolila, indolizinila, azaindolila,benzoxazolila, benzimidazolila, benzotiazolila,benzofuranila, benzotiofenila, quinolila, isoquinolila,quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, cinolinila, purinila e ftalazinila.
Os termos "anéis heterocíclicos", "frações heterociclicas" e "heterociclila" são usados aqui para significar um anel de hidrocarboneto monociclico de três a sete elementos, saturado, não aromático ou insaturado contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de frações de nitrogênio, oxigênio, enxofre ou enxofre oxidado, tais como, S(0)m e m é 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1 ou 2. Os termos "anéis heterocíclicos", "frações heterociclicas" e "heterociclila" podem ser referir aos anéis fundidos, saturados ou parcialmente saturados e onde um dos anéis pode ser aromático ou heteroaromático. Cada um dos anéis fundidos pode ter de quatro a sete átomos no anel. Exemplos de grupos heterociclila incluem, porém não estão limitados às versões saturadas ou parcialmente saturadas das frações heteroarila, conforme definido acima, tais como, tetraidropirrol, tetraidropirano, tetraidrofurano, tetraidrotiofeno (incluindo versões oxidadas da fração de enxofre), azepina, diazepina, aziridinilá, pirrolinila, pirrolidinila, 2-oxo-l-pirrolidinila, 3-oxo-l-pirrolidinila, 1,3-benzodioxol-5-il, imidazolinila, imidazolidinila, indolinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolino e tiomorfolino (incluindo versões oxidadas da fração enxofre).
O termo "arilalquila" ou "heteroarilalquila" ou "heterociclilalquila" é usado aqui para significar alquila C1-4 (conforme definido acima) anexada a uma fração arila, heteroarila ou heterociclica (conforme também definidoacima) a menos que de outra forma indicado.
0 termo "sulfinila" é usado aqui para significar o oxido S (0) do sulfeto correspondente, o termo "tio" se refere ao sulfeto e o termo "sulfonila" se refere à fração S (0) 2 completamente oxidada.
0 termo "aroila" é usado aqui para significar C(0)Ar, onde Ar é fenila, naftila ou derivado aril alquila, tal como definido acima, tal grupo incluindo porém não limitado à benzila ou fenetila.
0 termo "alcanoila" é usado aqui para significar C (O) alquila Ci_i0 onde a alquila é conforme definida acima.
Conforme usado aqui, o termo "opcionalmente" significa que o (s) evento (s) descrito(s) subseqüentemente pode(m) ou não ocorrer e inclui ambos o (s) evento(s) que ocorre(m) e evento (s) que não ocorre(m) .
Conforme usado aqui, o termo "substituído" se refere à substituição com um substituinte ou substituintes denominados, graus múltiplos de substituição sendo permitidos, a menos que de outra forma declarado.
Deve ser entendido que a presente invenção cobre todas as combinações de grupos específicos e preferidos descritos aqui acima. Deve ser entendido que a presente invenção engloba compostos da fórmula (I) onde um grupo especifico ou parâmetro, por exemplo, R5, R6, R9, Rio/ Rn, Ri2f Ri3/ n, m, ou t, etc. pode ocorrer mais de uma vez. Em tais compostos, será apreciado que cada grupo ou parâmetro é independentemente selecionado dos valores listados. Quando qualquer variável ocorre mais de uma vez em uma fórmula(conforme descrito aqui), sua definição em cada ocorrência depende de sua definição em cada outra ocorrência.
Com relação aos estereoisômeros, os compostos das fórmulas aqui podem ter um ou mais átomo de carbono assimétrico e podem ocorrer como racematos, misturas racêmicas e como enantiômeros ou diastereômeros individuais. Todas tais formas isoméricas estão incluídas na presente invenção, incluindo misturas das mesmas.
Isomerismo Cis (E) e trans (Z) pode também ocorrer. A presente invenção inclui os estereoisômeros individuais do composto da invenção e, onde apropriado, as formas tautoméricas individuais dos mesmos, em conjunto com misturas dos mesmos.
A separação dos diastereoisômeros ou isômeros cis e trans pode ser obtida por técnicas convencionais, por exemplo, por cristalização fracional, cromatografia ou HPLC. Uma mistura estereoisomérica do agente pode também ser preparada de um intermediário opticamente puro ou por resolução, tal como, HPLC do racemato correspondente, usando um suporte quiral apropriado ou por cristalização fracional dos sais diastereoisoméricos formados por reação do racemato correspondente com um ácido ou base opticamente adequado, conforme apropriado.
Adicionalmente, algumas formas cristalinas dos compostos das fórmulas aqui podem existir como polimorfos, que são incluídos na presente invenção.
Compostos exemplificados dos compostos dessa invenção incluem os racematos ou formas opticamente ativasdos compostos dos exemplos de trabalho aqui e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos dessa invenção podem ser obtidos por uma variedade de métodos, incluindo quimica padrão. Conforme definido anteriormente, variável continuará a ter o significado definido anteriormente, a menos que de outra forma indicado. Métodos sintéticos gerais ilustrativos são estabelecidos a seguir e então compostos específicos da invenção são preparados nos Exemplos de trabalho.
Métodos de fabricação
Os compostos das fórmulas (I) e (Ia) , (II) e (Ha), (III) e (Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va) , (VI), (Vla-Vli), (VIII) e (VHIa), (A), (Al), (B) , e (BI) podem ser obtidos por aplicação dos procedimentos sintéticos descritos aqui. A sintese provida é aplicável à produção de compostos das fórmulas aqui possuindo uma variedade de grupos Ri, R2, X e R3 diferentes que são reagidos, empregando substituintes opcionais que são adequadamente protegidos para obter compatibilidade com as reações ressaltadas aqui. A desproteção subseqüente, naqueles casos, então fornece compostos da natureza geralmente revelada. Enquanto uma fórmula especifica com grupos substituintes específicos é mostrada aqui, a sintese é aplicável a todas as fórmulas e todos os grupos substituintes aqui.
Uma vez que os núcleos foram estabelecidos, compostos adicionais das fórmulas (I) e (Ia), (II) e (lia), (III) e (Illa) , (IV) e (IVa) , (V) e (Va) , (VI) e (VIa-VIi) podem ser preparados por aplicação de técnicas padrão parainterconversão de grupo funcional, bem conhecida na arte. Por exemplo: C(0)NR4Ri4 de C02CH3 por aquecimento com HNR4R14 em CH3OH com ou sem cianeto catalitico ou de metal estequiométricô ou trimetil alumínio, por exemplo, NaCN; OC(0)Re de OH por exemplo com ClC(0)Re nas bases tais como trietilamina e piridina; NR10-C (S) NR4R14 de NHR10 com um alquilisotiocianato, ou ácido tiociânico e C1C(S)NR4Ri4; NRi0C(0)OR6 de NHR10 com um cloroformato de alquila ou arila; NRi0C(O)NR4H de NHR10 por tratamento com um isocianato, por exemplo, R4N=C=0; NRio-C(0)Re de NHR10 por tratamento com Cl-C (0) R6 em piridina; C (=NR10) NR4R14 de C (NR4R14) S com H3NRio+OAc~ por aquecimento em álcool; C(NR4Ri4)SR6 de C(S)NR4Ri4 com Re-l em um solvente inerte, por exemplo, acetona; NR10SO2R7 de NHR10 por tratamento com CISO2R7 por aquecimento nas bases tais como piridina; NRi0C(S)R6 de NRioC(0)Re por tratamento com reagente de Lawesson [2,4-bis (4-metoxifenil)-2,3,2, 4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto]; NR10SO2CF3 de NHR10 com anidrido triflico e base, onde R6, Rio/ R4 e R14 são conforme definidos na fórmula (I) aqui.
Os precursores dos grupos Ri, R2 e R3 podem ser outros grupos Ri, R2 e R3, etc. que podem ser interconvertidos por aplicação de técnicas padrão para interconversão de grupo funcional. Por exemplo, onde a fração é uma alquila Ci_io substituída por halo, a mesma pode ser convertida no derivado alquila C1-10 N3 correspondente, por reação com um sal de azida apropriado e após isso, caso desejado, pode ser reduzido ao composto alquila C1-10 NH2 correspondente, que por sua vez por ser reagido comR7S(0)2X!, onde X' é halo (por exemplo, cloro) para render o composto alquila Ci-io NHS(0)2R7 correspondente.
Alternativamente, onde a fração é alquila Ci-io substituída por halo, a mesma pode ser reagida com uma amina R4Ri4aNH para render o composto alquila Ci-io NR4R14 correspondente, ou pode ser reagida com sal de metal alcalino de R7SH para render o composto alquila Ci-io SR7 correspondente.
Conforme citado acima, pode ser desejável durante a síntese dos compostos dessa invenção derivatizar os grupos funcionais reativos na molécula sofrendo reação, de modo a evitar reações colaterais indesej áveis. Grupos funcionais tais como, hidróxi, amino e grupos ácido são tipicamente protegidos com grupos apropriados que podem ser prontamente removidos quando desej ado. Grupos de proteção comum apropriados para uso com grupos hidroxila e grupos nitrogênio são bem conhecidos na arte e descritos em muitas referências, por exemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene e outros, John Wiley & Sons, New York, New York, (2a edição, 1991 ou a versão anterior de 1981) . Exemplos apropriados de grupos de proteção hidroxila incluem grupos de formação de éter, tais como, grupos benzila e arila, tais como, t-butoxicarbonila (Boc), éteres silila, tais como, t-butildimetila ou t-butildifenila e éteres alquila, tais como, metila, conectados por uma cadeia alquila de ligação variável, (CRi0R2o)n- Grupos de proteção amino podem incluir benzila, arila, tais como grupos acetila e trialquilsilila. Grupos ácido carboxílico são tipicamenteprotegidos por conversão em um éster que pode ser facilmente hidrolizado, por exemplo, tricloroetila, t-butila, benzila e semelhantes.
Sais de adição de ácido farmacêuticos dos compostos das várias fórmulas descritas aqui podem ser obtidos de modo conhecido, por exemplo, por tratamento dos mesmos com uma quantidade apropriada de ácido na presença de um solvente apropriado.
Uma ilustração da preparação dos compostos da presente invenção é mostrada no esquema a seguir. Para fins aqui, os compostos nos Esquemas são mostrados com um grupo S-metila ou S (O) 2_metila que julga-se represente o grupo S (0) m-Rg, onde Rg é uma alquila Ci_io conforme descrita nas fórmulas a seguir.
A preparação dos compostos com a fórmula I pode ser obtida através do composto 6, que por sua vez pode ser construído do aIdeido 1 ou nitrila 2, conforme mostrado no Esquema 1. Os grupos abandonadores (LG, descrito como Grupo Abandonador 1 (LG1) & LG3) em 1 (ou 2), ou em qualquer lugar, podem ser selecionados independentemente de -Cl, -Br, -I ou -OTf e esses grupos podem ser instalados através da transformação de outro grupo funcional (por exemplo, -0H) seguindo-se os métodos bem conhecidos na arte (por exemplo, tratamento do composto -0H com P0C13) .
0 Método A é para conversão de 1 em 2. Os exemplos dos métodos incluem, porém não são limitados à condensação com NH20H seguido por tratamento com cloreto de tionila (S0C12) [por exemplo, Santilli e outros, J. Heterocycl.Chem. (1971), 445-53] ou oxidação do grupo -CHO em -COOH seguido por formação de uma amida primária (-CONH2) e tratamento com P0C13. 0 Método A apropriado pode também ser utilizado para fornecer a conversão de 4 em 3 - Esquema I.
0 Método B é para deslocamento seletivo de aldeido 1 apropriado ou nitrila 2 com uma amina (R3-NH2) . Este tipo de deslocamento pode ser obtido usando trietilamina e a amina desejada R3NH2 no clorofórmio a temperatura ambiente por 10 minutos. A reação foi muito eficaz para uma faixa de alquil aminas (78-95% de rendimento). Para arila ou heteroaril aminas, temperaturas elevadas (refluxo), tempo de reação mais longo (24 horas) e presença de NaH (ou Na) podem ser necessários para término da reação. O uso da base seria omitido quando 3 ou mais equivalentes da amina desejada fossem usados. Outras bases apropriadas incluem, porém não estão limitadas a piridina, diisopropil etilamina ou pirrolidina, que podem também ser usadas em um solvente orgânico apropriado, incluindo, porém não limitado a THF, éter dietilico, DCM, DMF, DMSO, tolueno ou dioxano.
O Método C é para redução de nitrila 3 em amina 5. 5 pode ser considerada uma amina primária (NH2) , uma amina secundária (em razão de -NH(R3)) ou uma amina (como contém nitrogênio básico). Esse método inclui, porém não está limitado a BH3 em solvente orgânico apropriado, tal como, THF, DCM, tolueno, DMSO, éter dietilico ou dioxano. Outros reagentes de redução apropriados incluem, porém não estão limitados ao NaBH4, LAH ou DIBAL. O método C pode requerer temperaturas elevadas (por exemplo, aquecimento, refluxo ouirradiação com microondas). Outro exemplo do método é hidrogenação (H2) na presença de metais de transição (por exemplo, Pd/C, Ni-Raney, PdCl2) .
O Método D é para a ciclização de 5 em 6. Esse método requer a presença de um reagente de ciclização (por exemplo, CDI, C0C12, tri-fosgeno ou cloroformato de fenila, cloroformato de metila). A presença de uma base apropriada pode ajudar a reação a chegar ao término e exemplos dessa base incluem, porém não estão limitados a trietil amina, diisopropiletil amina ou pirrolidina. O solvente de reação pode ser DCM, THF, tolueno, DMSO ou DMF.
O Método E é para a instalação do grupo -X [por exemplo, 6 em 7, 70 em (i), 11 em (1) ou 9 em 12]. Isso pode ou não requerer primeiro a conversão de sulfeto (-SMe) em sulfóxido (-SOMe) ou sulfona (S02Me) . Essa conversão pode ser obtida usando ácido meta-cloroperóxi benzóico (mCPBA) em com alto rendimento e pureza. Métodos de oxidação apropriados para uso aqui incluem uso de um ou dois equivalentes do ácido meta-cloroperóxi benzóico (mCPBA) ou Oxone(R) para fornecer os sulfóxidos ou sulfonas. A oxidação dos sulfetos em sulfóxidos ou sulfonas pode também ser efetuada por Os04 e N-óxido amina catalitica, peróxido de hidrogênio, peróxido de hidrogênio/NaW04 e outros perácidos, oxigênio, ozone, peróxidos orgânicos, potássio e permanganato de zinco, perssulfato de potássio e hipoclorito de sódio. 0 deslocamento subseqüente do grupo sulfona -SC^Me (da mesma forma, todas reações de deslocamento mencionadas abaixo podem ser obtidas usando sulfeto - SMe ou sulfóxido -SOMe) requer um nucleófilo apropriado (por exemplo, amina, álcool) contendo a unidade -X, Os deslocamentos com aminas foram geralmente realizados com um excesso de amina em lime tilpir rol idina (Barvian e outros, J. Med. Chem. (2000) , 4606-4616). Uma ampla faixa de aminas primárias sofreu essa reação com excelentes rendimentos. Em alguns casos (no deslocamento O ou formação de sulfonamida) um ânion do nucleófilo foi preparado com base (geralmente hidreto de sódio) em DMF (ou DMSO) e então adicionado à sulfona. Os rendimentos para essas reações foram geralmente menores. A sulfona pode ser deslocada por alquilâminas primárias ou secundárias, sem catalise de base adicional, preferivelmente em um solvente aprótico polar, tal como, porém não limitado a N-metil pirrolidin-2-ona (NMP) e em temperaturas variadas dependendo da nucleofilicidade da amina. Por exemplo, o deslocamento da sulfona com etanolamina, em NMP, ocorre em 30 minutos a 65°C, enquanto uma amina mais escondida, tal como, tris(hidróxi metil)-amino metano pode requerer temperaturas elevadas e tempos de reação estendidos (80°C por um tempo de reação de 24 horas) . A sulfona pode ser também deslocada por uma amina primária ou secundária com uma base não nucleófila adicional (por exemplo, DIPEA) em solventes apróticos, tais como DCM, CH3CN, NMP e em temperaturas variadas, dependendo da nucleofilicidade da amina.
A sulfona pode também ser deslocada com uma arilamina substituída ou heteroarilamina em temperaturas elevadas, algumas vezes requerendo a formação de ânion de arila ou heteroarilamina com hidreto de sódio ou outra baseapropriada, em DMSO. Além disso, a sulfona pode serprontamente deslocada com sais de aluminio de arila ouheteroaril aminas conforme descrito anteriormente naliteratura de patente (vide, por exemplo, W099/32121, cujarevelação é incorporada aqui como referência) . Da mesmaforma, sulfona pode ser deslocada com arila ou heteroarilaou alquil tióis ou alquila ou arila ou álcoois heteroarila.Análogos contendo sulfonas como os substituintes X podem serdeslocados com alcóxido de sódio no álcool oualternativamente alcóxido reativo ou nucleófilos fenóxidoque podem ser gerados do álcool ou f enol com uma baseapropriada, tal como sódio, NaH ou bistrimetilsilil amidasódio em um solvente aprótico polar, tal como, DMSO ouoperados como uma reação pura. De modo semelhante, a sulfonapode ser deslocada com nucleófilos de carbono. Osnucleófilos de carbono apropriados incluem, porém não estãolimitados aos reagentes de Grignard, reagentes de Grignardalquila ou organometálicos correlatos, tais como, organolitio, zinco, estanho, cobre ou boro. Essas reações podem,em alguns casos, requerer catalise de metal de transição talcomo, com catalisador Pd ou Ni.
0 Método F é para acoplamento com grupos arilaapropriados para converter 7 nos compostos da fórmula (I)(ou 6 a 10). Essa transformação pode ser obtida empregando,porém não limitado aos ácidos borônicos (por exemplo, FIA)sob condições de acoplamento cruzado Suzuki, empregando umcatalisador de paládio, tal como, tetracis(trifenilfosfina)paládio (0). As condições de acoplamento incluem ouso dos solventes apropriados. Esses solventes incluem,porém não estão limitados ao dioxano, THF, DMF, DMSO, NMP,acetona, água ou uma combinação ou mistura dos mesmos.Preferivelmente, o solvente é THF/H20 ou dioxano/H20. Ascondições de acoplamento também incluem a presença dequantidade cataiitica de catalisadores e esses catalisadoresincluem, porém não estão limitados a tetracis (trifenil-fosfina)-paládio (0) , Pdcl2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PDC12/Pd(dppf)2 ou [ 1/11-bis(difenil fosfino)-ferroceno]-dicloropaládio (II).
A reação de acoplamento pode ou não requerer apresença de uma base. Bases apropriadas incluem, porém nãoestão limitadas a NaHC03, KHC03, Na2C03, K2C03, KOAc oucombinação ou mistura dos mesmos. Preferivelmente, a base éK2C03 e KOAc.
A reação de acoplamento pode ou não requereraquecimento. O aquecimento pode ser realizado com um banhode óleo regular ou irradiações de microondas e a temperaturapode variar da temperatura ambiente para >100°C, isto é,temperatura de refluxo do solvente. A reação de acoplamentopode ou não' requerer um recipiente de reação vedado e apressão interna pode variar de uma atmosfera a 100atmosferas. Alternativamente, o acoplamento cruzado pode serrealizado usando arila ou heteroaril organozinco [porexemplo, aril/heteroaril-ZnBr, aril/heteroaril -ZnCl,aril/heteroaril -Zn-aril/heteroaril], organocobre [porexemplo, (aril/heteroaril)2 -CuLi], organoestanho [porexemplo, aril/heteroaril-Sn (CH3) 3, aril/heteroaril-Sn (CH2CH2CH2CH3) 3] , (por exemplo, F1C) , ou outros reagentesorganometálicos (por exemplo, F1B) conhecidos na arte [videpor exemplo, Solberg, J. ; Undheim, K. Acta ChemicaScandinavia 1989, 62-68]. Esses tipos de reações deacoplamento requerem o uso de solventes apropriados. Taissolventes incluem, porém não são limitados ao dioxano, THF,cloreto de metileno, clorofórmio, benzeno, hexano, éteretilico, éter t-butil metilico ou uma combinação ou misturados mesmos. A reação de acoplamento pode ou não requerer apresença de quantidade catalitica de um catalisador. Taiscatalisadores incluem, porém não estão limitados aotetracis(trifenilfosfina)paládio (0) , Pdcl2, Pd(OAc)2,(CH3CN) 2PDCI2/ Pd(dppf)2- A temperatura de reação pode variarde -7 8 °C a >100°C, isto é, temperatura de refluxo dosolvente. Alternativamente, essa etapa do processo de reaçãopode ser realizada sob condições de irradiação de microondasapropriadas, caso necessário. Essa reação pode ou nãorequerer um recipiente de reação vedado e a pressão internapode variar de uma atmosfera a 100 atmosferas.
O Método G é para acoplamento de 7 (ou 6 ou 16)com um grupo arila cuja estrutura possui um precursorapropriado (por exemplo, grupo ácido -C02H) para osubstituinte final Ri na fórmula (I). Essa transformaçãopode ser obtida usando, porém não limitada aos ácidosborônicos (por exemplo, G1A) ou ácidos protegidos (porexemplo, G1C) de acordo com as condições de acoplamentoSuzuki (THF/H20 e K2C03) empregando um catalisador depaládio, tal como, tetracis(trifenil fosfina)paládio (0) .Caso desejado, essas reações de acoplamento Suzuki podem seroperadas sob condições de microondas. 0 ácido borônico (DIAou D1E) ou éster pode ser sintetizado tanto pelo acoplamentocatalisado de paládio de um haleto de arila e4,4,4,,4I,5,5,5',5?-octametil-2, 21-bil,3,2-dioxoborolano oua transmetalização de um haleto de arila com reagenteGrignard, por exemplo, brometo de isopropil magnésio seguidopor um trialquilborato (por exemplo, trietilborato) em umsolvente apropriado como THF. Alternativamente, oacoplamento cruzado pode ser realizado usando arila ouheteroaril organozinco, organocobre, organoestanho (porexemplo, G1B), ou outros reagentes organometálicos (porexemplo, G1D) conhecidos na arte [vide, por exemplo,Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandinavia 1989, 62-68]. Desproteção apropriada é seguida se um precursorprotegido (por exemplo, G3, G4) for usado.
O Método H é para transformação do precursorapropriado (por exemplo, grupo ácido -COOH em 8, 9 ou 12) nosubstituinte final Ri. Esse tipo de transformação pode serobtido por utilização de estratégias bem estabelecidas naarte. A transformação pode ser realizada em uma etapa (talcomo, acoplamento com aminas HN(Ri0!)Rb sob condições deacoplamento padrão, por exemplo, EDC/HOBT/ET3N em CH3CN;acoplamento com álcool, HORb sob condições de acoplamentopadrão, por exemplo, DCC, DMAP em DCM para formar ésteres ouredução no álcool) ou em mais de uma etapa (por exemplo,redisposição de Curtuis para formar isocianatos seguido porformação de uréia com aminas ou formação de cloreto ácido,seguido por adição de amina, HN(Ri0!)Rb ou um álcool, HORbmais uma base não nucleófila, por exemplo, DIPEA em umsolvente aprótico como DCM. Essa conversão pode requerer umaetapa de desproteção para instalar o precursor primeiro (porexemplo, hidrólise de -CC^Me com LiOH/THF/água para preparar-COOH).
ESQUEMA 1
<formula>formula see original document page 167</formula>
Exemplos de Reagentes para os métodos F e G.<formula>formula see original document page 168</formula>
A preparação dos compostos com a fórmula (Ia) podeser obtida através do composto 14, que por sua vez pode serconstruído de aldeido 1, conforme mostrado no Esquema 2.Métodos apropriados dos Métodos A-H podem ser utilizadospara fornecer conversões apropriadas no Esquema 2.
0 Método I é para formação de uréia convertendo 4em 13. Isso pode ser obtido seguindo-se as estratégias bemestabelecidas na arte. As estratégias incluem, porém não sãolimitadas à reação com CIS03NCO (ou Me3SiNCO) seguido portratamento com H20, reação com C0C12 (CDI ou trifosgeno)seguido por tratamento com NH3 (ou NH4OH) , reação com ClC02Me(ou ClC02Et) seguido por tratamento com NH3 (ou NH4OH) oureação com NH2C02(t-Bu) .
O Método J é para formação de imina convertendo 14em 14. Isso pode ser obtido seguindo-se várias estratégiasconhecidas na arte. As estratégias incluem, porém não sãolimitadas ao tratamento com ácido incluindo TFA, HOAc, HC1,H2S04 ou ácido de Lewis (por exemplo, A1C13). Essa conversãopode requerer temperaturas elevadas (por exemplo,aquecimento, refluxo em solvente, irradiação de microondas)em solventes orgânicos apropriados (por exemplo, THF,CH2C12, tolueno, DMSO, CH3CN ou dioxano) .O Método K é uma estratégia alternativa parapreparar os compostos no Esquema 2. Esse método é para adesaturação (perda de 2H na fórmula) dos compostos noEsquema 1, resultando nos compostos correspondentes noEsquema 2. Essa conversão inclui, porém não está limitada aFórmula (Ia)-Esquema 2 da Fórmula (I)-Esquema 1, 14-Esquema2 de 6-Esquema 1. Esse tipo de transformações pode serobtido pelos métodos que se seguem bem conhecidos na técnica(por exemplo, tratamento com NBS e AIBN em CC14 sobtemperaturas elevadas, tratamento com Mn02 em clorobenzenosob temperaturas elevadas).
0 Método L é para redução dos compostos no Esquema2. Esse método prove uma estratégia alternativa parasintetizar os compostos no Esquema 1 [por exemplo, Fórmula(Ia)-Esquema 2 na Fórmula (1)-Esquema 1, 14-Esquema 2 em 6-Esquema 1 ] . Esse tipo de conversão pode ser obtido poremprego de métodos de redução de imina apropriadospublicados na técnica (por exemplo, tratamento com Et3SiH,NaBH4, H2-Pd/C) .ESQUEMA 2
<formula>formula see original document page 170</formula>
Método B, Exemplos de Reagentes para métodos F e G
<formula>formula see original document page 170</formula>
Os compostos das fórmulas (II) e (lia), (III) e(Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va), (VI) e (VIa-VIi), (VIII) e(VlIIa) podem ser obtidos por aplicação dos procedimentossintéticos descritos acima nos Esquemas 1 e 2, exceto quereagentes apropriados nos Métodos F e G fossem utilizados.Exemplos desses reagentes incluem, porém não estão limitadosaos mostrados no Esquema 3. Reagentes apropriados nosMétodos F e G para a preparação dos compostos com a fórmula(VIb-VIi) requerem a presença de G5-8 na posição apropriada.
ESQUEMA 3
Exemplos de Reagentes nos Métodos F e G para a Preparação deCompostos com as Fórmulas (II) e (lia)
<formula>formula see original document page 171</formula>
Exemplos de Reagentes nos Métodos F e G para a Preparação deCompostos com as Fórmulas (III) e (Illa)
<formula>formula see original document page 171</formula>
Exemplos de Reagentes nos Métodos F e G para a Preparação deCompostos com as Fórmulas (IV) e (IVa)<formula>formula see original document page 172</formula>
Exemplos de Reagentes nos Métodos F e G para a Preparação deCompostos com as Fórmulas (V) e (Va)
<formula>formula see original document page 172</formula>
Exemplos de Reagentes nos Métodos F e G para a Preparação deCompostos com as Fórmulas (VI) e (Via)
<formula>formula see original document page 172</formula>
A preparação dos compostos com a fórmula (A) ,(Al) , (B) ou (BI) pode ser obtida de intermediáriosapropriados no Esquema 1 (ou Esquema 2) usando métodossintéticos apropriados conhecidos dos cientistas comtreinamento apropriado na literatura. Um exemplo dessestipos de preparações é demonstrado, porém não está limitadoao Esquema 4. A preparação pode ser obtida por reação docomposto 7 (para A ou B) ou 16 (para Al ou BI) com outroreagente com estruturas apropriadas conforme mostrado noEsquema 4 empregando o Método M.
0 Método M é para a substituição de -LG2 com ocomposto apropriado contendo a unidade estrutural de -Y-H.Isso pode ser obtido por aquecimento das misturas de reaçãonos solventes apropriados. O método de aquecimento pode serselecionado tanto de um banho de óleo regular quanto deirradiações de microondas. Os solventes podem ser CH2CI2/DMSO, DMF, tolueno, benzeno, CH3CN ou NMP. A reação pode ounão requerer a presença de bases. Um exemplo da base podeser selecionado, porém não limitado a trietil amina,diisopropil etil amina, NaH, n-BuLi, t-BuLi, t-BuOK, Li2C03,Cs2C03 e piridina. Essa transformação pode também requerer apresença de quantidade cataiitica de catalisadores contendometais de transição (por exemplo, Pd, Cu, Ni ou W) . Essescatalisadores incluem, porém não estão limitados ao Pd/C,Pd(PPh3) 4 e PdCl2- Os compostos que possuem Y=S(0)m ouS (0)mC(Ry) (R2) podem também ser preparados por oxidação deseus compostos correspondentes com Y=S ou SC(Ry)(Rz).Métodos de oxidação apropriados para uso aqui incluem, porémnão estão limitados a mCPBA, Oxone, 0S04, H202, potássio epermanganato de zinco.
ESQUEMA 4
<formula>formula see original document page 174</formula>
Um aspecto da invenção são os novos compostos dasfórmulas (C) e (Cl) :<formula>formula see original document page 175</formula>
onde,
Gl, G2, G3 e G4 são conforme descritos para afórmula (I) aqui:
m é 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1 ou 2;Rg é alquila C1-10;
LG2 é cloro, bromo, iodo ou 0-S(0)2CF3;
R3 é alquila C1-10, cicloalquila C3-7, cicloalquilC3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10, heteroarila,heteroaril alquila C1-10, heterociclico ou uma fraçãoheterociclil alquila C1-10 e onde cada uma dessas fraçõespode ser opcionalmente substituída (conforme definido nafórmula (I) aqui).
Em uma concretização, Rg é metila. Em outraconcretização, m é 0 ou 1.
Outro aspecto da invenção são os compostos dafórmula (D) e (Dl) representados pela estrutura:
<formula>formula see original document page 175</formula>
onde,
Gl, G2, G3 e G4 e X são conforme descritos para afórmula (I) aqui:LG2 é cloro, bromo, iodo ou 0-S(0)2CF3;
R3 é alquila C1-10, cicloalquila C3-7, cicloalquilC3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10, heteroarila,heteroaril alquila C1-10, heterociclico ou uma fraçãoheterociclil alquila C1-10 e onde cada uma dessas fraçõespode ser opcionalmente substituída (conforme definido nafórmula (I)).
Outro aspecto da invenção são os compostos dafórmula (E) e (El) representados pela estrutura:
<formula>formula see original document page 176</formula>
onde:
Gl, G2, G3 e G4, R1 e (Ri)g são conforme descritospara a fórmula (I) aqui:
m é 0 ou Um inteiro possuindo um valor de 1 ou 2;Rg é alquila C1-10;
LG2 é cloro, bromo, iodo ou 0-S(0)2CF3;
R3 é alquila C1-10, cicloalquila C3-7, cicloalquilC3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10, heteroarila,heteroaril alquila C1-10, heterociclico ou uma fraçãoheterociclil alquila C1-10 e onde cada uma dessas fraçõespode ser opcionalmente substituída (conforme definido nafórmula (I) aqui).
Exemplos representativos das fórmulas (E) e (El)são:
ácido 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5.6.6, 8-tetraidropirimido-[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico;
N-(ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio) -7-OXO-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida;
N-(ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida;
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5, 6,7,8-tetraidropirimido- [4, 5-d] pirimidin-4-il] -N- (4-f luorfenil) -4-metilbenzamida;
- 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil)-7-oxo- 5,6,7,8-tetraidropirimido-[4,5-d] pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida;
N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido-[4,5-d] pirimidin-4-il]-(4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida;
W-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil)-7-oxo-5, 6,7,8-tetraidropirimido-[4,5-d]pirimidin-4-il] -(4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida;
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5, 6,7,8-tetraidropirimido-[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N-fenilmetil)benzamida;
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo-5.6.7, 8-tetraidropirimido-[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida;N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido-[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-flúor-4-metilbenzamida;
N-{ 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido-[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-flúor-4-metilbenzamida;
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5, 6,7,8-tetraidropirimido-[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-W-propilbenzamida;
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido- [4,5-d] pirimidin-4-il]-(4-metil-W-propilbenzamida ;
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5, 6,7,8-tetraidropirimido-[4,5-d] pirimidin-4-il]- (4-metil-A/-(1-metiletiljbenzamida;
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido- [4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-W-(1-metiletil)benzamida;
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5, 6,7,8-tetraidropirimido-[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N-l, 3-tiazol-2-ilbenzamida;
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido-[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N-1, 3-tiazol-2-ilbenzamida;
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-OXO-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido-[4,5-d] pirimidin-4-il]-N,N,4-trimetilbenzamida;
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido-[4,5-d]pirimidin-4-il]-N,N,A-trimetilbenzamida;
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5, 6,7,8-tetraidropirimido-[4,5-d]pirimidin-4-il]-N,4-dimetilbenzamida;
3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido-[4,5-d]pirimidin-4-il]-N,4-dimetilbenzamida; ou
ácido 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido-[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico.
Também é reconhecido que um conjunto semelhante defórmulas (F) e (Fl) é contemplado quando a fração Ri ésubstituída na posição 3 do anel fenila, conforme mostradonos compostos das fórmulas (II) e (lia). Intermediáriossemelhantes são também contemplados para as fórmulasrestantes aqui, onde a posição C4 do farmacoforo ésubstituída com vários anéis heteroarila, por exemplo,G5/G6, etc. das fórmulas descritas aqui como Fórmula (III) e(Illa), (IV) e (IVa), etc.
Outro aspecto da invenção são os compostos dafórmula (G):
<formula>formula see original document page 179</formula>
onde :
LG2 é cloro, bromo, iodo ou 0-S(0)2CF3;Rg é alquila C1-10;
R3 é alquila C1-10, cicloalquila C3_7, cicloalquilC3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10, heteroarila,heteroaril alquila C1-10, heterociclico ou uma fraçãoheterociclil alquila C1-10 e onde cada uma dessas fraçõespode ser opcionalmente substituída.
Apropriadamente, R3 é substituído conforme definidoaqui, pelos compostos da fórmula (I).
Outro aspecto da invenção são os compostos dafórmula (H):
<formula>formula see original document page 180</formula>
onde:
G10 é arila, aril alquila C2-10, heteroarila,heteroaril alquila C2-10; aril alquenila C2-io, aril alquinilaC2-10, heteroaril alquenila C2-10, heteroaril alquinila C2-10,alquenila C2-10 ou fração alquinila C2-10, as porções podendoser opcionalmente substituídas por Ri e (R1')g;
R1 é C(Z)N(R10') (CR10R20)vRb, C (Z) O (CR10R20) vRb,
N(R10')C(Z) (CR10R20)vRb; N(R10')C(Z)N(R10') (CR10R20) vRb;ou N(R10')OC(Z) (CR10R2o)vRb;
R1' é independentemente selecionado em cadaocorrência de halogênio, alquila C1-4, alquila C1-4substituída com halo, ciano, nitro, (CRioR2o) v1 NRdRd 1(CR10R20) v'C (O) R12, SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CR10R20) v' OR13;
Rb é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10,heteroarila, heteoraril alquila C1-10, fração heterocíclicaou heterociclil alquila C1-10, as frações excluindohidrogênio, podem todas ser opcionalmente substituídas;
R5 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, alquenila C2-4,alquinila C2-4 ou NR4' R14', excluindo as frações SR5 que sãoSNR4'R14', sendo S(0)2R5 S02H e S(0)R5 sendo SOH;
R4' e R14' são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila C1-4, ou R41 e R14'em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formamum anel heterociclico de 5 a 7 elementos, cujo anel contém,opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de NR9';
Rd e Rd' são cada qual, independentementeselecionados em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4,cicloalquila C3-6, fração cicloalquil C3-6 alquila C1-4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio, podem seropcionalmente substituídas; ou Rd e Rd' em conjunto com onitrogênio ao qual estão ligados, formam um anelheterociclico opcionalmente substituído de 5 a 6 elementos,cujo anel contém, opcionalmente, um heteroátomo adicionalselecionado de oxigênio, enxofre ou NRg';
R9' é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, ou alquila C1-4;
R10 e R20 são independentemente selecionados emcada ocorrência, de hidrogênio ou alquila C1-C4;
R10' é independentemente selecionado em cadaocorrência de hidrogênio ou alquila C1-4;R12 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, alquila C1-4substituída com halo, alquenila C2-4, alquinila C2-4,cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila C1-4,cicloalquenila C5-7, cicloalquenil C5-7 alquila C1-4, arilaaril alquila C1-4, heteroarila, heteroaril alquila C1-4,heterociclila ou uma fração heterociclil alquila C1-4 e ondecada uma dessas frações, excluindo o hidrogênio podem seropcionalmente substituídas;
R13 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, halo alquila C1-4substituída, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila Ci_4, cicloalquenila C5-7, cicloalque-nil C5-7 alquila C1-4, arila, aril alquila C1-4, heteroarila,15 heteroaril alquila C1-4, heterociclila ou uma fraçãoheterociclil alquila C1-4 e onde cada uma dessas frações,excluindo hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída;
v é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;
v1 é independentemente selecionado em cadaocorrência, de 0 ou um inteiro com um valor e 1 ou 2;
Z é independentemente selecionado em cadaocorrência, de oxigênio ou enxofre;
Rg é uma alquila C1-10 opcionalmente substituída;
R3 é alquila C1-10, cicloalquila C3-7, cicloalquilC3-7 alquila C3-10, arila, aril alquila C1-10, heteroarilalquila C1-10 ou uma fração heterociclil alquila C1-10 e ondecada uma dessas frações pode ser opcionalmente substituída.
Apropriadamente R3 é substituído conforme definidoaqui por compostos da fórmula (I).
Os compostos da fórmula (H) podem ser fabricadospor reação do composto revelado como estrutura 4 no EsquemaI encontrado no WO 02/059083 com um isocianatoapropriadamente substituído, tal como, C1S(0)2NC0 ou TMS -NCO em um solvente orgânico, tal como, tolueno, cloreto demetileno, clorofórmio, benzeno, THF, hexano, opcionalmentecom uma base não nucleóf ila, tal como, trieti lamina,diisopropil etilamina, piridina, seguido por reação comamônia; ou por reação da estrutura 4 com fosgeno em umsolvente orgânico aprótico, tal como, tolueno, cloreto demetileno, clorofórmio, benzeno, THF, hexano, opcionalmentecom uma base não nucleóf ila, tal como, trieti lamina,diisopropil etilamina, piridina, seguido por reação comamônia ou por pela estrutura de reação 4 com C0C12 oumetilcloroformato ou outros cloroformatos em um solventeorgânico aprótico, tal como tolueno, cloreto de metileno,clorofórmio, benzeno, THF, hexano, opcionalmente com umabase não nucleófila, tal como, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, seguido por reação com amônia. Essareação pode ou não requerer aquecimento (por exemplo,temperatura entre a ambiente e 250°C). O aquecimento podeser realizado de qualquer maneira e pode incluir o uso de umbanho de óleo ou irradiação de microondas.
Experimentos
A invenção será descrita agora com referência aosexemplos que se seguem que são meramente ilustrativos e nãodevem ser tidos como limitando o escopo da presenteinvenção. Todas as temperaturas são fornecidas em grausCelsius, todos os solventes são os de pureza mais altadisponíveis e todas as reações operadas sob condiçõesanidras em uma atmosfera de Ar quando necessário.
Lista de Abreviaturas
<table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table>
Cromatoqrafia de liquidoSistema: sistema LC Shimadzy com Controlador SCL-10A edetector de UV duplo
Autoamostrador: CTC de Salto com um injetor de seisorifícios Valco
Coluna: Aquasil/Aquasil (C18 40 x 1 mm)
Volume de injeção (\iL) : 2,0
Solvente A: H20, 0,02% TFA
Solvente B: MeCN, 0,018% TFA
Gradiente: linear
Canal A: UV 214 nm
Canal B: ELS
<table>table see original document page 185</column></row><table>
Espectrômetro de massa: PE Sciex Quadripolar LC/MS API-150
Polaridade: positiva
Modo de aquisição: perfilProcedimentos Gerais
Os espectros de ressonância magnética nuclearforam registrados em 4 00 MHz usando um espectrômetro BrukerAC400. CDCI3 é deuterioclorofórmio, DMS0-d6 éhexadeuteriodimetilssulfoxido, e CD3OD (ou MeOD) étetradeuteriometanol. Os deslocamentos químicos sãoreportados em partes por milhão (5) no campo abaixo detetrametilssilano padrão interno (TMS) ou no solvente NMR.As abreviaturas para os dados de NMR são como se segue: s =singleto, d = dupleto, t = tripleto, q = quarteto, m =multipleto, dd = dupleto de dupletos, dt = dupleto detripletos, app = aparente, br = amplo. J indica a constantede acoplamento NMR medida em Hertz. Os espectros de massaforam tomados nos instrumentos, usando técnicas de ionizaçãode electrospray (ES) . Todas as temperaturas são reportadasem graus Celsius. Todas as outras abreviaturas são conformecitadas no ACS Style Guide (American Chemical Society,Washington, DC, 1986) .
Placas de camada fina Analtech Gel de Silica GF eE. Merck Gel de Silica 60 F-254 foram usadas paracromatografia de camada fina. Ambas cromatografia flash e degravidade foram realizadas no gel de silica E. MarckKieselgel 60 (malha 230-400). HPLC de preparação foirealizada usando um Sistema de Preparação Gilson usando umacoluna de fase inversa Luna 5u C18(2) 100A eluindo comgradiente 10-80 (TFA a 0,1% em acetonitrila/TFA aquoso a 1%)ou um gradiente 1080 (acetonitrila/água). O sistemaCombiFlash usado para purificação nesse pedido foi adquiridona Isco, Inc. A purificação CombiFlash foi realizada usandouma coluna SÍO2 pré-embalada, um detector com comprimento deonda UV a 254 nm e solventes mistos.
0 aquecimento das misturas de reação comirradiações de microonda foi realizado em um Smith Creator(adquirido da Personal Chemistry, Forboro/MA, agoraadquirida pela Biotage), um Emrys Optimizer (adquirido daPersonal Chemistry) ou um microondas Explorer (provido pelaCEM Discover, Matthews/NC).
Procedimento Geral para Deslocamento de Sulfoxido/Sulfona
O sulfóxido/sulfona do gabarito é dissolvido emTHF/CHCI3 (1:1) e a amina (5 eq) e diisopropiletilamina (3eq) são adicionadas e deixadas agitar por 1 hora. A mistura é concentrada in vácuo.
Procedimento Geral para Acoplamentos de HATUO ácido é dissolvido em DMF e HATU (1 eq) éadicionado. DIEA é adicionada (2 eq) seguido por amina (1,1eq.) e deixada agitar por 18 horas. A mistura de reação éconcentrada e dissolvida em CHC13.
Exemplo 1
3-[2-(4-Amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-N-ciclobutil-4-metilbenzamida
la)_4-cloro-6- [ (2, 6-dif luorf enil) amino] -2-(metiltio)-5-piridina carbonitrila<formula>formula see original document page 188</formula>
A solução de oxicloreto fosforoso (65 mL, 0,70mol) em tricloroetileno (46,5 mL) foi adicionado DMF (25 mL,0,32 mol) lentamente para manter a temperatura entre 5°C a10°C. A solução foi então aquecida para a temperaturaambiente antes de 6-hidróxi-2-(metiltio)-4(1H) -pirimidinona(25 g, 0,16 mol) ser adicionada em porções. A mistura dereação resultante foi aquecida a 80°C por toda a noiteseguida por concentração sob vácuo. A pasta resultantesemelhante a residuo foi derramada em gelo, agitada porcerca de 2 horas então filtrada para fornecer o produtobruto. O produto bruto foi adicionalmente purificado porrecristalização com hexano para fornecer 4,6-dicloro-2-(metiltio)-5-pirimidinacarbaldeido (21,3 g, 61%). 1H-NMR(CDC13) ô 2,66 (s, 3 H) , 10.4 (s, 1 H) .
À mistura de cloridrato de hidroxilamina (139 mg,2,0 mmol), HOAc (0,113 mL, 2,0 mmol) e EtOH (5 mL) foiadicionado 4, 6-dicloro-2-(metiltio)-5-pirimidinacarbaldeido(223 mg, 1,0 mol) a temperatura ambiente. A solução foientão aquecida a 50°C por cerca de 1 hora, 60°C por cerca de30 minutos e 70°C por cerca de 30 minutos antes de serconcentrada sob vácuo e lavada com H20 (10-20 mL) parafornecer 4, 6-dicloro-2- (metiltio)-5-pirimidinacarbaldeidooxima (190 mg, 80%). LC-MS m/z 238 (M + H) 1,57 minutos,1,65 minutos; 1H-NMR (CDC13) ô 2, 62, 2.65 (3 H) , 7,53, 8,30(1 H).Ao 4,6-dicloro-2-(metiltio)-5-pirimidinacarbal-deído oxima (2,38 g, 10 mmol) foi adicionado S0C12 (21,8 mL,0,30 mol) lentamente a temperatura ambiente. A solução foientão aquecida a 75°C por cerca de 3 horas antes de serconcentrada sob vácuo. 0 resíduo S0C12 foi removido porevaporação com tolueno (5 mL) sob vácuo. O sólido resultantefoi lavado com EtOH/H20 (10 mL, 1:1) para fornecer 4,6-dicloro-2-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrila (2,04 g, 93%).LC-MS m/z 220 (M + H) + 1,99 minutos; 1H-NMR (CDC13) 5 2, 64 (3 H) .
A solução de 4,6-dicloro-2-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrila (2,20 g, 10,0 mmol) em DMF (10 mL)foi adicionada 2,6-difluoranilina (2,17 mL, 20,0 mmol). Asolução foi agitada a 50°C por cerca de 60 minutos. Amistura foi lentamente adicionada a uma solução de MeOH (20mL) e água (30 mL) . O sólido resultante foi filtrado elavado com MeOH/H20 (20 mL, 1:1) para fornecer 4- cloro - 6[(2, 6-difluorfenil)amino]-2- (metiltio)-5-pirimidinacarbo-nitrila como um sólido branco (2,82 g, 90%). LC-MS m/z 313(M + H)+; 1H-NMR (CDC13) ô 2,33 (s, 3 H) , 6,94 (s, 1 H) , 7,04(m, 2 H), 7,35 (m, 1 H).
lb) 5-(Aminometil)-6-cloro-W- (2, 6-difluorfenil)-2-(metiltio)-4- pirimidinamina
<formula>formula see original document page 189</formula>
A solução de 4-cloro-6-[(2,6-difluorfenil)amino]-2-(metiltio)-5-pirimidinacarbonitrila (0, 938 g) foiadicionado complexo de borano.THF (1,0 M, 15 mL) . A misturade reação foi então aquecida ao refluxo por cerca de 4 horasaté todo material de partida desaparecer. A solução foiresfriada para temperatura ambiente, misturada com soluçãode HC1 (6 M, 5 mL) , e agitada a temperatura ambiente porcerca de 30 minutos. A solução foi então misturada comsolução de NaOH (3 M) para pH 9,0-10,0. A fase orgânica foiseparada e a camada aquosa foi extraida com EtOAc (3 x 30mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura (50 mL) , coletadas, secas sobre Na2S04 econcentradas para fornecer o composto titulo 0,97 g(qualitativo). LC-MS m/z 317 (M+H)+, 1,5 minuto (Tempo deRetenção).
1c)5-Cloro-l-(2,6-difluorfenil)-7-(metiltio) -3,4-diidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
<formula>formula see original document page 190</formula>
A solução de 5-(aminometil)-6-cloro-N-(2, 6-difluorfenil)-2- (metiltio)-4-pirimidinamina (0,317 g) emCH2C12 (5 mL) foi adicionada a mistura de diimidazolcarbonila (0,178 g) em CH2C12 (5 mL) . A mistura resultantefoi agitada por cerca de 3 horas a temperatura ambiente,misturada com CH2C12 (10 mL) e lavada com HC1 (IN, 2 x 10mL) e H20 (20 mL) . As camadas orgânicas foram coletadas,secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para prover ocomposto titulo (0, 279 g, 81%). LCMS m/z 343 (M+H)+, 1,75minuto (Tempo de Retenção); 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,44-7,40 (m, 1H) , 7, 07-7, 03 (m, 2H) , 5,84 (br, 1H) , 4,62 (s,2H), 2,19 (s, 3H).
ld) Ácido 3-[8-2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo - 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-3-metilbenzóico
<formula>formula see original document page 191</formula>
A uma solução de agitação de ácido 3-iodo-4-metilbenzóico (60 g, 0,22 mol, 1 eq) em DMF desgaseifiçado(1, 400 mL, 23,3 vol.) foi carregado 4,4,4 ' ,4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (81,4 g, 0,32 mol, 1,4eq) seguida por acetato de potássio (112 g, 1,14 mol, 5 eq)e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaládio(II)(18,7 g, 0,02 mol, 0,1 eq). A mistura resultante foicolocada sob uma atmosfera de nitrogênio e foi aquecida a80°C com a exclusão de luz por toda a noite. A mistura foientão concentrada sob vácuo alto e o residuo dividido entreEtOAc e 2M HC1. A mistura foi então filtrada e as camadasseparadas. A fase aquosa foi extraida novamente com EtOAc.Os orgânicos combinados foram então lavados com salmoura,secos e evaporados para render um sólido marrom que foiaplicado a um tampão de silica então eluido com 2:1cicloexano:acetato de etila. As frações foram entãocombinadas e evaporadas para render uma espuma marrom quefoi triturada com cicloexano, coletada por filtração entãoseca in vácuo para render ácido 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzóico. 8 (CDC13) 8, 50-8,4 9 (1H, d) , 8, 04-8, 02 (1H, dd) , 7, 27-7, 25 (1H, d) , 2, 61(3H, s), 1,36 (12H, s).
5 - Cloro -1-(2,6-difluorfenil)-7-(metiltio) -3, 4-diidropirimido[4,5-d) pirimidin-2 (1H) -ona (200 mg, 0,58 mmol)foi misturada com ácido 4-meti1-3- (4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il)benzóico (0,23 g) , K2C03 (0, 485 g) ,dioxano (18 mL) e H20 (6 mL) . A mistura resultante foipassada através de uma corrente de argônio por 10 min,misturada com Pd(PPh3)4 (34 mg) e aquecida a 150°C por 1hora. Ela foi filtrada através de celite, misturada com 1 mLde ácido acético e lavada com salmoura. As camadas orgânicasforam coletadas, secas sobre MgS04, filtradas e concentradase o residuo foi purificado por cromatografia de coluna flashpara prover o composto titulo (160 mg). LC-MS m/z 443,2(M+H)+, 1,98 minuto (Tempo de Retenção).
le) Ácido 3-{8-(2,6-Difluorfenil)-2-[4-({[(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}amino)l-piperidinill-7-oxo-5, 6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il}-4- metilbenzóico
<formula>formula see original document page 192</formula>
A solução do composto titulo do Exemplo ld (100mg) em cloreto de metileno (20 mL) foi adicionado m-CPBA (80mg) a temperatura ambiente, e em seqüência 1 mL de MeOH. Amistura de reação foi agitada por toda a noite, diluida comEtOAc, e lavada com 5% Na2C03, H20 e salmoura. As fasesorgânicas foram coletadas, secas sobre MgS04, concentradaspara fornecer a mistura de sulfona e sulfóxido como umsólido amarelo que foi usado sem purificação adicional.
A solução da mistura de sulfóxido e sulfona acimaem THF (20 mL) foi adicionado 1,1-dimetil etil 4-piperidinilcarbamato (200 mg) . A mistura de reação foiaquecida ao ref luxo por 4 horas. A solução foi entãoevaporada in vácuo e o resíduo foi purificado através decromatografia de coluna flash para prover o composto titulocomo um sólido branco. LC-MS m/z 595,4 (M+H)+, 2,18 minutos(Tempo de Retenção).
lf)_{1- [4-{ 5- [ (ciclobutilamino) carbonil] -2-metilfenil} - 8 - (2,6-difluorfenil) - 7 - oxo -5,6,7,8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 2 - il] - 4piperidinil}carbamato de 1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 193</formula>
A solução do composto do Exemplo ld (200 mg) emcloreto de metileno (100 mL) foram adicionados EDC (80 mg) ,HOBt (60 mg) e ciclobutilamina (100 |iL) a temperaturaambiente. A mistura de reação foi agitada por toda a noite eevaporada in vácuo. Cromatografia flash forneceu o compostotitulo como um sólido branco. LC-MS m/z 648 (M+H)+, 2,36minutos (Tempo de Retenção).
lg) 3- [2- (4-Amino-l-piperidinil)-8- (2, 6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-N-ciclobutil-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 194</formula>
A solução do composto titulo do Exemplo lf (50 mg)em CH2C12 (5 mL) foi adicionado TFA (1 mL) a temperaturaambiente. A mistura de reação foi agitada a temperaturaambiente por 3 horas e concentrada. Ela foi misturada comEtOAc (5 mL) e lavada com 1 M solução de NaOH (5 mL) , e emseqüência salmoura. A parte orgânica foi coletada, secasobre K2CO3 e concentrada in vácuo para fornecer a baselivre do composto titulo como um sólido branco. LC-MS m/z548 (M+H)+, 1,61 minuto (Tempo de Retenção).
Exemplo 2
3-[2-(4-Amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil) -7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin-4-il] -N-(ciclopropilmetil)-4- metilbenzamida
2a) 1,1-Dimetiletil {1- [4 - (5-{ [ (ciclopropilmetil)amino]carbonil}-1-metilfenil)-8-(2,6-difluorfenil)-7- oxo -5,6,7,8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin-2-il] 4piperidinil}carbamato
À uma solução de ácido 3-{8 - (2,6-Difluorfenil)-2-[4 - ({ [(1,1- dimetiletil)óxi]carbonil}amino)-1-piperidinil] -7-oxo - 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il}-4-metilbenzóico (250 mg) em cloreto de metileno (100 mL) foramadicionados EDC (100 mg), HOBt (70 mg) eciclopropilmetilamina (110 JJ.L) . A reação foi agitada atemperatura ambiente por toda a noite e evaporada in vácuo.Cromatografia flash então forneceu o composto titulo como umsólido branco. LC-MS m/z 648 (M+H)+, 2,33 minutos (Tempo deRetenção).
2b)_3- [2- (4-Amino-l-piperidinil) -8- (2, 6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-N- (ciclopropilmetil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 195</formula>
À uma solução do composto titulo do Exemplo 2a (50mg) em CH2C12 (5 mL) foi adicionado TFA (1 mL) a temperaturaambiente. A mistura de reação foi agitada por 3 horas econcentrada in vácuo. 0 resíduo foi misturado com EtOAc (5mL) e solução de NaOH (1 M, 5 mL) . A parte orgânica foiseparada, lavada com salmoura, seca sobre K2C03 econcentrada in vácuo para render a base livre do compostotitulo como um sólido branco. LC-MS m/z 548 (M+H)+, 1.52minuto (Tempo de Retenção).
Exemplo 3
3-[2-(4-Amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil) -7-OXO-5,6,7,8- tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-N-[2-(4-fluorfenil)etil]-4-metilbenzamida
3a)_(l-{8-(2, 6-difluorfenil)-4-[5-({ [2-(4-fluorfenil) etil] amino } carbonil) -2-metilf enil] -7-oxo-5, 6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-2-il} - 4 - piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 196</formula>
0 composto titulo foi preparado de ácido 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[4-({[(l,1-dimetiletil)óxi]carbonil} amino)1 piperidinil]-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il} - 4-metilbenzóico seguindo-se os procedimentosno Exemplo lf, exceto usando 4-fluorfeniletilamina para aformação de amido. LC-MS m/z 716 (M+H)+, 2.47 minutos (Tempode Retenção).
3b) 3-[2-(4-Amino-l-piperidmil)-8-(2,6-difluorfenil) 7 oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido [4,5-d]pirimidin-4-il] -A7- [2 - (4-fluorfenil) etil] -4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 197</formula>
O composto titulo foi preparado do composto doExemplo 3a seguindo-se os procedimentos em Exemplo lg. LC-MSm/z 616 (M+H)+, 1.69 minuto (Tempo de Retenção).
Exemplo 4
3 - [2-[(2-Aminoetil) (metil)amino]-8-(2, 6-difluor-fenil) -7-OXO-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4f 5-d] pirimidin-4-il]-N-(ciclopropilmetil)-4- metilbenzamida;
4a) N-(Ciclopropilmetil)-3-[8-{2,6-difluorfenil)-2(metiltio) - 7 - oxo - 5,6f1,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 197</formula>
À uma solução de ácido 3- [8- (2,6-Difluorfenil)-2-(metiltio) -7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (500 mg) em cloreto de metileno (100mL) foram adicionados EDC (260 mg), HOBt (160 mg) eciclopropilmetilamina (2 60 |iL) . A mistura de reação foiagitada a temperatura ambiente por toda a noite econcentrada in vácuo. 0 residuo foi purificado através decromatografia de coluna para prover o composto titulo comoum sólido branco. LC-MS m/z 4 96 (M+H)+, 2, 62 minutos (Tempode Retenção).
4b) N-(Ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2- (metiltio)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 198</formula>
A solução do composto do Exemplo 4 a (500 mg) emcloreto de metileno (20 mL) e metanol (10 mL) foi adicionadom-CPBA (200 mg) a temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi agitada por meia hora e filtrada através de um tampão desilica. A solução foi seca sobre MgSO^ e concentrada parafornecer o composto titulo um sólido amarelo que foi usadosem purificação adicional. LC-MS m/z 512 (M+H)+, 1,77 minuto(Tempo de Retenção).
4c)_3- [2- [ (2-Aminoetil) (metil) amino] -8- (2,6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-N- (ciclopropilmetil)-4- metilbenzamida
<formula>formula see original document page 198</formula>A solução do composto do Exemplo 4b (90 mg) em THF(10 mL) foi adicionado N-metil etileno diamina (70 |^L) atemperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada atemperatura ambiente por toda a noite. A solução foi entãoevaporada in vácuo e o residuo foi purificado porcromatografia de coluna para prover o composto titulo comoum sólido branco. LC-MS m/z 522 (M+H)+ , 1,55 minuto (Tempode Retenção).
Exemplo 5
N-(Ciclopropilmetil)3- (8-(2,6-difluorfenil) -2-{ [2-(me ti lamino) etil] amino 1-7-OXQ-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 199</formula>
A solução de N-(Ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorfenil) - 2 - (metilssulfinil) - 7 - oxo - 5,6,7,8-tetraidropirimido [ 4, 5-d] pirimidin - 4 -ill] - 4-metilbenzamida(90 mg) em THF (10 mL) foi adicionado N-metil etilenodiamina (70 jaL) a temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Asolução foi então evaporada in vácuo e o residuo foipurificada por cromatografia de coluna para prover ocomposto titulo como um sólido branco (além do composto 4c).LC-MS + m/z 522 (M+H)+, 1,47 minuto (Tempo de Retenção).Exemplo 6
N- (Ciclopropilmetil)-3- [8- (2,6-difluorfenil)-7-oxo- 2 - (4-piperidinilamino)-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida
6a) 4-{ [4 - (5-{ [ (ciclopropilmetil)amino]carbonil}-2-metilfenil) - 8 - (2,6-difluorfenil) - 7 - oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-2-il]amino} - 1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 200</formula>
A solução de N- (Ciclopropilmetil) -3-[8 - (2,6-difluorfenil) - 2 - (metilssulfinil) - 7 - oxo - 5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il] - 4 - metilbenzamida(100 mg) em THF (10 mL) foi adicionado 4-amino-l-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (195 mg) a temperaturaambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 4horas. A solução foi então evaporada in vácuo e o resíduofoi purificado por cromatografia de coluna para prover ocomposto titulo como um sólido branco. LC-MS m/z 648,4(M+H)+, 2,16 minutos (Tempo de Retenção).
