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TWI389690B - 新穎化合物（一） - Google Patents

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TWI389690B
TWI389690B TW095109978A TW95109978A TWI389690B TW I389690 B TWI389690 B TW I389690B TW 095109978 A TW095109978 A TW 095109978A TW 95109978 A TW95109978 A TW 95109978A TW I389690 B TWI389690 B TW I389690B
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Jeffrey C Boehm
James Francis Callahan
Anthony William James Cooper
Stefano Livia
Neysa Nevins
Zehong Wan
Beth A Norton
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Glaxo Group Ltd
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Description

新穎化合物(一) 發明摘述
本發明係關於新穎之化合物及其等作為醫藥品之用途，特別是作為p38激酶抑制劑，用於治療特定疾病及病況。
 發明背景
細胞內訊號傳導作用為細胞對細胞外刺激反應之方式。不論細胞表面受體性質為何(例如，蛋白質酪胺酸激酶或與七個－跨膜G－蛋白質偶合)，蛋白質激酶與磷酸酶以及磷脂酶係均為細胞內訊號進一步傳遞之基本機轉[Marshall,J.C.Cell, 80 ,179－278(1995)]。蛋白質激酶係視酵素是否對特定酪胺酸或絲胺酸/蘇胺酸殘基上其基質磷酸化而定，可分成5大類，其中兩個主要種類為酪胺酸激酶與絲胺酸/蘇胺酸激酶[Hunter,T.,“酵素學方法(Methods in Enzymology(蛋白質激酶分類法(Protein Kinase Classification)”p.3,Hunter T.；Sefton,B.M.；eds.vol.200,Academic Press；San Diego,1991]。
目前已知有三種主要相關之細胞內途徑，有絲分裂原活化之激酶，或MAPK，可傳導來自許多細胞外刺激之訊號，例如環境壓力、傳染劑、細胞激素與生長因子。MAPK調節許多種細胞功能之活性，例如，控制效應物分子(例如細胞激素、COX－2、iNOS)轉錄之轉錄因子之轉移與活化；影響mRNA轉譯之下游激酶之活性；及透過酵素之轉錄與修飾作用之細胞循環途徑。這些三種主要途徑之一為p38 MAPK途徑，其在大多數細胞型態中係指普遍表現之同型p38a。p38於許多種功能中、特別與發炎反應相關者之角色，已使用選擇性p38抑制劑於許多活體外與活體內試驗中闡明。這些功能已被廣泛回顧且摘述可見於Nature Reviews[Kumar,S.Nature Rev.Drug Discovery,2：717(2003)]。
細胞外刺激例如如上所述者會發生在許多慢性疾病中，其目前瞭解為稱為發炎之常見基礎的病理生理性。環境衝擊或局部細胞傷害會活化細胞反應途徑，包括但不限於p38；局部細胞接著產生細胞激素與化學激素，進而補充淋巴球，例如嗜中性白血球與其他粒細胞。在次要反應中，其結果包括補充其他淋巴球，例如其他吞噬細胞性細胞或細胞毒性T細胞，且最終經由T細胞之活化作用啟動適應性免疫反應。目前尚未完全瞭解，此急性發炎反應如何轉變成慢性反應，造成例如類風濕關節炎(RA)、動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)、發炎性腸部疾病(IBD)等之疾病。然而，發炎之特性被認為會造成許多慢性疾病，且途徑例如p38途徑被承認會引發發炎疾病。
舉例而言，動脈粥樣硬化被視為一種慢性發炎疾病，其係對血管壁受傷反應而發展，且其特徵在於阻塞性與促血栓形成的動脈瘤之複雜發展。此損傷之致病機制通常涉及內皮細胞功能失調(生物可利用NO之減少)、黏附分子之表現、白血球之黏附與浸潤、細胞激素與生長因子之產生、泡沫細胞之堆積、細胞外脂質與基質之擴張、基質金屬蛋白酶(MMPs)之活化與血管平滑肌細胞增生。
p38(最初稱為CSBP，現在稱為p38；同型p38α與p38β為所說明化合物之標靶)之發現係提供一類消炎化合物之作用機制，其原型實例為SK&F 86002。這些化合物在低達μM之濃度範圍下會抑制人類單核白血球中IL－1與TNF合成[Lee,et al..Int.J.Immunopharmac .10(7),835(1988)]且在對環氧合酶抑制劑具有頑抗性之動物模式中顯示活性[Lee,et al.,Annals N.Y.Acad.Sci., 696 ,149(1993)]。
壓力訊號(包括細菌與病毒感染、促炎細胞激素、氧化劑、UV光與滲透壓)活化p38之機制係經由活化p38上游之激酶，進而在蘇胺酸180與酪胺酸182上磷酸化p38，造成p38活化。MAPKAP激酶－2與MAPKAP激酶－3已鑑定為CSBP/p38之下游受質，進而磷酸化熱休克蛋白質Hsp27與其他受質。已知受p38磷酸化之其他下游受質包括激酶(Mnkl/2、MSK1/2與PRAK)與轉錄因子(CHOP、MEF2、ATF2與CREB)。雖然壓力刺激之傳導作用所需之許多訊號途徑仍未知，但似乎已知涉及如上述所列p38之許多受質[Cohen，P.Trends Cell Biol., 353－361(1997)及Lee,J.C.et al,Pharmacol.Ther.vol.82,nos.2－3,pp.389－397,1999]。亦出現證據顯示，p38係經由其在組織蛋白磷酸化或乙醯化中之角色或經由降低NF－kB複合物之轉錄適格性而涉及調控NF－kB訊號途徑之活性[Saccini,S.Nature Immunol. ,3 ：69－75,(2002)；Carter,AB et alJ Biol Chem 274 ：30858－63(1999)]。最後，p38經由受到I型IFN受體之活化作用而對IFN產生反應之角色已被敘述[Platanias,Pharmacol.Therap. 98 ：129－142(2003)]。p38之活化作用係涉及IFN敏感性基因之轉錄調控，其經由修飾與這些基因中與啟動子元素結合之專一性轉錄因子。p38對STATs之直接磷酸化作用仍未得到結論性證實。
除了抑制對發炎刺激反應之IL－1與TNF向上調節以外，p38激酶抑制劑(例如SK&F 86002與SB－203580)於許多種不同細胞中係有效降低許多種促炎蛋白質之合成，包括DL－6、IL－8、GM－CSF、RANTES與COX－2。p38激酶之抑制劑亦已顯示會壓抑內皮細胞上TNF誘發之VCAM－1表現、TNF所誘發細胞溶質PLA2之磷酸化與活化及IL－1所刺激膠原蛋白酶與基質溶素(stromelysin)之合成。此等及其他數據證實p38不僅因應壓力而涉及細胞激素之合成，亦涉及傳播所產生細胞激素之訊號傳遞[CSBP/P38激酶，回顧於Cohen,P.Trends Cell Biol. ,353－361(1997)]。
間白素－1(IL－1)與腫瘤壞死因子(TNF)為多種細胞產生之重要發炎細胞激素，例如單核白血球、巨噬細胞與平滑肌細胞。IL－1已證實可媒介多種被認為對免疫調節作用及其他生理病症(例如發炎)具重要性之生物活性[參見例如Dinarello et al.,Rev.Infect.Disease,6 ,51(1984)]。IL－1之無數已知生物活性包括T助手細胞之活化、發燒之誘發、產生前列腺素或膠原蛋白酶之刺激、嗜中性白血球趨化性、急性期蛋白質之誘發及血漿鐵濃度之壓抑。
有許多涉及IL－1生產過量或失調之疾病狀態會使疾病惡化及/或造成疾病。這些疾病包括類風濕關節炎、骨關節炎、內毒血症與/或中毒休克症候群、其他急性或慢性發炎疾病，例如內毒素誘發之發炎反應或發炎性腸部疾病；肺結核、動脈粥樣硬化、肌肉退化、惡病質、乾癬性關節炎、雷特氏症候群(Reiter's syndrome)、類風濕關節炎、痛風、創傷性關節炎、風疹關節炎與急性滑膜炎。亦有證據顯示IL－1活性與糖尿病及胰臟B細胞之關係[已歸因於IL－1之生物活性說明於Dinarello,J.Clinical Immunology ,5 (5),287－297(1985)]。
過量或失調之TNF生產已涉及媒介或惡化多種疾病，包括類風濕關節炎、類風濕脊椎炎、骨關節炎、痛風關節炎與其他關節炎病症；敗血症、敗血性休克、內毒性休克、格蘭氏陰性菌敗血症、中毒休克症候群、成人呼吸窘迫症候群、腦瘧疾、慢性阻塞性肺病、矽肺、肺結節病、骨再吸收疾病、再狹窄、移植物對抗宿主反應、同種移植排斥、因感染(例如流行性感冒)造成之發燒與肌痛、因感染或惡性病續發之惡病質、因後天免疫缺乏症候群(AIDS)續發之惡病質、AIDS、ARC(AIDS相關徵候群)、瘢痕形成、結疤組織形成、克隆氏症、潰瘍性結腸炎或發燒。
發炎疾病之特徵亦在於IL－6與C－反應性蛋白質(CRP)之增加，此二者均對p38抑制劑之抑制作用具有敏感性。人類血管內皮細胞中，IL－6刺激CRP產生之作用直接受到p38抑制劑抑制，且肝細胞係因應IL－6而產生CRP。CRP被認為是心血管疾病之主要危險因子[Circulation 2003.107：363－369]且可能為慢性阻塞性肺病之顯著獨立危險因子[Circulation 2003.107：1514－1519]。IL－6亦於子宮內膜異位症中被向上調節[Bedaiwy et al.,2002,Human Reproduction 17：426－431；Witz,2000,Fertility and Sterility 73：212－214]。
間白素－8(IL－8)與RANTES係為數種細胞類型產生之趨化因子，包括單核細胞、纖維母細胞、內皮細胞、上皮細胞、嗜中性白血球與T細胞。化學激素係由促炎性刺激物誘發所產生，例如IL－1、TNF或脂多醣(LPS)或病毒感染。IL－8會刺激活體外一些功能，其已顯示對嗜中性白血球、T－淋巴球細胞與嗜鹼性白血球具有趨化性質。此外，其並誘發正常與異位性個體之嗜鹼性白血球釋放組織胺及由嗜中性白血球釋放溶菌酶酵素與突發性呼吸。IL－8亦已顯示會提高嗜中性白血球表面之Mac－1(CD11b/CD18)表現，沒有重新合成蛋白質，其可造成嗜中性白血球對血管內皮細胞黏附之增加。許多種疾病之特徵為大量嗜中性白血球浸潤。與IL－8生產增加相關之病症例如慢性阻塞性肺病可藉由壓抑IL－8產生之化合物而受益。RANTES係由細胞例如上皮細胞與呼吸道平滑肌因應感染或細胞激素刺激而產生。其主要趨化性係針對T細胞亞型與血液所產生之單核白血球。
IL－1、TNF與其他細胞激素會影響許多種細胞與組織，且這些細胞激素及其他白血球衍生之細胞激素為許多種疾病狀態與病症之關鍵性發炎媒介物。這些細胞激素之抑制係有利於控制、降低與減輕許多這些疾病狀態。
p38訊號傳遞除了涉及IL－1、TNF、IL－8、IL－6、GM－CSF、COX－2、膠原蛋白酶與基質溶素產生以外，數種這些相同的促炎蛋白質以及許多其他者之效應物功能係需要經由CSBP/p38之訊號傳導作用。例如，生長因子如VEGF、PDGF、NGF訊號利用表面受體進而活化細胞訊號傳遞途徑，包括p38MAPK[Ono,K.與Han,J.,Cellular Signalling ,12 1－13(2000)；Kyriakis,JM與Avruch,J.Physiol Rev 81 ：807－869(2001)]。TGFχ係一種控制發炎反應之分子，亦因與TGFβ受體結合而活化p38。涉及多重壓力所誘發的訊號傳導途徑之CSBP/p38係提供另一種利用CSBP/p38來治療因免疫系統過度或破壞性活化所造成疾病或慢性發炎之可能性。此預期係藉由CSBP/p38激酶抑制劑之強力且歧異之活性而被支持[Badger,et al.,J.Pharm.Exp.Thera .279 (3)：1453－1461,(1996)；Griswold,et al,Pharmacol.Comm. 7 ,323－229(1996)；Jackson,et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.284 ,687－692(1998)；Underwood,et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.293 ,281－288(2000)；Badger,et al..Arthritis Rheum.43 ,175－183(2000)]。
慢性發炎之特徵亦在於持續性再造與修復受感染組織，在一些情況下會造成過量纖維變性組織。p38 MAPK於纖維變性中之角色係受到發現此酵素媒介轉形生長因子－β(TGF－β)於纖維變性標記物與蛋白質上之訊號傳遞所支持。例如，已知TGF－β藉由TGF－β所活化之激酶TAK－1而增加p38 MAPK之激酶活性(Hanafusa et al.,1999,J.Biol.Chem.274 ：27161－27167)。此外，p38抑制劑SB－242235會抑制TGF－β所誘發纖維連接蛋白與血小板反應蛋白之增加(Laping et al.,2002,Molec.Pharmacol.62 ：58－64)。此等結果顯示，p38 MAPK為促纖維變性細胞激素TGF－β對細胞外基質及纖維變性的標記物之作用之關鍵訊號傳遞中間物。
P38亦扮演一個主導細胞因應多種不同刺激而生存與細胞凋亡之角色。生存與細胞凋亡二者均隨刺激及細胞種類變化而受p38調節[Morin and Huot,Cancer Research .64 ：1893－1898(2004)]。例如，TGF－β可在p38所媒介之過程中經由一種涉及細胞週期控制之蛋白質gadd45b之活化作用而於老鼠肝細胞中刺激細胞凋亡[Yoo et al,J.Biol.Chem.278 ：43001－43007,(2003)]。在一種不同反應途徑中，UV壓力可活化p38並啟動受損之細胞之細胞凋亡。亦已顯示p38會因應壓力而促進淋巴球細胞存活，包括嗜中性白血球與CD8＋T細胞。
在此領域中仍存在一種治療之需求，對於為壓抑細胞激素之消炎藥的化合物，亦即，可抑制CSBP/p38/RK激酶之化合物。本發明係關於這類作為p38激酶抑制劑之新穎化合物。
 發明摘述
本發明係關於新穎之式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa－VIi)、(A)、(A1)、(B)、(B1)、(VI)、(VIa)、(VIII)及(VIIIa)化合物以及包含式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa－VIi)、(A)、(A1)、(B)、(B1)、(VI)、(VIa)、(VIII)及(VIIIa)化合物與醫藥上可接受的稀釋劑或載劑之醫藥組成物。
本發明係關於一種於所需哺乳動物中治療CSBP/RK/p38激酶所媒介的疾病之方法，其包含投與有效量之式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa－VIi)、(A)、(A1)、(B)、(B1)、(VI)、(VIa)、(VIII)及(VIIIa)化合物至該哺乳動物。
本發明也關於一種抑制細胞激素及於所需哺乳動物中治療細胞激素所媒介的疾病之方法，其包含投與有效量之式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa－VIi)、(A)、(A1)、(B)、(B1)、(VI)、(VIa)、(VIII)及(VIIIa)化合物至該哺乳動物。
本發明也關於一種於所需哺乳動物中抑制IL－1產生之方法，其包含投與有效量之式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa－VIi)、(A)、(A1)、(B)、(B1)、(VI)、(VIa)、(VIII)及(VIIIa)化合物至該哺乳動物。
本發明也關於一種於所需哺乳動物中抑制IL－6產生之方法，其包含投與有效量之式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa－VIi)、(A)、(A1)、(B)、(B1)、(VI)、(VIa)、(VIII)及(VIIIa)化合物至該哺乳動物。
本發明也關於一種於所需哺乳動物中抑制IL－8產生之方法，其包含投與有效量之式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa－VIi)、(A)、(A1)、(B)、(B1)、(VI)、(VIa)、(VIII)及(VIIIa)化合物至該哺乳動物。
本發明也關於一種於所需哺乳動物中抑制TNF產生之方法，其包含投與有效量之式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)、(VIa－VIi)、(A)、(A1)、(B)、(B1)、(VI)、(VIa)、(VIII)及(VIIIa)化合物至該哺乳動物。
因此，本發明提供具有如下結構之式(I)及(Ia)化合物： 其中G1 及G2 係獨立地為氮；G3 為CH2 ；G4 為CH；R1 為C(Z)N(R10’)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、C(Z)O(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)N(R1 0 ’ )(CR1 0 R2 0 )v Rb 、或N(R1 0 ’ )OC(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb ；R1 ’ 在每次出現時係獨立選自鹵素、C1 － 4 烷基、經鹵基取代的C1 － 4 烷基、氰基、硝基、(CR1 0 R2 0 )v ’ NRd Rd ’ 、(CR1 0 R2 0 )v ’ C(O)R1 2 、SR5 、S(O)R5 、S(O)2 R5 、或(CR1 0 R2 0 )v ’ OR1 3 ；Rb 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，該部分基團除了氫以外皆可選擇地經取代；X為R2 ,OR2 ’ 、S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )C(O)R2 ’ 、(CH2 )n ’ NR4 R1 4 、(CH2 )n ’ N(R2 ’ )(R2 ” )、或N(R1 0 ’ )Rh NH－C(＝N－CN)NRq Rq ’；X1 為N(R1 1 )、O、S(O)m 、或CR1 0 R2 0 ；Rh 係選自選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、－CH2 －C(O)－CH2 －、－CH2 －O－CH2 －、－CH2 －C(O)N(R1 0 ’ )CH2 －CH2 －、－CH2 －N(R1 0 ’ )C(O)CH2 －、－CH2 －CH(OR1 0 ’ )－CH2 －、－CH2 －C(O)O－CH2 －CH2 －、或－CH2 －CH2 －O－C(O)CH2 －；Rq 及Rq ' 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基－C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，其中所有部分基團除了氫以外為選擇地經取代，或Rq 及Rq ' 與其等連接的氮一起形成選擇地經取代之5至7員雜環，該環可含有選自氧、氮或硫之額外雜原子；R2 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R2 為部分基團(CR1 0 R2 0 )q’ X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )、或(CR1 0 R2 0 )q ’ C(A1 )(A2 )(A3 )；R2 ’ 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R2 ” 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或其中R2 ” 為部分基團(CR1 0 R2 0 )t X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )；A1 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A2 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A3 為氫或為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；R3 為C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團各可選擇地經取代；R4 及R1 4 在每次出現時係各自獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、芳基、芳基－C1 － 4 烷基、雜環基、雜環基C1 － 4 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R4 及R1 4 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之4至7員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9之額外雜原子；R4 ' 及R1 4 ' 在每次出現時係各自獨立選自氫或C1 － 4 烷基，或R4 ' 及R1 4 ' 與其等連接之氮一起形成5至7員雜環，該環選擇地含有選自NR9 ’ 之額外雜原子；R5在每次出現時選自氫、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基或NR4 ’ R1 4 ’ ，排除部分基團SR5 為SNR4 ’ R1 4 ’ 、S(O)2 R5 為SO2 H且S(O)R5 為SOH；R6 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、雜環基、雜環基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R9 在每次出現時係獨立選自氫、C(Z)R6 、選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、選擇地經取代之芳基、或選擇地經取代之芳基－C1 － 4 烷基；R9 ’ 在每次出現時係獨立選自氫、或C1 － 4 烷基；R1 0 及R2 0 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 0 ’在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 1 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 2 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R1 3 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；Rd 及Rd ’ 係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、C3 － 6 環烷基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或Rd 及Rd ’ 係與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至6員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子；g為0或具1、2、3、或4數值之整數；n’為0或具1至10數值之整數；m為0或具1或2數值之整數；q為0或具1至10數值之整數q’為0、或具1至6數值之整數；t為具2至6數值之整數；v為0或具1或2數值之整數；v’為0或具1或2數值之整數；Z在每次出現時係獨立選自氧或硫；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或生理功能之衍生物。
發明之詳細說明
新穎之式(I)化合物係更詳細於下討論。
本發明係關於新穎式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)及(VIa－VIi)、或其醫藥上可接受之鹽。如將可容易理解的，式(I)及(Ia)化合物間之差異性係在環系統之不飽和性。式(I)和(Ia)化合物與式(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)及(VIa－VIi)化合物之差異性係在於R1 取代基之芳基或雜芳基部分基團上之環取代性、及當適合時吡啶或嘧啶部分基團之氮的環位置。
R1 、R2 、Rx 、X及R3 等名詞各別對於兩組化學式本身內為相同的，例如，在式(I)及(Ia)中。為本文中之目的，除非另外指明，任何可適用於式(I)者亦可適用於式(Ia)，且對其他式(II)及(IIa)化合物，除非另外指明。
可瞭解的是，對於其中G3 及G4 兩者為碳、且G1 及G2 兩者為氮之式(I)及(Ia)化合物，環系統被認定為2,4,8－三取代－8H－吡啶并[2,3－d]嘧啶－7－酮。
式(I)及(Ia)化合物係如下結構表示： 其中G1 及G2 係獨立地為氮；G3 為CH2 ；G4 為CH；R1 為C(Z)N(R10’)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、C(Z)O(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)N(R1 0 ’ )(CR1 0 R2 0 )v Rb 、或N(R1 0 ’ )OC(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb ；R1 ’ 在每次出現時係獨立選自鹵素、C1 － 4 烷基、經鹵基－取代－C1 － 4 烷基、氰基、硝基、(CR1 0 R2 0 )v ’ NRd Rd ’ 、(CR1 0 R2 0 )v ’ C(O)R1 2 、SR5 、S(O)R5 、S(O)2 R5 、或(CR1 0 R2 0 )v ’ OR1 3 ；X為R2 、OR2 ’ 、S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )C(O)R2 ’ 、(CH2 )n ’ NR4 R1 4 、(CH2 )n ’ N(R2 ’ )(R2 ” )、或N(R1 0 ’ )Rh NH－C(＝N－CN)NRq Rq ’ ；X1 為N(R1 1 )、O、S(O)m 、或CR1 0 R2 0 ；Rh 係選自選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、－CH2 －C(O)－CH2 －、－CH2 －O－CH2 －、－CH2 －C(O)N(R1 0 ’ )CH2 －CH2 －、－CH2 －N(R1 0 ’ )C(O)CH2 －、－CH2 －CH(OR1 0 ’ )－CH2 －、－CH2 －C(O)O－CH2 －CH2 －、或－CH2 －CH2 －O－C(O)CH2 －；Rq 及Rq ' 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基－C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中該等部分基團除了氫以外皆可選擇地經取代，或Rq 及Rq ' 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至7員雜環，該環可含有選自氧、氮或硫之額外雜原子；A1 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A2 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A3 為氫或為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；R2 為氫、C1 －1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外可選擇地經下列取代1至4次：C1 － 1 0 烷基、經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基、C2 － 1 0 烯基、C2 － 1 0 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基，C5 － 7 環烯基C1 － 1 0 烷基、鹵素、－C(O)、氰基、硝基、(CR1 0 R2 0 )n OR6 、(CR1 0 R2 0 )n SH、(CR1 0 R2 0 )n S(O)m R7 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 S(O)2 R7 、(CR1 0 R2 0 )n NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n NRe Re ’ C1 － 4 烷基NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n CN、(CR1 0 R2 0 )n S(O)2 NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n OC(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)OR6 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)N－NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(＝NR1 0 )NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n C(＝NOR6 )NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n OC(Z)NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)NRe Re ’ 、或(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)OR7 ；或其中R2 為基團(CR1 0 R2 0 )q ’ X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3)、或(CR1 0 R2 0 )q’ C(A1 )(A2 )(A3)；R2 ’ 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經下列取代1至4次：C1 － 1 0 烷基、經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基、C2 － 1 0 烯基、C2 － 1 0 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 1 0 烷基、鹵素、－C(O)、氰基、硝基、(CR1 0 R2 0 )n OR6 、(CR1 0 R2 0 )n SH、(CR1 0 R2 0 )n S(O)m R7 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 S(O)2 R7 、(CR1 0 R2 0 )n NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n NRe Re ’ C1 － 4 烷基NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n CN、(CR1 0 R2 0 )n S(O)2 NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n OC(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)OR6 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)N－NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(＝NR1 0 )NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n C(＝NOR6 )NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n OC(Z)NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)NRe Re ’ 、或(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)OR7 ；R2 ” 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，及其中這些部分基團除了氫以外可選擇地經下列取代1至4次：C1 － 1 0 烷基、經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基、C2 － 1 0 烯基、C2 － 1 0 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基,C5 － 7 環烯基C1 － 1 0 烷基、鹵素、－C(O)、氰基、硝基、(CR1 0 R2 0 )n OR6 、(CR1 0 R2 0 )n SH、(CR1 0 R2 0 )n S(O)m R7 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 S(O)2 R7 、(CR1 0 R2 0 )n NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n NRe Re ’ C1 － 4 烷基NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n CN、(CR1 0 R2 0 )n S(O)2 NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n OC(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)OR6 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)N－NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(＝NR1 0 )NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n C(＝NOR6 )NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n OC(Z)NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)NRe Re ’ 、或(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)OR7 ；或其中R2 ” 為部分基團(CR1 0 R2 0 )t X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )；且t為具2至6數值之整數；R3 為C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些這些部分基團在每次出現時皆選擇地經下列取代一或多次：氫、鹵素、硝基、C1 － 1 0 烷基、經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基、C2 － 1 0 烯基、C2 － 1 0 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 1 0 烷基、(CR1 0 R2 0 )n OR6 、(CR1 0 R2 0 )n SH、(CR1 0 R2 0 )n S(O)m R7 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 S(O)2 R7 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 6 R2 6 、(CR1 0 R2 0 )n CN、(CR1 0 R2 0 )n S(O)2 NR1 6 R2 6 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n OC(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)OR6 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)NR1 6 R2 6 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(＝NR1 0 )NR1 6 R2 6 、(CR1 0 R2 0 )n OC(Z)NR1 6 R2 6 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)NR1 6 R2 6 、或(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)OR7 ；R4 及R1 4 在每次出現時係各獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、芳基、芳基－C1 － 4 烷基、雜環基、雜環基C1 － 4 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 4 烷基，該部分基團除了氫以外係選擇地經取代；或R4 及R14與其等連接之氮一起形成未經取代或經取代之4至7員雜環，該環係選擇地含有選自氧、硫或NR9之額外雜原子；且其中C1 － 4 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、芳基、芳基－C1 － 4 烷基、雜環基、雜環基C1 － 4 烷基、雜芳基及雜芳基C1 － 4 烷基部分基團，及R4 和R1 4 環化之環在每次出現時係獨立選擇地經下列取代1至4次：鹵素；羥基；經羥基取代之C1 － 1 0 烷基；C1 － 1 0 烷氧基；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷氧基；C1 － 1 0 烷基；經鹵基取代之C1 － 4 烷基；SR5 ；S(O)R5 ；S(O)2 R5 ；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4 ' R1 4 ' ；NR4 ' C(O)C1 － 1 0 烷基；NR4 ' C(O)芳基；NR4 ' R1 4 ' ；氰基、硝基、C1 － 1 0 烷基；C3 － 7 環烷基、或C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基；未經取代或經取代之芳基、或芳基C1 － 4 烷基；未經取代或經取代之雜芳基、或雜(hetero)C1 － 4 烷基，且其中含有部分基團之這些芳基或雜芳基係經下列取代一至二次：鹵素；C1 － 4 烷基；羥基；經羥基取代之C1 － 4 烷基；C1 － 4 烷氧基；S(O)m 烷基；胺基，單&二－取代之C1 － 4 烷基胺基，或CF3 ；R4 ' 及R1 4 ' 在每次出現時各獨立選自氫或C1 － 4 烷基，或R4 ' 及R1 4 ' 可與其等連接之氮一起環化形成5至7員環，其選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子；R4 ” 及R1 4 ” 在每次出現時係各獨立選自氫或C1 － 4 烷基，或R4 ” 及R1 4 ” 與其等連接之氮一起環化形成5至7員雜環，其選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子；R5 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基或NR4 ’ R1 4 ’ ，排除部分基團SR5 為SNR4 ’ R1 4 ’ ，S(O)2 R5 為SO2 H且S(O)R5 為SOH；R6 在每次出現時獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、雜環基、雜環基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 1 0 烷基，其中這些部分基團除了氫以外各選擇地經取代；R7 在每次出現時係獨立選自C1 － 6 烷基、芳基、芳基C1 － 6 烷基、雜環基、雜環基C1 － 6 烷基、雜芳基、或雜芳基C1 － 6 烷基部分基團，且其中這些部分基團各可選擇地經取代；R8 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外可選擇地經取代；R9 在每次出現時係獨立選自氫、C(Z)R6 、選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、選擇地經取代之芳基、選擇地經取代之芳基－C1 － 4 烷基；R9 ’ 在每次出現時係獨立選自氫、或C1 － 4 烷基；R1 0 及R2 0 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 0 ’在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 1 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 2 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基，且其中這些部分基團除了氫以外可選擇地經取代；R1 3 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外在每次出現時各可選擇地經下列取代1至4次：鹵素、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷基、羥基、經羥基取代之C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、經鹵基取代之C1 － 4 烷氧基、S(O)mC1 － 4 烷基、C(O)、C(O)C1 － 4 烷基、或NR2 1 ' R3 1 ' ；R1 5 及R2 5 在每次出現時各獨立選自C1 － 4 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、芳基、或芳基－C1 － 4 烷基、雜環基、雜環基C1 － 4 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外可選擇地經取代；或R5 及R2 5 與其等連接之氮一起形成4至7員選擇地經取代之雜環，該環係選擇地含有選自氧、硫或NR9 之額外雜原子；且其中這些部分基團除了氫以外在每次出現時係獨立選擇地經下列取代1至4次：鹵素；羥基；經羥基取代之C1 － 1 0 烷基；C1 － 1 0 烷氧基；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷氧基；C1 － 4 烷基；經鹵基取代之C1 － 4 烷基；SR5 ，S(O)R5 ，S(O)2 R5 ；C(O)Rj ；C(O)ORj ；C(O)NR4 ' R1 4 ' ；NR4 ' C(O)C1 － 1 0 烷基；NR4 ' C(O)芳基；NR4 ' R1 4 ' ；氰基；硝基；C1 － 1 0 烷基；C3 － 7 環烷基；C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基；芳基，芳基烷基，雜芳基，或雜烷基，且其中含部分基團之這些芳基或雜芳基也可獨立地經鹵素、C1 － 4 烷基、羥基、經羥基取代之C1 － 4 烷基、C1 － 1 0 烷氧基、S(O)m C1 － 4 烷基、胺基、單&二－取代之C1 － 4 烷基胺基、C1 － 4 烷基、或CF3 取代一至二次；R1 6 及R2 6 在每次出現時各獨立選自氫、或C1 － 4 烷基；或R1 6 及R2 6 與其等連接之氮一起形成未經取代或未經取代之4至7員雜環，該環係選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子；R2 1 ' 及R3 1 ' 在每次出現時各獨立選自氫或C1 － 4 烷基，或R2 1 ' 及R3 1 ' 與其等連接之氮一起環化形成5至7員環，其選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子；Rb 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團；該部分基團在每次出現時皆可獨立選擇地經下列取代1至4次：鹵素；羥基；經羥基取代之C1 － 1 0 烷基；C1 － 1 0 烷基；C1 － 1 0 烷氧基；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷氧基；OR8 ，SR5 ，S(O)R5 ，S(O)2 R5 ；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR1 5 R2 5 ；氰基；硝基；NR1 5 R2 5 ；－Z’－(CR1 0 R2 0 )s－Z’－，C3 － 7 環烷基；C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基；選擇地經取代之芳基，或選擇地經取代之芳基烷基，且該芳基及芳基烷基在每次出現時亦可獨立地經下列取代一至二次：鹵素、羥基、經羥基取代之烷基、C1 － 1 0 烷氧基、S(O)m C1 － 4 烷基、胺基、單&二－取代之C1 － 4 烷基胺基、C1 － 4 烷基、或CF3 ；Rd 及Rd ’ 在每次出現時各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、C3 － 6 環烷基C1 － 4 烷基，或Rd 及Rd ’ 與其等連接之氮一起形成5至6員選擇地經取代之雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子；其中所有部分基團除了氫以外在每次出現時獨立地經下列取代1至4次：鹵素、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、羥基、經羥基取代之C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、經鹵基取代之C1 － 4 烷氧基、S(O)mRf、C(O)Rj、C(O)ORj、C(O)NR4 ' R1 4 ' 、NR4 ' C(O)C1 － 4 烷基、S(O)2 NR4 ' R1 4 ' C1 － 4 烷基、NR4 ' R1 4 ' S(O)2 C1 － 4 烷基、或NR4 ' R1 4 ' ；Re 及Re ’ 在每次出現時各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、芳基、芳基－C1 － 4 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 4 烷基部分基團；或Re 及Re ’ 與其等連接之氮一起形成4至7員選擇地經取代之雜環，該環係選擇地含有選自氧、硫或NR9 之額外雜原子；且其中這些部分基團除了氫以外在每次出現時係獨立地經下列取代1至4次：鹵素；羥基；經羥基取代之C1 － 1 0 烷基；C1 － 1 0 烷氧基；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷氧基；經鹵基取代之C1 － 4 烷基；SR5 ，S(O)R5 ，S(O)2 R5 ；C(O)Rj ；C(O)ORj；C(O)NR4 ' R1 4 ' ；NR4 ' C(O)C1 － 1 0 烷基；NR4 ' C(O)芳基；氰基；硝基；胺基，單&二－取代之C1 － 4 烷基胺基，C1 － 1 0 烷基；C3 － 7 環烷基；C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基；芳基，芳基烷基，雜芳基，或雜烷基，且其中含有部分基團之這些芳基或雜芳基在每次出現時可獨立選擇地經下列取代一至二次：鹵素、C1 － 4 烷基、羥基、經羥基取代之C1 － 4 烷基、C1 － 1 0 烷氧基、S(O)m 烷基、胺基、單&二－取代之C1 － 4 烷基胺基、C1 － 4 烷基、或CF3 ；Rf 在每次出現時係獨立選自C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團可選擇地經取代；Rj在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外可選擇地經取代；g為0、或具1、2、3或4數值之整數；n為0或具1至10數值之整數；n’為0或具1至10數值之整數；m為0或具1或2數值之整數；q為0或具1至10數值之整數；q’為0、或具1至6數值之整數；v為0或具1或2數值之整數；v’為0或具1或2數值之整數；s為具1、2或3數值之整數；t為具2至6數值之整數；Z在每次出現時係獨立地選自氧或硫；Z’在每次出現時係獨立地選自氧、氮或硫；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或其生理功能之衍生物。
合適地，對於式(I)和(Ia)化合物、及其餘本文所述化學式之化合物，R1 為C(Z)N(R1 0 ’ )(CR1 0 R2 0 )v Rb、C(Z)O(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)N(R1 0 ’ )(CR1 0 R2 0 )v Rb、或N(R1 0 ’ )OC(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb 。
在一個具體實例中，R1 為C(Z)N(R1 0 ’ )(CR1 0 R2 0 )v Rb 、或N(R1 0 ’ )C(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb 。在另一個具體實例中，R1 為C(Z)N(R1 0 ’ )(CR1 0 R2 0 )v Rb 。
合適地，R1 ’ 在每次出現時係獨立選自鹵素、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、氰基、硝基、(CR1 0 R2 0 )v ’ NRd Rd ’ 、(CR1 0 R2 0 )v ’ C(O)R1 2 、SR5 、S(O)R5 、S(O)2 R5 、或(CR1 0 R2 0 )v ’ OR1 3 。
在一個具體實例中，R1 ’ 在每次出現時係獨立選自鹵素、C1 － 4 烷基、或經鹵基取代之C1 － 4 烷基。在另一具體實例中，R1 ’ 在每次出現時係獨立選自氟、氯、甲基、或CF3 。
合適地，g為0或具1、2、3或4數值之整數。在本發明之一具體實例中，g為0、1或2。
對於式(I)和(Ia)化合物，當R1 ’ 在苯基環之鄰位上經取代、且第二個R1 ’ 部分基團在環上也經取代時，則較佳地第二取代不位於其他鄰位上。合適地，苯基環在第2位置上被取代，且若第二取代基存在時，則在第3位置被取代且R1 部分基團在第5位置上。或是，R1 ’ 部分基團可在其他鄰位之第2位置上且R1 部分基團在第3位置上，其將改變環位置之編號。
合適地，Rd 及Rd ’ 在每次出現時係各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 5 環烷基、C3 － 5 環烷基C1 － 4 烷基，或Rd 及Rd ’ 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之2至6員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子，且其中為C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、C3 － 6 環烷基C1 － 4 烷基之Rd 和Rd ’ 部分基團、及R4 Rd 及Rd ’ 環化之環在每次出現時係選擇地經下列取代1至4次：鹵素；經鹵基取代之C1 － 4 烷基；羥基；經羥基取代之C1 － 4 烷基；C1 － 4 烷氧基；C1 － 4 烷基；經鹵基取代之C1 － 4 烷氧基；S(O)mRf；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4 ' R1 4 ' ，NR4 ' C(O)C1 － 4 烷基；S(O)2 NR4 ' R1 4 ' C1 － 4 烷基；NR4 ' R1 4 ' S(O)2 C1 － 4 烷基；或NR4 ' R1 4 ' 。
合適地，R9 ’ 在每次出現時係獨立選自氫、或C1 － 4 烷基。
合適地，Z為氧或硫。
合適地，v為0或具1至2數值之整數。
合適地，v’為0或具1或2數值之整數。
合適地，R1 0 及R2 0 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基。
合適地，R1 0 ’ 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基。
合適地，R1 2 為氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基，且其中這些部分基團除了氫以外可選擇地經取代。
合適地，R1 3 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外在每次出現時可各獨立地選擇地經下列取代1至4次：鹵素；經鹵基取代之C1 － 4 烷基；C1 － 4 烷基；羥基；經羥基取代之C1 － 4 烷基；C1 － 4 烷氧基；經鹵基取代之C1 － 4 烷氧基；S(O)mC1 － 4 烷基；－C(O)，C(O)C1 － 4 烷基；或NR2 1 ' R3 1 ' 。
合適地，R2 1 ' 及R3 1 ' 在每次出現時各獨立選自氫或C1 － 4 烷基，或R2 1 ' 及R3 1 ' 與其等連接之氮一起環化形成選擇地經取代之5至7員環，該環含有選自O/N/S之額外雜原子。
合適地，Rb 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，該部分基團除了氫以外皆選擇地經取代。
Rb 部分基團除了氫以外在每次出現時可獨立選擇地經下列取代一或多次、較佳地1至4次：鹵素，例如氟、氯、溴或碘；羥基；經羥基取代之C1 － 1 0 烷基；C1 － 1 0 烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷氧基；OR8 ；SR5 ，S(O)R5 ，S(O)2 R5 ，例如甲基硫基，甲基亞磺醯基或甲基磺醯基；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4 ” R1 4 ” ；氰基；硝基；NR1 5 R2 5 ；－Z’－(CR1 0 R2 0 )s－Z’－；C1 － 1 0 烷基；C3 － 7 環烷基或C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基，例如環丙基、或環丙基甲基、或環丙基乙基等；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基，例如CF2 CF2 H、CH2 CF3 、或CF3 ；選擇地經取代之芳基，例如苯基，或選擇地經取代之芳基烷基，例如苯甲基或苯乙基，且其中芳基或芳基烷基在每次出現時也可獨立地經鹵素、羥基、經羥基取代之烷基、C1 － 1 0 烷氧基、S(O)m 烷基、胺基、單&二－經取代之C1 － 4 烷基胺基、C1 － 4 烷基、或CF3 取代一至二次。
部分基團－Z’－(CR1 0 R2 0 )s－Z’係形成一環狀環，例如二茂烷(dioxalane)環。
合適地，s為具1、2或3數值之整數。
合適地，Z’在每次出現時係獨立選自氧或硫。
在本發明之一個具體實例中，Rb 為烷基，例如乙基、丙基、異丙基、第三丁基、丁基、1,2－二甲基丙基、2,2－二甲基丙基、庚基、2－甲基丙基鏈；經取代之烷基，例如2,2,2－三氟乙基、2－氟乙基、氰基甲基、氰基乙基、乙基硫基乙基、2－甲氧基－乙基或絲胺醇(serinol)；雜芳基、雜芳基烷基、雜環基或雜環基烷基部分基團，例如1,3－噻唑－2－基、異喹啉、3－噻吩、吲哚－5－基、未經取代及經取代之吡啶－3－基、吡唑－3－基、4－嗎福啉基、未經取代及經取代之2－呋喃基、或2－呋喃基甲基、2－噻吩基或2－噻吩基甲基、四氫－2H－哌喃－4－基、或四氫－2H－哌喃－4－基甲基、四氫－2－呋喃基、或四氫－2－呋喃基甲基、1H－咪唑－4－基或1H－咪唑－4－基乙基；芳基或芳基烷基部分基團，例如苯基或伸萘基、苯甲基、苯乙基、或苯基丙基，或經取代之苯基或苯基烷基部分基團，例如4－F－苯基、2－甲基苯基、4－甲基苯基、6－甲基苯基、2－甲基苯基、3－F－苯基、3－胺基苯基、3,4－二甲基苯基、3－F－4－甲基－苯基、2,3－二F－苯甲基、3,5－二F－苯甲基；或選擇地經取代之環烷基或環烷基烷基部分基團，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環戊基甲基等。
在另一具體實例中，Rb 為C1 － 1 0 烷基、雜芳基、或芳基，皆選擇地經取代。
本發明之另一具體實例為式(Ic)化合物群、式(I)及(Ia)化合物亞群，其中R1 為C(Z)N(R1 0 ’ )(CR1 0 R2 0 )v Rb ，且Rb 為選擇地經取代之雜芳基、選擇地經取代之雜芳基C1 － 1 0 烷基、選擇地經取代之雜環基及選擇地經取代之雜環基C1 － 1 0 烷基。其餘之群係與如上式(I)及(Ia)中列舉者相同。
在式(Ic)化合物之另一具體實例中，R1 為C(Z)N(R1 0 ’ )(CR1 0 R2 0 )v Rb ，且Rb 為選擇地經取代之雜芳基，或選擇地經取代之雜芳基C1 － 1 0 烷基。
合適地，雜芳基及雜芳基烷基部分基團係如定義部分中所定義，且包括、但不限於呋喃基、哌喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、及尿嘧啶，吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲基、氮雜吲哚基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘啶基、喏啉基、嘌呤基、及呔基。較佳之雜芳基環為噻唑環。
類似地，含有部分基團之雜環係如本文中定義部分所定義。
在本發明之一個具體實例中，對於式(I)、(Ia)、及(Ic)、以及本文中其餘化學式，R1 ’ 係獨立選自氫、鹵素、C1 － 4 烷基、或經鹵基取代之C1 － 4 烷基。在另一具體實例中，R1 ’ 係獨立地選自氫、氟、氯、甲基、或CF3 。在一個具體實例中，當R1 ’ 在苯基環之鄰位上經取代、且第二R1 ’ 部分基團亦於環上經取代時，則較佳地第二取代不位於其他鄰位上。
在本發明之一個具體實例中，g為1或2。
合適地，在一個具體實例中，當R3 為芳基部分基團時，其為一苯基環，且苯基環在每次出現時係獨立選擇地經鹵素、C1 － 4 烷基、或經鹵基取代之C1 － 4 烷基取代1至4次。苯基環可在2、4、或6－位置上經取代、或在2,4－位置上經二取代，例如2－氟基、4－氟基、2,4－二氟基、2,6－二氟基、6－二氟基、或2－甲基－4－氟基；或在2,4,6－位置上經三取代，例如2,4,6－三氟基。較佳地，R3 為2,6－二氟苯基。
在一個具體實例中，R3 為2,6－二氟苯基，R1 ’ 在每次出現時係獨立地選自氫、氟、或甲基；g為1或2。
合適地，R5 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基或NR4 ’ R1 4 ’ ，排除部分基團SR5 為SNR4 ’ R1 4 ’ ，S(O)2 R5 為SO2 H且S(O)R5 為SOH。
合適地，R4 ' 及R1 4 ' 在每次出現時各獨立選自氫或C1 － 4 烷基，或R4 ' 及R1 4 ' 與其等連接之氮可一起環化形成選擇地經取代之5至7員環，其選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子。
合適地，Rf 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外可選擇地經取代。
合適地，Rj在每次出現時係獨立選自C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團各可選擇地經取代。
合適地，m為0或具1或2數值之整數。
合適地，R8 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外可選擇地經下列取代1至4次：鹵素；經鹵基取代之C1 － 4 烷基；C1 － 4 烷基；C3 － 5 環烷基；C3 － 5 環烷基C1 － 4 烷基；經鹵基取代之C1 － 4 烷基；羥基；經羥基取代之C1 － 4 烷基；C1 － 4 烷氧基；經鹵基取代之C1 － 4 烷氧基；S(O)mC1 － 4 烷基；－C(O)，C(O)C1 － 4 烷基；NR2 1 ' R3 1 ' ；或芳基或芳基烷基，且其中含有基團部分基團之這些芳基在每次出現時也可獨立經下列取代一至二次：鹵素、羥基、經羥基取代之烷基、C1 － 4 烷氧基、S(O)m C1 － 4 烷基、胺基、單&二取代之C1 － 4 烷基胺基、C1 － 4 烷基、或CF3 。
合適地，R1 5 及R2 5 在每次出現時各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、芳基、或芳基－C1 － 4 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外可選擇地經取代；或R1 5 及R2 5 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之4至7員雜環，該環係選擇地含有選自氧、硫或NR9 之額外雜原子；且其中這些部分基團在每次出現時係獨立選擇地經下列取代1至4次：鹵素；羥基；經羥基取代之C1 － 1 0 烷基；C1 － 1 0 烷氧基；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷氧基；C1 － 4 烷基；經鹵基取代之C1 － 4 烷基；SR5 ，S(O)R5 ，S(O)2 R5 ；C(O)Rj ；C(O)ORj ；C(O)NR4 ' R1 4 ' ；NR4 ' C(O)C1 － 1 0 烷基；NR4 ' C(O)芳基；NR4 ' R1 4 ' ；氰基；硝基；C1 － 1 0 烷基；C3 － 7 環烷基；C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基；芳基，芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、或雜芳基C1 － 4 烷基；且其中含有基團部分基團之這些芳基或雜芳基在每次出現時也可獨立地經鹵素、C1 － 4 烷基、羥基、經羥基取代之C1 － 4 烷基、C1 － 1 0 烷氧基、S(O)m 烷基、胺基、單&二取代之C1 － 4 烷基胺基、C1 － 4 烷基、或CF3 取代一至二次。
合適地，R4 及R1 4 在每次出現時各獨立選自氫、選擇地經取代之C1 － 4 烷基、選擇地經取代之C3 － 7 環烷基、選擇地經取代之C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、選擇地經取代之芳基或選擇地經取代之芳基－C1 － 4 烷基、選擇地經取代之雜芳基、選擇地經取代之雜芳基C1 － 4 烷基、選擇地經取代之雜環基、或選擇地經取代之雜環基C1 － 4 烷基，或R4 及R1 4 與其等連接之氮可一起形成選擇地經取代之4至7員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 之額外雜原子。
R4 及R1 4 部分基團除了氫以外之C1 － 4 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、芳基及芳基－C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團、及R4 及R1 4 環化之環在每次出現時皆可獨立選擇地經下列取代一或多次、較佳為1至4次：鹵素，例如例如氟、氯、溴或碘；羥基；經羥基取代之C1 － 1 0 烷基；C1 － 1 0 烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷氧基；SR5 ；S(O)R5 ；S(O)2 R5 ，例如甲基硫基、甲基亞磺醯基或甲基磺醯基；C(O)Rj；C(O)ORj；C(O)NR4 ' R1 4 ' ；NR4 ' C(O)C1 － 1 0 烷基；NR4 ' C(O)芳基；NR4 ' R1 4 ' ；氰基；硝基；C1 － 1 0 烷基，例如甲基、乙基、正丙基、第三丁基等；C3 － 7 環烷基及C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基，例如環丙基、環丙基甲基、或環丙基乙基等；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基，例如CF2 CF2 H、CH2 CF3 、或CF3 ；選擇地經取代之芳基，例如苯基，或選擇地經取代之芳基C1 － 4 烷基，例如苯甲基或苯乙基；未經取代或經取代之雜芳基、或雜芳基C1 － 4 烷基、未經取代或經取代之雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基，且其中含有部分基團之這些芳基、雜芳基及雜環基在每次出現時也可獨立經鹵素、C1 － 4 烷基、羥基、經羥基取代之C1 － 4 烷基、C1 － 4 烷氧基、S(O)m 烷基、胺基、單&二取代之C1 － 4 烷基胺基、或CF3 .取代一至二次。
合適地，Rf 在每次出現時係獨立選自C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，該等部分基團皆可選擇地經取代。
合適地，Rj在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，該等部分基團皆可選擇地經取代。
合適地，當R4 及R1 4 與氮一起環化形成選擇地經取代之環、例如上述時，該環包括、但不限於吡咯啶、六氫吡啶、六氫吡、嗎福啉、及硫基嗎福啉(包括氧化硫)。
合適地，R4 ” 及R1 4 ” 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 1 0 烷基，或R4 ” 及R1 4 ” 可與其連接之氮一起環化形成選擇地經取代之5至7員環，其選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子。合適地，當R4 ” 及R1 4 環化形成選擇地經取代之環時，該環包括、但不限於吡咯啶、六氫吡啶、六氫吡、嗎福啉、及硫基嗎福啉(包括氧化硫)。
合適地，R6 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、雜環基、雜環基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外在每次出現時可獨立選擇地經下列取代一或多次、合適地1至2次：鹵素；羥基；經羥基取代之C1 － 1 0 烷基；C1 － 1 0 烷氧基；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷氧基；S(O)m烷基；C(O)；NR4 'R1 4 '；C1 － 1 0 烷基；C3 － 7 環烷基；C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基；未經取代之芳基或芳基烷基，或芳基或芳基烷基，其經鹵素、羥基、經羥基取代之烷基、C1 － 1 0 烷氧基、S(O)m 烷基、胺基、單&二取代之C1 － 4 烷基胺基、C1 － 4 烷基、或CF3 取代一或二次。
合適地，R9 在每次出現時係獨立選自氫、C(Z)R6 、選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、選擇地經取代之芳基或選擇地經取代之芳基－C1 － 4 烷基。該烷基、芳基及芳基烷基部分基團在每次出現時係獨立選擇地經取代下列取代1或2次：鹵素；羥基；經羥基取代之C1 － 1 0 烷基；C1 － 1 0 烷氧基；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷氧基；S(O)m 烷基；－C(O)；NR4 'R1 4 '；C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基；C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基；芳基或芳基C1 － 4 烷基，且其中含有部分基團之這些芳基在每次出現時也可獨立地經鹵素、羥基、經羥基取代之烷基、C1 － 1 0 烷氧基、S(O)m C1 － 4 烷基、胺基、單&二取代之C1 － 4 烷基胺基、C1 － 4 烷基、或CF3 取代一或二次。
合適地，R3 為C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，該部分基團在每次出現時可獨立選擇地經下列取代1至4次：氫、鹵素、硝基、C1 － 1 0 烷基、經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基、C2 － 1 0 烯基、C2 － 1 0 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基－C1 － 1 0 烷基、(CR1 0 R2 0 )n OR6 、(CR1 0 R2 0 )n SH、(CR1 0 R2 0 )n S(O)m R7 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 S(O)2 R7 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 6 R2 6 、(CR1 0 R2 0 )n CN、(CR1 0 R2 0 )n S(O)2 NR1 6 R2 6 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n OC(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)OR6 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)N NR1 6 R2 6 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(＝NR1 0 )NR1 6 R2 6 、(CR1 0 R2 0 )n OC(Z)NR1 6 R2 6 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)NR1 6 R2 6 、或(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)OR7 。
在一個具體實例中，R3 部分基團在每次出現時係獨立選擇地經下列取代1至4次：鹵素、硝基、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 6 環烷基、C3 － 6 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 6 環烯基、C5 － 6 環烯基C1 － 4 烷基、(CR1 0 R2 0 )n OR6 、(CR1 0 R2 0 )n SH、(CR1 0 R2 0 )n S(O)m R7 、(CR1 0 R2 0 )n NHS(O)2 R7 、(CR1 0 R2 0 )n S(O)2 NR1 6 R2 6 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 6 R2 6 、(CR1 0 R2 0 )n CN、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n OC(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)OR6 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)R6 、或(CR1 0 R2 0 )n C(Z)NR1 6 R2 6 。
在一個具體實例中，R3 部分基團在每次出現時係獨立選擇地經下列取代一或多次、合適地1至4次：鹵素、C1 － 1 0 烷基、羥基、C1 － 1 0 烷氧基、氰基、硝基、胺基、或經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基。在另一具體實例中，R3 取代基係獨立地選自鹵素例如氟、氯、溴或碘，或C1 － 1 0 烷基，例如甲基。
在一具體實例中，R3 部分基團係選自選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、選擇地經取代之C3 － 7 環烷基、選擇地經取代之C3 － 7 環烷基烷基、或選擇地經取代之芳基。在另一具體實例中，R3 部分基團係選自選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、或選擇地經取代之芳基。
合適地，在一個具體實例中，當R3 為芳基部分基團時，其為苯基環，且苯基環在每次出現時獨立選擇地經鹵素、C1 － 4 烷基、或經鹵基取代之C1 － 4 烷基所取代一或多次、合適地1至4次。苯基環可合適地在2、4或6－位置上經取代、或在2,4－位置上經二取代，例如2－氟基、4－氟基、2,4－二氟基、6－二氟基、或2－甲基－4－氟基；或在,4,6－位置上經三取代，例如2,4,6－三氟基。
合適地，R7 在每次出現時係獨立選自C1 － 6 烷基、芳基、芳基C1 － 6 烷基、雜環基、雜環基C1 － 6 烷基、雜芳基、或雜芳基C1 － 6 烷基；且其中這些部分基團在每次出現時各可獨立選擇地經下列取代一或二次：鹵素；羥基；經羥基取代之C1 － 1 0 烷基；C1 － 1 0 烷氧基；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷氧基；S(O)m烷基；C(O)；NR4 ' R1 4 ' ；C1 － 1 0 烷基；C3 － 7 環烷基；C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基；芳基或芳基烷基部分基團，且其中含有部分基團之這些芳基也可經鹵素、羥基、經羥基取代之烷基、C1 － 1 0 烷氧基、S(O)m 烷基、胺基、單&二取代之C1 － 4 烷基胺基、C1 － 4 烷基、或CF3 取代一至二次。
合適地，R1 6 及R2 6 在每次出現時各獨立選自氫、或C1 － 4 烷基；或R1 6 及R2 6 與其等連接之氮一起形成未經取代或經取代之4至7員雜環，該環係選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子。
合適地，n為0、或具1至10數值之整數。
合適地，X為R2 、OR2 ’ 、S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )C(O)R2 ’ 、(CH2 )n ’ NR4 R1 4 、(CH2 )n ’ N(R2 ’ )(R2 ” )、或N(R1 0 ’ )Rh NH－C(＝N－CN)NRqRq’。
在本發明的一個具體實例中，X為N(R1 0 ’ )Rh NH－C(＝N－CN)NRqRq’。
合適地，X1 為N(R1 1 )、O、S(O)m 、或CR1 0 R2 0 。在本發明之一具體實例中，X1 為N(R1 1 )、或O。
合適地，Rh 係選自選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、－CH2 －C(O)－CH2 －、－CH2 －O－CH2 －、－CH2 －C(O)N(R1 0 ’ )CH2 －CH2 －、－CH2 －N(R1 0 ’ )C(O)CH2 －、－CH2 －CH(OR1 0 ’ )－CH2 －、－CH2 －C(O)O－CH2 －CH2 －、或－CH2 －CH2 －O－C(O)CH2 －。
合適地，Rq 及Rq ' 在每次出現時係獨立選自氫、C1 －1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基－C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中部分基團除了氫以外皆選擇地經取代，或Rq 及Rq ' 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至7員雜環，該環可含有選自氧、氮或硫之額外雜原子。
合適地，R1 1 在每次出現時係獨立選自氫、或C1 － 4 烷基。
合適地，R2 係選自氫、選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、選擇地經取代之C3 － 7 環烷基、選擇地經取代之C3 － 7 環烷基烷基、選擇地經取代之芳基、選擇地經取代之芳基C1 － 1 0 烷基、選擇地經取代之雜芳基、選擇地經取代之雜芳基C1 － 1 0 烷基、選擇地經取代之雜環基、選擇地經取代之雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團；或R2 為部分基團X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )、或C(A1 )(A2 )(A3 )。
R2 部分基團除了氫以外在每次出現時係獨立選擇地經下列取代一或多次、較佳1至4次：C1 － 1 0 烷基、經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基、C2 － 1 0 烯基、C2 － 1 0 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 1 0 烷基、鹵素、－C(O)、氰基、硝基、(CR1 0 R2 0 )n OR6 、(CR1 0 R2 0 )n SH、(CR1 0 R2 0 )n S(O)m R7 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 S(O)2 R7 、(CR1 0 R2 0 )n NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n NRe Re ’ C1 － 4 烷基NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n CN、(CR1 0 R2 0 )n S(O)2 NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n OC(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)OR6 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)NNRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(＝NR1 0 )NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n C(＝NOR6 )NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n OC(Z)NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)NRe Re ’ 、或(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)OR7 。
合適地，Re 及Re ’ a在每次出現時各獨立地選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、芳基、芳基－C1 － 4 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 4 烷基部分基團，該部分基團可選擇地經取代；或Re 及Re ’ 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之4至7員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 之額外雜原子；且其中這些部分基團除了氫以外在每次出現時各可獨立地經下列取代1至4次：鹵素；羥基；經羥基取代之C1 － 1 0 烷基；C1 － 1 0 烷氧基；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷氧基；C1 － 1 0 烷基；經鹵基取代之C1 － 4 烷基；SR5 ，S(O)R5 ，S(O)2 R5 ；C(O)Rj ；C(O)ORj；C(O)NR4 ' R1 4 ' ；NR4 ' C(O)C1 － 1 0 烷基；NR4 ' C(O)芳基；氰基；硝基；胺基；單&二－取代之C1 － 4 烷基胺基；C3 － 7 環烷基；C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基；芳基，芳基烷基，雜芳基，或雜烷基；且其中含有部分基團之這些芳基或雜芳基可選擇地經鹵素、C1 － 4 烷基、羥基、經羥基取代之C1 － 4 烷基、C1 － 1 0 烷氧基、S(O)m 烷基、胺基、單&二取代之C1 － 4 烷基胺基、C1 － 4 烷基、或CF3 所取代一至二次。
合適地，Rf ’ 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外可選擇地經取代。
合適地，R2 ’ 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外在每次出現時可獨立選擇地經下列取代1至4次：C1 － 1 0 烷基、經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基、C2 － 1 0 烯基、C2 － 1 0 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 1 0 烷基、鹵素、－C(O)、氰基、硝基、(CR1 0 R2 0 )n OR6 、(CR1 0 R2 0 )n SH、(CR1 0 R2 0 )n S(O)m R7 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 S(O)2 R7 、(CR1 0 R2 0 )n NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n NRe Re ’ C1 － 4 烷基NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n CN、(CR1 0 R2 0 )n S(O)2 NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n OC(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)OR6 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)N NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(＝NR1 0 )NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n C(＝NOR6 )NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n OC(Z)NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)NRe Re ’ 、或(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)OR7 。
合適地，R2 ” 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中部分基團除了氫以外在每次出現時可選擇地經下列取代1至4次：C1 － 1 0 烷基、經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基、C2 － 1 0 烯基、C2 － 1 0 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基，C5 － 7 環烯基C1 － 1 0 烷基、鹵素、－C(O)、氰基、硝基、(CR1 0 R2 0 )n OR6 、(CR1 0 R2 0 )n SH、(CR1 0 R2 0 )n S(O)m R7 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 S(O)2 R7 、(CR1 0 R2 0 )n NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n NRe Re ’ C1 － 4烷基NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n CN、(CR1 0 R2 0 )n S(O)2 NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n OC(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)OR6 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)N－NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(＝NR1 0 )NRe Re ’、(CR1 0 R2 0 )n C(＝NOR6 )NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n OC(Z)NRe Re ’ 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)NRe Re ’ 、或(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)OR7 ；R2 ” 部分基團也可為(CR1 0 R2 0 )t X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )。
合適地，t為具2至6數值之整數。
合適地，q為0或具1至10數值之整數。
合適地，A1 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基。
合適地，A2 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基。
合適地，A3 為氫或為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基。
A1 、A2 、及A3 C1 － 1 0 烷基部分在每次出現時可獨立選擇地經下列取代一或多次、較佳1至4次：鹵素，例如氯、氟、溴、或碘；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基，例如CF3 、或CHF2 CF3 ；C2 － 1 0 烯基、C2 － 1 0 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 1 0 烷基、(CR1 0 R2 0 )n OR6 、(CR1 0 R2 0 )n SH、(CR1 0 R2 0 )n S(O)m R7 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 S(O)2 R7 、(CR1 0 R2 0 )n NR4 R1 4 、(CR1 0 R2 0 )n CN、(CR1 0 R2 0 )n S(O)2 NR4 R1 4 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n OC(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)OR6 、(CR1 0 R2 0 )n C(Z)NR4 R1 4 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)R6 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(＝NR1 0 )NR4 R1 4 、(CR1 0 R2 0 )n OC(Z)NR4 R1 4 、(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)NR4 R1 4 、或(CR1 0 R2 0 )n NR1 0 C(Z)OR7 。
在本發明之一個具體實例中，X為R2 ，且R2 為X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )、或C(A1 )(A2 )(A3 )。
在本發明之一個具體實例中，一或多個A1 、A2 及A3 部分基團係經(CR1 0 R2 0 )n OR6 取代。在本發明之另一個具體實例中，於(CR1 0 R2 0 )n OR6 中之R6 取代基為氫。
在本發明之另一個具體實例中，X為R2 且R2 為C(A1 )(A2 )(A3 )，例如CH(CH2 OH)2 、或C(CH3 )(CH2 OH)2 ；或X1 (CR1 0 R2 0 )qCH(CH2 OH)2 、或X1 (CR1 0 R2 0 )qC(CH3 )(CH2 OH)2 ；且其中X1 為氧或氮。
在另一具體實例中，X為S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n NR4 R1 4 、或(CH2 )n N(R2 ’ )(R2 ” )。
在另一具體實例中，X is(CH2 )n NR4 R1 4 、或(CH2 )n N(R2 ’ )(R2 ” )。
在另一具體實例中，X為(CH2 )n NR4 R1 4 。
在另一具體實例中，X為(CH2 )n N(R2 ’ )(R2 ” )。
在本發明之一具體實例中，X為R2 、OR2 ’ 、(CH2 )n NR4 R1 4 、或(CH2 )n N(R2 ’ )(R2 ” )。
合適地，當X為(CH2 )n NR4 R1 4 時，則R4 及R1 4 為C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基－C1 － 4 烷基、雜環基、雜環基C1 － 4 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 4 烷基。合適地，C1 － 4 烷基在每次出現時可獨立地經NR4 ' R1 4 ' 、鹵素、羥基、烷氧基、C(O)NR4 ' R1 4 ' 、或NR4 ' C(O)C1 － 1 0 烷基取代一或多次。較佳地，C1 － 4 烷基係經NR4 ' R1 4 ' 取代。合適地，當R4 及R1 4 不被環化時，R4 及R1 4 之至少一個可為氫。在另一個具體實例中，R4 及R1 4 均不為氫。
在一個具體實例中，當X為(CH2 )n NR4 R1 4 時，R4 及R1 4 之一為氫，且另一者為選擇地經取代之雜芳基C1 － 4 烷基。合適地，選擇地經取代之雜芳基烷基為咪唑基烷基，例如1H －咪唑－2－基－甲基。
在另一具體實例中，當X為(CH2 )n NR4 R1 4 且R4 及R1 4 之一為雜芳基C1 － 4 烷基部分基團時，雜芳基環係選自選擇地經取代之噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、嗒基、嘧啶基、吡基、苯并唑基、苯并咪唑基、及苯并噻唑基。合適地，雜芳基C1 － 4 烷基係選自選擇地經取代之吡咯基、唑基、噻唑基、異唑基、咪唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、及苯并噻唑基。
在另一具體實例中，當X為(CH2 )n NR4 R1 4 且R4 及R1 4 之一為雜環基C1 － 4 烷基部分基團時，則選擇地經取代之雜環係選自四氫吡咯、四氫哌喃、四氫呋喃、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吲哚啉基、吡唑啉基、吡唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、及嗎福啉基。合適地，雜環基C1 － 4 烷基部分基團係選自選擇地經取代之吡咯啉基、吡咯啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、及嗎福啉基。
在另一具體實例中，當X為(CH2 )n NR4 R1 4 且R4 及R1 4 與氮一起環化形成選擇地經取代之環例如上述者時，這類環包括、但不限於吡咯啶、六氫吡啶、六氫吡、及嗎福啉。
在另一具體實例中，當X為(CH2 )n NR4 R1 4 時，在本發明之一具體實例中，R4 及R1 4 取代基環化形成雜環之6員環，該環係如本文定義為選擇地經取代。在一具體實例中，X取代基為可選擇地經取代之1,4’－二吡啶－1－基環，例如4－甲基－1,4’－二吡啶－1－基；或X為4－六氫吡啶－胺基、4－胺基－1－六氫吡啶－、或2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基。
在另一具體實例中，X為(CH2 )n N(R2 ’ )(R2 ” )，且R2 ’ 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基部分基團，且烷基係經(CR1 0 R2 0 )n NRe Re ’ 取代，且Re 及Re ’ 為氫或選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基。合適地，X部分基團為3－(二乙基胺基)丙基胺基、3－(二甲基胺基)丙基(甲基)胺基、3－(二甲基胺基)丙基(甲基)胺基、2－(二甲基胺基)乙基胺基、1－甲基乙基)胺基－丙基胺基、(1,1－二甲基乙基)胺基丙基胺基、(1－甲基乙基)胺基乙基胺基、2－(甲基胺基)乙基胺基、2－胺基乙基(甲基)胺基、或2－(二甲基胺基)乙基(甲基)胺基。當X為(CH2 )n N(R2 ’ )(R2 ” )、且R2 ’ 部分基團為選擇地經取代之雜芳基C1 － 1 0 烷基，則雜芳基部分基團合適地為選擇地經取代之咪唑。
在一個具體實例中，R3 為2,6－二氟苯基，R1 ’ 在每次出現時係獨立選自氫、氟、或甲基；g為1或2；且R1 係選自C(Z)N(R10’)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、或C(Z)O(CR1 0 R2 0 )v Rb 、或N(R1 0 ’ )C(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb 。較佳地，R1 係選自C(Z)N(R10’)(CR1 0 R2 0 )v Rb 。
Rb 部分基團較佳係選自噻唑基。在另一具體實例中，X合適地係選自(1H －咪唑－2－基甲基)胺基或4－甲基－1,4'－二吡啶－1'－基、2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基、4－胺基－1－六氫吡啶－、3－(二乙基胺基)丙基胺基、3－(二甲基胺基)丙基(甲基)胺基、3－(二甲基胺基)丙基(甲基)胺基、2－(二甲基胺基)乙基胺基、1－(甲基乙基)胺基－丙基胺基、(1,1－二甲基乙基)胺基丙基胺基、(1－甲基乙基)胺基乙基胺基、2－(甲基胺基)乙基胺基、2－胺基乙基(甲基)胺基、或2－(二甲基胺基)乙基(甲基)胺基。
在本發明之另一具體實例中，對於式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)和(VIa－VIi)化合物，X一詞也可為如US 6,809,199所揭示之B－Non－Ar－cyc部分基團，其揭示內容併於本文以供參考。
如於US 6,809,199的揭示內容所示，Non－Ar－Cyc係合適地選自：，或，或或其中d為具1、2、3或4數值之整數；d’為0、或具1、2或3數值之整數；d”為0、或具1、2或3數值之整數；e為0、或具1、2、3或4數值之整數；e’為0、或具1、2或3數值之整數；e”為0、或具1、2或3數值之整數；f為0、或具1、2或3數值之整數；d＋e為2、3、4、5或6；d’＋e”＝d e’＋e”＝m。