6b) N-(Ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2- (4-piperidinilamino) -5,6,7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 200</formula><formula>formula see original document page 201</formula>
A solução do composto do Exemplo 6a (50 mg) emCH2C12 (5 mL) foi adicionado 1 mL de TFA a temperatura ambien-te- A solução de reação foi agitada a temperatura ambientepor 3 horas e concentrada in vácuo. 0 residuo resultante foimisturado com EtOAc (5 mL) e solução de NaOH (1 M, 5 mL) . Aparte orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobreK2CO3 e concentrada in vácuo para render a base livre docomposto titulo como um sólido branco. LC-MS m/z 548 (M+H)+,1,46 minuto (Tempo de Retenção).
Exemplo 7
Aí - (3-{8-(2, 6-Difluorfenil) - 7 -oxo-2-[ (2 , 2, 6, 6-tetrametil-4-piperidinil)amino] - 5,6,7,8 -tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-tiofenocarboxamida7a) N-(3-iodo-4-metilfenil)-3-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 201</formula>
Ácido 3-tiofenocarboxilico (2,0 g, 15,6 mmol) foidissolvido em cloreto de metileno (100 mL) e 2 gotas de DMFforam adicionadas. A mistura foi resfriada para 0°C ecloreto de oxalila (1,5 mL, 17,1 mmol) foi adicionadolentamente e deixado aquecer para temperatura ambiente.Evolução do gás foi observada durante aquecimento. 3-Metil-4-iodoanilina (5,45 g, 23,5 mmol), 4 gotas de piridina eK2C03 (2,58 g, 18,7 mmol) são dissolvidas em CH2C12 (10 mL) eresfriados para cerca de 0°C. Após cerca de 1 hora, amistura de cloreto ácido é lentamente adicionada à misturade anilina resfriada e deixada aquecer para temperaturaambiente e agitada por cerca de 18 horas. A misturaresultante é filtrada, lavada com acetato de etila e ofiltrado é concentrado em um óleo marrom. O material brutofoi purificado através de cromatografia flash (10-30%acetato de etila em hexanos) para fornecer o composto titulo(1,56 g, 29%) como um sólido esbranquiçado.
7b)_N- [4-metil-3 - (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 202</formula>
O iodeto do Exemplo 7a (1,56 g, 4,5 mmol),bis(pinacolato)diborano (2,3 g, 9,0 mmol), acetato depotássio (2,21 g, 22,5 mmol) e PdCl2.dppf (0,15 g, 0,225mmol) são dissolvidas em DMF (50 mL) e aquecidos para cercade 85°C por cerca de 24 horas. A mistura foi entãoconcentrada em um óleo, acetato de etila e água foramadicionados. A porção orgânica foi lavada com salmoura eseca (Na2S04) . A camada orgânica concentrada foi purificadaatravés de cromatografia flash para fornecer o compostotitulo (0,212 g, 13%).
7c) N-{3-[8-(2,6-Difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metilfenil-3-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 203</formula>
0 composto título foi preparado de 5-Cloro -1-(2,6-difluorfenil)-7- (metiltio)-3,4-diidropirimido[4, 5-d]pirimidin -2(lH)-ona seguindo-se os procedimentos em Exemplold, exceto usando N- [4-metil-3- (4,4,5,5-tetrametil-l,3, 2-dioxaborolan-2-il)fenil]-3-tiofenocarboxamida para a reaçãode acoplamento cruzado Suzuki. LC-MS m/z 524 (M+H), 2,21minutos (Tempo de Retenção).
7d) N-(3-{8-(2,6-Difluorfenil)-7-oxo-2[(2,2,6,6-tetrametil - 4 -piperidinil)amino]-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil-3-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 203</formula>
A solução do composto do Exemplo 7c (83 mg) emcloreto de metileno (10 mL) foram adicionados m-CPBA (41 mg)e MeOH (1 mL) . A solução de reação foi agitada por toda anoite, diluida com EtOAc, e lavada com Na2C03 a 5%, H20 esalmoura. A parte orgânica foi separada, seca sobre MgS04,concentrada para fornecer a mistura de sulfona e sulfóxidocomo um sólido amarelo que foi usado sem purificaçãoadicional.
A solução de mistura de sufoxido e sulfona acimaem THF (10 mL) foi adicionada 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidi-namina (123 \xL) . A mistura de reação foi aquecida ao refluxopor 4 horas e concentrada in vácuo. Cromatografia flashentão forneceu o composto titulo como um sólido branco. LC-MS m/z 632,6 (M+H)+, 1,68 minuto (Tempo de Retenção).
Exemplo 8
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2- (dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il)-N-(4-fluorfenil)-4- metilbenzamida
8a)_3- [8- (2, 6-dif luorfenil) -2- (metiltio) -7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il] - N - (4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 204</formula>
A solução de ácido 3- [8- (2,6-difluorfenil)-2-(metiltio) -7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il] -4-metilbenzóico (1,2 g, 2,71 mmol) em CH2C12 (80 mL)foram adicionados diisopropil etil amina (0,96 mL, 5,5mmol), HATU (1,044 g, 2,75 mmol) e 4-floroanilina (0,276 mL,2, 92 mmol) . A mistura de reação foi agitada por toda anoite. A mistura de reação foi diluida com CH2C12 (50 mL) eágua (50 mL) e agitada. As camadas foram separadas e acamada orgânica foi lavada com salmoura (75 mL), secas sobreNa2S04, filtradas e concentradas. Cromatografia Combiflash(coluna carregada com DCM, fase móvel EtOAc/Hexano) entãoforneceu o composto titulo como um sólido branco 1,33 g(92%). LC-MS m/z 536 (M + H)+.
8b) 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil) -7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il] -N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 205</formula>
A uma solução do composto titulo do Exemplo 8a(100 mg, 0,19 mmol) em CH2C12 (10 mL) foi adicionado mCPBA(45 mg, 0,20 mmol). A mistura foi agitada a temperaturaambiente por 10 minutos, então diretamente carregada dentrode uma coluna. Cromatografia Combiflash (fase móvelEtOAc/Hexano) forneceu o composto titulo como um sólidobranco 90 mg (87%). LC-MS m/z 552 (M + H)+.
8c) 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin- 4-il)-N- (4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 205</formula>A uma solução de 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil) - 7 - oxo -5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-N- (4-fluorfenil)-4-metilbenzamida (300 mg,0,54 mmol) em CH2C12 (30 mL) foram adicionadas diisopropiletil amina (0,2 mL, 1,14 mmol), N,N-dimetil-etilenodiamina(0,3 mL, 2,7 mmol). A solução resultante foi agitada atemperatura ambiente por toda a noite. A mistura resultantefoi concentrada. Cromatografia Combiflash (fase móvelDCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3] ) forneceu o composto titulocomo um sólido branco (131 mg, 42%). LC-MS m/z 576 (M + H)+;1H-NMR (MeOD) ô 2,19 (s, 6H), 2,35 (s, 3 H), 2,42 (m, br, 2H) , 3,24 (m, br, 2 H) , 4,16 (s, 2 H), 7,12 (m, 4 H) , 7,52(m, 2 H), 7,72 (m, 2 H) , 7,83 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H) .
Exemplo 9
3 - {8-(2,6-difluorfenil) - 2 - [ [3-(dimetilamino)propil] (metil)amino]-7-OXO-5,6,7,8 -tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il}-N-(4-fluorfenil)4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 206</formula>
O composto titulo foi preparado do composto doExemplo 8b seguindo-se os procedimentos em Exemplo 8c excetoo emprego de N,N,N'-trimetil-1,3-propanodiamina para areação de deslocamento. LC-MS m/z 604,2 (M+H)+, 1,77 minuto(Tempo de Retenção); 1H-NMR (MeOD) ô 1,60 (m, 2 H), 2,10 (m,2 H) , 2,19 (s, 6 H), 2,35 (s, 3 H), 2,98 (m, 3 H), 3,33 (m,2 H) , 4,18 (s, 2 H), 7,17 (m, 4 H), 7,53 (m, 2 H), 7,77 (m,2 H), 7,83 (s, 1 H), 7,98 (d, 1 H).
Exemplo 10
N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilóxi) - 7 - oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin -4-il] -4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida
10a)_4-Metil-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il)anilina
<formula>formula see original document page 207</formula>
3-Iodo-4-metilanilina (11 g, 47,2 mmol) ,bis (pinacolato)diboro (24, 25 g, 95,5 mmol) e acetato depotássio (14,3 g, 145,7 mmol) foram agitados sob argônio emDMF (250 mL) em um banho de óleo mantido a 80°C. A misturafoi desgaseifiçada por borbulhamento vigoroso de argônioatravés da mistura por 5 minutos. Aduto de dicloro[1,11 -bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) diclorometano(1,875 g, 2,3 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a8 0°C enquanto agitando sob argônio por 17 horas. A misturafoi deixada resfriar para temperatura ambiente e 50 g de gelde silica foram adicionados. A maior parte do solvente foibombeada para fora in vácuo. O residuo sofreu cromatografiaflash sobre 200 g de gel de silica eluidos com acetato deetila/hexâno 0-15% para fornecer o composto titulo como umsólido amarelo claro. LC- MS m/z 233 (M)+, 1,53 minuto(Tempo de Retenção).
10b) 5-(5-Amino-2-metilfenil)-1-(2,6-difluorfenil)-7- (metiltio)-3,4-diidropirimido [4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona<formula>formula see original document page 208</formula>
A 5-cloro-l-(2,6-difluorfenil)-7-(metiltio) -3,4-diidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,342 g, 1 mmol) e 4 - metil - 3 - (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il) anilina (0, 256 g, 1,1 mmol) em dioxano (40 mL) , foi adicionada uma solução de K2C03 (0,417 g, 3 mmol) em água (10 mL) . Argônio foi vigorosamente borbulhado através da mistura por 5 minutos e então tetracis(trifenil-fosfina)paládio (0) (0, 078 g, 0,05 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida em um banho de óleo a 95°C por 17 horas. 0 solvente foi bombeado para fora in vácuo, e o residuo dividido entre acetato de etila e água. As fases separaram e a fase orgânica lavada com salmoura, seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e evaporada. O produto bruto sofreu cromatografia flash sobre gel de silica (20 g) eluido com 0-10% MeOH/CH2Cl2 para fornecer o produto titulo como um sólido branco, ponto de fusão 122-125°C. LC-MS m/z 414 (M+H)+, 1,58 minuto (Tempo de Retenção).
10c) N-{3-[8-(2,6-difuorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il] -4- ametilfenil}-3-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 208</formula>Os compostos
5-(5-amino-2-metilfenil)-1-(2, 6- difluorfenil) - 7 - (metiltio) - 3,4 - diidropirimido[4, 5-d] pirimidin-2(1H)-ona (0, 205 g, 0,5 mmol), ácido 3-tiofenocarboxilico (0,0647 g, 0,5 mmol), cloridrato de l-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,107 g, 0,55 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (0,002 g, 0,016 mmol) e trietilamina (0,14 mL, 1 mmol), foram dissolvidos em clorofórmio (10 mL) e agitados sob argônio a temperatura ambiente por 16 horas. A reação não foi completada. Um ácido 3-tiofenocarboxilico adicional (0,13 g, 1,0 mmol) e cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,107 g, 0,55 mmol) foram adicionados e aquecidos a 40°C por 17 horas. A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com água (3x), salmoura (lx), seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e evaporada. O produto bruto sofreu cromatografia flash sobre gel de silica (10 g) eluido com 0-5% MeOH/CH2Cl2 para fornecer o composto titulo como um sólido. LC-MS m/z 524 (M+H)+, 2,2 minutos (Tempo de Retenção).
10 d) N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil)- 7 - oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 209</formula>
N-{3 -[8 - (2, 6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4-il]-4-metilfenil}-3-tiofeno- carboxamida (0,052 g, 0,1 mmol) foi dissolvida em a mistura de CH2C12 (10 mL) e DMF (0,5 itiL). Então ácido 3-cloroperóxi benzóico (50-60%) (0,03 g, -0,1 mmol) foi adicionado e a mistura agitada por 45 minutos a temperatura ambiente. Solvente foi bombeado para fora in vácuo para fornecer o composto título mais uma pequena quantidade de sulfona correspondente. A mistura foi usada sem purificação adicional. LC-MS m/z 540 (M+H)+, 1,76 minuto (Tempo de Retenção).
10 e) N-{ 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilóxi)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 210</formula>
O composto N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2- (metilssulfinil) - 7 - oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d] irimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida (0,027 g, 0,05 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e tratado em porções com 60% NaH em óleo mineral (0,1 g, 2,5 mmol) enquanto agitando sob argônio a temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 30 minutos. Os solventes foram bombeados para fora in vácuo. O resíduo sofreu cromatografia flash sobre gel de sílica (10 g) eluído com 0-3% MeOH/CH2Cl2 para fornecer o composto título como um sólido branco, ponto de fusão 225-228°C; LC-MS m/z 508 (M+H)+, 2,04 minutos(Tempo de Retenção).
Exemplo 11
N - (3 - [2 - (4-amino-l-piperidinil) - 8 -(2,6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3- tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 211</formula>
O composto N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2- (metilssulfinil) - 7 - oxo -5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida, (0,027 g, 0, 05 mmol) foi dissolvido em DMF (4 mL) e 4- aminopiperidina (0,1 g, 1,0 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada sob argônio a temperatura ambiente por 17 horas. Os solventes foram bombeados para fora in vácuo. O residuo sofreu cromatografia flash sobre gel de silica (10 g) eluido com CH2C12 e em seqüência 6:0,25 : 0,025 CH2C12: isopropanol: NH4OH e então por 6:0, 5 : 0, 025 CH2C12 : isopropanol : NH4OH para fornecer o composto titulo como um sólido amorfo. Esse foi cristalizado de CH2Cl2/hexano para fornecer o composto titulo como um sólido cristalino branco, ponto de fusão 250-261°C; LC-MS m/z 576 (M+H)+, 1,06 minuto (Tempo de Retenção).
Exemplo 12
N-{ 3- [8-(2, 6-difluorfenil)-2-(dimetilamino)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il] -4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 212</formula>
O composto N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2- (metilssulfinil) - 7 - oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida (0,054 g, 0,1 mmol) foi dissolvido em uma mistura de DMF (0,5 mL) e CH2C12 (10 mL) , e dimetilamina a 40% em água (1 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada sob argônio a temperatura ambiente por 3 horas. Os solventes foram bombeados para fora in vácuo. O residuo sofreu cromatografia flash sobre gel de silica (10 g) eluido com 10-60% EtOAc/CH2Cl2 para fornecer o composto titulo como um sólido amorfo. 0 sólido foi cristalizado de CH2Cl2/hexano para fornecer o composto titulo como um sólido cristalino branco, ponto de fusão 214-215°C; LC-MS m/z 521 (M+H)+, 2,0 minutos (Tempo de Retenção).
Exemplo 13
N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(etilóxi)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il]-4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 212</formula>O composto N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil) - 7 - oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida (0,054 g,0,1 mmol) foi dissolvido em etanol (5 mL) e tratado emporções com 95% NaH (0,lg, 4 mmol) enquanto agitando sobargônio a temperatura ambiente. A mistura foi agitada sobargônio a temperatura ambiente por 1 hora. Os solventesforam bombeados para fora in vácuo. O residuo sofreucromatografia flash sobre gel de silica (10 g) eluido com 0-3% MeOH/CH2Cl2 para fornecer o composto titulo como umsólido amorfo. Esse sólido foi cristalizado de CH2Cl2/hexanopara fornecer o composto titulo como um sólido cristalinobranco, ponto de fusão 199-202°C; LC-MS m/z 522 (M+H)+, 2,15minutos (Tempo de Retenção).
Exemplo 14
N - {3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilamino)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin -4-il]-4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida
<formula>formula see original document page 213</formula>
O composto N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulf inil) - 7 - oxo - 5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida, (0,054g, 0,1 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) e uma solução 2Mde metilamina em THF (1 mL) foi adicionada. A mistura foiagitada a temperatura ambiente por 4 dias. Os solventesforam bombeados para fora in vácuo. 0 resíduo sofreucromatografia flash sobre gel de silica (10 g) eluido com 0-10% MeOH/CH2Cl2 para fornecer o composto titulo como umsólido amorfo esbranquiçado, ponto de fusão 203-207°C; LC-MSm/z 507 (M+H)+, 1,76 minuto (Tempo de Retenção).
Exemplo 15
3-[2-(4-Amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo - 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il] -4-metil-Af- (f enilmetil) benzamida
15a) 3- [8-(2, 6-Difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il] -4-metil-N-(fenilmetil)benzamida
<formula>formula see original document page 214</formula>
O composto ácido 3- [8-(2,6-difluorfenil) -2-(metiltio) -7-OXO-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (0, 597 g, 1,35 iranol), benzil amina(0,445 mL, 4,0 mmol), cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,311 g, 1,62 mmol), hidrato de1-hidróxi benzotriazol (0,219 g, 1,62 mmol), foramdissolvidos em CH2C12 (50 mL) e agitados sob argônio atemperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi bombeadopara fora in vácuo. A mistura de reação foi dividida entreacetato de etila e água. A fase orgânica lavada 3 vezes comágua, 1 vez com salmoura, seca sobre Na2S04 anidro, filtradae evaporada. 0 produto bruto sofreu cromatografia flashsobre gel de silica (25 g) eluido com um gradiente de 6:1:0,1, CH2C12 : isopropanol : NH4OH para fornecer o compostotitulo. Cristalização de CH2Cl2/hexano forneceu o compostotitulo como um sólido cristalino branco, ponto de fusão 154-159°C; LC-MS m/z 532 (M+H)+, 2,24 minutos (Tempo deRetenção).
15b) 3-[8-(2,6-Difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo-5, 6, 7,8-tetraidropirimido [4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida
<formula>formula see original document page 215</formula>
0 composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4 , 5-d] pirimidin-4-il] - 4-metil-N-(fenilmetil)benzamida (0,41 g, 0,77 mmol) foi dissolvidoem CH2C12 (25 mL) . Ácido 3-cloroperóxi benzóico (50-60%)(0,505 g, ~1,62 mmol) foi adicionado e a mistura agitada por16 horas a temperatura ambiente. O solvente foi bombeadopara fora in vácuo e o residuo dividido entre EtOAc e água.A fase orgânica lavado com salmoura, seca sobre Na2S04anidro, filtrada e evaporada. 0 produto bruto sofreucromatografia flash sobre gel de silica eluido com 0-5%MeOH/CH2Cl2 para fornecer o composto titulo. Cristalizaçãode CH2C12 /hexano para fornecer o composto titulo como umsólido cristalino branco, ponto de fusão 239-241°C; LC-MSm/z 564 (M+H)+, 2,01 minutos (Tempo de Retenção).15c)_3- [2- (4-Amino-l-piperidinil) -8- (2, 6-difluorfenil) - 7 - oxo -5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N- (fenilmetil)benzamida
<formula>formula see original document page 216</formula>
0 composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil) - 7 - oxo -5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida (0,05 6 g, 0,1 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e 4-aminopiperidina (0,2 g, 2,0 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada sob argônio a temperatura ambiente por 17 horas. Os solventes foram bombeados para fora in vácuo. O residuo sofreu cromatografia flash sobre gel de silica (15 g) eluido com 6:1 : 0,1, CH2C12 : isopropanol : NH4OH para fornecer o composto titulo como um sólido amorfo, ponto de fusão 210-266°C; LC-MS m/z 584 (M+H)+, 1,68 minuto (Tempo de 15 Retenção).
Exemplo 16
3 - {8 - (2,6-Difluorfenil)-7-OXO-2-[(2,2,6,6-tetrametil - 4 -piperidinil)amino]-5,6,7,8-tetraidropirimido [4, 5-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N- (fenilmetil)benzamida
<formula>formula see original document page 216</formula>
O composto 3- [8- (2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil) - 7 - oxo -5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida, (0, 056 g, 0,1 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (0,032 g, 0,2 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada sob argônio a temperatura ambiente por 17 horas. Os solventes foram bombeados para fora in vácuo. 0 resíduo sofreu cromatografia flash sobre gel de silica (15 g) eluido com 6 : 0,5 : 0,05, para 6 : 1 : 0,1, CH2C12 : isopropanol : NH4OH para fornecer o composto titulo como um sólido amorfo, ponto de fusão 160-165°C; LC-MS m/z 640 (M+H)+, 1,62 minuto (Tempo de Retenção).
Exemplo 17
3 - {8-(2,6-Difluorfenil) - 2 - [[3-(dimetilamino) propil] (metil) amino]-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d] pirimidin-4-il}-4-metil-N- (fenilmetil)benzamida
<formula>formula see original document page 217</formula>
O composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2- (metilssulfonil) - 7 - oxo -5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida (0, 050 g, 0, 089 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e N, N, N'-trimetil- 1,3-propanodiamina (0, 054 g, 0,44 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada sob argônio a temperatura ambiente por 3 horas. A reação não estava completa, assim N,N,N'-trimetil-1,3-propanodiamina adicional (0,108 g, 0,88 mmol) foi acrescentado e a mistura agitada a temperatura ambiente por217
mais 17 horas, e em seqüência aquecimento a 40°C por 1 hora. Os solventes foram bombeados para fora in vácuo. 0 residuo foi absorvido em EtOAc lavado com 1M NaOH (2 vezes), salmoura (1 vez), seco sobre Na2S04 anidro, filtrado e evaporado. 0 residuo sofreu cromatografia flash sobre gel de silica (20 g) eluido com 6:1 : 0,05, CH2CI2 : isopropanol : NH4OH para fornecer o composto titulo como um sólido amorfo, ponto de fusão 124-127°C; LC-MS m/z 600 (M+H)+, 1,84 minuto (Tempo de Retenção).
Exemplo 18
3 -(8-(2, 6-Difluorfenil)-2-{ [2-(dimetilamino)etil] amino) -7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il) -4-metil-N- (fenilmetil)benzamida
<formula>formula see original document page 218</formula>
O composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil) - 7 - oxo -5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N- (fenilmetil)benzamida (0, 050 g, 0, 089 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e N,N-dimetiletilenodiamina (0,2 g, 2,2 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada sob argônio a temperatura ambiente por 4 horas. Os solventes foram bombeados para fora in vácuo. O residuo foi absorvido em EtOAc lavado com 1M NaOH (2 vezes) , salmoura (1 vez), seco sobre Na2S04 anidro, filtrado e evaporado. O residuo sofreu cromatografia flash sobre gel de silica (20 g) eluido com 6:1 : 0,05, CH2C12 : isopropanolNH4OH para fornecer o composto titulo como um sólido amorfo, ponto de fusão 148-150°C; LC-MS m/z 572 (M+H)+, 1,68 minuto (Tempo de Retenção).
Exemplo 19
3 - (8-(2,6-Difluorfenil)-2-{ [2-metilamino) etil] amino}-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) -4-metil-N-(fenilmetil)benzamida
19a)_(2-{ [8- (2, 6-difluorfenil)-4-(2-metil-5-{[(fenilmetil) amino] carbonil} fenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 2 - il] amino} etil) metilcarbamato de 1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 219</formula>
O composto 3- [8 - (2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil) - 7 - oxo -5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-ill]-4-metil-N- (fenilmetil)benzamida, (O, 0 65 g, 0,115 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e (2-aminoetil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletila (0,082 g, 0,46 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada sob argônio a temperatura ambiente por 16 horas- Os solventes foram bombeados para fora in vácuo. O resíduo sofreu cromatografia flash sobre gel de silica (20 g) eluido com 0-50% EtOAc/CH2Cl2. Esse material foi dissolvido em CH2CI2 e o composto titulo foi precipitado como um sólido amorfo, ponto de fusão 160-163°C; LC-MS m/z 658 (M+H)+, 2,07 minutos (Tempo de Retenção).19b) 3-(8-(2,6-Difluorfenil)-2-{ [2- (metilamino)etil]amino]-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-Af- (fenilmetil)benzamida
<formula>formula see original document page 220</formula>
0 composto (2-{ [8- (2,6-difluorfenil)-4-(2-metil-5-{[(fenilmetil) amino] carbonil} fenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 2 - il] amino} etil) metilcarbamato de 1,1-dimetiletila, (0,036 g, 0,055 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (4 mL) e agitado sob argônio a 0°C. Ácido trifluoracético (1 mL) foi adicionado e a mistura agitada sob argônio a 0°C por 2 horas. Os solventes foram bombeados para fora in vácuo, e o resíduo foi dividido entre EtOAc e H20. A mistura foi tornada básica por adição de 1M NaOH. A fase orgânica foi lavada com H20 (2 vezes), com salmoura (1 vez), seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e evaporada. O resíduo sofreu cromatografia flash sobre gel de sílica (10 g) eluído com 6:1 : 0,05, CH2C12 : isopropanol : NH4OH para fornecer o composto título como um sólido amorfo, ponto de fusão 157-161°C; LC-MS m/z 558 (M+H)+, 1,49 minuto (Tempo de Retenção).
Exemplo 20
3-[8-(2,6-Difluorfenil)-2-({2-[(1-metiletil)amino] etil} amino) -7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4 , 5-d] pirimidin-4-il] -4-metil-A/- (fenilmetil) benzamida<formula>formula see original document page 221</formula>
O composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2- (metilssulfonil) - 7 - oxo -5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N- (fenilmetil)benzamida, (0, 060 g, 0,106 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e N- isopropiletilenodiamina (0,1 g, 0,98 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada sob argônio a temperatura ambiente por 3 horas. Os solventes foram bombeados para fora in vácuo. O residuo foi absorvido em EtOAc lavado com 1M NaOH (1 vez), salmoura (1 vez), seco sobre Na2S04 anidro, filtrado e evaporado. O residuo sofreu cromatografia flash sobre gel de si li ca (10 g) eluido com 6 : 0,5 : 0,05, CH2C12 : etanol : NH4OH para fornecer o composto titulo como um sólido amorfo esbranquiçado, ponto de fusão 133-137°C; LC-MS m/z 586 (M+H)+, 1,5 minuto (Tempo de Retenção).
Exemplo 21
3 - [8 - (2,6 - Difluorfenil) - 7 - oxo - 2 -(4-piperidinilamino)-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il] -4-meti 1-Aí- (fenilmetil) benzamida
<formula>formula see original document page 221</formula>
21a)_4-{ [8- (2, 6-difluorfenil) -4- (2-metil-5-{[(fenilmetil) amino] carbonil} fenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 2 - il] amino} - 1 - piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila<formula>formula see original document page 222</formula>
O composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil) - 7 - oxo -5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida (0,08 g,0,14 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (5 mL) e 4-amino-l-piperidina carboxilato de 1,1-dimetiletila (0, 0365 g, 0,175mmol) e trietilamina (0, 0284 g, 0,28 mmol) foramadicionados. A mistura foi agitada sob argônio a temperaturaambiente por toda a noite apenas com formação de produtomenor. A mistura de reação foi então aquecida ao refluxo por24 horas. A reação ainda não estava completa, de modo que 4-amino-l-piperidina carboxilato de 1,1-dimetiletila (0,146 g,0 7 mmol) foi adicionado e a mistura agitada ao refluxo por5 dias. Os solventes foram bombeados para fora in vácuo. Oresíduo foi absorvido em EtOAc lavado com 1M NaOH (2 vezes) ,salmoura (1 vez), seco sobre Na2SÜ4 anidro, filtrado eevaporado O resíduo sofreu cromatografia flash sobre gel desilica (20 g) eluido com 0-50% EtOAc/CH2Cl2 para fornecer ocomposto titulo como um sólido amorfo, ponto de fusão 167-172°C; LC-MS m/z 684 (M+H)+, 2,13 minutos (Tempo de Retenção).
21b)_3- [8- (2, 6-Difluorfenil) -7-oxo-2- (4-piperidinilamino)-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N- (fenilmetil)benzamida<formula>formula see original document page 223</formula>
O composto 4-{[8-(2,6-difluorfenil)-4-(2-metil-5-{ [(fenilmetil) amino] carbonil} fenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]amino}-1 - piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila (0,052 g, 0,076 mmol) foidissolvido em CH2C12 (4 mL) e agitado sob argônio a 0°C.Ácido trif luoracético (1 mL) foi adicionado e a misturaagitada sob argônio a 0°C por 2 horas. Os solventes forambombeados para fora in vácuo, e o residuo foi dividido entreEtOAc e H20. A mistura foi tornada básica por adição de 1 MNaOH. A fase orgânica foi lavada com H20 (2 vezes), salmoura(1 vez), seca sobre Na2S04 anidro, filtrada e evaporada. Oresiduo sofreu cromatografia flash sobre gel de silica (10g) eluido com 6:2 : 0,2, CH2C12 : etanol : NH4OH parafornecer o composto titulo como um sólido amorfo, ponto defusão 172- 176°C; LC-MS m/z 584 (M+H)+, 1,49 minuto (Tempode Retenção).
Exemplo 22
3-{8-(2,6-Difluorfenil)-2-[ (l-metil-4-piperidinil)amino]-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida<formula>formula see original document page 224</formula>
O composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil) - 7 - oxo -5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida, (0,06 g, 0,106 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (5 mL) e 4-amino-l-metilpiperidina (0,031 g, 0,265 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada sob argônio a temperatura ambiente por 16 horas com alguma formação de produto. A reação estava completa, assim 4-amino-1-metilpiperidina adicional (0,031 g, 0,265 mmol) foi acrescentada e a mistura agitada por mais 24 horas. A reação ainda não estava completa, e foi então aquecida ao refluxo por 24 horas. Os solventes foram bombeados para fora in vácuo. 0 residuo foi absorvido em EtOAc lavado com 1M NaOH (2 vezes), salmoura (1 vez), seco sobre Na2S04 anidro, filtrado e evaporado. O residuo sofreu cromatografia flash sobre gel de silica (20 g) eluido com 6 : 2 : 0,2, CH2C12 : etanol : NH4OH para fornecer o composto titulo como um sólido amorfo, ponto de fusão 152-154°C; LC-MS m/z 598 (M+H)+, 1,62 minuto (Tempo de Retenção).
Exemplo 23
N -(3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6, 6-tetrametil-4-piperidinil)amino]- 5,6,7,8 - tetraidropirimido [4, 5-d] - pirimidin - 4- il}-4 - metilfenil)-3-flúor-4-metilbenzamida
23a) - 3-Flúor-N-(3-iodo-4-metilfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 225</formula>
A suspensão agitada do ácido 3-flúor-4-metilbenzóico (1,15 g, 7,44 mmol) em CH2C12 (50 mL) e DMF (2gotas) foi resfriada para 0°C sob argônio e tratada comcloreto de oxalila (0,71 mL, 8,18 mmol) gota a gota. Amistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 1hora. Em um frasco separado, 3-iodo-4-metil anilina (2,60 g,11,16 mmol), K2C03 (1,54 g, 8,93 mmol) e piridina (4 gotas)foram suspensos em CH2CI2 (10 mL). A mistura foi resfriada a0°C sob argônio e a mistura de reação de cloreto ácido foilentamente adicionada. Mediante adição completa, a misturade reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente eagitada por 3 dias. O sólido resultante foi filtrado e amistura de reação foi diluida com EtOAc. A fase orgânica foilavada com água, salmoura, seca (Na2S04) , filtrada econcentrada in vácuo. Éter dietilico foi adicionado e asimpurezas foram filtradas, fornecendo o composto titulo comoum sólido marrom. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) ô: 10,24 (1H, s) ,8,32 (1H, d), 7,77 (3H, m), 7,46 (1H, t), 7,32 (1H, t), 2,35(3H, s), 2,32 (3H, s).
23b)_Flúor-4-metil-N- [4-metil-3- (4, 4, 5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]benzamida<formula>formula see original document page 226</formula>
O composto 3-flúor-N-(3-iodo-4-metilfenil)-4-metilbenzamida (1,10 g, 2,98 mmol), bis(pinacolato)diboro(1,51 g, 5,96 mmol) e acetato de potássio (0,90 g, 9,24mmol) foram suspensos em DMF (50 mL) e aquecidos a 80°C sobargônio. A mistura de reação foi desgaseifiçada com argôniopor 5 minutos a essa temperatura e aduto de dicloro[1,11-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) diclorometano(0,109 g, 5 mol%) foi adicionado. A reação foi mantida a80°C por 17 horas. Gel de silica (15 g) foi adicionado e aDMF removida in vácuo. O gel de silica seco foi adicionado àparte superior da coluna de cromatografia flash e eluiu comEtOAc/hexano (1:9) para render um sólido branco que foirecristalizado de hexano para fornecer o composto titulocomo um sólido branco. LC-MS m/z 370 (M+H)+, 2,59 minutos(Tempo de Retenção).
23c) N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-flúor-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 226</formula>
O composto flúor-4-metil-N-[4-metil-3-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]benzamida (0,323 g,0, 875 mmol) e 5-cloro-l-(2,6-difluorfenil)-7-(metiltio)-3, 4-diidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H) -ona (0,2 g, 0, 583 mmol)foram dissolvidos em 1,4-dioxano (5 mL) e carbonato depotássio (0, 322 g, 2, 332 mmol) e água (1,2 mL) foramadicionados. A mistura foi desgaseifiçada com argônio por 10minutos e tetracis (trifenilfosfina)paládio(0) (0, 034 g, 5mol%) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 95°C emantida nessa temperatura por 17 horas. A maior parte dodioxano foi removida in vácuo e o residuo diluido comCH2CI2. A fase orgânica foi lavada com água, duas vezes emsalmoura, seca sobre Na2SC>4, filtrada e evaporada pararender o residuo bruto. A purificação foi obtida porcromatografia flash sobre gel de silica, eluindo com umgradiente de CH2C12 - 2% MeOH/CH2Cl2. O produto resultantefoi triturado com éter dietilico frio para fornecer ocomposto titulo como um sólido branco, ponto de fusão 167-173°C; LC-MS m/z 550 (M+H)+, 2,37 minutos (Tempo deRetenção).
23d) N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)- 7 -oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-flúor-4- metilbenzamida
<formula>formula see original document page 227</formula>
O composto N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin-4-il] -4-metilfenil}-3-flúor-4- metilbenzamida, (0,188 g, 0,343 mmol) foi suspenso em CH2C12 (5 mL) e DMF (1 mL) e tratado com ácido 3-cloroperóxi benzóico (50-60%) (0,192 g, 1,133 mmol) 5 sob argônio. A reação foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas antes do solvente ser evaporado. O sólido resultante foi triturado com éter dietilico, filtrado, e lavado com éter para render o composto titulo como um sólido branco, ponto de fusão >270°C; LC-MS m/z 582 (M+H)+, 2,12 minutos 10 (Tempo de Retenção).
23e) N-(3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil - 4 -piperidinil)amino]-5,6,7,8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il} - 4 - metilfenil)-3-flúor-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 228</formula>
O composto N-{3- [8 - (2,6-difluorfenil) -2-(metilssulfonil) - 7 - oxo -5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3 - flúor - 4 - metilbenzamida (0, 070 g, 0,107 mmol) foi dissolvido em DMF (1,5 mL) e tratado com 4-amino-2,2,6,6-tetrametilpiperidina (62 |xL, 0,361 mmol). Agitação a temperatura ambiente e aquecimento a 7 0 °C sob argônio não produziram reação, assim, a mistura passou por microondas a 200°C por 15 minutos. O solvente foi removido in vácuo e o produto bruto foi purificado porcromatografia flash sobre gel de silica, eluindo com CH2C2 -10% MeOH/CH2C2. O produto foi repurifiçado pelo mesmo métodopara fornecer o composto titulo como um sólido branco, pontode fusão 220°C; LC-MS m/z 659 (M+H)+, 1,94 minuto (Tempo deRetenção).
Exemplo 24
N - (3 - [2 - (4-amino-l-piperidinil) - 8 - (2,6-difluorfenil) - 7 - oxo -5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-flúor-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 229</formula>
O composto N-{3- [8- (2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil) - 7 - oxo -5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil} - 3 - flúor -4-metilbenzamida(0,080 g, 0,137 mmol) e 4-aminopiperidina (0,055 g, 0,551mmol) foram suspensos em THF (3 mL) e agitados sob argôniopor 3 dias. A mistura de reação completa foi diluida comEtOAc e a fase orgânica lavada com água, salmoura (duasvezes), seca sobre Na2S04/ filtrada e concentrada. 0 residuobruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel desilica, eluindo com 6 : 0,5 : 0,05 CH2C12 : EtOH : NH4OH parafornecer o composto titulo como um sólido esbranquiçado,ponto de fusão 240°C; LC-MS m/z 602 (M+H)+, 1,79 minuto(Tempo de Retenção).Exemplo 25
N - {3-[8- (2,6-difluorfenil)-2-(etilóxi)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il]-4-metilfenil}-3-flúor-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 230</formula>
Etanol seco (2 mL) foi tratado com NaH (0,0056 mg,0,140 mmol, 60% em óleo mineral) sob argônio e agitado por10 minutos . O composto AT"-{ 3 - [8 - (2, 6-difluorfenil) -2-(metilssulfonil) - 7 - oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil} - 3 - flúor - 4-metilbenzamida(0, 064 g, 0,110 mmol) foi adicionado em etanol (2 mL) . Areação foi agitada sob argônio por 1 hora e então aquecida a70°C por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAce os orgânicos lavados com água, salmoura (duas vezes),secos sobre Na2S04, filtrados e evaporados. 0 residuo brutofoi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica,eluindo com um gradiente CH2C12 - 10% EtOAc/CH2Cl2 parafornecer o composto titulo como um sólido branco, ponto defusão 257, 3-2 62, 5°C; LC-MS m/z 548 (M+H)+, 2,37 minutos(Tempo de Retenção).
Exemplo 26
N- (3-{8-(2,6-difluorfenil)-2- [ (1-metiletil)óxi]-7-oxo - 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-flúor-4- metilbenzamida<formula>formula see original document page 231</formula>
Iso-propanol seco (2 mL) foi tratado com NaH(0,00612 g, 0,153 mmol, 60% em óleo mineral) sob argônio eagitado por 10 minutos. 0 produto do Exemplo 23d, N-{3-[8-(2, 6-difluorfenil) 2 (metilssulfonil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil} - 3 -flúor-4-metilbenzamida (0,070 g, 0,120 mmol) foi adicionadoem iso-propanol (2 mL) . A reação foi agitada sob argônio por1 hora e então aquecida para 80 °C por 3 horas. A mistura dereação foi diluída com EtOAc e os orgânicos lavados comágua, salmoura (duas vezes), secos sobre Na2S04, filtrados eevaporados. O residuo bruto foi purificado por cromatografiaflash sobre gel de silica, eluindo com um gradiente CH2C12 -10% EtOAc/CH2Cl2 para fornecer o composto titulo como umsólido branco, ponto de fusão 253,5-255,4°C; LC-MS m/z 562(M+H)+, 2,44 minutos (Tempo de Retenção).
Exemplo 27
N - {3 - [8 - (2,6 - difluorfenil)- 7 -oxo-2-(4-piperidinilamino) -5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il}-4-metilfenil}-3-flúor-4-metilbenzamida
27a) 4-{ [8-(2,6-difluorfenil)-4-(5-{ [ (3-flúor-4-metilfenil)carbonil]amino}-2-metilfenil) - 7 - oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-2-il]amino}-1 - piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila<formula>formula see original document page 232</formula>
O composto N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2- (metilssulfonil)- 7 - oxo - 5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d] pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3- flúor - 4 - metilbenzamida, (0,1 g, 0,172 mmol), 4-amino-l-piperidina carboxilato de 1, 1-dimetiletila (0,11 g, 0, 549 mmol) e trietilamina (0,5 mL) foram suspensos em THF agitado (4 mL) e aquecidos a 60°C sob argônio por 4 dias. Dioxano (4 mL) foi adicionado e a reação aquecida a 85°C por 2 dias e então 95°C por 1 dia. A mistura de reação foi diluida com EtOAc e os orgânicos foram lavados com água, salmoura (duas vezes) , secos sobre Na2SC>4, filtrados e concentrados in vácuo. O residuo bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica, eluindo com 10% EtOAc/CH2Cl2 - 50% EtOAc/CH2Cl2 para fornecer o composto titulo como um sólido branco. LC-MS m/z 702 (M+H)+, 2,41 minutos (Tempo de Retenção).
27b)_N-{3-[8- (2, 6-difluorfenil)-7-oxo-2-(4-piperidinilamino) -5,6,7, 8-tetraidropirimido [ 4 , 5-d] pirimidin-4-il}-4-metilfenil}-3-flúor-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 232</formula>O produto do Exemplo 27a (0,07 g, 0,1 mmol) foisuspenso em CH2C12 (3 mL) e tratado com TFA (2 mL) em gelosob argônio. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 90minutos antes da maior parte do solvente e TFA seremremovidos in vácuo. O residuo bruto foi basificado com NaOH(1M) e extraido com EtOAc. Os orgânicos foram lavados comágua, salmoura (duas vezes), secos sobre Na2S04, filtrados eevaporados. O residuo bruto foi purificado por cromatografiaflash sobre gel de silica, eluindo com 6 : 0,5 : 0,025CH2C12 : EtOH : NH4OH e então por HPLC de preparação parafornecer o composto titulo como um sólido branco, ponto defusão 218-223,5°C; LC-MS m/z 602 (M+H)+, 1,84 minuto (Tempode Retenção).
Exemplo 28
N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(dimetilamino)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il]-4-metilfenil}-3-flúor-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 233</formula>
Ao composto N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)- 7 - oxo - 5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3 - flúor - 4 - metilbenzamida(0, 075 g, 0, 129 mmol) em THF (4 mL) foi adicionada umasolução 1,0 M de dimetilamina em THF (0, 322 mL, 0, 322 mmol).A mistura foi agitada sob argônio por 3 dias. A mistura dereação completa foi diluida com EtOAc e a fase orgânica lavada com água, salmoura (2 vezes), seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada. 0 residuo bruto foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica, eluindo com 1% MeOH/CH2Cl2 para fornecer o composto titulo como um sólido branco, ponto de fusão 257,8-264,3°C; LC-MS m/z 547 (M+H), 2,24 minutos (Tempo de Retenção).
Exemplo 29
3 - [2 - { [3 - (dietilamino)propil] amino-8-(2,6-difluorfenil) - 7 - oxo -5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida
29a) 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 234</formula>
A solução de ácido 3- [8- (2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8- tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil benzóico (1,2 g, 2,71 mmol) em CH2C12 (60 mL) foi adicionada propilamina (0,7 mL, 8,51 mmol) , HATU (1,08 g, 2,84 mmol) e diisopropil etil amina (1,2 mL, 6,9 mmol). A mistura de reação foi agitada por toda a noite. A mistura de reação foi diluida com CH2C12 (50 mL) e água (50 mL) e agitada. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (75 mL) , seca sobre Na2S04, filtrada econcentrada. Crornatografia Combiflash (coluna carregada com DCM, fase móvel EtOAc/Hexano) então forneceu o composto titulo como um sólido branco 1,10 g (84%). LC-MS m/z 484 (M + H+.
29b) 3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil)-7-oxo- 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 235</formula>
A uma solução de 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4 -il]-4-metil-A/-propilbenzamida (600 mg, 1,24 mmol) em CH2C12 (15 mL) foi adicionado m-CPBA (293 mg, 1,31 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos, então diretamente carregada dentro de uma coluna. Crornatografia Combiflash (fase móvel EtOAc/Hexano) forneceu o composto titulo como um sólido branco 475 mg (77%). LC-MS m/z 500 (M + H)+.
29c) 3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il] -4-metil-Af-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 235</formula>A uma solução de 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil) - 7 - oxo -5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida (430 mg, 0,86mmol) em CH2C12 (25 mL) foi adicionada N,N-dietil-1,3-propanodiamina (0,272 mL, 1,73 mmol). A solução resultantefoi agitada a temperatura, ambiente por toda a noite. Amistura resultante foi concentrada. Cromatografia Combiflash(fase móvel DCM/DCM [90] + MeOH [7] + NH4OH [3]) forneceu ocomposto titulo como um sólido branco (452 mg, 93%) . LC-MSm/z 566 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) 1,00 (m, 9 H) , 1,54 (m, 2H) , 1,65 (m, 2 H) , 2,30 (s, 3 H) , 2,36 (m, 2 H) , 2,50 (m,4H) , 3,08 (s, 2 H) , 3,37 (m, 2 H) , 4,11 (s, 2 H) , 7,15 (m,2H), 7,50 (m, 2H), 7,69 (s, 1 H), 7,85 (t, 1 H).
29d) 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5, 6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il] -4-metil-iV-propilbenzamida
Éter metil t-butilico (MTBE) (21,2 mL) foiadicionado à base livre parcialmente cristalina de 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino} - 8 - (2,6-difluorfenil) - 7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-W-propilbenzamida (0,847 g). A pasta resultante foi ciclada emtemperatura com agitação de 10-40°C por toda a noite. Oproduto foi filtrado, lavado com MTBE, e seco por toda anoite em um forno a vácuo a 50 °C com drenagem lenta denitrogênio. O rendimento foi 88,8% (0, 753 g) de base livrede 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) -7 - oxo - 5, 6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida com um inicio de fusão a 179°C(determinado por DSC) .
29e)_3- [2-{ [3- (dietilamino) propil] amino-8- (2,6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida
Acetonitrila (14 0 mL) foi adicionada à base livreparcialmente cristalina de 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino} -8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida (0, 867 g) .A mistura resultante foi ciclada em temperatura com agitaçãode 10-40°C por toda a noite a temperatura ambiente. Oproduto foi filtrado, lavado com acetonitrila, e seco portoda a noite em um forno a vácuo a 50°C com uma drenagemlenta de nitrogênio. O rendimento foi de 89,2% (0,773 g) debase livre cristalina de 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino}-8 - (2, 6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida com um inicio defusão a 176°C (determinado por DSC).
29f) Sal cloridrato de 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil] amino} - 8 - (2, 6-difluorfenil) - 7 - oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il] - 4 - metil-N-propilbenzamida
Acetona (451 uL) foi adicionada à base livreparcialmente cristalina de 3- [2-{ [3- (dietilamino)propil]amino} -8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[ 4 , 5-d] pirimidin-4-il ] -4-metil-iV-propilbenzamida (25,2 mg) .Ácido clorídrico foi adicionado (1,1 equivalente; 1M em 1,4-dioxano) , e a mistura resultante foi ciclada em temperaturade 0-4 0 °C por um minimo de 4 8 horas. O produto foi filtradoe seco in vácuo a temperatura ambiente. Rendimento sal HC1de 3 - [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) -7-oxo- 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida com um inicio de fusão a 259°C(determinado por DSC).
29g) Sal hemissulfato de 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil] amino} - 8 - (2, 6-difluorfenil) - 7 - oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il] - 4 - metil - N -propilbenzamida
Etanol (3,5 mL) foi adicionado à base livrecristalina de 3-[2-{[3-(dietilamino)-propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) - 1 - oxo - 5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida (229, 5 mg) , e amistura resultante foi aquecida a 50°C. Ácido sulfúrico foiadicionado (1,0 equivalente; 1M em THF) . A mistura foiresfriada para temperatura ambiente e agitada for váriashoras. O produto foi filtrado, lavado com etanol, e seco emum forno a vácuo a 50 °C com uma drenagem lenta denitrogênio. O rendimento foi 30,7% (82,7 mg) de salhemissulfato de 3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-W-propilbenzamida (2 moléculas debase livre, 1 molécula de H2S04) com um inicio de fusão a218°C (determinado por DSC).
29h) Sal fumarato de 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino} -8 - (2, 6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d] pirimidin-4-il] -4-metil-A/-propilbenzamida
Acetona com água a 5% (12,2 mL) foi adicionada àbase livre cristalina de 3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino} -8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d7pirimidin-4-il] - 4-metil-AT-propilbenzamida (0, 608 g) eácido fumárico sólido (1,0 equivalente; 124,8 mg). A misturaresultante foi aquecida a 50°C por uma hora. A mistura foiresfriada para temperatura ambiente e agitada por 30minutos. 0 produto foi filtrado, lavado com acetona com águaa 5%, e seco por toda a noite em um forno a vácuo a 50°C comuma drenagem lenta de nitrogênio. O rendimento foi 85,4%(0, 62 6 g) de sal fumarato 3 - [2-{ [3 - (dietilamino)propil]amino} -8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-AT-propilbenzamida . Exame porPLM mostrou que a batelada pode conter teor amorfo. Acetonacom água a 10% (12,9 mL) foi adicionada ao sal fumarato, e-amistura resultante agitada várias horas a temperaturaambiente. O produto foi filtrado, lavado com acetona comágua a 10%, e seco por toda a noite em um forno a vácuo a50°C com uma drenagem lenta de nitrogênio. O rendimento foi51,3% (0, 376 g) de sal fumarato 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino} - 8 - (2,6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il] - 4 - metil - N -propilbenzamida com um inicio de fusão a 192°C (determinadopor DSC).
29i) Sal fosfato de 3-[2-{[3-(dietilamino)propil]amino} -8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida
Acetona (845 jaL) foi adicionada à base livremicrocristalina 3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]-amino}-8-(2, 6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida (46,9 mg), e a mistura resultante foi aquecida a 50°C. Ácido fosfórico foi adicionado (1,0 equivalente; 1M em metanol). Metanol adicional (5 |iL) foi adicionado à mistura oleosa resultante para aumentar ligeiramente a solubilidade. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e agitada por toda a noite. 0 produto foi filtrado e seco por pelo menos uma hora em um forno a vácuo a 50 °C com uma drenagem lenta de nitrogênio. O rendimento foi 67,1% (36,9 mg) de sal fosfato de 3 - [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) -7 - oxo - 5,6,7, 8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida parcialmente cristalina.
29j) Sal etanodissulfonato de 3- [2-{[3-15 (dietilamino) propil] amino} - 8 - (2,6-difluorfenil) -7-oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il] - 4-metil-N-propilbenzamida
Acetonitrila (450 \iL) foi adicionada à base livre cristalina de 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]-amino}-8- (2,6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida (25,0 mg) , e a mistura resultante foi aquecida a 50°C. Ácido etanodissulfônico foi adicionado (1,1 equivalentes; 1M em metanol). A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e agitada várias horas. 0 produto foi filtrada e seca por pelo menos uma hora em um forno a vácuo a 50 °C com uma drenagem lenta de nitrogênio. 0 rendimento foi 62,0% (20,7 mg) de hidrato de sal etanodissulfonato de 3-[2-{[3-(dietilamino) - propil] amino} - 8- (2,6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il] - 4-metil-W-propilbenzamida com um inicio de fusão a < 100 °C(determinado por DSC).
Exemplo 30
3 -[8-(2,6-difluorfenil)-2-({2-[1-metiletil)amino]etil}amino)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il] -N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
30a) 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin -4-il]-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 241</formula>
A solução de ácido 3- [8-(2,6-difluorfenil) -2-(metiltio)-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (2,0 g, 4,56 mmol) em CH2C12 (200 mL)foram adicionados 4-fluoranilina (0,472 mL, 4,99 mmol), HATU(1,82 g, 4,79 mmol) e diisopropil etil amina (2,0 mL, 11,5mmol) . A mistura de reação foi agitada por toda a noite,diluida com CH2C12 (50 mL) e água (50 mL) . As camadas foramseparadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (75mL) , coletada, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada.Cromatografia flash então forneceu o composto titulo como umsólido branco 2,7 g (89%). LC-MS m/z 536 (M + H)+.
30b) 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil) -7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 242</formula>
A uma solução do composto titulo do Exemplo 30a(850 mg, 1,59 mmol) em CH2C12 (50 mL) foi adicionado m-CPBA(375 mg, 1,67 mmol). A mistura foi agitada a temperaturaambiente por 10 minutos, então diretamente carregada dentrode uma coluna. Cromatografia Combiflash (fase móvelEtOAc/Hexano) forneceu o composto titulo como um sólidobranco 660 mg (75%). LC-MS m/z 552 (M + H)+.
30c) 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-({2-[(1-metiletil)mino]etil}amino) - 7 - oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-N- (4-fluorfenil)-4- metilbenzamida
<formula>formula see original document page 242</formula>
A uma solução do composto titulo do Exemplo 30b(30 mg, 0, 051 mmol) em THF (3 mL) e DMF (0,5 mL) foiadicionada N- (1-metiletil)-1,2-etanodiamina (0,019 mL, 0,153mmol) ; A solução resultante foi agitada a temperaturaambiente por toda a noite. A mistura resultante foiconcentrada. Cromatografia Combiflash (fase móvelDCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3] ) forneceu o composto titulo como um sólido branco (13 mg, 43%). LC-MS m/z 588 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,00 (d, 6H) , 2,34 (s, 3H) , 2,70 (m, 3H) , 3,20 (m, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 7,10 (m, 4 H) , 7,52 (m, 2H) , 7,77 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,97 (d, 1H).
Exemplo 31
3 - (8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-metilamino)etil] amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) -N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
31a)_(2-{ [8- (2, 6-dif luorfenil) -4- (5-{ [ (4-fluorfenil) amino] carbonil} - 2 -metilfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin - 2 - il] amino} etil) metilcarbamato de 1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 243</formula>
A uma solução de 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil) - 7 - oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-N- (4-fluorfenil)-4-metilbenzamida (30 mg, 0,051 mmol) em THF (3 mL) e DMF (1 mL) foram adicionados (2-aminoetil) metilcarbamato de 1,1-dimetiletila (0,046 mL, 0,26 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,1 mL, 0, 574 mmol). A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. A mistura resultante foi concentrada. Cromatografia Combiflash (fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7 ] +NH4OH[3]) forneceu o composto titulo como um sólido branco(20 mg, 59%). LC-MS m/z 662 (M + H)+.
31b) 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(metilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il)-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 244</formula>
A uma solução de (2-{[ 8-(2,6-difluorfenil)-4-(5-{ [(4-fluorfenil)amino]carbonil}-2-metilfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 2 - il] amino} etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletila (20 mg, 0,030 mmol) emDCM (5 mL) foi adicionado TFA (0,06 mL). A mistura de reaçãofoi agitada a temperatura ambiente por toda a noite,saturada com trietilamina (0,2 mL) a -78°C. O resíduo foimisturado com H20 (5,0 mL). A camada orgânica foi separada ea camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 15 mL) . As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso saturado,
15 secas sobre Na2S04, filtradas, e concentradas. Purificaçãoatravés de um Sistema Combiflash (90% CH2Cl2/7% MeOH/3%NH4OH) então forneceu o composto titulo (11 mg, 65%). LC-MS(ES) m/z 562 (M+H)+; 1H-NMR (MeOD) 8 2, 27 (s, 3H) , 2,34 (s,3H), 2,57 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 4,11 (s, 2H) , 7,15 (m, 4H) ,7, 52 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,97 (d, 1H) .
Exemplo 32
3-{ 8-(2,6-difluorfenil)-2-[[2-(dimetilamino)etil](metil)amino] - 7 - oxo - 5, 6, 7 , 8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il}-N- (4-fluorfenil)4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 245</formula>
A uma solução do composto 3- [8 - (2,6-difluorfenil) -2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-N- (4-fluorfenil)-4-metilbenzamida (40 mg, 0, 073 mmol) em THF (3 mL) e DMF (0, 5 mL) foram adicionadaN,N,N'-trimetil-1,2-etanodiamina (0,04 7 mL, 0,364 mmol). Asolução resultante foi agitada a temperatura ambiente portoda a noite. A mistura resultante foi concentrada.Cromatografia Combiflash (fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3] ) forneceu o composto titulo como um sólidobranco (11 mg, 26%). LC-MS m/z 590 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô2,18 (s, 6H) , 2,4 0 (m, 5H) , 3,02 (m, 3H) , 3,50 (m, 2H) , 4,17(s, 2H), 7,15 (m, 4H) , 7,52 (m, 2H) , 7,71 (m, 2H) , 7,82 5(s, 1H) , 7, 97 (d, 1H) .
Exemplo 33
3 - {8 - (2,6 - difluorfenil)-2-[4-(metilamino)1-piperidinil] - 7 - oxo - 5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-N- (4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
33a)_{1-[8-(2, 6-dif luorf enil)-4-(5-{ [ (4-fluorfenil) amino] carbonil} - 2 -metilfenil)-7-oxo-5, 6,7,8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 2 -il]-4-piperidinil}metilcarbamato de 1,1-dimetiletila<formula>formula see original document page 246</formula>
A uma solução de 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil) - 7 - oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-N- (4-fluorfenil)-4-metilbenzamida (40 mg,0, 073 mmol) em THF (3 mL) e DMF (0,5 mL) foram adicionadosmetil(4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletila (49 mg,0,229 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,574 mmol).A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente portoda a noite. A mistura resultante foi concentrada.Cromatografia flash (fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3]) forneceu o composto titulocomo um sólido branco (12 mg, 25%). LC-MS m/z 702 (M + H)+.
33b) 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[4-(metilamino)-1-piperidinil] - 7 - oxo - 5, 6, 7, 8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il}-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 246</formula>
A uma solução de {1-[8-(2,6-difluorfenil)-4-(5-{ [(4-fluorfenil)amino]carbonil}-2-metilfenil)-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 2 - il]-4-piperidinil}metilcarbamato de 1,1-dimetiletila (12 mg, 0,017 mmol) emDCM (3 mL) foi adicionado TFA (0,04 mL). A mistura de reaçãofoi agitada a temperatura ambiente por toda a noite,saturada com trietilamina (0,2 mL) a -78°C. O residuo foimisturado com H20 (5,0 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extra ida com DCM (3 x 15 mL) . As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso saturado,secas sobre Na2SC>4, filtradas, e concentradas. Purificaçãoatravés de um Sistema Combif lash (90% CH2Cl2/7% MeOH/3%NH4OH) então forneceu o composto titulo (9 mg, 87%) . LC-MS10 (ES) M/z 602 (M+H)+; 1H-NMR (MeOD) 8 1, 18 (m, 2H) , 1,81 (d,2H), 2,34 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,78 (t, 2H) ,4,11 (s, 2H), 4,40 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,52 (m, 2H) , 7,70(m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,98 (d, 1H).
Exemplo 34
3 - {8 - (2,6 - difluorfenil)-2-[[3-(dimetilamino)propil] (metil)amino]-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida
34a) 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 247</formula>
A solução de ácido 3- [8- (2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8- tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (150 mg, 0,34 mmol) em CH2C12 (10 mL)foram adicionados isopropilamina (0,087 mL, 1,02 mmol), HATU(135 mg, 0,355 mmol) e diisopropil etil amina (0,2 mL, 1,15mmol). A mistura de reação foi agitada por toda a noite. Amistura de reação foi diluida com CH2CI2 (50 mL) e água (50mL) e agitada. As camadas foram separadas e a camadaorgânica foi lavada com salmoura (75 mL) , seca sobre Na2S04,filtrada e concentrada. Cromatografia flash então forneceu ocomposto titulo como um sólido branco 160 g (97%). LC-MS m/z484 (M + H)+.
34b) 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil)-7-oxo - 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il] -4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 248</formula>
A uma solução do composto titulo do Exemplo 34a(160 mg, 0,33 mmol) em CH2C12 (15 mL) foi adicionado m-CPBA(78 mg, 0,35 mmol). A mistura foi agitada a temperaturaambiente por 10 minutos, então diretamente carregada dentrode uma coluna. Cromatografia Combiflash (fase móvelEtOAc/Hexano) forneceu o composto titulo como um sólidobranco 150 mg (91%). LC-MS m/z 500 (M + H)+.
34c) 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2- (metilssulfonil) -7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il] -4-metil-N-(1-metiletil)benzamida<formula>formula see original document page 249</formula>
A uma solução do composto titulo do Exemplo 34a(1,33 g, 2,75 mmol) em CH2C12 (130 mL) foi adicionado m-CPBA(678 mg, 3,03 mmol). A mistura foi agitada a temperaturaambiente por 10 minutos, então diretamente carregada dentrode uma coluna. Cromatografia flash (fase móvel EtOAc/Hexano)forneceu o composto titulo como um produto menor tal como umsólido branco 270 mg (19%). LC-MS m/z 516 (M + H)+.