合適地，R7 ’ 、R7 7 及R7 7 ” 係各獨立地選自氫、C1 － 6 烷基－基團、C2 － 6 烯基－基團、C4 － 6 環烷基－C0 － 6 烷基－基團、N(C0 － 4 烷基)(C0 － 4 烷基)－C1 － 4 烷基－N(C0 － 4 烷基)－基團、－N(C0 － 4 烷基)(C0 － 4 烷基)基團、C1 － 3 烷基－CO－C0 － 4 烷基－基團、C0 － 6 烷基－O－－C(O)－C0 － 4 烷基－基團、C0 － 6 烷基－C(O)－O－C0 － 4 烷基－基團、N(C0 － 4 烷基)(C0 － 4 烷基)－(C0 － 4 烷基)C(O)(C0 － 4 烷基)－基團、苯基－C0 － 4 烷基－基團、吡啶基－C0 － 4 烷基－基團、嘧啶基－C0 － 4 烷基－基團、吡基－C0 － 4 烷基－基團、噻吩基－C0 － 4 烷基－基團、吡唑基－C0 － 4 烷基－基團、咪唑基－C0 － 4 烷基－基團、三唑基－C0 － 4 烷基－基團、吖丁啶基－C0 － 4 烷基－基團、吡咯啶基－C0 － 4 烷基－基團、異喹啉基－C0 － 4 烷基－基團、氫茚基－C0 － 4 烷基－基團、苯并噻唑基－C0 － 4 烷基－基團，該等基團任一者係選擇地經1－6個取代基取代，各取代基獨立地為－OH、－N(C0 － 4 烷基)(C0 － 4 烷基)、C1 － 4 烷基、C1 － 6 烷氧基、C1 － 6 烷基－CO－C0 － 4 烷基－、吡咯啶基－C0 － 4 烷基－、或鹵素；或R7 ’ 與來自不存在環氫之一鍵結一起為＝O。
合適地，B為－C1 － 6 烷基－、－C0 － 3 烷基－O－C0 － 3 烷基－、－C0 － 3 烷基－NH－C0 － 3 烷基－、－C0 － 3 烷基－NH－C3 － 7 環烷基－、－C0 － 3 烷基－N(C0 － 3 烷基)－C(O)－C0 － 3 烷基－、－C0 － 3 烷基－NH－－SO2 －C0 － 3 烷基－、－C0 － 3 烷基－、－C0 － 3 烷基－S－C0 － 3 烷基－、－C0 － 3 烷基－SO2 －C0 － 3 烷基－、－C0 － 3 烷基－PH－C0 － 3 烷基－、C0 － 3 烷基－C(O)－C0 － 3 烷基、或一直接鍵結。
合適地，E1 為CH、N、或CR6 6 ；或B及E1 一起形成一雙鍵，即－CH＝C。
合適地，E2 為CH2 、CHR7 7 、C(OH)R7 7 NH、NR7 7 ’ O、S、－S(O)－、或－S(O)2 －。
合適地，R6 6 在每次出現時係獨立選自鹵素、C0 － 4 烷基、－C(O)－O(C0 － 4 烷基)、或－C(O)－N(C0 － 4 烷基)－(C0 － 4 烷基)。
在本發明之替代具體實例中，Non－Ary Cyc為：
在本發明之另一具體實例中，對於式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)和(VIa－VIi)之化合物，X一詞也可為如2004年9月公開的WO 2004/073628中揭示之X部分基團，其揭示內容併於本文以供參考。
在本發明之另一具體實例中，式(II)和(IIa)化合物為下列結構表示： 其中G1 及G2 為氮；G3 為CH2 ；G4 為CH；R1 為C(Z)N(R10’)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、C(Z)O(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)N(R1 0 ’ )(CR1 0 R2 0 )v Rb 、或N(R1 0 ’ )OC(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb；R1 ’ 在每次出現時係獨立選自鹵素、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、氰基、硝基、(CR1 0 R2 0 )v ’ NRd Rd ’ 、(CR1 0 R2 0 )v ’ C(O)R1 2 、SR5 、S(O)R5 、S(O)2 R5 、或(CR1 0 R2 0 )v ’ OR1 3 ；Rb 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，該部分基團除了氫以外皆可選擇地經取代；X為R2 、OR2 ’ 、S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )C(O)R2 ’ 、(CH2 )n ’ NR4 R1 4 、(CH2 )n ’ N(R2 ’ )(R2 ” )、或N(R1 0 ’ )Rh NH－C(＝N－CN)NRqRq’；X1 為N(R1 1 )、O、S(O)m 、或CR1 0 R2 0 ；Rh 係選自選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、－CH2 －C(O)－CH2 －、－CH2 －O－CH2 －、－CH2 －C(O)N(R1 0 ’ )CH2 －CH2 －、－CH2 －N(R1 0 ’ )C(O)CH2 －、－CH2 －CH(OR1 0 ’ )－CH2 －、－CH2 －C(O)O－CH2 －CH2 －、或－CH2 －CH2 －O－C(O)CH2 －；Rq 及Rq ' 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基－C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，其中部分基團除了氫以外皆選擇地經取代，或Rq 及Rq ' 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至7員雜環，該環可含有選自氧、氮或硫之額外雜原子；R2 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R2 為部分基團(CR1 0 R2 0 )q ’ X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )、或(CR1 0 R2 0 )q ’ C(A1 )(A2 )(A3 )；R2 ’ 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R2 ” 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外可選擇地經取代；或其中R2 ” 為部分基團(CR1 0 R2 0 )t X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )；A1 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A2 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A3 為氫或選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；R3 為C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中部分基團可為選擇地經取代；R4 及R1 4 在每次出現時各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、芳基、芳基－C1 － 4 烷基、雜環基、雜環基C1 － 4 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外可選擇地經取代；或R4 及R1 4 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之4至7員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9之額外雜原子；R4 ' 及R1 4 ' 在每次出現時各獨立選自氫C1 － 4 烷基，及R4 ' 及R1 4 ' 與其等連接之氮一起形成5至7員雜環，該環選擇地含有選自NR9 ’ 之額外雜原子；R5 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基或NR4 ’ R1 4 ’ ，排除部分基團SR5 為SNR4 ’ R1 4 ’ 、S(O)2 R5 為SO2 H且S(O)R5 為SOH；R6 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、雜環基、雜環基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R9 在每次出現時係獨立選自氫、C(Z)R6 、選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、選擇地經取代之芳基、或選擇地經取代之芳基－C1 － 4 烷基；R9 ’ 在每次出現時係獨立選自氫、或C1 － 4 烷基；R1 0 及R2 0 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 0 ’在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 1 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 2 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R1 3 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；Rd 及Rd ’ 各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、C3 － 6 環烷基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或Rd 及Rd ’ 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至6員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子；g為0或具1、2、3或4數值之整數；n’為0或具1至10數值之整數；m為0或具1或2數值之整數；q為0或具1至10數值之整數；q’為0或具1至6數值之整數；t為具2至6數值之整數；v為0或具1或2數值之整數；v’為0或具1或2數值之整數；Z在每次出現時係獨立選自氧或硫；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或生理功能衍生物。
本發明之另一具體實例為下式之化合物： 其中G1 及G2 為氮；G3 為CH2 ；G4 為CH；G5 及G6 係獨立地選自氮或碳；R1 為C(Z)N(R10’)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、C(Z)O(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)N(R1 0 ’ )(CR1 0 R2 0 )v Rb 、或N(R1 0 ’ )OC(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb ；R1 ’ 在每次出現時係獨立選自鹵素、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、氰基、硝基、(CR1 0 R2 0 )v ’ NRd Rd’ 、(CR1 0 R2 0 )v ’ C(O)R1 2 、SR5 、S(O)R5 、S(O)2 R5 、或(CR1 0 R2 0 )v ’ OR1 3 ；Rb 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，該部分基團除了氫以外皆可選擇地經取代；X為R2 、OR2 ’ 、S(O)mR2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )C(O)R2 ’ 、(CH2 )n ’ NR4 R1 4 、(CH2 )n ’ N(R2 ’ )(R2 ” )、或N(R1 0 ’ )Rh NH－C(＝N－CN)NRqRq’；X1 為N(R1 1 )、O、S(O)m 、或CR1 0 R2 0 ；Rh 係選自選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、－CH2 －C(O)－CH2 －、－CH2 －O－CH2 －、－CH2 －C(O)N(R1 0 ’ )CH2 －CH2 －、－CH2 －N(R1 0 ’ )C(O)CH2 －、－CH2 －CH(OR1 0 ’ )－CH2 －、－CH2 －C(O)O－CH2 －CH2 －、或－CH2 －CH2 －O－C(O)CH2 －；Rq 及Rq ' 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基－C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，其中部分基團除了氫以外皆可選擇地經取代，或Rq 及Rq ' 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至7員雜環，該環可含有選自氧、氮或硫之額外雜原子；R2 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R2 為部分基團(CR1 0 R2 0 )q ’ X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )、或(CR1 0 R2 0 )q ’ C(A1 )(A2 )(A3 )；R2 ’ 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R2 ” 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外可選擇地經取代；或其中R2 ” 為部分基團(CR1 0 R2 0 )t X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )；A1 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A2 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A3 為氫或為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；R3 為C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R4 及R1 4 在每次出現時各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、芳基、芳基－C1 － 4 烷基、雜環基、雜環基C1 － 4 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R4 及R1 4 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之4至7員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 之額外雜原子；R4 ' 及R1 4 ' 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基，或R4 ' 及R1 4 ' 與其等連接之氮一起形成5至7員雜環，該環選擇地含有選自NR9 ’ 之額外雜原子；R5 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基或NR4 ’ R1 4 ’ ，排除部分基團SR5 為SNR4 ’ R1 4 ’ 、S(O)2 R5 為SO2 H且S(O)R5 為SOH；R6 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、雜環基、雜環基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R9 在每次出現時係獨立選自氫、C(Z)R6 、選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、選擇地經取代之芳基、或選擇地經取代之芳基－C1 － 4 烷基；R9 ’ 在每次出現時係獨立選自氫、或C1 － 4 烷基；R1 0 及R2 0 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 0 ’在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 1 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 2 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R1 3 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；Rd 及Rd ’ 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、C3 － 6 環烷基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或Rd 及Rd ’ 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至6員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子；g為0或具1、2、3或4數值之整數；n’為0或為具1至10數值之整數；m為0或具1或2數值之整數；q為0或具1至10數值之整數；q’為0、或具1至6數值之整數；t為具2至6數值之整數；v為0或具1或2數值之整數；v’為0或具1或2數值之整數；Z在每次出現時係獨立選自氧或硫；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或生理功能衍生物。
應可理解的是，式(I)和(Ia)、與式(II)和(IIa)及式(III)和(IIIa)至式(V)和(Va)間之差異性不僅在於R1 基團之環取代，亦在於吡啶環上氮的環位置，例如G5及G6變數。式(III)和(IIIa)至式(V)和(Va)中其他所有變數具有如本文中式(I)及(Ia)等所述之相同意義。
本發明之另一具體實例為下式化合物： G1 及G2 為氮；G3 為CH2 ；G4 為CH；G5 及G6 係獨立選自氮或碳；R1 為C(Z)N(R10’)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、C(Z)O(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb、N(R1 0 ’ )C(Z)N(R1 0 ’ )(CR1 0 R2 0 )v Rb 、或N(R1 0 ’ )OC(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb ；R1 ’ 在每次出現時係獨立選自鹵素、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、氰基、硝基、(CR1 0 R2 0 )v ’ NRd Rd ’ 、(CR1 0 R2 0 )v ’ C(O)R1 2 、SR5 、S(O)R5 、S(O)2 R5 、或(CR1 0 R2 0 )v ’ OR1 3 ；Rb 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，該部分基團除了氫以外皆可選擇地經取代；X為R2 、OR2 ’ 、S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )C(O)R2 ’ 、(CH2 )n ’ NR4 R1 4 、(CH2 )n ’ N(R2 ’ )(R2 ” )、或N(R1 0 ’ )Rh NH－C(＝N－CN)NRqRq’；X1 為N(R1 1 )、O、S(O)m 、或CR1 0 R2 0 ；Rh 係選自選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、－CH2 －C(O)－CH2 －、－CH2 －O－CH2 －、－CH2 －C(O)N(R1 0 ’ )CH2 －CH2 －、－CH2 －N(R1 0 ’ )C(O)CH2 －、－CH2 －CH(OR1 0 ’ )－CH2 －、－CH2 －C(O)O－CH2 －CH2 －、或－CH2 －CH2 －O－C(O)CH2 －；Rq 及Rq ' 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基－C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，其中該部分基團除了氫以外皆可選擇地經取代，或Rq 及Rq ' 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至7員雜環，該環可含有選自氧、氮或硫之額外雜原子；R2 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團各可選擇地經取代；或R2 為部分基團(CR1 0 R2 0 )q ’ X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )、或(CR1 0 R2 0 )q ’ C(A1 )(A2 )(A3 )；R2 ’ 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R2 ” 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，其中這些部分基團除了氫以外可選擇地經取代；或其中R2 ” 為部分基團(CR1 0 R2 0 )t X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )；A1 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A2 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A3 為氫或為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；R3 is a C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團各可選擇地經取代；R4 及R1 4 在每次出現時各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、芳基、芳基－C1 － 4 烷基、雜環基、雜環基C1 － 4 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R4 及R1 4 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之4至7員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 之額外雜原子；R4 ' 及R1 4 ' 在每次出現時各獨立選自氫或C1 － 4 烷基，或R4 ' 及R1 4 ' 與其等連接之氮一起形成5至7員雜環，該環選擇地含有選自NR9 ’ 之額外雜原子；R5 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基或NR4 ’ R1 4 ’ ，排除部分基團SR5 為SNR4 ’ R1 4 ’ ，S(O)2 R5 為SO2 H且S(O)R5 為SOH；R6 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、雜環基、雜環基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R9 在每次出現時係獨立選自氫、C(Z)R6 、選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、選擇地經取代之芳基、或選擇地經取代之芳基－C1 － 4烷基；R9 ’ 在每次出現時係獨立選自氫、或C1 － 4 烷基；R1 0 及R2 在每次出現時係獨立選自氫、或C1 － 4 烷基；R1 0 ’在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 1 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 2 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R1 3 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；Rd 及Rd ’ 各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、C3 － 6 環烷基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或Rd 及Rd ’ 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至6員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子；g為0或具1、2、3或4數值之整數；n’為0或具1至10數值之整數；m為0或具1或2數值之整數；q為0或具1至10數值之整數；q’為0、或具1至6數值之整數；t為具2至6數值之整數；v為0或具1或2數值之整數；v’為0或具1或2數值之整數；Z在每次出現時係獨立選自氧或硫；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或生理功能衍生物。
式(IV)及(IVa)之代表性實例為：4－[2－{[3－(二乙基胺基)丙基]胺基}－8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]苯甲酸，4－[2－{[3－(二乙基胺基)丙基]胺基}－8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－N －丙基苯甲醯胺，4－[2－{[3－(二乙基胺基)丙基]胺基}－8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－N －(1－甲基乙基)苯甲醯胺，N －環丙基－4－[2－{[3－(二乙基胺基)丙基]胺基}－8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]苯甲醯胺，4－[2－{[3－(二乙基胺基)丙基]胺基}－8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基]－N －(4－氟苯基)苯甲醯胺，4－[2－{[3－(二乙基胺基)丙基]胺基}－8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－N －1,3－噻唑－2－基苯甲醯胺。
本發明的另一具體實例為下式之化合物： 其中G1 及G2 係獨立地選自氮或碳；G3 為CH2 ；G4 為CH；G5 及G6 為氮及碳，其條件為G5 及G6 僅一者為氮且另一者為碳；R1 為C(Z)N(R10’)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、C(Z)O(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)N(R1 0 ’ )(CR1 0 R2 0 )v Rb 、或N(R1 0 ’ )OC(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb ；R1 ’ 在每次出現時係獨立選自鹵素、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、氰基、硝基、(CR1 0 R2 0 )v ’ NRd Rd ’ 、(CR1 0 R2 0 )v ’ C(O)R1 2 、SR5 、S(O)R5 、S(O)2 R5 、或(CR1 0 R2 0 )v ’ OR1 3 ；Rb 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，該部分基團除了氫以外皆可選擇地經取代；X為R2 、OR2 ’ 、S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )C(O)R2 ’ 、(CH2 )n ’ NR4 R1 4 、(CH2 )n ’ N(R2 ’ )(R2 ” )、或N(R1 0 ’ )Rh NH－C(＝N－CN)NRqRq’；X1 為N(R1 1 )、O、S(O)m 、或CR1 0 R2 0 ；Rh 係選自選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、－CH2 －C(O)－CH2 －、－CH2 －O－CH2 －、－CH2 －C(O)N(R1 0 ’ )CH2 －CH2 －、－CH2 －N(R1 0 ’ )C(O)CH2 －、－CH2 －CH(OR1 0 ’ )－CH2 －、－CH2 －C(O)O－CH2 －CH2 －、或－CH2 －CH2 －O－C(O)CH2 －；Rq 及Rq ' 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基－C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，其中部分基團除了氫以外皆選擇地經取代，或Rq 及Rq ' 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至7員雜環，該環可含有選自氧、氮或硫之額外雜原子；R2 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外皆選擇地經取代；或R2 為部分基團(CR1 0 R2 0 )q ’ X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )、或(CR1 0 R2 0 )q ’ C(A1 )(A2 )(A3 )；R2 ’ 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R2 ” 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外可選擇地經取代；或其中R2 ” 為部分基團(CR1 0 R2 0 )t X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )；A1 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A2 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A3 為氫或為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；R3 為C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R4 及R1 4 在每次出現時各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、芳基、芳基－C1 － 4 烷基、雜環基、雜環基C1 － 4 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R4 及R1 4 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之4至7員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 之額外雜原子；R4 '及R1 4 '在每次出現時各獨立選自氫或C1 － 4 烷基、或R4 '及R1 4 '與其等連接之氮一起形成5至7 員雜環，該環選擇地含有選自NR9 ’之額外雜原子；R5在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C2－ 4 烯基、C2－ 4 炔基或NR4 ’R1 4 ’，排除部分基團SR5為SNR4 ’ R1 4 ’ ，S(O)2 R5 為SO2 H且S(O)R5 為SOH；R6 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、雜環基、雜環基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R9 在每次出現時係獨立選自氫、C(Z)R6 、選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、選擇地經取代之芳基、或選擇地經取代之芳基－C1 － 4 烷基；R9 ’ 在每次出現時係獨立選自氫、或C1 － 4 烷基；R1 0 及R2 0 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 0 ’ 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 1 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 2 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R1 3 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；Rd 及Rd ’ 在每次出現時各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、C3 － 6 環烷基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或Rd 及Rd ’ 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至6員環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子；G為0或具1、2、3或4數值之整數；n’為0或具1至10數值之整數；m為0或具1或2數值之整數；q為0或具1至10數值之整數；q’為0或具1至6數值之整數；t為具2至6數值之整數；v為0或具1或2數值之整數；v’為0或具1或2數值之整數；Z在每次出現時係獨立選自氧或硫；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或生理功能衍生物。
本發明之另一個具體實例為下式化合物： 其中G1 及G2 係獨立地選自氮或碳；G3 為CH2 ；G4 為CH；G5 、G6 、G7 及G8 之一為氮且其他為碳；R1 為C(Z)N(R10’)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、C(Z)O(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)N(R1 0 ’ )(CR1 0 R2 0 )v Rb 、或N(R1 0 ’ )OC(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb R1 ’ 在每次出現時係獨立選自鹵素、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、氰基、硝基、(CR1 0 R2 0 )v ’ NRd Rd ’ 、(CR1 0 R2 0 )v ’ C(O)R1 2 、SR5 、S(O)R5 、S(O)2 R5 、或(CR1 0 R2 0 )v ’ OR1 3 ；Rb 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，該部分基團除了氫以外皆可選擇地經取代；X為R2 、OR2 ’ 、S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )C(O)R2 ’ 、(CH2 )n ’ NR4 R1 4 、(CH2 )n ’ N(R2 ’ )(R2 ” )、或N(R1 0 ’ )Rh NH－C(＝N－CN)NRqRq’；X1 為N(R1 1 )、O、S(O)m 、或CR1 0 R2 0 ；Rh 係選自選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、－CH2 －C(O)－CH2 －、－CH2 －O－CH2 －、－CH2 －C(O)N(R1 0 ’ )CH2 －CH2 －、－CH2 －N(R1 0 ’ )C(O)CH2 －、－CH2 －CH(OR1 0 ’ )－CH2 －、－CH2 －C(O)O－CH2 －CH2 －、或－CH2 －CH2 －O－C(O)CH2 －；Rq 及Rq ' 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基－C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，其中部分基團除了氫以外皆選擇地經取代；或Rq 及Rq ' 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至7員雜環，該環可含有選自氧、氮或硫之額外雜原子；R2 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R2 為部分基團(CR1 0 R2 0 )q ’ X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 ),or(CR1 0 R2 0 )q ’ C(A1 )(A2 )(A3 )；R2 ’ 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R2 ” 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外可選擇地經取代；或其中R2 ” 為部分基團(CR1 0 R2 0 )t X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )；A1 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A2 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A3 為氫或為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；R3 為C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團各可選擇地經取代；R4 及R1 4 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、芳基、芳基－C1 － 4 烷基、雜環基、雜環基C1 － 4 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R4 及R1 4 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之4至7員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 之額外雜原子；R4 ' 及R1 4 ' 在每次出現時各獨立選自氫或C1 － 4 烷基，或R4 ' 及R1 4 ' 與其等連接之氮一起形成5至7員雜環，該環選擇地含有選自NR9 ’ 之額外雜原子；R5 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基或NR4 ’ R1 4 ’ ，排除部分基團SR5 為SNR4 ’ R1 4 ’ ，S(O)2 R5 為SO2 H及S(O)R5 為SOH；R6 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、雜環基、雜環基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R9 在每次出現時係獨立選自氫、C(Z)R6 、選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、選擇地經取代之芳基、或選擇地經取代之芳基－C1 － 4 烷基；R9 ’ 在每次出現時係獨立選自氫、或C1 － 4 烷基；R1 0 及R2 0 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 0 ’ 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 1 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 2 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R1 3 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；Rd 及Rd ’ 各獨立地選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、C3 － 6 環烷基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或Rd及Rd ’ 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至6員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子；g為0或具1、2、3或4數值之整數；n’為0或具1至10數值之整數；m為0或具1或2數值之整數；q為0或具1至10數值之整數；q’為0或具1至6數值之整數；t為具2至6數值之整數；v為0或具1或2數值之整數；v’為0或具1或2數值之整數；Z在每次出現時係獨立地選自氧或硫；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或生理功能衍生物。
應可瞭解的是，式(I)和(Ia)、與式(II)和(IIa)及式(VII)至(VIi)化合物之差異性不僅在於R1 基團之環取代上，亦在於嘧啶環上兩個氮的環位置。式(VI)至(VIi)之所有其他變數具有本文所述對式(I)及(Ia)等相同之意義。
本發明之另一個具體實例為下式化合物： 其中G1 及G2 為氮；G3 為CH2 ；G4 為CH；G5 及G6 為氮；且G7 及G8 為碳；R1 為C(Z)N(R1 0 ’ )(CR1 0 R2 0 )v Rb 、C(Z)O(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)N(R1 0 ’ )(CR1 0 R2 0 )v Rb 、或N(R1 0 ’ )OC(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb R1 ’ 在每次出現時係獨立地選自鹵素、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、氰基、硝基、(CR1 0 R2 0 )v ’ NRd Rd ’ 、(CR1 0 R2 0 )v ’ C(O)R1 2 、SR5 、S(O)R5 、S(O)2 R5 、或(CR1 0 R2 0 )v ’ OR1 3 ；Rb為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，該部分基團除了氫以外皆可選擇地經取代；X為R2 、OR2 ’ 、S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )C(O)R2 ’ 、(CH2 )n ’ NR4 R1 4 、(CH2 )n ’ N(R2 ’ )(R2 ” )、或N(R1 0 ’ )Rh NH－C(＝N－CN)NRq Rq ’ ；X1 為N(R1 1 )、O、S(O)m 、或CR1 0 R2 0 ；Rh 係選自選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、－CH2 －C(O)－CH2 －、－CH2 －O－CH2 －、－CH2 －C(O)N(R1 0 ’ )CH2 －CH2 －、－CH2 －N(R1 0 ’ )C(O)CH2 －、－CH2 －CH(OR1 0 ’ )－CH2 －、－CH2 －C(O)O－CH2 －CH2 －、或－CH2 －CH2 －O－C(O)CH2 －；Rq 及Rq '在每次出現時係獨立地選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基－C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，其中部分基團除了氫以外皆可選擇地經取代；或Rq 及Rq ' 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至7員雜環，該環可含有選自氧、氮或硫之額外雜原子；R2 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R2 為部分基團(CR1 0 R2 0 )q ’ X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )、或(CR1 0 R2 0 )q ’ C(A1 )(A2 )(A3 )；R2 ’ 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R2 ”為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外可選擇地經取代；或其中R2 ” 為部分基團(CR1 0 R20 )t X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )；A1 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A2 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A3 為氫或為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；R3 為C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團各可選擇地經取代；R4 及R1 4 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、芳基、芳基－C1 － 4 烷基、雜環基、雜環基C1 － 4 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R4 及R1 4 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之4至7員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 之額外雜原子；R4 ' 及R1 4 ' 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基，或R4 ' 及R1 4 ' 與其等連接之氮一起形成5至7員雜環，該環選擇地含有選自NR9 ’ 之額外雜原子；R5 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基或NR4 ’ R1 4 ’ ，排除部分基團SR5 為SNR4 ’ R1 4 ’ ，S(O)2 R5 為SO2 H且S(O)R5 為SOH；R6 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、雜環基、雜環基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R9 在每次出現時係獨立選自氫、C(Z)R6 ,選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、選擇地經取代之芳基、或選擇地經取代之芳基－C1 － 4 烷基；R9 ’ 在每次出現時係獨立選自氫、或C1 － 4 烷基；R1 0 及R2 0 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 0 ’在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 1 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 2 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 －4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R1 3 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；Rd 及Rd ’ 各獨立地選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、C3 － 6 環烷基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或Rd 及Rd ’ 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至6員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子；g為0或具1、2、3或4數值之整數；n’為0或具1至10數值之整數；m為0或具1或2數值之整數；q為0或具1至10數值之整數；q’為0或具1至6數值之整數；t為具2至6數值之整數；v為0或具1或2數值之整數；v’為0或具1或2數值之整數；Z在每次出現時係獨立選自氧或硫；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或生理功能衍生物。
本發明之另一具體實例為下式化合物： 其中G1 及G2 係獨立地選自氮或碳；G3 為CH2 ；G4 為CH；G6 及G8 為氮；且G5 及G7 為碳；R1 為C(Z)N(R10’)(CR1 0 R2 0 )V Rb 、C(Z)O(CR1 0 R2 0 )V Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)(CR1 0 R2 0 )V Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)N(R1 0 ’ )(CR1 0 R2 0 )V Rb 、或N(R1 0 ’ )OC(Z)(CR1 0 R2 0 )V Rb R1 ’ 在每次出現時係獨立選自鹵素、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、氰基、硝基、(CR1 0 R2 0 )V ’ NRd Rd ’ 、(CR1 0 R2 0 )V ’ C(O)R1 2 ,SR5 ,S(O)R5 ,S(O)2 R5 、或(CR1 0 R2 0 )V ’ OR1 3 ；Rb 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，該部分基團除了氫以外皆可選擇地經取代；X為R2 、OR2 ’ ,S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )C(O)R2 ’ 、(CH2 )n ’ NR4 R1 4 、N(R1 0 ’ )Rh NH－C(＝N－CN)NRqRq’；X1 為N(R1 1 )、O、S(O)m 、或CR1 0 R2 0 ；Rh 係選自選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、－CH2 －C(O)－CH2 －、－CH2 －O－CH2 －、－CH2 －C(O)N(R1 0 ’ )CH2 －CH2 －、－CH2 －N(R1 0 ’ )C(O)CH2 －、－CH2 －CH(OR1 0 ’ )－CH2 －、－CH2 －C(O)O－CH2 －CH2 －、或－CH2 －CH2 －O－C(O)CH2 －；Rq 及Rq ' 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基－C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，其中這些部分基團除了氫以外皆可選擇地經取代；或Rq 及Rq ' 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至7員雜環，該環可含有選自氧、氮或硫之額外雜原子；R2 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R2 為部分基團(CR1 0 R2 0 )q’ X1 (CR1 0 R2 0 )qC(A1 )(A2 )(A3 )、或(CR1 0 R2 0 )q’ C(A1 )(A2 )(A3 )；R2 ’ 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R2 ” 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外可選擇地經取代；其中R2 ” 為部分基團(CR1 0 R2 0 )t X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )；A1 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A2 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A3 為氫或為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；R3 為C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團各可選擇地經取代；R4 及R1 4 在每次出現時各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、芳基、芳基－C1 － 4 烷基、雜環基、雜環基C1 － 4 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R4 及R1 4 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之4至7員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 之額外雜原子；R4 ' 及R1 4 ' 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基，或R4 ' 及R1 4 ' 與其等連接之氮一起形成5至7員雜環，該環選擇地含有選自NR9 ’ 之額外雜原子；R5 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基或NR4 ’ R1 4 ’ ，排除部分基團SR5為SNR4 ’ R1 4 ’ ，S(O)2 R5 為SO2 H及S(O)R5 為SOH；R6 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、雜環基、雜環基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R9 在每次出現時係獨立選自氫、C(Z)R6 、選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、選擇地經取代之芳基、或選擇地經取代之芳基－C1 － 4 烷基；R9 ’ 在每次出現時係獨立選自氫、或C1 － 4 烷基；R1 0 及R2 0 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 0 ’ 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 1 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 2 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R1 3 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；Rd 及Rd ’ 在每次出現時各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、C3 － 6 環烷基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或Rd 及Rd ’ 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至6員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子；g為0或具1、2、3或4數值之整數；n’為0或具1至10數值之整數；m為0或具1或2數值之整數；q為0或具1至10數值之整數；q’為0或具1至6數值之整數；t為具2至6數值之整數；v為0或具1或2數值之整數；v’為0或具1或2數值之整數；Z在每次出現時係獨立地選自氧或硫；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或生理功能衍生物。
本發明之另一具體實例為下式之化合物： 其中G1 及G2 為氮；G3 為CH2 ；G4 為CH；G5及G8為氮；G6及G7為碳；R1 為C(Z)N(R10’)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、C(Z)O(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)N(R1 0 ’ )(CR1 0 R2 0 )v Rb 、或N(R1 0 ’ )OC(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb ；R1 ’ 在每次出現時係獨立選自鹵素、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、氰基、硝基、(CR1 0 R2 0 )v ’ NRdRd ’ 、(CR1 0 R2 0 )v ’ C(O)R1 2 、SR5 、S(O)R5 、S(O)2 R5 、或(CR1 0 R2 0 )v ’ OR1 3 ：Rb 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，該部分基團除了氫以外皆可選擇地經取代；X為R2 、OR2 ’ 、S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )C(O)R2 ’ 、(CH2 )n ’ NR4 R1 4 、(CH2 )n ’ N(R2 ’ )(R2 ” )、或N(R1 0 ’ )Rh NH－C(＝N－CN)NRq Rq ’；X1 為N(R1 1 )、O、S(O)m 、或CR1 0 R2 0 ；Rh 係選自選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、－CH2 －C(O)－CH2 －、－CH2 －O－CH2 －、－CH2 －C(O)N(R1 0 ’ )CH2 －CH2 －、－CH2 －N(R1 0 ’ )C(O)CH2 －、－CH2 －CH(OR1 0 ’ )－CH2 －、－CH2 －C(O)O－CH2 －CH2 －、或－CH2 －CH2 －O－C(O)CH2 －；Rq 及Rq ' 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基－C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，其中部分基團除了氫以外皆可選擇地經取代，或Rq 及Rq ' 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至7員雜環，該環可含有選自氧、氮或硫之額外雜原子；R2 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R2 為部分基團(CR1 0 R2 0 )q ’ X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )、或(CR1 0 R2 0 )q ’ C(A1 )(A2 )(A3 )；R2 ’ 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R2 ” 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外可選擇地經取代；或其中R2 ” 為部分基團(CR1 0 R2 0 )t X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )；A1 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A2 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A3 為氫或為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；R3 為C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R4 及R1 4 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、芳基、芳基－C1 － 4 烷基、雜環基、雜環基C1 － 4 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R4 及R1 4 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之4至7員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 之額外雜原子；R4 ' 及R1 4 ' 在每次出現時各獨立選自氫或C1 － 4 烷基，或R4 ' 及R1 4 ' 與其等連接之氮一起形成5至7員雜環，該環選擇地含有選自之額外雜原子；R5 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基或NR4 ’ R1 4 ’ ，排除部分基團SR5 為SNR4 ’ R1 4 ’ ，S(O)2 R5 為SO2 H及S(O)R5 為SOH；R6 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、雜環基、雜環基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R9 在每次出現時係獨立選自氫、C(Z)R6 ,選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、選擇地經取代之芳基、或選擇地經取代之芳基－C1 － 4 烷基；R9 ’ 在每次出現時係獨立選自氫、或C1 － 4 烷基；R1 0 及R2 0 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 0 ’ 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 1 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 2 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R1 3 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；Rd 及Rd ’ 各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、C3 － 6 環烷基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或Rd 及Rd ’ 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至6員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子；g為0或具1、2、3或4數值之整數；n’為0或具1至10數值之整數；m為0或具1或2數值之整數；q為0或具1至10數值之整數；q’為0或具1至6數值之整數；t為具2至6數值之整數；v為0或具1或2數值之整數；v’為0或具1或2數值之整數；Z在每次出現時係獨立選自氧或硫；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或生理功能衍生物。
本發明之另一具體實例為下式化合物： 其中G1 及G2 為氮；G3 為CH2 ；G4 為CH；G6及G7為氮；G5及G8為碳；R1 為C(Z)N(R10’)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、C(Z)O(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)N(R1 0 ’ )(CR1 0 R2 0 )v Rb 、或N(R1 0 ’ )OC(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb ；R1 ’ 在每次出現時係獨立選自鹵素、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、氰基、硝基、(CR1 0 R2 0 )v ’ NRd Rd ’ 、(CR1 0 R2 0 )v ’ C(O)R1 2 、SR5 、S(O)R5 、S(O)2 R5 、或(CR1 0 R2 0 )v ’ OR1 3 ；Rb 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，該部分基團除了氫以外皆可選擇地經取代；X為R2 、OR2 ’ 、S(O)m R2 ，、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )C(O)R2 ’ 、(CH2 )n ’ NR4 R1 4 、(CH2 )n ’ N(R2 ’ )(R2 ” )、或N(R1 0 ’ )Rh NH－C(＝N－CN)NRq Rq ’ ；X1 為N(R1 1 )、O、S(O)m 、或CR1 0 R2 0 ；Rh 係選自選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、－CH2 －C(O)－CH2 －、－CH2 －O－CH2 －、－CH2 －C(O)N(R1 0 ’ )CH2 －CH2 －、－CH2 －N(R1 0 ’ )C(O)CH2 －、－CH2 －CH(OR1 0 ’ )－CH2 －、－CH2 －C(O)O－CH2 －CH2 －、或－CH2 －CH2 －O－C(O)CH2 －；Rq 及Rq ' 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基－C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，其中部分基團除了氫以外皆選擇地經取代，或Rq 及Rq ' 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至7員雜環，該環可含有選自氧、氮或硫之額外雜原子；R2 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R2 為部分基團(CR1 0 R2 0 )q ’ X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )、或(CR1 0 R2 0 )q ’ C(A1 )(A2 )(A3 )；R2 ’ 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R2 ” 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中部分基團除了氫以外可選擇地經取代；或其中R2 ” 為部分基團(CR1 0 R20 )t X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )；A1 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A2 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A3 為氫或為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；R3 為C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團各可選擇地經取代；R4 及R1 4 在每次出現時各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、芳基、芳基－C1 － 4 烷基、雜環基或雜環基C1 － 4 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R4 及R1 4 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之4至7員雜環，該環可選擇地含有選自氧、硫或NR9 之額外雜原子；R4 ' 及R1 4 ' 在每次出現時各獨立選自氫或C1 － 4 烷基，或R4 ' 及R1 4 ' 與其等連接之氮一起形成5至7員雜環，該環選擇地含有選自NR9 ’ 之額外雜原子；R5 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基或NR4 ’ R1 4 ’ ，排除部分基團SR5 為SNR4 ’ R1 4 ’ ，S(O)2 R5 為SO2 H及S(O)R5 為SOH；R6 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、雜環基、雜環基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R9 在每次出現時係獨立選自氫、C(Z)R6 , 選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、選擇地經取代之芳基、或選擇地經取代之芳基－C1 － 4 烷基；R9 ’ 在每次出現時係獨立選自氫、或C1 － 4 烷基；R1 0 及R2 0 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 0 ’ 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 1 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 2 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R1 3 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；Rd 及Rd ’ 各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、C3 － 6 環烷基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或Rd 及Rd ’ 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至6員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子；g為0或具1、2、3或4數值之整數；n’為0或具1至10數值之整數；m為0或具1或2數值之整數；q為0或具1至10數值之整數；q’為0或具1至6數值之整數；t為具2至6數值之整數；v為0或具1或2數值之整數；v’為0或具1或2數值之整數；Z在每次出現時係獨立選自氧或硫；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或生理功能衍生物。
本發明之另一具體實例提供式(A)及(A1)化合物： 其中G1 及G2 係獨立地為氮；G3 為CH2 ；G4 為CH；Y為C(Rx )(Rz )、C(O)、N(Rz )、N(RW )C(Ry )(Rz )、氧、OC(Ry )(Rz )、S(O)m 、或S(O)m C(Ry )(Rz )；Rx 為氫、C1 － 2 烷基、N(RV )2 、羥基、硫基、C1 － 2 烷氧基、或S(O)m C1 － 2 烷基；Ry 為氫或C1 － 2 烷基；Rz ’ 為氫或C1 － 2 烷基；RW 為氫或C1 － 2 烷基；Rv 係獨立選自氫或C1 － 2 烷基；R1 為C(Z)N(R10’)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、C(Z)O(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)N(R1 0 ’ )(CR1 0 R2 0 )v Rb 、或N(R1 0 ’ )OC(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb ；R1 ’ 在每次出現時係獨立選自鹵素、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、氰基、硝基、(CR1 0 R2 0 )V ’ NRd Rd ’ 、(CR1 0 R2 0 )v ’ C(O)R1 2 、SR5 、S(O)R5 、S(O)2 R5 、或(CR1 0 R2 0 )v ’ OR1 3 ；Rb為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，該部分基團除了氫以外皆可選擇地經取代；X為R2 、OR2 ’ 、S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )C(O)R2 ’ 、(CH2 )n ’ NR4 R1 4 、(CH2 )n ’ N(R2 ’ )(R2 ” )、或N(R1 0 ’ )Rh NH－C(＝N－CN)NRq Rq ’ ；X1 為N(R1 1 )、O、S(O)m 、或CR1 0 R2 0 ；Rh 係選自選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、－CH2 －C(O)－CH2 －、－CH2 －O－CH2 －、－CH2 －C(O)N(R1 0 ’ )CH2 －CH2 －、－CH2 －N(R1 0 ’ )C(O)CH2 －、－CH2 －CH(OR1 0 ’ )－CH2 －、－CH2 －C(O)O－CH2 －CH2 －、或－CH2 －CH2 －O－C(O)CH2 －；Rq 及Rq ' 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基－C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，其中部分基團除了氫以外皆選擇地經取代，或Rq 及Rq ' 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至7員雜環，該環可含有選自氧、氮或硫之額外雜原子；R2 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R2 為部分基團(CR1 0 R2 0 )q ’ X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )、或(CR1 0 R2 0 )q ’ C(A1 )(A2 )(A3 )；R2 ’ 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R2 ” 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中部分基團除了氫以外可選擇地經取代；或其中R2 ” 為部分基團(CR1 0 R2 0 )t X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )；A1 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A2 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A3 為氫或為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；R3 為C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團各可選擇地經取代；R4 及R1 4 在每次出現時各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、芳基、芳基－C1 － 4 烷基、雜環基或雜環基C1 － 4 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R4 及R1 4 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之4至7員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 之額外雜原子；R4 ' 及R1 4 ' 在每次出現時各獨立選自氫或C1 － 4 烷基，或R4 ' 及R1 4 ' 與其等連接之氮一起形成5至7員雜環，該環選擇地含有選自NR9 ’ 之額外雜原子；R5 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基或NR4 ’ R1 4 ’ ，排除部分基團SR5 為SNR4 ’ R1 4 ’ ，S(O)2 R5 為SO2 H及S(O)R5 為SOH；R6 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、雜環基、雜環基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R9 在每次出現時係獨立選自氫、C(Z)R6 、選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、選擇地經取代之芳基、或選擇地經取代之芳基－C1 － 4 烷基；R9 ’ 在每次出現時係獨立選自氫、或C1 － 4 烷基；R1 0 及R2 0 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 0 ’ 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 1 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 2 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R1 3 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；Rd 及Rd ’ 各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、C3 － 6 環烷基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或Rd 及Rd ’ 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至6員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子；g為0或具1、2、3或4數值之整數；n’為0或具1至10數值之整數；m為0或具1或2數值之整數；q為0或具1至10數值之整數；q’為0或具1至6數值之整數；t為具2至6數值之整數；v為0或具1或2數值之整數；v’為0或具1或2數值之整數；Z在每次出現時係獨立選自氧或硫；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或生理功能衍生物。
本發明係關於新穎之式(A)或式(A1)化合物，或其醫藥上可接受之衍生物。如將可容易明瞭的，式(A)和式(A1)化合物、及式(I)和(Ia)化合物之間之差異係在於連接基Y。R1 、R2 及R3 等個別名詞係對兩者取代基而言為相同。對於本文中之目的，除非另外指明，可應用至式(I)之任何物也可應用於式(A)中。
本發明之另一具體實例也提供式(B)及(B1)化合物： 其中G1 及G2 係獨立地為氮；G3 為CH2 ；G4 為CH；Y為C(Rx )(Rz )、C(O)、N(Rz )、N(Rw )C(Ry )(Rz )、氧、OC(Ry )(Rz )、S(O)m、或S(O)m C(Ry )(Rz )；Rx 為氫、C1 － 2 烷基、N(Rv )2 ,羥基、硫基、C1 － 2 烷氧基、或S(O)m C1 － 2 烷基；Ry 為氫或C1 － 2 烷基；Rz ’ 為氫或C1 － 2 烷基；Rw 為氫或C1 － 2 烷基；Rv 係獨立地選自氫或C1 － 2 烷基；R1 為C(Z)N(R10’)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、C(Z)O(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)N(R1 0 ’ )(CR1 0 R2 0 )v Rb 、或N(R1 0 ’ )OC(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb；R1 ’ 在每次出現時係獨立選自鹵素、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、氰基、硝基、(CR1 0 R2 0 )v ’ NRd Rd ’ 、(CR1 0 R2 0 )v ’ C(O)R1 2 、SR5 、S(O)R5 、S(O)2 R5 、或(CR1 0 R2 0 )v ’ OR1 3 ；Rb 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，該部分基團除了氫以外皆可選擇地經取代；X為R2 、OR2 ’ 、S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )C(O)R2 ’ 、(CH2 )n ’ NR4 R1 4 、(CH2 )n ’ N(R2 ’ )(R2 ” )、或N(R1 0 ’ )Rh NH－C(＝N－CN)NRq Rq ’ ；X1 為N(R1 1 )、O、S(O)m 、或CR1 0 R2 0 ；Rh 係選自選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、－CH2 －C(O)－CH2 －、－CH2 －O－CH2 －、－CH2 －C(O)N(R1 0 ’ )CH2 －CH2 －、－CH2 －N(R1 0 ’ )C(O)CH2 －、－CH2 －CH(OR1 0 ’ )－CH2 －、－CH2 －C(O)O－CH2 －CH2 －、或－CH2 －CH2 －O－C(O)CH2 －；Rq 及Rq ' 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基－C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，其中部分基團除了氫以外皆選擇地經取代，或Rq 及Rq ' 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至7員雜環，該環可含有選自氧、氮或硫之額外雜原子；R2 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R2 為部分基團(CR1 0 R2 0 )q ’ X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )、或(CR1 0 R2 0 )q ’ C(A1 )(A2 )(A3 )；R2 ’ 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R2 ” 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中部分基團除了氫以外可選擇地經取代；或其中R2 ” 為部分基團(CR1 0 R2 0 )t X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )；A1 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A2 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A3 為氫或為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；R3 為C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團各可選擇地經取代；R4 及R1 4 在每次出現時各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、芳基、芳基－C1 － 4 烷基、雜環基或雜環基C1 － 4 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R4 及R1 4 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之4至7員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 之額外雜原子；R4 ' 及R1 4 ' 在每次出現時各獨立選自氫或C1 － 4 烷基，或R4 ' 及R1 4 ' 與其等連接之氮一起形成5至7員雜環，該環選擇地含有選自NR9 ’ 之額外雜原子；R5 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基或NR4 ’ R1 4 ’ ，排除部分基團SR5 為SNR4 ’ R1 4 ’ ，S(O)2 R5 為SO2 H及S(O)R5 為SOH；R6 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、雜環基、雜環基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R9 在每次出現時係獨立選自氫、C(Z)R6 、選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、選擇地經取代之芳基、或選擇地經取代之芳基－C1 － 4 烷基；R9 ’在每次出現時係獨立選自氫、或C1 － 4 烷基；R1 0 及R2 0 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 0 ’在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 1 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 2 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R1 3 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；Rd 及Rd ’ 各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、C3 － 6 環烷基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或Rd 及Rd ’ 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5 至6 員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子；g為0或具1、2、3或4數值之整數；n’為0或具1至10數值之整數；m為0或具1或2數值之整數；q為0或具1至10數值之整數；q’為0或具1至6數值之整數；t為具2至6數值之整數；v為0或具1或2數值之整數；；v’為0或具1或2數值之整數；Z在每次出現時係獨立選自氧或硫；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或生理功能衍生物。
如將可容易瞭解的，式(B)和式(B1)、及式(II)和式(IIa)之間的差異在於連接基Y。如將可容易明瞭的，式(B)和式(B1)化合物、及式(II)和(IIa)化合物之間之差異係在於連接基Y。R1、R2及R3等個別名詞係對兩者基團而言為相同。對於本文中之目的，除非另外指明，可應用至式(II)之任何物也可應用於式(B)中。
在本發明之另一個方面，連接基Y可以類似方式存在於所有其餘化學式(本文中式(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)及(VIa－VIi))之相同位置上。R1、R2及R3等個別名詞對所有基團而言為相同。
本發明之另一方面為具下列結構之式(VII)及(VIIa)： 其中G1 、G2 係獨立地為氮或碳，但G1 及G2 二者不均為氮；G3 為CH2 ；G4 為CH；R1 為C(Z)N(R10’)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、C(Z)O(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)N(R1 0 ’ )(CR1 0 R2 0 )v Rb 、或N(R1 0 ’ )OC(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb ；R1 ’ 在每次出現時係獨立選自鹵素、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、氰基、硝基、(CR1 0 R2 0 )v ’ NRd Rd ’ 、(CR1 0 R2 0 )v ’ C(O)R1 2 、SR5 、S(O)R5 、S(O)2 R5 、或(CR1 0 R2 0 )v ’ OR1 3 ；Rb為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，該部分基團除了氫以外皆可選擇地經取代；X為R2 、OR2 ’ 、S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )C(O)R2 ’ 、(CH2 )n ’ NR4 R1 4 、(CH2 )n ’ N(R2 ’ )(R2 ” )、或N(R1 0 ’ )Rh NH－C(＝N－CN)NRq Rq ’；X1 為N(R1 1 )、O、S(O)m 、或CR1 0 R2 0 ；Rh 係選自選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、－CH2 －C(O)－CH2 －、－CH2 －O－CH2 －、－CH2 －C(O)N(R1 0 ’ )CH2 －CH2 －、－CH2 －N(R1 0 ’ )C(O)CH2 －、－CH2 －CH(OR1 0 ’ )－CH2 －、－CH2 －C(O)O－CH2 －CH2 －、或－CH2 －CH2 －O－C(O)CH2 －；Rq 及Rq ' 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基－C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，其中部分基團除了氫以外皆選擇地經取代，或Rq 及Rq ' 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至7員雜環，該環可含有選自氧、氮或硫之額外雜原子；R2 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R2 為部分基團(CR1 0 R2 0 )q ’ X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )、或(CR1 0 R2 0 )q ’ C(A1 )(A2 )(A3 )；R2 ’ 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R2 ” 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中部分基團除了氫以外可選擇地經取代；或其中R2 ” 為部分基團(CR1 0 R2 0 )t X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )；A1 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A2 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A3 為氫或為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；R3 為C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團各可選擇地經取代；R4 及R1 4 在每次出現時各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、芳基、芳基－C1 － 4 烷基、雜環基或雜環基C1 － 4 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R4 及R1 4 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之4至7員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 之額外雜原子；R4 ' 及R1 4 ' 在每次出現時各獨立選自氫或C1 － 4 烷基，或R4 ' 及R1 4 ' 與其等連接之氮一起形成5至7員雜環，該環選擇地含有選自NR9 ’ 之額外雜原子；R5 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基或NR4 ’ R1 4 ’ ，排除部分基團SR5 為SNR4 ’ R1 4 ’ ，S(O)2 R5 為SO2 H及S(O)R5 為SOH；R6 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、雜環基、雜環基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R9 在每次出現時係獨立選自氫、C(Z)R6 、選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、選擇地經取代之芳基、或選擇地經取代之芳基－C1 － 4 烷基；R9 ’ 在每次出現時係獨立選自氫、或C1 － 4 烷基；R1 0 及R2 0 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 0 ’ 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 1 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 2 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R1 3 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；Rd 及Rd ’ 各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、C3 － 6 環烷基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或Rd 及Rd ’ 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至6員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子；g為0或具1、2、3或4數值之整數；n’為0或具1至10數值之整數；m為0或具1或2數值之整數；q為0或具1至10數值之整數；q’為0或具1至6數值之整數；t為具2至6數值之整數；v為0或具1或2數值之整數；v’為0或具1或2數值之整數；Z在每次出現時係獨立選自氧或硫；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或生理功能衍生物。
在本發明之另一個具體實例中，對於式(VII)及(VIIa)化合物而言，X一詞也可為如上述之B－Non－Ar－cyc部分基團。