34d) 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[[3-(dimetilamino)propil] (metil)amino]-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 249</formula>
A uma solução do composto titulo do Exemplo 34b(30 mg, 0,0 6 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada N,N,N'-trimetil-1, 3-propanodiamina (0, 044 mL, 0,30 mmol). A soluçãoresultante foi agitada a temperatura ambiente por toda anoite. A mistura resultante foi concentrada. CromatografiaCombiflash (fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH40H [ 3] )forneceu o composto titulo como um sólido branco (22 mg,66%). LC-MS m/z 552 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) 5 1,27 (m, 6H) ,1,62 (m, 2H), 2,03 (m, 2H) , 2,19 (s, 6H) , 2,32 (s, 3H) , 3,00(s, 3H) , 3,33 (m, 2H) , 4,11 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 7,17 (t,2H), 7,44 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,86(d, 1H).
Exemplo 35
3 -[8-(2, 6-difluorfenil)-2-({2-il-metiletil)amino]etil} amino-7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4 , 5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 250</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida (30 mg,0,06 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada N-(1-metiletil)-1,2-etanodiamina (0,019 mL, 0,15 mmol). A solução resultante foiagitada a temperatura ambiente por toda a noite. A misturaresultante foi concentrada. Cromatografia Combiflash (fasemóvel DCM/DCM[90]+MeOH [7]+NH4OH[3] ) forneceu o compostotitulo como um sólido branco (23 mg, 71%). LC-MS m/z 538 (M+ H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,00 (d, 3H) , 1,27 (d, 3H) , 2,30 (s,3H) , 2,58 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 4,07 (s, 2H) ,4,23 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,50 (m, 1H) , 7,69(s, 1H), 7,85 (d, 1H).
Exemplo 36
3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[[2-(dimetilamino) etil](metil) amino] - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida<formula>formula see original document page 251</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-W- (1-metiletil)benzamida (20 mg,0,04 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado N,N,N1-trimetil-1,2-etanodiamina (0,026 mL, 0,20 mmol). A solução resultante foiagitada a temperatura ambiente por toda a noite. A misturaresultante foi concentrada. Cromatografia Combiflash (fasemóvel DCM/DCM[90]+ MeOH[7]+NH4OH[3] ) forneceu o compostotitulo como um sólido branco (21 mg, 97%) . LC-MS m/z 538 (M+ H)+; """H-NMR (MeOD) ô 1,27 (d, 6H) , 2,11 (s, 6H) , 2,37 (s,3H) , 2,41 (m, 2H), 3,02 (m, 3H), 3,50 (m, 2H), 4,11 (s, 2H) ,4,23 (m, 1H), 7,16 (t, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,52 (m, 1H) , 7,69(s, 1H) , 7,85 (d, 1H) .
Exemplo 37
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 251</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil) -2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida (20 mg,0,04 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (0,022 mL, 0,20 mmol). A solução resultante foiagitada a temperatura ambiente por toda a noite. A misturaresultante foi concentrada. Cromatografia Combiflash (fasemóvel DCM/DCM[90]+MeOH [7]+NH4OH [3] ) forneceu o compostotitulo como um sólido branco (20 mg, 95%) . LC-MS m/z 524 (M+ H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,27 (d, 6H) , 2,14 (s, 6H) , 2,33 (s,3H) , 2,37 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 4,23 (m, 1H) ,7,15 (t, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,69 (s, 1H) , 7,85(d, 1H).
Exemplo 38
3 - (8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(metilamino)etil]amino}-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
38a) (2-{[8-(2,6-difluorfenil)-4-(2-metil-5-{[(1-metiletil) amino] carbonil) fenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 2 - il] amino}etil)metilcarbamato de 1,la-dimetiletila
<formula>formula see original document page 252</formula>
A uma solução de 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil) - 7 - oxo -5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida (20 mg,0,04 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado (2-aminoetil)metilcarbamato de 1, 1-dimetiletila (0, 036 mL, 0,20 mmol) eN, N-diisopropiletilamina (0,1 mL, 0, 574 mmol). A soluçãoresultante foi agitada a temperatura ambiente por toda anoite. A mistura resultante foi concentrada. CromatografiaCombiflash (fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7] +NH4OH[3])forneceu o composto titulo como um sólido branco (18 mg,74%). LC-MS m/z 610 (M + H)+.
38b)_3- (8- (2, 6-difluorfenil) -2-{ [2- (metilamino)etil] amino}-7-OXO-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 253</formula>
A uma solução de (2-{[8-(2,6-difluorfenil)-4-(2-metil-5- { [ (1-metiletil)amino]carbonil}fenil)-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 2 - il] amino} etil)metilcarbamato de 1,1-dimetiletila (18 mg, 0,030 mmol) emDCM (5 mL) foi adicionado TFA (0,05 mL). A mistura de reaçãofoi agitada a temperatura ambiente por toda a noite,saturada com trietilamina (0,2 mL) a -78°C. O residuo foimisturado com H20 (5,0 mL). A camada orgânica foi separada ea camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 15 mL) . As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aquoso,saturado, secas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. Apurificação através de um Sistema Combiflash (90% CH2Cl2/7%MeOH/3% NH4OH) então forneceu o composto titulo (11 mg,73%). LC-MS (ES) m/z 510 (M+H)+; XH-NMR (MeOD) 5 1,27 (d,6H) , 2,26 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 3,22 (m, 2H) ,4,11 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,46 (d, 1H) , 7,52(m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,85 (d, 1H).
Exemplo 39
3-{8-(2, 6-difluorfenil)-2-[(l-metil-4-piperidinil)amino] -7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il}-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 255</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil) -2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-N- (4-fluorfenil)-4-metilbenzamida (10 mg,0,018 mmol) em THF (5 mL) foram adicionadas l-metil-4-piperidinamina (10 mg, 0,088 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,574 mmol). A soluçãoresultante foi agitada a temperatura ambiente por toda anoite. A mistura resultante foi concentrada. CromatografiaCombiflash (fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3] )forneceu o composto titulo como um sólido branco (9 mg,83%). LC-MS m/z 602 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,47 (m, 2H) ,20 1, 84 (m, 4H) , 2,24 (s, 3H) , 2,33 (s, 3H) , 2,79 (m, 2 H) ,3,20 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 7,15 (m,4H), 7,53 (m, 2H) , 7,72(m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,98 (d, 1H).
Exemplo 40
3 - (8 - (2,6 - difluorfenil)-2-{[3-(dimetilamino)propil]amino} - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 255</formula>
A uma solução do composto 3 - [8 - (2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida (20 mg,0,04 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada A^N-dimetil-l, 3-propanodiamina (0,023 mL, 0,18 mmol). A solução resultantefoi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Amistura resultante foi então concentrada. CromatografiaCombiflash (fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7] +NH40H[3])forneceu o composto titulo como um sólido branco (21 mg,97%). LC-MS m/z 538 (M + H)+; XH-NMR (MeOD) ô 1,27 (d, 6H) ,1,58 (m, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,20 (m, 2H), 2,30 (s, 3H) , 3,15(m, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 7,15 (t, 2H) , 7,46 (d,1H), 7,52 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,85 (d, 1H) .
Exemplo 41
3 - [2 - { [3 - (dietilamino)propil]amino)-8-(2,6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il] -4-metil-Af- (1-metiletil) benzamida
<formula>formula see original document page 255</formula>A uma solução do composto 3- [8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida (18 mg,0,04 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada N,W-dietil~l, 3- propanodiamina (0,028 mL, 0,18 mmol). A solução resultantefoi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Amistura resultante foi concentrada. Cromatografia Combiflash(fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7] +NH40H [ 3 ] ) forneceu ocomposto titulo como um sólido branco (17 mg, 83%) . LC-MS m/z 566 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) 5 1,00 (t, 6H) , 1,27 (d, 6H) ,1,55 (m, 2H)-, 2, 30 (s, 3H) , 2,4 0 (m, 2H) , 2,52 (m, 4H) , 3,07(m, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,23 (m, 1H) , 7,15 (t, 211), 7,46 (d,1H), 7,52 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,85 (d, 1H).
Exemplo 42
3 - (8 - (2,6 - difluorfenil)-2-{[3-(dimetilamino)propil]amino} - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il)-N- (4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 256</formula>
A uma solução do composto 3- [8- (2,6-difluorfenil) -2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-Aí- (4-fluorfenil)-4-metilbenzamida (10 mg,0,018 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (0,012 mL, 0,096 mmol). A solução resultantefoi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Amistura resultante foi concentrada. Crornatografia Combiflash(fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7] +NH4OH[3]) forneceu ocomposto titulo como um sólido branco (9 mg, 84%). LC-MS m/z590 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,58 (m, 2H) , 2,19 (s, 6H) ,2,24 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 7,15(m, 4H), 7,53 (m, 2H) , 7,72 (m, 2H) , 7,82 (s, 1H) , 7,98 (d, 1H) .
Exemplo 4 3
3 - [2 - { [3 - (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-N- (4-fluorfenil)4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 257</formula>
A uma solução do composto 3 - [8 - (2,6-difluorfenil) -2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-N- (4-fluorfenil)-4-metilbenzamida (20 mg,0, 036 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada A7,N-dietil-l, 3-propanodiamina (0, 030 mL, 0,19 mmol) . A solução resultantefoi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Amistura resultante foi concentrada. Cromatografia Combiflash(fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7] +NH40H[3]) forneceu ocomposto titulo como um sólido branco (14 mg, 62%) . LC-MSm/z 619 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,00 (t, 6H), 1,55 (m, 2H)2,38 (s, 3H) , 2,55 (m, 6H) , 3, 10 (m, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 7,15(m, 4H), 7,53 (m, 2H) , 7,72 (m, 2H) , 7,82 (s, 1H) , 7,98 (d, 1H) .
Exemplo 44
3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il}-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 258</formula>
A uma solução do composto 3- [8- (2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d] pirimidin-4-il] -Aí- (4-fluorfenil) -4-metilbenzamida (20 mg,0, 036 mmol) em THF (3 mL) /DMF (3 mL) /DCM (3 mL) foramadicionados dicloridrato de (lH-imidazol-2-ilmetil)amina (50mg, 0,52 mmol) e N, AT-diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,574mmol) . A solução resultante foi agitada a 40°C por toda anoite. A mistura resultante foi concentrada. CrornatografiaCombiflash (fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH40H [3] )forneceu o composto titulo como um sólido branco (7 mg,33%). LC-MS m/z 585 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,33 (s, 3H) ,4, 13 (s, 2H) , 4,42 (s, 2H) , 6, 92 (m, 2H) , 7, 15 (m, 4H) , 7,50(m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,98 (d, 1H).
Exemplo 45
3 - [2 - {[3 - (dibutilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il] - Aí- (4-fluorfenil) -4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 258</formula>
A uma solução do composto 3- [8- (2,6-difluorfenil) -2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-N- (4-fluorfenil)-4-metilbenzamida (20 mg,0,036 mmol) em THF(3 mL) foi adicionada N,N-dibutil-l,3-propanodiamina (0,041 mL, 0,182 mmol). A solução resultantefoi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Amistura resultante foi concentrada. Cromatografia Combiflash(fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7] +NH4OH[3]) forneceu ocomposto titulo como um sólido branco (16 mg, 66%) . LC-MSm/z 674 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,00 (t, 6H) , 1,30 (m,4H), 1,40 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,43 (m, 6H) ,3,10 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,53 (m, 2H) , 7,72(m,2H), 7,82 (s, 1 H), 7,98 (d, 1H) .
Exemplo 4 6
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2- ({3-[(1-metiletil)amino]propil}amino) - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-N- (4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 259</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-N- (4-fluorfenil)-4-metilbenzamida (20 mg,0, 036 mmol) em THF(3 mL) foi adicionada N- (1-metiletil)-1, 3-propanodiamina (0,025 mL, 0,179 mmol). A solução resultantefoi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Amistura resultante foi concentrada. Cromatografia Combiflash(fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7] +NH4OH[3]) forneceu ocomposto titulo como um sólido branco (14 mg, 64%) . LC-MSm/z 604 (M + H)+; XH-NMR (MeOD) ô 1,00 (d, 6H), 1,65 (m, 2H),2,34 (s, 3H) , 2,50 (m, 2H) , 2,78 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 4,13(s, 2H) , 7,15 (m, 4H), 7,53 (m, 2 H), 7,72 (m, 2H), 7,82 (s,1H) , 7, 98 (d, 1H).
Exemplo 4 7
3 - [8-(2,6-difluorfenil)-2-({3-[(1,1-dimetiletil)amino}propil} amino) -7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 260</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il] -N- (4-f luorfenil)-4-metilbenzamida (20 mg,0,036 mmol) em THF(3 mL) foi adicionada N-(1,1-dimetiletil)-1,3-propanodiamina (0,028 mL, 0,177 mmol). A soluçãoresultante foi agitada a temperatura ambiente por toda anoite. A mistura resultante foi concentrada. CromatografiaCombiflash (fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7] +NH4OH[3])forneceu o composto titulo como um sólido branco (18 mg,80%). LC-MS m/z 618 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) Ô 1,11 (s, 9H) ,1,58 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 4,13(s, 2H) , 7,15 (m, 4H) , 7,53 (m, 2H) , 7,72 (m, 2H) , 7,82 (s,1H) , 7, 98 (d, 1H) .
Exemplo 483 - [2 - { [3 - (dibutilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 261</formula>
A uma solução do composto 3- [8- (2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-itf- (1-metiletil)benzamida (20 mg,0,04 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada N, N-dibutil-1,3-propanodiamina (0,041 mL, 0,182 mmol). A solução resultantefoi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Amistura resultante foi concentrada. Crornatografia Combiflash(fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH [7] +NH4OH[3] ) forneceu ocomposto titulo como um sólido branco (24 mg, 96%) . LC-MSm/z 622 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 0,98 (t, 6H) , 1,30 (m,10H), 1,46 (m, 4H), 1,52 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 2,41 (m,6H), 3,07 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 7,15 (t, 2H) ,7,46 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,85 (d, 1H) .
Exemplo 49
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-({3-[(1-metiletil)amino]propil}amino) - 7 - oxo - 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il] -4-metil-AT- (1-metiletil) benzamida
<formula>formula see original document page 261</formula>A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N- (l-metiletil)benzamida (20 mg,0,04 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada N-(l-metiletil)-1,3-propanodiamina (0,025 mL, 0,179 mmol). A solução resultantefoi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Amistura resultante foi concentrada. Cromatografia Combiflash(fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7] +NH4OH[3]) forneceu ocomposto titulo como um sólido branco (15 mg, 68%) . LC-MSm/z 554 (M + H)+; XH-NMR (MeOD) ô 1,00 (d, 6H), 1,27 (d, 6H),1,60 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,75 (m, 1H) , 3,15(m, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 7,15 (t, 2H) , 7,46 (d,1H), 7,52 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,85 (d, 1H).
Exemplo 50
3 - [8-(2,6-difluorfenil)-2-({3-[(1,1-dimetiletil)amino]propil}amino)- 7 -oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il] -4-metil-À7- (l-metiletil) benzamida
<formula>formula see original document page 262</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-W-(l-metiletil)benzamida (20 mg,0,04 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada N- (1,1-dimetiletil) -1,3-propanodiamina (0,028 mL, 0,177 mmol). A soluçãoresultante foi agitada a temperatura ambiente por toda anoite. A mistura resultante foi concentrada. CromatografiaCombiflash (fase móvel DCM/DCM[90] +MeOH[7] +NH4OH[3])forneceu o composto titulo como um sólido branco (17 mg,75%). LC-MS m/z 566 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,11 (s, 9H) ,1,27 (d, 6H), 1,60 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,45 (m, 2H) , 3,15(m, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,46 (d,1H), 7,52 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,85 (d, 1H) .
Exemplo 51
3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(l-metil-4-piperidinil)aminol-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-Àf- (1-metiletil) benzamida
<formula>formula see original document page 263</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d)pirimidin-4-il]-4-metil-Aí-(1-metiletil) benzamida (20 mg,0, 04 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado l-metil-4-piperidinamina (20 mg, 0,176 mmol). A solução resultante foiagitada a temperatura ambiente por toda a noite. A misturaresultante foi concentrada. Cromatografia Combiflash (fasemóvel DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3] ) forneceu o compostotitulo como um sólido branco (18 mg, 82%) . LC-MS m/z 550 (M+ H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,26 (d, 6H) , 1,48 (m, 2H) , 1,88 (m,4H), 2,24 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 3,18 (m, 1H) ,4,09 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,46 (d, 1H) , 7,52(m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,85 (d, 1H).Exemplo 52
3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lff-imidazol-2-ilmetil)amino] -7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il}-4-metil-A/- (1-metiletil) benzamida
<formula>formula see original document page 264</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida (20 mg,0,04 mmol) em THF (3 mL) foram adicionadas dicloridrato de(ltf-imidazol-2-ilmetil)amina (50 mg, 0,52 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,1 mL, 0, 574 mmol) . A soluçãoresultante foi agitada a temperatura ambiente por toda anoite. A mistura resultante foi concentrada. CromatografiaCombiflash (fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH40H [ 3] )forneceu o composto titulo como um sólido branco (7 mg,33%). LC-MS m/z 533 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,26 (d, 6H) ,2,26 (s, 3H), 4,12 (s, 2H) , 4,23 (m, 1H) , 4,36 (s, 2H) , 6,88(s, 2H), 7,10 (t, 2H), 7,48 (m, 2H) , 7,69 (s, 1H) , 7,85 (d, 1H) .
Exemplo 53
3 - { 8 - (2,6-difluorfenil)-2-[[3-(dimetilamino)propil] (metil)amino]-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il} -4-metil-AT-propilbenzamida<formula>formula see original document page 265</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida (20 mg, 0,04 mmol)em DCM (5 mL) foi adicionada N,N,W-trimetil-1,3-propanodiamina (0,029 mL, 0,20 mmol). A solução resultantefoi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Amistura resultante foi concentrada. Cromatografia Combiflash(fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH40H [3] ) forneceu ocomposto titulo como um sólido branco (16 mg, 72%). LC-MSm/z 552 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,00 (t, 3H), 1,66 (m, 4H),2,03 (m, 2H) , 2,19 (s, 6H) , 2,32 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,37(m, 4H) , 4,15 (s, 2H), 7,17 (t, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,53 (m,1H), 7,69 (s, 1H), 7,85 (d, 1H).
Exemplo 54
3 - (8 - (2,6 - difluorfenil)-3-{[3-(dimetilamino)propil]amino} - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) -4-metil-Àf-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 265</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-W-propilbenzamida (30 mg, 0,06 mmol)em DCM (5 mL) foi adicionada N,N-dimetil-l, 3-propanodiamina(0,036 mL, 0,30 mmol). A solução resultante foi agitada atemperatura ambiente por toda a noite. A mistura resultantefoi concentrada. Cromatografia Combiflash (fase móvelDCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3] ) forneceu o composto titulocomo um sólido branco (25 mg, 77%). LC-MS m/z 552 (M + H)+;1H-NMR (MeOD) ô 1,00 (t, 3H) , 1,58 (m, 2H) , 1,66 (m, 2H) ,2,16 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,06 (m, 2H) , 3,37(m, 2H), 4,10 (s, 2H), 7,17 (t, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,53 (m,1H), 7,69 (s, 1H), 7,85 (d, 1H).
Exemplo 55
3 - (8 - (2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)propil]amino} - 7 - oxo - 5, 6, 7 , 8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) -4-metil-À7-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 266</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-2\í-propilbenzamida (30 mg, 0,06 mmol)em DCM (5 mL) foi adicionada N,N-dimetil-l, 3-propanodiamina(0,033 mL, 0,30 mmol). A solução resultante foi agitada atemperatura ambiente por toda a noite. A mistura resultantefoi concentrada. Cromatografia Combiflash (fase móvelDCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH40H[3] ) forneceu o composto titulocomo um sólido branco (31 mg, 98%). LC-MS m/z 524 (M + H)+;1H-NMR (MeOD) ô 1,00 (t, 3H) , 1,66 (m, 2H) , 2,13 (s, 6H) ,2,38 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 4,11(s, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,53 (m, 1H) , 7,69 (s,1H), 7,85 (d, 1H).
Exemplo 56
Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2(4-fenil-l-piperazinil)-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-Af- (1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 267</formula>
A uma solução do composto 3- [8- (2,6-difluorfenil) -2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il] -4-metil-AÍ- (1-metiletil) benzamida (20 mg,0,04 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada 1-fenilpiperazina(0,031 mL, 0,20 mmol). A solução resultante foi agitada atemperatura ambiente por toda a noite. A mistura resultantefoi concentrada. Separação através de uma HPLC com TFA,então forneceu o composto titulo como um sólido branco (14mg, 59%). LC-MS m/z 598 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,27 (d,6H), 2,33 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,87 (m, 4H) , 4,11 (s, 2H) ,4,23 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,44 (m, 2H) , 7,49(m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,87 (d, 1H) .
Exemplo 57
3-[2-(1,41-bipiperidin-11-il-8-(2,6-difluorfenil) -7 - oxo - 5.6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) -4-metil-Af- (1-metiletil) benzamida<formula>formula see original document page 268</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil) -2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida (150 mg,0,30 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada 1,4'-bipiperidina(152 mg, 0,90 mmol) . A solução resultante foi agitada atemperatura ambiente por toda a noite. A mistura resultantefoi concentrada. Cromatografia Combiflash (fase móvelDCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3] ) forneceu o composto titulocomo um sólido branco (35 mg, 19%). LC-MS m/z 604 (M + H)+;1H-NMR (MeOD) ô 1,27 (d, 6H) , 1,37 (m, 2H) , 1,51 (m, 2H) ,1,65 (m, 4H) , 1,81 (m, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 2,63 (m, 5H) ,2,70 (m, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 4,23 (m, 1H) , 4,50 (m, 2H) , 7,17 (t,2H), 7,46 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,86 (d, 1H) .
Exemplo 58
Trifluoracetato de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-{[3-(1-etilpropil) - 1 - imidazolidinil] - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il} -4-metil-iV- (1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 268</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil) -2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida (30 mg,0,06 mmol) em THF (1 mL)/CHC13 (1 mL) foi adicionada 1-(1-etilpropil)imidazolidina (17 mg, 0,12 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,6 mL, 3,0 mmol). A soluçãoresultante foi agitada a temperatura ambiente por toda anoite. A mistura resultante foi concentrada. Gilson com TFAforneceu o composto título como um sólido branco (18 mg,52%). LC-MS m/z 578 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,27 (s, 6H) , 1,32 (t, 6H), 2,12 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,46 (m, 1H) , 3,23(m, 4H), 3,50 (m, 4H), 4,09 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 4,23 (m,1H) , 4,50 (m, 2H), 7,17 (t, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,52 (m, 1H) ,7,68 (s, 1H), 7,86 (d, 1H).
Exemplo 59
Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-3-{[3-(dimetilamino) - 2,2 - dimetilpropil]amino} - 7-oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin - 4 - il)-4-metil-iV- (1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 269</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)- 2 - (metilssulfinil)-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-W- (1-metiletil) benzamida (20 mg,0,04 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado N,N, 2,2-tetrametil-1,3-propanodiamina (0,032 mL, 0,20 mmol). A soluçãoresultante foi agitada a temperatura ambiente por toda anoite. A mistura resultante foi concentrada. Gilson com TFAforneceu o composto titulo como um sólido branco (5 mg,22%). LC-MS m/z 566 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) 5 1,00 (s, 6H) ,1,27 (d, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,67 (s, 6H), 2,95 (m, 2H) , 3,21(m, 2H), 4,20 (s, 2H) , 4,23 (m, 1H) , 7,18 (t, 2H) , 7,52 (m,2H), 7,77 (s, 1H), 7,89 (d, 1H).
Exemplo 60
3 - {8 - (2,6 - difluorfenil) - 7 - oxo -2-[4-(l-pirrolidinil)-1-piperidinil] -5, 6, 7,8-tetraidropirimido[4, 5-d] pirimidin-4-il} -4-metil-À7- (1-metiletil) benzamida
<formula>formula see original document page 270</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-W-(1-metiletil)benzamida (80 mg,0,16 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada 4-(1-pirrolidinil)piperidina (74 mg, 0,48 mmol). A solução resultante foiagitada a temperatura ambiente por toda a noite. A misturaresultante foi concentrada. Cromatografia Combiflash (fasemóvel DCM/DCM [90] +MeOH [7] +NH4OH [3] ) forneceu o compostotitulo como um sólido branco (75 mg, 79%) . LC-MS m/z 590 (M+ H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,27 (d, 6H) , 1,34 (m, 2H) , 1,83 (m,4H), 1,90 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,40 (m, 1H) , 2,68 (m, 4H) ,2,77 (m, 2H) , 4,11 (s, 2H) , 4,23 (m, 1H) , 4,44 (m, 2H) , 7,17 (t,2H) , 7,46 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,86 (d, 1H) .
Exemplo 613- [8-(2, 6-difluorfenil)-2- (4-metil-l-piperazinil)-7- oxo -5,6,7, 8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-met il-Af- (1-metiletil) benzamida
<formula>formula see original document page 271</formula>
A uma solução do composto 3- [8- (2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il] -4-metil-Af- (1-metiletil) benzamida (60 mg,0,12 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada 1-metilpiperazina(0,04 mL, 0, 36 mmol) . A solução resultante foi agitada atemperatura ambiente por toda a noite. A mistura resultantefoi concentrada. Cromatografia Combiflash (fase móvelDCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3] ) forneceu o composto titulocomo um sólido branco (58 mg, 90%). LC-MS m/z 536 (M + H)+;1H-NMR (MeOD) ô 1,27 (d, 6H) , 2,25 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H) ,2,36 (m, 4H) , 3,57 (m, 4H) , 4,11 (s, 2H) , 4,23 (m, 1H) , 7,17 (t,2H), 7,46 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,86 (d, 1H) .
Exemplo 62
3 - [8 - (2,6-difluorfenil)-2-({2-[(1-metiletil)amino]etil}amino)- 7 -oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 271</formula>A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-W-paropilbenzamida (30 mg, 0,06mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada N-(1-metiletil)-1,2-etanodiamina (0,037 mL, 0,30 mmol). A solução resultante foiagitada a temperatura ambiente por toda a noite. A misturaresultante foi concentrada. Cromatografia Combiflash (fasemóvel DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3] ) forneceu o compostotitulo como um sólido branco (15 mg, 46%) . LC-MS m/z 538 (M+ H)+; ^"H-NMR (MeOD) ô 1,00 (m, 9H) , 1,65 (m, 2H) , 2,31 (s,3H) , 2,61 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,40 (m, 1H) ,4,11 (s, 2H) , 7,17 (t, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,52 (m, 1H) , 7,69(s, 1H) , 7,86 (d, 1H) .
Exemplo 63
3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-{ [3-[(1-metiletil)amino)propil}amino) - 7 - oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) -4-metil-À7-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 272</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida (30 mg, 0,06 mmol)em DCM (5 mL) foi adicionada N-(1-metiletil)-1,3-propanodiamina (0,042 mL, 0,30 mmol). A solução resultantefoi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Amistura resultante foi concentrada. Cromatografia Combiflash(fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3] ) forneceu ocomposto titulo como um sólido branco (13 mg, 39%) . LC-MSm/z 554 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) õ l,00(m, 9H), 1,65 (m, 4H),2,31 (s, 3H), 2,50(m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,16 (m, 2H) , 3,43(m, 1H), 4,11 (s, 2H), 7,17 (t, 2H), 7,46 (d, 1H) , 7,52 (m,1H), 7,69 (s, 1H), 7,86 (d, 1H) .
Exemplo 64
3 - [2 - {[3-(dibutilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5, 6, 7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-M-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 273</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil) -2 - (metilssulfinil)-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida (30 mg, 0,06 mmol)em DCM (5 mL) foi adicionado N,N-dibutil-1,3-propanodiamina(0,06 mL, 0,26 mmol). A solução resultante foi agitada atemperatura ambiente por toda a noite. A mistura resultantefoi concentrada. Cromatografia Combiflash (fase móvelDCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3] ) forneceu o composto titulocomo um sólido branco (30 mg, 83%). LC-MS m/z 622 (M + H)+;1H-NMR (MeOD) ô 1,00 (m, 10H) , 1,30 (m, 4H) , 1,50 (m, 9H) ,2,31 (s, 3H) , 2,38 (m, 4H) , 2,48 (m, 2H) , 3,08 (m, 2H) ,4,11 (s, 2H), 7,17 (t, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,69(s, 1H), 7,86 (d, 1H).
Exemplo 653 - [8-(2,6-difluorfenil)-2-({3-[(1,1-dimetiletil)amino]propil}amino)- 7 -oxo-5,6,1,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-Af-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 274</formula>
A uma solução do composto 3- [8- (2, 6-difluorfenil) -2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida (30 mg, 0,06 mmol)em DCM (5 mL) foi adicionada N-(1,1-dimetiletil)-1, 3-propanodiamina (0,042 mL, 0,26 mmol). A solução resultantefoi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Amistura resultante foi concentrada. Crornatografia Combiflash(fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH [3] ) forneceu ocomposto titulo como um sólido branco (27 mg, 80%)v LC-MSm/z 622 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,00 (m, 12H) , 1,12 (m,2H), 1,56 (m, 2H) , 1,70 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,48 (m, 2H) , 3,12 (m, 2H), 4,11 (s, 2H), 7,17 (t, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,52(m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,86 (d, 1H).
Exemplo 66
3-[8-(2,6-difluorfenil)2-(hexaidro-lff-azepin-l-il)- 7 - oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d]pirimidin-4-il] - 4- metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 274</formula>A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida (50 mg,0,10 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada hexaidro-lfí-azepina(0,034 mL, 0,30 mmol). A solução resultante foi agitada atemperatura ambiente por toda a noite. A mistura resultantefoi concentrada. Cromatografia Combiflash (fase móvelDCM/DCM[90]+MeO[7]+NH4O[3] ) forneceu o composto titulo comoum sólido branco (39 Mg, 73%). LC-MS m/z 535 (M + H)+; 1R-NMR (MeOD) ô 1,27 (d, 6H), 1,47 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 2,31(s, 3H) , 3,32 (m, 2H) , 3,68 (m, 2H) , 4,11 (m, 2H) , 4,23 (m,1H) , 7,13 (t, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,48 (m, 1H) , 7,69 (s, 1H) ,7,85 (d, 1H).
Exemplo 67
3 -[8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-(1-pirrolidinil)-5,6,7,8- tetraidropirimido [ 4 , 5-d] pirimidin-4-il ]-4-metil-À7-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 275</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil) -2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida (50 mg,0,10 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada pirrolidina (0,025mL, 0,30 mmol). A solução resultante foi agitada atemperatura ambiente por toda a noite. A mistura resultantefoi concentrada. Cromatografia Combiflash (fase móvelDCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3] ) forneceu o composto títulocomo um sólido branco (34 mg, 67%). LC-MS m/z 507 (M + H)+;1H-NMR (MeOD) Ô 1,27 (d, 6H) , 1,87 (m, 4H) , 2,31 (s, 3H) ,3,33 (m, 4H), 4,11 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 7,13 (t, 2H), 7,44(d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,85 (d, 1H) .
Exemplo 68
Trifluoracetato de 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(4-morfolinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 276</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-A7- (1-metiletil) benzamida (50 mg,0,10 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionada morfolina (0, 026 mL,0,30 mmol). A solução resultante foi agitada a temperaturaambiente por toda a noite. A mistura resultante foiconcentrada. Gilson com TFA forneceu o composto título comoum sólido branco (40 mg, 76%). LC-MS m/z 523 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) 5 1,27 (d, 6H), 2,30 (s, 3H), 3,33 (m, 4H), 3,52(m, 4H) , 4,18 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 7,16 (t, 2H) , 7,46 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,85 (d, 1H) .
Exemplo 69
3 - {8-(2,6-difluorfenil)-2-[3-(dimetilamino)-1-pirrolidinil] - 7 - oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida<formula>formula see original document page 277</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1-metiletil)-benzamida (30 mg,0,06 mmol) em THF (1 mL)/CHC13 (1 mL) foram adicionadas N,N-dimetil-3-pirrolidinamina (14 mg, 0,12 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,6 mL, 3,0 mmol). A soluçãoresultante foi agitada a temperatura ambiente por toda anoite. A mistura resultante foi concentrada. CromatografiaCombiflash (fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH40H [3] )forneceu o composto titulo como um sólido branco (25 mg,76%). LC-MS m/z 550 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,27 (d, 6H) ,1,75 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,24 (s, 6H), 2,30 (s, 3H) , 2,79(m, 1H) , 3,15 (m, 2H) , 3,45 (m, 1H) , 3,71 (m, 1H) , 4,11 (s,2H) , 4,23 (m, 1H), 7,16 (t, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (m, 1H) ,7,70 (s, 1H), 7,85 (d, 1H).
Exemplo 7 0
3 - [8 - (2,6 - difluorfenil)-2-[4-metil-l,4'-bipiperidin-1'-il) - 7 -oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 277</formula>A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida (36 mg,0, 072 mmol) em THF (2 mL) / CHC13 (2 mL) foram adicionadas 4-metil-1,41-bipiperidina (40 mg, 0,22 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,5 mmol). A soluçãoresultante foi agitada a temperatura ambiente por toda anoite. A mistura resultante foi concentrada. CromatografiaCombiflash (fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH40H [ 3 ] )forneceu o composto titulo como um sólido branco (31 mg,70%). LC-MS m/z 618 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) 5 1,00 (d, 3H) ,1,22 (m, 2H) , 1,27 (d, 6H), 1,38 (m, 3H), 1,68 (d, 2H) , 1,81(d, 2H) , 2,19 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,50 (t, 1H), 2,71 (t,2H), 2,93 (d, 2H), 4,11 (s, 2H), 4,23 (m, 1H) , 4,45 (m, 2H) ,7,16 (t, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,68 (s, 1H) , 7,85(d, 1H) .
Exemplo 71
3 - {8 - (2,6-difluorfenil)-2-[4-(4-morfolinil)-1-piperidinil] - 7 - oxo - 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il} - 4-metil-AT- (1-metiletil) benzamida
<formula>formula see original document page 278</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida (36 mg,0, 072 mmol) em THF (2 mL)/CHC13 (2 mL) foram adicionadas 4-(4-piperidinil)morfolina (37 mg, 0,22 mmol) e N, N—diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,5 mmol). A soluçãoresultante foi agitada a temperatura ambiente por toda anoite. A mistura resultante foi concentrada. CromatografiaCombiflash (fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH [3] )forneceu o composto titulo como um sólido branco (41 mg,94%). LC-MS m/z 607 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,27 (d, 6H) ,1,33 (m, 2H), 1,83 (d, 2H), 2,30 (s, 3H) , 2,38 (m, 1H) , 2,55(m, 4H) , 2,75 (t, 2H) , 3,33 (m, 1H) , 3,68 (m, 3H) , 4,11 (s,2H) , 4,23 (m, 1H), 4,45 (m, 2H), 7,16 (t, 2H), 7,46 (d, 1H) ,7,50 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,85 (d, 1H).
Exemplo 72
3 - {8 - (2,6 - difluorfenil)-2-[4-(4-metil-l-piperazinil)] - 7 - oxo - 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il}-4-meti1-N- (1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 279</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida (36 mg,0, 072 mmol) em THF (2 mL)/CHC13 (2 mL) foram adicionadas 1-metil-4-(4-piperidinil) piperazina (40 mg, 0,22 mmol) e A/,Ar-di isopropi le ti lamina (0,1 mL, 0,5 mmol). A soluçãoresultante foi agitada a temperatura ambiente por toda anoite. A mistura resultante foi concentrada. CromatografiaCombiflash (fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH40H [3] )forneceu o composto titulo como um sólido branco (38 mg,85%). LC-MS m/z 619 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,27 (d, 6H) ,1,33 (m, 2H), 1,83 (d, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) , 2,65(m, 11H), 4,11 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,45 (m, 2H) , 7,16 (t,2H) , 7,46 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,85 (d, 1H) .
Exemplo 73
Trifluoracetato de 3- [2-[4-(5-cloro-2-oxo-2, 3-diidro-l^-benzimidazol - 1 - il) - 1 - piperidinil]-8-(2,6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il] -4-metil-Àf- (1-metiletil) benzamida
<formula>formula see original document page 280</formula>
A uma solução do composto 3-[ 8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-W-(1-metiletil)benzamida (36 mg,0, 072 iranol) em THF (2 mL)/CHC13 (2 mL) foram adicionadas 5-cloro-1-(4-piperidinil)-1,3-diidro-2H-benzimidazol-2-ona (51mg, 0,22 mmol) e N, Af-diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,5mmol). A solução resultante foi agitada a temperaturaambiente por toda a noite. A mistura resultante foiconcentrada. Separação através de uma HPLC com TFA forneceuo composto titulo como um sólido branco (44 mg, 89%) . LC-MSm/z 688 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,27 (d, 6H), 1,75 (d, 2H) ,2,00 (m, 2H) , 2,86 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 3,00 (d, 2H), 4,18(m, 2H) , 4,23 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,54 (m, 2H), 7,06 (m,2H), 7,16 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,74 (s, 1H) , 7,88 (d, 1H) .Exemplo 74
Trifluoracetato de 3- (8- (2,6-difluorfenil) -7-oxo-2- { [2 - (2 - piridinil)etil]amino}-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 281</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil) -2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il] -4-metil-Af- (1-metiletil) benzamida (36 mg,0, 072 mmol) em THF (2 mL)/CHC13 (2 mL) foram adicionadas [2-(2-piridinil)etil] amina (0,02 6 mL, 0,22 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,5 mmol). A soluçãoresultante foi agitada a temperatura ambiente por toda anoite. A mistura resultante foi concentrada. Separaçãoatravés de uma HPLC com TFA HPLC com TFA então forneceu ocomposto titulo como um sólido branco (40 mg, 98%) . LC-MSm/z 568 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,27 (d, 6H) , 2,30 (s, 3H) ,3,15 (m, 2H), 3,65 (m, 2H) , 4,13 (m, 2H) , 4,23 (m, 1H) , 7,18(m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,46 (m,1H) , 8, 67 (m, 1H) .
Exemplo 75
Trifluoracetato de 3- [8- (2,6-difluorfenil)-2-(4-metil -1-piperazinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il]-N- (4-fluorfenil)-4-metilbenzamida<formula>formula see original document page 282</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil)- 7 -oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-N- (4-fluorfenil)-4-metilbenzamida (26 mg,0, 047 mmol) em THF (2 mL)/CHC13 (2 mL) foram adicionadas 1-metilpiperazina (0,017 mL, 0,15 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,03 mL, 0,015 mmol). A soluçãoresultante foi agitada a 50°C por toda a noite. A misturaresultante foi concentrada. Separação através de uma HPLCcom TFA então forneceu o composto titulo como um sólidobranco (13 mg, 47%). LC-MS m/z 588 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô2,34 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 3,15 (m, 2H) , 3,45(m, 2H) , 4,23 (m, 2H), 4,54 (m, 2H) , 7,15 (m, 4H), 7,55 (m,2H), 1,11 (m, 2H), 7,82 (s, 1H) , 8,00 (d, 1H) .
Exemplo 76
Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[(1-etil - 2 - pirrolidinil) metil] amino} - 7 - oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin - 4 - il) - 4 -metil-ÀT-(1-metiletil)enzamida
<formula>formula see original document page 282</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil) -2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida (36 mg,0, 072 mmol) em THF (2 mL)/CHC13 (2 mL) foram adicionadas[ (l-etil-2-pirrolidinil)metil] amina (27,7 mg, 0,22 mmol) eN,W-diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,5 mmol). A soluçãoresultante foi agitada a temperatura ambiente por toda anoite. A mistura resultante foi concentrada. Purificaçãoatravés de uma HPLC com TFA então forneceu o composto titulocomo um sólido branco (30 mg, 74%). LC-MS m/z 564 (M + H)+;1H-NMR (MeOD) ô 0,85 (m, 3H) , 1,27 (d, 6H) , 1,93 (m, 2H) ,2,06 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,08 (m, 1H) , 3,28(m, 1H) , 3,45 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 4,23 (m,1H), 7,18 (m, 2H) , 7,51 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,90 (d, 1H) .
Exemplo 77
3-[2-(1,4'-bipiperidin-l'-il)-8-(2,6-difluorfenil)-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) - 4 -metil-Àf-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 283</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-W-propilbenzamida (17 mg, 0,034mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada 1,41-bipiperidina (16 mg,0,10 mmol). A solução resultante foi agitada a temperaturaambiente por toda a noite. A mistura resultante foiconcentrada. Cromatografia Combiflash (fase móvelDCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3] ) forneceu o composto títulocomo um sólido branco (13 mg, 63%). LC-MS m/z 604 (M + H)+:1H-NMR (MeOD) ô 1,00 (t, 3H) , 1,50 (m, 4H) , 1,68 (m, 6H) ,1,92 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,73 (m, 2H), 2,90 (m, 5H), 3,37(m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 7,16 (m, 2H) , 7,46 (m,1H), 7,51 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,86 (d, 1H).
Exemplo 78
3 - {8 - (2,6 - difluorfenil) -7-oxo-2-[4-(1-pirrolidinil)-1-piperidinil]-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5 -d] pirimidin-4-il} -4-metil-Àf-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 284</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida (17 mg, 0,034mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada 4-(1-pirrolidinil)piperidina (15 mg, 0,10 mmol). A solução resultante foiagitada a temperatura ambiente por toda a noite. A misturaresultante foi concentrada. Cromatografia Combiflash (fasemóvel DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH [3] ) forneceu o compostotítulo como um sólido branco (11 mg, 55%) . LC-MS m/z 592 (M+ H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,00 (t, 3H) , 1,34 (m, 2H) , 1,68 (m,3H), 1,90 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,68 (m, 6H) ,3,37 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,42 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,46(m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,86 (d, 1H) .
Exemplo 793-[8-(2, 6-difluorfenil)-2- (4-metil-l-piperazinil)-7 - oxo - 5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-Af-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 285</formula>
A uma solução do composto 3- [8- (2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4- il] -4-metil-AT-propilbenzamida (17 mg, 0,034mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada 1-metilpiperazina (0,011mL, 0,10 mmol). A solução resultante foi agitada atemperatura ambiente por toda a noite. A mistura resultantefoi concentrada. Crornatografia Combiflash (fase móvelDCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3] ) forneceu o composto titulocomo um sólido branco (11 mg, 60%). LC-MS m/z 536 (M+ H)+;1H-NMR (MeOD) ô 1, 00 (t, 3H) , 1, 66 (m, 2H) , 2,2 8 (s, 3H) ,2,31 (s, 3H), 2,42 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 4,13(m, 2H) , 7,16 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,51 (m, 1H) , 7,68 (s,1H), 7,86 (d, 1H).
Exemplo 80
Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2- { [2-(1-pirrolidinil)etil]amino)-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d] pirimidin-4-il) -4-metil-AT- (1-metiletil) benzamida
<formula>formula see original document page 285</formula>A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida (20 mg,0,04 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada [2-(1-pirrolidinil)etil]amina (0,025 mL, 0,20 mmol). A solução resultante foiagitada a temperatura ambiente por toda a noite. A misturaresultante foi concentrada. Separação através de uma HPLCcom TFA forneceu o composto titulo como um sólido branco (10mg, 45%). LC-MS m/z 550 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,27 (d,6H) , 1,70 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,91 (m, 2H) ,3,26 (m, 2H) , 3,53 (m, 4H) , 4,16 (m, 2H) , 4,23 (m, 1H) , 7,18 (m,2H), 7,48 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,86 (d, 1H) .
Exemplo 81
Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(4 - morfolinil)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 286</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida (20 mg, 0, 04 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada [2-(4-morfolinil)etil] amina (0,026 mL, 0,20 mmol). A soluçãoresultante foi agitada a temperatura ambiente por toda anoite. A mistura resultante foi concentrada. Separaçãoatravés de uma HPLC com TFA então forneceu o composto titulocomo um sólido branco (11 mg, 49%). LC-MS m/z 566 (M + H)+;1H-NMR (MeOD) ô 1,27 (d, 6H) , 2,33 (s, 3H) , 3,14 (m, 2H) ,3,22 (m, 3H), 3,58 (m, 5H), 3,90 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,23(m, 1H),7,18 (m, 2H) , 7,50 (m, 1H) , 7,54 (m, 1H) , 7,74 (s,1H) , 7, 88 (d, 1H) .
Exemplo 82
Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-{[3 - (2 - oxo - 1 - pirrolidinil) propil]amino}-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin - 4 - il) - 4 -metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 287</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida (20 mg,0,04 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado 1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona (0,028 mL, 0,20 mmol). A solução resultantefoi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Amistura resultante foi concentrada. Separação através de umaHPLC com TFA então forneceu o composto titulo como um sólidobranco (10 mg, 43%). LC-MS m/z 578 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô1,27 (d, 6H), 1,66 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 2,35 (m, 2H) , 2,39(s, 3H), 3,16 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,23 (m,1H),7,22 (m, -2H), 7,55 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,83 (s, 1H) ,7, 95 (d, 1H) .
Exemplo 83Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[3-(4 -morfolinil)propil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 287</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida (20 mg,0,04 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada [3-(4-morfolinil)propil]amina (0,029 mL, 0,20 mmol). A soluçãoresultante foi agitada a temperatura ambiente por toda anoite. A mistura resultante foi concentrada. Separaçãoatravés de uma HPLC com TFA então forneceu o composto titulocomo um sólido branco (10 mg, 43%). LC-MS m/z 580 (M + H)+;1H-NMR (MeOD) ô 1,27 (d, 6H) , 1,87 (m, 2H) , 2,33 (s, 3H) ,3,14 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,01(m, 2H) , 4,16 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,48 (m,1H), 7,55 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,89 (d, 1H) .
Exemplo 84
Trifluoracetato de 3-{ 8-(2,6-difluorfenil)-2-[4-(dif enilmetil) - 1 - piperazinil] - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin - 4 - il} - 4 -metil-N-(l-metiletil)benzamida<formula>formula see original document page 289</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida (20 mg,0,04 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionada 1-(dif enilmetil)piperazina (50 mg, 0,20 mmol) . A solução resultante foiagitada a temperatura ambiente por toda a noite. A misturaresultante foi concentrada. Separação através de uma HPLCcom TFA então forneceu o composto titulo como um sólidobranco (13 mg, 47%). LC-MS m/z 688 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) 51,27 (d, 6H), 2,28 (s, 3H), 3,17 (m, 5H), 3,70 (m, 3H) , 4,18(m, 2H) , 4,23 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,45 (m,8H), 7,59 (m, 4H), 7,66 (s, 1H), 7,85 (d, 1H).
Exemplo 85
Trifluoracetato_de_3-[2-{ [4-(dietilamino)-1- metilbutil]amino} - 8 - (2,6-difluorfenil) - 7 -oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il] - 4 - metil - N -(1-metiletil}benzamida
<formula>formula see original document page 289</formula>
A uma solução do composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2 - (metilssulfinil)-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida (20 mg,0,04 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado N1,N1-dietil-l,4-pentanediamina (0,039 mL, 0,20 mmol). A solução resultantefoi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Amistura resultante foi concentrada. Separação através de umaHPLC com TFA então forneceu o composto titulo como um sólidobranco (7 mg, 29%). LC-MS m/z 594 (M + H)+; 2H-NMR (MeOD) Ô1,10 (d, 3H) , 1,27 (m, 12H) , 1,51 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H) ,2,34 (s, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 3,38 (m, 1H) , 4,16(m, 2H) , 4,23 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,54 (m,1H) , 7,72 (s, 1H), 7,89 (d, 1H) .
Exemplo 86
3 - {8 - (2,6-difluorfenil) - 7 - oxo - 2 -[4-(l-pirrolidinil) -1-piperidinil]-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il}-N- (4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
86a) 5-cloro-l-(2,6-difluorfenil)-7-(metilssulfi-nil)-3,4-diidropirimido[4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona
<formula>formula see original document page 290</formula>
A uma solução de ácido 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (1,71 g, 5 mmol) em CH2C12 (60 mL) foiadicionado m-CPBA (1,17 g, 5,2 mmol). A mistura foi agitadaa temperatura ambiente por 10 minutos, então diretamentecarregada dentro de uma coluna. Cromatografia flash (fasemóvel EtOAc/Hexano) forneceu o composto titulo como umsólido branco 1,58 g (88%). LC-MS m/z 358 (M + H)+.8 6b)_5-cloro-l- (2,6-difluorfenil)-7-[4-(1-pirrolidinil) - 1 - piperidinil]-3,4-diidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
<formula>formula see original document page 291</formula>
A uma solução do composto título do Exemplo 8 6a(250 mg, 0,70 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionadas 4-(l-pirrolidinil)piperidina (323 mg, 2,1 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,3 mL, 1,7 mmol). A soluçãoresultante foi agitada a temperatura ambiente por toda anoite. A mistura resultante foi concentrada. CromatografiaCombiflash (fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH [3] )forneceu o composto título como um sólido branco (253 mg,81%). LC-MS m/z 449 (M + H)+.
86c)_3-{8- (2, 6-dif luorfenil) -7-OXO-2- [4-(1-pirrolidinil) -1-piperidinil]-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5- d] pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 291</formula>
A uma solução do composto título do Exemplo 86b(18 mg, 0,04 mol) em dioxano (1,5 mL)/água (0,5 mL) foramadicionados carbonato de potássio (34 mg, 0,25 mmol),tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (2,3 mg, 0,002 mmol) eN-(4-fluorfenil) - 4 - metil - 3 - ( 4 , 4,5,5-tetrametil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il)benzamida (22 mg, 0,062 mmol). A misturade reação foi borbulhada com N2 por 5 minutos, entãocolocada em microondas a 150°C por 30 minutos. A mistura dereação foi concentrada. Cromatografia Combiflash (fase móvelDCM/DCM[90]+MeOH[ 7 ] + NH40H[3]) forneceu o composto titulocomo um sólido branco (14 mg, 54%). LC-MS m/z 642 (M + H)+;XH-NMR (MeOD) ô 1,32 (m, 2H) , 1,80 (m, 4H) , 1,8 8 (m, 2H) ,2,24 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,62 (m, 4H), 2,74 (t, 2H) , 4,17(m, 2H), 4,40 (m, 2H), 7,12 (m, 4H), 7,52 (m, 2H) , 7,72 (m,2H), 7,82 (s, 1H), 7,98 (d, 1H).
Exemplo 87
3-[2-(1,41-bipiperidin-11-il)-8-(2,6-difluorfenil)-7-OXO-5, 6,7,8-tetraidropirimido [4,5-d]pirimidin-4-il] -N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
8 7a) 7-(1,4 T-bipiperidin-1T-il)-5-cloro-l-(2, 6-difluorfenil)-3,4-diidropirimido [4,5-d]pirimidin-2(1H) -ona
<formula>formula see original document page 292</formula>
A uma solução de 5-cloro-l-(2,6-difluorfenil)-7-(metilssulfinil) - 3,4-diidropirimido[4,5-d]pirimidin-2{1H)-ona (200 mg, 0,56 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionadas1,4' -bipiperidina (270 mg, 1.61 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,3 mL, 1,7 mmol). A soluçãoresultante foi agitada a temperatura ambiente por toda anoite. A mistura resultante foi concentrada. CromatografiaCombiflash (fase móvel DCM/DCM [ 90]+MeO[7]+NH40 [3 ] ) forneceuo composto titulo como um sólido branco (298 mg, 83%) . LC-MSm/z 463 (M + H)+.
87b)_3- [2- (1, 4 ' -bipiperidin-1 '-il) -8-(2,6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-l-il]-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 293</formula>
A uma solução do composto 7-(1,4'-bipiperidin-1'-il) - 5-cloro-l-(2,6-difluorfenil)-3,4-diidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H) -ona (18 mg, 0,04 mmol) em dioxano (1,5mL)/água (0,5 mL) foram adicionados carbonato de potássio(34 mg, 0,25 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (2,3mg, 0, 002 mmol) e N-(4-fluorfenil)-4-metil-3-(4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (22 mg, 0,062mmol) .A mistura de reação foi borbulhada com N2 por 5minutos, então passada pelo microondas a 150°C por 30minutos. A mistura de reação foi concentrada. CromatografiaCombiflash (fase móvel DCM/DCM[90]+MeO[7]+NH40H [ 3 ] ) forneceuo composto título como um sólido branco (13 mg, 51%). LCMSm/z 656 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,37 (m, 2H), 1,48 (m, 2H),1,60 (m, 4H) , 1,80 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,56 (m, 5H), 2,72(t, 2H) , 4,17 (m, 2H) , 4,46 (m, 2H) , 7,12 (m, 4H) , 7,52 (m,2H), 7,72 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,98 (d, 1H).
Exemplo 88
3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino }-7-OXO-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il)-N-(1-metiletil)benzamida
88a)_5-cloro-l- (2, 6-dif luorfenil) -7-{ [2-(dimetilamino)etil]amino} - 3, 4 - diidropirimido [4,5-d]pirimidin-2(1H) -ona
<formula>formula see original document page 294</formula>
A uma solução de 5-cloro-l-(2,6-difluorfenil)-7-(metilssulfinil) - 3, 4-diidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H) -ona (800 mg, 2,23 mmol) em DCM (45 mL) foram adicionadasN,N-dimetiletilenodiamina (0,36 mL, 3,23 mmol) etrietilamina (0,63 mL, 4, 5 mmol). A solução resultante foiagitada a temperatura ambiente por toda a noite. A misturaresultante foi concentrada. Cromatograf ia Combiflash (fasemóvel DCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3] ) forneceu o compostotitulo como um sólido branco (730 mg, 85%). LC-MS m/z 383 (M+ H)+.
88b)_Ácido_3- (8 - (2, 6-dif luorfenil) -2-{ [2-(dimetilamino) etil] amino} -7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)benzóico
<formula>formula see original document page 294</formula>
A uma solução do composto titulo do Exemplo 88a(100 mg, 0,26 mmol) em dioxano (9 mL)/água (3 mL) foramadicionados carbonato de potássio (217 mg, 1,57 mmol),tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (15 mg, 0,013 mmol) eácido 3-(4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzóico(65 mg, 0,39 mmol). A mistura de reação foi borbulhada comN2 por 5 minutos, então passada pelo microondas a 150°C por30 minutos. A mistura de reação foi concentrada. Aconcentrada mistura foram adicionados DMSO (2 mL), H20 (0,5mL) e AcOH (0,05 mL) . Separação através de uma HPLC entãoforneceu o composto titulo como um sólido branco (120 mg,98%). LC-MS m/z 469 (M + H)+.
88c) 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 295</formula>
A solução do composto titulo do Exemplo 88b (23mg, 0,05 mmol) em CH2CI2 (3 mL) foram adicionadosisopropilamina (0, 005 mL, 0, 055 mmol), HATU (20 mg, 0,052mmol) e diisopropil etil amina (0,05 mL, 0,3 mmol). Amistura de reação foi agitada por toda a noite. A mistura dereação foi diluida com CH2C12 (5 mL) e água (5 mL) eagitada. As camadas foram separadas e a camada orgânica foilavada com salmoura (8 mL) , seca sobre Na2SC>4, filtrada econcentrada. Cromatografia Combiflash (fase móvelDCM/DCM[90]+MeOH[7]+ NH4OH[3]) então forneceu o compostotitulo como um sólido branco (20 mg, 80%) . LC-MS m/z 510 (M+ H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,27 (d, 6H) , 2,16 (s, 6H) , 2,36 (m,2H), 3,28 (m, 2H), 4,23 (m, 1H) , 4,46 (m, 2H), 7,14 (m, 2H) ,7,49 (m, 1H) , 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,96 (d, 1H) , 8,00(s, 1H).
Exemplo 89
3-(8-(2, 6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)benzamida
<formula>formula see original document page 296</formula>
A solução de ácido 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] - amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d] pirimidin-4-il) benzóico (23 mg, 0,05 mmol) em CH2CI2(3 mL) foram adicionados amônia (2,0 M solução emisopropanol, 0, 0275 mL, 0, 055 mmol), HATU (20 mg, 0,052mmol) e diisopropil etil amina (0,05 mL, 0,3 mmol). Amistura de reação foi agitada por toda a noite. A mistura dereação foi diluida com CH2CI2 (5 mL) e água (5 mL) eagitada. As camadas foram separadas e a camada orgânica foilavada com salmoura (8 mL) , seca sobre Na2S04, filtrada econcentrada. Cromatografia Combiflash (fase móvelDCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3] ) então forneceu o compostotitulo como um sólido branco (6 mg, 26%). LC-MS m/z 468 (M +H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,16 (s, 6H) , 2,36 (m, 2H) , 3,20 (m,2H), 4,46 (s, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,61 (m, 1H) ,7,75 (m, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,07 (s, 1H).
Exemplo 903 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[ 4,5-d]pirimidin-4-il)N, Af-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 297</formula>
A solução de ácido 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino} - 7 -oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d] pirimidin-4-il) benzóico (23 mg, 0,05 mmol) em CH2CI2(3 mL) foram adicionados dimetilamina (2,0 M solução em THF,0,0275 mL, 0,055 mmol), HATU (20 mg, 0,052 mmol) ediisopropil etil amina (0,05 mL, 0,3 mmol). A mistura dereação foi agitada por toda a noite. A mistura de reação foidiluida com CH2C12 (5 mL) e água (5 mL) e agitada. Ascamadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada comsalmoura (8 mL) , seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada.Cromatografia Combiflash (fase móvelDCM/DCM [90]+MeOH [7]+NH4OH [3] ) então forneceu o compostotitulo como um sólido branco (10 mg, 41%) . LC-MS m/z 496 (M+ H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,15 (s, 6H) , 2,36 (m, 2H) , 3,15 (s,3H) , 3,06 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 7,14 (m, 2H) ,7,12 (m, 1H), 7,56 (m, 4H).
Exemplo 91
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il-N-benzamida<formula>formula see original document page 298</formula>
A solução de ácido 3-( 8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]-amino} - 7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d] pirimidin-4-il) benzóico (23 mg, 0,05 mmol) em CH2C12(3 mL) foram adicionados anilina (0,005 mL, 0,055 mmol),HATU (20 mg, 0,052 mmol) e diisopropil etil amina (0,05 mL,0,3 mmol). A mistura de reação foi agitada por toda a noite.A mistura de reação foi diluida com CH2CI2 (5 mL) e água (5mL) e agitada. As camadas foram separadas e a camadaorgânica foi lavada com salmoura (8 mL) , seca sobre Na2S04,filtrada e concentrada. Cromatografia Combiflash (fase móvelDCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3] ) então forneceu o compostotitulo como um sólido branco (15 mg, 56%) . LC-MS m/z 544 (M+ H)+; XH-NMR (MeOD) ô 2,43 (s, 6H) , 2,70 (m, 2H) , 3,48 (m,2H), 4,52 (s, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 7,52 (m, 1H) ,7,69 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,15 (s, 1H).
Exemplo 92
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 298</formula>A solução de ácido 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] - amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)benzóico (15 mg, 0,03 mmol) em CH2C12(3 mL) foram adicionados 1,3-tiazol-2-amina (3,5 mg, 0,035mmol), HATU (13 mg, 0, 034 mmol) e diisopropil etil amina(0,05 mL, 0,3 mmol) . A mistura de reação foi agitada portoda a noite. A mistura de reação foi diluida com CH2C12 (5mL) e água (5 mL) e agitada. As camadas foram separadas e acamada orgânica foi lavada com salmoura (8 mL) , seca sobreNa2S04, filtrada e concentrada. Cromatografia Combiflash(fase móvel DCM/DCM[90]+ MeOH[7]+NH4OH[3] ) então' forneceu ocomposto titulo como um sólido branco (7 mg, 40%). LC-MS m/z551 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,22 (s, 6H) , 2,46 (m, 2H) ,3,16 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 7,17 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 7,69(m, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,23 (s, 1H).
Exemplo 93
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-N-(4-fluorfenil)benzamida
<formula>formula see original document page 299</formula>
A solução de ácido 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] - amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d] pirimidin-4-il) benzóico (15 mg, 0,03 mmol) em CH2C12(3 mL) foram adicionados 4-fluoranilina (0,003 mL, 0,035mmol), HATU (13 mg, 0, 034 mmol) e diisopropil etil amina(0,05 mL, 0,3 mmol) . A mistura de reação foi agitada portoda a noite. A mistura de reação foi diluida com CH2CI2 (5mL) e água (5 mL) e agitada. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (8 mL) , seca sobreNa2S04, filtrada e concentrada. Cromatografia Combiflash(fase móvel DCM/DCM[90]+ MeOH[7]+NH4OH[3] ) então forneceu ocomposto titulo como um sólido branco (13 mg, 72%) . LC-MSm/z 562 (M + H)+; XH-NMR (MeOD) ô 2,81 (s, 6H), 3,21 (m, 2H) , 3,59 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 7,17 (m, 4H), 7,53 (m, 1H), 7,72(m, 3H), 7,80 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,16 (s, 1H) .
Exemplo 94
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5, 6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-N-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 300</formula>
A solução de ácido 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] - amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d] pirimidin-4-il) benzóico (15 mg, 0,03 mmol) em CH2C12(3 mL) foram adicionados metilamina (2,0 M solução em THF,0,018 mL, 0,036 mmol), HATU (13 mg, 0,034 mmol) ediisopropil etil amina (0,05 mL, 0,3 mmol). A mistura dereação foi agitada por toda a noite. A mistura de reação foidiluida com CH2C12 (5 mL) e água (5 mL) e agitada. Ascamadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada comsalmoura (8 mL) , seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada.Cromatografia Combiflash (fase móvelDCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3] ) então forneceu o compostotitulo como um sólido branco (10 mg, 65%) . LC-MS m/z 482 (M+ H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,16 (s, 6H) , 2,38 (m, 2H) , 2,96 (s,3H) , 3,22 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,50 (m, 1H) ,7,64 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,00 (s, 1H) .
Exemplo 95
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-N-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 301</formula>
A solução de ácido 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] - amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin-4-il) benzóico (15 mg, 0,03 mmol) em CH2C12(3 mL) foram adicionados propilamina (0,003 mL, 0,035 mmol),HATU (13 mg, 0, 034 mmol) e diisopropil etil amina (0,05 mL,0,3 mmol). A mistura de reação foi agitada por toda a noite.A mistura de reação foi diluida com CH2C12 (5 mL) e água (5mL) e agitada. As camadas foram separadas e a camadaorgânica foi lavada com salmoura (8 mL) , seca sobre Na2S04,filtrada e concentrada. Cromatografia Combiflash (fase móvelDCM/DCM[90]+MeOH[7]+NH4OH[3] ) então forneceu o compostotítulo como um sólido branco (5 mg, 31%). LC-MS m/z 510 (M +H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,00 (t, 3H) , 1,67 (m, 2H) , 2,80 (s,6H), 3,25 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,52 (s, 2H) ,7,19 (m, 1H) , 7,53 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,98(d, 1H), 8,05 (s, 1H).
Exemplo 96
4 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-N-l, 3-tiazol-3-ilbenzamida
96a)_Ácido_4 - (8- (2, 6-dif luorfenil) -2-{ [2-(dimetilamino) etil] amino} - 7 -oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)benzóico
<formula>formula see original document page 302</formula>
A uma solução de 5-cloro-l-(2,6-difluorfenil)-7-{[2 - (dimetilamino)etil]-amino}-3,4-diidropirimido[4, 5-d]pirimidin-2 (1H) -ona (150 mg, 0,39 mmol) em dioxano (12mL)/água (4 mL) foram adicionadas carbonato de potássio (325mg, 2,36 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (23 mg,0,019 mmol) e ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzóico (146 mg, 0,59 mmol). A mistura dereação foi borbulhada com N2 por 5 minutos, então passadapelo microondas a 150°C por 30 minutos. A mistura de reaçãofoi concentrada. A mistura concentrada foram adicionadosDMSO (2 mL) , H20 (0,5 mL) e AcOH (0,05 mL) . Separaçãoatravés de uma HPLC então forneceu o composto titulo como umsólido branco (142 mg, 77%). LC-MS m/z 469 (M + H)+.
96b) 4-(8-(2, 6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il) -N-l, 3-tiazol-3-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 303</formula>
A solução do composto titulo do Exemplo 9 6a (15mg, 0,03 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados 1,3-thiazol-2-amina (3,5 mg, 0,035 mmol), HATU (13 mg, 0,035 mmol) ediisopropil etil amina (0,05 mL, 0,3 mmol) . A mistura dereação foi agitada por toda a noite. A mistura de reação foidiluida com CH2C12 (5 mL) e água (5 mL) e agitada. Ascamadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada comsalmoura (8 mL) , seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada.Cromatografia Combiflash (fase móvel DCM/DCM[90]+MeOH[7 ]+NH4OH[3]) então forneceu o composto titulo como um sólidobranco (7 mg, 40%). LC-MS m/z 551 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô2,83 (s, 6 H), 3,15 (m, 2H) , 3,51 (m, 2H) , 4,52 (s, 2H) ,7,17 (m, 3H), 7,53 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 8,19 (m, 2H) .
Exemplo 97
Trifluoracetato de 4- (8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-(dimetilamino) etil] amino} - 7 -oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido[4, 5-d] pirimidin-4-il) -Aí- (1-metiletil) benzamida<formula>formula see original document page 304</formula>
A solução de ácido 4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] - amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d] pirimidin-4-il) benzóico (15 mg, 0,03 mmol) em CH2C12(3 mL) foram adicionados isopropilamina (0,0085 mL, 0,1mmol) e HATU (13 mg, 0, 035 mmol). A mistura de reação foiagitada por toda a noite. A mistura de reação foiconcentrada. Separação através de uma HPLC com TFA entãoforneceu o composto titulo como um sólido branco (5 mg,31%). LC-MS m/z 510 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) 5 1,29 (d, 6H) ,2, 79 (s, 6H) , 3,22 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 4,26 (m, 1H) , 4,50(s, 2H) , 7,17 (m, 2H) , 7,54 (m, 1H) , 7,67 (m, 2H) , 7,99(m, 2H).
Exemplo 98
Trifluoracetato de 4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino) etil] amino} - 7 -oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido
<formula>formula see original document page 304</formula>
A uma solução de ácido 4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2 - (dimetilamino) etil] amino} - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)benzóico (15 mg, 0,03mmol) em CH2C12 (3 mL) foram adicionados propilamina (0,0082mL, 0,1 mmol) e HATU (13 mg, 0,035 mmol). A mistura dereação foi agitada por toda a noite. A mistura de reação foiconcentrada. Separação através de uma HPLC com TFA entãoforneceu o composto titulo como um sólido branco (5 mg,31%). LC-MS m/z 510 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) 5 1,02 (t, 3H) ,1,68 (m, 2H) , 2,79 (s, 6H) , 3,22 (m, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 4,50 (s,2H) , 7,17 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,99 (m, 2H) .
Exemplo 99
Trifluoracetato de 4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino } - 7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il)-N-fenilbenzamida
<formula>formula see original document page 305</formula>
A solução de ácido (8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] - amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d] pirimidin-4-il) benzóico (15 mg, 0,03 mmol) em CH2C12(3 mL) foram adicionados anilina (0,0091 mL, 0,1 mmol) eHATU (13 mg, 0,035 mmol). A mistura de reação foi agitadapor toda a noite. A mistura de reação foi concentrada.Separação através de uma HPLC com TFA então forneceu ocomposto titulo como um sólido branco (7 mg, 40%) . LC-MS m/z544 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,80 (s, 6H) , 3,21 (m, 2H) ,3,59 (m, 2H), 4,53 (s, 2H) , 7,18 (m, 3H), 7,40 (m, 2H) , 7,52(m, 1H), 7,72 (m, 4H), 8,12 (m, 2H).
Exemplo 100
Trifluoracetato de 4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino) etil] amino} - 7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido[4, 5-d] pirimidin-4-il) -A/- (4 -f luorf enil) benzamida
<formula>formula see original document page 306</formula>
A solução de ácido (8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] - amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d] pirimidin-4-il) benzóico (15 mg, 0,03 mmol) em CH2C12(3 mL) foram adicionados 4-fluoranilina (0, 0096 mL, 0,1mmol) e HATU (13 mg, 0, 035 mmol) . A mistura de reação foiagitada por toda a noite. A mistura de reação foiconcentrada. Separação através de uma HPLC com TFA entãoforneceu o composto titulo como um sólido branco (7 mg,39%). LC-MS m/z 562 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) õ 2,80 (s, 6H) ,3,19 (m, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 4,53 (s, 2H) , 7,17 (m, 4H) , 7,52(m, 1H), 7,72 (m, 4H), 8,12 (m, 2H).
Exemplo 101
Trifluoracetato de 4 - (8-(2,6-difluorfenil) -2-{ [2-(dimetilamino) etil] amino} - 7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido[ 4 , 5-d] pirimidin-4-il) -N, Af-dimetilbenzamida<formula>formula see original document page 307</formula>
A solução de ácido (8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-(dimetilamino)etil] - amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)benzóico (20 mg, 0, 043 mmol) em CH2C12(2 mL) foram adicionados dimetilamina (2,0 M solução em THF,0,064 mL, 0,13 mmol) e HATU (17,2 mg, 0,045 mmol). A misturade reação foi agitada por toda a noite. A mistura de reaçãofoi concentrada. Separação através de uma HPLC com TFA entãoforneceu o composto titulo como um sólido branco (18 mg,85%). LC-MS m/z 496 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) 5 2, 79 (s, 6H) ,3, 06 (s, 3H) , 3,16 (s, 3H) , 3,22 (m, 2H) , 3,58 (m, 2H) , 4,50 (s,2H) , 7,17 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,61 (m, 2H) , 7,71 (m, 2H) .
Exemplo 102
Trifluoracetato de 4-(8-(2,6-difluorfenil) -2-{ [2-(dimetilamino) etil] amino } - 7 -oxo-5, 6, 7 , 8-tetraidropirimido[ 4 , 5-d] pirimidin-4-il) -Af-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 307</formula>
A solução de ácido ( 8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] - amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il)benzóico (20 mg, 0, 043 mmol) em CH2C12(2 mL) foram adicionados metilamina (2,0 M solução em THF,0,064 mL, 0,13 mmol) e HATU (17,2 mg, 0,045 mmol). A misturade reação foi agitada por toda a noite. A mistura de reaçãofoi concentrada. Separação através de uma HPLC com TFA entãoforneceu o composto titulo como um sólido branco (3 mg,15%). LC-MS m/z 482 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,79 (s, 6H),2,98 (s, 3H), 3,26 (m, 2H) , 3,59 (m, 2H), 4,50 (s, 2H) , 7,17(m, 2H) , 7,53 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,99 (m, 2H) .
Exemplo 103
Trifluoracetato de 4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino } - 7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-benzamida
<formula>formula see original document page 308</formula>
A solução de ácido (8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-(dimetilamino)etil] - amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)benzóico (20 mg, 0, 043 mmol) em CH2C12(2 mL) foram adicionados amônia (2,0 M solução em propanol,0,064 mL, 0,13 mmol) e HATU (17,2 mg, 0,045 mmol). A misturade reação foi agitada por toda a noite. A mistura de reaçãofoi concentrada. Separação através de uma HPLC com TFA entãoforneceu o composto titulo como um sólido branco (18 mg,90%). LC-MS m/z 468 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,79 (s, 6H) ,3,18 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,17 (m, 2H) , 7,53(m, 1H), 7,71 (m, 2H), 8,05 (m, 2H) .Exemplo 104
Trifluoracetato de 4- (8- (2, 6-difluorfenil)-2-{ [2-(dimeti lamino) etil] amino} - 7 -oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido[4 , 5-d] pirimidin-4-il) -3-metil-Af- (1-metiletil) benzamida104a) Ácido 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzóico
<formula>formula see original document page 309</formula>
A uma solução de ácido 4-iodo-3-metilbenzóico (520mg, 2,0 mmol) em DMF (8 mL) foram adicionados acetato depaládio (23 mg, 0,10 mmol), acetato de potássio (590 mg, 6,0mmol) e 4,4,4*,4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1, 3, 2-dioxaborolano (560 mg, 2,2 mmol) . A mistura de reação foipassada pelo microondas a 150 °C por 30 minutos. A mistura dereação foi derramada em água (25 mL) , extraída cometilacetato (100 mL) enquanto ácido acético (1 mL) eraadicionado. A camada orgânica foi lavada com água (50 mL) ,salmoura (50 mL) , seca com sulfato de sódio, filtrada econcentrada. O residuo foi separado por Combiflash queforneceu o composto titulo como um sólido branco (4 60 mg,88%). LC-MS m/z 263 (M + H)+.
104b)_Ácido_4 - (8 - (2, 6-dif luorf enil) -2-{ [2-(dimeti lamino) etil] amino} - 7 -oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il)-3-metilbenzóico<formula>formula see original document page 310</formula>
A uma solução de 5-cloro-l-(2,6-difluorfenil)-7-{[2-(dimetilamino)etil] - amino}-3,4-diidropirimido[4,5-d]pirimidin-2 (1H) -ona (200 mg, 0,52 mmol) em dioxano (15mL)/água (5 mL) foram adicionados carbonato de potássio (433mg, 3,14 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (31 mg,0, 027 mmol) e ácido 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il)benzóico (205 mg, 0,78 mmol). A mistura dereação foi borbulhada com N2 por 10 minutos, então passadapelo microondas a 150°C por 30 minutos. A mistura de reaçãofoi concentrada. A mistura concentrada foram adicionadosDMSO (2 mL) , H20 (0,5 mL) e AcOH (0,05 mL) . Gilson com TFAforneceu o composto titulo como um sólido branco (310 mg,99%). LC-MS m/z 483 (M + H)+.
104c) Trifluoracetato de 4-(8-(2,6-difluorfenil)-2- { [2 - (dimetilamino) etil] amino} - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin - 4 - il) - 3-metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 310</formula>
A solução do composto titulo do Exemplo 104b (25mg, 0, 052 mmol) em CH2C12 (2 mL) foram adicionadosisopropilamina (0, 022 mL, 0,25 mmol) e HBTU (21 mg, 0,055mmol) . A mistura de reação foi agitada por toda a noite. Amistura de reação foi concentrada. Separação através de umaHPLC com TFA então forneceu o composto titulo como um sólidobranco (17 mg, 63%). LC-MS m/z 524 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô1,29 (d, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,76 (s, 6H), 3,16 (m, 2H), 3,55(m, 2H) , 4,15 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,36 (m,1H), 7,55 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,84 (s, 1H) .
Exemplo 105
Trifluoracetato de 4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino} - 7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[ 4 , 5-d] pirimidin-4-il) -l-metil-Af-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 311</formula>
A solução de ácido 4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] - amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il)-3-metilbenzóico (25 mg, 0, 052 mmol)em CH2C12 (2 mL) foram adicionados propilamina (0,021 mL,0,25 mmol) e HBTU (21 mg, 0, 055 mmol). A mistura de reaçãofoi agitada por toda a noite. A mistura de reação foiconcentrada. Separação através de uma HPLC com TFA entãoforneceu o composto titulo como um sólido branco (7 mg,26%). LC-MS m/z 524 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,01 (t, 3H) ,1,67 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,76 (s, 6H), 3,16 (m, 2H), 3,55(m, 2H) , 4, 15 (s, 2H) , 7, 18 (m, 2H) , 7,36 (m, 1H) , 7,55 (m,1H), 7,78 (d, 1H), 7,84 (s, 1H) .
Exemplo 106
Trifluoracetato de 4- (8- (2,6-difluorfenil)-2-{ [2-(dimetilamino)etil]amino} - 7 -oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-3-metil-N-fenilbenzamida
<formula>formula see original document page 312</formula>
A solução de ácido 4- (8- (2,6-difluorfenil) -2-{ [2-(dimetilamino)etil] - amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il)-3-metilbenzóico (25 mg, 0, 052 mmol)em CH2C12 (2 mL) foram adicionados anilina (0, 024 mL, 0,25mmol) e HBTU (21 mg, 0, 055 mmol). A mistura de reação foiagitada por toda a noite. A mistura de reação foiconcentrada. Separação através de uma HPLC com TFA entãoforneceu o composto titulo como um sólido branco (23 mg,79%), LC-MS m/z 558 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,38 (s, 3H) ,2,77 (s, 6H), 3,16 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,17 (s, 2H) , 7,21(m, 3H), 7,42 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,89 (m,1H), 7,97 (s, 1H).
Exemplo 107
Trifluoracetato de 4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-(dimetilamino) etil] amino} - 7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il)-N- (4-flúorfenil)-3-metilbenzamida<formula>formula see original document page 313</formula>
A solução de ácido 4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] - amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il)-3-metilbenzóico (25 mg, 0, 052 mmol)em CH2CI2 (2 mL) foram adicionados 4-fluoranilina (0,025 mL,0, 25 mmol) e HBTU (21 mg, 0, 055 mmol). A mistura de reaçãofoi agitada por toda a noite. A mistura de reação foiconcentrada. Separação através de uma HPLC com TFA entãoforneceu o composto titulo como um sólido branco (22 mg,74%). LC-MS m/z 576 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) 5 2, 37 (s, 3H) ,2, 77 (s, 6H), 3,16 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,17 (s, 2H) , 7,16(m, 4H), 7,42 (m, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,72 (m, 2H) , 7,89 (m,1H), 7,97 (s, 1H).
Exemplo 108
Trifluoracetato de 4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino) etil] amino} - 7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il)-N, N-3-trimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 313</formula>
A solução do ácido 4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-(dimetilamino)etil] - amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-3-metilbenzóico (25 mg, 0,052 mmol)em CH2C12 (2 mL) foram adicionadas dimetilamina (2,0 Msolução em THF, 0,13 mL, 0,26 mmol) e HBTU (21 mg, 0,055mmol) . A mistura de reação foi agitada por toda a noite. Amistura de reação foi concentrada. Separação através de umaHPLC com TFA então forneceu o composto titulo como um sólidobranco (19 mg, 72%). LC-MS m/z 510 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô2,32 (s, 3H), 2,77 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 3,15 (m, 5H) , 3,55(m, 2H) , 4,17 (s, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,37 (m, 2H) , 7,46 (s,1H), 7,55 (m, 1H).
Exemplo 109
Trifluoracetato de 4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino) etil] amino } - 7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-N, 3-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 314</formula>
A solução do ácido 4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] - amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-3-metilbenzóico (25 mg, 0,052 mmol)em CH2C12 (2 mL) foram adicionadas metilamina (2,0 M soluçãoem THF, 0,13 mL, 0,26 mmol) e HBTU (21 mg, 0, 055 mmol). Amistura de reação foi agitada por toda a noite. A mistura dereação- foi concentrada. Separação através de uma HPLC comTFA então forneceu o composto titulo como um sólido branco(3 mg, 12%). LC-MS m/z 496 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,33 (s,3H) , 2,76 (s, 6H), 2,96 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,55 (m, 2H) ,4,15 (s, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,76(m, 1H), 7,83 (s, 1H) .
Exemplo 110
Trifluoracetato de 4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino) etil ] amino } - 7-oxo-5, 6, 7 , 8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-3-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 315</formula>
A solução do ácido 4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] - amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-3-metilbenzóico (25 mg, 0,052 mmol)em CH2C12 (2 mL) foram adicionadas amônia (2,0 M solução empropanol, 0,13 mL, 0,26 mmol) e HBTU (21 mg, 0, 055 mmol). Amistura de reação foi agitada por toda a noite. A mistura dereação foi concentrada. Separação através de uma HPLC comTFA então forneceu o composto titulo como um sólido branco(15 mg, 60%). LC-MS m/z 482 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,33(s, 3H), 2,76 (s, 6H) , 3,15 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 4,15 (s,2H), 7,19 (m, 2H) , 7,36 (m, 1H) , 7,55 (m, 1H), 7,84 (m, 1H),7,91 (s, 1H).
Exemplo 111
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-OXO-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il)-5-f lúor-4-metil-Af- (1-metiletil) benzamida111a) 1,1-dimetiletil 3- (8- (2,6-difluorfenil)-2-{[2 - (dimetilamino) etil] amino} - 7 - oxo - 5/6,7,8 -tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il) - 5 - flúor-4-metilbenzoato
<formula>formula see original document page 316</formula>
A uma solução de 5-cloro-l-(2,6-difluorfenil)-7-{ [2 - (dimetilamino)etil]amino}-3,4-diidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (200 mg, 0,52 mmol) em dioxano (15mL)/água (5 mL) foram adicionados carbonato de potássio (4 33mg, 3,14 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (31 mg,0, 02 7 mmol) e ácido (5-{ [(1,1-dimetiletil)óxi]carbonil}-3-flúor-2-metilfenil)borônico (159 mg, 0,63 mmol)- A misturade reação foi borbulhada com N2 por 10 minutos, entãopassada pelo microondas a 150°C por 30 minutos. A mistura dereação foi concentrada. A mistura concentrada foramadicionados DMSO (2 mL) , H20 (0,5 mL) e AcOH (0,05 mL) .Separação através de uma HPLC então forneceu o compostotitulo como um sólido branco (270 mg, 88%). LC-MS m/z 587 (M+ H)+.
111b)_Ácido_3- (8- (2, 6-dif luorfenil) -2-{ [2-(dimetilamino) etil] amino} - 7 -oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin - 4 - il) - 5-flúor-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida<formula>formula see original document page 317</formula>
A uma solução do composto titulo do Exemplo 111a(260 mg, 0,45 mmol) em CH2C12 (1 mL) foram adicionados TFA(0,45 mL, 5,84 mmol) e trietilssilano (0,18 mL, 1,12 mmol).A mistura de reação foi agitada por toda a noite. A misturade reação foi concentrada. Separação através de uma HPLCentão forneceu o composto titulo como um sólido branco (260mg, 96%). LC-MS m/z 501 (M + H)+.
111c) 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2- (dimetilamino)etil ] amino } -7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4 , 5-d] pirimidin- 4-il) -5-f lúor-4-metil-AT- (1-metiletil) benzamida
<formula>formula see original document page 317</formula>
A solução do composto titulo do Exemplo 111b (25mg, 0,05 mmol) em CH2C12 (2 mL) foram adicionadosisopropilamina (0,021 mL, 0,25 mmol) e HBTU (20 mg, 0,053mmol) . A mistura de reação foi agitada por toda a noite. Amistura de reação foi concentrada. Separação através de umaHPLC com TFA e em seqüência tratamento com cartucho de t-amino SPE então forneceu o composto titulo como um sólidobranco (9 mg, 33%). LC-MS m/z 542 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô1,27 (d, 6H) , 2,40 (s, 3H) , 2,78 (s, 6H) , 3,15 (m, 2H) , 3,55 (m,2H) , 4,22 (m, 3H) , 7,18 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,71 (m, 1H) .
Exemplo 112
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] amino }-7-OXO-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il)-5-flúor-4-metil-N-fenilbenzamida
<formula>formula see original document page 318</formula>
A solução do ácido 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-(dimetilamino)etil] - amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il)-5-flúor-4-metilbenzóico (25 mg, 0,05mmol) em CH2C12 (2 mL) foram adicionados anilina (0, 025 mL,0,25 mmol) e HBTU (20 mg, 0, 053 mmol). A mistura de reaçãofoi agitada por toda a noite. A mistura de reação foiconcentrada. Separação através de uma HPLC com TFA e emseqüência tratamento com cartucho de t-amino SPE entãoforneceu o composto titulo como um sólido branco (10 mg,35%). LC-MS m/z 576 (M + H)+; XH-NMR (MeOD) ô 2,27 (s, 3H) ,2,79 (s, 6H) , 3,15 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 4,21 (s, 2H) , 7,19 (m,3H) , 7,39 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,71 (m, 3H) , 7,86 (m, 1H) .
Exemplo 113
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino }-7-OXO-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il)-5-f lúor-AT, A7-4-trimetilbenzamida<formula>formula see original document page 319</formula>
A solução do ácido 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] - amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-5-flúor-4-metilbenzóico (25 mg, 0,05mmol) em CH2C12 (2 mL) foram adicionados dimetilamina (2,0 Msolução em THF, 0,13 mL, 0,26 mmol), trietilamina (0,05 mL,0,36 mmol) e HBTU (20 mg, 0, 053 mmol). A mistura de reaçãofoi agitada por toda a noite. A mistura de reação foiconcentrada. Separação através de uma HPLC com TFA e emseqüência tratamento com cartucho de t-amino SPE entãoforneceu o composto titulo como um sólido branco (15 mg,57%). LC-MS m/z 528 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,23 (s, 3H) ,2,78 (s, 6H) , 3,06 (s, 3H), 3,15 (m, 5H), 3,55 (m, 2H) , 4,22(s, 2H) , 7,19 (m, 3H), 7,34 (m, 1H), 7,56 (m, 1H) .
Exemplo 114
3 - (8-(2, 6-difluorfenil)-2-{ [2-(dimetilamino)etil]amino} -7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4 , 5-d] pirimidin-4-il)-5-f lúor-Af, 4-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 319</formula>
A solução do ácido 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-(dimetilamino)etil] - amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il)-5-flúor-4- metilbenzóico (25 mg, 0,05mmol) em CH2C12 (2 mL) foram adicionados metilamina (2,0 Msolução em THF, 0,13 mL, 0,26 mmol), trietilamina (0,05 mL,0, 36 mmol) e HBTU (20 mg, 0, 053 mmol). A mistura de reaçãofoi agitada por toda a noite. A mistura de reação foiconcentrada. Separação através de uma HPLC com TFA e emseqüência tratamento com cartucho de t-amino SPE entãoforneceu o composto titulo como um sólido branco (14 mg,54%). LC-MS m/z 514 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,24 (s, 3 H) ,2,78 (s, 6H), 2,94 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,55 (m, 2H) , 4,22(s, 2H), 7,18 (m, 2H) , 7,56 (m,2H), 7,39 (m, 1H) .
Exemplo 115
3 -(8-(2, 6-difluorfenil)-2-{ [2-(dimetilamino)etil] amino }-7-OXO-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il)-5-flúor-Af- ( 4-f luorfenil) -4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 320</formula>
A solução do ácido 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] - amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il)-5-flúor-4- metilbenzóico (25 mg, 0,05mmol) em CH2C12 (2 mL) foram adicionados 4-fluoranilina(0,025 mL, 0,25 mmol), trietilamina (0,05 mL, 0,36 mmol) eHBTU (20 mg, 0,053 mmol). A mistura de reação foi agitadapor toda a noite. A mistura de reação foi concentrada.Separação através de uma HPLC com TFA e em seqüênciatratamento com cartucho de t-amino SPE então forneceu ocomposto título como um sólido branco (26 mg, 88%) . LC-MSm/z 594 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,27 (s, 3H), 2,79 (s, 6H),3,16 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H), 4,21 (s, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,54(m, 1H) , 7,71 (m, 3H), 7,85 (m, 1H) .
Exemplo 116
3 - {8-(2,6-difluorfenil)-2-[{3-[[3-(dimetilamino)propil] - (metil)amino]propil} (metil)amino]-7-OXO-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il} -4-metil-Af- (1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 321</formula>
A uma solução de 3-[8-(2,6-difluorfenil) -2-(metilssulfinil)-7-oxo - 5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d]pirimidin-4-il] -4-metil-Af- (1-metiletil) benzamida (20 mg,0, 04 mmol) em CH2CI2 (1 mL) foram adicionadas N-[3-(dimetilamino) propil] -N,N' -dimetil-1, 3-propanodiamina (0, 004mL, 0,02 mmol) e trietilamina (0,05 mL, 0,36 mmol). Asolução resultante foi agitada a temperatura ambiente portoda a noite. A mistura de reação foi concentrada. Separaçãoatravés de uma HPLC e em seqüência tratamento com cartuchode t-amino SPE então forneceu o composto título como umsólido branco (7 mg, 29%). LC-MS m/z 609 (M + H)+; 1H-NMR(MeOD) ô 1,29 (d, 6H) , 1,95 (m, 4H) , 2,33 (s, 3H) , 2,75 (s,3H) , 2,78 (s, 3H), 2,92 (s, 3H) , 3,17 (m, 6H), 3,50 (m, 2H) ,4,15 (s, 2H) , 4,23 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,48 (d, 1H) , 7,55(m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,86 (d, 1H).
Exemplo 117
Ácido 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil ] amino} -7-OXO-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [ 4 , 5-d] pirimidin-4-il)-4-metilbenzóico
<formula>formula see original document page 322</formula>
A solução de 5-cloro-l-(2,6-difluorfenil)-7-{ [2-(dimetilamino) etil] amino} - 3,4 - diidropirimido [4,5-d]pirimidin-2(1H) -ona (191 mg, 0,50 mmol) em dioxano (15 mL) eágua (5 mL) foram adicionados ácido 4-metil-3-(4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzóico (197 mg, 0,75mmol), K2C03 (415 mg, 3,0 mmol) e tetracis(trifenil-fosfina)paládio(0) (23 mg, 0,025 mmol). A mistura de reaçãofoi aquecida a 150°C por 15 minutos com microondas. Amistura de reação foi concentrada a secura então foramadicionados DIVISO (2 mL) , água (0,5 mL) e HOAc (1 gota). Asolução foi filtrada e aplicada à HPLC de fase inversa parafornecer o composto titulo 0,24 g (quantitativo). LC-MS m/z483 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,36 (s, 3H) , 2,76 (s, 6H) ,3, 16 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 7,21 (m, 1H) , 7,53(m, 2H) , 7,95 (s, 1H) , 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H) .
Exemplo 118
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino} -7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [ 4, 5-d] pirimidin-4- il)-4-metil-Af-l, 3-tiazol-2-il]benzamida
118a) 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin-4-il)-4-metil- Aí -1, 3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 323</formula>
A solução do ácido 3-[ 8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico (1,41 g, 3,19 mmol) em DMF (50 mL)foram adicionados 2-aminotiazol (479 mg, 4,78 mmol), HBTU(1,33 g, 3,51 mmol) e Et3N (0,90 mL, 6,38 mmol). A misturade reação foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas,antes disso foi concentrada e aplicada à cromatografia flashpara fornecer o composto titulo 0,99 g (60%). LC-MS m/z 525(M + H)+.
118b) 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil)-7oxo - 5, 6, 7 , 8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-1, 3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 323</formula>
A solução de 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio) -7 - oxo - 5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-1,3-tiazol-2-ilbenzamida (262 mg, 0,50 mmol) emdiclorometano (10 mL) foi adicionado mCPBA (116 mg, 0,75mmol). A mistura de reação foi agitada a temperaturaambiente por 10 minutos. Então a mistura de reação foiaplicada à cromatografia flash para fornecer o compostotitulo 256 mg (95%). LC-MS m/z 541 (M + H)+.
118c) 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] amino}-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-metil-Af-l, 3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 324</formula>
A solução de 3- [8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil)- 7 - oxo - 5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-1,3-tiazol-2- ilbenzamida (30 mg,0,055 mmol) em diclorometano (3,0 mL) foram adicionadas N,N-dimetil-1,2-etanodiamina (12,2 jjL, 0,11 mmol) e trietilamina(15,6 (j.L, 0,11 mmol). A mistura de reação foi agitada atemperatura ambiente por 16 horas então foi concentrada,redissolvida em DMSO (0,5 mL), filtrada e aplicada à HPLC defase inversa para fornecer o composto titulo 16,9 mg (54%).LC-MS m/z 565 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) 8 2, 20 (s, 3H) , 2,33(m, 7H) , 2,81 (s, 2H), 3,26 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,43 (s,1H) , 7,17 (m, 3H), 7,50 (m, 3H), 8,01 (m, 2H) .
Exemplo 1193 - (8 - (2,6 - difluorfenil)-2-{[3-(dimetilamino)propil] amino} - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 325</formula>
0 composto titulo foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 118c exceto que N,N,Nr-trimetil-l,3-propanodiamina foi usada na substituição (rendimento: 86%).LC-MS m/z 579 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) 5 1,83 (m, 2H) , 2,37(s, 3H), 2,78 (s, 6H), 3,02 (s, br, 2H) , 3,27 (m, 2H) , 4,17 (m,2H) , 7,19 (m, 3H) , 7,55 (m, 3H), 7,92 (s, 1H), 8,08 (m, 1H) .
Exemplo 120
3 - [2 - { [3- (dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 325</formula>
O composto titulo foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 118c exceto que N,N-dietil-l, 3-propanodiamina foi usada na substituição (rendimento: 64 %) .LC-MS m/z 607 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) 5 1,14 (t, J = 7,6 Hz,6H) , 1,7 0 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,7 6 (m, 2H), 2,90 (m, 4H) ,3,18 (m, 2H), 4,11 (m, 2H) , 7,18 (m, 3H), 7,53 (m, 3H) , 7,89(s, 1H), 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H).
Exemplo 121
3 - [2 - {[3 - (dibutilamino)propil]amino}-8-(2,6- difluorfenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 326</formula>
O composto titulo foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 118c exceto que N,N-dibutil-1,3-propanodiamina foi usada na substituição (rendimento: 99%).LC-MS m/z 663 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 0,97 (m, 6H) , 1,38(m, 4H), 1,59 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 2,35 (s, 3H) , 3,05 (m,6H) , 3,2 3 (m, 2H) , 4,11 (m, 2H) , 7,18 (m, 3 H) , 7, 53 (m,3H), 7,89 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H) .
Exemplo 122
3- [8-(2,6-difluorfenil)-2- ({2-[ (1-metiletil)amino]etil}amino) -7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il) -4-metil-Af-l, 3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 326</formula>
O composto titulo foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 118c exceto que N-(1-metiletil)-1,2-etanodiamina foi usada na substituição (rendimento: 31%).LC-MS m/z 579 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,16 (d, J = 6, 4 Hz,6H) , 2,37 (s, 3H), 3,02 (s, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,46 (m, 2H) ,4,19 (m, 2H) , 7,18 (m, 3H) , 7,53 (d, J = 3,6 Hz, 2H) , 7,59(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,08 (m, 1H).
Exemplo 12 3
3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-({3-[(1-metiletil)amino]etil}amino)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) -4-metil-AT-l, 3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 327</formula>
O composto título foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 118c exceto N- (1-metiletil)-1,3-propanodiamina foi usada na substituição (rendimento: 71%).LC-MS m/z 593 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,23 (m, 6H) , 1,78(m, 2H) , 2,36 (s, 3H), 2,91 (s, 2H), 3,27 (m, 3H), 4,15 (m,2H) , 7,18 (m, 3H) , 7,53 (d, J = 3,6 Hz, 2H) , 7,56 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,08 (m, 1H) .
Exemplo 124
3 - {8 - (2,6 - difluorfenil)-2-[[3-(dimetilamino) propil](metil)amino] -7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) -4-metil-iV-l, 3-tiazol-2-ilbenzamida<formula>formula see original document page 328</formula>
O composto título foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 118c exceto que N/W,N'-trimetil-l, 3-propanodiamina foi utilizada na substituição (rendimento:35%). LC-MS m/z 593 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,62 (m, 2H,2, 09 (m, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,98 (m, 3H) , 3,38(m, 1H) , 4,17 (m, 2H) , 7,17 (m, 3H) , 7,53 (m, 3H) , 7,92 (s,1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Exemplo 125
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2- (dimetilamino)etil]amino }-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [ 4 , 5-d] pirimidin-4-il)-N-(2, 2-dimetilpropil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 328</formula>
A solução do ácido 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] - amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzóico (30 mg, 0,062 mmol)em diclorometano (2,0 mL) e DMF (0,5 mL) foram adicionadas(2,2-dimetilpropil) amina (10,9 |^L, 0, 093 mmol), HBTU (25,6mg, 0, 068 mmol) e trietilamina (35,0 JJ.L, 0,25 mmol). Amistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 16horas então foi aplicada à HPLC para fornecer o compostotitulo 14,9 mg (44%). LC-MS m/z 552 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô0,99 (s, 9H) , 2,33 (s, 3H), 2,76 (s, 6H), 3,15 (s, 2H) , 3,24(s, 2H) , 3,54 (m, 2H) , 4,16 (m, 2H) , 7,18 (m, 2H) , 7,51 (m,2H), 7,72 (s, 1H), 7,89 (m, 1H).
Exemplo 126
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzoato de metila
<formula>formula see original document page 329</formula>
O composto titulo foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 125 exceto que metanol foi empregadona reação de acoplamento (rendimento: 44%). LC-MS m/z 497 (M+ H)+; 1H-NMR (MeOD) 8 2, 34 (s, 3H) , 2,76 (s, 6H) , 3,15 (s,2H) , 3,54 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 7,18 (m, 2H) ,7,52 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,04 (m, 1H).
Exemplo 127
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N- [4-(metiltio)fenil]benzamida
<formula>formula see original document page 329</formula>O composto titulo foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 125 exceto que [4-(metiltio)fenil]amina foi empregado na reação de acoplamento (rendimento:36%). LC-MS m/z 604 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,24 (s, 6H) , 2, 35 (s, 3H), 2,49 (m, 5H), 3,26 (m, 1H), 3,37 (m, 1H) , 4,16(m, 2H), 7,15 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ,7,53 (m, 2H) , 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,82 (s, 1H) , 7,98(m, 1H) .
Exemplo 128
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 330</formula>
O composto titulo foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 125 exceto que (2R)-l-amino-2-propanol foi empregado na reação de acoplamento (rendimento:15%). LC-MS m/z 540 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,22 (d, J =6,4 Hz, 3H) , 2,32 (s, 3H), 2,51 (m, 6H), 2,83 (s, 2H) , 3,43(m, 4H) , 3,97 (m, 1H) , 4,14 (m, 2H) , 7,15 (t, J = 8,4 Hz,2H), 7,53 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,88 (m, 1H).
Exemplo 129
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-QXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-N-[(2S)-2-hidróxi propil]-4-metilbenzamida<formula>formula see original document page 331</formula>
O composto título foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 125 exceto que (2S)-l-amino-2-propanol foi empregado na reação de acoplamento (rendimento:37%). LC-MS m/z 540 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 1,22 (d, J =6,4 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,71 (s, 6H), 3,08 (s, 2H) , 3,43(m, 4H) , 3,98 (m, 1H) , 4,13 (m, 2H) , 7,17 (t, J = 8,4 Hz,2H) , 7,49 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,88 (m, 1H) .
Exemplo 130
Trifluoracetato de 3-{8-(2, 6-difluorfenil)-2-[(1H-imidazol- 2 -ilmetil)amino]-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d] pirimidin-4-il} - 4-metil-Af-l, 3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 331</formula>
O composto título foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 118c exceto que dicloridrato de (1H—imidazol-2-ilmetil)amina foi empregado na substituição eHPLC com TFA (rendimento: 18%). LC-MS m/z 574 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,29 (m, 5H), 4,20 (m, 3H), 4,57 (m, 3H) , 7,09(m, 2H) , 7,22 (m, 1H), 7,48 (m, 5H), 7,90 (s, 1H), 8,08 (d,J = 8,0 Hz, 1H).Exemplo 131
Trifluoracetato de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[[2-(dimetilamino) etil] (metil) amino] - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-1, 3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 332</formula>
0 composto título foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 118c exceto que N,N,N'-trimetil-1,2-etanodiamina foi empregado na substituição e HPLC com TFA(rendimento: 49%). LC-MS m/z 579 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2, 37 (s, 3H) , 2,75 (s, 6H), 2,97 (s, 3H), 3,28 (s, 2H) , 3,82(m, 2H) , 4,23 (m, 2H), 7,23 (m, 3H), 7,58 (m, 3H), 7,94 (s,1H), 8,11 (m, 1H).
Exemplo 132
Trifluoracetato de 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2- [(2, 2-dimetilpropil)amino]- 7 -oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d] pirimidin-4-il) -4-metil-Af-l, 3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 332</formula>
O composto título foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 118c exceto que (2,2-dimetilpropil)amina foi empregada na substituição e HPLC comTFA (rendimento: 32%). LC-MS m/z 564 (M + H)+; XH-NMR (MeOD)ô 0,76 (s, 9H) , 2,42 (s, 3H) , 3,00 (s, 2H) , 4,21 (m, 2H) ,7,23 (m, 3H) , 7,55 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H) , 8,07(s, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Exemplo 133
Trifluoracetato de 3- [8 - (2,6-difluorfenil)-2-{[(2R-2-hidróxi propil] amino} - 7 - oxo - 5,6,7,8tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-l, 3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 333</formula>
O composto titulo foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 118c exceto que (2R) -l-amino-2-propanol foi empregado no deslocamento e HPLC com TFA(rendimento: 49%). LC-MS m/z 552 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô0,97 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,00 (s, br, 2H), 3,19 (s, br,2H), 3,76 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,56 (m, 2H) ,7, 66 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) , 8,0 6 (s, 1H) , 8,18 (d, J = 8, 0 Hz, 1H) .
Exemplo 134
3-(8-(2, 6-difluorfenil)-2-{ [ (2S)-2-hidróxi propil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-l,3-tiazol-2-ilbenzamida<formula>formula see original document page 334</formula>
O composto titulo foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 118c exceto que (2S)-l-amino-2-propanol foi empregado na substituição (rendimento: 27%).LC-MS m/z 552 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) 5 0, 97 (m, 3H) , 2,43(s, 3H), 2,99 (s, br, 2H) , 3,18 (s, br, 2H) , 3,76 (m, 1H) ,4,22 (m, 2H) , 7,22 (m, 3H) , 7,55 (m, 2H) , 7,66 (d, J = 8,0Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,4 Hz, 1H) .
Exemplo 135
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-({2-[2-(metilóxi) fenil]etil}amino)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) -4-metil-A/-l, 3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 334</formula>
O composto titulo foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 118c exceto que 2-[2-(metilóxi)fenil]etanamina foi empregada na substituição e HPLC com TFA(rendimento: 33%). LC-MS m/z 628 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) Ô2,38 (s, 3H) , 2,70 (s, br, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,77 (s, 3H) ,4,16 (m, 2H) , 6,89 (m, 3H) , 7,18 (m, 4H) , 7,57 (m, 3H) , 7,98(s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H).Exemplo 136
3 - [8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-2-(propilamino)5, 6,7, 8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il)-4-meti1- N1, 3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 335</formula>
O composto titulo foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 118c exceto que propil amina foiempregada na substituição (rendimento: 2 9%). LC-MS m/z 536(M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 0,77 (s, 3H) , 1,45 (m, 2H) , 2,44(s, 3H), 3,09 (s, 2H), 4,23 (m, 2H), 7,23 (m, 3H) , 7,60 (m,2H), 7,68 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H) .
Exemplo 137
3 -[8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) -4-metil-W-fenilbenzamida
<formula>formula see original document page 335</formula>
O composto titulo foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 125 exceto que anilina foi empregadana reação de acoplamento de amida (rendimento: 45%) . LC-MSm/z.558 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,36 (s, 3H), 2,77 (s, 6H) ,3,15 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 7,18 (m, 3H) , 7,38(m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,01 (d,J = 8, 0 Hz, 1H) .
Exemplo 138
N - (3, 4-difluorfenil)-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2 - (dimetilamino) - etil] amino) - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 336</formula>
O composto titulo foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 125 exceto que 3,4-diflúor anilinafoi usada na reação de acoplamento de amida (rendimento:15%). LC-MS m/z 594 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,36 (s, 3H) ,2,77 (s, 6H) , 3,16 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,19 (m, 2H) , 7,24(m, 3H), 7,50 (m, 3H), 7,86 (m, 2H), 8,00 (m, 1H).
Exemplo 139
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino } -7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il)-4-metil-A/-l, 3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 336</formula>
O composto titulo foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 125 exceto que 3-piridinamina foiempregada na reação de acoplamento de amida (rendimento:6%). LC-MS m/z 559 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 2,14 (s, 6H) ,2,35 (m, 5H), 3,24 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 7,15 (m, 2H) , 7,50(m, 3H) , 7,87 (s, 1H) , 8,01 (m, 1H) , 8,30 (m, 2H) , 8,92 (s, 1H) .
Exemplo 140
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-AÍ- [6- (metilóxi) -3-piridinil ] benzamida
<formula>formula see original document page 337</formula>
O composto titulo foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 125 exceto que 6-(metilóxi)-3-piridinamina foi empregada na reação de acoplamento de amida(rendimento: 65%). LC-MS m/z 589 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô2,12 (s, 6H), 2,33 (m, 5H), 3,21 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,11(m, 2H) , 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,14 (m, 2H) , 7,50 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,44 (s, 1H) .
Exemplo 141
Ácido 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] amino} - 7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il)-4-etilbenzóico<formula>formula see original document page 338</formula>
O composto título foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 117, exceto que ácido 3-(diidroxiboranil)-4-etilbenzóico foi usado na reação deacoplamento (rendimento: 38%). LC-MS m/z 497 (M + H)+: 1H-NMR (MeOD) ô 1,22 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 2,68 (s, 2H) , 2,77(s, 6H) , 3,16 (m, 2H) , 3,53 (m, 2H) , 4,13 (m, 2H) , 7,18 (m,2H), 7,55 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,10 (m, 1H).
Exemplo 142
Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino) etil] amino } - 7 -oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il)-N- (4-fluorfenil)benzamida
<formula>formula see original document page 338</formula>
O composto título foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 125 exceto que ácido 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5, 6,7,8- tetraidropirimido [ 4 , 5-d] pirimidin-4-il)-4-etilbenzóico foiempregado como o ácido e 4-fluoranilina foi empregada como aamina para acoplamento de amida e HPLC com TFA (rendimento:56%). LC-MS m/z 590 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) 5 1,22 (t, J =7,6 Hz, 3H) , 2,69 (s, 2H), 2,77 (s, 6H), 3,15 (m, 2H) , 3,54(m, 2H) , 4,13 (m, 2H) , 7,15 (m, 4H) , 7,53 (m, 1H) , 7,60 (d,J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,05 (m 1H).
Exemplo 143
Trifluoracetato de N- (3,4-difluorfenil)-3-(8-(2, 6-difluorfenil)-2-{ [2-(dimetilamino)etil]amino)-7-oxo-5, 6,7,8-tetraidropirimido [ 4 , 5-d] pirimidin-4-il) -4-etilbenzamida
<formula>formula see original document page 339</formula>
O composto titulo foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 142 exceto que 3,4-difluoranilinafoi usada na reação de acoplamento de amida e HPLC com TFA(rendimento: 54%). LC-MS m/z 608 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) ô1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,69 (s, 2H), 2,77 (s, 6H), 3,15(m, 2H) , 3,54 (m, 2H) , 4,18 (m, 2H) , 7,24 (m, 3H) , 7,54 (m,3H), 7,85 (m, 2H), 8,05 (m 1H).
Exemplo 144
Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino) etil ] amino} - 7 -oxo-5, 6, 7 , 8-tetraidropirimido[4, 5-d] pirimidin-4-il) -4-etil-Af-l, 3-tiazol-2-ilbenzamida
<formula>formula see original document page 339</formula>
O composto titulo foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 142 exceto que 1,3-tiazol-2-aminafoi usado na reação de acoplamento de amida e HPLC com TFA(rendimento: 43%). LC-MS m/z 579 (M + H)+; XH-NMR (MeOD) 51,25 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,71 (s, 2H), 2,77 (s, 6H), 3,16(m, 2H) , 3,56 (m, 2H), 4,18 (m, 2 H), 7,20 (m, 3H) , 7,55 (m,2H) , 7,66 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,14 (m 1H) .
Exemplo 145
Trif luoracetato_de_N-l, 3-benzodioxol-5-il-3- (8- (2, 6-difluorfenil) - 2 - { [2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo- 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) - 4 -metilbenzamida
<formula>formula see original document page 340</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. HPLC de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo 4,9 mg (23%). LC-MS m/z 602 (M + H)+.
Exemplo 146
3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino) etil]amino}-7-OXO-5, 6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-etilbenzamida
<formula>formula see original document page 340</formula>O composto título foi preparado seguindo-se oprocedimento do Exemplo 142 exceto que amônia foi usada nareação de acoplamento de amida e HPLC sem TFA (rendimento:64%). LC-MS m/z 496 (M + H)+; 1H-NMR (MeOD) 5 1,23 (m, 3H) ,2,13 (s, 6H) , 2,35 (m, 2H) , 2,66 (m, 2H) , 3,26 (m, 2H) , 4,12 (m,2H) , 7,15 (m, 2H) , 7,51 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,94 (m 1H) .
Exemplo 147
{1-[8-(2,6-difluorfenil)-4- (2 - metil - 5 -{ [(fenilmetil) amino] carbonil} fenil) - 7 - oxo -5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) - 4 - piperidinil}metilcarbamato de 1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 341</formula>
O composto 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)- 7-oxo- 5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-Aí- (fenilmetil) benzamida (0,0811 g,0,144 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (5 mL) e metil(4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletila (0,0394 g, 0,18mmol) e trietilamina (0,029 g, 0,288 mmol) foramadicionados. A mistura de reação foi agitada por 4 dias.Metil(4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletila adicional(0,0788 g, 0,36 mmol) e trietilamina (0,058 g, 0,576 mmol)foram adicionados e a mistura foi agitada sob argônio atemperatura ambiente por um adicional de 7 dias. Ossolventes foram bombeados para fora in vácuo, e o resíduoabsorvido em EtOAc e lavado com IN NaOH, salmoura, secosobre Na2S04 anidro filtrado e evaporado. 0 resíduo sofreucromatografia flash sobre gel de silica (20 g) eluido com 0-70% EtOAc/hexano. Algumas impurezas permaneceram, assim omaterial foi recromatografado sobre gel de silica (20 g)eluido com 0-50% EtOAc/hexano para fornecer o compostotitulo como um sólido amorfo, ponto de fusão 146-150°C. LC-MS m/z 698 (M+H)+, 2,66 minutos (Tempo de Retenção).
Exemplo 148
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(4-metil-l-piperazinil) -7 - oxo - 5, 6, 7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida
<formula>formula see original document page 342</formula>
A 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo-5,6,7,8- tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida (0,056 g, 0,1 mmol) foi dissolvida emTHF (5 mL) e 1-metilpiperazina (0, 0303 g, 0,3 mmol) foiadicionada. A reação foi agitada por 72 horas. Os solventesforam bombeados para fora in vácuo, e o residuo absorvido emEtOAc e lavado com IN NaOH, salmoura, seco sobre Na2S04anidro, filtrado e evaporado. O residuo sofreu cromatografiaflash sobre gel de silica (20 g) eluido com 6 : 0,1 : 0,01 a6 : 0,3 : 0,03, CH2C12 : etanol : NH4OH para fornecer ocomposto titulo como um sólido amorfo, ponto de fusão 164-168°C. LC-MS m/z 584 (M+H)+, 1,85 minuto (Tempo deRetenção).Exemplo 149
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(4-metil-l-piperazinil)-7-OXO-5, 6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) -N,N, 4-trimetilbenzamida
194a) 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin-4-il)-N, N, 4-trimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 343</formula>
Ácido 4-meti1-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzóico (1 g, 3,8 mmols) foi absorvido em CH2C12 (200 mL) e foi tratado com cloreto de oxalila (0,44mL, 5 mmol) e DMF (1 gota) . Uma hora após a evolução do gáster cessado, os solventes foram bombeados para fora invácuo, e o residuo desagregado de tolueno. Esse foinovamente absorvido em CH2C12 (200 mL) , e o excesso dedimetil amina foi borbulhada na mistura, que foi entãovedada e agitada por toda a noite a temperatura ambiente. Ossolventes foram bombeados para fora para fornecer a N,N,4-trimetil - 3 - (4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida bruta, que foi usada sem purificação adicional na próxima etapa.
5 - cloro -1-(2,6-difluorfenil)-7-(metiltio)-3, 4-diidropirimido[4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona (0,102 g, 0,298mmol), N,N, 4-trimetil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaboro-lan-2-il)benzamida do acima, (0,129 g, 0,447 mmol), e K2C03(0,123 g, 0,894 mmol), foram absorvidos em dioxano (6 mL) eágua (1,2 mL) . A mistura foi desgaseifiçada com argônio por30 minutos e tetracis(trifenil-fosfina) paládio(O) (0,026 g,0,022 mmol) foi adicionado. A mistura foi então aquecida sobargônio a 95°C por 18 horas. Os solventes foram bombeadospara fora, e após operação aquosa, o material bruto sofreucromatografia flash sobre gel de silica (15 g) e eluido comum gradiente de EtOAc/CH2Cl2 para fornecer o composto titulocomo um sólido amorfo, ponto de fusão 144-147°C. LC-MS m/z470 (M+H)+, 2,02 minutos (Tempo de Retenção).
149b) 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) -N,N, 4-trimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 344</formula>
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5, 6,7,8- tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il] - N,N, 4-trimetilbenzamida (0,089 g, 0,19 mmol) foi dissolvido emCH2C12 (10 mL) e 50-60% de ácido 3-cloroperóxi benzóico(0,118 g, 0,38 mmol) foram adicionados e a mistura agitadapor toda a noite. Os solventes foram bombeados para fora e oresiduo sofreu cromatografia flash sobre gel de silicaeluido com CH2C12 -90% EtOAc/CH2Cl2 para fornecer3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin - 4 - il] - N,N, 4 -trimetilbenzamida. LC-MS m/z 502 (M + H)+, 1,78 minutos(tempo de Retenção).
149c)_3- [8- (2, 6-difluorfenil)-2-(4-metil-l-piperazinil) - 7 - oxo - 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-N,N, 4-trimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 345</formula>
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2- (metilssulfonil)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d]pirimidin-4-il) -N,N, 4-trimetilbenzamida (0,050 g, 0,1 mmol) foi dissolvida em THF(5 mL) e 1-metilpiperazina (0, 050 g, 0,5 mmol) foiadicionada. A reação foi agitada sob argônio por toda anoite. Os solventes foram bombeados para fora in vácuo. 0residuo sofreu cromatografia flash sobre gel de silica (15g) e foi eluido com CH2C12 para 6 : 0,5 : 0,05, CH2C12 :et ano 1 : NH4OH para fornecer o composto titulo como umsólido amorfo, ponto de fusão 159-162°C. LC-MS m/z 522(M+H)+, 1,59 minutos (tempo de Retenção).
Exemplo 150
Trifluoracetato de N-4-bifenilil-3-(8-(2, 6-difluorfenil)-2-{ [2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [ 4, 5-d] pirimidin-4-il) -4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 345</formula>Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. HPLC de fase inversa (gradiente 10-90%de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu o compostotitulo 4,4 mg (19%). LC-MS m/z 634 (M + H)+.
Exemplo 151
3 - (8 - (2,6-difluorfenil)-2-{ [3- (dimetilamino)propil]amino)-7- oxo - 5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N- (fenilmetil)benzamida
<formula>formula see original document page 346</formula>
3 -[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo- 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida (0,056 g, 0,1 mmol) foi dissolvido emTHF (5 mL) e N,Af-dimetil-1, 3- propanodiamina (0, 035 g, 0,3mmol) foi adicionado. A reação foi realizada e processadacomo no Exemplo 148 para fornecer o composto titulo como umsólido amorfo, ponto de fusão 141-144°C. LC-MS m/z 586(M+H)+, 1,52 minutos (tempo de Retenção).
Exemplo 152
3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2- (dimetilamino) etil]amino} -7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il)-N,N, 4-trimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 346</formula>A reação foi realizada e processada como noExemplo 14 9c exceto que substituindo dimetilaminoetilamina(0,04 4g, 0,5 mmol) por 1-metilpiperazina para fornecer ocomposto titulo como um sólido amorfo, ponto de fusão 138-142°C. LC-MS m/z 510 (M+H)+, 1,31 minutos (tempo deRetenção).
Exemplo 153
3 - [8 - (2,6-difluorfenil)-2-({2-[(1-metiletil)amino]etil}amino) - 7 - oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il)-N,N, 4-trimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 347</formula>
A reação foi realizada e processada como noExemplo 14 9c exceto que substituindo (2-aminoetil) (1-metiletil)amina (0,051 g, 0,5 mmol) por 1-metilpiperazinapara fornecer o composto titulo como um sólido amorfo, pontode fusão 130-133°C. LC-MS m/z 524 (M+H)+, 1,36 minutos(tempo de Retenção).
Exemplo 154
3 - {8 - (2,6-difluorfenil)-2-[[3-(dimetilamino)propil] (metil)amino]-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) -AT/N, 4-trimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 347</formula>A reação foi realizada e processada como noExemplo 149c exceto que substituindo [3- (dimetilamino)propil]metilamina (0, 058 g, 0, 5 mmol) por 1-metilpiperazinapara fornecer o composto titulo como um sólido amorfo, pontode fusão 114-118°C. LC-MS m/z 538 (M+H)+, 1,49 minutos(tempo de Retenção).
Exemplo 155
3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(l-metil-4-piperidinil)amino] -7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4 , 5-d] pirimidin-4-il}-N,N, 4-trimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 348</formula>
A reação foi realizada e processada como noExemplo 149c exceto que substituindo l-metil-4-piperidinamina (0,057g, 0,5 mmol) por 1-metilpiperazina parafornecer o composto titulo como um sólido amorfo, ponto defusão 163-165°C. LC-MS m/z 536 (M+H)+, 1,25 minutos (tempode Retenção).
Exemplo 156
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il)-N,N-dietil-4-metilbenzamida
156a) 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8- tetraidropirimido [ 4 , 5-d] pirimidin-4-il ] -Af, Af-dietil-4-metilbenzamida<formula>formula see original document page 349</formula>
A reação foi realizada e processada como noexemplo 149a exceto que adicionando excesso de dietilaminaao invés de dimetilamina para fornecer a A7,Af-dietil-4-metil-3-(4, 4, 5,5-tetrametil - 1,3,2 - dioxaborolan-2-il)benzamidabruta. Essa foi cromatografada sobre gel de silica (100 g)eluida com um gradiente de cloreto de metileno acetato deetila para fornecer Aí, A7-dietil-4-metil-3-(4 , 4 , 5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida limpa. LC-MSm/z 470 (M+H)+, 2,40 minutos (tempo de Retenção).
5-cloro - 1 - (2,6-difluorfenil)-7-(metiltio)-3, 4-diidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (0,720 g, 2,1mmol) , N,A7-dieti 1-4-meti 1-3- (4,4,5, 5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida do acima (1,09 g, 3,15 mmol), eK2CO3 (0,868 g, 6,3 mmol), foram absorvidos em dioxano (42mL) e água (8,5 mL) . A mistura foi desgaseifiçada comargônio por 30 minutos e tetracis-(trifenilfosfina)paládio(0) (0,183 g, 0,15 mmol) foi adicionado. A misturafoi então aquecida sob argônio a 95°C por 18 horas. Ossolventes foram bombeados para fora e após operação aquosa,o material bruto foi sofreu cromatografia flash sobre gel desilica (150 g) eluido com um gradiente EtOAc/CH2Cl2 parafornecer o composto titulo como um sólido amorfo, ponto defusão 127-129°C. LC-MS m/z 498 (M+H)+, 2,11 minutos (tempode Retenção).156b) 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil) -7- oxo -5, 6, 7, 8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-N,N-dietil-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 350</formula>
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5, 6,7,8tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin-4-il)-W,W-dietil-4-metilbenzamida (0,63 g, 1,26 mmol) foi dissolvido em CH2CI2(100 mL) e 50-60% de ácido 3-cloroperóxi benzóico (0,786 g,2,52 mmol) foi adicionado e a mistura agitada por toda anoite. Os solventes foram bombeados para fora, e o resíduosofreu cromatografia flash sobre gel de silica eluido comCH2C12 - 90% EtOAc/CH2Cl2 para fornecer o composto titulocomo um sólido amorfo, ponto de fusão 132-135°C. LC-MS m/z530 (M+H)+, 1,81 minutos (tempo de Retenção).
156c) 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) -N,À/-dietil-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 350</formula>
3 -[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-N,W-dietil-4-metilbenzamida (0,053 g, 0,1 mmol) foi dissolvido em THF (5mL) e dimetilaminoetilamina (0,044 g, 0,5 mmol) foiadicionada. A reação foi agitada sob argônio por toda anoite. Os solventes foram bombeados para fora in vácuo, e oresiduo sofreu cromatografia flash sobre gel de silica (15g) eluido com CH2C12 a 6 : 0,5 : 0,05, CH2C12 : etanol :NH4OH para fornecer o composto titulo como um sólido amorfo,ponto'de fusão 125-127°C. LC-MS m/z 538 (M+H)+, 1,57 minutos(tempo de Retenção).