在本發明之另一具體實例中，對於式(VII)及(VIIa)化合物、及其餘化學式而言，X一詞也可為揭示在公開於2004年9月之Boehm等人的WO 2004/073628中之X部分基團，該揭示內容係併於本文以供參考。
對本文之目的而言，含有G1 及G2 部分基團之模板(template)將具有一編號系統，其允許不同(R1 及R1 ’ )取代基於藥效團(pharmacophore)的c4 位置之苯基吡啶基及嘧啶基上；X一詞於C2 位置上及R3 取代基於N8 位置上。
R1 、R2 、Rx 、X及R3 等個別名詞對於化學式本身中二者基團例如於式(VIII)及(VIIIa)而言為相同。對本文之目的，除非另外指明，可應用於式(VIII)之任何物也可應用於(VIIIa)。
可瞭解的是，對於式(I)和(Ia)等化合物及式(VIII)和(VIIIa)化合物，差異性係在於允許G1 及G2 部分基團獨立地為碳或氮。對於本文中簡潔之目的，其餘之式(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)和(VIa－VIi)化合物也可具有相同之藥效團模板：
此例示可為在此藥效團上來自式(II)及(IIa)化合物之C4取代，其由下列結構表示： 其中G1 、G2 係獨立地為氮或碳，但G1 及G2 二者不均為氮；G3 為CH2 ；G4 為CH；R1 為C(Z)N(R10’)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、C(Z)O(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb 、N(R1 0 ’ )C(Z)N(R1 0 ’ )(CR1 0 R2 0 )v Rb 、或N(R1 0 ’ )OC(Z)(CR1 0 R2 0 )v Rb ；R1 ’ 在每次出現時係獨立選自鹵素、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、氰基、硝基、(CR1 0 R2 0 )v ’ NRd Rd ’ ,(CR1 0 R2 0 )v ’ C(O)R1 2 、SR5 、S(O)R5 、S(O)2 R5 、或(CR1 0 R2 0 )v ’ OR1 3 ；Rb為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，該部分基團除了氫以外皆可選擇地經取代；X為R2 、OR2 ’ 、S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )S(O)m R2 ’ 、(CH2 )n ’ N(R1 0 ’ )C(O)R2 ’ 、(CH2 )n ’ NR4 R1 4 、(CH2 )n ’ N(R2 ’ )(R2 ” )、或N(R1 0 ’ )Rh NH－C(＝N－CN)NRqRq’；X1 is N(R1 1 )、O、S(O)m 、或CR1 0 R2 0 ；Rh 係選自選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、－CH2 －C(O)－CH2 －、－CH2 －O－CH2 －、－CH2 －C(O)N(R1 0 ’ )CH2 －CH2 －、－CH2 －N(R1 0 ’ )C(O)CH2 －、－CH2 －CH(OR1 0 ’ )－CH2 －、－CH2 －C(O)O－CH2 －CH2 －、或－CH2 －CH2 －O－C(O)CH2 －；Rq 及Rq ' 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基－C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，其中部分基團除了氫以外皆選擇地經取代，或Rq 及Rq ' 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至7員雜環，該環可含有選自氧、氮或硫之額外雜原子；R2 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R2 為部分基團(CR1 0 R2 0 )q ’ X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )、或(CR1 0 R2 0 )q ’ C(A1 )(A2 )(A3 )；R2 ’ 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R2 ” 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中部分基團除了氫以外可選擇地經取代；或其中R2 ” 為部分基團(CR1 0 R2 0 )t X1 (CR1 0 R2 0 )q C(A1 )(A2 )(A3 )；A1 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A2 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；A3 為氫或為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基；R3 is a C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團各可選擇地經取代；R4 及R1 4 在每次出現時各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、芳基、芳基－C1 － 4 烷基、雜環基或雜環基C1 － 4 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或R4 及R1 4 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之4至7員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 之額外雜原子；R4 ' 及R1 4 ' 在每次出現時各獨立選自氫或C1 － 4 烷基，或R4 ' 及R1 4 ' 與其等連接之氮一起形成5至7員雜環，該環選擇地含有選自NR9 ’ 之額外雜原子；R5 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基或NR4 ’ R1 4 ’ ，排除部分基團SR5 為SNR4 ’ R1 4 ’ ，S(O)2 R5 為SO2 H及S(O)R5 為SOH；R6 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、雜環基、雜環基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R9 在每次出現時係獨立選自氫、C(Z)R6 、選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、選擇地經取代之芳基、或選擇地經取代之芳基－C1 － 4 烷基；R9 ’ 在每次出現時係獨立選自氫、或C1 － 4 烷基；R1 0 及R2 0 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 0 ’ 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 1 在每次出現時係獨立選自氫或C1 － 4 烷基；R1 2 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；R1 3 在每次出現時係獨立選自氫、C1 － 4 烷基、經鹵基取代之C1 － 4 烷基、C2 － 4 烯基、C2 － 4 炔基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 4 烷基、C5 － 7 環烯基、C5 － 7 環烯基C1 － 4 烷基、芳基、芳基C1 － 4 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 4 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；Rd 及Rd ’ 各獨立選自氫、C1 － 4 烷基、C3 － 6 環烷基、C3 － 6 環烷基C1 － 4 烷基部分基團，且其中這些部分基團除了氫以外各可選擇地經取代；或Rd 及Rd ’ 與其等連接之氮一起形成選擇地經取代之5至6員雜環，該環選擇地含有選自氧、硫或NR9 ’ 之額外雜原子；g為0或具1、2、3或4數值之整數；n’為0或具1至10數值之整數；m為0或具1或2數值之整數；q為0或具1至10數值之整數；q’為0或具1至6數值之整數；t為具2至6數值之整數；v為0或具1或2數值之整數；v’為0或具1或2數值之整數；Z在每次出現時係獨立選自氧或硫；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或生理功能衍生物。
因此，具有來自具碳或氮的G1/G2藥效團模板之式(III)及(IIIa)的C4取代之化合化合物將被認為是式(VIII)及(VIIIa)等化合物。
將瞭解的是，本發明涵蓋上述的特定及較佳基團之所有組合。也可瞭解的是本發明涵蓋式(I)化合物，其中特定基團或參數例如R5 、R6 、R9 、R1 0 、R1 1 、R1 2 、R1 3 、p、n、或q等可出現超過一次。在這類化合物中，將可理解的是，各基團或參數係獨立地選自所列之值。當任何變數於化學式(如本文所述)中出現超過一次時，其在每次出現時之定義係與其在其他各情況下之定義獨立。
根據本發明之特定化合物包括那些於實例中提及者及其等醫藥衍生物。
如本文中使用，“醫藥上可接受”一詞係表示合適用於醫藥及獸醫使用之化合物。合適用於醫學之本發明化合物之鹽類及溶劑化物為那些其中平衡離子或關聯溶劑為醫藥上可接受者。然而，具有非醫藥上可接受的平衡離子或關聯溶劑之鹽類及溶劑化物係在於本發明之範疇內，例如，作為製備本發明其他化合物及其等醫藥上可接受的鹽類及溶劑化物之中間物。
如本文使用，“醫藥上可接受之衍生物”一詞係表示本發明化合物之任何醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或前藥例如酯類，在投藥至接受者時可提供(直接或間接)本發明之化合物、或其活性中間物或殘基。這類衍生物可為熟習該項技術者無須過度實驗而可認知。但是，可參照Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,5t h Edition,Vol.l：Principles and Practice之教示，其以教示這類衍生物之程度併於本文以供參考。在一個具體實例中，醫藥上可接受之衍生物為鹽類、溶劑化物、酯類、胺基甲酸酯及磷酸酯類。在另一具體實例中，醫藥上可接受之衍生物為鹽類、溶劑化物及酯類。在本發明之另外具體實例中，醫藥上可接受之衍生物為鹽類及酯類，特別是鹽類。
本發明之化合物可呈醫藥上可接受的鹽之形式或以醫藥上可接受的鹽投藥。對合適鹽類之回顧可參見Bergeet al .,J.Pharm.Sci.,1977,66,1－19。
一般而言，醫藥上可接受之鹽可使用適當時所欲酸或鹼而容易製備。該鹽可由溶液中沉澱且藉由過濾收集或藉由蒸發溶劑而回收。
本發明化合物之鹽可例如包含酸與式(I)化合物中存在的氮原子反應所得之酸加成鹽。涵蓋於“醫藥上可接受之鹽”名詞內之鹽係指本發明化合物之非毒性鹽類。合適的加成鹽係由形成非毒性鹽類之酸所形成，且為例如乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、右旋樟腦磺酸(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、二氫氯酸鹽、依地酸、乙二磺酸(edisylate)、依托酸鹽(estolate)、依席酸鹽(esylate)、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡糖酸鹽、穀胺酸鹽、乙醇醯基亞砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海巴胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、磷酸氫鹽、氫碘酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、單鉀馬來酸鹽、黏液酸鹽(mucate)、那普西鹽(napsylate)、硝酸鹽、N－甲基葡糖胺、草酸鹽、草醋酸、雙羥萘酸鹽(embonate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、丙酮酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽(polygalacturonate)、糖酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘(triethiodide)、三氟乙酸鹽、及戊酸鹽。
醫藥上可接受之鹼鹽包括銨鹽例如三甲銨鹽，鹼金屬鹽例如鈉及鉀鹽，鹼土金屬鹽例如例如鈣及鎂鹽，及與有基鹼之鹽，包括一級、二級及三級胺鹽，例如異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺及N－甲基－D－葡糖胺之鹽。
那些熟習有基化學技術者將瞭解許多有機化合物可與溶劑形成複合物，其中其等係反應或由此沉澱或結晶。這些複合物已知為“溶劑化物”。如本文中使用，“溶劑化物”一詞係指由溶質(在本發明中為式(I)化合物或其鹽)及溶劑所形成之可變化學計量學之複合物。用於本發明目的之這類溶劑化物可不干擾溶質之生物活性。合適的溶劑之實例包括水、甲醇、乙醇及乙酸。較佳地，使用之溶劑為水。與水之複合物已知為“水合物”。本發明化合物之溶劑化物係於本發明範疇中。
如本文使用，“前藥”一詞表示在體內例如藉由血液中水解作用而轉換成為具有醫藥效果的活性形式之化合物。醫藥上可接受之前藥係敘述於T.Higuchi and V.Stella,作為新穎傳送系統之前藥(Prodrugs as Novel Delivery Systems),Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series；Edward B.Roche,ed.,藥物設計上生物可逆轉的載劑(Bioreversible Carriers in Drug Design),American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987；及於D.Fleisher,S.Ramon and H.Barbra“改良經口藥物傳送：使用前藥克服溶解度限制(Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs)”,Advanced Drug Delivery Reviews (1996)19(2)115－130中，各併於本文中以供參考。
前藥為任何經共價鍵結合之載劑，其當這類前藥投與至患者時會於體內釋放式(I)化合物。前藥通常藉由修飾官能基而製備，其以修飾可經由慣用操作或在體內被切開而得到母化合物之方式。前藥包括例如其中羥基或胺基鍵結至任何基團之本發明化合物，其當投與至患者時會裂開以形成羥基或胺基。因此，前藥之代表性實例包括(但不限於)式(I)化合物的醇及胺官能基之乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物。此外，在羧酸(－COOH)之情況下，可使用酯類，例如甲基酯、乙基酯及類似者。酯類本身可具有活性及/或在人體中體內條件下可水解。合適之醫藥上可接受的體內可水解之酯基團包括那些在人體內容易被破壞以留下母酸或其鹽者。
如本文中使用，除非另外特別定義，“選擇地經取代”應表示這類基團為鹵素，例如氟、氯、溴或碘；羥基；經C1 － 1 0 烷基取代之羥基；C1 － 1 0 烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷氧基；S(O)m 烷基，例如甲基硫基、甲基亞磺醯基或甲基磺醯基；酮(－C(O))，或醛(－C(O)R6 ’ )，例如C(O)C1 － 1 0 烷基或C(O)芳基，其中R6 ’ 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、雜環基、雜環基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基或雜芳基C1 － 1 0 烷基，(且其中R6 ’ 部分基團除了氫以外本身可選擇地獨立地經下列取代1或2次：鹵素；羥基；經烷基取代之羥基；C1 － 4 烷氧基；S(O)m C1 － 4 烷基；胺基，單&二－取代之C1 － 4 烷基胺基；C1 － 4 烷基、或CF3 )；C(O)OR6 ’ ；NR4 ' R1 4 ' ，其中R4 ' 及R1 4 ' 各獨立地為氫或C1 － 4 烷基，例如胺基或單或二－取代之C1 － 4 烷基，或其中R4 ' R1 4 ' 可與其等連接之氮一起環化形成5至7員環，其選擇地含有選自O/N/S之額外雜原子；C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、或C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等，或環丙基甲基；經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基，例如CF2 CF2 H或CF3 ；選擇地經取代之芳基，例如苯基，或選擇地經取代之芳基烷基，例如苯甲基或苯乙基，其中這些含芳基之部分基團也可經下列取代一或二次：鹵素；羥基；經烷基取代之羥基；C1 － 4 烷氧基；S(O)m C1 － 4 烷基；胺基，單&二取代之C1 － 4 烷基胺基；C1 － 4 烷基，或CF3 。
合適之醫藥上可接受之鹽係為熟習該項技術者所熟知且包括以有機或無機酸或鹼形成之鹽類。醫藥上可接受之酸加成鹽包括由氫氯酸、氫溴酸、硫酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、胺基磺酸、磺胺酸、琥珀酸、草酸、反丁烯二酸、馬來酸、蘋果酸、穀胺酸、天門冬胺酸、草醋酸、烷基磺酸衍生物(例如甲磺酸或乙磺酸)、芳基磺酸衍生物(例如對甲苯磺酸、間甲苯磺酸、苯磺酸、樟腦磺酸、4－氯苯磺酸、4－溴苯磺酸、4－苯基苯磺酸、萘磺酸或萘二磺酸)、苯基乙酸、扁桃酸、柳酸、戊二酸、葡糖酸、均丙三羧酸(tricarballylic)、肉桂酸、經取代之肉桂酸(例如苯基、甲基、氰基、甲氧基或鹵基取代之肉桂酸，包括4－甲基與4－甲氧基肉桂酸)、抗壞血酸、油酸、萘甲酸、羥基萘甲酸(例如1－或3－羥基－2－萘甲酸)、萘丙烯酸(例如萘－2－丙烯酸)、苯甲酸、4－甲氧基苯甲酸、2－或4－羥基苯甲酸、4－氯苯甲酸、4－苯基苯甲酸、苯丙烯酸(例如1,4－苯二丙烯酸)與羥乙磺酸。
醫藥上可接受之鹼鹽類包括銨鹽類，鹼金屬鹽類，例如鈉與鉀鹽，鹼土金屬鹽類，例如鈣與鎂鹽，及與有機鹼形成之鹽類，例如二環己基胺與N－甲基－D－葡糖胺。
此外，式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽亦可與醫藥上可接受之陽離子形成，例如若取代基包含羧部分基團時。合適之醫藥上可接受之陽離子係熟習該項技術者已知者且包括鹼金屬、鹼土金屬、銨與四級銨陽離子。
"鹵基"或"鹵素"一詞用於本文中表示鹵素，氯、氟、溴與碘。
如本文使用，名詞"C1 － 1 0 烷基"或"烷基"或"烷基C1 － 1 0 "係使用於本文中表示含有指定碳原子數之直鏈或分支烴鏈，例如C1 － 1 0 烷基係指含至少一個、且至多10個碳原子之直鏈或分支烷基鏈，除非本文中另外限定鏈長。本文所使用之"烷基"實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、異丁基、異丙基、第二丁基、第三丁基或三級丁基與己基，及類似者。
如本文中使用，名詞"烯基"係指含有指定碳原子數且包含至少一個雙鍵之直鏈或分支烴鏈。例如，C2 － 6 烯基係表示含有至少2個、且至多6個碳原子且包含至少一個雙鍵之直鏈或分支烯基。本文使用之"烯基"實例包括、但不於乙烯基、2－丙烯基、3－丁烯基、2－丁烯基、2－戊烯基、3－戊烯基、3－甲基－2－丁烯基、3－甲基丁－2－烯基、3－己烯基、1,1－二甲基丁－2－烯基，及類似者。
如本文使用，名詞"烷氧基"係指含有指定碳原子數之直鏈或分支鏈烷氧基。例如，C1 － 6 烷氧基係指含有至少一個、且至多6個碳原子之直鏈或分支烷氧基。本文所使用之"烷氧基"實例包括、但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙－2－氧基、丁氧基、丁－2－氧基、2－甲基丙－1－氧基、2－甲基丙－2－氧基、戊氧基與己氧基。
如本文使用，名詞"環烷基"係指環狀基團，例如含有指定碳原子數之非芳族烴環。例如，C3 － 7 環烷基係表示含有至少3個、且至多7個環碳原子之非芳族環。本文所使用之"環烷基"代表性實例包括、但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基與環庚基，及類似者。
本文使用"環烯基"一詞係表示環狀基團，例如含有指定碳原子數、較佳為5至7個碳且具有至少一個鍵結之非芳族烴環，包括但不限於環戊烯基、環己烯基，及類似者。
本文使用之"烯基"一詞在每次出現時係表示2至10個碳原子之直鏈或分支鏈基團，除非本文中另限定鏈長，其包括、但不限於乙烯基、1－丙烯基、2－丙烯基、2－甲基－1－丙烯基、1－丁烯基、2－丁烯基，等等。
本文使用之"芳基"一詞係表示苯基、萘基與茚。
本文使用之名詞"雜芳基環"、"雜芳基部分基團"與"雜芳基"係指含有至少一個選自氧、氮與硫的雜原子之單環5至7員不飽和烴環。雜芳基環之實例包括、但不限於呋喃基、吡喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基與尿嘧啶。本文使用之"雜芳基環"、"雜芳基部分基團"與"雜芳基"亦指包含至少一個選自氧、氮與硫的雜原子之稠合芳香環。各稠合環可含有5或6個環原子。稠合芳香環之實例包括、但不限於吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹啉基、萘啶基、噌啉基、嘌呤基、與酞基。
本文使用之名詞"雜環"、"雜環狀部分基團"與"雜環基"係表示含有至少一個選自氧、氮、硫或氧化硫部分基團例如S(O)m(其中m為0或1或2之整數)的雜原子之單環3至7員飽和或非芳族不飽和烴環。"雜環"、"雜環狀部分基團"與"雜環基"一詞亦指飽和或部分不飽和稠合環，且其中一個環可為芳族或雜芳族。各稠合環可具有4至7個環原子。雜環基之實例包括、但不限於飽和或部分飽和之如上述定義之雜芳基部分基團，例如四氫吡咯、四氫吡喃、四氫呋喃、四氫噻吩(包括硫部分基團之氧化型)、吖基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吲哚啉基、吡唑啉基、吡唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、嗎啉基與硫代嗎啉基(包括硫部分基團之氧化型)。
本文使用之名詞"芳基烷基"或"雜芳基烷基"或"雜環狀烷基"係指連接芳基、雜芳基或雜環狀部分基團(亦如上述定義)之C1 － 4 烷基(如上述定義)，除非本文另有指明。
本文使用之"亞磺醯基"一詞係表示對應硫化物之氧化物S(O)，"硫基"一詞係指硫化物，"磺醯基"指完全氧化之S(O)2 部分基團。
本文使用之"芳醯基"一詞係表示C(O)Ar，其中Ar為苯基、萘基或芳基烷基衍生物，例如上述定義者，這類基團包括、但不限於苯甲基與苯乙基。
本文使用之"烷醯基"一詞係指C(O)C1 － 1 0 烷基，其中烷基係如上述定義。
本文使用之"選擇地"一詞係表示隨後敘述之事件可能發生或可能不發生，且包括發生之事件及不發生之事件二者。
本文使用之"經取代"一詞係指經指定之一個或多個取代基取代，容許出現多重取代，除非本文中另有說明。
應瞭解的是，本發明係涵蓋上述特定基團與較佳基團之組合。亦應瞭解的是，本發明涵蓋式(I)化合物，其中特定基團或參數，例如R5 、R6 、R9 、R1 0 、R1 1 、R1 2 、R1 3 、n、m或t等可出現超過一次。在這類化合物中，將瞭解的是各基團或參數係分別獨立選自所列之值。當化學式(如本文所示)中任何變數出現超過一次時，其每次出現之定義係與其他各出現者各自獨立。
在立體異構物方面，本文所示化學式之化合物可具有一個或多個不對稱碳原子，且可能出現消旋物、消旋混合物及個別鏡像異構物或非鏡像異構物。所有此等異構型均包括在本發明內，包括其混合物。
順式(E)與反式(Z)異構性亦可發生。本發明包括本發明化合物之個別立體異構物，且若適當時，包括其個別互變異構型與其混合物。
非鏡像異構物或順式與反式異構物之分離可藉由傳統技術達成，例如採用分段結晶法、層析法或H.P.L.C.。試劑之立體異構性混合物製備亦可藉由對應純光學中間物製備或藉由使用合適對掌性支持物解析(例如H.P.L.C.)對應消旋物或適當時由對應消旋物與合適之光學活性酸或鹼反應所形成之非鏡像異構性鹽之分段結晶而得。
此外，本文所示化學式之化合物之一些結晶型可呈多晶型，其係包括於本發明中。
本發明化合物之實例化合物包括本文中操作實例之化合物之消旋物或光學活性型，與其醫藥上可接受鹽類。
本發明化合物可藉由多種不同方法製備，包括標準化學法。任何前述定義之變數將仍如同前述定義之意義，除非本文中另外指明。說明性之一般合成法係闡明如下，且接著於操作實例中製備特定之本發明化合物。
製備方法
式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)和(VIa－VIi)可藉由採用本文所述合成方法得到。提供之合成法可適用於製造本文所示之化學式之化合物，其具有多種不同R1 、R2 、X與R3 基團，其係使用適當經保護的選擇性取代基而反應，以達到本文所示反應之相容性。在那些情況下，後續之去保護作用接著提供一般揭示性質之化合物。雖然具有特定取代基之特定化學式示於本文中，但是合成法可適用於本文中所有化學式及所有取代基。
一旦建立核心後，可採用此技藝已知之官能基交互轉化反應之標準技術製備其他式(I)和(Ia)、(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)和(VIa－VIi)化合物。例如，C(O)NR4 R1 4 係由CO2 CH3 與HNR4 R1 4 於CH3 OH中進行加熱，使用或不使用催化或化學計量之金屬氰化物或三甲基鋁(例如NaCN)；OC(O)R6 係由來自OH與例如ClC(O)R6 於鹼(例如三乙胺與吡啶)中反應；NR1 0 －C(S)NR4 R1 4 係由NHR1 0 與烷基異硫基氰酸酯或硫基氰酸與ClC(S)NR4 R1 4 反應；NR1 0 C(O)OR6 係由NHR1 0 與烷基或芳基氯甲酸酯反應；NR1 0 C(O)NR4 H係由NHR1 0 以異氰酸酯例如R4 N＝C＝O處理；NR1 0 －C(O)R6 係由NHR1 0 以C1－C(O)R6 於吡啶中處理；C(＝NR1 0 )NR4 R1 4 係由C(NR4 R1 4 )S與H3 NR1 0 ＋OAc－ 於醇中加熱；C(NR4 R1 4 )SR6 係由C(S)NR4 R1 4 與R6 －I於惰性溶劑例如丙酮中反應；NR1 0 SO2 R7 係由NHR1 0 使用ClSO2 R7 ，於鹼例如吡啶中加熱處理；NR1 0 C(S)R6 係由NR1 0 C(O)R6 以勞森試劑(Lawesson's reagent)[2,4－雙(4－甲氧基苯基)－1,3,2,4－二硫雜二磷烷(dithiadiphosphetane)－2,4－二硫醚]處理；NR1 0 SO2 CF3 係由NHR1 0 與三氟甲磺酸酐及鹼反應，其中R6 、R1 0 、R4 與R1 4 係如本文中式(I)之定義。
基團R1 、R2 與R3 之前體可為其他可利用官能基交互轉化之標準技術交互轉化之R1 、R2 與R3 等基團。例如，若部分基團為經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基時，其可與合適之疊氮化物鹽反應，轉化成對應之C1 － 1 0 烷基N3 衍生物，且接著若需要時，可還原成對應C1 － 1 0 烷基NH2 化合物，其可再與R7 S(O)2 X’反應，其中X'為鹵基(例如氯)，產生對應之C1 － 1 0 烷基NHS(O)2 R7 化合物。
或者，其中部分基團為經鹵基取代之C1 － 1 0 烷基時，其可與胺R4 R1 4 NH反應，產生對應之C1 － 1 0 －烷基NR4 R1 4 化合物，或其可與R7 SH之鹼金屬鹽反應，產生對應之C1 － 1 0 烷基SR7 化合物。
如上所述，合成本發明化合物期間可能需要使進行反應之分子中之反應性官能基進行衍化反應，以避免不欲之副反應。當需要時，官能基例如羥基、胺基與酸基，典型地係以容易脫離之合適基團保護。羥基與氮基團常用之合適保護基係相關技藝已知且說明於許多參考文獻中，例如：“有機合成法之保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，Greene等人，John Wiley & Sons,New York,New York(第2版，1991或早期之1981版)”。合適之羥基保護基實例包括醚形成基團，如苯甲基與芳基，如：第三丁氧羰基(Boc)，矽烷基醚，如第三丁基二甲基或第三丁基二苯基，及烷基醚如：利用不同鏈結連接烷基鏈之甲基：(CR1 0 R2 0 )n。胺基保護基可包括苯甲基、芳基如乙醯基與三烷基矽烷基。羧酸基典型地藉由轉化成酯加以保護，其很容易水解，例如三氯乙基、第三丁基、苯甲基等。
本文所述的不同化學式之醫藥上可接受之酸加成鹽可以已知方式得到，例如其藉由以適當量之酸在核示溶劑存在下處理。
本發明化合物之製備說明於以下流程中。為本文之目的，流程I及II之化合物係以S－甲基或S(O)2 －甲基基團顯示，其被認為是S(O)m－Rg基團之代表，如以下流程所述。
具式(Ia )化合物之製備可經由化合物2而達到，其依次可由如流程1 中所示之醛1 建構。於1 中之離去基(LG，敘述為離去基1 (LG1)&LG2)可獨立地選自－Cl、－Br、－I、或－Otf且這些基團可經由根據此技藝已知的方法(例如以POCl3 對－OH化合物之處理)使其他官能基轉化而植入。
方法A 係用於使1 轉換為2 。以胺R3 NH2 在烯烴形成劑(例如雙(2,2,2－三氟乙基)－(甲氧基羰基甲基)－膦酸酯)或醯化劑(例如乙酸酐、梅鍾酸(meldrums acid)或乙醯基氯)存在下處理1 而得到化合物2 。當使用烯烴形成劑雙(2,2,2－三氟乙基)－(甲氧基羰基甲基)－膦酸酯時，替代的環化試劑包括、但不限於雙(2,2,2－三氟乙基)－(乙氧基羰基甲基)膦酸酯、雙(2,2,2－三氟乙基)－(異丙氧基羰基－甲基)膦酸酯、(二乙氧基－磷醯基)－乙酸甲基酯、(二異丙氧基－磷醯基)－乙酸甲基酯、(二苯氧基－磷醯基)－乙酸甲基酯、(二乙氧基－磷醯基)－乙酸乙基酯、(二異丙氧基－磷醯基)－乙酸乙基酯、或(二苯氧基－磷醯基)－乙酸乙基酯。升高溫度(回流或微波照射)、較長反應時間(隔夜或24小時)及三乙基胺或二異丙基乙胺或NaH(或Na)之存在對於反應完全可為必要的。反應溶劑可為DCM、THF、甲苯、DMSO或DMF。
方法B 係用於基團－X[例如，2 至3 、6 至(Ia )、或5 至4 ]之植入。此可需要或可不需要首先將硫化物(－SMe)轉換為亞碸(－SOMe)或碸(－SO2 Me)。此轉換作用可使用偏－氯過氧苯甲酸(mCPBA)以高產率及純度達到。用於此之合適氧化方法包括使用一或二當量之偏－氯過氧苯甲酸(mCPBA)或Oxone以得到亞碸或碸或兩者之混合物。硫化物氧化為亞碸或碸也可藉由OsO4 及催化性四級胺N－氧化物、過氧化氫、其他過酸、氧、臭氧、有機過氧化物、過錳酸鉀及過錳酸鋅、過硫酸鉀、及次氯酸鈉。碸基團－SO2 Me(同樣地，以下所提及之所有置換(displacement)可使用亞硫化物－SMe或亞碸－SOMe達成)之後續置換需要含有單位－X之合適親核試劑(例如胺、醇)。以胺之置換作用經常以過量胺於N－甲基吡咯啶(Barvian et al.,J.Med.Chem. (2000),4606－4616)中進行。廣泛範圍之一級胺係進行此反應而有良好之產率。在一些情況下(例如，於O－置換)，親核適劑之陰離子係以鹼(經常為氫化鈉)於DMF(或DMSO)中製備且接著加入碸。這些反應之產率經常較低。碸類之置換可藉由一級和二級烷基胺而不需額外鹼催化劑、較佳在極性非質子性溶劑(例如但不限於N－甲基吡咯啶－2－酮(NMP))、及在視胺的親核性而定之不同溫度下進行。例如，以乙醇胺於NMP中碸類之置換係發生在65℃下30分鐘內，而更受阻之胺例如三(羥基甲基)－胺基甲烷可需要升高的溫度及延長的反應時間(80℃於24小時反應時間)。碸類也可以經取代之芳基胺、或雜芳基胺在升高溫度下置換，有時需要以氫化鈉或其他合適鹼於DMSO中形成芳基或雜芳基胺陰離子。此外，碸類可以先前敘述於專利文獻(WO 99/32121，其揭示內容係併於本文以供參考)中之芳基或雜芳基胺之銨鹽輕易置換。同樣地，碸類可以芳基或雜芳基或烷基硫醇或烷基或芳基或雜芳基醇置換。含有碸作為X取代基之類似物可以烷氧化鈉於醇中、或是反應性烷氧化物或苯氧化物親核適劑、或以淨反應進行而置換，該親核試劑可由醇或酚以合適之鹼例如鈉、NaH或雙三甲基矽烷基醯胺鈉於極性非質子性溶劑例如DMSO而產生。類似地，碸可以碳親核試劑而置換。合適之碳親核試劑包括、但不限於芳基Grignard試劑、烷基Grignard試劑或相關有機金屬例如鋰、鋅、錫、銅或硼。在一些情況下，這些反應可需要過渡金屬催化劑例如以Pd或Ni催化劑。
方法C 係用於以適當芳基偶合以將3 轉換為具式(Ia )(或2 至6 )之化合物。此轉化作用可使用、但不限於硼酸(例如C1A )在Suzuki交互偶合條件下、利用鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀(0)而達到。或是，交互偶合可使用芳基或雜芳基有機鋅、有機銅、有機錫(例如C1C )、或此技藝中已知之其他有機金屬試劑(例如C1B )[參見例如Solberg,J.；Undheim,K.Acta Chemica Scandinavia 1989 ,62－68]。
方法D 係用於以其結構具有合適前體(例如酸性基團－CO2 H、酯基團－CO2 Me)之芳基基團使2 (or3 )偶合為化學式(Ia )中最終取代基R1 。此轉化作用可使用、但不限於硼酸(例如D1A )或經保護之酸(例如D1C 、D1E )在鈴木(Suzuki)偶合條件下、利用鈀催化劑(例如四(三苯基膦)鈀(0))而達成。或是，交互偶合作用可使用芳基或雜芳基有機鋅、有機銅、有機錫(例如D1B )、或此技藝中已知之其他有機金屬試劑(例如D1D )[參見例如Solberg,J.；Undheim,K.Acta Chemica Scandinavia 1989 ,62－68]。若使用一經保護前體(例如D1C,D1D,D1E )時，則進行合適的去保護作用。
方法E 係用於使合適前體(例如於4 、或5 中之酸性基團－COOH)轉化為最終取代基R1 。此類型之轉化作用可使用此技藝中已建立之策略達成。轉化作用可以一步驟(例如以胺偶合而形成醯胺，以醇類偶合而形成酯或氧化為醇類)或多步驟(例如Curtise重組以形成異氰酸酯、接著以胺類形成尿素)完成。此轉換作用需要去保護步驟以首先植入前體(例如以LiOH/THF/水使－CO2 Me水解以製備－COOH)。
方法C & D之試劑實例
具式(Ia) 化合物之製備也可經由化合物7 達到，其依次可由如流程2 中所示的醛1 建構。Suitable methods from可使用方法A－E 之合適方法以提供流程2 中合適之轉換作用。
方法F 係用於以胺(R3 －NH2 )使合適之醛1 選擇性置換。此類型之置換作用可使用乙胺及所欲胺R3 NH2 於氯仿中室溫下進行10分鐘而達成。此反應及有效於烷基胺之範圍(78－95%產率)。對於芳基或雜芳基胺，升高溫度(回流或微波照射)、較長反應時間(隔夜或24小時)及NaH(或Na)之存在可為完成反應所必須者。當3或更高當量之所欲胺使用時，可省略使用鹼。其他合適之鹼包括、但不限於吡啶、二異丙基乙胺或吡咯啶，其也可用於適當之有機溶劑中，包括但不限於THF、二乙醚、DCM、DMF、DMSO、甲苯或二烷。
方法G 係用於使8 環化成為9 。其可藉由混合化合物8 與烯烴形成劑(例如Wittig試劑)或醯胺形成劑(例如酸、酸氯化物、酯)或具有兩種潛在反應性之試劑達成，該試劑為例如雙(2,2,2－三氟乙基)－(甲氧基羰基甲基)－膦酸鹽、雙(2,2,2－三氟乙基)－(乙氧基羰基甲基)膦酸鹽、雙(2,2,2－三氟乙基)－(異丙氧基羰基甲基)膦酸鹽、(二乙氧基－磷醯基)－乙酸甲基酯、(二異丙氧基－磷醯基)－乙酸甲基酯、(二苯氧基－磷醯基)－乙酸甲基酯、(二乙氧基－磷醯基)－乙酸乙基酯、(二異丙氧基－磷醯基)－乙酸乙基酯、(二苯氧基－磷醯基)－乙酸乙基酯、乙酸(acedic acid)、硫基乙酸、乙酸酐、梅鍾酸、或乙醯基氯。升高溫度(回流或微波照射)、較長反應時間(隔夜或24小時)及三乙胺、二異丙基乙胺、NaOAc、或NaH(或Na)之存在可為完成反應所必須者。反應溶劑可為DCM、THF、甲苯、DMSO或DMF。在環化期間，經保護的基團(8 中之－CO2 Me)可或可不被水解。可使用任一產品以用於擴張結構－活性－關聯(SAR)研究之優點。若必須時，水解作用可藉由混合LiOH於THF/水而達成。在此位置上之不同保護基團(例如第三丁基)可需要不同之去保護方法(例如以TFA處理)。
具式(I) 化合物之製備可經由化合物14 達成，其可依次由如流程3 所示之醛1 建構。可使用來自方法A－G 之合適方法以提供流程3 之適當轉換作用。
方法H 係用於直接連接至羰基[－C(＝O)－]的雙鍵之還原。此類型之轉換作用可藉由使用文獻中已刊載之用於烯酮系統[例如－CH＝CH－C(＝O)－]的1,4－還原之合適方法。這些方法包括、但不限於Li/NH3 、H2 (催化劑Rh－Al2 O3 )、NaBH4 /CoCl2 .6H2 O、NaBH3 CN/ZnCl2 、LiHCu(n －Bu)、或Et3 SiH。
具式(I) 化合物之製備也可經由化合物12 達成，其可依次由如流程4 所示之醛1 建構。可使用來自方法A－H 之合適方法以提供流程4 中適當之轉換作用。
具式(I) 化合物之製備也可經由化合物2 達成，其依次可由如流程5 所示的醛1 建構。可使用來自方法A－H 之合適方法以提供流程5 中之適當轉換作用。
式(II)和(IIa)、(III)和(IIIa)、(IV)和(IVa)、(V)和(Va)、(VI)和(VIa－VIi)化合物藉由施用上述於流程1至5 中合成方法，除了應利用方法C&D中 之合適試劑以外。這些試劑之實例包括、但不限於顯示於流程6 中者。方法C & D 中用於製備具式(VIb－VIi)化合物之合適試劑需要在適當位置上G5－8之存在。
流程6 用於製備式(II)&(IIa)化合物之方法C&D之試劑實例 用於製備式(III)&(IIIa)化合物之方法C&D之試劑實例 用於製備式(IV)&(IVa)化合物之方法C&D之試劑實例 用於製備式(V)&(Va)化合物之方法C&D之試劑實例 用於製備式(VI)&(VIa)化合物之方法C&D之試劑實例
起始物質1－流程7 可由市面上可得之4,6－二羥基－2－甲基巰基嘧啶藉由已知文獻方法而得到，例如提及於Santilli et al.,J.Heterocycl.Chem. (1971),445－53中者，其中POCl3 及DMF被使用。
中間物2－流程7 係藉由兩種不同途徑製造。在第一途徑中，二氯基醛1－流程7 與芳基胺在NaH存在下於DMSO中偶合(Santilli et al.,J.Heterocycl.Chem .(1971),445－53)獲得所欲化合物2－流程7 與亞胺13－流程7 。亞胺藉由以HCl水溶液於THF中處理而被轉換成為醛2－流程7 。Conversion of1－流程7 成為2－流程7 之轉換作用也可使用三乙胺及所欲胺於氯訪中室溫下10分鐘而達成。反應對於烷基胺之範圍非常有效(78－95 %產率)。對於芳基胺，升高溫度(回流)及較長反應時間(24小時)對於完成反應為必須的。當使用3或更高當量之胺時，可省略鹼之使用。其他合適的鹼，包括但不限於吡啶、二異丙基乙胺或吡咯啶，其也可用於適當有機溶劑中，包括但不限於THF、二乙基醚或二烷。
在第二途徑中，腈9－流程7 係在三個步驟中由醛1－流程7 製備(Santilli et al.,J.Heterocycl.Chem .(1971),445－53)。以芳基胺在NaH存在下於DMSO中偶合二氯基腈9－流程7 ，獲得所欲化合物10－流程7 。其他合適的鹼例如吡啶、二異丙基乙胺或鈉也可用於適當有機溶劑例如THF、DMF或二烷中。腈9－流程－I之製造及使用也可發現於申請於2001年3月2日之PCT/US01/06688中，其揭示內容係完整併於本文中以供參考。
腈10－流程7 係以DIBAL於二氯甲烷中室溫下而輕易還原(Boschelliat et al.,J.Med.Chem. (1998),4365－4377)以獲得所欲2－流程7 與未經取代之亞胺13－流程7 (R＝H)。後者在原位以HCL被水解成為2－流程7 。其他還原劑例如氫化鋁鋰、Raney Ni、或SnCl2 可用於適當有機溶劑例如THF、二乙基醚或二烷中，以進行10－流程7 成為2－流程7 之轉換作用。
醛2－流程7 係在鈴木偶合條件下使用鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀(0)而偶合至芳基硼酸，獲得良好至極佳產率之3－流程7 。或是，2－流程7 之二－芳基偶合反應可使用芳基或雜芳基有機鋅、有機銅、有機錫、或其他已知有機金屬試劑，以得到二－芳基交互偶合產物例如3－流程7 [參見例如Solberg,J.；Undheim,K.Acta Chemica Scandinavia 1989 ,62－68]。於2－流程7 中氯之置換作用也可以氮親核試劑[對相關胺化反應而言，參見美國專利3,631,045及3,910,913]、硫親核試劑[參見Tumkevicius,S.Liebigs Ann. 1995 ,1703－1705]、氧親核試劑、或烷基親核試劑達成。
3－流程7 接著藉由三個方法之一被轉換成為吡啶并嘧啶酮5－流程7 。第一方法使用Wittig反應，如經Horner－Emmons修飾，將3－流程7 轉換為4－流程7 。在此反應中，醛3－流程7 係以合適之亞烯基三苯磷基(phosphorus ylide)(例如膦酸基乙酸三乙酯或膦酸基乙酸甲基二乙酯)處理，得到烯烴中間物4－流程7 。反應係在回流下於合適的鹼例如氫化鈉、甲氧化鈉、或氫氧化鈉、且在合適有機溶劑例如二乙醚、二烷或乙醇中進行。The conversion of3－流程7 成為4－流程7 之轉換作用也可使用彼得森烯化(Peterson olefination)反應、或利用乙酸酐、丙二酸及其單烷基酯、或乙酸乙酯之丁間醇醛為主的烯化反應進行。
4－流程7 於甲苯中於220℃在一密封管中加熱(Matyuset al.Heterocycles (1985),2057－64)、接著移除溶劑，獲得所欲產物5－流程7 。此反應可在合適鹼例如DBU或二異丙基乙胺、吡啶、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、或LDA隻存在下、且於適當有機溶劑例如有機烴、甲酚、二烷、DMF、吡啶、或二甲苯中進行。
第二方法係使用具Still修飾作用之Horner－EmmonsZ反應(Still et al.,Tetrahedron Lett .(1983),4405－8；Jacobsen et al.,Tetrahedron (1994),4323－34)以產生所欲產物5－流程7 及反式異構物4－流程7 之混合物。將反式異構物4－流程7 分離，且如上述藉由於密封管中甲苯內加熱至220℃而使其轉換成為所欲產物5－流程7 。
第三方法涉及3－流程7 之乙醯化作用、接著分子內醇醛縮合反應，其經由乙醯化試劑(例如乙酸酐、乙醯基氯、或烯酮)及合適的鹼(例如吡啶、二異丙基乙胺、或吡咯啶)促進，以產生極良好產率5－流程7 。當R3 為選擇地經取代之芳基、或雜芳基時，第三方法為最佳的。當R3 為芳基烷基、或雜芳基烷基取代基時，反應將形成如下所示(3a－流程8 )之式(VII)關鍵中間物為不明的，其可如下流程8所示選擇地被分離。式(VII)化合物較佳地未被分離，但卻與鹼或加熱下進一步反應而環化成為5－流程－7 。對於所有其他R3 部分基團而言，必須使用第一及第二方法。
硫化物5－流程7 氧化為碸6－流程7 之反應係使用偏－氯過氧苯甲酸(mCPBA)且為高產率及純度。用於本文之合適氧化方法包括使用一或二當量之偏－氯過氧苯甲酸(mCPBA)或Oxone以得到亞碸類或碸類。硫化物氧化成為亞碸類或碸類之反應也可由OsO4 及催化性三級胺N－氧化物、過氧化氫、其他過酸、氧、臭氧、有機過氧化物、過錳酸甲及過錳酸鋅、過硫酸鉀、及次氯酸鈉。
碸6－流程7 成為最終產物7－流程－7 之置換作用經常以過量胺於N－甲基吡咯啶中進行(Barvian et al.,J.Med.Chem .(2000),4606－4616)。在此反應中進行之廣泛範圍的初級胺A有良好的產率。在一些情況下(於O－置換反應或磺醯胺之形成)，親核試劑之陰離子係以鹼(通常為氫化鈉)於二甲基甲醯胺中製備且接著加入碸中。這些反應之產率通常較低。本文中類似相關之碸類及亞碸類化合物(其中X為SO－烷基或SO2 －烷基)被許多親核試劑置換已報導於文獻中。因此，本文中化合物之類似物(其中X為烷基碸或亞碸)可被初級和二級烷基胺置換而無需額外鹼催化作用，較佳地在極性非質子性溶劑，例如但不限於N－甲基吡咯啶－2－酮(NMP)中，且在視胺親核性而定之不同溫度下進行。例如，式(I)化合物之類似物之碸係以乙醇胺、在NMP中在65℃下於30分鐘內發生而置換，而更受阻之胺類例如三(羥基甲基)－胺基甲烷可需要升高之溫度及延長的反應時間(80℃於24小時反應時間內)。碸類也可以經取代之芳基胺或雜芳基胺在升高溫度下被置換，有時需要以氫化鈉或其他合適鹼於DMSO中形成芳基或雜芳基胺陰離子。另外，式(I)化合物之亞碸類似物可容易被芳基或雜芳基胺之銨鹽置換，如先前於專利文獻(WO 99/32121)中所述者。同樣地，式(I)及(Ia)之碸及亞碸類似物可以芳基或雜芳基或烷基硫醇或烷基或芳基或雜芳基醇而被置換。舉例而言，含有碸作為X取代基之式(I)類似物可以烷氧化鈉於醇而被置換，或是反應性烷氧化物或苯氧化物親核試劑可由醇或苯酚以合適之鹼例如鈉、NaH或雙(三甲基矽烷基)醯胺於極性非質子性溶劑例如DMSO中產生，或以一淨反應進行。類似地，例如，與式(I)和(Ia)相關之碸類可以碳親核試劑例如芳基或烷基Grignard試劑或相關有機金屬例如有機鋰、鋅、錫或硼而置換。在一些情況下，這些反應需要過渡金屬催化劑例如以Pd或Ni催化劑。相關2－嘧啶碸類以氰化物、丙二酸陰離子、未活化烯醇酸鹽、或雜環性C親核試劑例如1－甲基咪唑陰離子之置換反應，其藉由以NaH或其他合適鹼於THF中產生，已有前例(參見例如Chem Pharm Bull.1987 ,4972－4976.)。舉例而言，式(I)及(Ia)化合物之類似物(其中X為烷基碸)可以1－甲基咪唑之陰離子置換，其藉由以正丁基鋰於一溶劑例如THF中在約－70℃之溫度下處理1－甲基咪唑而產生，得到在咪唑C－2上取代之C－烷基化產物。
對於本文之目的，式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)化合物(其中X為R2 或NHS(O)mR2 )可由6－流程7 化合物得到，其藉由利用如式(I)及(Ia)中所定義之適當“X”官能性進行碸類置換。為得到式(I)、(Ia)、(II)及(IIa)化合物(其中X為S(O)m R2 且R2 不為甲基)，在對應化合物6－流程7 上碸之置換係藉由硫醇(R2 SH)之碸類置換及接著若需要時以適當之氧化劑(例如MCPBA或KMnO4 )進行氧化作用而得。用於此處之合適氧化方法包括使用氧化劑例如一或二當量之偏－氯過氧苯甲酸或Oxone，以得到亞碸或碸類。將硫化物氧化為碸類也可藉由OsO4 及催化性三級胺N－氧化物達成。用於硫化物氧化作用之其他方法包括使用過氧化氫、其他過酸、氧、臭氧、有機過酸、過錳酸鉀及過錳酸鋅、過硫酸鉀、及次氯酸鈉。
8－流程7 也可藉由將反式酯4－流程7 於醇中在對應烷氧化鈉存在下加熱而製備。此反應之產率對於一級醇而言為非常高，但對於二級醇而言需要較長反應時間。烷氧化鈉可容易由對應醇及鹼例如鈉或氫化鈉中製備。
反式酯4－流程7 以SmI2 之還原作用係得到還原之類似物11－流程7 。此還原作用也可在其他還原試劑(例如氫氣、於液態氨之鋰、硼氫化鎂或硼氫化鈉)之存在下於適當有機溶劑例如THF、乙醇或二乙醚中進行。
Cyclization of the酯11－流程7 之環化反應係使用甲氧化鈉於甲醇中進行，得到還原之類似物12－流程7 。其他有機鹼例如鈉、乙氧化鈉或TFA可用於適當有機溶劑例如甲醇、乙醇或二烷。產物12－Scheme 7也可藉由將11－流程7 再適當有機溶劑例如甲苯、二甲苯或異丙醇中加熱至150℃而得到。