Exemplo 157
Trifluoracetato de 3- (8- (2,6-difluorfenil) -2-{ [2-(dimetilamino)etil]amino} - 7 -oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il)-N- [4- (etilóxi)fenil]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 351</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. HPLC de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo 5,1 mg (24%). LC-MS m/z 602 (M + H)+.
Exemplo 158
Trifluoracetato de 3- (8- (2,6-difluorfenil) -2-{ [2-(dimeti lamino) etil] amino} - 7 -oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin - 4 - il) -4-metil-itf- [4-(metilóxi)fenil] etilóxi)fenil]benzamida<formula>formula see original document page 352</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. HPLC de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo 3,4 mg (16%). LC-MS m/z 588 (M + H)+.
Exemplo 159
3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(l-metil-4-piperidinil)amino] -7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il}-N, AT-dieti 1-4 -meti lbenzamida
<formula>formula see original document page 352</formula>
3 - [8-(2, 6-difluorfenil)-2- (metilssulfonil)-7-oxo-5,6,7,8- tetraidropirimido [4 , 5-d] pirimidin-4-il] -N,A7-dietil-4-metilbenzamida (0, 053 g, 0,1 mmol) foi dissolvida em THF(5 mL) e 1-meti 1-4-piperidinamina (0, 04 4 g, 0,5 mmol) foiadicionada. A reação foi agitada sob argônio por toda anoite. Os solventes foram bombeados para fora in vácuo, e oresiduo foi purificado por auto preparação direcionada paramassa. As frações foram evaporadas, e operação básica aquosaforneceu o composto titulo como um sólido amorfo, ponto defusão 165-169°C. LC-MS m/z 564 (M+H)+, 1,4 4 minutos (Tempode Retenção).Exemplo 160
3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-{ [2- [ (1-metiletil)amino]etil}amino)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-N, À/-dietil-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 353</formula>
A reação foi realizada e processada como noExemplo 15 6c exceto que substituindo (2-aminoetil)(1-metiletil)amina (0,051 g, 0,5 mmol) pordimetilaminoetilamina para fornecer o composto titulo comoum sólido amorfo, ponto de fusão 89-91°C. LC-MS m/z 552(M+H)+, 1,32 minutos (tempo de Retenção).
Exemplo 161
3 - {8-(2,6-difluorfenil)-2-[[3-(dimetilamino)propil] (metil)amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) - AT, A7-dietil-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 353</formula>
A reação foi realizada e processada como noExemplo 15 6c exceto que substituindo [3-(dimetilamino)propil]metilamina (0,058 g, 0, 5 mmol) por dimetilaminoetil-amina para fornecer o composto titulo como um sólido amorfo,ponto de fusão 106-108°C. LC-MS m/z 566 (M+H)+, 1,69 minutos(tempo de Retenção).Exemplo 162
3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2- (4-metil-l-piperazinil)-7 - oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido [4,5-d]pirimidin-4-il) -N,N-dietil-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 354</formula>
A reação foi realizada e processada como noExemplo 15 6c exceto que substituindo 1-metilpiperazina (0,05g, 0,5 mmol) por dimetilaminoetilamina para fornecer ocomposto titulo como um sólido amorfo. Ponto de fusão 201-205°C. LC-MS m/z 550 (M+H)+, 1,35 minutos (tempo deRetenção).
Exemplo 163
3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2- (dimetilamino) etil]amino }-7-OXO-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il)-N, 4-dimetilbenzamida
163a) 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4-il]-N, 4-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 354</formula>
Ácido 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2- (metiltio)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il] -4-metilbenzóico (0, 59 g, 1, 33 mmol) foi absorvido em CH2C12(75 mL) , e diisopropiletilamina (0,7 mL, 4mmol) foiadicionada seguido por HATU (0, 556 g, 1,46 mmol) . Metilamina gasosa foi então borbulhada muito lentamente até areação estar completa. Operação aquosa seguida porcromatografia sobre gel de silica (100 g) eluida com CH2CI2- 90% EtOAc/CH2Cl2 forneceu o composto titulo como um sólidoamorfo, ponto de fusão 273-275°C. LC-MS m/z 456 (M+H)+, 1,85minutos (tempo de Retenção).
163b) 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7- oxo -5, 6, 7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-N, 4-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 355</formula>
3 - [8 - (2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il]-N,4-dimetilbenzamida (0,592 g, 1,3 mmol) foi absorvida em CH2C12(75 mL), e ácido 3-cloroperóxi benzóico a 50-60% (0,84 g,2,7 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por toda anoite sob argônio. O solvente foi bombeado para fora invácuo, e o residuo foi cromatografado sobre gel de silica(80 g) eluido com MeOH/CH2Cl2 a 0-10%. A cristalização apartir de MeOH forneceu o composto titulo como um sólidocristalino branco, ponto de fusão 275-278°C. LC-MS m/z 488(M+H)+, 1,58 minutos (tempo de Retenção).
163c) 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil] amino }-7-OXO-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il)-N, 4-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 356</formula>
3 -[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il] -N, 4-dimetilbenzamida (0,03 g, 0,06 mmol) foi dissolvido em THF(5 mL) e dimetilaminoetilamina (0, 026 g, 0,3 mmol) foiadicionada. A reação foi agitada sob argônio por toda anoite. Os solventes foram bombeados para fora in vácuo, e oresiduo sofreu crornatografia flash sobre gel de silica (15g) e eluido com CH2C12 a 6 : 0,5 : 0,05, CH2C12 : etanol :NH4OH para fornecer o composto titulo como um sólido amorfo,ponto de fusão 155-158°C. LC-MS m/z 496 (M+H)+, 1,29 minutos(tempo de Retenção).
Exemplo 164
Trifluoracetato de 3- (8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino) etil] amino} - 7 -oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido[ 4 , 5-d] pirimidin-4-il) -4-metil-A/- (3-metilf enil) benzamida
<formula>formula see original document page 356</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. HPLC de fase inversa (gradiente de 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo 4,5 mg (21%). LC-MS m/z 583 (M+H)+.
Exemplo 165
N -(2,4-difluorfenil)3- (8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2(dimetilamino) etil] amino} - 7 -oxo-5, 6, 7 , 8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 357</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. A extração da fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com clorofórmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etilae finalmente metanol, forneceu o composto titulo, 5 mg(23%). LC-MS m/z 594 (M + H)+.
Exemplo 166
3 - (8 - (2,6-difluorfenil)-2-{[3-(dimetilamino)propil]amino} - 7 - oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-N, 4-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 357</formula>
3 -[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il]-N, 4-dimetilbenzamida (0,032 g, 0,031 mmol) foi dissolvida em THF(5 mL) e N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (0,032 g, 0,31 mmol)foi adicionada. A reação foi agitada sob argônio por toda anoite. Os solventes foram bombeados para fora in vácuo, e oresiduo sofreu cromatografia flash sobre gel de silica (15g) eluido com CH2C12 a 6 : 0,5 : 0,05, CH2C12 : etanol :NH4OH para fornecer o composto titulo como um sólido amorfo,ponto de fusão 164-167°C. LC-MS m/z 510 (M+H)+, 1,31 minutos(tempo de Retenção).
Exemplo 167
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-({2-[(1-metiletil)amino] etil}amino)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-N, 4-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 358</formula>
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il]-N, 4-dimetilbenzamida (0,031 g, 0,064 mmol) foi dissolvida em THF(5 mL) e (2-aminoetil)(1-metiletil) amina (0, 032 g, 0,31mmol) foi adicionada. A reação foi agitada sob argônio pordez dias. Os solventes foram bombeados para fora in vácuo, eo residuo sofreu cromatografia flash sobre gel de silica (15g) eluido com CH2C12 a 6 : 0,5 : 0,05, CH2C12 : etanol :NH4OH para fornecer o composto titulo como um sólido amorfo,ponto de fusão 136-139°C. LCMS m/z 510 (M+H)+, 1,35 minutos(tempo de Retenção).
Exemplo 168
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-({3-[(1-metiletil)amino]propil}amino) - 7 - oxo-5,6,1,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il] -N, 4-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 359</formula>
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il]-N, 4-dimetilbenzamida (0,036 g, 0,074 mmol) foi dissolvido em THF(5 mL) e (3-aminopropil) (1-metiletil)amina (0,045 g, 0,37mmol) foi adicionada. A reação foi agitada sob argônio portoda a noite. Os solventes foram bombeados para fora invácuo, e o resíduo sofreu crornatografia flash sobre gel desilica (15 g) eluido com CH2C12 a 6 : 0,5 : 0,05, CH2C12 :etanol : NH4OH para fornecer o composto titulo como umsólido amorfo, ponto de fusão 153-157°C. LC-MS m/z 524,6(M+H)+, 1,31 minutos (tempo de Retenção).
Exemplo 169
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(4-metil-l-piperazinil) -7 - oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4 , 5-d] pirimidin-4-il] -Àf-4-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 359</formula>
3-[8-2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il]-N,4-dimetilbenzamida (0,033 g, 0,0678 mmol) foi dissolvida emTHF (5 mL) e 1-metilpiperazina (0, 034 g, 0,34 mmol) foiadicionada. A reação foi aquecida a 45°C por 4 horas e entãoresfriada para temperatura ambiente por toda a noite. Ossolventes foram bombeados para fora in vácuo e o residuosofreu cromatografia flash sobre gel de silica (15 g) e foieluido com CH2C12 a 6 : 0,5 : 0,05, CH2C12 : etanol : NH40Hpara fornecer o composto titulo como um sólido amorfo, pontode fusão 164-168°C. LC-MS m/z 508 (M+H)+, 1,34 minutos(tempo de Retenção).
Exemplo 170
3 - [8-(2,6-difluorfenil)-2-({3-[(1,1-dimetiletil)amino]propil}amino) - 7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-N, 4-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 360</formula>
3 -[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il]-N, 4-dimetilbenzamida (0,036 g, 0,074 mmol) foi dissolvido em THF(5 mL) e (3-aminopropil)(1,1-dimetil etil)amina (0,045 g,0,37 mmol) foi adicionada. A reação foi agitada sob argôniopor 2 dias. Os solventes foram bombeados para fora in vácuo,e o residuo sofreu cromatografia flash sobre gel de silica(15 g) e foi eluido com CH2C12 a 6 : 0,5 : 0,05, CH2C12 :etanol : NH4OH para fornecer o composto titulo como umsólido amorfo, ponto de fusão 166-170°C. LC-MS m/z 538(M+H)+, 1,38 minutos (tempo de Retenção).Exemplo 171
3 - [2 - {[3-(dibutilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-N, 4-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 361</formula>
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin - 4 - il]-N, 4-dimetilbenzamida (0,03 g, 0,062 mmol) foi dissolvido em THF(5 mL) e (3-aminopropil) dibutilamina (0, 058 g, 0,31 mmol)foi adicionada. A reação foi agitada sob argônio por 24horas. Os solventes foram bombeados para fora in vácuo, e oresiduo sofreu crornatografia flash sobre gel de silica (15g) e foi eluido com CH2C12 a 6 : 0,5 : 0,05, CH2C12 : etanol: NH4OH para fornecer o composto titulo como um sólidoamorfo, ponto de fusão 112-115°C. LC-MS m/z 594,6 (M+H)\1,59 minutos (tempo de Retenção).
Exemplo 172
3 - [2 - {[3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il] -A/", 4-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 361</formula>
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il]-N, 4-dimetilbenzamida (0,03 g, 0,062 mmol) foi dissolvido em THF(5 mL) e (3-aminopropil)dietilamina (0,041 g, 0,31 mmol) foiadicionada. A reação foi agitada sob argônio por 24 horas.Os solventes foram bombeados para fora in vácuo, e o residuosofreu cromatografia flash sobre gel de silica (15 g) e foieluido com CH2C12 a 6 : 0,5 : 0,05, CH2C12 : etanol : NH4OHpara fornecer o composto titulo como um sólido amorfo, pontode fusão 133-136°C. LC-MS m/z 538 (M+H)+, 1,34 minutos(tempo de Retenção).
Exemplo 173
3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(l-metil-4-piperidinil)amino] -7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il}-N, 4-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 362</formula>
3 -[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il]-AÍ, 4-dimetilbenzamida, (0,02 g, 0,041 mmol) foi dissolvida em THF(5 mL) e l-metil-4-piperidinamina (0, 024 g, 0,21 mmol) foiadicionada. A mistura de reação foi agitada a temperaturaambiente por 24 horas, porem a reação não foi completada. Areação foi aquecida a 45°C por 24 horas e então resfrioupara temperatura ambiente. Os solventes foram bombeados parafora in vácuo, e o residuo sofreu cromatografia flash sobregel de silica (10 g) e foi eluido com CH2C12 a 6 : 0,5 :0,05, CH2CI2 : etanol : NH4OH para fornecer o composto titulocomo um sólido amorfo, ponto de fusão 205-209°C. LC-MS m/z522 (M+H)+, 1,29 minutos (tempo de Retenção).
Exemplo 174
3 - { 8 - (2,6-difluorfenil)-2-[[3-(dimetilamino)propil](metil)amino]-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido [4,5-d]pirimidin-4-il}-N, 4-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 363</formula>
3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil) -7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il]-A/,4-dimetilbenzamida (0,02 g, 0,041 mmol) foi dissolvida em THF(5 mL) e [3-(dimetilamino)propil]metilamina (0,024 g, 0,205mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada atemperatura ambiente por 6 dias, porém a reação não foicompletada. A reação foi aquecida a 4 5 °C por toda a noite eentão resfriou para temperatura ambiente. Os solventes forambombeados para fora in vácuo, e o residuo sofreucromatografia flash sobre gel de silica (10 g) e foi eluidocom CH2C12 a 6 : 0,5 : 0,05, CH2C12 : etanol : NH4OH parafornecer o composto titulo como um sólido amorfo, ponto defusão 163-165°C. LC-MS m/z 524,6 (M+H)+, 1,47 minutos (tempode Retenção).
Exemplo 175
3-{8- (2, 6-dif luorf enil) -7-oxo-2- [4-1-pirrolidinil)-1-piperidinil] -5,6,7, 8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin-4-il}-N, 4-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 364</formula>
3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il]-W, 4-dimetilbenzamida (0,015 g, 0,031 mmol) foi dissolvida em THF(5 mL) e 4-(1-pirrolidinil)piperidina (0, 024 g, 0,155 mmol)foi. adicionada. A mistura de reação foi agitada atemperatura ambiente por 4 dias. Os solventes forambombeados para fora in vácuo, e o residuo sofreucromatografia flash sobre gel de silica (10 g) eluido comCH2C12 a 6 : 0,5 : 0,05, CH2C12 : etanol : NH4OH parafornecer o composto titulo como um sólido amorfo, ponto defusão 189-194°C. LC-MS m/z 562 (M+H)+, 1,62 minutos (tempode Retenção).
Exemplo 176
3-[2-(1, 4'-bipiperidin-1' -il)-8-(2,6-difluorfenil)- 7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin-4-il ] -N, 4-dimetilbenzamida
<formula>formula see original document page 364</formula>
3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2- (metilssulfonil)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il]-N, 4-dimetilbenzamida (0,015 g, 0,031 mmol) foi dissolvida em THF(5 mL) e 1, 41-bipiperidina (0, 026 g, 0,155 mmol) foiadicionada. A mistura de reação foi agitada a temperaturaambiente por 4 dias. Os solventes foram bombeados para forain vácuo, e o residuo sofreu cromatografia flash sobre gelde silica (10 g) e foi eluido com CH2C12 a 6 : 0,5 : 0,05,CH2CI2 : etanol : NH4OH para fornecer o composto titulo comoum sólido amorfo, ponto de fusão 179-184°C. LC-MS m/z 576(M+H)+, 1,54 minutos (tempo de Retenção).
Exemplo 177
Trifluoracetato de 3- [8 - (2,6-difluorfenil) -2-({3-[metil (fenil) amino] propil} amino) 7 oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin - 4 - il] -4-metil-A/- (1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 365</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral para substituição de sulfoxido. HPLC de fase inversa (gradientede 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo 5 mg (19%). LC-MS m/z 600 (M + H)+.
Exemplo 178
Trifluoracetato de 3- (8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(metilóxi) etil ] amino} -7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [ 4, 5-d]pirimidin-4-il] -4-metil-N- (1-metiletil) benzamida<formula>formula see original document page 366</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição de sulfóxido. HPLC de fase inversa (gradientede 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo, 6,2 mg (28%). LC-MS m/z 511 (M + H)+.
Exemplo 179
Trifluoracetato de 3- [8-(2,6-difluorfenil) -2-(4-metilexaidro - 1H - 1,4 - diazepin - 1 - il) -7-oxo-5, 6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il] -4- metil - N - (1 -metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 366</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição de sulfóxido. HPLC de fase inversa (gradientede 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo, 8,5 mg (35%). LC-MS m/z 550 (M + H)+.
Exemplo 180
Trifluoracetato de 3- [8- (2,6-difluorfenil) -2-(4-etil - 1-piperazinil) -7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d]pirimidin-4-il] -4-metil-AT- (1-metiletil) benzamida<formula>formula see original document page 367</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição de sulfóxido. HPLC de fase inversa (gradientede 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo, 8,5 mg (35%). LC-MS m/z 550 (M + H)+.
Exemplo 181
3-(8-(2, 6-difluorfenil)-2-{ [2- (dimetilamino) etil]amino}-7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il)-N-(2-fluorfenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 367</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com clorofórmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etilae finalmente metanol forneceu o composto titulo 4,6 mg(22%). LC-MS m/z 576 (M + H)+.
Exemplo 182
Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [3 -(hexaidro-lH-azepin-l-il)propil]amino}- 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) -4 - metil - N - (1 -metiletil)benzamidaPreparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição de sulfóxido. HPLC de fase inversa (gradientede 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo, 12 mg (46%). LC-MS m/z 592 (M + H) + .
Exemplo 183
Trifluoracetato de 3- (8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2- {[3 - (1 pirrolidinil) propil] amino} - 5,6,7,8tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il) -4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 368</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição de sulfóxido. HPLC de fase inversa (gradientede 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo, 11 mg (44%). LC-MS m/z 564 (M + H)+.
Exemplo 184
Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-{ [ (3S) - 1 - (fenilmetil)-3-pirrolidinil]amino}-5,6,7,8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il) -4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 368</formula>Preparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição de sulfoxido. HPLC de fase inversa (gradientede 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo, 11,4 mg (42%). LC-MS m/z 612 (M + H)+.
Exemplo 185
Trifluoracetato de 3-[ 8-(2,6-difluorfenil)-2-({[(2S)- 1 - etil-2-pirrolidinil]metil}amino)-7-OXO-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il] -4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 369</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição de sulfoxido. HPLC de fase inversa (gradientede 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo, 9,1 mg (37%). LC-MS m/z 564 (M + H)+.
Exemplo 186
Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)1- metiletil] amino - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il) - 4-metil-N-(1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 369</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição cie sulfoxido. HPLC de fase inversa (gradientede 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo, 11,1 mg (47%). LC-MS m/z 538 (M + H)+.
Exemplo 187
Trifluoracetato de 3- (8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2 -(1 - metil - 2 - pirrolidinil) etil] amino} - 7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il)-4 - metil - N - (1 -metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 370</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição de sulfoxido. HPLC de fase inversa (gradientede 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo 12,2 mg (49%). LC-MS m/z 564 (M + H)+.
Exemplo 188
Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2- { [2 - (1-piperidinil) etil] amino}-5, 6,7, 8-tetraidropirimido[4 , 5-d] pirimidin-4-il) -4-metil-N- (1-metiletil) benzamida
<formula>formula see original document page 370</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição de sulfóxido. HPLC de fase inversa (gradientede 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo, 13,8 mg (56%). LC-MS m/z 564 (M + H)+.
Exemplo 189
Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[3-(1H - imidazol - 1 - il) propila] amino} - 7 - oxo -5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il)-4 - metil - N - (1 -metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 371</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição de sulfoxido. HPLC de fase inversa (gradientede 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo, 12,3 mg (50%). LC-MS m/z 561 (M + H)+.
Exemplo 190
Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-hidróxi - 1 - (hidroximetil) etil] amino) - 7 - oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il)-4- metil - N - (1 -metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 371</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição de sulfóxido. HPLC de fase inversa (gradientede 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo 3,4 mg (15%). LC-MS m/z 527 (M + H)+.Exemplo 191
Trifluoracetato de 3-[2-({2-[bis(1-metiletil)amino] etil} amino) - 8 - (2, 6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il]-4-metil-N-(1-metiletil)-benzamida
<formula>formula see original document page 372</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição de sulfóxido. HPLC de fase inversa (gradientede 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto título, 6,5 mg (25%). LC-MS m/z 580 (M + H)+.
Exemplo 192
3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino) etil]amino } -7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin-4 -i 1)-4-metil-À/- (5-metil-l, 3-tiazol-2-il) benzamida
<formula>formula see original document page 372</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com clorofórmio seguidapor acetato de etila, 20% metanol/acetato de etila efinalmente metanol forneceu o composto título, 4,1 mg (20%).LC-MS m/z 579 (M + H)+.Exemplo 193
3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino }-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [ 4, 5-d] pirimidin-4-il)-4-metil-N-4-piridinilbenzamida
<formula>formula see original document page 373</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com clorofórmio em seguidapor acetato de etila, 2 0% metanol/acetato de etila efinalmente metanol forneceu o composto titulo 2, 6 mg (13%).LC-MS m/z 559 (M + H) +.
Exemplo 194
Trifluoracetato de 3- (8- (2,6-difluorfenil) -7-oxo-2-{ [2-(fenilamino)etil]amino}-5, 6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 373</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição de sulfóxido. HPLC de fase inversa (gradientede 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo, 14 mg (56%). LC-MS m/z 572 (M + H)+.
Exemplo 195Trifluoracetato de 3- (8- (2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-{ [1-fenil - 2 - (1 - pirrolidinil) etil]amino}-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il)-4 - metil - N - (1 -metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 374</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição de sulfóxido. HPLC de fase inversa (gradientede 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo, 9,2 mg (33%). LC-MS m/z 626 (M + H)+.
Exemplo 196
Trifluoracetato de 3-(8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-{[2-fenil - 2 - (1 - pirrolidinil) etil] amino} - 5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4- metil - Aí - (1 -metiletil}benzamida
<formula>formula see original document page 374</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição de sulfóxido. HPLC de fase inversa (gradientede 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo, 6,1 mg (22%). LC-MS m/z 626 (M + H)+.
Exemplo 197
Trifluoracetato de 3- [8- (2,6-difluorfenil)-7-oxo-2 - ({ 2 - [3 - (fenilmetil)-1-piperazinil]etil}amino)-5,6,7,8tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin - 4 - il) -4-metil-N-(1metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 375</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição de sulfoxido. HPLC de fase inversa (gradientede 10-90% de acetonitrila em água com 0, 1% TFA) forneceu ocomposto titulo, 12,5 mg (43%). LC-MS m/z 655 (M + H)+.
Exemplo 198
Trifluoracetato de 3- [8-(2,6-difluorfenil) -7-oxo-2-(4-propil-1-piperazinil)-5,6,7,8-tetraidropirimido [4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 375</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição de sulfóxido. HPLC de fase inversa (gradientede 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo, 3,4 mg (14%). LC-MS m/z 564 (M + H)+.
Exemplo 199
Trifluoracetato de 3- [2- (4-butil-l-piperazinil) -8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-AT- (1-metiletil)benzamida<formula>formula see original document page 376</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição de sulfoxido. HPLC de fase inversa (gradientede 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo, 9 mg (35%). LC-MS m/z 578 (M + H)+.
Exemplo 200
3-(8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-{ [1- (fenilmetil)-4- piperidinil] amino} - 5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-A/- (1-metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 376</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição de sulf oxido. HPLC de fase inversa sem TFAforneceu o composto titulo 6,7 mg (24%) . LC-MS m/z 626 (M + H) + .
Exemplo 201
3 - [8 - (2,6-difluorfenil)-7-OXO-2-(2-propen-l-ilamino)-5,6,7,8 -tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N- (1-metiletil) benzamida
<formula>formula see original document page 376</formula>Preparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição de sulf oxido. HPLC de fase inversa sem TFAforneceu o composto titulo, 3 mg (14%). LC-MS m/z 493 (M + H)+.
Exemplo 202
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2- (dimetilamino) etil]amino} -7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4 , 5-d] pirimidin-4-il)-N-3-isoquinolinil-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 377</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com cloro fórmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etilae finalmente metanol forneceu o composto titulo, 4,7 mg(21%). LC-MS m/z 609 (M + H)+.
Exemplo 203
Trifluoracetato de 3- [8- (2,6-difluorfenil) -2-({2-[etil(3 - metilfenil) amino] etil} amino) - 7 - oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4 - metil - N - (1 -metiletil)benzamida
<formula>formula see original document page 377</formula>Preparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição de sulfóxido. HPLC de fase inversa (gradientede 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo, 9,8 mg (36%). LC-MS m/z 614 (M + H)+.
Exemplo 204
Trifluoracetato de 3- [2- [ [2-(dietilamino)etil](metil) amino] - 8 - (2, 6 - dif luorfenil) - 7 - oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il] - 4- metil - N - (1 -metiletil)benzamida.
<formula>formula see original document page 378</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral parasubstituição de sulfóxido. HPLC de fase inversa (gradientede 10-90% de acetonitrila em água com 0,1% TFA) forneceu ocomposto titulo, 5,5 mg (22%). LC-MS m/z 566 (M + H)+.
Exemplo 205
N - (4 - cianofenil) - 3 - (8-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 378</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com clorof órmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etilae finalmente metanol forneceu o composto titulo 2,4 mg(11%). LC-MS m/z 583 (M + H)+.
Exemplo 206
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2- (dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N- [3-(metiltio)fenil]benzamida
<formula>formula see original document page 379</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com clorof órmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etilae finalmente metanol forneceu o composto titulo, 3,6 mg(17%). LC-MS m/z 604 (M + H')+.
Exemplo 207
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino} -7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [ 4, 5-d] pirimidin-4-il]-4-meti 1-Aí- [4- (fenilcarbonil) fenil] benzamida
<formula>formula see original document page 379</formula>Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com clorof órmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etila e finalmente metanol forneceu o composto titulo 3,2 mg(13%). LC-MS m/z 662 (M + H)+.
Exemplo 208
4 -({ [3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2- (dimetilamino)etil] amino} -7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il]-4-metilfenil]carbonil}amino)benzoato de butila
<formula>formula see original document page 380</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com clorof órmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etilae finalmente metanol forneceu o composto titulo, 4 mg (17%).LC-MS m/z 658 (M + H)+.
Exemplo 209
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2- (dimetilamino)etil]amino} - 7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [ 4 , 5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N-[4-(1-piperidinilsulfonil)fenil]benzamida<formula>formula see original document page 381</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com clorofórmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etilae finalmente metanol forneceu o composto titulo, 2,3 mg(9%). LC-MS m/z 704 (M + H)+.
Exemplo 210
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il ]-4-metil-Af- [4 - (fenilóxi) fenil] benzamida
<formula>formula see original document page 381</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com clorofórmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etilae finalmente metanol forneceu o composto titulo, 3,2 mg(14%). LC-MS m/z 650 (M + H)+.
Exemplo 211N-[3-aminocarbonil)fenil]-3-(8-(2, 6-difluorfenil) -2-{ [2 - (dimetilamino) etil] amino} - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 382</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com clorof órmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etilae finalmente metanol forneceu o composto titulo, 5,5 mg(25%). LC-MS m/z 601 (M + H)+.
Exemplo 212
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino } -7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [ 4 , 5-d] pirimidin-4-il]-N-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 382</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral para Acoplamentosde HATU. Extração de fase sólida (SPE, aminopropila, 500 mg)por eluição com clorofórmio em seqüência com acetato deetila, 2 0% metanol/acetato de etila e finalmente metanolforneceu o composto titulo, 8 mg (36%) . LOMS m/z 616 (M + H)+.
Exemplo 213
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2- (dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(2-(metilfenil)benzamida
<formula>formula see original document page 383</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 50 0 mg) por eluição com cloro f órmio emseqüência com acetato de etila, 2 0% metanol/acetato de etilae finalmente metanol forneceu o composto titulo, 7,1 mg(35%). LC-MS m/z 571 (M + H)+.
Exemplo 214
N - (3 -cianofenil)-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino) etil] amino} - 7 -oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 383</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com clorofórmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etilae finalmente metanol forneceu o composto titulo, 5,4 mg(26%). LC-MS m/z 583 (M + H)+.
Exemplo 215
N-(3,5-difluorfenil)-3- (8- (2,6-difluorfenil)-2-{ [2(dimetilamino) etil] amino}-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 384</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com clorofórmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etilae finalmente metanol forneceu o composto titulo, 3, 6 mg(17%). LC-MS m/z 594 (M + H)+.
Exemplo 216
N - (3-clorofenil)-3- (8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-(dimetilamino) etil] amino} - 7 -oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido
<formula>formula see original document page 384</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com cloro fórmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etilae finalmente metanol forneceu o composto titulo, 5 mg (23%).LC-MS m/z 592 (M + H)+.
Exemplo 217
N -(3-cloro-4-fluorfenil)-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2 - (dimetilamino) etil] amino} - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido [ 4, 5-d] pirimidin-4-il] -4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 385</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 50 0 mg) por eluição com cloro fórmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etilae finalmente metanol forneceu o composto titulo, 6,8 mg(31%). LC-MS m/z 610 (M + H)+.
Exemplo 218
N - (4-clorofenil)-3- (8-(2,6-difluorfenil) -2-{ [2-(dimetilamino) etil] amino} - 7 -oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 385</formula>Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com clorofórmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etila e finalmente metanol forneceu o composto titulo, 6,8 mg(32%). LC-MS m/z 592 (M + H)+.
Exemplo 219
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2- (dimetilamino)etil]amino} -7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il]-N- [4-dimetilamino) fenil] -4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 386</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com clorofórmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etilae finalmente metanol forneceu o composto titulo, 9 mg (42%) .LC-MS m/z 601 (M + H)+.
Exemplo 220
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2- (dimetilamino)etil]amino} -7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il] -4-meti 1-N- [4 - (trifluormetil) fenil]benzamida<formula>formula see original document page 387</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com clorof órmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etilae finalmente metanol forneceu o composto titulo, 5,8 mg(26%). LC-MS m/z 626 (M + H)+.
Exemplo 221
N - (4-acetilfenil)-3- (8- (2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino) etil] amino}- 7 - oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 387</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com clorofórmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etilae finalmente metanol forneceu o composto titulo, 4,4 mg(20%). LC-MS m/z 600 (M + H)+.
Exemplo 222
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2-(dimetilamino)etil]amino} -7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [ 4 , 5-d] pirimidin-4-il)-4-meti1-N- [3- (fenilóxi) f enil] benzamida
<formula>formula see original document page 388</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com clorof órmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etilae finalmente metanol forneceu o composto titulo, 5,7 mg(24%). LC-MS m/z 650 (M + H)+.
Exemplo 223
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [2- (dimetilamino)etil]aitiino}-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il)-N-1H-indazol-6-il-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 388</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com clorof órmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etilae finalmente metanol forneceu o composto titulo, 9,3 mg(43%). LC-MS m/z 598 (M + H)+.
Exemplo 224
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino} -7-oxo-5, 6,1, 8-tetraidropirimido [ 4, 5-d] pirimidin-4-il)-4-metil-N-(2-meti1-1,3-benzotiazol-5-il)benzamida
<formula>formula see original document page 389</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com clorof órmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etilae finalmente metanol forneceu o composto titulo, 5,3 mg(23%). LC-MS m/z 629 (M + H)+.
Exemplo 225
3 -(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino} -7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il)-N-(41-flúor-3-bifenil)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 389</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com clorofórmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etilae finalmente metanol forneceu o composto titulo, 4 mg (17%)LC-MS m/z 652 (M + H)+.
Exemplo 22 6
N - [3 - (aminossulfonil) fenil] - 3 - (8 - (2,6difluorfenil)-2-{ [2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5, 6,7,8tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida
<formula>formula see original document page 390</formula>
Preparado seguindo-se o Procedimento Geral paraAcoplamentos de HATU. Extração de fase sólida (SPE,aminopropila, 500 mg) por eluição com cloro f órmio emseqüência com acetato de etila, 20% metanol/acetato de etilae finalmente metanol forneceu o composto titulo, 5,5 mg(24%). LC-MS m/z 637 (M + H)+.
Exemplo 227
3 -[2-[(3-aminopropil)amino]-8-(2,6-difluorfenil)-7 - oxo - 5,6,7, 8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-Àf-propilbenzamida
227a) 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7- oxo - 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-Àf-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 390</formula>A uma suspensão de agitação de Oxone (817,96 g,1,33 mol, 3 equivalentes) em água (2.142 mL, 10 volumes) foiadicionada 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida (214,21 g 0,443 mol, 1 equivalente) suspensaem acetonitrila (4.284 mL) . A mistura resultante foi agitadaa temperatura ambiente por toda a noite. A mistura foi entãofiltrada e o resíduo agitado seqüencialmente commetabissulfito de sódio a 5% (2 x 3.000 mL) e água (1 x 300mL) . O filtrado da mistura de reação foi então diluido comágua (2.142 mL, 10 volumes). O sólido que se formou foientão coletado por filtração. O sólido foi bem lavado comágua, então seco em uma bomba para render o composto titulo.LC- MS m/z 516 (M+H) + , 2,7 7 minutos (tempo de retenção) . 0 mesmo foi usado sem purificação adicional, embora sulfóxidocorrespondente estivesse presente (cerca de 10%).
227b)_3- [2- [ (3-aminoprpil) amino] -8- (2, 6-difluorfenil) - 7 - oxo-5, 6,7,8-2,6-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) -4-metil-N-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 391</formula>
A 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida (4 97 mg, 1,0 mmol) em diclor orne t ano (20mL) foi adicionada 1,3-propildiamina (0,251 mL, 3,0 mL) . Amistura foi agitada por toda a noite. A mistura foiconcentrada e separada por cromatografia flash para fornecero composto titulo (395 mg, 78%). LC-MS m/z 510 (M+H)+.
227c) Trifluoracetato de 3- [2- [ (3-aminopropil)amino] -8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 392</formula>
A 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d]pirimidin-4-il] -4-metil-Aí-propilbenzamida (497 mg, 1,0 mmol) em diclorornetano (20mL) foi adicionada 1,3-propildiamina (0,251 mL, 3,0 mL) . Amistura foi agitada por toda a noite. A mistura foiconcentrada e separação inicial foi realizada comcromatografia flash fornecendo o composto titulo como umabase livre (395 mg, 78%) . Purificação adicional com umaGilson HPLC (com 0,1% TFA) então forneceu o composto titulo(129,9 mg). LC-MS m/z 510 (M+H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 0,96 (t, J= 7,4 0 Hz, 3H) , 1, 56-1, 66 (m, 3H) , 1,72 (br, s, 2H) , 2,31(s, 3H) , 2,77 (br, s, 2H) , 3,22 (br, s, 2H) , 3,33 (t, J =7,15 Hz, 2H), 4,12 (br, s, 2H), 7,16 (t, J = 8,41 Hz, 2H) ,7, 44-7, 59 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,03 Hz, 1H) .
Exemplo 228
Ácido 3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metilbenzóico
288a)_Trifluoracetato_de_5-cloro-7-{ [3-(dietilamino) propil] amino} - 1 - (2,6 - difluorfenil)-3, 4-diidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
<formula>formula see original document page 393</formula>
A 5-cloro-l-(2,6-difluorfenil)-7-(metilssulfinil)-3,4- diidropirimido[4,5-d] pirimidin-2(1H)-ona (275 mg, 0, 7 67mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionado N, Aí-dietil-1,3-propildiamina (0,181 mL, 1,15 mmol) e trietilamina(0,215 mL, 1,53 mmol) . A mistura foi agitada por toda a noite. A mistura foi concentrada e separada por Gilson HPLC(comO,l%TFA) para fornecer o composto titulo (207 mg, 64%).
22 8b) Ácido 3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8 - tetraidropirimido [4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico
<formula>formula see original document page 393</formula>
A 5-cloro-7-{[3-(dietilamino)propil]amino}-l-(2,6-difluorfenil)-3,4-diidropirimido [4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona(207 mg, 0,488 mmol) em 1,4-dioxano (7,5 mL) e água (2,5 mL)foi adicionado ácido 4-meti1-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzóico (0,192 g, 0,733 mmol) ,tetracis(trifenilfosfina)-paládio(0) (28,3 mg, 0, 024 mmol) ,e carbonato de potássio (270 mg, 1,95 mmol) . A mistura foiaquecida com microondas por 15 minutos a 150°C, e entãodeixada resfriar para temperatura ambiente. A mistura foiconcentrada e separada por HPLC para fornecer o compostotitulo (66 mg, 26%). LC-MS m/z 525 (M+H)+.
Exemplo 229
N - (8 - (2,6 - difluorfenil) - 4 - {2 - metil- 5-[(propilamino) carbonil] fenil} - 7 oxo - 5,6,7,8tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-2-il)-B-alanina
<formula>formula see original document page 394</formula>
A 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida (100 mg, 0,2 mmol) em DMF (1 mL) foiadicionada p-alanina (35,6 mg, 0,4 mmol) e trietilamina(56,2 |iL, 0,4 mmol). A mistura foi aquecida com microondas a100°C por 2 horas. A mistura foi separada, por HPLC parafornecer o composto titulo (45 mg, 43%) . LC-MS m/z 525 (M+H)+.
Exemplo 230
3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{ [3- (etilamino) propil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropiriido[4,5-d]pirimidin-4-il) -4-metil-N-propilbenzamida e o sal triflúoracetatocorrespondente
230a) 3- [2 - [ (3-cloropropil) amino] -8- (2,6-difluorfenil) - 7 - oxo - 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 395</formula>
A 3-[2-[(3-cloropropil)amino]-8-(2,6-difluorfenil)oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-AT-propilbenzamida (206 mg, 0,4 mmol) em DMF (4 inL) foiadicionado cloridrato de (3-cloropropil)amina (78 mg, 0, 6mmol) e trietilamina (112 |iL, 0,8 mmol) . A mistura foiaquecida com microondas a 60 °C por 2 horas. A mistura foiseparada, por cromatografia flash para fornecer o compostotitulo (100 mg, 47%).
230b)_3- (8- (2, 6-difluorfenil) -2-{ [3- (etilamino)propil] amino} - 7 - oxo - 5,6,7,8 -tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) -4-metil-N-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 395</formula>
A 3-[2-[(3-cloropropil)amino]-8-(2,6-difluorfenil)- 7 - oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il] -4-metil-N-propilbenzamida (100 mg, 0,189 mmol) em DMF (2 mL)foi adicionada etilamina (0,189 mL, 2,0 M em THF, 0,378mmol) e carbonato de potássio (0,104 g, 0,756 mmol). Amistura foi aquecida com irradiações de microondas a 100°Cpor cerca de 30 minutos. A mistura foi concentrada eseparada por Gilson HPLC (com 0,1% TFA) fornecendo ocomposto titulo (11 mg, 11%). LC-MS m/z 538 (M+H)+; 1H-NMR(MeOD) ô 1,02 (t, J = 7,30 Hz, 3H) , 1,08 (t, J = 6,92 Hz,3H), 1, 63-1, 74 (m, 2H) , 1, 98-2, 07 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H) ,3,10-3,19 (m, 2H) , 3,39 (t, J = 6,80 Hz, 4H), 3, 43-3, 52 (m,1H), 3, 53-3, 64 (m, 1H), 3,78 (d, J = 15,86 Hz, 1H) , 4,19 (d,J = 16,11 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,31 Hz, 2H), 7,34-7,48 (m,1H), 7,63 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,99 (d, J =8,06 Hz, 1H).
230c) 3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[3-(etilamino)propil]amino} - 7 - oxo - 5,6,7,8 - tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) -4-metil-N-propilbenzamida
<formula>formula see original document page 396</formula>
A 3-[2-[(3-cloropropil)amino]-8-(2,6-difluorfenil) - 7 - oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-AJ-propilbenzamida (265 mg, 0,50 mmol) em DMF (10 mL)foi adicionada etilamina (1,25 mL, 2,0 M em THF, 2,5 mmol) ecarbonato de potássio (0,276 g, 2,0 mmol). A mistura foiaquecida a 50°C por cerca de 20 horas, então a 80°C porcerca de 4 horas. A mistura foi diluida com EtOAc (50 mL) ,lavada com H20 (30 mL + 15 mL x 2) e salmoura (20 mL) . Ascamadas orgânicas foram coletadas e concentradas.Cromatografia flash forneceu o composto titulo (134 mg,50%). LC-MS m/z 538 (M+H)+; 1H-NMR (MeOD) ô 0, 96-1, 02 (m,6H), 1,61-1,72 (m, 2H) , 1, 85-1, 96 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) ,3,07 (q, J = 7,11 Hz, 2H), 3,19-3,29 (m, 3H), 3,33-3,40 (m,3H), 3,83 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 6, 83-6, 99 (m, 3H) , 7,51 (d,J = 8,03 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,87 (dd, J =7,91, 1,88 Hz, 1H).
MÉTODOS DE TRATAMENTO
Os compostos de (I) e (Ia), (II) e (lia), (III) e(Illa), (IV) e (IVa), (V) e (Va), (VI), (VIa-VIi), (VIII) e(VHIa), (IX) e (IXa), (A), (Al), (B) , e (BI), ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato ou derivadofisiologicamente funcional dos mesmos podem ser usados nafabricação de um medicamento para tratamento profilático outerapêutico de qualquer estado de doença em um ser humano ououtro mamífero, o qual é exacerbado ou causado por produçãode citocina excessiva ou desregulada pela célula de talmamífero, tal como porém não limitado aos monócitos e/oumacrófagos.
Para os fins aqui, os compostos das fórmulas (I) e (Ia), (II) e (Ha), (III) e (Illa), (IV) e (IVa), (V) e(Va), (VI), (VIa-VIi), (VIII) e (VHIa) , (IX) e (IXa), (A),(Al) , (B) , e (BI), etc. serão todos referidos como compostosda Fórmula (I) a menos que de outra forma indicado.
Os compostos da Fórmula (I) são capazes de inibiras citocinas pró-inflamatórias, tais como, IL-1, IL-6, IL-8,e TNF e são, portanto de uso na terapia. IL-I, IL-6, IL-8 eTNF afetam uma ampla variedade de células e tecidos e essascitocinas, bem como outras citocinas derivadas deleucócitos, são mediadores inflamatórios importantes ecríticos de uma ampla variedade de estados de doença econdições. A inibição dessas citocinas pró-inflamatórias éde beneficio no controle, redução e melhora de muitos dessesestados de doença.
Conseqüentemente, a presente invenção prove ummétodo para tratamento de doença mediada por citocina, quecompreende administração de uma quantidade eficaz queinterfira com a citocina de um composto da Fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Os compostos da Fórmula (I) são capazes de inibirproteínas pró-inflamatórias induziveis, tais como, COX-2,também referidas por muitos outros nomes, tais como,prostaglandina endoperoxido sintase-2 (PGHS-2) e sãoportanto de uso na terapia. Esses mediadores de lipideo pró-inflamatórios da via de ciclooxigenase (CO) são produzidospela enzima COX-2 induzivel. A regulação, portanto de COX-2,que é responsável por esses produtos derivados do ácidoaraquidônico, tais como, prostaglandinas, afeta uma amplavariedade de células e tecidos sendo mediadoresinflamatórios importantes e criticos de uma ampla variedadede estados e condições de doença. A expressão de COX-1 não éafetada pelos compostos da Fórmula (I) . Essa inibiçãoseletiva de COX-2 pode melhorar ou poupar risco ulcerogênicoassociado à inibição de COX-1, pelo que, inibindo asprostaglandinas essenciais aos efeitos citoprotetores.Assim, a inibição desses mediadores pró-inflamatórios ébenéfica no controle, redução e melhora de muitos dessesestados de doença. Mais notavelmente, esses mediadoresinflamatórios, especificamente as prostaglandinas, vêm sendoimplicadas na dor, tal como, na sensibilização dosreceptores de dor ou edema. Esse aspecto de controle da dorportanto inclui tratamento de dor neuromuscular, dor decabeça, dor de câncer e dor de artrite. Os compostos daFórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmossão de uso na profilaxia ou terapia em seres humanos ououtros mamíferos, por inibição da síntese da enzima COX-2.
Conseqüentemente, a presente invenção prove ummétodo para inibir a síntese de COX-2 que compreendeadministração de uma quantidade eficaz de um composto dafórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.A presente invenção também prove um método de tratamentoprofilatico em um ser humano ou outro mamífero, por inibiçãoda síntese da enzima COX-2.
Especificamente, os compostos da Fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável dos mesmos são de uso naprofilaxia ou terapia de qualquer estado de doença em um serhumano ou mamífero, que é exacerbado por ou causado porprodução excessiva ou desregulada de IL-1, IL-6, IL-8 ou TNFpor tal célula de mamífero, tal como, porém não limitado aosmonócitos e/ou macrófagos.
Conseqüentemente, em outro aspecto, essa invençãose refere a um método para inibição da produção de IL-1 emum mamífero que necessite do mesmo, que compreendeadministração ao mamífero de uma quantidade eficaz de umcomposto da Fórmula (I) ou um sal f armaceuticamenteaceitável do mesmo.
Existem muitos estados de doença nos quais aprodução excessiva ou desregulada de IL-1 está implicada naexacerbação e/ou causa da doença. Essas incluem artritereumatóide, osteoartrite, meningite, AVC isquêmico ehemorrágico, neurotrauma/lesão de cabeça fechada,endotoxemia e/ou sindrome de choque tóxico ou outros estadosde doenças inflamatórias agudas ou crônicas, tais como, areação inflamatória induzida por endotoxina ou doença dosintestinos inflamados; tuberculose, aterosclerose,degeneração muscular, escierose múltipla, caquexia,ressorção óssea, artrite psoriática, sindrome de Reiter,gota, artrite traumática, artrite por rubéola e sinoviteaguda. Evidência recente também liga atividade de IL-1 aodiabetes e células P pancreáticas e doença de Alzheimer.
0 emprego de um composto inibidor de CSAID para otratamento de estados de doença mediados por CSBP podeincluir, porém não está limitado às doenças neurodegenera-tivas, tais como, doença de Alzheimer (conforme observadoacima), doença de Parkinson e esclerose múltipla, etc.
Em um aspecto adicional, essa invenção se refere aum método para inibir a produção de TNF em um mamífero quenecessite do mesmo, compreendendo administração ao mamíferode uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula () ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Produção de TNF excessiva ou desregulada foiimplicada na mediação ou exacerbação de várias doençasincluindo artrite reumatóide, espondilite reumatóide,osteoartrite, artrite gotosa e outras condições artriticas;septicemia, choque séptico, choque endotóxico, septicemiagram negativa, sindrome de choque tóxico, sindrome deangústia respiratória do adulto, doença inflamatóriapulmonar crônica e doença pulmonar obstrutiva crônica,silicose, sarcostose pulmonar, doenças de ressorção óssea,tais como, osteoporose, lesão por reperfusão cardíaca,cerebral e renal, reação de enxerto vs. hospedeiro,rejeições de aloenxerto, febre e mialgias devido a infecção,tais como influenza, infecções cerebrais incluindoencefalite (incluindo formas induzidas por HIV), maláriacerebral, meningite, AVC isquêmico e hemorrágico, caquexiasecundária a infecção ou malignidade, caquexia secundária àsindrome da deficiência imune adquirida (AIDS), AIDS, ARC(complexo relacionado à AIDS), formação de quelóide,formação de tecido cicatrizante, doença de Crohn, coliteulcerativa ou pirese.
Os compostos da fórmula (I) são também úteis notratamento de infecções viróticas, onde tais virus sãosensíveis à supra-regulagem por TNF ou promoverão produçãode TNF in vivo. Os virus contemplados para tratamento aquisão aqueles que produzem TNF como resultado de infecção ouaqueles que são sensíveis à inibição, tais como porreplicação diminuída, direta ou indiretamente, peloscompostos inibindo TNF da fórmula (I)- Tais virus incluem,porém não são limitados ao HIV-1, HIV-2 e HIV-3,Citomegalovirus (CMV), Influenza, adenovirus e grupo devirus do herpes, tais como, porém não limitado ao HerpesZoster e Herpes Simples. Conseqüentemente, em um aspectoadicional, essa invenção se refere a um método para tratarum mamifero afligido pelo virus da imunodeficiência humana(HIV) que compreende administração de um composto da fórmula(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também é reconhecido que ambas IL-6 e IL-8 sãoproduzidas durante infecções com rinovirus (HRV) econtribuem para a patogênese do resfriado comum eexacerbação da asma associada à infecção com HRV (Tuner eoutros (1998), Clin. Infec. Dis., Vol. 26, p 84 0; Teren eoutros (1997), Am. J. Respir. Crit. Care Med., Vol. 155, p1362; Grunberg e outros (1997), Am. J. Respir. Crit. CareMed. Vol. 156, p 609 e Zhu e outros, J Clin. Invest (1996),97:421). Foi também demonstrado in vitro que a infecção dascélulas epiteliais pulmonares com HRV resulta na produção deIL-6 e IL-8 (Subauste e outros, J. Clin. Invest. 1995,96:549). As células epiteliais representam o sitio primáriode infecção com HRV. Portanto, outro aspecto da presenteinvenção é um método de tratamento para reduzir a inflamaçãoassociada à infecção com rinovirus, não necessariamente umefeito direto no virus propriamente.
Os compostos da fórmula (I) podem também serusados em associação com o tratamento veterinário demamíferos, que não seres humanos, que necessitem de inibir aprodução de TNF. As doenças mediadas por TNF paratratamento, terapêutica ou profilaticamente, em animaisincluem estados de doença tais como aqueles citados acima,porém especificamente infecções viróticas. Exemplos de taisvirus incluem, porém não são limitados às infecções porlentivirus, tais como, virus da anemia infecciosa emeqüinos, virus de artrite em caprinos, virus visna, virusmaedi ou infecções por retrovirus, tais como, porém nãolimitados ao virus da imunodeficiência felina (FIV) , virusda imunodeficiência bovina ou virus da imunodeficiênciacanina ou outras infecções retroviróticas.
Os compostos da fórmula (I) podem também serusados topicamente no tratamento ou profilaxia de estados dedoença tópicos mediados ou exacerbados por produçãoexcessiva de citocina, tais como, por IL-1 ou TNFrespectivamente, tais como, articulações inflamadas, eczema,psoriase e outras condições de doença inflamatória, taiscomo, queimadura soar; condições inflamatórias dos olhosincluindo conj untivite; pirese, dor e outras condiçõesassociadas à inflamação. Doença periodontal também vem sendoimplementada na produção de citocina, ambas tópica esistemicamente. Conseqüentemente, o emprego dos compostos dafórmula (I) para controlar a inflamação associada à produçãode citocina em tais doenças perorais, tais como, gengivite eperiodontite é outro aspecto da presente invenção.
Os compostos da fórmula (I) mostraram inibir aprodução de 11-8 (interleucina-8, NAP) . Conseqüentemente, emum aspecto adicional, essa invenção se refere a um métodopara inibir a produção de IL-8 em um mamifero que necessitedo mesmo, compreendendo administração ao mamifero de umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.Existem muitos estados de doença nos quais aprodução excessiva ou desregulada de IL-8 está implicada naexacerbação e/ou causa da doença. Essas doenças sãocaracterizadas por infiltração em massa de neutrofilos, taiscomo, psoriase, doença dos intestinos inflamados, asma,doenças cardíacas, lesão por reperfusão cerebral e renal,sindrome de angústia respiratória em adulto, trombose eglomerulonefrite. Todas essas doenças estão associadas àprodução de IL-8 aumentada que é responsável pelaquimiotaxia dos neutrófilos dentro do sitio inflamatório. Emcontraste com outras citocinas inflamatórias (IL-1, TNF eIL-6), IL-8 possui a propriedade única de promoverquimiotaxia e ativação do neutrófilo. Portanto, a inibiçãoda produção de IL-8 levaria à redução direta da infiltraçãopor neutrófilos.
Os compostos da fórmula (I) são administrados emuma quantidade suficiente para inibir a citocina,especificamente a produção de IL-1, IL-6, IL-8 e TNF, talque, a mesma é regulada para abaixo dos niveis normais ou emalguns casos para niveis subnormais, de modo a melhorar ouimpedir o estado da doença. Niveis anormais de IL-1, IL-6,IL-8 ou TNF, por exemplo, no contexto da presente invenção,constituem: (i) niveis de IL-1, IL-6, IL-8 ou TNF livres(não ligados a célula), superiores ou iguais a 1 picogramapor mL; (ii) qualquer IL-1, IL-6, IL-8 ou TNF associado acélula ou (iii) a presença de IL-1, IL-6, IL-8 ou RNAm deTNF acima dos niveis basais em células ou tecidos onde IL-1,IL-6, IL-8 ou TNF, respectivamente, é produzido.A descoberta de que os compostos da fórmula (I)são inibidores de citocina, especificamente IL-1, IL-6, IL-8e TNF se baseia nos efeitos dos compostos das fórmulas (I)na produção de IL-1, IL-8 e TNF em ensaios in vitro, que sãodescritos aqui.
Conforme usado aqui, o termo "inibição da produçãode IL-1 (IL-6, IL-8 ou TNF)" se refere a:
a) uma diminuição dos niveis excessivos in vivo decitocina (IL-1, IL-6, IL-8 ou TNF) em um ser humano paraniveis normais ou subnormais por inibição da liberação dacitocina por todas as células, incluindo, porém não limitadoaos monocitos ou macrofagos;
b) uma infra-regulagem, no nivel genômico, deniveis excessivos in vivo da citocina (IL-1, IL-6, IL-8 ouTNF) em um humano para niveis normais a subnormais;
c) uma infra-regulagem, por inibição da síntesedireta da citocina (IL-1, IL-6, IL-8 ou TNF) como um eventopós-translacionai; ou
d) uma infra-regulagem, no nivel translacional, deniveis excessivos in vivo da citocina (IL-1, IL-6, IL-8 ouTNF) em um ser humano para niveis anormais a subanormais.
Conforme usado aqui, o termo "Doença mediada porTNF ou estado da doença" se refere a quaisquer e todos osestados de doença onde TNF desempenha um papel, tanto porprodução de TNF propriamente, quanto por TNF fazendo com queoutra monocina seja liberada, tal como, porém não limitado aIL-1, IL-6 ou IL-8. Um estado de doença, onde, por exemplo,IL-1 é um componente principal e cuj a produção ou ação, sejaexacerbada ou secretada em resposta ao TNF, portanto seriaconsiderado um estado de doença mediado por TNF.
Conforme usado aqui, o termo "citocina" se referea qualquer polipeptideo secretado que afeta as funções dascélulas e é uma molécula que modula interações entre ascélulas na resposta imune, inflamatória ou hematopoiética.Uma citocina inclui, porém não está limitada as monocinas elinfocinas, independente de quais células produzem asmesmas. Por exemplo, a monocina é geralmente referida comosendo produzida e secretada por uma célula mononuclear, talcomo, macrofago e/ou monócito. Muitas outras células,contudo, também produzem monocinas, tais como, célulasexterminadoras naturais, fibroblastos, basófilos,
neutrofilos, células endoteliais, astroeitos cerebrais,células estomais de medula óssea, ceratinócitos epiderais elinfócitos B. Os linfócitos são geralmente referidos comosendo produzidos pelas células dos linfócitos. Exemplos decitocinas incluem, porém não estão limitados a Interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8) ,Fator de Necrose de Tumor-alfa (TNF-a) e Fator de Necrose deTumor beta (TNF-0).
Conforme usado aqui, o termo "interferindo comcitocina" ou "quantidade supressiva de citocina" se referema uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) quecausará uma diminuição nos niveis in vivo da citocina paraniveis normais a subnormais, quando fornecida a um pacientepara a profilaxia ou tratamento de um estado de doença que éexacerbado ou causado por produção de citocina excessiva oudesregulada.
Conforme usada aqui, a citocina referida na frase"inibição de uma citocina, para uso no tratamento de um serhumano infecção com HIV" é uma citocina que está implicadaem (a) o inicio e/ou manutenção da ativação da célula T e/ouexpressão gênica de HIV medida por célula T ativada e/oureplicação e/ou (b) qualquer problema associado a doençamediada por citocina, tal como, caquexia ou degeneraçãomuscular.
Como TNF-p (também conhecido como linfotoxina)possui homologia estrutural próxima a do TNF-a (tambémconhecido como caquectina) e uma vez que cada um induzrespostas biológicas semelhantes e se ligam ao mesmoreceptor celular, ambos TNF-a e TNF-p são inibidos peloscompostos da presente invenção e assim são referidos aquicoletivamente como "TNF" a menos que especificamentedelineado de outra forma.
Um membro da f amilia da cinase MAP,alternativamente denominado CSBP, p38, ou RK, foiidentificado independentemente por vários laboratórios. Aativação dessa nova proteina cinase através de fosforilaçãodupla foi observada nos diferentes sistemas celulares,mediante estimulo por um amplo espectro de estímulos, taiscomo, estresse fisico-quimico e tratamento com lipopolissa-car ideo ou citocinas proinflamatórias, tais como, interleu-cina-1 e fator de necrose tumoral. Os inibidores da biossín-tese da citocina, da presente invenção, os compostos dafórmula (I), foram determinados como sendo inibidores poten-tes e seletivos da atividade de CSBP/p38/RK cinase. Foiverificado que alguns dos compostos da fórmula I exibeminibição dependente do tipo reversível de p38 cinase devidoà cinética de ligação lenta e/ou dissociação lenta, resul-tando em um IC50 aparente e aperfeiçoado quando um compostofoi pré-incubado com a enzima ou com células. Essa proprie-dade de ligação lenta, apertada, pode contribuir para melho-rar a potência de tais compostos, ambos in vitro e in vivo.
Esses inibidores são de ajuda na determinação doenvolvimento das vias de sinalização nas respostasinflamatórias. Especificamente, pela primeira vez uma via detransdução de sinal definitiva pode ser prescrita para aação do lipopolissacarideo na produção de citocina nosmacrofagos. Além daquelas doenças j á observadas, otratamento do AVC, neurotrauma, lesão por reperfusãocardíaca e renal, falência cardíaca congestiva, cirurgiapara enxerto de desvio arterial coronário (CABG), falênciarenal crônica, angiogênese e processos correlatos, taiscomo, câncer, trombose, glomerulonefrite, diabetes e célulasP pancreáticas, esclerose múltipla, degeneração muscular,eczema, psoriase, queimaduras de sol e conjuntivite estãotambém incluídos.
Os inibidores de CSBP foram subseqüentementetestados de vários modelos de animais quanto a atividadeantiinflamatória. Foram escolhidos sistemas modelo que foramrelativamente insensíveis aos inibidores de ciclooxigenase,a fim de revelar as únicas atividades dos agentes desupressão de citocina. Os inibidores exibiram atividadesignificativa em muitos de tais estudos in vivo. As maisnotáveis são sua eficácia no modelo de artrite induzida porcolágeno e inibição da produção de TNF no modelo de choqueendotóxico. No último estudo, a redução no nivel do plasmade TNF estava relacionado à sobrevivência e proteção damortalidade relacionada ao choque endotóxico. Também são degrande importância os compostos eficazes na inibição daressorção óssea em um sistema de cultura de órgão ósseolongo em feto de rato. Griswold e outros, (1988) ArthritisRheum. 31:1406-1412; Badger, e outros, (1989) Cir. Shock 27,51-61; Votta e outros, (1994) In vitro, Bone 15, 533-538;Lee e outros, (1993). B Ann. N. Y. Acad. Sei 696, 149-170.
Doenças crônicas que possuem um componenteangiogênico inadequado são várias neovascularizaçõesoculares, tais como, retinopatia diabética e degeneraçãomacular. Outras doenças crônicas que possuem umaproliferação excessiva ou aumentada de vaseulatura sãocrescimento de tumor e metástase, aterosclerose edeterminadas condições artriticas. Portanto, os inibidoresde CSBP cinase serão de utilidade no bloqueamento docomponente angiogênico desses estados de doença.
O termo "proliferação excessiva ou aumentada deangiogênese inapropriada da vasculatura" conforme usado aquiinclui, porém não está limitado às doenças que sãocaracterizadas por hemangiomas e doenças oculares.
O termo "angiogênese inapropriada" conforme usadoaqui inclui, porém não está limitado às doenças que sãocaracterizadas por proliferação vesicular com proliferaçãode tecido acompanhante, tal como ocorre no câncer,metástase, artrite e aterosclerose.
Conseqüentemente, a presente invenção prove ummétodo para tratamento de uma doença mediada por CSBP cinaseem um mamifero que necessite da mesma, preferivelmente umser humano, que compreende administração ao mamifero, de umaquantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
De modo a usar um composto da fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo na terapia, a mesmaserá normalmente formulada em uma composição farmacêutica deacordo com a prática farmacêutica padrão. Essa invenção,portanto, também se refere à composição farmacêuticacompreendendo uma quantidade eficaz, não tóxica de umcomposto da fórmula I e um veiculo farmaceuticamenteaceitável ou diluente.
Os compostos da fórmula (I), saisfarmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e composiçõesfarmacêuticas incorporando os mesmos podem serconvenientemente administrados por uma das viasconvencionalmente usadas para administração de medicamento,por exemplo, oral, tópica, parenteral ou por inalação. Oscompostos da fórmula I podem ser administrados em formas dedosagem convencionais, preparadas por combinação de umcomposto da fórmula (I) com veiculos farmacêuticos padrão deacordo com os procedimentos convencionais. Os compostos dafórmula (I) podem também ser administrados em dosagensconvencionais em combinação com um segundo compostoterapeuticamente ativo, conhecido. Esses procedimentos podemenvolver mistura, granulação e compressão ou dissolução dosingredientes conforme apropriado para a preparação desejada.Será apreciado que a forma e característica do agente oudiluente farmaceuticamente aceitável é ditada pelaquantidade de ingrediente ativo com o qual ele deve sercombinado, a via de administração e outras variáveis bemconhecidas. O (s) veiculo(s) deve(m) ser "aceitável(eis) " nosentido de ser(em) compatível(eis) com os outrosingredientes da formulação e não prej udiciais ao receptordo(s) mesmo(s).
O veiculo farmacêutico empregado pode ser, porexemplo, tanto um sólido quanto um liquido. Exemplos dosveículos sólidos são lactose, terra alba, sacarose, talco,gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio,ácido esteárico e semelhantes. Exemplos de veículos líquidossão xarope, óleo de amendoim, óleo de oliva, água esemelhantes. De modo semelhante, o veiculo ou diluente podeincluir material de retardo de tempo conhecido na arte, talcomo, monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerilasozinho ou com uma cera.
Uma ampla variedade de formas farmacêuticas podeser empregada. Assim, se um veiculo sólido for utilizado, apreparação pode ser a de um comprimido, colocado em umacápsula de gelatina dura na forma de pó ou precipitados ouna forma de um trocisco ou pastilha. A quantidade de veiculosólido variará amplamente, porém preferivelmente será decerca de 25 mg a cerca de 1 g. Quando um veiculo liquido forusado, a preparação será na forma de um xarope, emulsão,cápsula de gelatina macia, liquido inj etável estéril, talcomo uma suspensão liquida não aquosa ou ampola.
Os compostos da fórmula (I) podem seradministrados topicamente, isto é, por administração nãosistêmica. Isso inclui a aplicação de um composto da fórmula(I) externamente à epiderme ou cavidade bucal e instilaçãode tal composto ao ouvido, olho e nariz, tal que, o compostonão entre significativamente na corrente sangüínea. Emcontraste, a administração sistêmica se refere aadministração oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Formulações apropriadas para administração tópicaincluem preparações líquidas ou semiliquidas apropriadaspara penetração através da pele para o sitio de inflamação,tais como, linimentos, loções, cremes, ungüentos ou pastas egotas apropriadas para administração aos olhos, ouvidos enariz. 0 ingrediente ativo pode compreender, paraadministração tópica, de 0,001% a 10% peso/peso, por exemplode 1% a 2% em peso da formulação. Contudo, pode compreendertanto quanto 10% peso/peso, porém preferivelmentecompreenderá menos de 5% peso/peso, mais preferivelmente de0,1% a 1% peso/peso da formulação.
Loções, de acordo com a presente invenção, incluemaquelas apropriadas para aplicação à p.ele ou aos olhos. Umaloção para os olhos pode compreender uma solução aquosaestéril, contendo opcionalmente um bactericida e pode serpreparada por métodos semelhantes aos da preparação decolírios. As loções ou linimentos para aplicação à pelepodem também incluir um agente para apressar a secagem eresfriamento da pele, tal como um álcool ou acetona, e/ou umumectante tal como, glicerol ou um óleo, tal como, óleo dericino ou óleo araquis.
Cremes, ungüentos ou pastas de acordo com apresente invenção são formulações semi-sólidas deingrediente ativo para aplicação externa. Eles podem serfabricados por mistura do ingrediente ativo na formafinamente dividida ou em pó, sozinho ou em solução oususpensão em um fluido aquoso ou não aquoso, com a ajuda deuma maquinaria apropriada, com uma base gordurosa ou nãogordurosa. A base pode compreender hidrocarbonetos, taiscomo, parafina dura, macia ou liquida, glicerol, cera deabelha, um sabão metálico; uma mucilagem; um óleo de origemnatural tal como, amêndoa, milho, araquis, ou óleo de oliva;gordura de lã ou seus derivados ou um ácido graxo tal como,esteárico ou oléico em conjunto com um álcool, tal como,propileno glicol ou um macrogel. A formulação podeincorporar qualquer agente ativo de superfície apropriado,tal como, agente tensoativo aniônico, catiônico ou nãoiônico, tal como, um éster sorbitano ou derivadopolioxietileno do mesmo. Agentes de suspensão, tais como,gomas naturais, derivados de celulose ou materiaisinorgânicos, tais como, silicas silicáceas e outrosingredientes, tais como, lanolina, podem também serincluídos.
Colírios, de acordo com a presente invenção, podemcompreender soluções aquosas estéreis ou oleosas oususpensões e podem ser preparados por dissolução doingrediente ativo em uma solução aquosa apropriada de umagente bactericida e/ou fungicida e/ou qualquer outropreservante apropriado e preferivelmente incluindo um agenteativo de superfície. A solução resultante pode então serclarificada por filtração, transferida para um recipienteapropriado que é então vedado e esterilizado porautoclavagem ou mantendo a 98-100°C por meia hora.
Alternativamente, a solução pode ser esterilizada porfiltração e transferida para o recipiente por uma técnicaasséptica. Exemplos de agentes bactericidas e fungicidasapropriados para inclusão nos colírios são nitrato ouacetato fenilmercúrico (0,002%), cloreto de benzalcônio(0,01%) e acetato de clorexidina (0,01%). Os solventesapropriados para preparação de uma solução oleosa incluemglicerol, álcool diluido e propileno glicol.
Os compostos da fórmula (I) podem seradministrados parenteralmente, isto é, por administraçãointravenosa, subcutânea, intranasal, intraretal,intravaginal ou intraperitoneal. As formas, subcutânea eintramuscular da administração parenteral são geralmentepreferidas. Formas de dosagem apropriadas para taladministração podem ser preparadas por técnicasconvencionais. Os compostos da fórmula (I) podem também seradministrados por inalação, isto é, por administraçãointranasal e inalação oral. Formas de dosagem apropriadaspara tal administração tais como, uma formulação em aerossolou um inalador de dose medida, podem ser preparadas portécnicas convencionais.
Em uma modalidade da presente invenção, os agentesda presente invenção são liberados através de inalação oralou administração intranasal. Formas de dosagem apropriadaspara tal administração tais como, uma formulação em aerossolou um inalador de dose medida, podem ser preparadas portécnicas convencionais.
Para administração por inalação, os compostospodem ser liberados na forma de uma apresentação em aerossolde embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso deum propelente apropriado, por exemplo, diclorodifluormetano,triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, umhidrofluoralcano, tal como, tetrafluoretano ouheptafluorpropano, dióxido de carbono ou outro gásapropriado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidadede dosagem pode ser determinada pela provisão de uma válvulapara liberar uma quantidade medida. Cápsulas e cartuchos,por exemplo, de gelatina, para uso em um inalador ouinsuflador podem ser formulados contendo uma mistura em póde um composto da invenção e uma base em pó apropriada, talcomo, lactose ou amido.
As composições de pó seco para liberação tópica aopulmão por inalação podem, por exemplo, ser apresentadas emcápsulas e cartuchos, por exemplo, de gelatina ou blisterspor exemplo, de folha de aluminio laminada, para uso em uminalador ou insuflador. As formulações de combinação em pógeralmente contêm uma mistura em pó para inalação docomposto da invenção e uma base em pó apropriada(veiculo/diluente/substância excipiente) tal como, mono, diou polissacarideos (por exemplo, lactose ou amido). 0 uso delactose é preferido.
Cada cápsula ou cartucho pode conter, geralmente,entre 20 jag-10 mg do composto da fórmula (I) opcionalmenteem combinação com outro agente terapeuticamente ativo.Alternativamente, o composto da invenção pode serapresentado sem excipientes.
Apropriadamente, a embalagem/dispensador demedicamento é do tipo selecionado do grupo consistindo em uminalador de pó seco do reservatório (RDPI) , um inalador depó seco de múltiplas doses (MDPI) e um inalador de dosemedida (MDI).
Inalador de pó seco do reservatório (RDPI)significa um inalador possuindo uma embalagem em forma dereservatório para compreender múltiplas (doses não medidas)de medicamento na forma seca em pó e incluindo dispositivospara medir a dose do medicamento do reservatório para umaposição de liberação. O dispositivo de medição podecompreender, por exemplo, um copo medidor, que é móvel daprimeira posição onde o copo pode ser enchido commedicamento do reservatório para uma segunda posição, onde adose de medicamento medida se torna disponível ao pacientepara inalação.
Inalador de pó seco de múltiplas doses (MDPI)significa um inalador apropriado para dispensar medicamentona forma de pó seco, onde o medicamento é compreendidodentro de uma embalagem de múltiplas doses contendo (ou deoutra forma transportando) doses múltiplas, definidas (oupartes das mesmas) de medicamento. Em um aspecto preferido,o veiculo possui uma forma de embalagem de blister, porémpoderia também compreender uma forma de embalagem com baseem cápsula ou um transportador no qual o medicamento foiaplicado por qualquer processo apropriado incluindoimpressão, pintura e oclusão a vácuo.
No caso da liberação de múltiplas doses, aformulação pode ser pré-medida (por exemplo, como em Diskus,vide GB 22 42134, Patentes US números 6.632.666, 5.8 60.419,5.873.360 e 5.590.645 ou Diskhaler, vide GB 2178965, 2129691e 21692 65, Patentes US números 4.778.054, 4.811.731,5.035.237 as revelações das quais são incorporadas aqui comoreferência) ou medida em uso (por exemplo, em Turbuhaler,vide EP 69715 ou nos dispositivos descritos nas Patentes USnúmero 6.321.747 as revelações das mesmas sendo incorporadasaqui como referência) . Um exemplo de um dispositivo de doseunitária é Rotahaler (vide GB 2064336 e Patente US número4.353.656 as revelações das mesmas sendo incorporadas aquicomo referência).
O dispositivo de inalação Diskus compreende umatira alongada formada de uma folha de base possuindo váriosrecessos espaçados ao longo de seu comprimento e uma folhade tampa hermética, porém que pode ser vedada de forma a seraberta para definir vários recipientes, cada recipientepossuindo uma formulação inalável contendo um composto dafórmula (I) ou (Ia) preferivelmente combinada com lactose.Preferivelmente, a tira é suficientemente flexivel para serenrolada em um rolo. A folha de tampa e a folha de basepreferivelmente terão porções de extremidade de condução quenão são vedadas uma a outra e pelo menos uma das porções deextremidade e condução é construída para ser anexada aodispositivo de enrolamento. Também, preferivelmente, avedação hermética entre a base e as folhas de base e detampa se estende sobre sua largura total. A folha de tampapode ser preferivelmente descascada da folha de base em umadireção longitudinal a partir da primeira extremidade dafolha de base.
Em um aspecto, a embalagem de múltiplas doses éuma embalagem de blister compreendendo múltiplos blisterspara contenção do medicamento na forma de pó seco. Osblisters são tipicamente dispostos no modo regular parafacilidade de liberação dos medicamentos.
Em um aspecto, a embalagem de blister de múltiplasdoses compreende vários blisters dispostos em geral em formacircular em uma embalagem de blister na forma de disco. Emoutro aspecto, a embalagem de blister de múltiplas doses temforma alongada, por exemplo, compreendendo uma tira ou umafita.
Em um aspecto, a embalagem de blister de múltiplasdoses é definida entre dois elementos presos um ao outro demodo desçascave1. As Patentes U.S. números 5.860.419,5.873.360 e 5.590.645 descrevem embalagens de medicamentodesse tipo geral. Nesse aspecto, o dispositivo é geralmenteprovido com uma estação de abertura compreendendodispositivos de descascamento para destacar os elementos e acessar cada dose de medicamento. Apropriadamente, o dispositivo é adaptado para uso onde os elementos descascáveis são folhas alongadas que definem vários recipientes de medicamento espaçados ao longo do comprimento, o dispositivo sendo provido com dispositivos de indexação para indexação de cada recipiente por vez. Mais preferivelmente, o dispositivo é adaptado para uso onde uma das folhas é uma folha de base possuindo vários bolsos, e a outra das folhas é uma folha de tampa, cada bolso e a parte adjacente da folha de tampa definindo um dos respectivos recipientes, o dispositivo compreendendo dispositivo de acionamento para tracionar a folha de tampa e a folha de base para fora na estação de abertura.
Um inalador de dose medida (MDI) significa um dispensador de medicamento apropriado para dispersão de medicamento na forma aerossol, onde o medicamento é compreendido em um recipiente aerossol apropriado para conter uma formulação de medicamento em aerossol com base em propelente. 0 recipiente de aerossol é tipicamente provido com uma válvula de medição, por exemplo, uma válvula de deslizamento, para liberar a formulação de medicamento na forma de aerossol para o paciente, 0 recipiente de aerossol é geralmente projetado para distribuir uma dose predeterminada de medicamento mediante cada acionamento, por meio da válvula, que pode ser aberta tanto por pressão da válvula enquanto o recipiente é mantido estacionário ou por pressão do recipiente enquanto a válvula é mantidaestacionaria.
Quando o recipiente do medicamento é um recipiente em aerossol, a válvula tipicamente compreende um corpo de válvula possuindo um orificio de entrada, através do qual uma formulação de medicamento em aerossol pode entrar no corpo da válvula, um orificio de saida através do qual o aerossol pode deixar o corpo da válvula e um mecanismo de abertura/fechamento por meio do qual o fluxo através do orificio de saida é controlável.
A válvula pode ser uma válvula de deslizamento, onde o mecanismo de abertura/fechamento compreende um anel de vedação e receptivel pelo anel de vedação, uma haste de válvula possuindo uma passagem de dispensa, a haste da válvula sendo deslizavelmente móvel dentro do anel a partir da posição de válvula fechada para válvula aberta, onde o interior do corpo de válvula está em comunicação com o exterior do corpo de válvula através da passagem de dispensa.
Tipicamente, a válvula é uma válvula de medição. Os volumes de medição são tipicamente de 10 a 100 uL, tais como, 25 jiL, 50 uL ou 63 |aL. Apropriadamente, o corpo de válvula define uma câmara de medição para medir uma quantidade de formulação de medicamento e um mecanismo de abertura/fechamento por meio do qual, o fluxo através do orificio de entrada para a câmara de medição é controlável. Preferivelmente, o corpo de válvula possui uma câmara de amostragem em comunicação com a câmara de medição através de um segundo orificio de entrada, o orificio de entrada sendocontrolável por meio de um mecanismo de abertura/fechamento, pelo que, regulando o fluxo da formulação de medicamento para o interior da câmara de medição.
A válvula pode também compreender uma "válvula para aerossol de fluxo livre" possuindo uma câmara e uma haste de válvula se estendendo para o interior da câmara e móveis em relação à câmara entre as posições e dispensa e não dispensa. A haste de válvula possui uma configuração e a câmara possui uma configuração interna, tal que, um volume medido é definido nas mesmas, e tal que, durante o movimento entre as posições de não dispensa e dispensa a haste da válvula seqüencialmente: (i) permite fluxo livre da formulação em aerossol para dentro da câmara, (ii) define um volume medido fechado para a formulação em aerossol pressurizada entre a superfície externa e a haste de válvula e superfície interna da câmara, e (iii) se move com o volume medido fechado dentro da câmara, sem diminuir o volume do volume medido fechado até o volume medido se comunicar com uma passagem de saida pelo que, permitindo a dispensa do volume medido da formulação em aerossol pressurizada. Uma válvula desse tipo é descrita na Patente U.S. número 5.772.085. Adicionalmente, a distribuição intranasal dos presentes compostos é eficaz.
Para formular uma composição nasal farmacêutica eficaz, o medicamento deve ser prontamente distribuído para todas as porções das cavidades nasais (os tecidos alvo) , onde o mesmo realiza sua função farmacológica. Adicionalmente, o medicamento poderia permanecer em contatocom os tecidos alvo por períodos de tempo relativamente longos. Quanto mais tempo o medicamento permanecer em contato com os tecidos alvo, mais o medicamento deve ser capaz de resistir àquelas forças nas passagens nasais que funcionam para remover as partículas do nariz. Tais forças, referidas como "limpeza mucociliar" são reconhecidas como sendo extremamente eficazes na remoção de partículas do nariz de modo rápido, por exemplo, dentro de 10-30 minutos do tempo em que as partículas entram no nariz.
Outras características desejáveis de uma composição nasal são que ela não deve conter ingredientes que causem desconforto ao usuário, isto é, possuindo estabilidade satisfatória e propriedades de vida em prateleira e que não inclua constituintes que sejam considerados como sendo prejudiciais ao ambiente, por exemplo, esgotadores de ozônio.
Um regime de dosagem apropriado para a formulação da presente invenção quando administrada ao nariz seria para o paciente inalar profunda e subseqüentemente quando a cavidade nasal for limpa. Durante a inalação, a formulação seria aplicada a uma narina, enquanto a outra seria manualmente comprimida. Esse procedimento então seria repetido para a outra narina.
Em uma modalidade, os dispositivos para aplicação de uma formulação da presente invenção às passagens das narinas, é por emprego de uma bomba de pré-compressão. Mais preferivelmente, a bomba de pré-compressão seria um modelo VP7 fabricado pela Valois AS. Tal bomba é benéfica uma vezque assegurará que a formulação não seja liberada até uma força suficiente ser aplicada, de outra forma, doses menores podem ser aplicadas. Outra vantagem da bomba de pré-compressão é que a atomização da aspersão é garantida, uma vez que não liberará a formulação, até a pressão limite para atomização efetiva da aspersão ter sido obtida. Tipicamente, o modelo VP7 pode ser usado com uma garrafa capaz de conter 10-50 mL de uma formulação. Cada aspersão liberará tipicamente 50-100 |iL de tal formulação, portanto, o modelo VP7 é capaz de prover, pelo menos 100 doses medidas.
As composições de aspersão para a liberação tópica ao pulmão por inalação podem ser formuladas, por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou como aerossóis liberados de embalagens pressurizadas, tais como um inalador de dose medida, com o uso de um propelente liqüefeito apropriado. As composições em aerossol apropriadas para inalação podem ser tanto em suspensão quanto em solução e geralmente contêm o composto da fórmula (I) opcionalmente em combinação com outro ingrediente terapeuticamente ativo e um propelente apropriado, tal como, cloroflúorcarbono contendo fluorcarbono ou hidrogênio ou misturas dos mesmos, especificamente, hidrofluoralcanos, por exemplo,diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetra-fluoretano, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoretano,1,1,1,2,3,3,3-hetaflúor-n-propano ou uma mistura do mesmo. Dióxido de carbono ou outro gás apropriado pode também ser usado como propelente. A composição em aerossol pode ser isenta de excipiente ou pode conter opcionalmenteexcipientes de formulação adicionais bem conhecidos na técnica, por exemplo, agentes tensoativos, por exemplo, ácido oléico ou lecitina e cossolventes, por exemplo, etanol. Formulações pressurizadas serão de modo geral mantidas em um cartucho (por exemplo, um cartucho de aluminio) fechado com uma válvula (por exemplo, uma válvula de medição) e ajustado dentro de um acionador provido com uma peça de boca.
Os medicamentos para administração por inalação geralmente possuem um tamanho de partícula controlado. O tamanho de partícula ótimo para inalação no sistema brônquico é geralmente de 1-10 jim, preferivelmente 2-5 pm. As partículas possuindo um tamanho acima de 2 0 [xm são geralmente muito grandes quando inaladas para alcançar as vias aéreas menores. Para obter esses tamanhos de partícula, as partículas do ingrediente ativo conforme produzidas podem ter tamanho reduzido por meios convencionais, por exemplo, micronização. A fração desejada pode ser separada por classificação aérea ou peneiramento. Apropriadamente, as partículas estarão na forma cristalina. Quando um excipiente, tal como, lactose, for empregado, de modo geral, o tamanho da partícula do excipiente será muito maior que o medicamento inalado dentro da presente invenção. Quando o excipiente for lactose, ela estará tipicamente presente comolactose moida, onde não mais de 85% das partículas de lactose terão um MMD de 60-90 (im e não menos de 15% terão um MM D inferior a 15 jxm.
Aspersoes intranasais podem ser formuladas comveículos aquosos ou não aquosos com a adição de agentes, tais como, agentes espessantes, sais tampão ou ácido ou áleali para ajustar o pH, agentes de ajuste de isotonicidade ou antioxidantes.
As soluções para inalação por nebulização podem ser formuladas com um veiculo aquoso com a adição de agentes, tais como, ácido ou álcali, sais tampão, agentes de ajuste de isotonicidade ou antimicrobianos. Elas podem ser esterilizadas por filtração ou aquecimento em uma autoclave ou apresentados como um produto não estéril.
Para todos os métodos de uso revelados aqui para os compostos da fórmula (I), o regime de dosagem oral diária será preferível de cerca de 0,05 a cerca de 80 mg/kg do peso corpóreo total, preferivelmente de cerca de 0,1 a 30 mg/kg,mais pref erivelmente de cerca de 0,5 mg a 15 mg/kg, administrado em uma ou mais doses diárias. O regime de dosagem parenteral diária será de cerca de 0,1 a cerca de 80 mg/kg de peso corpóreo total, preferivelmente de cerca de 0,2 a cerca de 30 mg/kg, e mais pref erivelmente de cerca de 0, 5 mg a 15 mg/kg administrados em uma ou mais doses diárias. O regime de dosagem tópica diária será pref erivelmente de 0,01 mg a 150 mg, administrados uma a quatro vezes ao dia. O regime de dosagem de inalação diária pref erivelmente será de cerca de 0,05 micrograma/kg a cerca de 1 mg/kg por dia, mais pref erivelmente de cerca de 0,2 micrograma/kg a cerca de 20 micrograma/kg, administrados em uma ou mais doses diárias. Também será reconhecido por um versado na arte que a quantidade ótima e espaçamento dasdosagens individuais de um composto da fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo será determinado pela natureza e extensão da condição sendo tratada, da forma, rotina e sitio de administração e do paciente em particular sendo tratado e que tais quantidades ótimas podem ser determinadas por técnicas convencionais. Também será apreciado por um versado na técnica que o curso ótimo do tratamento, isto é, o número de doses de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, fornecido diariamente por um número definido de dias, pode ser determinado por um versado na técnica usando o curso convencional dos testes de determinação de tratamento.
Os novos compostos da fórmula (I) podem também ser usados em associação com o tratamento veterinário de mamíferos, que não seres humanos, que necessitem da inibição de CSBP/p38 ou inibição ou produção de citocina. Especificamente, doenças mediadas por SCBP/p38 para tratamento, terapêutica ou profilaticamente, em animais incluem estados de doença, tais como aqueles citados aqui na seção Métodos de Tratamento, porém em infecções viróticas especificas. Exemplos de tais virus incluem, porém não estão limitados às infecções por lentivirus, tais como, virus da anemia infecciosa de eqüinos, virus de artrite de caprinos, virus visna ou virus maedi ou infecções por retrovirus, tais como, porém não limitadas ao virus da imunodeficiência de felinos (FIV), virus da imunodeficiência bovina ou virus da imunodeficiência canina ou outras infecções retroviróticas.
Outro aspecto da presente invenção é um métodopara tratamento de resfriado comum ou infecção virótica respiratória causada por rinovirus humano (HRV), outros enterovirus, coronavirus, virus influenza, virus parainfluenza, virus sincitial respiratório ou adenovirus em um ser humano que necessite do mesmo, o método compreendendo administração ao ser humano de uma quantidade eficaz de um inibidor de CBSP/p38.
Outro aspecto da presente invenção é um método para tratar, incluindo profilaxia, de pneumonia induzida porinfluenza em um ser humano que necessite do mesmo, o método compreendendo administração ao ser humano de uma quantidade eficaz de um inibidor de CBSP/p38.
A presente invenção também se refere ao uso do inibidor de CSBP/p38 cinase para o tratamento, incluindo profilaxia de inflamação associada à infecção virótica de um rinovirus humano (HRB), outros enterovirus, coronavirus, virus influenza, virus parainfluenza, virus sincintial respiratório ou adenovirus.
Especificamente, a presente invenção se refere ao tratamento de uma infecção virótica em um ser humano, que é causada por um rinovirus humano (HRV), outro enterovirus, coronavirus, virus influenza, virus parainfluenza, virus sincitial respiratório ou um adenovirus. Especificamente, a invenção se refere às infecções viróticas respiratórias que exacerbam asma (induzidas por tais infecções), bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, otite media e sinusite. Embora a inibição de IL-8 ou outras citocinas possa ser benéfica no tratamento do rinovirus, o uso de uminibidor de p38 cinase para tratamento de HRV ou outras infecções viroticas respiratórias causando o resfriado comum pode ser tido como novo.
Deve ser observado que a infecção virótica respiratória tratada aqui pode também ser associada com uma infecção bacteriana secundária, tal como, otite media, sinusite ou pneumonia.
Para uso aqui, o tratamento pode incluir a profilaxia para uso em um grupo de tratamento suscetível a tais infecções. Pode também incluir redução dos sintomas, melhora dos sintomas, redução da gravidade, redução da incidência ou qualquer outra alteração na condição do paciente, que aperfeiçoa o resultado terapêutico.
Deve ser observado que o tratamento aqui não é dirigido à eliminação ou tratamento do organismo virótico propriamente, porém é dirigido ao tratamento da infecção virótica respiratória que exacerba outras doenças ou sintomas de doença, tais como, asma (induzida por tais infecções), bronquite crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, otite media e sinusite.
Seria entendido que, além dos ingredientes especificamente mencionados acima, as formulações dessa invenção podem incluir outros agentes convencionais na arte possuindo relação ao tipo de formulação em questão, por exemplo aqueles apropriados para administração oral podem incluir agentes aromatizantes ou aqueles para inalação podem incluir veiculos, tais como, lactose.
Os compostos e formulações farmacêuticas de acordocom a invenção podem ser usados em combinação ou incluir um ou mais outros agentes terapêuticos, por exemplo, selecionados de agentes antiinflamatórios, agentes anticolinérgicos (especificamente um antagonista de receptor Mi, M2, Mi/M2 ou M3) , agonistas de pi-adrenoreceptor, agentes antiinfecciosos (por exemplo, antibióticos, antiviróticos) ou anti-histaminas. A invenção também prove, em um aspecto adicional, uma combinação compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo, em conjunto com um ou mais agentes terapeuticamente ativos, por exemplo, selecionado de um agente antiinflamatório (por exemplo, um corticosteróide ou um NSAID), um agente anticolinérgico, agonista P2~adrenoreceptor, um agente antiinfeccioso (por exemplo, um antibiótico ou um anti vir ótico) ou uma anti-histamina. Um aspecto da presente invenção são combinações compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo, em conjunto com um corticosteróide e/ou um anticolinérgico, e/ou um inibidor de PDE-4. Combinações preferidas são aquelas compreendendo um ou dois outros agentes terapêuticos.
Ficará claro a um versado na técnica que, quando apropriado, o (s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser usado (s) na forma de sais, (por exemplo, como sais de metal alcalino ou amina ou como sais de adição de ácido) ou promedicamentos ou como és ter es (por exemplo, ésteres alquila inferior) ou como solvatos (por exemplo, hidratos)para otimizar a atividade e/ou estabilidade e/ou características físicas (por exemplo, solubilidade) do ingrediente terapêutico. Ficará claro também que, quando apropriado, os ingredientes terapêuticos podem ser usados na forma opticamente pura.
Uma combinação apropriada da presente invenção compreende um composto da invenção juntamente com um agonista de p2-adrenoreceptor.
Exemplos de agonistas de p2-adrenoreceptor incluem salmeterol (que pode ser um racemato ou um enantiômero simples, tal como, o enantiômero-iR) , salbutamol, formoterol, salmefamol, fenoterol ou terbutalina e sais dos mesmos, por exemplo, o sal de xinafoato de salmeterol, o sal de sulfato ou base livre de salbutamol ou o sal fuma rato de f ormoterol. Os agonistas de p2-adrenoreceptor de longa duração são preferidos, especialmente aqueles possuindo um efeito terapêutico por um periodo superior a 24 horas, tal como, salmeterol ou formoterol.
Agonistas de p2-adrenoreceptor de longa duração apropriados incluem aqueles descritos nos WO02/66422A, WO02/27 04 90, WO02/07 6933, WO03/024 439, WO03/072539, WO 03/0 91204, WO04/01657 8, WO04/02254 7, WO04/037 807, WO04/037 773, WO04/037 7 68, WO04/0397 62, WO04/0397 66,WO01/4 2193 e WO03/04 2160, cujas revelações são incorporadas como referência aqui.
Agonistas de p2-adrenoreceptor de longa duração são: 3-(4-{ [6- ({ (2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-(hidróxi metil) fenil] etil}amino) hexil] óxi }butil) benzenossulf onamida;3- (3-{ [7-({ (2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-hidróxi metil)fenil]etillamino)heptil]óxi}propil) benzenossulfona-mida;
4- {(IR)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobenzil)óxi]etóxi} hexil)amino]-1-hidróxi etil}-2-(hidróxi metil)fenol;
4-{ (IR)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentil sulfonil)fenil] butóxi}hexil)amino]-1-hidróxi etil}-2-(hidróxi metil)fenol;
N-[2-hidróxi-5-[(IR)-l-hidróxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidróxi-2-feniletil]amino]fenil]etil]amino]etil]fenil] foramida, e
N-2{2-[4-(3-fenil-4-metóxi fenil)aminofenil]etil}-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2 (1H) -quinolinon-5-il)etilamina.
Agentes antiinflamatórios apropriados incluem corticosteróides. Corticosteróides apropriados que podem serusados em combinação com os compostos da invenção são aqueles corticosteróides orais e inalados e seus pró-medicamentos que possuem atividade antiinflamatória. Exemplos incluem metil prednisolona, prednisolona, dexametasona, propionato de fluticasona, éster S- fluormetilico do ácido 6a,9a-diflúor-17a-[(2- furanilcarbonil) óxi] - lip-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico, éster S-(2-oxo-tetraidro-furan-3S-il) do ácido 6a,9a-diflúor-llp-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-propionilóxi-androsta-l, 4-dieno-17p-carbotióico, éster fluormetilico do ácido 6a,9a-diflúor-lip-hidróxi-16a-metil-3 - oxo - 17a - (2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil) óxi -androsta-1,4-dieno-17p-carbotióico, éster cianometilico do ácido 6a, 9a-diflúor-lip-hidróxi-16a-metil-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil)oxi-androsta - 1,4 -dieno-17p-carboxilico, ésteres de beclometasona (tais como, éster 17-propionato ou o éster 17,21-dipropionato) , budenosida, flunisolida, ésteres de mometasona (tais como o éster furoato), acetonida triamcinolona, rofleponida, ciclesonida, propionato de (16a, 17-[[{R)-cicloexil metileno]bis(óxi)lip,21-diidróxi-pregna-l, 4- dieno - 3,20 -diona), propionato de butoxocort, RPR-106541 e ST-126. Corticosteróides preferidos incluem propionato de fluticasona, éster S-fluormetilico do ácido 6a,9a-diflúor-lip-hidróxi-16a-metil-17a-[(4-metil-l,3-tiazol-5 - carbonil) óxi]-3-oxo-androsta-l,4-dieno-17p-carbotióico e éter S-fluormetilico do ácido 6a,9a-diflúor-17a[(2-furanilcarbonil) óxi]-llB-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l,4-dieno - 17P -carbotióico, mais preferivelmente éster S-fluormetilico do ácido 6a, 9a-diflúor-17a- [ (2-furanilcarbonil)óxi]-lip-hidróxi-16a-metil-3-oxo-androsta-l, 4-dieno-17P~carbotióico.
Compostos não esteróides possuindo agonismo glicocorticóide que podem possuir seletividade para transrepressão sobre transativação e que podem ser úteis na terapia de combinação incluem aqueles cobertos pelas seguintes patentes WO03/082827, WO01/10143, W098/54159, WO04/005229, WO04/009016, WO04/009017, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590,WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651, WO03/08277.
Agentes antiinflamatórios apropriados incluem medicamentos antiinflamatórios não esteroidais (NSAID's).NSAID's apropriados incluem cromoglicato de sódio, neodocromil sódio, inibidores de fosfodiesterase (PDE) (por exemplo, teofilina, inibidores de PDE4 ou inibidores mistos de PDE3/PDE4), antagonistas de leucotrieno, inibidores de síntese de leucotrieno (por exemplo, montelucaste) , inibidores de iNOS, inibidores de triptase e elastase, antagonistas de beta-2 integrina e agonistas ou antagonistas de receptor de adenosina (por exemplo, agonistas de adenosina 2a) , antagonistas de citocina (por exemplo, antagonistas de quimiocina, tais como, antagonistas de CCR3) ou inibidores de sintese de citocina ou inibidores de 5-lipoxigenase. Outros agonitas apropriados de P2-adrenoreceptor incluem salmeterol (por exemplo, como o xinafoato) , salbutamol (por exemplo, como o sulfato ou a base livre), formoterol (por exemplo, como o fumarato) , fenoterol ou terbutalina e sais dos mesmos. Um iNOS (inibidor de oxido nitrico induzivel) é preferivelmente para administração oral. Inibidores de iNOS apropriados incluem aqueles revelados no WO93/13055, WO98/30537, WO02/50021, W095/34534 e W099/62875. Inibidores de CCR3 apropriados incluem aqueles revelados no WO02/26722.
Outra modalidade da invenção constitui o emprego de compostos da fórmula (I) ou (Ia) em combinação com um inibidor de fosfodiesterase 4 (PDE4) ou um inibidor PDE3/PDE4 misturado. O inibidor especifico de PDE4 útil nesse aspecto da invenção pode ser qualquer composto que é conhecido por inibir a enzima PDE4 ou que seja descoberto para atuar como um inibidor de PDE4, e que seja apenasinibidor de PDE4, não os compostos que inibam outros elementos da família PDE bem como PDE4. De modo geral é preferido usar um inibidor de PDE4 que tenha uma razão IC50 de cerca de 0,1 ou superior como com relação ao IC50 para a forma catalitica de PDE4 que liga rolipram com uma afinidade alta dividido pelo IC50 para a forma que liga o rolipram com uma afinidade baixa. Para os fins dessa revelação, o sitio catalitico de cAMP que liga R e S rolipram com uma afinidade baixa é denominado o sitio de ligação de "afinidade baixa" (LPDE4) e a outra forma desse sitio catalitico que liga rolipram com uma afinidade alta é denominada o sitio de ligação de "afinidade alta" (HPDE4). Esse termo "HPDE4" não deve ser confundido com o termo "hPDE4" que é usado para indicar PDE4 humano.
Um método para determinar as razões de IC50 éestabelecido na Patente US 5.998.428 que é incorporada aqui integralmente como referência conforme estabelecido aqui. Vide também o Pedido PCT WO 00/51599 para outra descrição do ensaio. Em uma modalidade, os inibidores de PDE4 de emprego nessa invenção serão aqueles compostos que possuem uma razão terapêutica salutar, isto é, compostos que preferivelmente inibem atividade catalitica de cAMP, onde a enzima está na forma que liga rolipram com uma afinidade baixa, pelo que, reduzindo os efeitos colaterais que aparentemente estão ligados à inibi ção da forma que liga rolipram com uma afinidade alta. Outro modo de afirmar isso é que os compostos terão uma razão de IC50 de cerca de 0,1 ou superior, com relação ao IC50 para a forma catalitica dePDE4 que liga rolipram com uma afinidade alta dividido pelo IC50 para a forma que liga rolipram com uma afinidade baixa.
Um refinamento adicional desse padrão é aquele onde o inibidor de PDE4 possui uma razão de IC50 de cerca de 0,1 ou superior; onde a razão é a razão do valor de IC50 para competir com a ligação de lnM de [3H] R-rolipram para uma forma de PDE4 que liga rolipram com uma afinidade alta em relação ao valor de IC50 para inibir a atividade catalitica de PDE4 e uma forma que liga rolipram com uma afinidade baixa usando 1 )aM [3H]-cAMP como o substrato.
Compostos PDE apropriados são eis ácido 4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)cicloexan-l-carboxilico, 2-carbometoxi - 4 - ciano - 4 - (3-ciclopropilmetoxi - 4 -difluormetoxifenil)cicloexan-l-ona e eis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluormetoxifenil) cicloexan - 1 - ol] ; esses são os exemplos dos compostos que se ligam preferivelmente ao sitio de ligação de afinidade baixa e que possuem uma razão IC50 de 0,1 ou maior.
Outros compostos de interesse incluem: os compostos declarados na Patente US número 5.552.438 emitida em 3 de setembro de 1996; essa patente e os compostos que ela revela são incorporados aqui plenamente como referência. O composto de interesse especifico, que é revelado na Patente U.S. 5.552.438 é ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentilóxi) - 4 - metoxifenil]cicloexano-l-carboxilico (também conhecido como cilomalast) e seus sais, ésteres, promedicamentos e formas fisicas; AWD-12-281 da elbion (Hofgen, N. e outros 15th EFMC Int. Symp. Med. Chem. (6-10de setembro, Edimburgo) 1998, Abst. P, 98; número de referência: 247584020-9); um derivado de 9-benziladenina denominado NCS-613 (INSERM); D-4418 da Chiroscience e Schering-Plough; um inibidor de benzodiazepina PDE4 identificado como CI-1018 (PD-168787) e atribuído a Pfizer; um derivado de benzodioxol revelado por Kyowa Hakko em W099/16766; K-34 da Kyowa Hakko; V-11294A da Napp (Landells, LJ. e outros Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soe (19-23 de setembro, Genebra) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28) : Abst P2393) ; roflumilast (número de referência CAS 162401-32-3) e uma ftalazinona (WO99/47505, a revelação da mesma sendo incorporada aqui como referência) da Byk-Gulden; Pumafentrina, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etóxi-l,2,3,4,4a,10b-hexaidro-8-metóxi -2-metilbenzo[c] [1,6]naftiridin-6-il]-N, N-diisopropilbenzamida que é um inibidor de PDE3/PDE4 misturado que foi preparado e publicado por Byk-Gulden, agora Altana; aerofilina em desenvolvimento pela Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 da Vernalis; ou T-4 4 0 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. e outros, J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162), e T2585. Outros inibidores de PDE-4 possíveis e de PDE3/PDE4 misturados incluem aqueles listados no WO01/13953, a revelação do mesmo sendo incorporada aqui como referência.
Agentes anticolinérgicos apropriados são aqueles compostos que atuam como antagonistas no receptor muscarínico, especificamente aqueles compostos que são antagonistas dos receptores Mi e M2. Compostos exemplares incluem os alcalóides das plantas beladona conformeilustrado pelos semelhantes de atropina, escopolamina, homatropina, hiosciamina, esses compostos sendo normalmente administrados como um sal, sendo aminas terciárias. Esses medicamentos, especificamente nas formas de sais, estão prontamente disponíveis de várias fontes comerciais ou podem ser fabricados ou preparados de dados da literatura através de: Atropina -CAS-51-55-8 ou CAS-51-4 8-1 (forma anidra), sulfato de atropina - CAS-5908-99-6; oxido de atropina - CAS-4438-22-6 ou seu sal de HC1 - CAS-4574-60-1 e nitrato de metilatropina - CAS-52-88-0; Homatropina - CAS-87-00-3, sal de bromidreto - CAS-51-56-9, sal de brometo de metila - CAS-80-49-9; Hiosciamina (d, I) - CAS-101-31-5, sal de bromidreto - CAS-306-03-6 e sal sulfato - CAS-6835-16-1; e Escopolamina - CAS-51-34-3, sal de bromidreto - CAS-6533- 68-2, sal de brometo de metila - CAS-155-41-9.
Anticolinérgicos apropriados para uso aqui incluem, porém não estão limitados ao ipratrópio (por exemplo, como o brometo) vendido sob a denominação Atrovent, oxitrópio (por exemplo, como brometo) e tiotrópio (por exemplo, como brometo) (CAS-139404-48-1) . Também são de interesse: metantelina (CAS-53-46-3), brometo de propantelina (CAS-50-34-9), brometo de metil anisotropina ou Valpina 50 (CAS- 8 0-50-2), brometo de clidinio (Quarzan, CAS-3485-62-9), copirrolato (Robinul), iodeto de isopropamida (CAS-71-81-8), brometo de mepenzolato (Patente US número 2.918.408), cloreto de tridiexetila (Patilona, CAS-4310-35-4), e metassulfato de hexocíclio (Trai, CAS-115-63-9). Vide também cloridrato de ciclopentolato (CAS-5870-29-1), tropicamida (CAS-1508-75-4), cloridrato de triexilfenidila (CAS-144-11-6), pirenzepina (CAS-29868-97-1) , telenzepina (CAS-80880-90-9), AF-DX 116, ou metoctramina, e os compostos revelados no WO 01/04118, a revelação do mesmo sendo incorporada aqui como referência.
Outros agentes anticolinérgicos apropriados incluem compostos da fórmula (XXI), que são revelados no Pedido de Patente U.S. 60/487981:
<formula>formula see original document page 438</formula>
onde a orientação preferida da cadeia alquila anexada ao anel tropano é endo;
R31 e R32 são selecionados, independentemente, do grupo consistindo em grupos alquila inferior de cadeia linear ou ramificada possuindo preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono, grupos cicloalquila possuindo de 5 a 6 átomos de carbono, cicloalquil-alquila possuindo de 6 a 10 átomos de carbono, 2-tienila, 2-piridila, fenila, fenila substituída com um grupo alquila possuindo não em excesso 4 átomos de carbono e fenila substituída com um grupo alcóxi possuindo não em excesso 4 átomos de carbono;
X- representa um ânion associado à carga positiva do átomo N.
X- inclui, porém não está limitado ao cloreto, brometo, iodeto, sulfato, benzeno sulfonato e toluenosulfonato.
De modo semelhante, isso inclui as seguintes exemplificações:
Brometo de (3-endo)-3- (2,2-di-2-tieniletenil)-8 , 8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano;
Brometo de (3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8, 8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano;
4-Metilbenzenossulfonato (3-endo)-3 - (2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3,2,1] octano;
Brometo de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-tienil)etenil]-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano; e/ou
Brometo de (3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-piridinil)etenil]-8-azoniabiciclo[3,2,1]octano.
Agentes anticolinérgicos apropriados, adicionais, incluem compostos da fórmula (XXII) ou (XXIII), que são revelados no Pedido de Patente U.S. 60/511009:
<formula>formula see original document page 439</formula>
onde:
o átomo H indicado está na posição exo;
R41 representa um ânion associado à carga positiva do átomo N, R41 pode ser, porém não está limitado ao cloro, bromo, iodo, sulfato, benzeno sulfonato e tolueno sulfonato;
R42 e R43 são independentemente selecionados do grupo consistindo nos grupos alquila inferior de cadeialinear ou ramificada (possuindo preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono), grupos cicloalquila (possuindo de 5 a 6 átomos de carbono), cicloalquil-alquila (possuindo de 6 a 10 átomos de carbono), heterocicloalquila (possuindo 5 a 6 átomos de carbono) e N ou O como o heteroátomo, arila opcionalmente substituída, heteroarila e heteroarila opcionalmente substituída;
R44 é selecionado do grupo consistindo em alquila (Ci-C6) , cicloalquila (C3-Ci2) , heterocicloalquila (C3-C7) , alquil (Ci-C6) cicloalquila (C3-C12) , alquil (d-C6) heterocicloalquila (C3-C7) , arila, heteroarila, alquil (Ci-C6)-arila, alquil (Ci-C6)-heteroarila, -OR45, -CH2OR45, CH2OH, -CN, -CF3, -CH20 (CO) R46, -C02R47, -CH2NH2, -CH2N (R47) S02R45, S02N (R47) (R48) , -CON (R47) (R48) , -CH2N (R48)CO(R46) , CH2N (R48) S02 (R46) , -CH2N (R48) C02 (R45) , -CH2N (R48) CONH (R47) ;
R45 é selecionado do grupo consistindo em alquila (Ci-C6) , alquil (d-C6) cicloalquila (C3-C12) , alquil (d~C6) heterocicloalquila (C3-C7) , alquil (d~C6)-arila, alquil (d-C6) -heteroarila;
R46 é selecionado do grupo consistindo em alquila(d-Cô) / cicloalquila (C3-C12) , heterocicloalquila (C3-C7) , alquil (Ci-C6) cicloalquila (C3-C12) , alquil (d-C6)heterocicloalquila (C3-C7) , arila, heteroarila, alquil(d-C6) -arila, alquil (d-C6) -heteroarila;
R47 e R48 são selecionados, independentemente, dogrupo consistindo em H, alquila (d~C6) > cicloalquila (C3-C12) , heterocicloalquila (C3-C7) , alquil (d~C6) cicloalquila (C3-C12) , alquila (d~d) heterocicloalquila (C3-C7) ,alquil (Ci-C6)-arila e alquil (Ci-C6) -heteroarila . Exemplos representativos são:
Iodeto de (Endo)-3-(2-metóxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1]octano; 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il) -2, 2-difenil-propionitrila;
(Endo)-8-metil-3- (2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciclo[3,2,l]octano;3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il) - 2, 2-difenil-propionamida;
Ácido 3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2, 2-difenil-propiônico;
Iodeto de (Endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8, 8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1]octano;
Brometo de (Endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil) -8, 8-dimetil-8-azonia-biciclo [3,2,1]octano;
3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il) -2, 2-difenil-propan-l-ol;AJ-Benzil-3- ( (endo) -8-metil-8-aza-biciclo [3,2,1] oct -3-il)-2,2-difenil-propionamida;
Iodeto de (Endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo [3,2,1]octano;l-Benzil-3-[3- ( (endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3, 2,1 ] oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-uréia;
l-Etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3, 2,1 ]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-uréia;
N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il) -2,2-difenil-propil]-acetamida;N-[3-{(Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il) -2, 2-difenil-propil]-benzamida;
3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2, 2-di-tiofen-2-il-propionitrila;
Iodeto de (Endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil) - 8, 8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1]octano;
N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il) -2, 2-difenil-propil]-benzenossulfonamida;
[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-2, 2-difenil-propil]-uréia;
N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il) -2, 2-difenil-propil]-metanossulfonamida; e/ou
Brometo de (Endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil) -amino] -propil} - 8 , 8-dimetil-8-azonia-biciclo [3,2,1]octano.
Os compostos preferidos e úteis na presente invenção incluem:
Iodeto de (Endo)-3-(2-metóxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8 , 8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1]octano;
Iodeto de (Endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8, 8-dimetil-8-azonia-biciclo [3,2,1] octano;
Brometo de (Endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil) -8, 8-dimetil-8-azonia-biciclo [3,2,1]octano;
Iodeto de (Endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil) - 8, 8-dimetil-8-azonia-biciclo [3,2,1]octano;
Iodeto de (Endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil) - 8, 8-dimetil-8-azonia-biciclo[3,2,1]octano; e/ou
Brometo de (Endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil) -amino] -propil} -8, 8-dimetil-8-azonia-biciclo [3,2,1] octano.
Anti-histaminas apropriadas (também referidas como antagonistas de receptor Hi) incluem qualquer um ou mais dos vários antagonistas conhecidos que inibem receptores de Hi, e são seguros para uso humano. Todos são inibidores reversíveis e competitivos de interação da histamina com receptores de Hi. A grande parte desses receptores, na maioria das vezes antagonistas de primeira geração, possui uma estrutura de núcleo que pode ser representada pela fórmula que se segue:
<formula>formula see original document page 443</formula>
Essa estrutura generalizada representa três tipos de anti-histaminas geralmente disponíveis: etanolaminas, etilenodiaminas e alquilâminas. Além disso, outras anti-histaminas de primeira geração incluem aquelas que podem ser caracterizadas como com base na piperizina e fenotiazinas. Antagonitas de segunda geração que não são sedativos possuem uma relação de atividade-estrutura semelhante pelo que retêm o grupo etileno de núcleo (as alquilaminas) ou mimetizam o grupo amina terciária com piperizina ou piperidina. Antagonistas exemplares são como se seguem:
Etanolâminas: maleato de carbinoxamina, fumarato de clemastina, cloridrato de difenilidraminae dimenidrinato.
Etilenodiaminas: maleato de pirilamina, HC1 detripelenamina e citrato de tripelenamina.
Alquilaminas: clorofeniramina e seus sais, tais como, o sal maleato e acrivastina.
Piperazinas: HC1 hidroxizina, pamoato de hidroxizina, HC1 de ciclizina, lactato de ciclizina, HC1 de meclizina e HC1 de cetirizina.
Piperidinas: astemizol, HC1 de levocabastina, loratadina ou seu análogo descarboetoxi, e terfenadina e cloridrato de fexofenadina ou outro sal farmaceuticamente aceitável.
Cloridrato de azelastina é ainda outro antagonista de receptor de Hi que pode ser usado em combinação com um inibidor de PDE4.
As combinações referidas acima podem ser convenientemente representadas para uso na forma de uma formulação farmacêutica e assim formulações farmacêuticas compreendendo uma combinação conforme definida acima, em conj unto com o diluente fisiologicamente aceitável ou veiculo representam um aspecto adicional da invenção.
Os compostos individuais de tais combinações podem se administrados tanto seqüencial quanto simultaneamente em separado ou formulações farmacêuticas combinadas.
Doses apropriadas de agentes terapêuticos conhecidos serão prontamente apreciadas pelos versados na arte. A invenção será descrita agora com referência aos exemplos biológicos que são meramente ilustrativos e não devem ser tidos como uma limitação do escopo da presente invenção.EXEMPLOS BIOLÓGICOS
Os efeitos inibidores de citocina dos compostos da presente invenção podem ser determinados pelos ensaios in vi tro que se seguem:
Ensaios para Interleucina-1 (IL-1 beta),Interleucina-8 (IL-8) e Fator de Necrose de Tumor (TNFalfa) são bem conhecidos na técnica e podem ser encontrados em várias publicações e patentes - Ensaios apropriados representativos para uso aqui são descritos em Adams e outros, US 5.593.992, cuja revelação é incorporada aqui como referência em sua totalidade.
É reconhecido que os respectivos ensaios aqui podem ter sido operados várias vezes para compostos específicos da fórmula (I) ou (Ia), etc. conforme descrito aqui. A determinação da atividade, conforme reportada nesses ensaios terá como base uma média desses valores.
Interleucina-1 (IL-1)
Monocitos de sangue periférico humano são isolados e purificados de cada uma das preparações de sangue frescode doadores voluntários ou de revestimentos tamponados de banco de sangue, de acordo com o procedimento de Colotta e outros, J. Immunol, 132, 936 (1984), ou outro procedimento apropriado, tal como, seleção positiva usando glóbulos de MACS CD14+. Esses monocitos (lxlO6) são colocados em placas de 24, 48, 96 ou 384 poços em uma concentração de 1-2 milhões/mL por poço. As células são deixadas aderir por 2 horas, após o que células não aderentes podem ser removidas por lavagem branda. Os compostos de teste são entãoadicionados às células por 1 hora antes da adição do lipopolissacarideo (50-200 ng/mL), e as culturas são incubadas a 37 °C por um adicional de 24 horas. Ao final desse periodo, os sobrenadantes de cultura são removidos e limpos das células e todos os fragmentos. Os niveis de IL-lbeta no sobrenadante isento de célula são determinados por imunoensaio ligado a enzima (ELISA) ou outro procedimento com base em anticorpo.
Ensaio TNF in vivo:
(1) Griswold e outros, Drugs Under EXP, andClinicai Res., XIX (6), 243-248 (1993); ou
(2) Boehm, e outros, Journal Of Medicinal Chemistry 39, 392 9-3937 (1996) cujas revelações são incorporadas aqui como referência, em sua totalidade.
Produção de TNFa induzido por LPS em Camundongos e Ratos
A fim de avaliar inibição in vivo de produção de TNFa induzido por LPS em roedores, ambos camundongos e ratos recebem injeção com LPS.
Método com Camundongo
Camundongos machos Balb/c do Charles River Laboratories são pré-tratados (30 minutos) com composto ou veiculo. Após 30 minutos, tempo de pré-tratamento, os camundongos receberam LPS intraperitoneamente(lipopolissacarideo de Escherichia coli Sorotipo 055-B5, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) 25 jag de salmoura tamponada de fosfato (pH 7,0). Duas horas mais tarde os camundongos são sacrificados com inalação de CO2 e asamostras de sangue são coletadas por exsanguinação em tubosde coleta de sangue heparinizado e armazenadas em gelo. Asamostras de sangue são centrifugadas e o plasma coletado earmazenado a -20°C até ser ensaiado para TNFa por ELISA.
Método em Ratos
Ratos machos Lewis da Charles River Laboratoriessão pré-tratados várias vezes com o composto ou veiculo.Após um período de tempo determinado de pré-tratamento, osratos receberam LSP (lipopolissacarideo de Escherichia coliSorotipo 055-B5, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) 3,0 mg/kgintraperitoneamente. Os ratos foram sacrificados porinalação de CO2 e o sangue integral heparinizado é coletadode cada rato por punção cardíaca de 90 minutos após ainjeção de LPS. As amostras de sangue são centrifugadas e oplasma coletado para análise por ELISA quanto aos niveis deTNFa.
Método ELISA
Os niveis de TNFa foram medidos usando um ELISAintercalado, 01ivera e outros, Circ. Shock, 37, 301-306,(1992), cuja revelação é incorporada como referência em suatotalidade aqui, usando um TNFa antimurino monoclonal dehamster (Genzyme, Boston, MA) como o anticorpo de captura eum antimurino TNFa de coelho policlonal (Genzyme) como osegundo anticorpo. Para determinação, um anticorpoanticoelho de cabra conjugado com peroxidase (Pierce,Rockford, IL) foi adicionado, seguido por um substrato paraperoxidase (1 mg/mL de ortofenilenodiamina com peroxido deuréia a 1%) . Niveis de TNFa nas amostras de plasma de cadaanimal foram calculados de uma curva padrão gerada com TNFade murino recombinante (Genzyme).
Produção de Citocina Estimulada por LPS em SangueHumano Integral
Ensaio: As concentrações do composto de testeforam obtidas em concentrações de 10 X e LPS preparado em 1ug/mL (concentração final de 50 ng/mL LPS) e adicionado emvolumes de 50 |iL aos tubos Eppendorf de 1,5 mL. Sangueintegral humano heparinizado foi obtido de voluntários saudáveis e foi dispensado em tubos Eppendorf ou placas demúltiplos poços contendo compostos e LPS em volumes de 0,2-0,4 mL e os tubos incubados a 37 °C. Em alguns estudos, ocomposto foi incubado com sangue por até 30 minutos antes daadição de LPS. Seguindo-se uma incubação de 4 horas, ostubos ou placas foram centrifugados para remover células e oplasma foi retirado e congelado a -80°C.
Medição de Citocina: IL-beta e/ou TNFalfa foramquantificados usando um ELISA padronizado ou tecnologiasemelhante. As concentrações de IL-beta ou TNFalfa foram determinadas de curvas padrão da citocina apropriada evalores de IC50 para o composto de teste (concentração queinibiu 50% da produção de citocina estimulada por LPS) foramcalculados por análise de regressão linear.
Resultados
Os compostos seriam considerados ativos nesseensaio se eles demonstrassem um IC50 inferior a 10 |iM atécerca de um IC50 inferior a 0, 0001 uM.
Compostos representativos da fórmula (I) e (Ia)conforme descrito nos Exemplos 7 (c), 8 (c), 9, 10(e), 11, 13,14, 17, 18, 23(c) e (e) , 24, 26, 28, 29(c), 53, 58, 69-72,74-76, 78, 91, 115, 118 (c) , 119, 121, 123, 124, 126, 127,130, 131, 133, 136-140, 142, 144, 146, 163 (a) e (c) , 165-167, 169-176, 180-181, 184, 192, 205, 206, 211, 213- 219, e223, 224 foram testados no ensaio acima e foi verificado queeram ativos.
Os compostos dos Exemplos 66-68, 73, 117, 128-129,141, 143, 161, 162, 163(b), e 226 demonstraram um IC50superior a 1,0 |a,M nesse ensaio. 0 Exemplo 111 (c) mediantemúltiplas operações forneceu uma faixa de dados, variando deum IC50 de 0, 040 uM a um IC5o superior a 0,1 |J.M nesse ensaio.Embora fosse verificado que esses compostos inibiram mais de50% em 1 ]iM de TNF-alfa, seria esperado que alguns dessescompostos mediante reteste com concentrações aumentadasalcançassem uma inibição de 50%.
Ensaio de CSBP/p38 Cinase
Esse ensaio mede a transferência catalisada deCSBP/p38 cinase de 32P a partir de [a-32P]ATP para residuo detreonina em um peptideo derivado de receptor de fator decrescimento epidérmico (EGFR) (T669) com a seguinteseqüência: KRELVEPL TPSGEAPNQALLR (residuos 661-681). (VideGallagher e outros, "Regulation of Stress Induced CytokineProduction by Piridinyl Imidazoles: Inhibition of CSBPKinase", BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64).
As reações foram realizadas em uma placa de 96poços de fundo redondo (da Corning) em um volume de 30 mL.As reações continham (na concentração final): 25 mM Hepes,pH 7,5; 8 mM MgCl2; 0,17 mM ATP (o Km[ATP] de p38 (vide Lee eoutros, Nature 300, n72 pg. 639-746 (Dezembro de 1994)); 2,5uCi de [g-32P] ATP; 0,2 mM de ortovanadato de sódio; 1 mMDTT; 0,1% BSA; 10% glicerol; 0,67 mM de peptideo T669; e 2-4 nM de p38 expresso em levedura, ativado e purificado. Asreações foram iniciadas por adição de [gama- P]Mg/ATP eincubadas por 25 minutos a 37°C. Os inibidores (dissolvidosem DIVISO) foram incubados com a mistura de reação em gelo por30 minutos, antes da adição de 32P-ATP. A concentração deDMSO final era de 0, 16%. As reações foram terminadas poradição de 10 jiL de um ácido fosfórico a 0,3 M, e peptideofosforilado foi isolado das reações por captura do mesmo emfiltros de p81 fosfocelulose. Os filtros foram lavados comácido fosfórico a 7 5 mM e P incorporado foi quantificadousando contador de cintilação beta - Sob essas condições, aatividade especifica de p38 foi 400-450 pmol/pmol de enzimae a atividade foi linear por até 2 horas de incubação. Osvalores de atividade cinase foram obtidos após subtraçãodos valores gerados na ausência do substrato queconstituíram 10-15% dos valores totais.
Ensaio de ligação de cinase em anisotropiafluoresceinica - Volume Padrão
A enzima cinase, ligante fluorescente e umaconcentração variável de composto de teste são incubados emconjunto para alcançar o equilíbrio termodinâmico sobcondições, tais que, na ausência do composto de teste, oligante fluorescente seja significativamente ligado a enzima(>50%) e na presença de concentração suficiente (> lOx Ki)de um inibidor potente de anisotropia do ligantefluorescente não ligado seja mensuravelmente diferente dovalor de ligação.