用於製造類似本文中所示者之中間物的額外程序，熟習該項技術者可發現者係可見於WO 99/41253，現為US patent 6,200,977；US 6,153,619；US 6,268,310；US 5,468,751；US 5,474,996；及EP 1 040 831。
本發明中式(VII)化合物之替代製備說明係示於如下流程8，且於上文中敘述。
本發明之另一方面為新穎之式(VII)中間物 其中R1 為芳基環，其經包括如式(I)及(II)化合物中定義的取代基取代；R3 為C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，該部分基團為選擇地經取代；R1 2 ’ 為C1 － 1 0 烷基、芳基、雜芳基、或芳基烷基；m為0或具1或2數值之整數；且Rg為C1 － 4 烷基。
較佳地，Rg為C1 － 4 烷基，且較佳為甲基。
較佳地，m為0或具1或2數值之整數。更佳地，m為0或2。
本發明之另一方面為新穎之事(VIII)中間物 其中R3 、R1 2 ’ 、m及Rg 係如上式(VII)中定義者；且R1 為經取代之環，其係如式(III)化合物中定義。
本發明之另一個方面為新穎之式(IX)中間物 R3 、R1 2 ’ 、m及Rg係如上式(VII)中定義者；且R1 為經取代之環，其係如式(IV)化合物中定義。
本發明之另一個方面為新穎之式(X)中間物 其中R3 、R1 2 ’ 、m及Rg係如上式(VII)中定義者；且R1 為經取代之環，其係如式(V)化合物中定義。
本發明之另外一方面為新穎之式(XI)中間物 其中R3 、R1 2 ’ 、m及Rg係如上式(VII)中定義者；且R1 為經取代之環，其係如式(VI)化合物中定義。
本發明之另一方面為新穎之下式中間物 其中R1 為苯基環，其係如式(I)或(II)中定義而經取代；R3 為氫、C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基、或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，該部分基團係選擇地經取代；條件為當R3 為氫時，則R1 不為氯；m為0或具1或2數值之整數；且Rg為C1 － 4 烷基。
在一個具體實例中，R3 為選擇地經取代之C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基烷基、或芳基。
在另一個具體實例中，選擇性R3 取代基係獨立地選自鹵素、烷基、羥基、烷氧基、胺基或經鹵基取代之烷基。
本發明之另一方面為新穎之式(XIII)中間物 其中R1 係如上式(I)及(II)化合物中定義者，且R3 、Rg 、及m為選擇地經取代之芳基或雜芳基部分基團，如式(VII)化合物中定義。
本發明之另一個方面為新穎之式(XIV)中間物 其中R1 係如上式(III)至(VI)化合物中定義者，且R3 、Rg、及m為選擇地經取代之芳基或雜芳基部分基團，如式(VII)化合物中定義。
本發明之一方面為新穎之式(C)及(C1)化合物： 其中，G1、G2及G3係如本文式(I)中定義者；m為0或具1或2數值之整數；Rg為C1 － 1 0 烷基；LG2 為氯、溴、碘、或O－S(O)2 CF3 ；R3 為C1 － 1 0 烷基、C3 － 7 環烷基、C3 － 7 環烷基C1 － 1 0 烷基、芳基、芳基C1 － 1 0 烷基、雜芳基、雜芳基C1 － 1 0 烷基、雜環基或雜環基C1 － 1 0 烷基部分基團，且其中這些部分基團各可選擇地經取代。
治療方法
式(I)和(Ia)至式(VI)至(VIi)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或生理功能衍生物可用於製造藥物，用於預防或治療人類或其他哺乳動物中之任何疾病狀態，其係因這類哺乳動物細胞(例如、但不限於單核白血球及/或巨噬細胞)之細胞激素生產過量或失調而惡化或引起。
為了本文之目的，式(I)和(Ia)至式(VI)至(VIi)之化合物在本文中係皆指式(I)化合物，除非本文中另外指明。
式(I)化合物可抑制促炎細胞激素，例如IL－1、IL－6、IL－8與TNF，且因而可用於醫療。IL－1、IL－6、IL－8與TNF影響許多種細胞與組織，且這些細胞激素及其他白血球所衍生之細胞激素為許多種疾病及病症之重要且關鍵性之發炎媒介劑。這些促炎細胞激素之抑制係有利於控制、降低及減輕其中許多這些疾病。
因此，本發明提供一種治療細胞激素所媒介的疾病之方法，其包括投與干預細胞激素有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
式(I)化合物可抑制可誘發之促炎蛋白質，例如COX－2，其亦有許多其他名稱，例如前列腺素內過氧化物合成酶－2(PGHS－2)，因此可用於醫療。環氧化酶(CO)途徑之這些促炎脂質媒介劑係由可誘發之COX－2酵素產生。因此，負責此等影響許多種細胞與組織之衍生自花生四烯酸之產物(例如前列腺素)之COX－2調節作用為許多種疾病之重要且關鍵性之發炎媒介劑。COX－1之表現不受式(I)化合物影響。此選擇性抑制COX－2之作用可減輕或免於因抑制COX－1而造成之潰瘍傾向，藉以抑制保護細胞效應所必要之前列腺素。因此，抑制此等促炎媒介劑有利於控制、降低與減輕許多這些疾病狀態。最值得注意的這些發炎媒介劑，特別是前列腺素，已涉及疼痛，例如疼痛受體之敏化，或水腫。因此，此疼痛管理之方面包括治療神經肌肉疼痛、頭痛、癌症疼痛與關節炎疼痛。式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽適用於藉由抑制COX－2酵素合成來預防或治療人類或其他哺乳動物。
因此，本發明提供一種抑制COX－2合成之方法，其包括投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。本發明亦提供一種藉由抑制COX－2酵素合成來預防性處理人類或其他哺乳動物之方法。
特定言之，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係用於預防或治療人類或其他哺乳動物之哺乳動物細胞(例如、但不限於單核白血球及/或巨噬細胞)因IL－1、IL－6、IL－8或TNF生產過量或失調所惡化或造成之疾病。
因此，在另一方面，本發明係關於一種抑制需要其之哺乳動物產生IL－1之方法，其包括投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽至該哺乳動物。
有許多種涉及IL－1生產過量或失調所惡化或引起之疾病狀態。此等疾病包括類風濕關節炎、骨關節炎、腦膜炎、缺血性與出血性中風、神經創傷/封閉性頭部傷害、中風、內毒血症與/或中毒休克症候群、其他急性或慢性發炎疾病狀態，例如因內毒素引起之發炎反應、或發炎性腸部疾病、肺結核、動脈粥樣硬化、肌肉退化、多發性硬化、惡病質、骨再吸收、乾癬性關節炎、雷特氏症候群(Reiter's syndrome)、痛風、創傷性關節炎、風疹關節炎與急性滑膜炎。近來之證據亦發現IL－1活性與糖尿病、胰臟β細胞疾病及阿茲海默氏症相關聯。
使用CSAID抑制劑化合物於治療之CSBP所媒介疾病狀態可包括、但不限於神經變性疾病，例如阿茲海默氏症(如上所述)、帕金森氏症與多發性硬化等。
在另一方面，本發明係關於一種抑制需要其之哺乳動物產生TNF之方法，其包括投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽至該哺乳動物。
TNF生產過量或失調已涉及媒介或惡化許多種疾病，包括類風濕關節炎、類風濕脊椎炎、骨關節炎、痛風關節炎與其他關節炎症狀、敗血症、敗血性休克、內毒性休克、格蘭氏陰性敗血症、中毒休克症候群、成人呼吸窘迫症候群、慢性肺部發炎疾病與慢性阻塞性肺病、矽肺、肺結節病、骨再吸收疾病例如骨質疏鬆症、心臟、腦與腎再灌流傷害、移植物對抗宿主反應、同種移植排斥、發燒與因感染造成之肌肉痛例如流行性感冒、腦部感染包括腦炎(包括HIV誘發型)、腦瘧疾、腦膜炎、缺血性與出血性中風、因感染或惡性病續發之惡病質、因後天性免疫缺乏症候群(AIDS)續發之惡病質、AIDS、ARC(AIDS相關併發症)、瘢痕形成、結疤組織形成、發炎性腸部疾病、克隆氏症、潰瘍性結腸炎與發燒。
式(I)化合物亦可用於治療病毒感染，其中這類病毒對TNF向上調節敏感或會於活體內誘發TNF產生。本文所處理之病毒為那些因感染而產生TNF者或那些對式(I)TNF－抑制性化合物之直接或間接抑制作用，例如對降低複製作用敏感之病毒。此等病毒包括、但不限於HIV－1、HIV－2與HIV－3、細胞巨病毒(CMV)、流行性感冒病毒、腺病毒與疱疹病毒，例如、但不限於帶狀疱疹與單純疱疹。因此，在另一方面，本發明係關於一種治療感染人類免疫缺乏症病毒(HIV)之哺乳動物之方法，其包括投與抑制TNF有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽至此等哺乳動物。
亦已瞭解，IL－6與IL－8均在鼻病毒(HRV)感染期間產生，且造成普通感冒發病，並使與HRV感染相關之氣喘惡化(Turner et al.(1998),Clin.Infec.Dis.,Vol.26,p 840；Teren et al.(1997),Am.J.Respir.Crit.Care Med.,Vol.155,p 1362；Grunberg et al.(1997),Am.J.Respir.Crit.Care Med.Vol.156,p 609與Zhu et al,J Clin.Invest(1996),97：421)。亦已於活體外證實，肺上皮細胞感染HRV會導致IL－6與IL－8產生(Subauste et al.,J.Clin.Invest.1995,96：549)。上皮細胞代表HRV之初級感染位置。因此，本發明另一方面為一種降低與鼻病毒感染相關之發炎之治療方法，其不一定會直接影響病毒本身。
式(I)化合物亦可用於人類以外，與需要抑制TNF生產之哺乳動物相關之獸醫治療。需預防性或醫療性處理動物之TNF所媒介疾病包括例如那些如上所述之疾病狀態，但特別是病毒感染。這類病毒之實例包括、但不限於慢病毒感染例如馬傳染性貧血病毒、山羊關節炎病毒、綿羊脫髓鞘性腦白質炎病毒(visna virus)或綿羊肺腺瘤病毒(maedi virus)或反轉錄病毒感染，例如、但不限於貓免疫缺乏症病毒(FIV)、牛免疫缺乏症病毒或狗免疫缺乏症病毒或其他反轉錄病毒感染。
式(I)化合物亦可局部用於治療或預防分別由例如IL－1或TNF細胞激素生產過量所媒介或惡化之局部疾病狀態，例如發炎關節、濕疹、乾癬與其他皮膚發炎疾病例如曬傷；眼睛發炎病症，包括結膜炎；發燒、疼痛及其他與發炎相關之病症。牙周病亦涉及細胞激素產生，包括局部性與全身性。因此，使用式(I)化合物於控制與細胞激素相關之發炎於口腔疾病，例如牙齦炎與牙周病上之用途為本發明另一方面。
式(I)化合物亦已顯示可抑制IL－8(間白素－8，NAP)生產。因此，在另一方面，本發明係關於一種抑制需要其之哺乳動物IL－8生產之方法，其包括投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽至該哺乳動物。
有許多種涉及IL－8生產過量或失調所惡化與/或引起之疾病狀態。這些疾病之特徵為大量嗜中性白血球浸潤，例如乾癬、發炎性腸部疾病、氣喘、心臟、腦與腎再灌流傷害、成人呼吸窘迫症候群、血栓形成與腎小球腎炎。所有這些疾病均與IL－8生產增加相關，其係負責嗜中性白血球趨向發炎位置之趨化性。與其他發炎細胞激素(IL－1、TNF與IL－6)相反，IL－8具有促進嗜中性白血球趨化性與活化作用之獨特性質。因此，抑制IL－8生產可直接降低嗜中性白血球浸潤。
式(I)化合物係以足以抑制細胞激素產生之量投藥，特別是IL－1、IL－6、IL－8或TNF產生，以使得向下調節至正常含量，或在一些情況下調至正常含量以下，以減輕或預防疾病狀態。異常IL－1、IL－6、IL－8或TNF含量，例如：在本發明內容中，包括：(i)游離(未與細胞結合之)IL－1、IL－6、IL－8或TNF含量高於或等於l微微克/毫升；(ii)任何與IL－1、IL－6、IL－8或TNF結合之細胞；或(iii)分別產生IL－1、IL－6、IL－8或TNF之細胞或組織中存在IL－1、IL－6、IL－8或TNF mRNA超出基礎濃度。
已發現式(I)化合物為細胞激素(特定言之，IL－1、IL－6、IL－8與TNF)之抑制劑，其係基於式(I)化合物於本文所說明之活體外分析法中對IL－1、IL－8與TNF產生之影響。
本文所採用名詞"抑制IL－1、IL－6、IL－8或TNF之產生"係指：a)藉由抑制所有細胞(包括、但不限於單核白血球或巨噬細胞)釋出細胞激素，降低人類活體內過量之細胞激素(IL－1、IL－6、IL－8或TNF)至正常或低於正常含量；b)在基因體之層次下，使人類活體內過量之細胞激素(IL－1、IL－6、IL－8或TNF)向下調節至正常或低於正常含量；c)藉由抑制細胞激素(IL－1、IL－6、IL－8或TNF)因轉譯後結果之直接合成過程而向下調節；或d)在轉譯層次下，使人類活體內過量之細胞激素(IL－1、IL－6、IL－8或TNF)向下調節至正常或低於正常含量。
如本文所使用，名詞"TNF所媒介疾病或病症"係指其中TNF扮演某種角色之任何及所有疾病狀態，其藉由TNF本身之產生或TNF所致另一種單核細胞激素之釋出，例如、但不限於IL－1、IL－6或IL－8。其中例如以IL－1為主要成份且其生產或作用會因應TNF而惡化或分泌之疾病狀態，係因而視為TNF所媒介之疾病。
如本文所使用，名詞"細胞激素"係指任何會影響細胞功能之分泌多肽，且為一種會在免疫、發炎或造血性反應中調控細胞之間相互反應之分子。細胞激素包括、但不限於單核細胞激素與淋巴細胞激素，與何種細胞產生無關。例如，單核細胞激素通常係指由單核細胞(例如巨噬細胞與/或單核白血球)產生者。然而，許多其他細胞亦會產生單核細胞激素，例如天然殺手細胞、纖維母細胞、嗜鹼性白血球、嗜中性白血球、內皮細胞、腦星形細胞、骨髓基質細胞、上皮角質細胞與B－淋巴球細胞。淋巴細胞激素通常指由淋巴細胞產生者。細胞激素之實例包括、但不限於間白素－1(IL－1)、間白素－6(IL－6)、間白素－8(IL－8)、腫瘤壞死因子－α(TNF－α)與腫瘤壞死因子β(TNF－β)。
如本文所使用，名詞"干預細胞激素"或"壓抑細胞激素量"係指當投與患者供預防或治療因細胞激素生產過量或失調所惡化或造成之疾病狀態時，可於活體內降低細胞激素含量至正常或低於正常含量之式(I)化合物的有效量。
如本文所使用，細胞激素係指"抑制細胞激素以用於治療感染HIV之人類"一語中之細胞激素，其涉及(a)啟動及/或維持T細胞活化及/或活化之T細胞所媒介HIV基因表現及/或複製及/或(b)與任何細胞激素所媒介疾病相關之問題，例如惡病質或肌肉退化。
由於TNF－β(亦已知為淋巴毒素)具有與TNF－α結構相近之同質性，且因為其各誘發類似生物反應並與相同細胞受體結合，故TNF－α與TNF－β二者均受本發明化合物所抑制，因此本文中統稱為"TNF"，除非本文中另有說明。
有數個實驗室已分別鑑定出MAP激酶家族之成員，或稱為CSBP、p38或RK。此新穎蛋白質激酶經由雙重磷酸化反應進行之活化作用已於許多不同細胞系統中、在接受廣泛刺激物時觀察到，例如生理化學壓力及使用脂多醣或促炎細胞激素(例如間白素－1與腫瘤壞死因子)處理。本發明式(I)化合物之細胞激素生合成抑制劑已測定為強力且具選擇性之CSBP/p38/RK激酶活性抑制劑。這些抑制劑有助於測定涉及發炎反應之訊號傳遞途徑。特定言之，首次確脂多醣對認巨噬細胞中細胞激素生產之作用之訊號轉導途徑。除了如上述疾病外，亦包括治療中風、神經創傷、心臟與腎臟再灌流傷害、充血性心臟衰竭、冠狀動脈繞道移植(CABG)手術、慢性腎衰竭、血管生成與相關過程，例如癌症、血栓形成、腎小球腎炎、糖尿病與胰臟β細胞、多發性硬化、肌肉退化、濕疹、乾癬、曬傷與結膜炎。
隨後利用幾種動物模式測試CSBP抑制劑之消炎活性。選用對環氧化酶抑制劑相當不敏感之模式系統，以顯示細胞激素壓抑劑之獨特活性。該抑制劑於許多此等活體內試驗中具有顯著活性。最值得注意為其於膠原所誘發關節炎模式及於內毒性休克模式中抑制TNF產生中之有效性。後項試驗中，TNF血漿含量之下降與存活性及對內毒性休克相關之死亡率之保護性有相關聯。亦極重要一點為該化合物於大鼠胚胎長骨器官培養系統中抑制骨再吸收之有效性。Griswold等人(1988)Arthritis Rheum. 31：1406－1412；Badger等人(1989)Circ.Shock 27,51－61；Votta等人(1994)in vitro.Bone 15,533－538；Lee等人(1993).BAnn.N.Y.Acad.Sci. 696,149－170。
具有不當新血管形成成份之慢性疾病為多種不同眼睛新血管形成作用，例如糖尿病視網膜病變與黃斑病變。其他具有血管增生過度或提高之慢性疾病為腫瘤生長與轉移、動脈粥樣硬化與某些關節炎病症。因此，CSBP激酶抑制劑可用於阻斷這些疾病之新血管形成成份。
如本文所使用之"不當新血管形成作用之血管增生過度或提高"一詞包括、但不限於有血管瘤特徵之疾病與眼睛疾病。
如本文所使用之"不當之新血管形成作用"一詞包括、但不限於有囊泡增生且伴隨組織增生為特徵之疾病，例如發生於癌症、轉移、關節炎與動脈粥樣硬化。
因此，本發明提供一種治療需要其之哺乳動物(較佳為人類)中CSBP激酶所媒介疾病之方法，其包括投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽至該哺乳動物。
為了使用式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽於治療上，通常將其根據標準醫藥實務調配成醫藥組成物。本發明亦有關一種醫藥組成物，其包含有效、非毒性量之式(I)化合物及其醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
式(I)化合物、其醫藥上可接受之鹽與含其之醫藥組成物可依用於投藥之習用任何途徑方便地投藥，例如，經口、局部、非經腸胃或吸入。式(I)化合物可根據習用程序與標準醫藥載劑組合所製得之習用劑型投藥。式(I)化合物亦可與已知之第二種治療活性化合物組合成習知劑型投藥。這些程序可能涉及混合、製粒與壓製或溶解適當成份形成所需製劑。將可瞭解，醫藥上可接受之載劑或稀釋劑之形式與特性依所需組合之活性成份量、投藥途徑及其他已知之變數決定。載劑必需與調配物中之其他活性成份相容且對其接受者無害之條件下為"可接受"。
使用之醫藥載劑可為例如固體或液體。固體載劑之代表例為乳糖、白土、蔗糖、滑石、明膠、洋菜、果膠、金合歡膠、硬脂酸鎂、硬脂酸及類似者。液體載劑之代表例為糖漿、花生油、橄欖油、水及類似者。類似地，載劑或稀釋劑可包括此技藝已知之緩釋物質，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其可單獨使用或與蠟混合使用。
可使用許多種醫藥形式。因此，若使用固體載劑時，該製劑可為錠劑，呈粉末或小粒形式置入硬明膠囊中，或糖為衣錠或口含片形式。固體載劑之量將變化很大，但較佳將為約25毫克至約1公克。當使用液體載劑時，該製劑可呈糖漿、乳液、軟明膠囊、無菌注射液例如安瓿或非水性液體懸浮液形式。
式(I)化合物可局部投藥，亦即非全身性投藥。此包括於體外塗覆式(I)化合物至表皮或頰腔上及滴注這類化合物至耳內、眼內與鼻內，以使該化合物不會顯著進入血流中。相反地，全身性投藥法係指經口、靜脈內、腹膜內與肌內投藥。
適合局部投藥之調配物包括適合用於滲透皮膚進入發炎位置之液體或半液體製劑，例如擦劑、洗液、乳霜、油膏或糊劑，及適合投藥至耳、眼或鼻之滴劑。用於局部投藥上，活性成份可包含調配物重量計之0.001 %至10% w/w，例如1%至2%。然而，其可包含調配物之高達10% w/w，但較佳低於5% w/w，更佳為0.1 %至1 % w/w。
根據本發明之洗液包括那些適合塗覆至皮膚或眼睛者。眼用洗液可包含無菌水溶液，可視需要含有殺菌劑且可以類似滴劑之製法製備。用於塗覆在皮膚上之洗液或擦劑亦可包括加速乾燥並冷卻皮膚之試劑，例如酒精或丙酮、及/或保濕劑，例如甘油或油類，如蓖麻油或花生油。
根據本發明乳霜、油膏或糊劑為外部施用之活性成份的半固體調配物。其可藉由混合細碎或粉狀形式之活性成份、單獨使用或於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液中、以合適機器輔助，使用油脂性或非油脂性基質而製成。該基質包括烴類，例如硬性、軟性或液態石蠟、甘油、蜂蠟、金屬皂；膠漿；天然來源之油類例如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄欖油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸例如硬脂酸或油酸，共同使用醇例如丙二醇或聚乙二醇。該調配物可包含任何合適界面活性劑，例如陰離子性、陽離子性或非離子性界面活性劑，如山梨糖醇酐酯或其聚氧乙烯衍生物。亦可包括懸浮劑例如天然膠質、纖維素衍生物或無機物質如含矽矽石，及其他成份例如羊毛脂。
根據本發明滴劑可包括無菌水性或油性溶液或懸浮液，且其可由溶解活性成份於合適殺細菌劑與/或殺真菌劑與/或任何其他合適防腐劑之水溶液中、且較佳包含界面活性劑而製得。所得溶液接著再經過濾澄清，移至合適容器中，其接著密封且利用高壓滅菌或保持98－100℃下殺菌半小時。或者，溶液可藉由過濾而滅菌，並利用無菌技術移至容器中。適合用於加入滴劑中之殺細菌劑與殺真菌劑之實例為苯基汞硝酸鹽或乙酸鹽(0.002%)、氯苄烷胺(0.01%)與雙氯苯雙胍己烷乙酸鹽(0.01%)。適合用於製備油性溶液之溶劑包括甘油、稀釋酒精與丙二醇。
式(I)化合物可非經腸胃投藥，其係經靜脈內、肌內、皮下、鼻內、直腸內、陰道內或腹膜內投藥。通常以經皮下及肌內形式之非經腸胃投藥為較佳。這類投藥之適當劑型可藉由習知技術製備。式(I)化合物亦可經吸入投藥，亦即經鼻與口吸入。這類投藥之適當劑型例如氣霧劑調配物或定劑量吸藥器可藉由習知技術製備。
在本發明之一個具體實例中，本發明藥劑係經由口吸入或經鼻內投藥。適合此等投藥法之劑型如：氣霧劑調配物或定劑量吸藥器可利用習知技術製備。
用於經吸入投藥，化合物可呈氣霧噴灑液形式傳送，自加壓罐或噴霧器中，利用合適推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟烷如四氟乙烷或七氟丙烷、二氧化碳或其他合適氣體傳送，在加壓氣霧劑之情況下，該劑量單位可由提供傳送定量之開關決定。用於吸藥器或吹藥器中之例如明膠之膠囊與卡匣(catridge)可調配成包含本發明化合物與合適粉末基質(例如乳糖或澱粉)之粉末混合。
用於局部傳送經吸入肺部之乾粉末組合物可呈例如明膠之膠囊與卡匣，或例如層壓鋁箔之發泡包，供用於吸藥器或吹藥器。粉末混合調配物通常包含本發明化合物與合適粉末基質(載劑/稀釋劑/賦形劑物質)，例如單醣、雙醣或多醣(例如乳糖或澱粉)之吸入用粉末混合物。以乳糖較適用。
各膠囊或卡匣通常含有20微克至10毫克式(I)或(Ia)化合物，可視需要與另一種醫療活性成份組合。或者，本發明化合物可不使用賦形劑呈現。
適當時，包裝/醫藥配送器種類可選自：儲積型乾粉吸藥器(RDPI)、多劑量乾粉吸藥器(MDPI)與定劑量吸藥器(MDI)。
儲積式乾粉吸藥器(RDPI)係指該吸藥器具有一儲積槽形式包裝，適合包含多重劑量(未定劑量)乾粉末形式醫藥且包括自儲積槽傳送定劑量醫藥至傳送位置之裝置。該定量裝置可包含例如：量杯，其可自第一個位置取下，自儲積槽量取定量醫藥送至第二個可定量醫藥劑量之位置，供患者吸入。
多劑量乾粉吸藥器(MDPI)指適合配送乾粉末形式醫藥之吸藥器，其中該醫藥包含於多劑量包裝內，其中包含(或攜帶)多重指定劑量(或其一部份)醫藥。較佳方面，該載劑呈發泡包形式，但其亦可例如包含以膠囊為主之包裝形式或利用合適方法施用於包含醫藥表面上之載劑，包括印刷、塗覆與真空包埋。
在傳送多劑量之情況下，調配物可預先定量(例如於Diskus，參見GB 2242134、美國專利案號6,632,666、5,860,419、5,873,360與5,590,645或Diskhaler，參見GB 2178965、2129691與2169265、美國專利案號4,778,054、4,811,731、5,035,237，其揭示內容已併入本文以供參考)或使用時定量(例如於Turbuhaler，參見EP 69715或美國專利案號6,321,747中敘述之裝置，其揭示內容已併入本文以供參考)。一種單位劑量裝置之實例為Rotahaler(參見GB 2064336與美國專利案號4,353.656，其揭示內容已完全併入本文以供參考)。
Diskus吸藥裝置包括一由基底片形成之長條，具有延著其長度具有間隔之複數個凹孔與一個可撕開密封於其上之密封蓋片，以界定為複數個容器，各容器中具有可吸入之調配物，其含有式(I)或(Ia)化合物，較佳與乳糖組合。較佳地，該長條有可撓性可被彎曲成捲。蓋片與基底片較佳具有一個沒有彼此密封之末端部份，且該末端部份至少一個被建構至附接在捲繞裝置上。此外，基底與蓋片之間之密封片較佳延伸於整個寬度。蓋片較佳依縱向自基底片第一個末端撕開。
在一方面，多劑量包裝為發泡包包裝，其中包含多個用於包含乾粉末形式的醫藥之發泡包，發泡包典型係以規則方式排列，以便於由其中釋出醫藥。
在一方面，多劑量發泡包包裝包含一般依圓形方式排列在盤狀形式發泡包包裝上之複數個發泡包。在另一方面，該多劑量發泡包包裝呈長形，例如包含長條或貼布。
較佳地，多劑量發泡包包裝係界定在兩個可撕開之密封組件之間。美國專利案號5,860,419,5,873,360及5,590,645敘述此類型之醫藥包裝。在此方面，裝置通常提供一開放平台，其包含用於撕開組件以取得醫藥劑量之撕開裝置。合適地，裝置可適用於其中可撕開之組件為長條片，其界定延著其長度間隔之複數個醫藥容器，該裝置提供一依序指示各容器之索引裝置。更佳地，裝置適用於其中一個密封片為具有許多口袋之基底片，且另一片則為一個蓋片，各口袋與蓋片之相鄰部份界定個別之容器，該裝置包含一驅動裝置，用於拉開平台上之蓋片與基底片。
定劑量吸藥器(MDI)係指適合配送氣霧形式醫藥之醫藥配送器，其中該醫藥包含在適合包含以推進劑為主之氣霧劑醫藥調配物之氣霧劑容器內。該氣霧劑容器典型地提供一定量閥，例如滑蓋閥，用於釋放氣霧劑形式醫藥調配物至患者。該氣霧劑容器通常設計成啟動閥時，即傳送預定劑量之醫藥，其可在容器固定下壓下閥，或在閥固定下壓縮容器。
若醫藥容器為氣霧劑容器時，該閥典型地包含一閥主體，其具有一入口，通過其可使醫藥氣霧劑調配物進入該閥主體，一出口，通過其可使氣霧劑離開該閥主體，以及一開/關機構，藉由其可控制流出該出口之物流。
該閥可為滑蓋式閥，其中開/關機構包括一密封環與被該密封環接收之具有配送通道之閥桿，該閥桿可自閥關閉位置滑動移至閥開放位置，其中閥主體內部係經由該配送通道與閥主體的外部相通。
典型地，該閥為定量閥。該定量體積典型在10至100微升，例如25微升、50微升或63微升。該閥主體係界定一用於定量醫藥調配物之定量室，以及一開/關機構，經由其可控制通過入口進入定量室之流。較佳地，閥主體具有一取樣室，其利用第二個入口與定量室相通，該入口可利用開/關機構控制，藉此調節進入定量室之醫藥調配物流。
該閥亦可包含“自由流動氣霧劑閥”，其具有一個室與延伸至室中之閥桿，其可相對於該槽在配送位置與非配送位置之間移動。該閥桿具有一組態且該室之內部組態使得其間定量體積被限定，且在非配送位置與配送位置之間移動期間，該閥桿依序：(i)使氣霧劑調配物自由流動至室中，(ii)將該定量體積之加壓氣霧劑調配物僅限定在閥桿外表面與室之內表面之間，及(iii)使該定量之體積在室內移動，不會減少該定量體積，直到該定量體積與出口通道相通為止，藉此配送定量之加壓氣霧劑調配物。此類型之閥係敘述於美國專利案號5,772,085中。此外，鼻內傳送之本發明化合物亦為有效。
調配有效之鼻用醫藥組成物時，該醫藥必需容易傳送至鼻腔內所有部份(目標組織)，在其中發揮其藥理功能。此外，該醫藥應保持與目標組織接觸相當長時間。醫藥保持與目標組織接觸時間越長時，該醫藥必需可對抗鼻通道中為了自鼻內除去粒子所作用之力量。這類力量係指“黏膜纖毛清除力”，被認為其以快速之方式，例如在粒子進入鼻內10至30分鐘內，可極為有效自鼻內除去粒子。
鼻用組成物之其他所欲特性為其必須不含會使使用者不適之成份，其具有令人滿意之安定性與保存期性質，且其不可包含對環境有害之成份，例如消耗臭氧之物質。
當投藥至鼻內時，本發明調配物之合適劑量療程係在患者鼻腔清潔之後深呼吸吸入。在吸入期間調配物備施用於一個鼻孔，而另一個鼻孔則用手壓住。然後對另一個鼻孔重覆此過程。
用於施用本發明調配物至鼻通道之較佳方式為使用預壓縮幫浦。最佳地，該預壓縮幫浦為Valois SA公司製造之VP7型。這類幫浦之優點在於其可確保調配物在施用足夠力量之前不會釋出，否則可施用較小劑量。預壓縮幫浦之另一項優點為可確保噴液之氣霧化，因其不會釋出調配物，直到已達有效氣霧化噴液之壓力閥值為止。典型地，VP7型可配合使用保留10至50毫升調配物之瓶子。每次噴液典型地傳送50至100微升之這類調配物；因此，VP7型可提供至少100份定劑量。
用於藉由吸入局部傳送至肺部之噴液組成物可調配成例如水溶液或懸浮液或以使用合適之液化推進劑、由加壓包裝傳送之氣霧劑，例如定劑量吸藥器。適合用於吸入之氣霧劑組成物可為懸浮液或溶液，且通常含有式(I)或(Ia)化合物，可視需要組合另一種治療活性成份與合適之推進劑，例如含氟碳或氫之氯氟碳或其混合物，特別是氫氟烷類，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其是1,1,1,2－四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3－七氟－正丙烷或其混合物。亦可使用二氧化碳或其他合適氣體作為推進劑。該氣霧劑組成物可以不含賦形劑或可視需要包含此技藝已知之額外調配物賦形劑，例如界面活性劑，如油酸或卵磷脂及共溶劑，例如乙醇。加壓調配物通常保留在容器內(例如鋁罐)，其以閥關閉(例如定量閥)，且安裝於附有接嘴器之啟動器中。
用於吸入投藥之醫藥較佳具有控制之粒子大小。用於吸入至支氣管系統之最適當粒子大小通常為1－10微米，較佳為2－5微米。當吸入到達小呼吸道時，具有超過20微米大小之粒子一般太大。為達到這些粒子大小，可利用習知方式(例如微粒化法)縮減所製造的活性成份粒子大小。利用吹風分類或過篩法分離所需部份。合適地，粒子呈結晶形式。當使用例如乳糖之賦形劑時，賦形劑之粒子大小通常遠大於本發明中吸入用醫藥。當賦形劑為乳糖時，其通常為磨粉乳糖存在，其中不超過85%之乳糖粒子具有為60－90微米之MMD，且不少於15%具有小於15微米之MMD。
鼻內噴液可以水性或非水性媒劑調配，可添加試劑例如增稠劑、調整pH之緩衝鹽或酸或鹼類，等張性調整劑或抗氧化劑。
用於藉由霧化吸入之溶液可以水性媒劑，添加試劑例如酸或鹼、緩衝鹽類、等張性調整劑或抗微生物劑調配。其可經過濾或於高壓滅菌釜中加熱而殺菌，或呈非無菌產物。
本文所揭示使用式(I)化合物之所有方法中，每日口服劑量療程較佳約0.1至約80毫克/公斤總體重，較佳約0.2至30毫克/公斤，更佳約0.5毫克至15毫克。非經腸胃用每日劑量療程約0.1至約80毫克/公斤總體重，較佳約0.2至30毫克/公斤，更佳約0.5毫克至15毫克。局部用每日劑量療程較佳約0.1至約150毫克，一天投藥1至4次，較佳為一天2或3次。每日吸入劑量療程較佳為一天約0.01毫克/公斤至約1毫克/公斤。熟習該項技術者也可瞭解，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之最佳量與個別劑量間隔將依所治療病症之性質與程度、投藥形式、途徑及位置，及所處理特定患者來決定，且此等最佳條件可由習知技術決定。熟習該項技術者亦可瞭解，最適當治療過程，亦即每天投與式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量數所維持之指定天數可由熟習該項技術者使用習知處理試驗過程確定。
新穎之式(I)化合物亦可用於需要抑制CSBP/p38或細胞激素之抑制或生產之人類以外之哺乳動物之獸醫治療。特定言之，需要醫療性或預防性處理之動物之CSBP/p38所媒介疾病包括例如彼等上述”治療方法”一節中所述之疾病狀態，但特別指病毒感染。這類病毒感染實例包括、但不限於慢病毒感染例如馬傳染性貧血病毒、山羊關節炎病毒、綿羊脫髓鞘性腦白質炎病毒或綿羊肺腺瘤病毒或反轉錄病毒感染，例如、但不限於貓免疫缺乏症病毒(FIV)、牛免疫缺乏症病毒或狗免疫缺乏症病毒或其他反轉錄病毒感染。
本發明之另一方面為一種治療需要其之人類由人類鼻病毒(HRV)、其他腸病毒、冠狀病毒、流行性感冒病毒、副流行性感冒病毒、呼吸合胞體病毒或腺病毒引起之普通感冒或呼吸病毒感染之方法，該方法包括投與有效量之CBSP/p38抑制劑至該人類。
本發明另一方面為一種治療(包括預防)需要其之人類的流行性感冒病毒所誘發肺炎之方法，其包括投與有效量之CBSP/p38抑制劑至該人類。
本發明亦係關於使用CSBP/p38激酶抑制劑治療(包括預防)與人類鼻病毒(HRV)、其他腸病毒、冠狀病毒、流行性感冒病毒、副流行性感冒病毒、呼吸合胞體病毒或腺病毒相關之發炎。
特定言之，本發明係關於一種治療由人類鼻病毒(HRV)、其他腸病毒、冠狀病毒、流行性感冒病毒、副流行性感冒病毒、呼吸合胞體病毒或腺病毒引起之人類病毒感染之方法。特別地，本發明係關於會使氣喘(由於這類感染所誘發)、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、中耳炎與鼻竇炎惡化之呼吸道病毒感染。雖然已知抑制IL－8或其他細胞激素可有利於治療鼻病毒，但使用p38激酶抑制劑治療造成普通感冒之HRV或其他呼吸病毒之用途被認為是新穎的。
應注意的是，本文所治療之呼吸病毒感染亦與續發之細菌感染相關，例如中耳炎、鼻竇炎、或肺炎。
本文所使用之治療法可包括預防性處理容易罹患這類感染之族群。其亦包括針對患者之病症減輕症狀、緩和症狀、降低嚴重性、降低發生率或任何其他變化，以改善治療結果。
應注意的是，本文之治療法無關於消除或處理病毒生物體本身，但與治療使其他疾病或疾病症狀惡化之呼吸病毒感染有關，例如氣喘(由於這類感染所引起)、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、中耳炎與鼻竇炎。
應瞭解的是，除了如上特別提及之成份外，本發明調配物可包括其他此技藝中關於該類調配物習用之試劑，例如適合口服投藥者可包括調味劑。
根據本發明之化合物與醫藥調配物可併用或包括一或多種其他治療劑，例如選自消炎劑、抗膽鹼激導性劑(特別是M1 、M2 、M1 /M2 或M3 受體拮抗劑)、β2 －腎上腺素激導性受體激動劑、抗感染劑(例如抗生素、抗病毒劑)、或抗組織胺。因此，本發明在另一方面提供一種組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或生理功能衍生物，與一或多種其他治療活性劑，例如選自消炎劑(例如皮質類固醇或NSAID)、抗膽鹼激導性劑、β2 －腎上腺素激導性受體激動劑、抗感染劑(例如抗生素、抗病毒劑)、或抗組織胺。本發明一方面為一種組合物，其包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽、溶劑化物或生理功能衍生物與皮質類固醇、及/或抗膽鹼激導性劑、及/或PDE－4抑制劑。較佳組合物為彼等包含一或二種其他治療劑者。
熟習該項技術者將明解，若適當時，其他治療成份可鹽形式(例如鹼金屬或胺鹽或酸加成鹽)或其前藥或酯類(例如低碳數烷基酯類)或溶劑化物(例如水合物)使用，以達治療成份之最適當活性與/或安定性與/或物理特性(例如溶解性)。亦將明解，治療成份可呈光學純的形式使用。
本發明之一項合適組合物包括本發明化合物與β2 －腎上腺素激導性受體激動劑。
β2 －腎上腺素激導性受體激動劑之實例包括沙美特羅(salmeterol)(其可為消旋物或單一鏡像異構物，如R－鏡像異構物)、沙丁胺喘(salbutamol)、弗莫特羅(formoterol)、沙美法莫(salmefamol)、非諾特羅(fenoterol)或特布他林(terbutaline)與其鹽類，例如沙美特羅之辛納弗(xinafoate)鹽、沙丁胺喘之硫酸鹽或游離鹼或弗莫特羅之富馬酸鹽。以長效性β2 －腎上腺素激導性受體激動劑較佳，特別是那些具有長達24小時治療效果者，例如沙美特羅或弗莫特羅。
合適之長效性β2 －腎上腺素激導性受體激動劑包括說明於WO02/66422A、WO02/270490、WO02/076933、WO03/024439、WO03/072539、WO03/091204、WO04/016578、WO04/022547、WO04/037807、WO04/037773、WO04/037768、WO04/039762、WO04/039766、WO01/42193與W003/042160中者，其揭示內容係併於本文以供參考。
較佳之長效性β2 －腎上腺素激導性受體激動劑為：3－(4－{[6－({(2R)－2－羥基－2－[4－羥基－3－(羥基甲基)苯基]乙基}胺基)己基]氧基}丁基)苯磺醯胺；3－(3－{[7－({(2R)－2－羥基－2－[4－羥基－3－羥基甲基)苯基]乙基}－胺基)庚基]氧基}丙基)苯磺醯胺；4－{(1R)－2－[(6－{2－[(2,6－二氯苯甲基)氧基]乙氧基}己基)胺基]－1－羥基乙基}－2－(羥基甲基)苯酚；4－{(1R)－2－[(6－{4－[3－(環戊基磺醯基)苯基]丁氧基}己基)胺基]－1－羥基乙基}－2－(羥基甲基)苯酚；N－[2－羥基－5－[(1R)－1－羥基－2－[[2－4－[[(2R)－2－羥基－2－苯基乙基]胺基]苯基]乙基]胺基]乙基]苯基]甲醯胺，及N－2{2－[4－(3－苯基－4－甲氧基苯基)胺基苯基]乙基}－2－羥基－2－(8－羥基－2(1H)－喹啉酮－5－基)乙基胺。
合適之消炎劑包括皮質類固醇。可與本發明化合物組合之合適皮質類固醇為彼等口服及吸入用之皮質類固醇與其具有消炎活性之前藥。實例包括甲基脫氫皮固醇、脫氫皮固醇(prednisolone)、地賽美松(dexamethasone)、弗地卡松(fluticasone)丙酸鹽、6α,9α－二氟－17α－[(2－呋喃基羰基)氧基]－11β－羥基－16α－甲基－3－氧代－雄固－1,4－二烯－17β－羧硫代酸S－氟甲基酯、6α,9α－二氟－11β－羥基－16α－甲基－3－氧代－17α－丙醯基氧基－雄固－1,4－二烯－17β－羧硫代酸S－(2－氧代－四氫－呋喃－3S－基)酯、6α,9α－二氟－11β－羥基－16α－甲基－17α－(1－甲基環丙基羰基)氧基－3－氧代－雄固－1,4－二烯－17β－羧硫代酸S－氟甲基酯、6α,9α－二氟－11β－羥基－16α－甲基－3－氧代－17α－(2,2,3,3－四甲基環丙基羰基)氧基－雄固－1,4－二烯－17β－羧酸氰基甲基酯、貝克美松(beclomethasone)酯類(例如17－丙酸酯或17,21－二丙酸酯)、布達松(budesonide)、弗尼松(flunisolide)、莫美松(mometasone)酯類(例如呋喃甲酸酯)、去炎松(triamcinolone acetonide)、洛弗耐(rofleponide)、希克耐(ciclesonide)(16α,17－[[R)－環己基亞甲基]雙(氧基)]－11β,21－二羥基－孕固－1,4－二烯－3,20－二酮)、布索克(butixocort)丙酸鹽、RPR－106541與ST－126。較佳皮質類固醇包括弗地卡松丙酸鹽、6α,9α－二氟－11β－羥基－16α－甲基－17α－[(4－甲基－1,3－噻唑－5－羰基)氧基]－3－氧代－雄固－1,4－二烯－17β－羧硫代酸S－氟甲基酯與6α,9α－二氟－17α－[(2－呋喃基羰基)氧基]－11β－羥基－16α－甲基－3－氧代－雄固－1,4－二烯－17β－羧硫代酸S－氟甲基酯，更佳為6α,9α－二氟－17α－[(2－呋喃基羰基)氧基]－11β－羥基－16α－甲基－3－氧代－雄固－1,4－二烯－17β－羧硫代酸S－氟甲基酯。
具有選擇性轉壓抑作用而非轉活化作用且可用於組合療法之具有糖皮質激素促效作用之非類固醇化合物包括下列專利所包括者：WO03/082827、WO01/10143、WO98/54159、WO04/005229、WO04/009016、WO04/009017、W004/018429、WO03/104195、WO03/082787、WO03/082280、WO03/059899、WO03/101932、WO02/02565、WO01/16128、WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、WO03/061651、WO03/08277。
合適之消炎劑包括非類固醇消炎藥(NSAID's)。
合適之NSAID's包括色甘酸鈉、萘多羅米鈉(nedocromil sodium)、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑(例如茶鹼、PDE4抑制劑或混合的PDE3/PDE4抑制劑)、白三烯拮抗劑、白三烯合成抑制劑(例如莫卡斯特(montelukast))、iNOS抑制劑、胰蛋白酶與彈性蛋白酶抑制劑、β－2整合素拮抗劑與腺苷受體激動劑或拮抗劑(例如腺苷2α激動劑)、細胞激素拮抗劑(例如化學激素拮抗劑，如CCR3拮抗劑)或細胞激素合成抑制劑或5－脂氧化酶抑制劑。合適之其他β2 －腎上腺素激導性受體激動劑包括沙美持羅(例如辛納弗(xinafoate))、沙丁胺喘(例如硫酸鹽或游離鹼)、弗莫特羅(例如富馬酸鹽)、非諾特羅或特布他林及其鹽類。iNOS(可誘發之氧化氮合成酶抑制劑)較佳用於經口投藥。合適之iNOS抑制劑包括揭示於WO93/13055、WO98/30537、WO02/50021、WO95/34534與WO99/62875者。合適之CCR3抑制劑包括揭示於WO02/26722者。
本發明另一個具體實例為式(I)或(Ia)化合物與磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑或混合的PDE3/PDE4抑制劑組合之用途。可用於本發明此方面之PDE4－專一性抑制劑可為已知會抑制PDE4酵素或被發現可作為PDE4抑制劑之任何化合物，且其僅為PDE4抑制劑，並非抑制PDE家族及PDE4中其他成員之化合物。通常，較佳使用之PDE4抑制劑具有IC5 0 比例為約0.1或更高，該比例係由與洛力普能(rolipram)以高親和性結合之PDE4催化形式的IC5 0 除以與洛力普能(rolipram)以低親和性結合之PDE4催化形式的IC5 0 所得值。為本揭示之目的，與R及S洛力普能以低親和性結合之cAMP催化位置稱為"低親和性"結合位置(LPDE 4)，與洛力普能以高親和性結合之此催化位置之其他形式稱為"高親和性"結合位置(HPDE 4)。此名詞"HPDE4"應不會與用於代表人類PDE4之名詞"hPDE4"混淆。
測定IC5 0 比例之方法已說明於美國專利案號5,998,428，該文獻雖列於本文中但已完全併入本文以供參考。亦參見PCT申請案WO 00/51599中有關該分析法之另外說明。在一個具體實例中，用於本發明之PDE4抑制劑將為那些具有有利醫療比例之化合物，亦即優先抑制cAMP催化活性之化合物，其中該酵素係呈以低親和性與洛力普能結合之形式，藉以降低顯然與抑制以高親和性與洛力普能結合的形式有關之副作用。另一種說法為該化合物之IC5 0 比例為約0.1或更高，該比例係由與洛力普能(rolipram)以高親和性結合之PDE4催化形式的IC5 0 除以與洛力普能(rolipram)以低親和性結合之PDE4催化形式的IC5 0 所得值。
此標準之另一種詳細說法為其中PDE4抑制劑之IC5 0 比例為約0.1或更高；該比例為以高親和性與洛力普能結合之PDE形式競爭結合1 nM[3 H]R－洛力普能之IC5 0 值相對於使用1μM[3 H]－cAMP為受質時，抑制以低親和性與洛力普能結合形式之PDE4催化活性之IC5 0 值之比例。
合適之PDE化合物為順式4－氰基－4－(3－環戊基氧基－4－甲氧基苯基)環己烷－1－羧酸、2－甲酯基－4－氰基－4－(3－環丙基甲氧基－4－二氟甲氧基苯基)環己烷－1－酮與順式－[4－氰基－4－(3－環丙基甲氧基－4－二氟甲氧基苯基)環己烷－1－醇]；此等係優先結合低親和性結合位置且IC5 0 比例在0.1或以上之化合物。
其他值得注意之化合物包括：說明於1996年9月3日頒布之美國專利案號5,552,438中之化合物；此專利與其中揭示之化合物已完全併入本文中以供參考。特別值得注意之化合物揭示於美國專利案號5,552,438中，為順式－4－氰基－4－[3－(環戊基氧基)－4－甲氧基苯基]環己烷－1－羧酸(亦稱為希洛斯特(cilomalast))與其鹽類、酯類、前藥或物理型式；AWD－12－281，來自elbion(Hofgen,N.et al.15th EFMC Int.Symp.Med.Chem.)(1998年9月6－10日，愛丁堡(Edinburgh))，摘要P.98；CAS參考編號247584020－9)；9－苯甲基腺嘌呤衍生物，稱為NCS－613(INSERM)；D－4418，來自Chiroscience及Schering－Plough；苯并二氮呼PDE4抑制劑，鑑定為CI－1018(PD－168787)且來自Pfizer；苯并二茂衍生物，由Kyowa Hakko揭示於WO99/16766；K－34，來自Kyowa Hakko；V－11294A，來自Napp(Iandells,L.J.et al.Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19－23,Geneva)1998]1998,12(Suppl.28)：Abst P2393)；洛弗美斯特(roflumilast)(CAS參考編號162401－32－3)與酞酮(WO99/47505，其揭示內容已併於本文中以供參考)，來自Byk－Gulden；普美特靈(Pumafentrine)，(－)－p－[(4a R＊ ,10b S＊ )－9－乙氧基－1,2,3,4,4a,10b－六氫－8－甲氧基－2－甲基苯并[c][1.6]萘啶－6－基]－N,N－二異丙基苯醯胺，其係一種混合之PDE3/PDE4抑制劑，係由Byk－Gulden(現在稱為Altana)製備及公開；阿福靈(arofylline)，係由Almirall－Prodesfarma開發；VM554/UM565，來自Vernalis；或T－440(Tanabe Seiyaku；Fuji,K.etal.J.Pharmacol Exp Ther.1998,284(1)：162)及T2585。其他可能之PDE－4與混合的PDE3/PDE4抑制劑包括那些列於WO01/13953中者，其揭示內容係併於本文中以供參考。
合適之抗膽鹼激導性劑為彼等在蕈毒鹼受體上之作為拮抗劑之化合物，特別是為M1 與M2 受體之拮抗劑之化合物。化合物實例包括巔茄(belladonna)植物之植物鹼，例如阿托品(atropine)、莨菪鹼(acopolamine)、同阿托品(homatropine)、莨菪胺(hyoscyamine)之類似者；此等化合物通常呈鹽形式(為三級胺)投藥。這些藥物，特別是鹽形式很容易自一些商來源取得或可由文獻中之數據製備。亦即：阿托品－CAS－51－55－8或CAS－51－48－1(無水形式)、阿托品硫酸鹽－CAS－5908－99－6；阿托品氧化物－CAS－4438－22－6或其HCl鹽－CAS－4574－60－1與甲基阿托品硝酸鹽－CAS－52－88－0；同阿托品－CAS－87－00－3、氫溴酸鹽CAS－51－56－9、甲基溴化物鹽－CAS－80－49－9；莨菪胺(d,1)－CAS－101－31－5、氫溴酸鹽－CAS－306－03－6與硫酸鹽－CAS－6835－16－1；與莨菪鹼－CAS－51－34－3、氫溴酸鹽－CAS－6533－68－2、甲基溴化物鹽－CAS－155－41－9。
用於本文中之合適抗膽鹼激導性劑包括、但不限於異丙托平(ipratropium)(例如呈溴化物)，以商品名稱Atrovent販售；氧托平(oxitropium)(例如呈溴化物)及特托平(tiotropium)(例如呈溴化物)(CAS－139404－48－1)。亦注意的是甲本辛(methantheline)(CAS－53－46－3)、丙本辛溴化物(propantheline bromide)(CAS－50－34－9)、甲溴辛托品(anisotropine methyl bromide)或Valpin 50(CAS－80－50－2)、克利溴銨(clidinium bromide)(Quarzan，CAS－3485－62－9)、克吡咯(copyrrolate)(Robinul)、異丙醯胺碘(isopropamide iodide)(CAS－71－81－8)、溴美噴酯(mepenzolate bromide)(美國專利案號2,918,408)、氯化三乙己苯胺(tridihexethyl chloride)(Pathilone，CAS－4310－35－4)與環苯甲哌硫酸鹽(hexocyclium methyl sulfate)(Tral，CAS－115－63－9)。亦參見環戊酸氫氯酸鹽(CAS－5870－29－1)、托吡卡胺(tropicamide)(CAS－1508－75－4)、苯海索鹽酸鹽(trihexyphenidyl hydrochloride)(CAS－144－11－6)、哌能西平(pirenzepine)(CAS－29868－97－1)、特能西平(telenzepine)(CAS－80880－90－9)、AF－DX 116或美特克明(methoctramine)及WO 01/04118中揭示之化合物，其揭示內容併於本文中以供參考。