A concentração da enzima cinase seriapreferivelmente > 2 x Kf. A concentração de ligantefluorescente necessária dependerá da instrumentação usada, edas propriedades fluorescentes e fisico-quimicas. Aconcentração empregada deve ser inferior aquela concentraçãoda enzima cinase e preferivelmente inferior à metade daconcentração da enzima cinase.
O ligante fluorescente é o composto que se segue:
<formula>formula see original document page 451</formula>
que e derivado de 5-[2-4-aminometilfrnil)-5-piridin-4-il-lH-imidazol-4-il]-2-clorofenol e rodaminaverde.
P38a recombinante humano foi expresso como umaproteina GST-alvejada. Para ativar essa proteina, 3,5 |aM dep38a foram incubados em 50 mM de Tris-HCl, pH 7,5, 0,1 mM deEGTA, 0,1% de 2-mercaptoetanol, 0,1 mM de vanadato de sódio,10 mM de MgAc, 0,1 mM de ATP com 200 nM de MBP-MKK6 DD a30°C por 30 minutos. Seguindo-se a ativação, p38ot foipurificado novamente e a atividade avaliada usando um ensaiode ligação de filtro padrão.
Protocolo: Todos os componentes foram dissolvidosem tampão da composição 62,5 mM de HEPES, pH 7,5, 1,25 mM deCHAPS, 1 mM de DTT, 12,5 de mM MgCl2 com concentraçõesfinais de 12 nM de p38a e 5 nM de ligante fluorescente. 30(iL dessa mistura de reação são adicionados aos poçoscontendo 1 jiL de várias concentrações do composto de teste(0,28 nM - 16,6 pM final) ou veiculo DMSO (3% final) emplaca de microtitulação preta de 384 poços NUNC eequilibrados por 30-60 minutos a temperatura ambiente.Anisotropia fluoresceinica é lida em Molecular DevicesAcquest (excitação de 485 nm/emissão de 535 nm) .
Definições:
KL = constante de dissociação para ligação doinibidor
Kf = constante de dissociação para união deligante fluorescente
Ensaio de volume baixo de ligação de cinase emanisotropia fluoresceinica
A enzima cinase, ligante fluorescente e umaconcentração variável de composto de teste são incubados emconjunto para alcançar o equilíbrio termodinâmico sobcondições, tal que, na ausência do composto de teste oligante fluorescente é significativamente ligado à enzima(>50%) e na presença de uma concentração suficiente (>10 xKL) de um inibidor de anisotropia do ligante fluorescentenão ligado é mensuravelmente diferente do valor ligado.
A concentração de enzima cinase seriapreferivelmente de 2 x Kf. A concentração de ligantefluorescente necessária dependerá da instrumentação usada edo fluorescente e propriedades fisico-quimicas. Aconcentração usada deve ser inferior à concentração daenzima cinase e preferivelmente inferior a metade daconcentração de enzima cinase.
O ligante fluorescente é o composto que se segue:
<formula>formula see original document page 453</formula>
que é derivado de 5-[2-(4-aminometilfenil)-5-piridin-4-il-lH-imidazol-4-il]-2-clorofenol e rodaminaverde.
P38a recombinante humano foi expresso como umaproteína GST-alvejada. Para ativar essa proteína, 3,5 [iM dep38a foram incubados em 50 mM de Tris-HCl, pH 7,5, 0,1 mM deEGTA, 0,1% de 2-mercaptoetanol, 0,1 mM de vanadato de sódio,10 mM de MgAc, 0,1 mM de ATP com 200 nM de MBP-MKK6 DD a30°C por 30 minutos. Seguindo-se a ativação, p38a foipurificado novamente e a atividade avaliada usando um ensaiode ligação de filtro padrão.
Protocolo: Todos os componentes foram dissolvidosem tampão da composição 62,5 mM de HEPES, pH 7,5, 1,25 mM deCHAPS, 1 mM de DTT, 12,5 de mM MgCl2 com concentraçõesfinais de 12 nM de p38ot e 5 nM de ligante fluorescente. 30fiL dessa mistura de reação são adicionados aos poçoscontendo 1 uL de várias concentrações do composto de teste(0,02 nM - 25 uM final) ou veiculo DMSO (1,7% final) emplaca de microtitulação preta de 384 poços de volume baixoGreiner e equilibrados por 30-60 minutos a temperaturaambiente. Anisotropia fluoresceinica é lida em MolecularDevices Acquest (excitação de 485 nm/emissão de 535 nm) .
Definições:
Ki = constante de dissociação para ligação do inibidor
Kf = constante de dissociação para união deligante fluorescente
Foi observado que existem dois formatos de ensaiomostrados acima para o ensaio de ligação de cinase anisotropia fluoresceinica. A única diferença entre essesdois ensaios é o volume usado e o tipo de placa. Foidemonstrado que não existe diferença na potência entre osdois formatos e que os ensaios são consideradosequivalentes. Os resultados descritos aqui podem ter sidorealizados em cada formato de ensaio e não são diferenciadoscomo para os mesmos.
Resultados:
Os compostos são considerados ativos nesse ensaiose eles demonstram um pICso superior a 4,6 até cerca de um pIC50 de 9,0.
Os compostos representativos da fórmula (I) e (Ia)conforme descritos nos Exemplos 1(d), l(g), 2 (b), 3(b),4(c), 5, 6(b), 7(c), 7 (d), 8 (c) , 10(b), (c) e (e) , 11 a 14,15(a),(b), e (c) , 16 to 18, 19(b), 20, 21 (a) e b) , 22,23(c), (d), e (e) , 24 a 26, 27(b), 28, 29(c), 30(c), 31(b),32, 33(b), 34(d), 35 a 37, 38(b), 39 a 55, 57 a 60, 62 a 83,85, 86(c), 87(b), 88(c), 89 a 95, 96(b), 117, 118(c), 119 a140, 142 a 148, 149(a) e (c), 150 to 152, 154, 155, 156(a),(b) e (c), 157 a 159, 161, 163(a), (b) e (c), 164 a 226 sãoativos nesse ensaio.
Os Compostos dos Exemplos 19(3), 97, 98, 100 a103, 104 (c), 105 a 108, 110, 153, 160 demonstrou um pIC50 aparente inferior a 4,8 nesses ensaio.
0 composto do Exemplo 84 mediante múltiplasoperações proveu uma faia ampla dos dados, variando de 5,3 amenos de 5,75 de um pIC50 nesse ensaio. Os compostos dosExemplos 99, 141, e 162 mediante múltiplas operações forneceram uma ampla faixa de dados, variando de 5,9 a menosde 4,8 de um pICso nesse ensaio.
ENSAIO TR-FRET
Ensaio Padrão de Cinase de Transferência de Energia por Ressonância Fluoresceinica Decomposta com o Tempo
P38a humano recombinante foi expresso como umaproteina alvej ada His. Para ativar essa proteína, 3 pM dep38a inativado foram incubados em 200 mM de Hepes, pH 7,4,625 mM de NaCl, 1 mM de DTT com 27 nM de MKK6 ativo(Upstate) , 1 mM de ATP e 10 mM de MgCl2- A atividade de p38aativado por MKK6 foi avaliada usando um ensaio detransferência de energia por ressonância fluoresceinicadecomposta com o tempo (TR-FRET).
GST-ATF2-biotinilado (residuos 19-96, 400 nMfinal), ATP (125 M final) e MgCl2 (5 mM final) no tampão deensaio (40 mM HEPES pH 7,4, 1 mM DTT) foram adicionados aospoços contendo 1 jiL de várias concentrações do composto ouveiculo DMSO (3% final) em placa preta de 384 poços NUNC. Areação foi iniciada por adição de p38 ativado com MKK6 (100pM final) para fornecer um volume total de 30 (iL. A reaçãofoi incubada por 120 minutos a temperatura ambiente, entãoterminada por adição de 15 p,L de 100 mM de EDTA pH 7,4. 0reagente de detecção (15 |iL) em tampão (100 mM HEPES, pH7,4, 150 mM de NaCl, 0,1% peso/volume de BSA, 1 mM DTT)contendo anticorpo policlonal ATF2-71-antifosfotreonina(Ce11 Signalling Technology, Beverly Massachusetts, USA)rotulado com quelato de W-1024 europio (Wallac OY, Turku,Finlândia), e estreptavidina rotulada com APC (Prozyme, SanLeandro, Califórnia, USA) foi adicionada e a reação foiadicionalmente incubada por 60 minutos a temperaturaambiente. O grau de fosforilação de GST-ATF2 foi medidousando uma leitora de placa Packard Discovery (Perkin-ElmerLife Sciences, Pangbourne, Reino Unido) como uma razão desinal de 665 nm de transferência de energia especifico parao sinal de 620 nm de europio de referência.
Ensaio de Volume Baixo de Cinase de Transferênciade Energia por Ressonância Fluoresceinica Decomposta com o Tempo
P38a humano recombinante foi expresso como umaproteína alvejada His. Para ativar essa proteina, 3 |iM dep38ct inativado foram incubados em 200 mM de Hepes, pH 7,4,625 mM de NaCl, 1 mM de DTT com 27 nM de MKK6 ativo(Upstate), 1 mM de ATP e 10 mM de MgCl2. A atividade de p38aativado por MKK6 foi avaliada usando um ensaio detransferência de energia por ressonância fluoresceinicadecomposta com o tempo (TR-FRET).GST-ATF2-biotinilado (resíduos 19-96, 4 00 nMfinal), ATP (125 |iM final) e MgCl2 (5 mM final) no tampão deensaio (40 mM HEPES pH 7,4, 1 mM DTT) foram adicionados aospoços contendo 0,1 (J.L de várias concentrações do composto ou veículo DMSO (1,7% final) em placa preta de 384 poços devolume baixo Greiner. A reação foi iniciada por adição dep38a ativado com MKK6 (100 pM final) para fornecer um volumetotal de 6 |iL. A reação foi incubada por 120 minutos atemperatura ambiente, então terminada por adição de 3 |iL de reagente de detecção em tampão (100 mM HEPES, pH 7,4, 150 mMde NaCl, 0,1% peso/volume de BSA, 1 mM DTT, 100 mM de EDTA)contendo anticorpo policlonal ATF2-71-antifosfotreonina(Cell Signalling Technology, Beverly Massachusetts, USA)rotulado com quelato de W-1024 europio (Wallac OY, Turku,Finlândia), e estreptavidina rotulada com APC (Prozyme, SanLeandro, Califórnia, USA) . A reação foi adicionalmenteincubada por 60 minutos a temperatura ambiente. O grau defosforilação de GST-ATF2 foi medido usando uma leitora deplaca BMG Rubystar (BMG, Reino Unido) como uma razão desinal de 665 nm de transferência de energia específico parao sinal de 620 nm de európio de referência.
Foi observado que existem dois formatos de ensaiomostrados acima para o ensaio de cinase de transferência deenergia de ressonância fluoresceínica decomposta com otempo. A única diferença entre esses dois ensaios é o volumeusado e o tipo de placa. Foi demonstrado que não existediferença na potência entre os dois formatos, e que osensaios são considerados como sendo equivalentes. Osresultados descritos aqui podem ter sido realizados em cadaformato de ensaio e não são diferenciados como para osmesmos.
Resultados
Os compostos seriam considerados ativos nesseensaio se eles demonstrassem um pICso superior a 4,6 atécerca de um pIC5o superior a 10,0.
Compostos representativos da fórmula (I) e (Ia)conforme descritos nos Exemplos 1(d), 5, 7(c), 8c, 9, 11,13, 15(c), 16, 17, 19(b), 20, 21 (a), 21(b), 22, 24, 26,29(c), 30(c), 31(b), 32, 33 (b), 34(d), 35 a 37, 38(b) , 39 a55, 58, 59, 62 a 85, 86(c), 87(b), 88(c), 89 a 95, 96(b), 98a 101, 103, 106, lll(c), 112 a 116, 118 (c), 119 a 140, 142 a147, 149(a), 149(c), 150 a 152, 156(a),(b) e (c), 157 a 226,227(b), 228(b), 229, 230(b) foram testados no ensaio acima everificado serem ativos.
Os compostos dos Exemplos 18 e 1 (g) mediantemúltiplas operações forneceram uma ampla faixa de dados,variando de 8,1 a menos de 4,8 de um pICso nesse ensaio. Oscompostos dos Exemplos 117, 108, 106, 104 (c) , 102, 97mediante múltiplas operações forneceram uma ampla faixa dedados, variando de 6,8 a menos de 5,8 de um pIC5o nesseensaio. Os compostos dos Exemplos 105, 107 e 110demonstraram um pIC50 de < 5,8 nesse ensaio. O composto doExemplo 27(b) demonstrou um pIC5o < 4,8 nesse ensaio.
Para os fins aqui do ensaio HTRF e do ensaio deligação de cinase em anisotropia fluoresceinica:
pIC50 IC50 (nM) IC50 (uM)4,00 100.000,0 100
5,00 100.000,0 10
6,00 1.000,0 1
7,00 100,0 0,1
8,00 10,0 0,01
9,00 1,0 0,001
10,00 0,1 0,0001
Produção de 1L-8 estimulada por TNF a partir de neutrófilos humanos
Os efeitos dos compostos de teste na produção deIL-8 estimulada por TNF a partir dos neutrófilos humanos émedida como se segue. Os neutrófilos são preparados dosangue obtido de doadores que deram o consentimento usandométodos padrão. O sangue é coletado em seringasheparinizadas e acomodado em camadas sobre histopaque (30mL/2 0 mL) . Seguindo-se a centrifugação, o precipitado de célula vermelha é ressuspenso em PBS e purificado sobre umgradiente de dextrano. Células de hemácias são usadas comágua por 4 0 segundos, os granulócitos restantes sãocoletados por centrifugação e ressuspensos em 1,5 X IO6células/mL. As células são adicionadas (0,5-1 mL) às placasde 48 poços já contendo composto em concentração final de1.000X em DMSO puro ou DMSO a 10% em RPMI1640 com FBS a 10%.TNF (concentração final 100 ng/mL) é empregado como oestimulo. As células são incubadas por cerca de 20 horas a37 °C, CO2 a 5%. Os niveis de IL-8 no sobrenadante isento decélula são determinados por ELISA intercalado e a inibiçãoem relação ao controle com DMPO, porém sem composto écalculada.
Resultados
Os compostos seriam considerados ativos nesseensaio se eles demonstrassem um IC50 de menos de 10 uM atécerca de um IC5o inferior a 0, 0001 jaM e foram classificadosem concentrações de até 100 nM.
Compostos representativos das fórmulas (I) e (Ia)são descritos em Exemplos 2 (b) , 3 (b) , 7 (c) e (d), 8 (c) , 9,11-14, 15(c), 16-18, 19(b), 20, 21(b), 22, 23(c) e (e), 24,26, 27(b), 28, 29(c), 30(c), 31(b), 32, 33 (b), 34(d), 35-37,38(b), 39-48, 51-55, 58, 63-64, 70, 74-83, 85, 86(c), 87(b),88(c), 89, 91-95, 111(c), 114, 117, 120-122, 124, 127, 130,148, 151, 177-180, 182-189, 194, 196, 198, 200-201, 203-204,227(b), e 230(a) foram testados no ensaio acima everificados como sendo ativos.
Os compostos dos Exemplos 4 (c), 5, 6 (b), 15 (b),23(d), 49-50, 62, 65, 84, 90, 96(b), 98- 101, 103, 104 (c) ,105-110, 113, 116, 125, 146, 149(c), 152-155, 156(a),156(b), 156(c), 159, 160, 197, 228(b), 229, e 230(b)demonstraram um IC50 superior a 0,1 \iM nesse ensaio. Essesúltimos compostos foram classificados em uma concentraçãosuperior diferente em relação ao grupo acima. Embora tenhasido observado que esses compostos inibem a produção de IL-8em mais de 50% em 100 nM, seria esperado que alguns deles,após reteste, apresentassem concentrações crescentes paraalcançar inibição de 50%.
Os compostos dos Exemplos 71 e 72 demonstraram umIC50 superior a 0,001 uM nesse ensaio. Esses últimoscompostos foram classificados em uma concentração superiordiferente do grupo acima.
Os compostos dos Exemplos l(g), 15 (a), 19(a)mediante múltiplas operações forneceram uma faixa ampla dedados, variando de um IC50 de 0,04 (iM a um IC50 superior a0,1 uM nesse ensaio. O Exemplo 115 mediante múltiplasoperações forneceu uma faixa ampla de dados, variando de umIC50 de menos de 0, 001 jaM a mais de 0,1 uM nesse ensaio.Embora seja verificado que esses compostos não inibam aprodução de IL-8 em mais de 50% em 100 nM, seria esperadoque alguns deles, mediante reteste e em concentraçõescrescentes, alcançassem 50% de inibição.
Modelo de Neutrófilos de LPS em RatosO efeito dos compostos no influxo de neutrófilospara o pulmão em ratos desafiados com LPS é avaliado como sesegue. O composto de teste é suspenso em uma das soluçõesque se seguem: 0,5% de Tween 80/PBS, 0,5% de Tween80/salmoura, 10% de EtOH/salmoura (com pH ajustado para 2,0ou 8,0 com HC1 ou não ajustado), Salmoura @pH 2,0, 6,5 ou8,0, 0,5% de Tragacanto, 1% de DMSO/20% deEncapsina/Salmoura, ou Tragacanto acidificado a 5%. 0processo de suspensão pode ser auxiliado pelo emprego de umhomogeneizador de vidro. Para administração intratraqueal,os animais são anestesiados por inalação de isoflurano ecolocados em uma posição de supino, a traqueia é intubadacom uma agulha de ga vagem de aço (3,81 cm, calibre 22,esfera pequena) ou um Aerosolizador Microaspersor Penn-Century (modelo 1A-1B) e 2 00 jal de solução de dosagem sãoliberados. Os animais são visualmente monitorados durante oprocesso de recuperação, o que tipicamente ocorre dentro dedois minutos.
Os ratos tratados com o composto ou veiculo (15minutos - 24 horas de pré-tratamento) são expostos a umaerossol de LPS (100 |ag/mL) por 15 minutos. Quatro horasmais tarde os ratos sofrem eutanásia- com pentobarbital (100mg/kg, i . p.) e as vias aéreas são lavadas com 5 lavagens de5 mL de salmoura tamponada com fosfato. As células colhidassão manchadas (Diffquick) e contadas para determinar osdados de células totais e diferenciais. Em um estudo tipico,macrófagos representam 40-70% das células totais e célulaspolimorfonucleares 30-60% das células totais. A inibição dosniveis de neutrófilos em relação aos não controles decomposto é calculada com base nas contagens diferenciais.
O ensaio possui condições variadas, tais como,concentração, tempo de pré-tratamento, forma do composto(cristalina, amorfa, sais, micronizada) e uma aplicaçãoúmida ou seca do composto. Os dados são obtidos como % deinibição usando uma concentração especifica e tempo de pré-tratamento. Embora tenha sido verificado que o número decompostos não é estatisticamente significativo (p > 0,05),espera-se que, mediante o reteste tanto com concentraçõescrescentes e/ou uma alteração no tempo de pré-tratamento quealguns deles possam alcançar significado estatístico (p <0,05) .
Os compostos representativos da invenção foramtestados nesse ensaio.Foi verificado que os compostos dos Exemplos 8(c) ,11, 29(c), 36, 40, 42, 70, 71, 72, 91, 92, 112, 118 (c), 119,120, 127, 137, 138, 140, 144, e 200 possuem uma inibiçãoestatisticamente significativa de neutrófilos em pelo menosuma das faixas de condições testadas nesse ensaio.
Foi verificado que os compostos dos Exemplos 9,17, 23(e), 24, 28, 32, 34 (d) , 37, 39, 53, 57, 60, 86(c),87(b), 93, 124, 134, 148, 151, 166, 172, 176, e 179 possueminibição estatisticamente não significativa de neutrófilosem pelo menos uma das faixas de condições testadas nesseensaio.
Foi verificado que os compostos dos Exemplos 7(c) ,23(c), 26, 43, 60, 174, e 175 são inativos nesse exemplo.
TNF-a no Ensaio de Lesão Cerebral Traumática
Esse ensaio prove exame da expressão do fator RNAmna necrose tumoral em regiões especificas do cérebro quesegue lesão cerebral traumática (TBI) por percussão defluido lateral induzida experimentalmente em ratos. Uma vezque TNF-a é capaz de induzir o fator de crescimento do nervo(NGF) e estimular a liberação de outras citocinas dosastrócitos ativados, essa alteração pós-traumática naexpressão gênica de TNF-a desempenha um papel importante emambas resposta aguda e regenerativa ao trauma do CNS. Umensaio apropriado pode ser encontrado no WO 97/35856 cujarevelação é incorporada aqui como referência.
Modelo de Lesão de CNS para RNAm de IL-b
Esse ensaio caracteriza a expressão regional deRNAm de interleucina-lp (IL-ip) em regiões especificas docérebro seguindo-se lesão cerebral traumática (TBI) porpercussão de fluido lateral experimental em ratos. Osresultados desses ensaios indicam que seguindo-se a TBI, aexpressão temporal de RNAm de IL-ip é regionalmenteestimulada em regiões cerebrais especificas. Essasalterações regionais nas citocinas, tais como, IL-lpdesempenham um papel nas seqüelas patológicas eregenerativas pós-traumáticas da lesão cerebral. Um ensaioapropriado pode ser encontrado no WO 97/35856 cuja revelaçãoé incorporada aqui como referência.
Ensaio de Angiogênese
O WO 97/32583, cuja revelação é incorporada aquicomo referência, descreve um ensaio para determinação deangiogênese inflamatória que pode ser usado para mostrar quea inibição da citocina aliviará a destruição do tecido daproliferação excessiva ou inapropriada dos vasos sangüíneos.
Ensaio de Rinovirus/Influenza
Linhagens celulares, sorotipo 39 de rinovirus evirus influenza A/PR/8/34 foram adquiridos da American TypeCulture Collection (ATCC). Células BEAS-2B foram cultivadasde acordo com as instruções providas pela ATCC usando BEGM(meios de crescimento epitelial brônquico) adquirido daClonetics Corp. Culturas de células HELA, usadas paradetecção e titulação de virus, foram mantidas em meiosessenciais mínimos de Eagle contendo soro bovino fetal a10%, 2 mM de 1-glutamina e 10 mM de tampão HEPES (MEM).
Uma modificação do método reportado por Subauste eoutros, Supra,' para infecção in vitro de células epiteliaisbrônquicas humanas com rinovirus foi usada nesses estudos.Células BEAS-2B (2 x 105/poço) foram cultivadas em poçosrevestidos com colágeno por 24 horas antes da infecção comrinovirus. Sorotipo 39 de rinovirus foi adicionado àsculturas celulares em incubação por 1 hora a 34°C, após oque o inócuo foi substituído com meios frescos e as culturasforam incubadas por mais 72 horas a 34 °C. Os sobrenadantescoletados em 72 horas após infecção foram analisados quantoa concentração da píroteina citocina por ELISA usando kitsdisponíveis comercialmente (R&D Systems). 0 rendimento dosvirus foi também determinado dos sobrenadantes da culturausando um ensaio de microtitulação em culturas de célulasHELA {Subauste e outros supra 1995) . Nas culturas tratadascom inibidores de p38 cinase, o medicamento foi adicionado 30minutos antes da infecção. Os estoques de compostos foram pre-parados em DMSO (10 mM de medicamento) e armazenados a -20°C.
Para detecção da p38 cinase, as culturas foramincubadas em meios basais sem fatores de crescimento eaditivos para reduzir os niveis endógenos de p38 cinaseativada. As células foram colhidas em vários pontos de tempoapós adição do rinovirus. A detecção de p38 cinasefosforilada por tirosina e por immunoblot foi analisada porum kit comercialmente disponível e foi realizada de acordocom as instruções do fabricante (PhosphoPlus p38 MAPKAntibody Kit: New England BioLabs Inc.).
Em alguns experimentos, células BEAS-2B foraminfectadas com virus influenza (cepa A/PR/8/34) ao invés dorinovirus. O sobrenadante da cultura foi colhido 48 e 72horas após infecção e testado por ELISA quanto a citocina,conforme descrito acima.
Células e Virus: Influenza A/PR/8/34 subtipo H1N1(VR-95 American Type Culture Collection, Rockville, MD) foidesenvolvido na cavidade alantóica de ovos de galinha com 10dias. Após a incubação a 37°C, e refrigeração por duas horase meia a 4°C, o fluido alantóico foi colhido, resfriado ecentrifugado (1.000 rcf; 15 minutos, 4 °C) para remover ascélulas. O sobrenadante foi aliquotado e armazenado a -70°C.A titulação da cultura de estoque do virus foi de 1,0 x 1010Tissue Culture Infective Dose/mL (TCID50) .
Procedimento de Inoculação: Camundongos fêmeaBalb/cAnNcrlBr de quatro semanas de idade foram obtidos naCharles River, Raleigh, NC. Os animais foram infectadosintranasalmente. Os camundongos foram anestesiados porinj eção intraperitoneal de Cetamina (40 mg/kg; Fort DodgeLabs, Fort Dodge, Ia) e Xilazina (5 mg/kg; Miles, ShawneeMission, Ks) e então inoculados com 100 TCID50 de PR8diluido em PBS em 2 0 |iL. Os animais foram observadosdiariamente quanto a sinais de infecção. Todos os estudos deanimais foram aprovados pela SmithKline BeechamPharmaceuticals Institutinal Animal Care and Use Committee.
Titulação do Virus: Em vários tempos após ainfecção, os animais foram sacrificados e os pulmões foramcolhidos de forma asséptica. Os tecidos foram homogeneizadosem ampolas contendo 1 micron de microesferas de vidro(Biospec Products, Bartlesville, OK) e 1 mL de meioessencial minimo da Eagle. Fragmentos celulares foram limpospor centrifugação a 1.000 rcf por 15 minutos a 4°C, e ossobrenadantes foram diluídos em série em células de rimcanino Madin-Darby (MDCK). Após 5 dias de incubação a 37°C(C02 a 5%), 50 |iL de hemácias de pintinhos a 0,5% foramadicionadas por poço, e a aglutinação foi lida após 1 hora atemperatura ambiente. A titulação do virus é expressa comodose infecciosa de cultura de tecido a 50% (TCID50)calculada por regressão logística.
ELISA: Os niveis de citocina foram medidos porELISA quantitativo usando kits disponíveis comercialmente.Amostras de ouvido foram homogeneizadas usando um minser detecido em PBS. Fragmentos celulares' foram limpos por cen-trif ugação a 14.000 rpm por 5 minutos. As concentrações decicotocina e limites foram determinados conforme descrito pelofabricante; IL-6, IFN-y e KC (R&D Systems, Minneapolis, MN).
Ensaio de Mieloperoxidase: A atividade damieloperoxidase (MPO) foi determinada cineticamente conformedescrito por Bradley e outros (1982) . Em resumo, córneas decoelho foram homogeneizadas em Brometo de HexadecilTrimetil-Amônio (HTAB) (Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo)que foi dissolvido em tampão fosfato de potássio 0,5 m (J.T.Baker Scientific, Phillipsburg, NJ) . Seguindo-se ahomogeneização, as amostras foram submetidas aocongelamento-descongelamento-sonicação (Cole-Parmer 8853,Cole-Parmer, Vernon Hills, II) 3 vezes. As suspensões foramentão limpas por centrifugação a 12.500 x g por 15 minutos a4 °C. A atividade enzimática de MPO foi determinada poralteração colorimétrica em absorvência durante uma reação dedicloridrato de O-Dianisidina (ODI) 0,175 mg/mL (SigmaChemical Co. St. Louis, Mo) com 0, 0002% de Per oxido dehidrogênio (Sigma Chemical Co. St. Louis, Mo) . Foramrealizadas medições com o emprego de um EspectrofotômetroBeckman Du 640 (Fullerton, Ca), ajustado com um dispositivode controle de temperatura. 50 jaL de material a seremensaiados foram adicionados a 950 |iL de ODI e alteração naabsorvência foi medida em um comprimento de onda de 4 60 nmpor 2 minutos a 25°C.
Pletisomografia de Corpo Todo: Camundongosinfectados com o virus influenza foram colocados em umacaixa de pletisomografo de corpo todo com um volume internode aproximadamente 350 mL. Um fluxo de ar diagonal de 1L/minuto foi aplicado à caixa e as alterações de fluxo forammedidas e registradas com o sistema de análise respiratóriae aquisição de dados Buxco XA (Buxco Electronics, Sharon,CT) . Foi permitido que os animais se aclimatassem à caixa depletisomografo por 2 minutos antes dos dados de fluxo de arserem registrados. As medições de fluxo de ar foramcalculadas como "Penh" (pausa melhorada). A "Penh" foimostrada anteriormente como sendo um indice de obstrução dasvias aéreas e correlaciona-se à pressão intrapleural. Oalgoritmo para o cálculo de "Penh" é como se segue: Penh =[(tempo de expiração/tempo de relaxamento)-1] x (fluxorespiratório máximo/fluxo de inspiração máximo) onde o tempode relaxamento é o periodo de tempo necessário para que 70%do volume da corrente sejam expirados.
Determinação da saturação do oxigênio nasartérias: Um oximetro de pulso Nonin, de 8.500 V, preso pelamão de um veterinário e com sensor lingual (Nonin Medicai,Inc., Plymouth, Mn) foi usado para determinar a porcentagemde saturação de oxigênio arterial diária, Sp02, conformedescrito (Sidwell e outros, 1992, Antimicrobial Agents andChemotherapy 36:473-476).
Dados adicionais e modificações de ensaio podemser encontrados no PCT/US00/25386, (WO 01/19322) depositadoem 15 de setembro de 200, cuja revelação é incorporada aquicomo referência em sua totalidade.
Todas as publicações, incluindo, porém nãolimitadas às patentes e pedidas de patente, citados nesserelatório descritivo são incorporados aqui como referência,como se cada publicação individual tivesse sido especifica eindividualmente indicada para ser incorporada aqui em suatotalidade.
A descrição acima revela completamente a invençãoincluindo as modalidades preferidas da mesma. Modificações eaperfeiçoamentos das modalidades especificamente reveladasaqui se encontram dentro do escopo das reivindicações que seseguem. Sem qualquer elaboração adicional, acredita-se queum versado na arte possa, usando a descrição precedente,utilizar a presente invenção em sua total extensão.Portanto, os Exemplos fornecidos aqui devem ser tidos comomeramente ilustrativos e não como uma limitação ao escopo dapresente invenção, de que forma for. - As modalidades dainvenção onde uma propriedade exclusiva ou privilégio éreivindicado são definidas como se segue.

Claims (134)

1. Composto da fórmula:<formula>formula see original document page 470</formula>CARACTERIZADO pelo fato de queG3 é NH;G4 é nitrogênio;Ri é C (Z)N (Rio' ) (CRi0R2o)vRb, C (Z) 0 (CRi0R20) vRb,N(Rio')C(Z) (CR10R20) vRb; N (R10 1 ) C (Z) N (Rio 1 ) (CRi0R20) vRb;ouN(Ri0' )OC(Z) (CRi0R2o)vRb;Ri' é independentemente selecionado em cada ocor-rência de halogênio, alquila Ci_4, alquila C1-4 substituídacom halo, ciano, nitro, (CR10R20) v' NRdRd' (CR10R20) v' C (0) Ri2, SR5,S(0)R5, S(0)2R5 ou (CRi0R2o)v'ORi3;Rb é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3_7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10, he-teroarila, heteoraril alquila C1-10, fração heterociclica ouheterociclil alquila C1-10, as frações excluindo hidrogênio,podem todas ser opcionalmente substituídas;X é R2, 0R2', S(0)mR2', (CH2)n,N(Rio,)S(0)mR2',(CH2)n'N (R10' )C(0)R2' , (CH2)n'NR4Ri4, (CH2) n (R2 ' ) (R2" ) , ouN (Rio ' ) -Rh-NH-C (=N-CN) NRqRq' ;Xi é N(R1X), 0, S(0)m ou CRi0R20;Rh é selecionado de uma alquila C1-10 opcionalmentesubstituída, -CH2-C (O) -CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-C (O) N (R10' ) CH2-CH2-, -CH2-N (R10') C (O) CH2-, -CH2-CH (OR10' ) -CH2, -CH2-C (O) 0-CH2-CH2-, ou -CH2-CH2-0-C (O) CH2-;Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, cicloalquenila C5-7, cicloal-quenil C5-7 alquila C1-10, arila, aril alquila Ci_i0, heteroa-rila, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclica ou hete-rociclil alquila C1-10, onde todas as frações, excluindo ohidrogênio são opcionalmente substituídas ou Rq e Rq' emconjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados formam umanel opcionalmente substituído de 5 a 7 elementos, o anelpodendo conter um heteroátomo adicional selecionado de oxi-gênio, nitrogênio ou enxofre;R2 é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila Cx-io, heteroa-rila, heteroaril alquila Ci_i0, uma fração heterociclica ouheterociclil alquila C1-10 e onde cada uma dessas frações ex-cluindo o hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ouR2 é a fração (CR10R2o) q'Xi (CR10R20) qC (Ai) (A2) (A3) ou(CR10R2o)q,C(A1)A2) (A3) ;R2' é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquilalquila C3_7, arila, arilalquila C1-10, heteroari-la, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclica ou hetero-ciclil alquila C1-10, e onde cada uma dessas frações, exclu-indo hidrogênio pode ser opcionalmente substituída;R2" é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila C1-10, heteroa-rila, heteroaril alquila Ci-io, uma fração heterociclica ouheterociclil alquila Ci-io, e onde essas frações excluindo ohidrogênio podem ser opcionalmente substituídas; ouonde R2" é a fração (CR10R20) tXi(CR10R2o)qC(Ai) (A2) (A3) ;Ai é uma alquila Ci_i0 opcionalmente substituída,heterociclico, alquila Ci_i0 heterociclica, heteroarila, he-teroaril alquila C1-10, arila ou aril alquila C1-10;A2 é uma alquila opcionalmente substituída, hete-rocíclico, alquila Ci_i0 heterociclica, heteroarila, heteroa-ril alquila C1-10, arila ou aril alquila C1-10;A3 é hidrogênio ou é uma alquila Ci_io opcionalmen-te substituída;R3 é alquila C1-10, cicloalquila C3-7, cicloalquilC3-7 alquila Ci_i0, arila, aril alquila Cx-io, heteroaril al-quila Ci-10 ou uma fração heterociclil alquila C1-10 e ondecada uma dessas frações pode ser opcionalmente substituída;R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquilaC3-7, cicloalquil C3_7 alquila C1-4, arila, aril alquila C1-4,heterociclico, alquila Ci_4 heterociclica ou uma fração hete-roaril alquila Ci_4, e onde cada uma dessas frações, excluin-do hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ou o R4 eR14 em conjunto com nitrogênio ao qual eles estão ligadosformam um anel heterociclico opcionalmente substituído de 4a 7 elementos, o anel contendo opcionalmente um heteroátomoadicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio;R4' e Ri41 são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila Ci_4, ou R4' e Ri41em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados formamum anel heterociclico de 5 a 7 elementos, o anel contendoopcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de NR9';R5 é independentemente selecionado em cada ocor-rência de hidrogênio, alquila Ci-4, alquenila C2-4, alquinilaC2-4 ou NR4'Ri4', excluindo as frações SR5 sendo SNR4' Ri4' ,S(0)2R5 sendo S02H e S(0)R5 sendo SOH;Rg1 é independentemente selecionado em cada ocor-rência de hidrogênio, ou alquila Ci_4;Rio e R2o são independentemente selecionados em ca-da ocorrência de hidrogênio ou alquila Ci~C4;Rio1 é independentemente selecionado em cada ocor-rência de hidrogênio ou alquila Ci-4;R11 é independentemente selecionado em cada ocor-rência de hidrogênio ou alquila Ci-4;Ri2 é independentemente selecionado em cada ocor-rência de hidrogênio, alquila Ci_4, alquila Ci_4 substituídacom halo, alquenila C2-4, alquinila C2_4, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila Ci-4, cicloalquenila C5-7, cicloalque-nil C5-7 alquila Ci_4, arila aril alquila Ci_4, heteroarila,heteroaril alquila Ci_4, heterociclila ou uma fração hetero-ciclil alquila Ci-4 e onde cada uma dessas frações, excluindoo hidrogênio pode ser opcionalmente substituída;R13 é independentemente selecionado em cada ocor-rência de hidrogênio, alquila Ci_4, halo alquila Ci_4 substi-tuída, alquenila C2_4, alquinila C2_4, cicloalquila C3-7, ci-cloalquil C3-7 alquila Ci-4, cicloalquenila C5-7, cicloalquenilC5-7 alquila C1-4, arila, aril alquila Ci_4, heteroarila, hete-roaril alquila C1-4, heterociclila ou uma fração heterociclilalquila C1-4 e onde cada uma dessas frações, excluindo hidro-gênio, pode ser opcionalmente substituída;Rd e Rdf são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de hidrogênio, alquila Ci_4, cicloalquilaC3-6, fração cicloalquil C3-6 alquila C1-4 e onde cada umadessas frações incluindo hidrogênio, pode ser opcionalmentesubstituída; ou Rd e Rdf em conjunto com o nitrogênio aoqual estão anexados formam um anel heterociclico opcional-mente substituído de 5 a 6 elementos, o anel contendo opcio-nalmente um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio,enxofre ou NR91 ;g é 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1, 2, 3ou 4 ;n1 é independentemente selecionado em cada ocor-rência de 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1 a 10;m é independentemente selecionado em cada ocorrên-cia de 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1 ou 2;q é 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1 a 10;q1 é 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1 a 6;t é um inteiro possuindo um valor de 2 a 6;v é 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1 ou 2;v1 é independentemente selecionado em cada ocor-rência de 0 ou um inteiro possuindo um valor e 1 ou 2;Z é independentemente selecionado em cada ocorrên-cia de oxigênio ou enxofre; ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou de-rivado fisiologicamente funcional do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que possui a fórmula (I) , ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisio-logicamente funcional do mesmo.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que possui a fórmula (Ia) , ou umsal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisio-logicamente funcional do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Ri é C (Z) N (Rior ) (CRi0R2o) vRb ouN (Rio 1 ) C ( Z ) (CR10R2o)vRb.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4,CARACTERIZADO pelo fato de que Ri é C(Z)N(Ri0?) (CR10R20) vRt>.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é selecionado de uma al-quila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmentesubstituída, arila opcionalmente substituída, aril alquilaCi-10 opcionalmente substituída ou uma cicloalquila C3-7 al-quila C1-10 opcionalmente substituída.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6,CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é alquila opcionalmentesubstituída, heteroarila opcionalmente substituída ou umaarila opcionalmente substituída.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7,CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é propila, isopropila, ti-azolila, fenila ou 4-F fenila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 6,CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é uma arila opcionalmentesubstituída ou fração aril alquila Ci_i0 e o anel arila subs-tituído independentemente em cada ocorrência uma ou mais ve-zes por halogênio, alquila, ciano, ORs, SR5, S(0)2R5/ C(0)Rj,C(0)ORj, -Z 1 - (CR10R20) s-Z ' , alquila Ci_i0 substituída com haloou uma arila opcionalmente substituída; e ondeR8 é independentemente selecionado em cada ocor-rência de hidrogênio, alquila C1-4, alquila C1-4 substituídacom halo, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-4, cicloalquenila C5-7, cicloalque-nil C5-7 alquila C1-4, arila, aril alquila C1-4, heteroarila,heteroaril alquila C1-4, heterociclila ou uma fração hetero-ciclil alquila Ci_4 e onde essas frações, excluindo hidrogê-nio, podem ser opcionalmente substituídas;Rj é independentemente selecionado em cada ocor-rência de hidrogênio, alquila C1-4, arila, aril alquila C1-4,heteroarila, heteroaril alquila Ci_4, fração heterociclica oualquila C1-4 heterociclica e onde essas frações, excluindohidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas;Z' é independentemente selecionado em cada ocor-rência de oxigênio ou enxofre;s é um inteiro possuindo um valor de 1, 2 ou 3,independentemente selecionado em cada ocorrência.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 9, CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é fenila, naftileno, 2-fluorfenila, 3-fluorfenila, 4-fluorfenila, 2,4-difluorfenila, 3,4-difluorfenila, 3,5-difluorfenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 3-cloro-4-fluorfenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 6-metil fenila, 2-metil fenila, 3-amino fenila, 3,4-dimetil fenila, 4-metil-3-fluorfenila, 4- trifluorfenila, 4-etoxifenila, 4-metoxifenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, 4-tiometilfenila, 4-acetilfenila, 4-dimetilaminofenila, benzi-la, fenetila, fenilpropila, 2,3-diflúor-benzila, 3,5-diflúor-benzila, bifenila, 41-fluorbifenila, 4-sulfonamido-2-metilfenila, 3-feniloxifenila, 4-feniloxifenila, 4-(l-piperidinilssulfonil)-fenila, ou 3-(aminocarbonil)fenila.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 6,CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é uma alquila Ci-io, ou umaalquila Ci_i0 substituída uma ou mais vezes, independentemen-te por halogênio, ciano, alcóxi, tiol ou hidróxi.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é metila, etila, propila,Isopropila, t-butila, butila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, heptila, 2-metilpropila, 2,2,2-trifluroetila, 2-fluoretila, cianometila, cianoetila, 2-metóxi-etila, 2-hidróxi propila, serinol ou etiltioetila.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 6,CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é uma heteroarila opcio-nalmente substituída, heteroaril alquila Ci_i0, heterociclicoou alquila Ci_i0 heterociclica.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13,CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é a fração 1,3-tiazol-2-ila, 5-metil-l,3-tiazol-2-ila, isoquinolina, 3-tiofeno, in-dol-5-ila, piridin-3-ila, piridiae-4-ila, indazolila, benzo-tiazolila, 2-metil-l,3-benzotiazol-5-ila, pirazol-3-ila, 4-morfolino, 2-furanila, 2-furanilmetila, 2-tienila, 2-tienilmetila, tetraidro-2H-piran-4ila, tetraidro-2H-piran-4-il metila, tetraidro-2-furanila, ou tetraidro-2-furanilmetila, 2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-ila, 1H-imidazol-4-ila ou lH-imidazol-4-il-etila.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é uma cicloalquila C3-7 op-cionalmente substituída ou cicloalquil C3-7 alquila C1-10.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15,CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é ciclopropila, ciclobuti-la, ciclopentila, cicloexila, ciclopropilmetila ou ciclopen-tilmetila.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 6,CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é selecionado de metil--1,3-benzotiazol-5-ila, 4'-flúor-3-bifenila, 4-flúor-fenila,-2-fluorfenila, 4-clorofenila, 3,5-difluorfenila, 3,4-difluorfenila, 2,4-difluorfenila, 4- fluorfenetila, 3-clorofenila, 3-cloro-4-fluorfenila, 4-acetilfenila, 4-trifluorfenila, 4-metil-3-flúor-fenila, 4-tiometilfenila, 4-etiloxifenila, 4-metoxifenila, 3-feniloxifenila, 3-metilfenila, 2-metilfenila, 5-metil-l,3-tiazol-2-ila, 3-piridinila, 4-piridinila, 4-cianofenila, 3-cianofenila, 4-(fenilcarbonil) fenila, lH-indazol-6-ila., ou 3-(aminossulfonil)fenila.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o Ri1 é independentemente se-lecionado de halogênio, alquila Ci_4 ou alquila C1-4 substitu-ída com halo.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18,CARACTERIZADO pelo fato de que os substituintes são indepen-dentemente flúor, metila ou CF3.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 18 ou-19, CARACTERIZADO pelo fato de que g é 1.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que X éS (0)mR2.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que X é(CH2)nNR4R14 ou (CH2)nN(R2') (R2«) .
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que X é (CH2)nNR4R14 e R4 e Ri4 sãoindependentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci_ioopcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída,aril alquila Ci_4 opcionalmente substituída, heterociclicoopcionalmente substituído, alquila Ci_4 heterociclica opcio-nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituídaou heteroaril alquila Ci_4 opcionalmente substituída.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 23,CARACTERIZADO pelo fato de que a alquila Ci-io pode ser subs-tituída uma ou mais vezes, independentemente em cada ocor-rência com NR4,Ri4l; halogênio, hidróxi, alcóxi, C (0) NR41 Ri4 1 ;ou NR41 C (O) alquila Ci_i0.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24,CARACTERIZADO pelo fato de que R4' e Ri41 ; são independente-mente selecionados de hidrogênio ou uma alquila Ci_4.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25,CARACTERIZADO pelo fato de que X é 3-(dietilamino)propilamino.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que X é (CH2)nNR4Ri4 e um de R4 eR14 é uma heteroaril alquila Ci-4 opcionalmente substituída ea fração heteroarila é selecionada de tienila, pirrolila,oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazoli-la, pirazolila, triazolila, piridazinila, pirimidinila, pi-razinila, benzoxazolila, benzimidazolila e benzotiazolila.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27,CARACTERIZADO pelo fato de que a fração heteroarila é sele-cionada de pirrolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, i-midazolila, benzoxazolila, benzimidazolila e benzotiazolila.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que X é (CH2)nNR4Ri4 e um de R4 eR14 é uma fração alquila Ci_4 heterociclica selecionada detetraidropirrol, tetraidropirano, tetraidrofurano, pirroli-nila, pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, indoli-nila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, diazepini-la, piperazinila e morfolino.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29,CARACTERIZADO pelo fato de que a fração alquila Ci-4 hetero-ciclica é selecionada de pirrolinila, pirrolidinila, piperi-dinila, piperazinila e morfolino.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que X é (CH2)nNR4Ri4 e R4 e Ri4 emconjunto com o nitrogênio ciclizam para formar um anel op-cionalmente substituído selecionado de pirrolidina, piperi-dina, piperazina e morfolina.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que o anel ciclizado R4 e Ri4 éopcionalmente substituído uma ou mais vezes independentemen-te por uma alquila opcionalmente substituída, uma arila op-cionalmente substituída, uma heteroarila opcionalmente subs-tituída, um heterociclico opcionalmente substituído,(CR10R2o)nN (Rio' )C(Z)OR7, ou NR^R^'.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32,CARACTERIZADO pelo fato de que os substituintes opcionaissão selecionados de fenila, pirrolidinila, morfolino, pipe-razinila, 4-metil-l-piperazinila, piperidinila, 2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-l-ila, 5-cloro-2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-l-ila, difenilmetila, metila, etila, propila,butila, amino, metilamino e dimetilamino.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que X é R2 e R2 é um anel hetero-ciclico opcionalmente substituído ou anel alquila heteroci-clico substituído uma ou mais vezes independentemente em ca-da ocorrência por heterociclico opcionalmente substituído,alquila heterociclica Ci-io, arila, aril alquila Ci_i0, alqui-la Cjl-io, (CR10R20) nNReRe 1 ou (CRi0R2o) nN (Rio ' ) C (Z) OR7 .
35. Composto, de acordo com a reivindicação 32,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado de 1,4'-bipiperin-l-ila, 4-metil-l,4'-bipiperin-l-ila, 4-piperidinilamino, 4-amino-l-piperidinila, 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino, 4-metil-l-piperazinila, (4-morfolinil)-1 -piperidinila, (4-metil-l-piperazinil)-1-piperidinila, 4-etil-l- piperazinila, (2-oxo-2, 3-diidro-lfí-benzimidazol-l-il)-1-piperidinila, 5-cloro-(2-oxo-2, 3-diidro-líí-benzimidazol-l-il) -1-piperidinila, 4- (1-pirrolidinil)-1-piperidinila, 4-(difenilmetil)-1-piperazinila, 4-metilhexaidro-lH-l,4-diazepin-l-ila, 4-propil-l-piperazinila ou 4-butil-l-piperazinila.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 35,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é 1,4'-bipiperin-l-ila, 4-(1-pirrolidinil)-1-piperidinila e 4-metil-l-piperazinila.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é opcionalmente substituí-do uma ou mais vezes, independentemente em cada ocorrênciacom alquila Ci_i0, alquila Ci_10 substituída com halo, alque-nila C2-io/ alquinila C2-io, cicloalquila C3_7, cicloalquil C3-7alquila C1-10, cicloalquenila C5-7, cicloalquenil C5-7 alquilaC1-10/ halogênio, -C(O), ciano, nitro, arila, aril alquila Ci-10, heterociclico, alquila C1-10 heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila C1-10, (CR10R20) nOR6, (CR10R20) nSH,(CRi0R2o)nS (0)mR7, (CRi0R2o)nN (R10 ' ) S (O) 2R7, (CR10R20) nNR4Ri4,(CRi0R2o)nCN, (CRi0R2o)nS (0)2NR4R14, (CR10R20) nC (Z) R6,(CRi0R2o)nOC (Z) R6, (CRi0R2o)nC (Z)OR6, (CRloR20) nC (Z) NR4Ri4;(CR10R2o)nN(Rio')C(Z)R6, (CR10R2o)nN (Rio')C (=N(Ri0) NR4Ri4,(CR10R20)nC (=NOR6)NR4R14, (CR10R20) n0C (Z ) NR4R14,(CRiOR20)nN (Rio' )C(Z)NR4R14, ou (CR10R2o) nN (Rio ' ) C (Z) OR7; e onden é selecionado independentemente em cada ocorrência de 0 ouum inteiro possuindo um valor de 1 a 10;R6 é selecionado independentemente em cada ocor-rência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloaquila C3-7, hetero-ciclila, heterociclil alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10, heteroarila ou heteroaril alquila C1-10, onde cada umadessas frações, excluindo hidrogênio, é opcionalmente subs-tituída .
38. Composto, de acordo com a reivindicação 36,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é uma alquila opcionalmen-te substituída.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 38,CARACTERIZADO pelo fato de que a alquila Ci-io é opcionalmen-te substituída por (CRi0R2o)nC (Z) OR6, (CR10R20) nOR6 ou(CR10R20) nNR4Rl4 .
40. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é(CRioR2o)qfXi(CRi0R2o)qC(A1) (A2) (A3) ou (CR10R2o) q' C (Ai) A2) (A3) .
41. Composto, de acordo com a reivindicação 40,CARACTERIZADO pelo fato de que Xi é oxigênio ou N(Ri0?).
42. Composto, de acordo com a reivindicação 41,CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um de Ai, A2 ou A3é substituído por (CR10R20) nOR$.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 42,CARACTERIZADO pelo fato de que qélou2, e q1 é 0.
44. Composto, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que X é (CH2) nN (R2' ) (R2,f) , e R2' éalquila C1-10 opcionalmente substituída, cicloalquila, hete-rocieiico, heterociclil alquila C1-10, heteroarilalquila.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou-44 CARACTERIZADO pelo fato de que as frações R21 excluindohidrogênio são opcionalmente substituídas 1 a 4 vezes, inde-pendentemente, em cada ocorrência, por alquila Ci-io, alquilaCi-io substituída por halo, alquenila C2-io, alquinila C2-io,cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila Ci-io, cicloalque-nila C5-7, cicloalquenil C5_7 alquila Ci-io, halogênio, -C (0) ,ciano, nitro, arila, aril alquila C1-10, arila, aril alquilaCi-10, heterocíclico, alquila C1-10 heterocíclica, heteroari-la, heteroaril alquila C1-10, (CR10R20) nORô, (CRi0R2o) nSH,(CR10R2o)nS(0)mR7, (CR1oR2o)nN(Rio') S(0)2R7, (CRi0R20) nNReRe' ,(CR1oR2o)nNReRe,alquil d-4 NReRe' , (CRi0R20) nCN, (CR10R20)nS(0) 2NReRe ' / (CR10R20)nC (Z) R6, (CRi0R20) n0C (Z) R6, (CRi0R20) nC (Z) 0R6,(CRloR20)nC (Z) NReRe ' ; (CRioR20)nN (Rio' )C(Z)R6, (CR10R2o) nN (Rio' ) C(=N (Rio) ) NReRe ' , (CRi0R20) nC (=N0R6) NReRe ' , (CRi0R20) n0C (Z) NReRe '(CRiOR20)nN (Rio') C(Z)NReRe', ou (CRi0R20) nN (Rio ' ) C (Z) 0R7; e onde:R6 é selecionado independentemente em cada ocor-rência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3_7, hete-rociclila, heterociclil alquila C1-10, arila, aril alquila Ci_10, heteroarila ou heteroaril alquila C1-10, onde cada umadessas frações, excluindo hidrogênio são opcionalmente substituídas;R7 é independentemente selecionado em cada ocorrên-cia de alquila Ci_6, aril, aril alquila Ci-6, fração heterocí-clica, heterociclil alquila C1-6, heteroarila ou heteroarilalquila C1-6,e onde cada uma dessas frações pode ser opcionalmente substituída;Re e Re' são independentemente selecionados em cadaocorrência de hidrogênio, alquila Ci_4, cicloaquila C3_7, ci-cloalquil C3-7 alquila Ci_4, arila, aril-alquila C1-4, hetero-cíclico, alquila Ci_4 heterociclica, heteroarila, fração he-teroaril alquila Ci_4; ou Re e Re' em conjunto com o nitrogê-nio ao qual estão anexados formam um anel heterociclico op-cionalmente substituído de 4 a 7 elementos, o anel contendoopcionalmente um heteroátomo selecionado de oxigênio, enxo-fre ou nitrogênio; eonde cada uma dessas frações, excluindo hidrogê-nio, pode ser substituída 1 a 4 vezes, independentemente emcada ocorrência por halogênio, alquila Ci-io substituída comhidróxi; alcóxi Ci_i0, alcóxi Ci-io substituído com halo; ami-no, alquil amino C1-4 substituído com amino, mono e di,S(0)mRf.; C(0)ORj; (CR10R2o) nN (R10 ' ) C (Z) 0R7; (CR10R20) nN (Rio ' )C ( Z ) NRdRd. ;C(0)NR4'Ri4l ; NR4' C (O) alquila C1-10; NR4'C(O)arila;ciano; nitro; alquila C1-10; cicloalquila C3-7; cicloalquil C3-7 alquila C1-10; alquila C1-10 substituída com halo; arila, a-ril alquila C1-4, heterociclico, alquila Ci_4 heterociclica,heteroarila ou hetero alquila C1-4 e onde essas frações ari-la, heterociclica e contendo heteroarila podem ser opcional-mente substituídas uma ou duas vezes em cada ocorrência porhalogênio, alquila C1-4, hidróxi, alquila C1-4 substituída comhidróxi, alcóxi C1-10, S(0)m alquila, amino, alquil amino C1-4mono e dissubstituido, alquila C1-4 ou CF3;Rf é independentemente selecionado em cada ocor-rência de alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10, heteroari-la, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclica ou alquilaCi-10 heterociclica e onde essas frações podem todas ser op-cionalmente substituídas;R4' ou R14' são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila Ci_4 ou R41 e Ri4'podem ciclizar em conjunto com nitrogênio ao qual estão ane-xados para formar um anel de 5 a 7 elementos que contém op-cionalmente um heteroátomo adicional selecionado de oxigê-nio, enxofre e NR9 1 ;Rj é independentemente selecionado em cada ocor-rência de hidrogênio, alquila Ci-4, arila, aril alquila Ci_4,heteroarila, heteroaril alquila Ci-4, fração heterociclica oualquila Ci_4 heterociclica e onde essas frações, excluindohidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas; en é 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1 a 10 eindependentemente selecionado em cada ocorrência.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 45,CARACTERIZADO pelo fato de que R2' é um anel heterociclicoou alquila heterociclica substituída uma ou mais vezes, in-dependentemente por alquila Ci_io, arila, arilalquila,(CR10R20) nNReRe ' ou (CRi0R20)nN (Rio' )C(Z)OR7.
47. Composto, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que a f ração (CH2) nN (R2') (R2") é 1-(fenilmetil)-4-piperidinamina, 2- [4- (fenilmetil)-1-piperazinil]etilamina, 2-(l- piperidinil)etilamina, 2-(l-metil-2-pirrolidinil)etilamina, 1- [ (fenilmetil)-3-pirrolidinil]amina, 3 - [(1-pirrolidinil)propil] amina, 3 -[ (hexaidro-líí-azepin-l-il) propil] amina, (l-metil-4-piperidinil)amina, 3-[(4-morfolinil)propil]amina, 3-[(2-oxo-1-pirrolidinil)propil]amina, 2-[ (4-morfolinil)etil]amina, 2-[(1-pirrolidinil)etil] amina ou [(l-etil-2-pirrolidinil)metil]amina.
48. Composto, de acordo com a reivindicação 45,CARACTERIZADO pelo fato de que R21 é uma alquila Ci_i0 subs-tituída por (CR10R20) nNReRe! ou (CR10R20) nNReRe 1 alquil Ci-4 NReRef-
49. Composto, de acordo com a reivindicação 48,CARACTERIZADO pelo fato de que Re e Re 1 são independentemen-te selecionados de metila, etila, isopropila, n-butila ou t-butila e n = 0.
50. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 22ou 44, CARACTERIZADO pelo fato de que (CH2) nN (R21 ) (R2") é 3-(imetilamino)propil (metil)amina, 3-(dietilamino) propilami-na, propilamina, (2,2-dimetilpropil)amina, (2-hidroxipropil)amino, 2- (dimetilamino)etilamina, 2-(dimetilamino)etil(metil)amina, 3- (dimetilamino) propilami-na, 2-(dimetilamino)etil(metil)amina, 3- (dietilami-no) propilamina, 2-(metilamino)etilamina, [ (1- metile-til)amino]etilamina, 3- (dietilamino)propilamina, 3- (dibuti-lamino)propilamina, 3-[(1-metiletil) amino] propilamina, 3-(1,1- dimetiletil)aminopropilamina, 3- (dimetilamino)-2,2-dimetilpropilamina, 4- (dietilamino)-1-metilbutilamina, ou-3-[[3-(dimetilamino)propil]- (me-til) amino]propil(metil)amina.
51. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é umaalquila C1-10 opcionalmente substituída, cicloalquila C3_7,cicloalquilalquila C3-7 ou arila.
52. Composto, de acordo com a reivindicação 51,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é opcionalmente substitui-do uma ou mais vezes, independentemente, em cada ocorrência,com halogênio, nitro, alquila Ci-io, alquila Ci_i0 substituídacom halo, alquenila C2-10, alquinila C2-10Í cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, cicloalquenila C5-7, cicloal-quenil C5-7 alquila C1-10,(CRioR2o)nOR6, (CR10R2o)nSH, (CR10R20) nS (0) mR7,(CRi0R2o)nN(Ri0' ) S (0)2R7, (CRioR2o)nNRi6R26, (CRi0R2o)nCN,(CRi0R2o)nS (0)2NRi6R26, (CR10R20) nC ( Z) R6, (CRi0R2o) n0C (Z) R6,(CRi0R2o)nC(Z)OR6, (CRi0R2o)nC (Z)NRi6R26, (CRi0R20) nN (Rio ' )C(Z)R6, (CR10R2o)nN(Rio' )C(=N(R10) )NR16R26, (CRi0R20) n0C ( Z ) NR16R26,(CRiOR2o)nN(Rio')C(Z)NR16R26, ou (CR10R20) nN (Rio ' ) C (Z) 0R7; eonde:R6 é selecionado independentemente em cada ocor-rência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7, hete-rociclila, heterociclil alquila C1-10, arila, aril alquila Ci_10, heteroarila ou heteroaril alquila C1-10, onde cada umadessas frações, excluindo hidrogênio são opcionalmente substituídas;R7 é independentemente selecionado em cada ocorrên-cia de alquila C1-6, aril, aril alquila Ci_6, fração heteroci-clica, heterociclil alquila Ci_6, heteroarila ou fração hete-roaril alquila C1-6, e onde cada uma dessas frações pode seropcionalmente substituída; en é 0 ou um inteiro possuindo um valor de 1 a 10 eé independentemente selecionado em cada ocorrência.
53. Composto, de acordo com a reivindicação 52,CARACTERIZADO pelo fato de que o R3 é arila opcionalmentesubstituída.
54. Composto, de acordo com a reivindicação 53,CARACTERIZADO pelo fato de que a arila é uma fenila substi-tuída uma ou mais vezes, independentemente em cada ocorrên-cia por halogênio, (CR10R20) nOR6, alquila Ci_i0, (CR10R20) nNRieR26ou alquila substituída com halo.