其他合適之抗膽鹼激導性劑包括式(XXI)化合物，其揭示於美國專利申請案60/487981： 其中連接托烷(tropane)環之烷基鏈之較佳取向為內接；R3 1 及R3 2 係獨立選自包括直鏈或支鏈之具有1至6個碳原子之低級烷基、具有5至6個碳原子之環烷基、具有6至10個碳原子之環烷基－烷基、2－噻吩基、2－吡啶基、苯基、經具有不超過4個碳原子的烷基取代之苯基及經具有不超過4個碳原子的烷氧基取代之苯基；X－ 代表與N原子之正電價結合之陰離子。
X－ 可包括、但不限於氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、苯磺酸根及甲苯磺酸根，包括例如：(3－內)－3－(2,2－二－2－噻吩基乙烯基)－8,8－二甲基－8－氮陽離子(azonia)雙環[3.2.1]辛烷溴化物；(3－內)－3－(2,2－二苯基乙烯基)－8,8－二甲基－8－氮陽離子雙環[3.2.1]辛烷溴化物；(3－內)－3－(2,2－二苯基乙烯基)－8,8－二甲基－8－氮陽離子雙環[3.2.1]辛烷4－甲基苯磺酸酯；(3－內)－8,8－二甲基－3－[2－苯基－2－(2－噻吩基)乙烯基]－8－氮陽離子雙環[3.2.1]辛烷溴化物；及/或(3－內)－8,8－二甲基－3－[2－苯基－2－(2－吡啶基)乙烯基]－8－氮陽離子雙環[3.2.1]辛烷溴化物。
其他合適之抗膽鹼激導性劑包括式(XXII)或(XXIII)化合物，其揭示於美國專利申請案60/511009： 其中：H原子係在外接位置；R4 1 代表與N原子之正電價結合之陰離子，R4 1 可為、但不限於氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、苯磺酸根及甲苯磺酸根；R4 2 與R4 3 分別獨立選自包括直鏈或支鏈低碳數烷基(較佳為具有1至6個碳原子)、環烷基(具有5至6個碳原子)、環烷基－烷基(具有6至10個碳原子)、雜環烷基(具有5至6個碳原子，及作為雜原子之N或O)、雜環烷基－烷基(具有6至10個碳原子，及作為雜員子之N或O)、芳基、可視需要經取代之芳基、雜芳基與可視需要經取代之雜芳基；R4 4 係選自包括(C1 －C6 )烷基、(C3 －C1 2 )環烷基、(C3 －C7 )雜環烷基、(C1 －C6 )烷基(C3 －C1 2 )環烷基、(C1 －C6 )烷基(C3 －C7 )雜環烷基、芳基、雜芳基、(C1 －C6 )烷基－芳基、(C1 －C6 )烷基－雜芳基、－OR4 5 、－CH2 OR4 5 、－CH2 OH、－CN、－CF3 、－CH2 O(CO)R4 6 、－CO2 R4 7 、－CH2 NH2 、－CH2 N(R4 7 )SO2 R4 5 、－SO2 N(R4 7 )(R4 8 )、－CON(R4 7 )(R4 8 )、－CH2 N(R4 8 )CO(R4 6 )、－CH2 N(R4 8 )SO2 (R4 6 )、－CH2 N(R4 8 )CO2 (R4 5 )、－CH2 N(R4 8 )CONH(R4 7 )；R4 5 為選自包括(C1 －C6 )烷基、(C1 －C6 )烷基(C3 －C1 2 )環烷基、(C1 －C6 )烷基(C3 －C7 )雜環烷基、(C1 －C6 )烷基－芳基、(C1 －C6 )烷基－雜芳基；R4 6 為選自包括(C1 －C6 )烷基、(C3 －C1 2 )環烷基、(C3 －C7 )雜環烷基、(C1 －C6 )烷基(C3 －C1 2 )環烷基、(C1 －C6 )烷基(C3 －C7 )雜環烷基、芳基、雜芳基、(C1 －C6 )烷基－芳基、(C1 －C6 )烷基－雜芳基；R4 7 與R4 8 分別獨立選自包括H、(C1 －C6 )烷基、(C3 －C1 2 )環烷基、(C3 －C7 )雜環烷基、(C1 －C6 )烷基(C3 －C1 2 )環烷基、(C1 －C6 )烷基(C3 －C7 )雜環烷基、(C1 －C6 )烷基－芳基、及(C1 －C6 )烷基－雜芳基。代表性之實例包括：(內)－3－(2－甲氧基－2,2－二－噻吩－2－基－乙基)－8,8－二甲基－8－氮陽離子－雙環[3.2.1]辛烷碘化物；3－((內)－8－甲基－8－氮雜－雙環[3.2.1]辛－3－基)－2,2－二苯基－丙腈；(內)－8－甲基－3－(2,2,2－三苯基－乙基)－8－氮雜－雙環[3.2.1]辛烷；3－((內)－8－甲基－8－氮雜－雙環[3.2.1]辛－3－基)－2,2－二苯基－丙醯胺；3－((內)－8－甲基－8－氮雜－雙環[3.2.1]辛－3－基)－2,2－二苯基－丙酸；(內)－3－(2－氰基－2,2－二苯基－乙基)－8,8－二甲基－8－氮陽離子－雙環[3.2.1]辛烷碘化物；(內)－3－(2－氰基－2,2－二苯基－乙基)－8,8－二甲基－8－氮陽離子－雙環[3.2.1]辛烷溴化物；3－((內)－8－甲基－8－氮雜－雙環[3.2.1]辛－3－基)－2,2－二苯基－丙－1－醇；N－苯甲基－3－((內)－8－甲基－8－氮雜－雙環[3.2.1]辛－3－基)－2,2－二苯基－丙醯胺；(內)－3－(2－胺甲醯基－2,2－二苯基－乙基)－8,8－二甲基－8－氮陽離子－雙環[3.2.1]辛烷碘化物；1－苯甲基－3－[3－((內)－8－甲基－8－氮雜－雙環[3.2.1]辛－3－基)－2,2－二苯基－丙基]－脲；1－乙基－3－[3－((內)－8－甲基－8－氮雜－雙環[3.2.1]辛－3－基)－2,2－二苯基－丙基]－脲；N－[3－((內)－8－甲基－8－氮雜－雙環[3.2.1]辛－3－基)－2,2－二苯基－丙基]－乙醯胺；N－[3－((內)－8－甲基－8－氮雜－雙環[3.2.1]辛－3－基)－2,2－二苯基－丙基]－苯甲醯胺3－((內)－8－甲基－8－氮雜－雙環[3.2.1]辛－3－基)－2,2－二－噻吩－2－基－丙腈；(內)－3－(2－氰基－2,2－二－噻吩－2－基－乙基)－8,8－二甲基－8－氮陽離子－雙環[3.2.1]辛烷碘化物；N－[3－((內)－8－甲基－8－氮雜－雙環[3.2.1]辛－3－基)－2,2－二苯基－丙基]－苯磺醯胺；[3－((內)－8－甲基－8－氮雜－雙環[3.2.1]辛－3－基)－2,2－二苯基－丙基]－脲；N－[3－((內)－8－甲基－8－氮雜－雙環[3.2.1]辛－3－基)－2,2－二苯基－丙基]－甲烷磺醯胺；及/或(內)－3－{2,2－二苯基－3－[(1－苯基－甲醯基)－胺基]－丙基}－8,8－二甲基－8－氮陽離子－雙環[3.2.1]辛烷溴化物。
可用於本發明之較佳化合物包括：(內)－3－(2－甲氧基－2,2－二－噻吩－2－基－乙基)－8,8－二甲基－8－氮陽離子－雙環[3.2.1]辛烷碘化物；(內)－3－(2－氰基－2,2－二苯基－乙基)－8,8－二甲基－8－氮陽離子－雙環[3.2.1]辛烷碘化物；(內)－3－(2－氰基－2,2－二苯基－乙基)－8,8－二甲基－8－氮陽離子－雙環[3.2.1]辛烷溴化物；(內)－3－(2－胺甲醯基－2,2－二苯基－乙基)－8,8－二甲基－8－氮陽離子－雙環[3.2.1]辛烷碘化物；(內)－3－(2－氰基－2,2－二－噻吩－2－基－乙基)－8,8－二甲基－8－氮陽離子－雙環[3.2.1]辛烷碘化物；及/或(內)－3－{2,2－二苯基－3－[(1－苯基－甲醯基)－胺基]－丙基}－8,8－二甲基－8－氮陽離子－雙環[3.2.1]辛烷溴化物。
合適之抗組織胺(亦指H1 －受體受體拮抗劑)包括已知可抑制H1 －受體且對人類使用安全之多種拮抗劑中任一種或多種。所有均為組織胺與H1 －受體之相互作用之可逆性、競爭性抑制劑。這些抑制劑大多數為第一代拮抗劑，具有可由如下結構式代表之核心結構：
此一般結構代表三種一般可取得之抗組織胺類型：乙醇胺、乙二胺與烷基胺。此外，其他第一代抗組織胺包括那些以基於六氫吡與酚噻為特徵者。第二代拮抗劑為非鎮定劑類，其具有類似之結構－活性關係，在於其保留核心乙烯基(烷基胺)或模擬六氫吡或六氫吡啶之三級胺基。代表性之拮抗劑為如下述：乙醇胺類：卡比沙明(carbinoxamine)馬來酸鹽、氯馬斯汀(clemastine)富馬酸鹽、二苯基羥基胺氫氯酸鹽與苯海拉明(dimenhydrinate)。
乙二胺類：吡拉明(pyrilamine)馬來酸鹽、去敏靈(tripelennamine)HCl與去敏靈檸檬酸鹽。
烷基胺類：氯酚胺(chloropheniramine)及其鹽類，例如馬來酸鹽，與阿克斯汀(acrivastine)。
六氫吡類：羥(hydroxyzine)HCl、羥雙羥萘酸鹽、賽克利(cyclizine)HCl、賽克利乳酸鹽、美克(meclizine)HCl與希特(cetirizine)HCl。
六氫吡啶類：苯哌咪唑(Astemizole)、左卡巴汀(levocabastine)HCl、洛特定(loratadine)或其去乙酯基(desccarboethoxy)類似物與特吩納啶(terfenadine)與菲吩納啶(fexofenadine)氫氯酸鹽或另一種醫藥上可接受之鹽。
氯卓斯汀(Azelastine)氫氯酸鹽為另一種可與PDE4抑制劑組合使用之H1 受體拮抗劑。
如上述所指組合物可方便地以呈醫藥調配物之形式使用呈現，且因此包含如上述定義之組合物與生理上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥調配物係代表本發明之另一方面。
這類組合物中個別化合物可依序或同時於分開或組合之醫藥調配物中投藥。已知醫療劑之適當劑量將為熟習該項技術者所容易理解者者。
本發明將藉由參考下列生物實例而說明，其僅為說明性且並未不被解釋為限制本發明之範圍。
生物實例
本發明化合物之細胞激素－抑制效應可由下列活體外分析法測定：間白素－1(IL－1)、間白素－8(IL－8)與腫瘤壞死因子(TNF)之分析法係此枝藝中已知者，且可見於許多出版品與專利中。用於本文中之合適代表性分析法係敘述於Adams等人之US 5,593,992，其揭示內容係完全併於本文中以供參考。
已知，本文中各分析法已對本文所述特定之式(I)或(Ia)等化合物進行多次。這些分析法所提出之活性測定值將以這些數值之平均值或中間值為主。
間白素－1(IL－1)
依據Colotta等人於J Immunol,132,936(1984)之方法，人類周邊血液單核白血球係由志願捐血者之新鮮血液或自血庫之血液黃層中分離及純化。將這些單核白血球(1x106 )以每孔1－2百萬個/毫升之濃度塗覆在24孔板上。使細胞附著2小時後，接著以溫和洗洗除去未附著之細胞。然後添加試驗化合物至細胞中，1小時後加入脂多醣(50毫微克/毫升)，且使培養物於37℃下額外培養24小時。在此時期結束時，除去培養物上清液並清除細胞與所有碎片。然後立即分析培養物上清液之IL－1生物活性，其藉由使用Simon et al.,J.Immunol.Methods,84,85,(1985)之方法(基於IL－1刺激間白素2產生之細胞系(EL－4)分泌IL－2之能力，配合使用A23187離子載體)或Lee et al.,J.ImmunoTherapy,6(1),1－12(1990)之方法(ELISA分析法)測定。
活體內TNF分析法：
(1)Griswold et al.,Drugs Under Exp.and Clinical Res.,XIX (6),243－248(1993)；或(2)Boehm et al.,Journal Of Medicinal Chemistry 39,3929－3937(1996),其揭示內容已完全併於本文中以供參考。
小鼠與大鼠中LPS所誘發之TNFα生產
為了於囓齒類活體內評估抑制LPS所誘發TNFα生產之作用，將LPS注射於大鼠與小鼠二者。
小鼠方法
以化合物或媒劑預處理(30分鐘)來自Charles River實驗室之雄性Balb/c小鼠。30分鐘預處理時間後，對小鼠投與LPS(脂多醣，來自大腸桿菌(Esherichia coli)血清型055－85，Sigma Chemical Co.,St Louis,MO)，25微克/小鼠，含於25微升磷酸鹽緩衝生理食鹽水中(pH 7.0)，經腹膜內投藥。2小時後，使小鼠吸入CO2 死亡，且以放血方式收集血液樣本至含肝素之血液收集管中，並儲存於冰上。將血液樣本離心，且收集血漿，並儲存在－20℃下，直到藉由ELISA分析TNFα為止。
大鼠方法
以化合物或媒劑在不同時間點預處理來自Charles River實驗室之雄性Lewis大鼠。經預定之預處理時間後，對大鼠投與LPS(脂多醣，來自大腸桿菌(Esherichia coli)血清型055－85，Sigma Chemical Co.,St Louis,MO)，3.0毫克/公斤，經腹膜內投藥。注射LPS 90分鐘後，使大鼠吸入CO2 死亡，且藉由心臟抽血而收集各大鼠之經肝素處理之全血。將血液樣本離心，且收集血漿，以藉由ELISA分析TNFα濃度。
ELISA方法
使用夾心ELISA分析法測量TNFα濃度，如敘述於Olivera et al.,Circ.Shock.37,301－306,(1992)中，其揭示內容完全併於本文中以供參考，其係使用倉鼠單株抗鼠類TNFα(Genzyme,Boston,MA)作為捕捉抗體，及以多株兔子抗鼠類TNFα(Genzyme)作為第二抗體。用於檢測時，添加過氧化酶－共軛山羊抗兔子抗體(Pierce,Rockford,IL)，接著添加過氧化酶之受質(1毫克/毫升鄰伸苯基二胺，含1 %脲過氧化物)。來自各動物血漿樣本中之TNFα含量係由重組體鼠類TNFα(Genzyme)所產生之標準曲線計算。
人類全血中LPS所刺激之細胞激素生產
分析法 ：試驗化合物濃度係製成10 X濃度，且LPS製成1微克/毫升(終濃度50毫微克/毫升LPS)，且將50微升體積加入1.5毫升離心管中。自健康志願者取得經肝素處理之人類全血，且以體積0.4毫升分配至含化合物與LPS之離心管中，並將離心管於37℃下培養。培養4小時後，使離心管於TOMY離心機(microfuge)中在5000 rpm下離心5分鐘，抽出血漿，且冷凍於－80℃下。
細胞激素測定法 ：使用標準化ELISA技術定量IL－I及/或TNF。使用內部ELISA套組以檢測人類IL－1與TNF。IL－1或TNF之濃度係由適當細胞激素之標準曲線測定，且試驗化合物之IC5 0 值(抑制50% LPS所刺激細胞激素生產時之濃度)係由線性迴歸分析計算。
CSBP/p38激酶分析法：
此分析法係測定CSBP/p38所催化3 2 P自[a－3 2 P]ATP轉移至上皮生長因子受體(EGFR)所衍生肽(T669)之蘇胺酸殘基上之程度，該肽其具有序列如下：KRELVEPLTPSGEAPNQALLR(殘基661－681)。(參見Gallagher等人之"吡啶基咪唑所調節壓力誘發之細胞激素生產：CSBP激酶之抑制作用(Regulation of Stress Induced Cytokine Production by Pyridinyl Imidazoles：Inhibition of CSBP Kinase)",BioOrganic & MediC1 nal Chemistry,1997,5,49－64)。
反應係於圓底96孔分析板(來自Corning)上進行，體積30毫升。反應中包含(最終濃度)：25 mM Hepes，pH 7.5；8 mM MgCl2 ；0.17 mM ATP(p38之Km[ A T P ] )(參見Lee et al.,Nature 300,n72 pg.639－746(1994年12月))；2.5 μCi[γ－3 2 P]ATP；0.2 mM正釩酸鈉；1 mM DTT；0.1 % BSA；10%甘油；0.67 mM T669肽；與2－4 nM由酵母表現之經活化與純化之p38。反應係藉由添加[γ－3 2 P]Mg/ATP起始，且於37℃下培養25分鐘。將抑制劑(溶於DMSO中)與反應混合物於冰上培養30分鐘，接著添加3 2 P－ATP。最終DMSO濃度為0.16%。藉由加入10微升0.3 M磷酸中止反應，且藉由於p81磷酸纖維素濾紙上捕捉而自反應中分離磷酸化之肽。濾紙經75 mM磷酸洗滌，且使用β－閃爍計數器定量所含之3 2 P。在這些條件下，p38之比活性為400－450微微莫耳/微微莫耳酵素，且該活性在培養長達2小時內均呈線性。激酶活性值係藉由扣除在受質不存下所產生之數值(占總數值10－15%)而得到。
螢光各向異性激酶結合分析法－標準體積
將激酶酵素、螢光配位體與不同濃度之試驗化合物共同培養至達到熱動力平衡，其培養條件應使在試驗化合物不存在下可顯著測得與酵素結合之螢光配位體(>50%)，且在足夠濃度(>10x Ki)強力抑制劑之存在下可測得不同於結合數值之未結合之螢光配位體之各向異性。
激酶酵素之濃度應較佳為2 x Kf 。所需之螢光配位體濃度將視所使用儀器、及螢光與物化性質而定。所使用之濃度必須低於激酶酵素濃度，且較佳低於激酶酵素濃度一半。
該螢光配位體為下列化合物： 其係衍生自5－[2－(4－胺基甲基苯基)－5－吡啶－4－基－1H－咪唑－4－基]－2－氯苯酚與綠色若丹明。
重組人類p38α係以呈GST－標記之蛋白質表現。為活化此蛋白質，將3.5μM未活化之p38α於50 mM Tris－HCl pH 7.5、0.1mM EGTA、0.1% 2－氫硫基乙醇、0.1mM釩酸鈉、10mM MgAc、0.1mM ATP中，與200nM MBP－MKK6 DD，於30℃下培養30分鐘。在活化後，再純化p38α，且使用標準過濾結合分析法分析活性。
方法 ：將所有成份溶於組成如下之緩衝液中：62.5 mM HEPES，pH 7.5、1.25 mM CHAPS、1 mM DTT、12.5 mM MgCl2 ，最終濃度為12nM p38α與5nM螢光配位體。將30微升之此反應混合物加入含1微升不同濃度試驗化合物(最終濃度0.28 nM－16.6 μM)或DMSO媒劑(終濃度3%)之NUNC 384孔黑色微滴定板內之孔中，且於室溫下平衡30－60分鐘。螢光各向異性係於Molecular Devices Acquest(激發光485nm/發射光535nm)上讀取。
定義：Ki＝抑制劑結合性之解離常數Kf＝螢光配位體結合性之解離常數
螢光各向異性激酶結合性低體積分析法
將激酶酵素、螢光配位體與不同濃度之試驗化合物共同培養以達到熱動力平衡，其培養條件應使在試驗化合物不存在下可顯著測得與酵素結合之螢光配位體(>50%)，且在足夠濃度(>10x Ki)強力抑制劑之存在下可測得不同於結合數值之未結合之螢光配位體之各向異性。
激酶酵素之濃度應較佳為2 x Kf 。所需之螢光配位體濃度將視所使用儀器、及螢光與物化性質而定。所使用之濃度必需低於激酶酵素濃度，且較佳低於激酶酵素濃度一半。
螢光配位體為下列化合物： 其係衍生自5－[2－(4－胺基甲基苯基)－5－吡啶－4－基－1H－咪唑－4－基]－2－氯苯酚與綠色若丹明。
重組人類p38α係以呈GST－標記之蛋白質表現。為活化此蛋白質，將3.5μM未活化之p38α於50 mM Tris－HCl pH 7.5、0.1mM EGTA、0.1% 2－氫硫基乙醇、0.1 mM釩酸鈉、10mM MgAc、0.1 mM ATP中，與200nM MBP－MKK6 DD，於30℃下培養30分鐘。在活化後，再純化p38α，且使用標準過濾結合分析法分析活性。
方法 ：將所有成份溶於組成如下之緩衝液中：62.5 mM HEPES，pH 7.5、1.25 mM CHAPS、1 mM DTT、12.5 mM MgCl2 ，最終濃度為12nM p38α與5nM螢光配位體。將30微升此反應混合物加入含0.1微升不同濃度試驗化合物(最終濃度0.02nM－25μM)或DMSO媒劑(最終濃度1.7%)之Greiner低體積384孔黑色微滴定板內之孔中，且於室溫下平衡30－60分鐘。螢光各向異性係於Molecular Devices Acquest(激發光485nm/發射光535nm)上讀取。
定義：Ki＝抑制劑結合性之解離常數Kf＝螢光配位體結合性之解離常數
應注意如上述有兩種螢光各向異性激酶結合性分析法之分析模式。這兩種分析法之間唯一差異在於所使用之體積與分析板型態。已證實這兩種模式之間之效力沒有差異，且這該等分析法視為同等的。本文所敘述之結果可能使用其中一種分析模式進行，且沒有發現差異。
結果
若化合物顯示出pIC50大於4.6至約pIC50 9.0時，則該化合物被認為於此分析法中具有活性。
敘述於實例1(d)、2(b)、3至6、7(c),7(d)、8、11、12c、13、17、18e、19(a)、19(c)、20、21(a)、21(c)、22至30、31(e)、32、34、35、36、37a、37b、38至55、56(d)、57至61至78、79(c)、80(a)、80(b)、81至95、97(b)、98至112、113(b)、114(b)、115、116b、116(c)、117、118a、118b、119至121、及202c中之代表性式(I)與(Ia)化合物在上述分析法中測試且證實具有介於5.1及8.4之pIC5 0 值。
實例1(a)、實例9、實例96(d)及實例114b之化合物於此分析法中未證實其IC50低於16uM濃度而得到pIC50小於4.8。
TR－FRET分析法 隨時間解析(time－resolved)之螢光共振能量轉移激酶標準分析法
重組人類p38α係以His－標記之蛋白質表現。為活化此蛋白質，將3μM未活化之p38α於200mM Hepes pH 7.4、625mM NaCl、1mM DTT中，與27nM活性MKK6(Upstate)、1mM ATP及10mM MgCl2 培養。使用隨時間解析之螢光共振能量轉移(TR－FRET)分析法分析MKK6－活化之p38α的活性。
將生物素基化－GST－ATF2(殘基19－96，最終濃度400nM)、ATP(最終濃度125M)與MgCl2 (最終濃度5mM)於分析緩衝液(40 mM HEPES pH 7.4，1 mM DTT)加入含1微升不同濃度的試驗化合物或DMSO媒劑(最終濃度3%)之NUNC 384孔黑色分析板內之孔中。藉由添加MKK6－活化之p38(最終濃度100pM)以達總體積30微升而起始反應。於室溫下培養反應120分鐘後，接著藉由加入15微升100 mM EDTA pH 7.4中止反應。添加含檢測試劑(15微升)之緩衝液(100 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl、0.1% w/v BSA、1mM DTT)，其含有以W－1024銪螯合物(Wallac OY,Turku,Finland)標記之抗磷酸蘇胺酸－ATF2－71多株抗體(Cell Signalling Technology,Beverly Massachusetts,USA)，及以APC標記之抗生物鏈菌素(Prozyme,San Leandro,California,USA)，且使反應在室溫下額外培養60分鐘。使用Packard Discovery分析板讀數機(Perkin－Elmer Life Sciences,Pangbourne,UK)讀取GST－ATF2之磷酸化程度，以專一性665 nm能量轉移訊號對參考物銪620 nm訊號之比例表示。
隨時間解析之螢光共振能量轉移激酶低體積分析法
重組人類p38α係以His－標記之蛋白質表現。為活化此蛋白質，取3μM未活化之p38α於200mM Hepes pH 7.4、625mM NaCl、1mM DTT中，與27 nM活性MKK6(Upstate)、1mM ATP及10mM MgCl2 培養。使用隨時間解析之螢光共振能量轉移(TR－FRET)分析法分析MKK6－活化之p38α的活性。
將生物素基化－GST－ATF2(殘基19－96，最終濃度400nM)、ATP(最終濃度125μM)與MgCl2 (最終濃度5mM)之分析緩衝液(40 mM HEPES pH 7.4，1 mM DTT)加入含0.1微升不同濃度試驗化合物或DMSO媒劑(最終濃度1.7%)之Greiner低體積384孔黑色分析板內之孔中。藉由加入MKK6－活化之p38(最終濃度100pM)以達總體積6微升而起始反應。使反應於室溫下培養120分鐘，接著藉由加入3微升含檢測試劑之緩衝液(100 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl、0.1% w/v BSA、1mM DTT，100mM EDTA)(含有以W－1024銪螯合物(Wallac OY,Turku,Finland)標記之抗磷酸蘇胺酸－ATF2－71多株抗體(Cell Signalling Technology,Beverly Massachusetts,USA))，及APC標記之抗生物鏈菌素(Prozyme,San Leandro,California,USA))而中止反應。反應在室溫下額外培養60分鐘。使用BMG Rubystar分析板讀數機(BMG,UK)讀取GST－ATF2之磷酸化程度，以專一性665 nm能量轉移訊號對參考物銪620 nm訊號之比例表示。
應注意的是，隨時間解析之螢光共振能量轉移激酶分析法有上述所示之兩種分析模式。這兩種分析法之間唯一差異在於使用之體積與分析板類型。已證實這兩種模式之間之效力沒有差異，且因此這兩種分析法被視為同等的。本文所述結果可能使用其中一種分析法進行，且沒有發現差異。
結果
若化合物顯示出pIC50大於4.6至約pIC50大於10時，則該化合物於此分析法中被認為具有活性。
代表性式(I)及(Ia)化合物係測試於此分析法中，且敘述於實例9、10、15、18(e)、31(e)、34、36、56(d)、57、60至62、66、74、78、79(c)、98至107、109、112、113(b)、114(b)、117、118(a)、118(b)、119至149、150(d)、151至156、158至160、162、163(b)、163(c)、164至178、179(b)、179(c)、180至187、188(b)、189至192、193(a)、193(b)、194至201之化合物於此分析法中具有活性。
實例97(b)與實例115於此分析法中進行多次操作後提供廣泛範圍之數據，其pIC50值係介於7.4至4.6以下之範圍。實例188(a)於此分析法中未證實其IC50低於16uM濃度而得到pIC50小於4.8。
為此目的，HTRF分析法與螢光各向異性激酶結合性分析法：
TNF－刺激人類嗜中性白血球產生IL－8
試驗化合物對TNF所刺激人類嗜中性白血球產生IL8之影響係如下測定。由得自同意之捐血者之血液、使用標準方法製備嗜中性白血球。收集血液於含肝素之針筒中，且塗層於histopaque(30毫升/20毫升)上。在離心後，將紅血球細胞片狀物再懸浮於PBS中，且以PBS洗滌一次。紅血球細胞使用水溶胞40秒，藉由離心收集剩餘之粒細胞，且再懸浮成1.5 X 106 個細胞/毫升。將細胞(1毫升)加入已包含化合物(1000X最終濃度)之無溶劑DMSO之48孔分析板中。將TNF(最終濃度100毫微克/毫升)加入孔中，且使細胞於37℃，5% CO2 下培養20小時。藉由夾心式ELISA測定不含細胞之上清液中IL－8含量，計算相對於不含化合物之DMPS的對照組之抑制性。
LPS嗜中性白血球過多之模式
在經LPS－挑戰之大鼠中化合物對嗜中性白血球內流至肺中之影響係如下述評估。將試驗化合物懸浮於0.5% tween 80/PBS溶液中。利用玻璃均質器輔助懸浮過程。使動物經吸入異氟烷(isoflurane)後麻醉，且放置呈仰臥姿勢。在氣管中插入鋼胃管針頭(1.5吋，22號規格，小球)，且輸入200微升溶液。在恢復過程期間以目視監控動物，其典型地每2分鐘進行一次。
使以化合物或媒劑i.t.處理(15分鐘預處理)之大鼠曝露在LPS氣霧劑(100微克/毫升)下15分鐘。4小時後，以戊巴比妥鹽(100毫克/公斤，i.v.)麻醉大鼠，且以5毫升磷酸鹽緩衝鹽水灌洗呼吸道5次。將收集之細胞染色(Diffquick)，並計算總細胞數與不同細胞數。在典型試驗中，巨噬細胞占總細胞之40－70%，且多形核細胞占總細胞之30－60%。依據不同細胞數計算相對於無化合物之對照組時對嗜中性白血球含量之抑制性。
創傷性腦部傷害分析法中之TNF－α
此分析法提供在大鼠中側面液體撞擊之實驗性誘發腦創傷(TBI)後，檢測於特定腦部區域中之腫瘤壞死因子mRNA表現。由於TNF－α可誘發神經生長因子(NGF)，並刺激由活化之星形細胞釋出其他細胞激素，故TNF－α之基因表現中此創傷後的變化在CNS創傷之急性與再生性反應二者中扮演一重要角色。合適之分析法可見於WO 97/35856，其揭示內容係併於本文以供參考。
IL－b mRNA之CNS傷害模式
此分析法係在大鼠中側面液體撞擊之實驗性誘發腦創傷(TBI)後，檢測間白素－1β(IL－1β)mRNA於特定腦部區域中之表現。來自這些分析之結果顯示在TBI之後，IL－1β mRNA之暫時性表現被局部刺激於特定腦部區域中。細胞激素之這些局部變化，例如IL－1β，在腦部傷害之創傷後病理或再生後果上扮演一重要角色。合適之分析法可見於WO 97/35856，其揭示內容係併於本文以供參考。
血管生成分析法：
WO 97/32583(其揭示內容係併於本文以供參考)係敘述一種測定發炎之血管生成作用，其可用於顯示細胞激素抑制作用將會阻止血管過度或不當增生之組織破壞。
鼻病毒/流行性感冒病毒分析法：
鼻病毒血清型39與流行性感冒病毒A/PR/8/34細胞系係購自美國典型菌種培養中心(American Type Culture Collection(ATCC))。BEAS－2B細胞係根據ATCC所提供之指示、使用購自Clonetics Corp.之BEGM(支氣管上皮細胞生長培養基)培養。用於檢測及滴定病毒之HELA細胞培養物係維持於含有10%胎牛血清、2mM 1－麩醯胺及10 mM HEPES緩衝液之伊格氏(Eagle's)最基本培養基(MEM)中。
這些試驗係使用如上述Subauste等人之文獻所提出方法之改良，由人類支氣管上皮細胞於活體外經鼻病毒感染。將BEAS－2B細胞(2x105 /孔)培養於經膠原塗覆之孔中24小時後，接著以鼻病毒感染。添加鼻病毒血清型39至細胞培養物中，於34℃下培養1小時，然後再以新鮮培養基更換接種物，且使培養物於34℃下額外培養72小時。感染後72小時收集之上清液係以ELISA、使用商業上可得之套組(R&D Systems)分析細胞激素蛋白質濃度。亦由培養物上清液，使用微滴定分析法，於HELA細胞培養物中測定病毒產量(如上述Subauste等人之文獻，1995)。在p38激酶抑制劑處理之培養物中，先添加藥物30分鐘後才進行感染。化合物母液係於DMSO中製備(10mM藥物)且保存在－20℃下。
在檢測p38激酶上，將培養物於不含生長因子與添加物之基礎培養基中培養，以降低活化p38激酶之內因性含量。在添加鼻病毒後不同時間點收集細胞。酪胺酸磷酸化p38激酶藉由免疫墨點分析法之檢測係由上業上可得之套組分析，且跟據製造商指示(PhosphoPlus p38 MAPK Antibody Kit：New England BioLabs Inc.)進行。
在一些實驗中，由BEAS－2B細胞被流行性感冒病毒(菌株A/PR/8/34)感染、替代鼻病毒。在感染後48小時與72小時收集培養物上清液，且如上述使用ELISA測試細胞激素。
細胞與病毒 ： 使流行性感冒病毒A/PR/8/34亞型H1N1(VR－95美國典型菌種培養中心,Rockville,MD)於10天大之雞蛋尿囊腔中生長。在37℃下培養、且於4℃下冷藏2 1/2小時後，收集尿囊液，集合後並離心(1,000 rcf；15分鐘；4℃)以除去細胞。分裝上清液且儲存在－70℃下。病毒培養物母液之效價為1.0 x 101 0 組織培養物感染劑量/毫升(TCID5 0 )。
接種程序 ： 46週大之雌性Balb/cAnNcrlBr小鼠係得自Charles River,Raleigh,NC。經鼻內感染動物。小鼠藉由腹膜內注射氯胺酮(Ketamine)(40毫克/公斤；Fort Dodge Labs,Fort Dodge,la)與賽拉(Xylazine)(5毫克/公斤；Miles,Shawnee Mission,Ks)麻醉，且接著以於20微升PBS中稀釋之100 TCID50之PR8接種。每天觀察動物感染跡象。所有動物試驗均由SmithKline Beecham製藥協會動物照護與應用委員會(SmithKline Beecham Institutional Animal Care and Use Committee)核准。
病毒滴定法： 在感染後不同時間點，殺死動物且在無菌下收集肺部。將組織在含1微米玻璃珠(Biospec Products,Bartlesville,OK)及1毫升伊格氏(Eagles)最基本培養基之小瓶中均質化。細胞碎片係藉由於1,000 rcf與4℃下離心15分鐘而除去，且使上清液在Madin－Darby狗腎臟(MDCK)細胞上連續稀釋。於37℃(5% CO2 )下培養5天後，每孔添加50微升0.5%雞紅血球細胞，且於室溫下1小時後讀取凝血程度。病毒效價係以藉由對數迴歸法計算之50%組織培養感染劑量(TCID5 0 )表示。
ELISA： 細胞激素含量係藉由定量性ELISA、使用商上可得之套組測定。將耳朵樣本使用組織切碎器於PBS中均質化。細胞碎片係藉由於14,000 rpm下離心5分鐘而除去。細胞激素之濃度與閥值係根據製造商所述測定；IL－6、IFN－γ與KC(R&D Systems,Minneapolis,MN)。
骨髓過氧化酶分析法 ： 骨髓過氧化酶(MPO)活性如Bradley等人(1982)所述之方法進行動力學測定。簡言之。將兔子角膜在溶於0.5 m磷酸鉀緩衝液(J.T.Baker Scientific,Phillipsburg,NJ)中之十六碳烷基三甲基銨溴化物(HTAB)(Sigma Chemical Co.St.Louis,Mo)中均質化。均質化後，將樣本進行冷凍－解凍－音波(Cole－Parmer 8853,Cole－Parmer,Vernon Hills,Il)處理3次。隨後懸浮液於12,500 x g與4℃下離心15分鐘澄清化。在鄰聯茴香胺二氫氯酸鹽(ODI)0.175毫克/毫升(Sigma Chemical Co.St.Louis,Mo)及0.0002%過氧化氫(Sigma Chemical Co.St.Louis,Mo)反應期間，藉由吸光度比色變化來測定MPO酵素活性。使用加裝溫度控制裝置之Beckman Du 640分光光度計(Fullerton,Ca.)測定。添加50微升欲分析之物質至950微升ODI中，且在波長460 nm下於25℃測定吸光度變化2分鐘。
全身體積描記法(plethysomography) ： 將感染流行性感冒病毒之小鼠置於內體積約350毫升之全身體積描記箱中。施加偏斜空氣流1升/分鐘至箱內，且測定氣流變化，並以Buxco XA數據記錄器與呼吸分析系統(Buxco Electronics,Sharon.CT)記錄。使動物適應體積描記箱2分鐘後，記錄氣流數據。呼吸道測定值以Penh(加強暫停呼吸)計算。Penh過去已顯示作為呼吸道阻塞之指標且與胸膜內壓力升高相關聯。Penh計算法如下：Penh＝[(呼氣時間/放鬆時間)－1]x(呼氣高峰氣流/吸氣高峰氣流)，其中放鬆時間為呼出70%潮氣流體積時所需之時間量。
動脈氧飽和度測定法 ： 採用附有舌感應器之Nonin獸醫用手持式脈衝氧測定器8500V(Nonin Medical,Inc.,Plymouth MN)係用於測定每天之動脈氧飽和度%SpO2 ，如說明於Sidwell et al.1992 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 36：473－476。
其他數據與改良式分析法可見於2000年9月15日申請之PCT/US00/25386(WO 01/19322)，其揭示內容係完全併於本文以供參考。
 合成實例
本發明將參考下列實例說明，該等實例僅為說明性且不應被解釋為本發明範疇之限制。所有溫度均以攝氏溫度表示，所有溶劑均為可取得之最高純度，且所有反應若必要時，係於無水條件下於氬蒙氣下進行。
縮寫表 EDC：1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽DMAP：4－(二甲基胺基)吡啶m－CPBA：3－氯苯甲過氧酸THF：四氫呋喃DCM：二氯甲烷TFA：三氟乙酸酐EtOAc：乙酸乙酯NIS：N－碘琥珀醯亞胺DMF：N,N－二甲基甲醯胺dppf：1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵DMSO：二甲亞碸HATU：O－(7－氮雜苯并三唑－1－基)－N,N,N’,N’－四甲基脲鎓六氟酸磷酸鹽DIPEA：N,N－二異丙基乙胺SPE：固相萃取法MDAP：質量導向式自動製備法HBTU：O－苯并三唑－1－基－N,N,N’,N’－四甲基脲鎓鎓六氟酸磷酸鹽HOBT：1－羥基苯并三唑水合物HPLC：高壓液態層析法IPA：異丙醇DSC：差示掃瞄比熱計M：莫耳濃度mol：莫耳mmol：毫莫耳L：公升mL：毫升g：公克mg：毫克h：小時aq：水溶液satd：飽和eq：當量min：分鐘rt：室溫mp：熔點
LC－MS實驗條件：
液態層析法 系統：Shimadzu LC系統，具有SCL－10A控制器及雙重UV檢測器自動取樣器：Leap CTC，具有Valco六道注射器管柱：Aquasil/Aquasil(C18 40 x 1毫米)注射體積(微升)：2.0溶劑A：H2 O，0.02% TFA溶劑B：MeCN，0.018% TFA梯度：線性頻道A：UV 214 nm頻道B：ELS
質譜儀：PE Sciex單一四極(Single Quadrupole)LC/MS API－150極性：陽性取得模式：圖形
一般程序
核磁共振光譜係於400 MHz下、使用Bruker AC 400分光光度計記錄。CDCl3 為氘三氯仿，DMSO－d6 為六氘二甲亞碸，及CD3 OD為四氘甲醇。化學遷移係以離內標準四甲基矽烷下磁場百萬分之一(δ)表示。NMR數據縮寫如下：s＝單峰，d＝雙峰，t＝參峰，q＝肆峰，m＝多峰，dd＝雙重雙峰，dt＝雙重參峰，app＝表觀，br＝寬峰。J代表以赫茲(Hertz)測量之NMR偶合常數。質譜係於儀器上使用電噴灑(ES)離子化技術取得。所有溫度均以攝氏度數表示。satd＝飽和；aq＝水溶液；NMP＝1－甲基－2－吡咯啶酮；其他縮寫係如ACS縮寫指南(ACS Style Guide)(American Chemical Society,Washington,DC,1986))中所述。
使用Analtech SiliCa Gel GF及E.Merck矽膠60 F－254薄層板進行薄層層析法。急驟層析法與重力層析法均於E.Merck Kieselgel 60(230－400篩目)矽膠上進行。製備性HPLC係使用Gilson製備系統、使用Luna 5μ C18(2)100A逆相管柱，以10－80梯度(於乙腈之0.1%TFA/0.1% TFA水溶液)或10－80梯度(乙腈/水)洗提而進行。於此應用中用於純化所使用之組合急驟(CombiFlash)系統係購自Isco公司。組合急驟(CombiFlash)系統純化法係使用預充填之SiO2 管柱、具波長254nm之UV檢測器及混合溶劑進行。
以微波照射加熱反應混合物係在Smith Creator(購自Personal Chemistry,Forboro/MA，現由Biotage擁有)、Emrys Optimizer(購自Personal Chemistry)或Explorer(由CEM Discover,Matthews/NC提供)微波爐上進行。
EDC偶合作用之一般程序
將酸溶於CHCl3 中且加入EDC(1.1當量(以下以“eq”表示)。逐滴加入胺(2當量)、接著加入DMAP(cat.)，並使其攪拌直到反應被判定完全為止。以水洗滌反應混合物，以乙酸乙酯萃取含水部分。以鹽水洗滌乙酸乙酯部分，且與其他有機部分合併、乾燥(MgSO4 )且濃縮。
硫化物氧化作用之一般程序
將硫化物溶於CHCl3 中且加入mCPBA(1.5當量)。使混合物攪拌30分鐘(以下以“min”表示)、接著以NaHCO3 驟冷。以鹽水洗滌有機部分且乾燥(MgSO4 )。
亞碸/碸置換之一般程序
將亞碸/碸溶於THF中且加入胺(5當量)，且使其攪拌1小時。於真空下濃縮混合物。
實例1
N－(環丙基甲基)－3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－4－甲基苯甲醯胺1a)4－氯－8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－7(8 H )－酮
將2,6－二氟苯胺(5.35毫升，49.3毫莫耳，1.1當量)、接著Et3 N(12.6毫升，89.6毫莫耳，2當量)加入4,6－二氯－2－甲基硫烷基－嘧啶－5－甲醛(製備上參見Santilli,A.A.；Kim,D.H.；Wanser,S.V.J.Heterocycl.Chem. 1971 ,8 ,445－453。10.0公克，44.8毫莫耳)於THF(250毫升)之溶液中。將反應混合物加熱至55℃約22小時，然後使其濃縮。使漿狀物再溶解於DCM(250毫升)中且以H2 O(2 x 100毫升)洗滌，接著濃縮且進一步以丙酮(2 x 10毫升)洗滌，得到9.87公克(70 %)純的4－氯－6－(2,6－二氟－苯基胺基)－2－甲基硫烷基－嘧啶－5－甲醛。LC－MSm /z 316(M＋H)＋ 。
將4－氯－6－[(2,6－二氟苯基)胺基]－2－(甲基硫基)－5－嘧啶甲醛(200毫克，0.63毫莫耳)於DMF(4.0毫升)及乙酸酐(2.0毫升)之溶液以微波(160℃)加熱約30分鐘。然後將所得混合物濃縮。急驟層析(EtOAc/己烷，1：5)係提供標題化合物(109毫克，51%)：LC－MSm /z 340(M＋H)＋ 。
1b)3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯甲酸
將4－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷(dioxa borolan)－2－基)苯甲酸(1.97公克，7.50毫莫耳)及K2 CO3 (4.15公克，30.0毫莫耳)加入在壓力燒瓶(500毫升，Chemglass)內之4－氯－8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)吡啶并[2,3－d]嘧啶－7(8H)－酮(1.70公克，5.00毫莫耳)於DME(150毫升)及H2 O(50毫升)之溶液中。所得混合物以氬氣除氣5分鐘，與Pd(PPh3 )4 (0.232公克，0.20毫莫耳)混合且以一預熱之油浴(160℃)在劇烈攪拌下加熱30分鐘。將反應混合物通過矽藻土過濾、在真空下濃縮以除去DME。然後使其與EtOAc(200毫升)及AcOH(2.5毫升)混合且搖盪。分離層，收集有機層、進一步以鹽水(70毫升)洗滌、於Na2 SO4 上乾燥，使其過濾、濃縮且經由急驟層析(以DCM裝載管柱，移動相EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物2.15公克(98%)。LC－MS(ES)m/z 440(M＋H)＋ ；1 H－NMR(MeOD)δ 2.27(s,3 H),2.31(s,3 H),6.71(d,J ＝9.6Hz ,1 H),7.28(t,J ＝8.2Hz ,2 H),7.57(d,J ＝8.4Hz ,1 H),7.64(m,2 H),8.00(d,J ＝1.6Hz ,1 H),8.14(dd,J 1 ＝7.6 Hz,J 2 ＝1.6 Hz,1 H)。
1c) N －(環丙基甲基)－3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯甲醯胺
將DMAP(122.0毫克，1.0毫莫耳)、EDC(115.0毫克，0.6毫莫耳)、HOBT(81.0毫克，0.6毫莫耳)、及1－環丙基甲胺(71.0毫克，1.0毫莫耳)加入3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯甲酸(246.0毫克，0.5毫莫耳)於CH2 Cl2 (10.0毫升)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌約14小時且濃縮。接著以H2 O(5.0毫升)及EtOAc(10.0毫升)稀釋。分離有機層，且以EtOAc(3x10毫升)萃取水層。以飽和NaCl水溶液洗滌合併有機層、於Na2 SO4 上乾燥、過濾且濃縮。經由CombiFlash系統(己烷：乙酸乙酯＝3：1)純化，然後得到N －(環丙基甲基)－3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯甲醯胺(210.0毫克，85%)：LC－MS m/z 493(M＋H)＋ ,2.33分鐘(滯留時間)。
將m－CPBA(449.0毫克，2.0毫莫耳)加入N －(環丙基甲基)－3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯甲醯胺(493.0毫克，1.0毫莫耳)於CH2 Cl2 (15.0毫升)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌約12小時且濃縮。其以H2 O(5.0毫升)及EtOAc(20.0毫升)稀釋，將有機層分離且以EtOAc(3x20毫升)萃取水層。以飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機層、於Na2 SO4 上乾燥、過濾且濃縮。經由CombiFlash系統(己烷：EtOAc＝4：1)純化，得到標的碸化合物(490.0毫克，93%)：LC－MSm /z 526(M＋H)＋ ，2.00分鐘(滯留時間)。
1d)N－(環丙基甲基)－3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－4－甲基苯甲醯胺
將2－胺基－3－丙二醇(10.0毫克，0.105毫莫耳，1.1當量)加入N－(環丙基甲基)－3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－甲基碸－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－4－甲基苯甲醯胺(50.0毫克(在此以後稱為“mg”)、0.095毫莫耳(在此以後稱為“mmol”))於THF(5.0毫升(在此以後稱為“mL”))之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌約4小時(在此以後稱為“h”)且濃縮。經由CombiFlash系統(DCM：MeOH＝1：10)純化，得到標題化合物：LC－MS m/z 536(M＋H)＋ ，1.70分鐘(滯留時間)。
實例2
N－(環丙基甲基)－3－[8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－(4－六氫吡啶－胺基)－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基]－4－甲基苯甲醯胺2a)1,1－二甲基乙基4－{[4－(5－{[(環丙基甲基)胺基]羰基}－2－甲基苯基)－8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－2－基]胺基}－1－六氫吡啶羧酸酯
標題化合物係根據實例1d中之方法由N－(環丙基甲基)－3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－甲基碸－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－4－甲基苯甲醯胺及1,1－二甲基乙基4－胺基－1－六氫吡啶羧酸酯而製備。
2b)N－(環丙基甲基)－3－[8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－(4－六氫吡啶－胺基)－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基]－4－甲基苯甲醯胺
將TFA(3.0毫升)加入1,1－二甲基乙基4－{[4－(5－{[(環丙基甲基)－胺基]羰基}－2－甲基苯基)－8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－2－基]胺基}－1－六氫吡啶羧酸酯於THF(2毫升)之溶液。將反應混合物攪拌約12小時且濃縮。使殘留物與H2 O(5.0毫升)及EtOAc(20.0毫升)混合且以2.5 N NaOH水溶液(在此以後稱為“aq”)鹼化所得混合物。將有機層分離且以EtOAc(3 x 15毫升)萃取水層。以飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機相，使其於Na2 SO4 上乾燥、過濾且濃縮。經由CombiFlash系統(DCM：MeOH＝10：1)純化，接著得到標題化合物：LC－MS m/z 545(M＋H)＋ ，1.65分鐘(滯留時間)。
實例3
N－(環丙基甲基)－3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基}－4－甲基苯甲醯胺
標題化合物係如實例1d中所述由N－(環丙基甲基)－3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－甲基碸－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－4－甲基苯甲醯胺及2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶胺而製備：LC－MSm /z 601(M＋H)＋ ，1.75分鐘(滯留時間)
實例4