55. Composto, de acordo com a reivindicação 54,CARACTERIZADO pelo fato de que a fenila é substituída uma oumais vezes, independentemente, por halogênio, hidróxi, alcó-xi, amino, alquila ou CF3.
56. Composto, de acordo com a reivindicação 55,CARACTERIZADO pelo fato de que a fenila é dissubstituida in-dependentemente em cada ocorrência por halogênio ou metila.
57. Composto, de acordo com a reivindicação 56,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é 2, 6-dif luorf enila.
58. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é uma 2, 6-diflúor fenila,Ri1 é selecionado independentemente em cada ocorrência dehidrogênio, flúor ou metila; g é 1 ou 2; Ri éC (Z) N (Rio1 ) (CR10R2o) vRbf Rb é alquila Ci_i0 ou uma arila opcio-nalmente substituída; X é (CH2) nN (R2 1 ) (R2") / n é 0 e R2 1 é umaalquila substituída por (CR10R20) nNReRe 1 •
59. Composto, de acordo com a reivindicação 58,CARACTERIZADO pelo fato de que o composto possui a fórmula(Ic), Re e R6? são independentemente selecionados de metila,etila, isopropila, n-butila ou t-butila, Rb é alquila C1-10,g é 1; C (Z) N (R101 ) (CR10R20) vRb/ e Z é oxigênio, Ri01 é hidrogênio e v = 0.
60. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que:{1-[4-{5-[(ciclobutilamino)carbonil]-2-metilfenil}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[A,5-d] pirimidin-2-il]-4-piperidinil} car-bamato de 1,1-dimetiletila;- 3-[2-(4-Amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil)-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido [4,5-d] pirimidm-4-il]-N-ciclobuti1-4-metilbenzamida;{1-[4-(5-{[(ciclopropilmetil)amino]carbonil}-2-metilfenil)-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d) pirimidin-2-il]-4-piperidinil} car-bamato de 1,1-dimetiletila;- 3-[2-(4-Amino-l-piperidmil)-8-(2,6-difluorfenil)-7-OXO-5,6,7, 8- tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-N-(ciclopropilmetil)-4- metilbenzamida;- 3-[2-(4-Amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil)-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido [4,5-d]pirimidin-4-il] -N-[2-(4-fluorfenil)etil]-4-metilbenzamida;(l-{8-(2,6-difluorfenil)-4-[5-({[2-(4- fluorfenil)etil]amino}carbonil)-2-metilfenil]-7-oxo-5,6,7,8- tetraidro-pirimido[4,5-d]pirimidin-2-il}-4-piperidinil)carbamato de 1,1-dimetiletila;- 3-[2-[(2-Aminoetil) (metil)amino]-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d] pirimidin-4-il]-N- (ciclopropilmetil)-4- metilbenzamida;N-(Ciclopropilmetil)-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(metilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il)-4-metilbenzamida;N-(Ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-(4-piperidinilamino)-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida;-4-{ [4 - ( 5-{ [(ciclopropilmetil)amino]carbonil}-2-metilfenil)-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-2-il] amino}-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletila;A7-(3-{8-(2,6-Difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il}-4-metilfenil) -3-tiofenocarboxamida;-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino } -7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4 , 5-d] pirimidin-4-il)-N-(4-fluorfenil)-4- metilbenzamida;-3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[[3-(dimetilamino)-propil] (metil)amino]-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il}-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida;AM 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilóxi)-7-oxo--5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida;N-{3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d] pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3- tiofenocarboxamida;N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(dimetilamino)-7-oxo--5,6,7,8- tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4- metilfenil}-3- tiofenocarboxamida;AM3- [8- (2, 6-difluorfenil) -2- (etilóxi) -7-oxo--5,6,7, 8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida;N-{ 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilamino)-7-oxo-5,6,7,8- tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3- tiofenocarboxamida;- 3- [2- (4-Amino-l-piperidinil) -8- (2, 6-difluorfenil)-7-OXO-5, 6, 7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-A/- ( f enilmetil) benzamida;- 3-{8-(2,6-Difluorfenil)-7-OXO-2-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-5,6,7,8-tetraidropirimido[4 , 5-d]pirimidin-4-il} -4-metil-N- (fenilmetil)benzamida;- 3-{8-(2,6-Difluorfenil)-2-[[3-(dimetilamino) pro-pil] (metil)amino]-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il}-4-metil-W- (fenilmetil)benzamida;- 3-(8-(2,6-Difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5, 6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il)-4-metil-N- - (fenil-metil) benzamida;- 3-(8-(2,6-Difluorfenil)-2-{ [2- (metilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) -4-metil-Af- (fenilmetil) benzamida;(2-{[8-(2,6-difluorfenil)-4-(2-metil-5-{[(fenilmetil)amino]carbonil}fenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-2-il]amino}etil)metilcarbamato de 1,1-dimetila;- 3-[8-(2,6-Difluorfenil)-2-({2-[(1-metiletil)amino]etil}amino)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-W- (fenilnietil)benzamida;- 3-[8-(2,6-Difluorfenil)-7-OXO-2-(4-piperidinilamino)-5,6,7,8- tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-meti 1-A/- (fenilmetil)benzamida;-4-{[8-(2,6-difluorfenil)-4-(2-metil-5-{ [(fenilnietil)amino]carbonil}fenil)-7-oxo-5, 6,7,8- tetrai-dropirimido[4 , 5-d]pirimidin-2-il]amino}-1-piperidina carbo-xilato de 1,1-dimetiletila;-3-{8-(2,6-Difluorfenil)-2-[(l-metil-4-piperidinil)amino] -7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N- (fenilmetil)benzamida;N-(3-{8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-[(2,2, 6, 6-tetrametil-4-piperidinil)amino]-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-flúor-4-metilbenzamida;N-{3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-flúor-4- metilbenzamida;N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(etilóxi)-7-oxo--5,6,7, 8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il] - 4-metilfenil)-3-flúor-4-metilbenzamida;N-(3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(1-metiletil)óxi]-7-oxo-5,6,7,8- tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-ill}-4-metilfenil)-3-flúor-4-metilbenzamida;N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-2-(4-piperidinilamino)-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin--4-il]-4-metilfenil}-3-flúor-4- metilbenzamida;-4-{ [8-(2,6-difluorfenil)-4-(5-{ [ (3-flúor-4-metilfenil)carbonil]amino}-2-metilfenil)-7-oxo-5, 6,7,8- te-traidropirimido [4 , 5-d]pirimidin-2-il]amino}-1-piperidinocarboxilato de 1,1 dimetiletila;N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(dimetilamino)-7-oxo-5,6,7,8- tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-flúor-4- metilbenzamida;- 3 - [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida; ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou de-rivado fisiologicamente funcional do mesmo.
61. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que é:N-(Ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorfenil) -2-(metiltio)-7-OXO-5,6,7,8- tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida;N-(Ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida;N-{3-[8-(2,6-Difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida;- 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida;- 3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil)-7-oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida;N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida;N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8- tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3- tiofenocarboxamida;-3-[8-(2,6-Difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo--5, 6, 7, 8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N-(fenilmetil)benzamida;-3-[8-(2,6-Difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo--5,6,7,8- tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-W-(fenilmetil)benzamida;-N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo--5,6,7, 8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-flúor-4-metilbenzamida;N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfonil)-7-oxo-5,6,7,8- tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-- metilfenil}-3-flúor-4- metilbenzamida;-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo--5,6,7, 8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida;-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilssulfinil)-7-oxo--5, 6, 7, 8-tetraidropirimido[4,5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida; ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou de-rivado fisiologicamente funcional do mesmo.
62. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que é:N-{3-[2-(4-amino-l-piperidinil)-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil} - 3-flúor-4- metilbenzamidaN-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(etilóxi)-7-oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-flúor-4-metilbenzamidaN-(3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(1-metiletil)óxi]-7-oxo-5,6,7,8- tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il}-4-metilfenil)-3-flúor-4- metilbenzamidaN-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-7-OXO-2-(4-piperidinilamino)-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-flúor-4- metilbenzamidaN-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(dimetilamino)-7-oxo-5,6,7,8- tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilfenil}-3-flúor-4- metilbenzamida- 3-[2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2, 6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-propilbenzamida- 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-({2-[(1-metiletil)amino]etil}amino)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)-4- metilbenzamida- 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(metilamino)etil]amino}-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-N-(4-fluorfenil)-4- metilbenzamida- 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[[2-(dimetilamino) e-til](metil)amino]-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il}-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida- 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[4-(metilamino)-1-piperidinil]-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il}-N-(4-fluorfenil)-4- metilbenzamida- 3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[[3-(dimetilamino) pro-pil](metil)amino]-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il}-4-metil-N-(1-metiletil)benzamida-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-({2-[(1-metiletil) ami-no] etil}amino)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5--d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-(1-metil etil)benzamida-3-{8-(2, 6-difluorfenil)-2-[[2-(dimetilamino) e-til] (metil)amino]-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il}-4-metil-W- (1- metiletil)benzamida-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]-amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N- (1- metiletil)benzamida-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(metilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-4-metil-N- (1- metiletil)benzamida-3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(l-metil-4-piperidinil)amino]-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il}-N-(4-fluorfenil)-4- metilbenzamida-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[3-(dimetilamino) pro-pil]amino}-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d)pirimidin--4-il)-4-metil-N-(1- metiletil)benzamida-3 - [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N- (1- metiletil)benzamida-3-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[3-(dimetilamino) pro--pil] amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin--4-il) -N-(4-fluorfenil)-4- metilbenzamida-3- [2-{ [3-(dietilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)-4- metilbenzamida-3-{8-(2,6-difluorfenil)-2-[(lH-imidazol-2-ilmetil)amino]-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d] piri-midin-4-il}-N- (4-fluorfenil)-4- metilbenzamida-3 - [2-{ [3-(dibutilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d] pirimi-din-4-il]-N- (4-fluorfenil)-4- metilbenzamida-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-({3-[(1-metiletil) ami-no] propil} amino) -7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-A7- (4-fluorfenil)-4-metilbenzamida-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-({3-[(1,1-dimetiletil)amino]propil} amino)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-N- (4-fluorfenil)-4-metilbenzamida-3-[2-{[3-(dibutilamino)propil]amino}-8-(2,6-difluorfenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d] pirimidin-4-il]-4-metil-N- (1- metiletil)benzamida-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-({3-[(1-metiletil) ami-no] propil}amino)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-({3-[(1,1-dimetiletil)amino]propil}amino)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N- (1-metiletil)benzamida; ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou de-rivado fisiologicamente funcional do mesmo.
63. Composto da fórmula geral (I) ou (Ia), de a-cordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de queé conforme descrito em qualquer um dos Exemplos 1 a 230, ouum tautômero, diastereômero, enantiômero ou sal do mesmo.
64. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que estáde acordo com qualquer um dos Exemplos 1 a 230 ou um salfarmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisiologi-camente funcional do mesmo.
65. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto,um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fi-siologicamente funcional do mesmo, de acordo com a reivindi-cação 1 e um veiculo farmaceuticamente aceitável ou diluente.
66. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto,um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fi-siologicamente funcional do mesmo, de acordo com a reivindi-cação 1, em mistura com um ou mais veiculos farmaceuticamen-te aceitáveis, diluentes ou excipientes, para administraçãopor meio intravenoso, intramuscular, subcutâneo, intranasal,inalação oral, intraretal, intravaginal ou intraperitoneal.
67. Método para tratamento de um componente infla-matório de uma doença mediada por CSBP/RK/p38 cinase em ummamifero que precise do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato deque compreende administração ao mamifero de uma quantidadeeficaz de um composto, um sal farmaceuticamente aceitável,solvato ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo, deacordo com a reivindicação 1.
68. Método, de acordo com a reivindicação 67,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença mediada porCSBP/RK/p28 cinase é artrite psoriática, sindrome de Reiter,gota, artrite traumática, artrite por rubéola, sinovite agu-da, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa e outra condição artritica, sepse, choqueséptico, choque endotóxico, sepse gram negativa, sindrome dechoque tóxico, malária cerebral, meningite, AVC isquêmico ehemorrágico, neurotrauma/lesão de cabeça fechada, asma, sin-drome de angústia respiratória do adulto, doença inflamató-ria pulmonar crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica(COPD), silicose, sarcose pulmonar, doença de ressorção ós-sea, osteoporose, restenose, lesão cardiaca, cerebral e re-nal por reperfusão, falência cardiaca congestiva, cirurgiade enxerto de desvio arterial coronário (CABG), trombose,glomerulonefrite, falência renal crônica, diabetes, retino-patia diabética, degeneração macular, aterosclerose, reaçãode enxerto vs. hospedeiro, rejeição a aloenxerto, doença dosintestinos inflamados, doença de Crohn, colite ulcerativa,doença neurodegenerativa, degeneração muscular, aterosclero-se, retinopatia diabética, degeneração macular, crescimentode tumor e metástase, doença angiogênica, pneumonia induzidapor influenza, eczema, dermatite de contato, psoriase, quei-madura solar ou conjuntivite.
69. Método para tratamento de inflamação associadaa resfriado comum ou uma infecção viral respiratória causadapor rinovirus humano (HRV), outros enterovirus, coronavirus,virus influenza, virus parainfluenza, virus sincitial respi-ratório ou adenovirus em um ser humano que necessite do mes-mo, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende admi-nistração ao ser humano de uma quantidade eficaz de um com-posto, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivadofisiologicamente funcional do mesmo de acordo com a reivin-dicação 1.
70. Método, de acordo com a reivindicação 69,CARACTERIZADO pelo fato de que a infecção viral respiratóriaexacerba a asma, exacerba bronquite crônica, exacerba doençapulmonar obstrutiva crônica, exacerba otite média, exacerbasinusite ou onde a infecção viral respiratória está associa-da a uma infecção bacteriana secundária, otite média, sinu-site ou pneumonia.
71. Método para tratamento de inflamação em um ma-mífero que precise do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende administração ao mamífero de uma quantidade efi-caz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 62.
72. Método para tratamento de artrite traumática,artrite por rubéola, sinovite aguda, artrite reumatóide, es-pondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa e outracondição artrítica, em um mamífero que precise do mesmo,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administração aomamífero de uma quantidade eficaz de um composto de acordocom qualquer uma das reivindicações 1 a 62.
73. Método para tratamento de asma, síndrome deangústia respiratória do adulto, doença inflamatória pulmo-nar crônica ou doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) emum mamífero que precise do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato deque compreende administração ao mamífero de uma quantidadeeficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 62.
74. Método para tratamento da aterosclerose, doen-ça inflamatória do intestino, doença de Crohn, ou colite ul-cerativa, em um mamífero em necessidade do mesmo,CARACTERIZADO por compreender a administração ao referidomamífero, de uma quantidade eficaz de um composto de acordocom quaisquer reivindicações 1 a 62.
75. Composto de Fórmula: <formula>formula see original document page 502</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:G1 e G2 são independentemente, nitrogênio;G3 é NH;G4 é nitrogênio;R1 é C(Z)N(Ri0* ) (CRi0R2o)vRb, C (Z) 0 (CR10R20) vRb,N(R10')C(Z) (CR10R20)vRb; N (Rio ' ) C (Z) N (R10 * ) (CR10R20) vRb;ouN(R10' )OC(Z) (CR10R20)vRb;R1' é independentemente selecionado em cada ocor-rência de halogênio, alquila C1-4, alquila C1-4 substituídacom halo, ciano, nitro, (CRi0R2o) v1 NRdRd' (CR10R2o) v' C (0) Ri2,SR5, S(0)R5, S(0)2R5 ou (CRi0R20) v'0Ri3;Rb é hidrogênio, alquila Ci_i0, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10, he-teroarila, heteoraril alquila Ci_i0, fração heterociclica ouheterociclil alquila Ci_i0, as frações excluindo hidrogênio,podem todas ser opcionalmente substituídas;X é R2, 0R2', S(0)mR2', (CH2)n'N(Rio')S(0)mR2',(CH2)n,N(R1o' )C(0)R2', (CH2)n'NR4R14, (CH2) n (R2 ' ) (R2" ) , ouN(R10" )-Rh-NH-C (=N-CN) NRqRq' ;Xi é N(Rn), 0, S(0)m ou CR10R20;Rh é selecionado de uma alquila Ci_i0 opcionalmentesubstituída, -CH2-C (0)-CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C (0) N (Rio' ) CH2-CH2-, -CH2-N (Ri0' ) C (0) CH2-, -CH2-CH (OR10' ) -CH2, -CH2-C (O) 0-CH2-CH2-, ou -CH2-CH2-0-C (0) CH2-;Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3_7 alquila C1-10, cicloalquenila C5_7, cicloal-quenil C5_7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10, heteroa-rila, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclica ou hete-rociclil alquila C1-10, onde todas as frações, excluindo ohidrogênio são opcionalmente substituídas ou Rq e Rq' emconjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados formam umanel opcionalmente substituído de 5 a 7 elementos, o anelpodendo conter um heteroátomo adicional selecionado de oxi-gênio, nitrogênio ou enxofre;R2 é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila C1-10, heteroa-rila, heteroaril alquila C1-10, uma fração heterociclica ouheterociclil alquila C1-10 e onde cada uma dessas frações ex-cluindo o hidrogênio, pode ser opcionalmente substituída; ouR2 é a fração (CR10R20) q' Xi (CRi0R20) qC (Ai) (A2) (A3) ou(CR10R20)q'C(A1)A2)(A3);R21 é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3_7,cicloalquilalquila C3-7, arila, arilalquila C1-10, heteroari-la, heteroaril alquila Ci_i0, fração heterociclica ou hetero-ciclil alquila C1-10, e onde cada uma dessas frações, exclu-indo hidrogênio pode ser opcionalmente substituída;R2" é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3-7, arila, aril alquila C1-10, heteroa-rila, heteroaril alquila Ci_10, uma fração heterociclica ouheterociclil alquila C1-10, e onde essas frações excluindo ohidrogênio podem ser opcionalmente substituídas; ouonde R2" é a fração (CRi0R2o)tXi(CR10R20)q'C(A1)A2)(A3);Ai é uma alquila C1-10 opcionalmente substituída,heterociclico, alquila C1-10 heterociclica, heteroarila, he-teroaril alquila C1-10, arila ou aril alquila C1-10;A2 é uma alquila opcionalmente substituída, hete-rociclico, alquila Ci_io heterociclica, heteroarila, heteroa-ril alquila Ci_io, arila ou aril alquila Ci_io;A3 é hidrogênio ou é uma alquila C1-10 opcionalmentesubstituída;R3 é alquila C1-10, cicloalquila C3-7, cicloalquilC3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10, heteroaril al-quila Ci-10 ou uma fração heterociclil alquila C1-10 e ondecada uma dessas frações pode ser opcionalmente substituída;R4 e R14 são cada um independentemente selecionadosem cada ocorrência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquilaC3-7, cicloalquil C3-7 alquila C1-4, arila, aril alquila C1-4,heterociclico, alquila Ci_4 heterociclica ou uma fração hete-roaril alquila C1-4, e onde cada uma dessas frações, excluin-do hidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas; ou o R4e R14 em conjunto com nitrogênio ao qual eles estão ligadosformam um anel heterociclico opcionalmente substituído de 4a 7 elementos, cujo anel contém opcionalmente, um heteroáto-mo adicional selecionado de oxigênio, enxofre ou nitrogênio;R41 e R141 são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila Ci_4, ou R4' e R14' em conjunto com o nitrogênio ao qual estão anexados, formamum anel heterociclico de 5 a 7 elementos, cujo anel contém,opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado de NR9 1 ;R5 é independentemente selecionado em cada ocor-rência, de hidrogênio, alquila Ci_4/ alquenila C2-i, alquini-la C2-4 ou NR4' R141 , excluindo as frações SR5 que sãoSNR4'Ri4', sendo S(0)2R5 S02H e S(0)R5 sendo SOH;R9' é independentemente selecionado em cada ocor-rência, de hidrogênio, ou alquila Ci_4;R10 e R20 são independentemente selecionados em ca-da ocorrência, de hidrogênio ou alquila Ci-C4;R10' é independentemente selecionado em cada ocor-rência de hidrogênio ou alquila Ci_4;R11 é independentemente selecionado em cada ocor-rência, de hidrogênio ou alquila Ci_4;R12 é independentemente selecionado em cada ocor-rência, de hidrogênio, alquila Ci_4, alquila C1-4 substituídacom halo, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3_7,cicloalquil C3-7 alquila C1-4, cicloalquenila C5-7, cicloalque-nil C5-7 alquila Ci_4, arila aril alquila C1-4, heteroarila,heteroaril alquila Ci_4, heterociclila ou uma fração hetero-ciclil alquila Ci_4 e onde cada uma dessas frações, excluindoo hidrogênio podem ser opcionalmente substituídas;R13 é independentemente selecionado em cada ocor-rência, de hidrogênio, alquila Ci_4, halo alquila Ci_4 substi-tuída, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3-7, ci-cloalquil C3-7 alquila Ci-4, cicloalquenila C5_7, cicloalquenilC5-7 alquila Ci_4, arila, aril alquila Ci-4, heteroarila, hete-roaril alquila Ci-4, heterociclila ou uma fração heterociclilalquila Ci_4 e onde cada uma dessas frações, excluindo hidro-gênio, pode ser opcionalmente substituída;Rd e Rd' são cada qual, independentemente selecio-nados em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila Ci-4, ciclo-alquila C3-6, fração cicloalquil C3-6 alquila Ci-4 e onde cadauma dessas frações, excluindo o hidrogênio, podem ser opcio-nalmente substituídas; ou Rd e Rd' em conjunto com o nitro-gênio ao qual estão ligados, formam um anel heterociclicoopcionalmente substituído de 5 a 6 elementos, cujo anel con-tém, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou NR9' ;g é 0 ou um inteiro com um valor de 1, 2, 3 ou 4;n' é independentemente selecionado em cada ocor-rência, de 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10; m é independentemente selecionado em cada ocorrên-cia, de 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;q é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;q' é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 6;t é um inteiro com um valor de 2 a 6;v é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;v' é independentemente selecionado em cada ocor-rência, de 0 ou um inteiro com um valor e 1 ou 2;Zé independentemente selecionado em cada ocorrên-cia, de oxigênio ou enxofre; ouum sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou de-rivado fisiologicamente funcional do mesmo.
76. Composto, de acordo com a reivindicação 75,CARACTERIZADO por:-4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino) e-til] amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin--4-il)-N-l, 3-tiazol-2-ilbenzamidaácido 4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)-etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin--4-il)-benzóico-4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-N- (1-metiletil)benzamida- 4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-W-propilbenzamida-4-(8-(2, 6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4--il)-N-fenilbenzamida-4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino) e-til] amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin--4-il)-N-(4-fluorfenil) benzamida-4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino) e-til] amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-W,W-dimetilbenzamida-4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino) e-til]amino}-7-OXO-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) -A7-metililbenzamida-4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino) e-til] amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)benzamida-4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino) e-til]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) -3-inetiI-N- (1-metiletil) benzamidaácido 4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-3-metilbenzóico-4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-3-metil-N-propilbenzamida-4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il) -3-metil-AT-fenillbenzamida-4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-W-(4-fluorfenil)-3-metillbenzamida-4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4,5-d]pirimidin-4-il)-N, N, 3-trimetilbenzamida-4-(8-(2,6-difluorfenil)-2-{[2-(dimetilamino)etil]amino} -7-oxo-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [ 4 , 5-d] pirimidin-4-il)-N,3-dimetilbenzamida-4-(8-(2, 6-difluorfenil)-2-{ [2-(dimetilamino)etil]amino}-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido [4, 5-d] pirimidin-4-il)-3-metilbenzamida, ouum sal, solvato ou derivado fisiologicamente fun-cional, farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
77. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA porcompreender uma quantidade eficaz de um composto, sal, sol-vato ou derivado fisiologicamente funcional farmaceuticamen-te aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 75, emmistura com um ou mais veiculos, diluentes ou excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.
78. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreender uma quantidade eficaz de um composto, umsal farmaceuticamente aceitável, solvato ou derivado fisio-logicamente funcional do mesmo, de acordo com a reivindica-ção 75, em mistura com um ou mais veiculos, diluentes ou ex-cipientes farmaceuticamente aceitáveis, para administraçãopor meio intravenoso, intramuscular, subcutâneo, intranasal,inalação oral, intra-retal, intravaginal ou intraperitoneal.
79. Método para tratamento de um componente infla-matório de uma doença mediada por CSBP/RK/p38 cinase, em ummamífero em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato deque compreende a administração ao mamífero de uma quantidadeeficaz de um composto, um sal, solvato ou derivado fisiolo-gicamente funcional farmaceuticamente aceitável do mesmo, deacordo com a reivindicação 7 5.
80. Composto de fórmula: <formula>formula see original document page 510</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:G1 e G2 são independentemente, nitrogênio;G3 é NH;G4 é nitrogênio;m é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2,Rg é um alquila C1-10;LG2 é cloro, bromo, iodo ou 0-S(0)2CF3;R3 é alquila C1-10, cicloalquila C3-7, cicloalquilC3-7 alquila Ci_io, arila, aril alquila C1-10, heteroarila, he-teroaril alquila C1-10 heterociclila, ou uma fração hetero-ciclil alquila C1-10 e onde cada uma dessas frações pode seropcionalmente substituída.
81. Composto da fórmula: <formula>formula see original document page 510</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:G1, G2/ G3,G4, R1 e (R1)g são conforme descritos pa-ra Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1;m é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2,Rg é um alquila C1-10;LG2 é cloro, bromo, iodo ou 0-S(0)2CF3;R3 é alquila Ci_i0, cicloalquila C3-7, cicloalquilC3-7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10, heteroarila, he-teroaril alquila C1-10 heterociclico uma fração heterociclilalquila Ci_10 e onde cada uma dessas frações pode ser opcio-nalmente substituídas.
82. Composto, de acordo com a reivindicação 81,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é 2, 6-difluorfenila, e Rgé metila.
83. Composto, de acordo com a reivindicação 81,CARACTERIZADO pelo fato de ser:ácido 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5, 6, 6, 8-tetraidropirimido-[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico;N-(ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorfenil) -2-(metiltio) -7-OXO-5, 6,7, 8-tetraidropirimido [4 , 5-d] pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida;N-(ciclopropilmetil)-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido[4, 5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzamida;- 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido-[4,5-d]pirimidin-4-il] -N- (4-fluorfenil)-4-metilbenzamida;- 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetraidropirimido- [4,5-d]pirimidin-4-il]-N-(4-fluorfenil)-4-metilbenzamida;N-{ 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido-[4,5-d]pirimidin-4-il] -(4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida;N-{3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido-[4,5-d]pirimidin-4-il] -(4-metilfenil}-3-tiofenocarboxamida;-3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido-[4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metil-N-fenilmetil)benzamida;-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido- [4,5-d]pirimidin-4-il]-(4-metil-N-(fenilmetil)benzamida;AM 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido-[4,5-d]pirimidin-4-il]-(4-metilfenil}-3-flúor-4-metilbenzamida;AM 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil) -7-oxo-5,6,7,8-tetraidropirimido- [4,5-d]pirimidin-4-il] -(4-metilfenil}-3-flúor-4-metilbenzamida;-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido- [4 , 5-d] pirimidin-4-il] - (4-metil-A7-propilbenzamida;-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido- [4,5-d]pirimidin-4-il]-(4-metil-W-propilbenzamida;-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido-[4,5-d]pirimidin-4-il]-(4-metil-N-(1-metiletil,) benzamida;-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo-5,6,7, 8-tetraidropirimido-[4, 5-d] pirimidin-4-il] - (4-metil-W-(1-metiletil)benzamida;-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo--5,6,7, 8-tetraidropirimido-[4,5-d]pirimidin-4-il]-(4-metil-W--1,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-(metilsulfinil)-7-oxo--5,6,7, 8-tetraidropirimido-[4,5-d]pirimidin-4-il] - (4-metil-N--1,3-tiazol-2-ilbenzamida;-3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo--5, 6, 7, 8-tetraidropirimido- [4,5-d]pirimidin-4-il]-N,N, 4-trimetilbenzamida;-3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo--5,6,7, 8-tetraidropirimido-[4,5-d]pirimidin-4-il]-N,N,A-trimetilbenzamida;-3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo--5,6,7, 8-tetraidropirimido-[4,5-d]pirimidin-4-il]-W,4--dimetilbenzamida;-3-[8-(2, 6-difluorfenil)-2-(metilsulfonil)-7-oxo--5,6,7, 8-tetraidropirimido- [4,5-d]pirimidin-4-il]-N,A-dimetilbenzamida; ouácido 3-[8-(2,6-difluorfenil)-2-(metiltio)-7-oxo--5, 6, 7, 8-tetraidropirimido- [4,5-d]pirimidin-4-il]-4-metilbenzóico.
84. Composto de fórmula: <formula>formula see original document page 513</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:Gi e G2 são independentemente, nitrogênio;G3 é NH;G4 é nitrogênio;Ri é C(Z)N(Ri0') (CRioR2o)vRb,N(Rio* )C(Z)N(Ri0')(CR10R2o) vRb; ouN (Rio 1 )OC(Z) (CRi0R2o)vRb;R11 é independentemente selecionado em cada ocor-rência de halogênio, alquila C1-4, alquila C1-4 substituídacom halo, ciano, nitro, (CRi0R2o) v1 NRdRd' (CRi0R2o) v' C (0) Ri2, SR5,S(0)R5, S(0)2R5ou (CRi0R20) v'0R13;Rb é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila Ci_i0, arila, aril alquila C1-10, he-teroarila, heteoraril alquila C1-10, fração heterociclica, ouheterociclil alquila Ci_i0, cujas frações excluem hidrogênio,podem todas ser opcionalmente substituídas; contanto que, Rbseja um heteroarila opcionalmente substituído, heteroarilalquila C1-10 opcionalmente substituído, heterociclico opcio-nalmente substituído, ou um alquila C1-10 heterociclico op-cionalmente substituído, cicloalquila opcionalmente substi-tuido, e cicloalquilalquila C1-10, quando Ri forC(Z)N(Ri0' ) (CRi0R2o)vRb;X é R2, 0R2', S(0)mR2', (CH2)n,N(Rio,)S(0)mR2',(CH2)n'N (R10* )C(0)R2' , (CH2)n,NR4Ri4, (CH2)n(R2 ' ) (R2") , ouN (Rio' ) -Rh-NH-C (=N-CN) NRqRq' ;Xi é N(Ru), 0, S(0)m ou CRi0R20;Rh é selecionado de uma alquila C1-10 opcionalmentesubstituída, -CH2-C (0) -CH2-, -CH2-CH2-0-CH2-CH2-, -CH2-C(0)N(Rio' )CH2-CH2-, -CH2-N(Ri0' )C(0)CH2-, -CH2-CH (OR10 ' ) -CH2, -CH2-C (O) 0-CH2-CH2-, ou -CH2-CH2-O-C (0) CH2-;Rq e Rq' são independentemente selecionados em cadaocorrência, de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil C3-7 alquila C1-10, cicloalquenila C5_7, cicloal-quenil C5-7 alquila Ci_10, arila, aril alquila C1-10, heteroa-rila, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclica ou hete-rociclil alquila C1-10, onde todas as frações, excluindo ohidrogênio são opcionalmente substituídas ou Rq e Rq' emconjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formamum anel opcionalmente substituído de 5 a 7 elementos, cujoanel pode conter um heteroátomo adicional selecionado de o-xigênio, nitrogênio ou enxofre;R2 é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila 03-7,cicloalquilalquila C3-7, arila, arilalquila C1-10, heteroari-la, heteroarilalquila C1-10, uma fração heterociclica ou he-terociclil alquila C1-10 e onde cada uma dessas frações ex-cluindo o hidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas; ouR2 é a fração (CR10R2o) q' Xx (CR10R20) qC (AJ (A2) (A3) ou(CRioR2o)q,C(A1)A2) (A3) ; R2' é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquilalquila C3-7, arila, arilalquila C1-10, heteroari-la, heteroaril alquila C1-10, fração heterociclica ou hetero-ciclil alquila Cx-x0, e onde cada uma dessas frações, exclu-indo hidrogênio podem ser opcionalmente substituídas;R2' é hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7,cicloalquil alquila C3_7, arila, aril alquila C1-10, heteroa-rila, heteroaril alquila C1-10, uma fração heterociclica ouheterociclil alquila C1-10, e onde essas frações excluindo ohidrogênio podem ser opcionalmente substituídas; ouonde R2" é a fração (CR10R2o)tXi(CR1oR2o)qC(A1) (A2) (A3) ;Ai é uma alquila Ci-io opcionalmente substituída,heterociclico, alquila Ci-io heterociclica, heteroarila, he-teroaril alquila Ci-io, arila ou aril alquila Ci_i0;A2 é uma alquila opcionalmente substituída, hete-rociclico, alquila Ci-io heterociclica, heteroarila, heteroa-ril alquila Ci-io, arila ou aril alquila Ci-io;A3 é hidrogênio ou é uma alquila C1-10 opcionalmentesubstituída;R3 é alquila Ci_io, cicloalquila C3_7, cicloalquilC3_7 alquila C1-10, arila, aril alquila C1-10, heteroaril al-quila Ci-10 ou uma fração heterociclil alquila C1-10 e ondecada uma dessas frações podem ser opcionalmente substituídas;R4 e R14 são .cada qual, independentemente selecio-nados em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila C1-10, ci-cloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila C1-4, arila, aril al-quila C1-4, heterociclico, alquila C1-4 heterociclica ou umafração heteroaril alquila C1-4, e onde cada uma dessas fra-ções, excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmente substi-tuídas; ou o R4 e R14 em conjunto com nitrogênio ao qual elesestão ligados formam um anel heterociclico opcionalmentesubstituído de 4 a 7 elementos, cujo anel contém opcional-mente, um heteroátomo adicional selecionado de oxigênio, en-xofre ou nitrogênio;R4' e R141 são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila C1-4, ou R4' e Ri4'em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados,formam um anel heterociclico de 5 a 7 elementos, cujo anelcontém, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionadode NR9 1 ;R5 é independentemente selecionado em cada ocor-rência, de hidrogênio, alquila Ci_4, alquenila C2-4, alquini-la C2-4 ou NR4'Ri4', excluindo as frações SR5 que sãoSNR4'Ri4', sendo S(0)2R5 S02H e S(0)R5 sendo SOH;R9' é independentemente selecionado em cada ocor-rência, de hidrogênio, ou alquila C1-4;R10 e R2o são independentemente selecionados em ca-da ocorrência, de hidrogênio ou alquila Ci-C4;R10' é independentemente selecionado em cada ocor-rência, de hidrogênio ou alquila Ci_4;R11 é independentemente selecionado em cada ocor-rência, de hidrogênio ou alquila Ci_4;R12 é independentemente selecionado em cada ocor-rência, de hidrogênio, alquila Ci-4, alquila Ci_4 substituídacom halo, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3_7,cicloalquil C3_7 alquila Ci-4, cicloalquenila C5_7, cicloalque-nil C5-7 alquila C1-4, arila aril alquila Ci_4, heteroarila,heteroaril alquila Ci_4, heterociclila ou uma fração hetero-ciclil alquila Ci-4 e onde cada uma dessas frações, excluindoo hidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas;R13 é independentemente selecionado em cada ocor-rência, de hidrogênio, alquila Ci-4, halo alquila Ci_4 substi-tuída, alquenila C2-4, alquinila C2-4, cicloalquila C3_7, ci-cloalquil C3-7 alquila C1-4, cicloalquenila C5_7, cicloalquenilC5-7 alquila C1-4, a ri la, aril alquila C1-4, he te roa ri la, heteroaril alquila C1-4, heterociclila ou uma fração heterociclil alquila C1-4 e onde cada uma dessas frações, excluindo hidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas;Rd e Rdf são cada qual, independentemente selecio-nados em cada ocorrência, de hidrogênio, alquila C1-4, ciclo-alquila C3-6, fração cicloalquil C3-6 alquila C1-4 e onde cadauma dessas frações, excluindo o hidrogênio, podem ser op-cionalmente substituídas; ou Rd e Rd? em conjunto com o ni-trogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterociclicoopcionalmente substituído de 5 a 6 elementos, cujo anel con-tém, opcionalmente, um heteroátomo adicional selecionado deoxigênio, enxofre ou NR91 ;g é 0 ou um inteiro com um valor de 1, 2, 3 ou 4;n1 é independentemente selecionado em cada ocor-rência, de 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;m é independentemente selecionado em cada ocorrên-cia, de 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;q é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10;qr é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 6;t é um inteiro com um valor de 2 a 6;v é 0 ou um inteiro com um valor de 1 ou 2;v' é independentemente selecionado em cada ocor-rência, de 0 ou um inteiro com um valor e 1 ou 2;Z é independentemente selecionado em cada ocorrên-cia, de oxigênio ou enxofre; ouum sal, solvato ou derivado fisiologicamente fun-cional, farmaceuticamente aceitável do mesmo.
85. Composto, de acordo com a reivindicação 84,CARACTERIZADO pelo fato de ser da Fórmula (Ic) ou um sal,solvato ou derivado fisiologicamente funcional, farmaceuti-camente aceitável do mesmo.
86. Composto, de acordo com a reivindicação 84,CARACTERIZADO por ser da Fórmula (Id) ou um sal, solvato ouderivado fisiologicamente funcional farmaceuticamente acei-tável do mesmo.
87. Composto, de acordo com quaisquer reivindica-ções 84 a 86, CARACTERIZADO por Rx ser C(Z)N(Ri0-) (CR10R20) vRb-
88. Composto, de acordo com a reivindicação 84,CARACTERIZADO por Rb ser um heteroarila, heteroarilalquila,heterociclico ou heterociclilalquila opcionalmente substitu-ído .
89. Composto, de acordo com a reivindicação 88,CARACTERIZADO por Rb ser um heteroarila ou heteroarilalquilaopcionalmente substituído.
90. Composto, de acordo com a reivindicação 84,CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é 1,3-tiazol-2-ila, 5-metil-1,3-tiazol-2-ila, isoquinolina, 3-tiofeno, indol-5-ila, piridin-3-ila, piridiae-4-ila, indazolila, benzotiazo-lila, 2-metil-l,3-benzotiazol-5-ila, pirazol-3-ila, 4-morfolino, 2-furanila, 2-furanilmetila, 2-tienila, 2-tienilmetila, tetraidro-2ií-piran-4ila, tetraidro-2#-piran-4-il metila, tetraidro-2-furanila, ou tetraidro-2-furanilmetila, 2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-ila, 1H-imidazol-4-ila ou lH-imidazol-4-il-etila.
91. Composto, de acordo com a reivindicação 84,CARACTERIZADO pelo fato de que Rb é ciclopropila, ciclobuti-la, ciclopentila, cicloexila, ciclopropilmetila ou ciclopen-tilmetila.
92. Composto, de acordo com a reivindicação 84,CARACTERIZADO por Ri1 ser ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, cicloexila, ciclopropilmetila ou ciclopentilmetila.
93. Composto, de acordo com a reivindicação 92,CARACTERIZADO pelo fato de que os substituintes são indepen-dentemente, flúor, metila ou CF3.
94. Composto, de acordo com a reivindicação 84 ou-92, CARACTERIZADO pelo fato de g ser 1.
95. Composto, de acordo com quaisquer reivindica-ções 81 a 83, CARACTERIZADO pelo fato de que X é (CH2)nNR4Ri4ou (CH2)nN(R2' ) (R2") .
96. Composto, de acordo com a reivindicação 95,CARACTERIZADO pelo fato de que X é (CH2)nNR4Ri4 e R4 e Ri4 sãoindependentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci-ioopcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída,aril alquila Ci_4 opcionalmente substituída, heterociclicoopcionalmente substituído, alquila Ci_4 heterociclica opcio-nalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituídaou heteroaril alquila Ci_4 opcionalmente substituída.
97. Composto, de acordo com a reivindicação 93,CARACTERIZADO pelo fato de que alquila Ci-io pode ser substi-tuida uma ou mais vezes, independentemente em cada ocorrên-cia com NR4,Ri4l; halogênio, hidróxi, alcóxi, C (O) NR4 f Ri41 ; ouNR41 C (O) alquila C1-10.
98. Composto, de acordo com a reivindicação 95,CARACTERIZADO pelo fato de que X é (CH2)nNR4Ri4 e um dentre R4e R14 é um heteroaril alquila Ci_4 opcionalmente substituídae a fração heteroarila é selecionada de tienila, pirrolila,oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazoli-la, pirazolila, triazolila, piridazinila, pirimidinila, pi-razinila, benzoxazolila, benzimidazolila e benzotiazolila.
99. Composto, de acordo com a reivindicação 95,CARACTERIZADO pelo fato de que X é (CH2)nNR4Ri4 e um dentre R4e R14 é uma fração alquila Ci_4 heterociclica selecionada detetraidropirrol, tetraidropirano, tetraidrofurano, pirroli-nila, pirrolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, indoli-nila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, diazepini-la, piperazinila e morfolino.
100. Composto, de acordo com a reivindicação 95,CARACTERIZADO pelo fato de que X é (CH2)nNR4Ri4 e R4 e RX4 jun-tamente com o nitrogênio realizam uma ciclização para formarum anel opcionalmente substituído selecionado dentre pirro-lidina, piperidina, piperazina e morfolina.
101. Composto, de acordo com a reivindicação 92,CARACTERIZADO pelo fato de que o anel ciclizado R4 e Ri4 éopcionalmente substituído uma ou mais vezes independentemen-te por uma alquila opcionalmente substituída, uma arila op-cionalmente substituída, uma heteroarila opcionalmente subs-tituída, um heterociclico opcionalmente substituído,(CRi0R2o)nN (Rio' )C(Z)OR7, ou NR4'R14'.
102. Composto, de acordo com a reivindicação 101,CARACTERIZADO pelo fato de que os substituintes opcionaissão selecionados de fenila, pirrolidinila, morfolino, pipe-razinila, 4-metil-l-piperazinila, piperidinila, 2-oxo-2,3-diidro-lH-benzimidazol-l-ila, 5-cloro-2-oxo-2, 3-diidro-l#-benzimidazol-l-ila, difenilmetila, metila, etila, propila,butila, amino, metilamino e dimetilamino.
103. Composto, de acordo com a reivindicação 84,CARACTERIZADO pelo fato de que X é R2 e R2 é um anel hetero-ciclico ou alquila heterociclico opcionalmente substituído,uma ou mais vezes independentemente em cada ocorrência, porum heterociclico, alquila heterociclica C1-10, arila, arilalquila Ci_i0, alquila C1-10, (CR10R20) nNReRe' ou(CR10R20) nN (Rio') C (Z) OR7 opcionalmente substituídos.
104. Composto, de acordo com a reivindicação 103,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado de 1,4'-bipiperin-l-ila, 4-metil-l,4'-bipiperin-l-ila, 4-piperidinilamino, 4-amino-l-piperidinila, 2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)amino, 4-metil-l-piperazinila, (4-morfolinil)-1 -piperidinila, (4-metil-l-piperazinil)-1-piperidinila, 4-etil-l- piperazinila, (2-oxo-2,3-diidro-ltf-benzimidazol-l-il)-1-piperidinila, 5-cloro-(2-oxo-2, 3-diidro-lfí-benzimidazol-1-il)-1-piperidinila, 4-(l-pirrolidinil)-1-piperidinila, 4-(difenilmetil)-1-piperazinila, 4-metilhexaidro-ltf-l,4-diazepin-l-ila, 4-propil-l-piperazinila ou 4-butil-l-piperazinila.
105. Composto, de acordo com a reivindicação 84,CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é opcionalmente substituí-do uma ou mais vezes, independentemente em cada ocorrênciacom alquila C1-10, alquila Ci-io substituída com halo, alque-nila C2-io/ alquinila C2-io, cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7alquila Ci_i0, cicloalquenila C5_7, cicloalquenil C5_7 alquilaC1-10, halogênio, -C(0), ciano, nitro, arila, aril alquila C1-10, heterociclico, alquila C1-10 heterociclica, heteroarila,heteroaril alquila C1-10, (CR10R20) nOR6, (CR10R20) nSH,(CRi0R20)nS (0)mR7, (CRi0R2o)nN (Rio') S(0)2R7, (CR10R20) nNR4Ri4,(CR10R20)nCN, (CRioR20)nS (0)2NR4Ri4, (CR10R20) nC (Z) R6, (CR10R20)nOC(Z)R6, (CRi0R20)nC (Z)OR6, (CRi0R2o) nC (Z) NR4R14; (CR10R20) nN (Rio' )C(Z)R5, (CR10R20)nN (Rio') C (=N (R10) NR4Ri4, (CRi0R20) nC (=NOR6)NR4Ri4, (CRi0R20)nOC(Z)NR4R14, (CRiOR^) nN (Rio ' ) C(Z)NR4Ri4, ou(CRi0R2o)nN(Rio' )C(Z)OR7.
106. Composto, de acordo com a reivindicação 105,CARACTERIZADO pelo fato de que Ri é alquila opcionalmentesubstituído.
107. Composto, de acordo com a reivindicação 106,CARACTERIZADO pelo fato de que alquila C1-10 é opcionalmentesubstituída por (CR10R20) nC (Z) OR6, (CR10R20) nOR6 ou(CR10R20)nNR4Ri4.
108. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 84 a 8 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é(CR10R20)q,X1(CR10R20)qC(Ai) (A2) (A3) ou (CR10R20) q' C (Ax) A2) (A3) .
109. Composto, de acordo com a reivindicação 108,CARACTERIZADO pelo fato de que Xi é oxigênio ou N(R10-) .
110. Composto, de acordo com a reivindicação 109,CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um de Ax A2 ou A3 ésubstituído com (CRi0R2o) nORô, q é 1 ou 2, e q' é 0.
111. Composto, de acordo com a reivindicação 84,CARACTERIZADO pelo fato de que X é (CH2)nN(R2.) (R2''), e R2' éum alquila C1-10 opcionalmente substituído, cicloalquila, he-terociclico, heterociclil alquila Ci_i0, heteroarilalquila.
112. Composto, de acordo com a reivindicação 84 ou 111, CARACTERIZADO pelo fato de que as frações R21 excluindohidrogênio são opcionalmente substituídas 1 a 4 vezes, inde-pendentemente, em cada ocorrência, por alquila Ci_i0, alquilaCi-io substituída por halo, alquenila C2-10/ alquinila C2-10,cicloalquila C3-7, cicloalquil C3-7 alquila C1-10, cicloalque-nila C5-7, cicloalquenil C5-7 alquila C1-10, halogênio, -C(0),ciano, nitro, arila, aril alquila C1-10, arila, aril alquilaCi-10, heterociclico, alquila C1-10 heterociclica, heteroari-la, heteroaril alquila C1-10, (CR10R20) nOR6, (CR10R20) nSH,(CRi0R20)nS (0)mR7, (CRioR2o)nN(Rio' ) S(0)2R7, (CRi0R20) nNReRe' ,(CRioR2o)nNReRe'alquil C1-4 NReRe' , (CRi0R20) nCN,(CRi0R2o)nS(0)2NReRe', (CR10R20)nC(Z)R6, (CRi0R20)nOC (Z)R6,(CRi0R20)nC(Z)OR6, (CRloR20) nC(Z) NReRe'; (CRi0R20) nN (Rio ' ) C (Z) R6,(CR10R20) nN (Rio ') Ç (=N (Rio)) NReRe ' , (CRi0R20) nC (=NOR6) NReRe ' ,(CR10R20) nOC(Z) NReRe ' , (CRiOR20) nN (Rio ' ) C (Z) NReRe ' , ou(CRi0R20)nN (Rio' )C(Z)OR7; e onde:R6 é selecionado independentemente em cada ocor-rência de hidrogênio, alquila Ci_i0, cicloalquila C3-7, hete-rociclila, heterociclil alquila C1-10, arila, aril alquila Ci_10, heteroarila ou heteroaril alquila C1-10, onde cada umadessas frações, excluindo hidrogênio são opcionalmente subs-tituídas;R7 é independentemente selecionado em cada ocorrên-cia de alquila Ci_6, aril, aril alquila Ci_6, fração heteroci-clica, heterociclil alquila Ci_6, heteroarila ou heteroarilalquila Ci_6,e onde cada uma dessas frações podem ser opcional-mente substituídas;Re e Re' são independentemente selecionados em cadaocorrência de hidrogênio, alquila C1-4, cicloaquila C3-7, ci-cloalquil C3-7 alquila C1-4, arila, aril-alquila C1-4, hetero-ciclico, alquila C1-4 heterociclica, heteroarila, fração he-teroaril alquila Ci_4; ou Re e Re' em conjunto com o nitrogê-nio ao qual estão anexados formam um anel heterociclico op-cionalmente substituído de 4 a 7 elementos, o anel contendoopcionalmente um heteroátomo selecionado de oxigênio, enxo-fre ou nitrogênio; eonde cada uma dessas frações, excluindo hidrogê-nio, podem ser substituídas 1 a 4 vezes, independentementeem cada ocorrência, por halogênio, hidróxi, alquila C1-10substituída com hidróxi; alcóxi C1-10, alcóxi C1-10 substituí-do com halo; amino, alquil amino C1-4 substituído com amino,mono e di, S(0)mRf.; C(0)0Rj; (CRi0R20) nN (Rio ' ) C (Z) 0R7;(CRi0R20)nN (Rio' )C(Z)NRdRd.;C (0)NR4'Ri4l ; NR4 *C (0) alquila Ci_i0; NR4'C(0)arila;ciano; nitro; alquila C1-10; cicloalquila c3-7; cicloalquil C3_7 alquila Ci-i0; alquila C1-10 substituída com halo; arila, a-ril alquila C1-4, heterociclico, alquila C1-4 heterociclica,heteroarila ou hetero alquila C1-4 e onde essas frações ari-la, heterociclica e contendo heteroarila podem ser opcional-mente substituídas uma ou duas vezes em cada ocorrência porhalogênio, alquila C1-4, hidróxi, alquila C1-4 substituída comhidróxi, alcóxi C1-10, S(0)m alquila, amino, alquil amino C1-4mono e dissubstituido, alquila C1-4 ou CF3;Rf é independentemente selecionado em cada ocor-rência, de alquila Ci_i0, arila, aril alquila Ci-io, heteroa-rila, heteroaril alquila Ci-io, fração heterociclica ou al-quila Ci-io heterociclica e onde essas frações podem todasser opcionalmente substituídas;R4' ou R141 são independentemente selecionados emcada ocorrência de hidrogênio ou alquila C1-4 ou R4' e R141podem ciclizar em conjunto com nitrogênio ao qual estão ane-xados para formar um anel de 5 a 7 elementos que contém op-cionalmente um heteroátomo adicional selecionado de oxigê-nio, enxofre e NR91;Rj é independentemente selecionado em cada ocor-rência de hidrogênio, alquila C1-4, arila, aril alquila Ci_4,heteroarila, heteroaril alquila C1-4, fração heterociclica oualquila C1-4 heterociclica e onde essas frações, excluindohidrogênio, podem ser opcionalmente substituídas; en é 0 ou um inteiro dotado de um valor de 1 a 10 eindependentemente selecionado em cada ocorrência.
113. Composto, de acordo com a reivindicação 84 ou 112, CARACTERIZADO pelo fato de que R2' é um anel heteroci-clico ou alquila heterociclica substituída uma ou mais ve-zes, independentemente por alquila C1-10, arila, arilalquila,(CR10R20) nNReRe ' ou (CRi0R2o)nN(Rio' )C(Z)OR7.
114. Composto, de acordo com a reivindicação 84,CARACTERIZADO pelo fato de que a f ração (CH2) nN (R2') (R2") é 1-(fenilmetil)-4-piperidinamina, 2- [4-(fenilmetil)-1-piperazinil]etilamina, 2-(l- piperidinil)etilamina, 2-(l-metil-2-pirrolidinil)etilamina, 1- [ (fenilmetil)-3-pirrolidinil]amina, 3 - [(1-pirrolidinil)propil] amina, 3 -[(hexaidro-lH-azepin-l-il)propil]amina, (l-metil-4-piperidinil)amina, 3-[(4-morfolinil)propil]amina, 3-[(2-oxo--1-pirrolidinil)propil]amina, 2-[(4-morfolinil)etil]amina, 2-[(1-pirrolidinil)etil] amina ou [(l-etil-2-pirrolidinil)metil]amina.
115. Composto, de acordo com a reivindicação 113,CARACTERIZADO pelo fato de que R21 é uma alquila C1-10 opcio-nalmente substituída com (CR10R20) nNReRe' ou (CR10R20) nNReRe'alquil C1-4 NReRe' .
116. Composto, de acordo com a reivindicação 115,CARACTERIZADO pelo fato de que Re e Re' são independentemen-te selecionados de metila, etila, isopropila, n-butila ou t-butila.
117. Composto, de acordo com a reivindicação 84,CARACTERIZADO pelo fato de que (CH2) nN (R2' ) (R2") é 3-(dimetilamino)propil(metil)amina, 3-(dietilamino) propilami-na, propilamina, (2,2-dimetilpropil)amina, (2-hidroxipropil) amino, 2- (dimetilamino) etilamina, 2-(dimetilamino)etil(metil)amina, 3- (dimetilamino) propilami-na, 2-(dimetilamino)etil(metil)amina, 3- (dietilami-no) propilamina, 2-(metilamino)etilamina, [(1- metile-til)amino]etilamina, 3-(dietilamino)propilamina, 3- (dibuti-lamino)propilamina, 3-[(1-metiletil)amino] propilamina, 3-(1,1- dimetiletil)aminopropilamina, 3-(dimetilamino)-2, 2-dimetilpropilamina, 4- (dietilamino)-1-metilbutilamina, ou-3-[[3-(dimetilamino)propil]- (metil) ami-no] propil(metil)amina.
118. Composto, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 84 a 8 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é umaalquila C1-10 opcionalmente substituída, cicloalquila C3-7,cicloalquilalquila C3-7 ou arila.
119. Composto, de acordo com a reivindicação 118,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é opcionalmente substituí-do uma ou mais vezes, independentemente, em cada ocorrência,com alquila C1-10, alquila Ci_io substituída com halo, alque-nila C2-10/ alquinila C2-ioa cicloalquila C3-7, cicloalquil C3_7alquila C1-10, cicloalquenila C5_7, cicloalquenil C5-7 alquilaCi-10, halogênio, ciano, nitro,(CRi0R2o)nOR6, (CRi0R20)nSH, (CRi0R20) nS (0) mR7,(CRioRaoJnNÍRio') S (0)2R7, (CR10R20) nNR4Ri4, (CR10R20) nCN,(CRi0R20)nS (0)2NR4Ri4, (CRi0R20) nC (Z) R6, (CRi0R20) nOC (Z) R6,(CRi0R20)nC(Z)OR6, (CRloR20)nC (Z)NR4R14, (CR10R20) nN (Rio' )C(Z)R6, (CRi0R2o)nN(Rio' )C(=N(R10.) )NR4Ri4, (CR10R20) n0C (Z ) NR4R14,(CRiOR^nNÍRio' )C(Z)NR4R14, ou (CRi0R20) nN (Rio ' ) C (Z) 0R7; e onde:R6 é selecionado independentemente em cada ocor-rência de hidrogênio, alquila C1-10, cicloalquila C3-7, hete-rociclila, heterociclil alquila Ci_i0, arila, aril alquila Ci-10, heteroarila ou heteroaril alquila C1-10, onde cada umadessas frações, excluindo hidrogênio são opcionalmente substituídas;R7 é independentemente selecionado em cada ocorrên-cia de alquila Ci_6, arila, aril alquila C1-6, fração hetero-ciclica, heterociclil alquila Ci-6, heteroarila ou fração he-teroaril alquila Ci_6, e onde cada uma dessas frações podemser opcionalmente substituídas; en é 0 ou um inteiro com um valor de 1 a 10 e é in-dependentemente selecionado em cada ocorrência.
120. Composto, de acordo com a reivindicação 120,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é arila opcionalmentesubstituída.
121. Composto, de acordo com a reivindicação 120,CARACTERIZADO pelo fato de que arila é uma fenila substituí-da uma ou mais vezes, independentemente em cada ocorrência,por halogênio, (CR10R20) nORô, alquila C1-10, (CR10R20) nNRi6R26 oualquila substituída com halo.
122. Composto, de acordo com a reivindicação 121,CARACTERIZADO pelo fato de que a fenila é substituída uma oumais vezes, independentemente, por halogênio, hidróxi, alcó-xi, amino, alquila ou CF3.
123. Composto, de acordo com a reivindicação 122,CARACTERIZADO pelo fato de que fenila é di-substituida inde-pendentemente em cada ocorrência, por halogênio ou metila.
124. Composto, de acordo com a reivindicação 123,CARACTERIZADO pelo fato de que o anel fenila é substituídouma ou mais vezes, independentemente, por halogênio.
125. Composto, de acordo com a reivindicação 124,CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é 2, 6-dif luorf enila.
126. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA porcompreender uma quantidade eficaz de um composto, um sal,solvato ou derivado fÍsiologicamente funcional farmaceutica-mente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindicação 84,e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
127. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de compreender uma quantidade eficaz de um composto,um sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional far-maceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a reivindi-cação 84, em mistura com um ou mais veiculos farmaceutica-mente aceitáveis, diluentes ou excipientes, para administra-ção por meio intravenoso, intramuscular, subcutâneo, intra-nasal, inalação oral, intra-retal, intravaginal ou intrape-ritoneal.
128. Método para tratamento de um componente in-flama tório de uma doença mediada por CSBP/RK/p38 cinase emum mamifero em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO pelo fatode compreender a administração ao mamifero, de uma quantida-de eficaz de um composto, um sal farmaceuticamente aceitá-vel, solvato ou derivado fisiologicamente funcional do mes-mo, de acordo com a reivindicação 84»
129. Método, de acordo com a reivindicação 128,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença mediada porCSBP/RK/p28 cinase é artrite psoriática, sindrome de Reiter,gota, artrite traumática, artrite de rubéola, sinovite agu-da, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartri-te, artrite gotosa e outra condição artritica, sepse, choqueséptico, choque endotóxico, sepse gram-negativa, sindrome dochoque tóxico, malária cerebral, meningite, acidente vascu-lar cerebral isquêmico e hemorrágico, lesão cerebral porneurotrauma/fechado asma, sindrome do desconforto respirató-rio do adulto, doença inflamatória pulmonar crônica, doençapulmonar obstrutiva crônica (COPD), silicose, sarcose pulmo-nar, doença de ressorção óssea, osteoporose, restenose, le-são cardíaca, cerebral e de reperfusão renal, falha cardíacacongestiva, cirurgia de enxerto de desvio arterial coronário(CABG), trombose, glomerulonefrite, falha renal crônica, di-abetes, retinopatia diabética, degeneração macular, ateros-clerose, reação de enxerto vs. hospedeiro, rejeição a aloen-xerto, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn,colite ulcerativa, doença neurodegenerativa, degeneraçãomuscular, aterosclerose, retinopatia diabética, degeneraçãomacular, crescimento de tumor e metástase, doença angiogêni-ca, pneumonia induzida por influenza, eczema, dermatite decontato, psoríase, queimadura solar ou conjuntivite.
130. Método para tratamento de inflamação num ma-mífero em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO por compreen-der a administração ao referido mamífero, de uma quantidadeeficaz de um composto de acordo com a reivindicação 84.
131.
132. Método para tratamento de artrite traumática,artrite de rubéola, sinovite aguda, artrite reumatóide, es-pondilite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa e outracondição artrítica, em um mamífero em necessidade do mesmo,CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração aomamífero de uma quantidade eficaz de um composto de acordocom a reivindicação 84.
133. Método para tratamento de asma, síndrome dodesconforto respiratório do adulto, doença inflamatória pul-monar crônica ou doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD)em um mamífero em necessidade do mesmo, CARACTERIZADO pelofato de compreender a administração ao mamífero de uma quan-tidade eficaz de um composto de acordo com a reivindicação 84.
134. Método para tratamento da aterosclerose, do-ença inflamatória do intestino, doença de Crohn, ou coliteulcerativa, em um mamifero em necessidade do mesmo,CARACTERIZADO por compreender a administração ao referidomamifero, de uma quantidade eficaz de um composto de acordocom a reivindicação 84.
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