N－(環丙基甲基)－3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基}－4－甲基苯甲醯胺
標題化合物係如實例1d中所述由N－(環丙基甲基)－3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－甲基碸－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－4－甲基苯甲醯胺及N －甲基－1,2－乙二胺而製備：LC－MS m/z 519(M＋H)＋ ，1.60分鐘(滯留時間)。
實例5
N－(環丙基甲基)－3－{8－(2,6－二氟苯基)－2－[(1H－咪唑－2－基甲基)胺基]－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基}－4－甲基苯甲醯胺
標題化合物係如實例1d中所述由N－(環丙基甲基)－3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－甲基碸－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－4－甲基苯甲醯胺及(1H －咪唑－2－基甲基)胺二氫氯酸鹽而製備：LC－MSm /z 542(M＋H)＋ ，1.61分鐘(滯留時間)。
實例6
3－[2－[(2－胺基乙基)(甲基)胺基]－8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基]－N－(環丙基甲基)－4－甲基苯甲醯胺
標題化合物係如實例2中所述由N－(環丙基甲基)－3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－甲基碸－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－4－甲基苯甲醯胺及1,1－二甲基乙基[2－(甲基胺基)乙基]胺基甲酸酯而製備：LC－MSm /z 519(M＋H)＋ ，1.62分鐘(滯留時間)。
實例7
N－{3－[8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－(4－六氫吡啶－胺基)－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－2－硫基苯甲醯胺7a)4－(5－胺基－2－甲基苯基)－8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－7(8 H )－酮
將三乙胺(0.26毫升，1.86毫莫耳)、二乙酸鈀(5.2毫克，0.023毫莫耳)、2－(二環己基(dicyclophexyl)膦基)聯苯基(33.0毫克，0.093毫莫耳)、及頻納醇硼烷(pinacolborane)(0.20毫升，1.40毫莫耳)(在氬氣下)加入3－碘－4－甲基苯胺(110.0毫克，0.47毫莫耳)於二烷(1.0毫升)之溶液中。將混合物在約80℃下攪拌1小時、冷卻至室溫(rt)、且加入水(0.2毫升)、氫氧化鋇八水合物(440.0毫克，1.40毫莫耳)及4－氯－8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)吡啶并[2,3－d ]嘧啶－7(8H )－酮(180.0毫克，0.47毫莫耳)。將混合物在約100℃攪拌下加熱約1小時、冷卻至室溫、通過矽藻土過濾、且以鹽水(5.0毫升)稀釋。然後以CH2 Cl2 (3x10毫升)萃取混合物，將合併之有機相於Na2 SO4 上乾燥、過濾且濃縮。經由CombiFlash系統純化，然後得到標題化合物(155.0毫克，75%)：LC－MS m/z 411(M＋H)＋ ,2.60分鐘(滯留時間)。
7b) N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－2－硫基苯甲醯胺
將Et3 N(200.0毫克，2.0毫莫耳，2.0當量)、DMAP(5.0毫克，0.2毫莫耳，0.2當量)及2－噻吩羰基氯(292.0毫克，2.0毫莫耳，2.0當量)在0℃下加入4－(5－胺基－2－甲基苯基)－8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)吡啶并[2,3－d ]嘧啶－7(8H )－酮(411.0毫克，1.0毫莫耳)於CH2 Cl2 (10毫升)之溶液中。在添加之後，使反應混合物在周圍溫度下攪拌約14小時。將混合物濃縮且與H2 O(5.0毫升)及EtOAc(20.0毫升)混合。分離有機層且以EtOAc(3 x 15毫升)萃取水層。以飽和NaCl水溶液洗滌合併之有機相，使其於Na2 SO4 上乾燥、過濾且濃縮。經由CombiFlash系統(己烷：EtOAc；4：1)純化，然後得到標題化合物：LC－MSm /z 521(M＋H)＋ ,2.57分鐘(滯留時間)。
7c) N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－2－噻吩甲醯胺
將m－CPBA(449.0毫克，2.0毫莫耳，2.0當量)加入N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－2－噻吩甲醯胺(521.0毫克，1.0毫莫耳)於CH2 Cl2 (15.0毫升)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌約14小時、濃縮且與H2 O(5.0毫升)及EtOAc(20.0毫升)混合。分離有機層且以EtOAc(3 x 15毫升)萃取水層。以飽和NaCl水溶液洗滌有機相，於Na2 SO4 上乾燥、過濾、且濃縮。經由CombiFlash系統(己烷：EtOAc；4：1)純化，然後得到標題化合物：LC－MSm /z 553(M＋H)＋ ，2.30分鐘(滯留時間)。
7d)N－{3－[8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－(4－六氫吡啶－胺基)－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－2－噻吩甲醯胺
標題化合物係如實例2中所述由N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－2－噻吩甲醯胺及1,1－二甲基乙基4－胺基－1－六氫吡啶羧酸酯製備。LC－MSm /z 573(M＋H)＋ ，1.90分鐘(滯留時間)。
實例8
N－{3－[2－(4－胺基－1－六氫吡啶－)－8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－2－噻吩甲醯胺
標題化合物係如實例2中所述由N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－2－噻吩甲醯胺及1,1－二甲基乙基4－六氫吡啶－胺基甲酸酯製備：LC－MSm /z 573(M＋H)＋ ，1.90分鐘(滯留時間)。
實例9
N－(3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基}－4－甲基苯基)－2－噻吩甲醯胺
標題化合物係如實例1d中所述由N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－2－噻吩甲醯胺及2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶胺製備：LC－MSm /z 629(M＋H)＋ ，2.0分鐘(滯留時間)。
實例10
N－(3－{8－(2,6－二氟苯基)－2－[(1H－咪唑－2－基甲基)胺基]－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基}－4－甲基苯基)－2－噻吩甲醯胺
標題化合物係如實例1d中所述由N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－2－噻吩甲醯胺及(1H －咪唑－2－基甲基)胺二氫氯酸鹽製備：LC－MSm /z 570(M＋H)＋ ，1.70分鐘(滯留時間)。
實例11
N－[3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－(甲基胺基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－4－甲基苯基]－2－噻吩甲醯胺
標題化合物係如實例2中所述由N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－2－噻吩甲醯胺及1,1－二甲基乙基(2－胺基乙基)甲基胺基甲酸酯製備：LC－MSm /z 547(M＋H)＋ ,1.80分鐘(滯留時間)。
實例12
N－{3－[8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－(4－六氫吡啶－胺基)－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－4－氟－3－甲基苯甲醯胺12a) N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－4－氟－3－甲基苯甲醯胺
標題化合物係如實例7b中所述由4－(5－胺基－2－甲基苯基)－8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)吡啶并[2,3－d ]嘧啶－7(8H )－酮及4－氟－3－甲基苯甲醯氯製備：LC－MS m/z 547(M＋H)＋，2.70分鐘(滯留時間)。
12b) N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－4－氟－3－甲基苯甲醯胺
標題化合物係如實例7c中所述由N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－4－氟－3－甲基苯甲醯胺及m－CPBA製備：LC－MS m/z 580(M＋H)＋，2.40分鐘(滯留時間)。
12c)N－{3－[8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－(4－六氫吡啶－胺基)－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－4－氟－3－甲基苯甲醯胺
標題化合物係如實例2中所述由N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－4－氟－3－甲基苯甲醯胺及1,1－二甲基乙基4－胺基－1－六氫吡啶羧酸酯製備：LC－MSm /z 599(M＋H)＋ ，1.98分鐘(滯留時間)。
實例13
N－{3－[2－(4－胺基－1－六氫吡啶－)－8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－4－氟－3－甲基苯甲醯胺
標題化合物係如實例2中所述由N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－4－氟－3－甲基苯甲醯胺及1,1－二甲基乙基4－六氫吡啶－胺基甲酸酯製備：LC－MSm /z 599(M＋H)＋ ，1.99分鐘(滯留時間)。
實例14
6－氯－N－{3－[8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－(4－六氫吡啶－胺基)－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－3－吡啶甲醯胺14a)6－氯－ N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－3－吡啶甲醯胺
標題化合物係如實例7b中所述由4－(5－胺基－2－甲基苯基)－8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)吡啶并[2,3－d ]嘧啶－7(8H)－酮及6－氯－3－吡啶羰基氯製備：LC－MS m/z 550(M＋H)＋ ，2.63分鐘(滯留時間)。
14b)6－氯－ N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－3－吡啶甲醯胺
標題化合物係如實例7c中所述由6－氯－N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－3－吡啶甲醯胺及m－CPBA製備：LC－MSm /z 582(M＋H)＋，2.30分鐘(滯留時間)。
14c)6－氯－N－{3－[8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－(4－六氫吡啶－胺基)－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－3－吡啶甲醯胺
標題化合物係如實例2中所述由6－氯－N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－3－吡啶甲醯胺及1,1－二甲基乙基4－胺基－1－六氫吡啶羧酸酯製備：LC－MSm /z 602(M＋H)＋ ,1.75分鐘(滯留時間)。
實例15
N－{3－[2－(4－胺基－1－六氫吡啶－)－8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－6－氯－3－吡啶甲醯胺
標題化合物係如實例2中所述由6－氯－N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－3－吡啶甲醯胺及1,1－二甲基乙基4－六氫吡啶－胺基甲酸酯製備：LC－MSm /z 602(M＋H)＋ ,1.75分鐘(滯留時間)。
實例16
6－氯－N－(3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基}－4－甲基苯基)－3－吡啶甲醯胺
標題化合物係如實例1d中所述由6－氯－N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－3－吡啶甲醯胺及2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶胺製備：LC－MSm /z 658(M＋H)＋ ,1.92分鐘(滯留時間)。
實例17
6－氯－N－(3－{8－(2,6－二氟苯基)－2－[(1H－咪唑－2－基甲基)胺基]－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基}－4－甲基苯基)－3－吡啶甲醯胺
標題化合物係如實例1d中所述由6－氯－N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－3－吡啶甲醯胺及(1H －咪唑－2－基甲基)胺二氫氯酸鹽製備：LC－MSm /z 599(M＋H)＋ ,1.92分鐘(滯留時間)。
實例18
N －環丙基－3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－5－氟－4－甲基苯甲醯胺18a)3－氟－5－碘－4－甲基苯甲酸
將苯甲酸(1.54公克，0.01莫耳)溶於三氟甲磺酸(10毫升)中且冷卻至約0℃。以數個部分在6小時期間內加入NIS(2.25公克，0.01莫耳)，同時維持反應溫度在約0℃。使混合物回溫至室溫隔夜，然後將反應混合物倒於冰上且以乙酸乙酯(3x)萃取。洗滌有機層(Na2 S2 O5 )且濃縮，此物質呈粗型態。
18b) N －環丙基－3－氟－5－碘－4－甲基苯甲醯胺
將來自實例18a(~1.5公克)之粗酸溶於硫醯基氯(75毫升)中且加熱至80℃約2小時。然後將混合物冷卻至室溫且在N2 下攪拌隔夜。使混合物在真空下濃縮且溶於15毫升DCM中。將Na2 CO3 (3公克)以及環丙基胺(0.69毫升,0.01莫耳(在此以後稱為“mol”))加入。使混合物攪拌隔夜且經由急驟層析(5% MeOH/CH2 Cl2 )純化，得到0.904公克之標題化合物。
18c)N －環丙基－3－氟－4－甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二 硼烷－2－基)苯甲醯胺
將來自實例18b之碘化合物(0.904公克，2.83毫莫耳)溶於DMF(30毫升)中。加入雙－頻納醇基(pinicalato)－二硼烷(1.44公克，2.83毫莫耳)、接著PdCl2 .dppf(55毫克)急乙酸鉀(1.38公克，14.15毫莫耳)。使混合物攪拌約18小時、在真空下濃縮且經由急驟層析純化，得到標題化合物(60毫克)。
18d)4－氯－8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－7(8 H )－酮
將m －cPBA(0.63公克，4.0毫莫耳)加入4－氯－8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)吡啶并[2,3－d ]嘧啶－7(8H )－酮(2.7毫莫耳)於二氯甲烷(50毫升)之溶液中。使所得混合物在室溫下攪拌10分鐘、接著在真空下濃縮。急驟層析(EtOAc/己烷，1：3)得到4－氯－2－甲基亞磺醯基－8－(2,6－二氟－苯基)－8H －吡啶并[2,3－d ]嘧啶－7－酮(88%)：LC－MSm /z 356(由於以甲醇之溶劑裂解(solventlysis)，M＋H)＋ ；1 H－NMR(CDCl3 )δ 2.85(s,3H),7.03(d,J ＝9.6 Hz,1H),7.15(m,2H),7.53(m,1H),8.18(d,J ＝9.6 Hz,1H)。
將4－氯－2－甲基亞磺醯基－8－(2,6－二氟－苯基)－8H －吡啶并[2,3－d ]嘧啶－7－酮(0.75毫莫耳)於二氯甲烷(30毫升)之溶液與絲胺醇(0.075公克，0.82毫莫耳)及Et3 N(0.21毫升，1.5毫莫耳)於DMF(0.75毫升)之溶液混合。使所得混合物在室溫下攪拌約1小時，接著在真空下濃縮。急驟層析(EtOAc：己烷，3：1)提供標題化合物4－氯－8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基－甲基)乙基]胺基}吡啶并[2,3－d ]嘧啶－7(8H )－酮(42%)：LC－MSm /z 383(M＋H)＋ ；1 H－NMR(CDCl3 )δ 1.95(s,br,2H),3.90(m,br,5H),6.05(m,br,1H),6.56(d,J ＝9.6 Hz,1H),7.10(m,2H),7.48(d,J ＝8.1 Hz,2H),7.94(d,J ＝9.6 Hz,1H)。
18e) N －環丙基－3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－5－氟－4－甲基苯甲醯胺
將氯化物(0.056公克，0.17毫莫耳)、硼酸酯(0.065公克，0.17毫莫耳)、K2 CO3 (0.07公克，0.51毫莫耳)及四(三苯基膦)鈀(10毫克，0.05當量)溶於二烷/水(3：1，10毫升)中且加熱至約100℃約3小時。使混合物濃縮且經由逆相HPLC純化，得到標題化合物(9毫克，黃色粉末，mp 214.2－217.5)：LC－MSm /z 540(M＋H)＋ ，1.69分鐘(滯留時間)。HPLC顯示96%純度。
實例19
3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－ N －(4－氟苯基)－4－甲基苯甲醯胺19a)3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－ N －(4－氟苯基)－4－甲基苯甲醯胺
標題化合物係由3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯甲酸及4－氟苯胺、接著進行如上述一般實驗部分中所揭示之EDC偶合反應的一般程序而製備。經由急驟層析(EtOAc：己烷，2：1)純化粗反應混合物，得到標題化合物(0.125公克，34%)。
19b)3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基亞磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－ N －(4－氟苯基)－4－甲基苯甲醯胺
標題化合物(0.105公克，79%)係藉由進行如上所揭示之硫化物氧化作用的一般程序而製備。
19c)3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－ N －(4－氟苯基)－4－甲基苯甲醯胺
標題化合物係藉由進行如上揭示之硫化物/碸/碸置換反應而製備。經由逆相HPLC純化濃縮之反應混合物，得到呈白色固體之所欲化合物(43毫克，39%)：LC－MSm /z 576(M＋H)＋ ,1.89分鐘(滯留時間)。HPLC(254nm)顯示90%純度。
實例20
3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基－ N －(2－苯基乙基)苯甲醯胺
標題化合物係如實例19中所述程序使用2－苯基乙胺於醯胺之形成而製備：LC－MSm /z 586(M＋H)＋ ，1.82分鐘(滯留時間)。
實例21
3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－4－甲基－ N －(1－甲基丙基)苯甲醯胺21a) N －環丙基－3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯甲醯胺
將硼酸酯(0.683公克，2.27毫莫耳)、氯化物(0.768公克，2.27毫莫耳)、K2 CO3 (0.941公克，6.81毫莫耳)及四(三苯基膦)鈀(131毫克，0.11毫莫耳)溶於二烷/水(3：1)中且在回流下加熱約4小時。然後將反應混合物置於乙酸乙酯中且以水、鹽水洗滌且以Na2 SO4 乾燥。經由急驟層析純化濃縮之混合物，得到所欲產物(0.6公克，55%)。
21b) N －環丙基－3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯甲醯胺
標題化合物係根據如上揭示之硫化物氧化反應的一般程序製備。濃縮後得到呈黃色粉末之所欲產物(0.3公克，49%)。
21c)3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－4－甲基－ N －(1－甲基丙基)苯甲醯胺
標題化合物係根據如上揭示之亞碸/碸/碸置換反應的一般程序製備。濃縮之反應混合物以DMSO/水沉澱且過濾。得到呈白色固體之所欲產物(m.p.326.3－327.9)，HPLC測得95%純度(55毫克，45%)：LC－MSm /z 587(M＋H)＋ ,1.74分鐘(滯留時間)。
實例22
3－[2－(4－胺基－1－六氫吡啶－)－8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－ N －環丙基－4－甲基苯甲醯胺
標題化合物係由化合物N －環丙基－3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯甲醯胺及4－六氫吡啶經由進行如上揭示之亞碸/碸/碸置換反應而製備。濃縮之反應混合物係以乙酸乙酯/己烷沉澱且過濾。得到呈黃色固體之所欲產物(75毫克，100%)，HPLC測得94%純度：LC－MSm /z 531(M＋H)＋ ,1.65分鐘(滯留時間)。
實例23
N －環丙基－3－{8－(2,6－二氟苯基)－2－[(1 H －咪唑－2－基甲基)胺基]－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基}－4－甲基苯甲醯胺
將N －環丙基－3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯甲醯胺(0.1公克，0.2毫莫耳)溶於DMF(10毫升)中，且加入(1H －咪唑－2－基甲基)胺二氫氯酸鹽(0.053公克，0.4毫莫耳)、接著三乙胺(0.167毫升，1.2毫莫耳)。將混合物加熱至60℃約3小時。以LCMS判斷反應完全且經由逆相HPLC純化粗混合物。HPLC顯示95%純度(254 nm)且得到呈白色固體之所欲產物(54毫克，50%)：LC－MSm /z 528(M＋H)＋ ,1.45分鐘(滯留時間)。
實例24
N －環丙基－3－(8－(2－6－二氟苯基)－7－酮基－2－{[2－(丙基胺基)乙基]胺基}－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基)－4－甲基苯甲醯胺
標題化合物係由N －環丙基－3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯甲醯胺及N －丙基－1,2－乙二胺經由如上揭示之亞碸/碸/碸置換反應而製備。經由逆相HPLC純化濃縮反應混合物。得到呈黃色固體之所欲產物(m.p.120－134)，HPLC測得>95%純度(65毫克，61%)：LC－MSm /z 533(M＋H)＋ ,1.84分鐘(滯留時間)。
實例25
3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－(二甲基胺基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基－ N －(1－甲基丙基)苯甲醯胺
標題化合物係由化合物N －環丙基－3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯甲醯胺及N,N’ －二甲基－1,2－乙二胺經由進行亞碸/碸置換反應而製備。經由逆相HPLC純化濃縮反應混合物。得到呈灰白色固體之所欲產物(m.p.214.7－217.5℃)，HPLC測得>95%純度(69毫克，67%)：LC－MSm /z 519(M＋H)＋ ,1.54分鐘(滯留時間)。
實例26
3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基}－N －[2－(4－氟苯基)乙基]－4－甲基苯甲醯胺
標題化合物係由來自3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯甲酸之酸經由進行實例19之程序製備，其使用2－(4－氟苯基)乙胺於醯胺之形成及2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶胺於置換反應：LC－MSm /z 669(M＋H)＋ ,2.03分鐘(滯留時間)。
實例27
3－[2－(4－胺基－1－六氫吡啶－)－8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－ N －(環丙基甲基)－4－甲基苯甲醯胺
標題化合物係由3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯甲酸經由進行實例19之程序而製備，其使用(環丙基甲基)胺於醯胺之形成及及4－六氫吡啶胺於置換反應：LC－MSm /z 545(M＋H)＋ ,1.63分鐘(滯留時間)。
實例28
3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－4－甲基－ N －(2－苯基乙基)苯甲醯胺
標題化合物係由3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯甲酸經由進行實例19之程序製備，其使用2－苯基乙胺於醯胺之形成及2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶胺於置換反應：C－MSm /z 651(M＋H)＋ ,1.87分鐘(滯留時間)。
實例29
3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－(甲基胺基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基－ N －(2－苯基乙基)苯甲醯胺
標題化合物係由3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯甲酸經由進行實例19之程序製備，其使用2－苯基乙胺於醯胺之形成及(2－胺基乙基)甲基胺於置換反應：LC－MSm /z 569(M＋H)＋ ,1.69分鐘(滯留時間)。
實例30
3－{8－(2,6－二氟苯基)－2－[(1 H －咪唑－2－基甲基)胺基]－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－4－甲基－ N －(2－苯基乙基)苯甲醯胺
標題化合物係由3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯甲酸經由進行實例19之程序製備，其使用2－苯基乙胺於醯胺之形成及(1H －咪唑－2－基甲基)胺二氫氯酸鹽於置換反應：LC－MSm /z 592(M＋H)＋ ,1.77分鐘(滯留時間)。
實例31
N －(3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－4－甲基苯基)－3－噻吩甲醯胺31a) N －(3－碘－4－甲基苯基)－3－噻吩甲醯胺
將3－噻吩甲酸(2.0公克，15.6毫莫耳)溶於亞甲基氯(100毫升)中且加入2滴DMF。使混合物冷卻至約0℃且緩慢加入草醯基氯(1.5毫升，17.1毫莫耳)，並使其回溫至室溫。回溫期間觀察氣體生成。將3－甲基－4－碘苯胺(5.45公克，23.5毫莫耳)、4滴吡啶及K2 CO3 (2.58公克，18.7毫莫耳)溶於CH2 Cl2 (10毫升)中且冷卻至約0℃。約1小時後，將氯化醯混合物緩慢加入冷卻之苯胺混合物中且使其回溫至室溫，並攪拌約18小時。將所得混合物過濾、以乙酸乙酯洗滌且濃縮濾液。經由急驟層析純化粗物質(10－30%乙酸乙酯於己烷)，得到呈灰白色固體之所欲產物(1.56公克，29%)。
31b)N －[4－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二 硼烷－2－基)苯基]－3－噻吩甲醯胺
將來自實例31a(1.56公克，4.5毫莫耳)之碘化物、雙(頻納醇基(pinacolato))二硼(2.3公克，9.0毫莫耳)、乙酸鉀(2.21公克，22.5毫莫耳)及PdCl2 .dppf(0.15公克，0.225毫莫耳)溶於DMF(50毫升)且加熱至約85℃約24小時。然後使混合物濃縮至成為油，且加入乙酸乙酯汲水。以鹽水洗滌有機部分且乾燥(Na2 SO4 )。經由急驟層析純化濃縮之有機層，得到所欲產物(0.212公克，13%)。
31c) N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－3－噻吩甲醯胺
標題化合物係由來自實例31b之化合物根據實例1b之程序製備。急驟層析、接著再結晶(乙酸乙酯)，獲得所欲產物(0.292公克，90%。
31d) N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－3－噻吩甲醯胺
標題化合物係由來自實例31c之化合物根據硫化物氧化作用之一般方法製備。得到所欲產物而不須純化(0.08公克，63%)。
31e) N －(3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－4－甲基苯基)－3－噻吩甲醯胺
標題化合物係由N －{3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－3－噻吩甲醯胺及2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶胺根據如上所述亞碸/碸置換反應之一般方法製備。以乙腈簡單處理濃縮之反應混合物且過濾。使固體由甲醇/水中再結晶，得到呈結晶固體之所欲產物(0.2公克，16%)。HPLC顯示>99%純度：LC－MSm /z 629(M＋H)＋ ,1.86分鐘(滯留時間)。
31f) N －(3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－4－甲基苯基)－3－噻吩甲醯胺氫氯酸鹽 將IPA(5毫升)加入N －(3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基}－4－甲基苯基)－3－噻吩甲醯胺(196.5毫克)中且加熱至約60℃。加入氫氯酸(1.1當量；1M於水)，且溶液大部分澄清。在60℃約下數分鐘後，已開始結晶、接著冷卻至室溫。在室溫下攪拌約3小時，然後過濾、以IPA洗滌且乾燥，得到標題化合物(160.9毫克)。
31g) N －(3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－4－甲基苯基)－3－噻吩甲醯胺4－甲基苯磺醯胺 將IPA(5毫升)加入N －(3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基}－4－甲基苯基)－3－噻吩甲醯胺(203.2毫克)中且加熱至60℃。加入對苯磺酸(1.1當量；1M於水)，且溶液澄清。在約60℃下數分鐘後，冷卻至室溫。在室溫下攪拌約3小時後，接著過濾、以IPA洗滌且在真空烤箱50℃下乾燥，得到標題化合物(123.9毫克)。熔點(以DSC測試)為335℃。
31h) N －(3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－4－甲基苯基)－3－噻吩甲醯胺甲磺酸酯 將320微升之CH3 CN加入N －(3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基}－4－甲基苯基)－3－噻吩甲醯胺(16.0毫克)中且加熱至約60℃。加入甲磺酸(1.1當量；1M於IPA)，且溶液澄清，除了極小量黏於底部。在約60℃下數分鐘後，冷卻至室溫。得到許多沉澱物，在室溫下攪拌隔夜。次日，過濾且乾燥，得到標題化合物(3.5毫克)。熔點(以DSC測試)為331℃。
31i) N －(3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－4－甲基苯基)－3－噻吩甲醯胺氫溴酸鹽 將400微升之丙酮加入N －(3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基}－4－甲基苯基)－3－噻吩甲醯胺(9.8毫克)中，大部分溶解。於其中加入氫溴酸(1.1當量；1M於水)，約2.5週之後，看見小量結晶。將蓋子鬆開且使其蒸發隔夜，此於次日獲得更多結晶。於其中加回50微升丙酮、過濾且乾燥，得到標題化合物。
31i) N －(3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－4－甲基苯基)－3－噻吩甲醯胺硫酸酯 將400微升丙酮加入N －(3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基}－4－甲基苯基)－3－噻吩甲醯胺(9.1毫克)，大部分溶解。於其中加入硫酸(1.1當量；1M於水)。約2.5週之後，看見大量結晶，將此過濾且乾燥以得到標題化合物。
實例32
N －{3－[2－(4－胺基－1－六氫吡啶－)－8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯基}－3－噻吩甲醯胺
標題化合物係由碸31d 及4－六氫吡啶胺根據如上所述亞碸/碸置換反應之一般程序製備。經由逆相HPLC純化濃縮之反應混合物，得到呈淺黃褐色粉末之所欲化合物(0.041公克，32%)。HPLC顯示物質有>95%純度(m.p.183.8－187.9)：LC－MSm /z 573(M＋H)＋ ,1.79分鐘(滯留時間)。
實例33
3－[2－[(2－胺基乙基)(甲基)胺基]－8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－ N －(4－氟苯基)－4－甲基苯甲醯胺
將N－甲基－1,2－乙二胺(0.044毫升，0.5毫莫耳)加入3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基亞磺醯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基]－N－(4－氟苯基)－4－甲基苯甲醯胺(50毫克，0.09毫莫耳)於THF(5毫升)之溶液中。使所得混合物在室溫下攪拌隔夜，在真空下濃縮混合物。急驟層析(90% CH2 Cl2 /7% MeOH/3% NH4 OH)接著提供標題化合物(8.0毫克，16%)。LC－MS(ES)m/z 559(M＋H)＋ ；1 H－NMR(MeOD)δ 2.35(s,3H),2.65(m,1H),2.86(m,1H),2.92(m,1H),3.26(m,1H),3.35(m,1H),3.40(m,1H),3.77(m,1H),6.36(d,1H),7.14(m,2H),7.25(m,2H),7.52(d,1H),7.59(d,1H),7.62(m,1H),7.71(m,2H),7.92(s,1H),8.06(d,1H)。
實例34
3－{8－(2,6－二氟苯基)－2－[[3－(二甲基胺基)丙基](甲基)胺基]－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－4－甲基－ N －(1－甲基乙基)苯甲醯胺
標題化合物係由3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－d ]嘧啶－4－基]－4－甲基苯甲酸經由進行實例19之方法製備，其使用2－丙胺於醯胺之形成及N,N,N'－三甲基－1,3－丙二胺於置換反應(88%)。
LC－MS(ES)m/z 549(M＋H)＋ ；1 H－NMR(MeOD)δ 1.27(d,6H),1.60(m,1H),1.80(m,1H),2.06(m,1H),2.22(m,6H),2.33(m,4H),2.86(m,1H),3.19(m,2H),3.40(m,1H),3.70(m,1H),4.30(m,1H),6.00(m,1H),6.33(d,1H),7.10(t,2H),7.30(m,2H),7.42(d,1H),7.48(m,1H),7.66(s,1H),7.85(d,1H)。
實例35
N －[3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基苯基]－3－噻吩甲醯胺
將N－[4－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)苯基]－3－噻吩甲醯胺(53.9毫克，0.157毫莫耳)及K2 CO3 (58.0毫克，0.420毫莫耳)加入4－氯－2－(2－羥基－1－羥基甲基－乙基胺基)－8－(2,4－二氟－苯基)－8H－吡啶并[2,3－d]嘧啶－7－酮(40.0毫克，0.105毫莫耳)於二烷/H2 O(3：1,4.8毫升)之溶液中。以氮氣鼓入所得混合物中5分鐘，接著加入Pd(PPh3 )4 (2.4毫克，0.0021毫莫耳)。將反應管嘧封且於"Smith Creator"(微波，150℃)中加熱約15分鐘。將混合物在真空下濃縮。急驟層析(EtOAc/己烷，3：1)接著提供標題化合物(50.0毫克，85%)：LC－MS(ES)m /z 564(M＋H)＋ ，1 H－NMR(MeOD)δ 2.24(s,3H),3.63(m,5H),6.38(m,1H),7.22(m,2H),7.39(d,1H),7.65(m,6H),8.24(s,1H)。
實例36
N －環丙基－3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]－胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基苯甲醯胺
化合物係由4－氯－8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}吡啶并[2,3－d ]嘧啶－7(8H )－酮經由進行實例35之方法製備，其使用3－N－環丙基－4－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)苯甲醯胺於鈴木偶合反應(29.6毫克，55%)：LC－MS(ES)m /z 522(M＋H)＋ ,1 H－NMR(MeOD)δ 0.65(m,2H),0.81(m,2H),2.31(s,3H),2.87(m,1H),3.64(m,5H),6.39(m,1H),7.25(m,2H),7.45(d,1H),7.51(d,1H),7.59(m,1H),7.78(m,1H),7.91(m,1H)。
實例37
N －[3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基苯基]－3－異喹啉甲醯胺三氟乙酸酯 37a)4－(5－胺基－2－甲基－苯基)－8－(2,6－二氟－苯基)－2－(2－羥基－1－羥基甲基－乙基胺基)－8H－吡啶并[2,3－d]嘧啶－7－酮
標題化合物係由4－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二硼烷－2－基)苯胺經由實例18e之方法製備。
37b)－ N －[3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基苯基]－3－異喹啉甲醯胺三氟乙酸酯
將於DMF(250微升)之HATU(38.02毫克，0.1毫莫耳，1.5當量)加入異喹啉－3－甲酸(11.5毫克，0.066毫莫耳，1當量)，然後加入DIPEA(34.84微升，0.2毫莫耳，3當量)。接著使所得混合物放置約5分鐘，之後加入4－(5－胺基－2－甲基－苯基)－8－(2,6－二氟－苯基)－2－(2－羥基－1－羥基甲基－乙基胺基)－8H－吡啶并[2,3－d]嘧啶－7－酮(30.23毫克，0.066毫莫耳，1當量)。將所得混合物搖盪以確保試劑有效混合、然後使其放置隔夜，接著於真空下除去溶劑。將殘留物溶於甲醇中且接著置於胺基丙基SPE、以甲醇沖洗管柱。然後將來自SPE之洗出物以NaOH(2 M，200微升)處理，且使混合物放置約1小時。此接著以HCl(2M，200微升)處理、然後在真空下除去溶劑。藉由MDAP純化殘留物。LC－MSm /z 609(M＋H)＋ ,3.31分鐘(滯留時間)。
實例38
6－氯－ N －[3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]－胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基苯基]－3－吡啶甲醯胺三氟乙酸酯
標題化合物係由6－氯－3－吡啶甲酸經由進行實例37b之方法製備：LC－MSm /z 593(M＋H)＋ ,2.99分鐘(滯留時間)。
實例39
N －[3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基苯基]－2－羥基－1－萘甲醯胺三氟乙酸酯
標題化合物係由2－羥基－1－萘甲酸經由進行實例37b之方法製備：LC－MSm /z 624(M＋H)＋ ,3.37分鐘(滯留時間)。
實例40
N －[3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基苯基]－4－氟－1－萘甲醯胺三氟乙酸酯
標題化合物係由4－氟－1－萘甲酸經由進行實例37b之方法製備：LC－MSm /z 626(M＋H)＋ ,3.32分鐘(滯留時間)。
實例41
N －[3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基苯基]－5－甲基－2－吡 甲醯胺三氟乙酸酯
標題化合物係由5－甲基－2－吡甲酸經由進行實例37b之方法製備：LC－MSm /z 574(M＋H)＋ ,2.86分鐘(滯留時間)。
實例42
N －[3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基苯基]－1 H －吲哚－5－甲醯胺三氟乙酸酯
標題化合物係由1H －吲哚－5－甲酸經由進行實例37b之方法製備：LC－MSm /z 597(M＋H)＋ ,3.06分鐘(滯留時間)。
實例43
3－胺基－ N －[3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]－胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基苯基]苯甲醯胺三氟乙酸酯
標題化合物係由3－胺基苯甲酸經由進行實例37b之方法製備：LC－MSm /z 573(M＋H)＋ ,2.77分鐘(滯留時間)。
實例44
N －[3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基苯基]－1 H －吲哚－7－甲醯胺三氟乙酸酯
標題化合物係由1H －吲哚－7－甲酸經由進行實例37b之方法製備：LC－MSm /z 597(M＋H)＋ ,3.27分鐘(滯留時間)。
實例45
N －[3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基苯基]－2－(3－甲基苯基)乙醯胺三氟乙酸酯
標題化合物係由(3－甲基苯基)乙酸經由進行實例37b之方法製備：LC－MSm /z 586(M＋H)＋ ,3.15分鐘(滯留時間)。
實例46
N －[3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基苯基]－3,4－二甲基苯甲醯胺三氟乙酸酯
標題化合物係由3,4－二甲基苯甲酸經由進行實例37b之方法製備：LC－MSm /z 586(M＋H)＋ ,3.25分鐘(滯留時間)。
實例47
N －[3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基苯基]－3－氟－4－甲基苯甲醯胺三氟乙酸酯
標題化合物係由3－氟－4－甲基苯甲酸經由進行實例37b之方法製備：LC－MSm /z 590(M＋H)＋ ,3.23分鐘(滯留時間)。
實例48
N －[3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基苯基]－3,5－di羥基－4－甲基苯甲醯胺三氟乙酸酯
標題化合物係由3,5－二羥基－4－甲基苯甲酸經由進行實例37b之方法製備：LC－MSm /z 604(M＋H)＋ ,2.88分鐘(滯留時間)。
實例49
2－(2,3－二氟苯基)－ N －[3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基苯基]乙醯胺三氟乙酸酯
標題化合物係由(2,3－二氟苯基)乙酸經由進行實例37b之方法製備：LC－MSm /z 608(M＋H)＋ ,3.12分鐘(滯留時間)。
實例50
2－(3,5－二氟苯基)－ N －[3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基苯基]乙醯胺三氟乙酸酯
標題化合物係由(3,5－二氟苯基)乙酸經由進行實例37b之方法製備：LC－MSm /z 608(M＋H)＋ ,3.17分鐘(滯留時間)。
實例51
N －[3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基苯基]－1－甲基－1 H －咪唑－4－甲醯胺三氟乙酸酯
標題化合物係由1－甲基－1H －咪唑－4－甲酸經由進行實例37b之方法製備：LC－MSm /z 562(M＋H)＋ ,2.65分鐘(滯留時間)。
實例52
4－[(3－{[3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]密啶－4－基)－4－甲基苯基]胺基}－3－酮基丙基)胺基]－4－酮基丁酸三氟乙酸酯
標題化合物係由3－(2,5－二酮基－1－吡咯啶基)－丙酸經由進行實例37b之方法製備：LC－MSm /z 607(M＋H)＋ ,2.56分鐘(滯留時間)。
實例53
N －[3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基苯基]－1 H －吡唑－3－甲醯胺三氟乙酸酯
標題化合物係由1H －吡唑－3－甲酸經由進行實例37b之方法製備：LC－MSm /z 548(M＋H)＋ ,2.74分鐘(滯留時間)。
實例54
N －[3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基苯基]－2－噻吩甲醯胺三氟乙酸酯
標題化合物係由2－噻吩甲酸經由進行實例37b之方法製備：LC－MSm /z 564(M＋H)＋ ,3.03分鐘(滯留時間)。
實例55
N －[3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－羥基－1－(羥基甲基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基苯基]－2－[(2,2,2－三氟乙基)氧基]乙醯胺三氟乙酸酯
標題化合物係由[(2,2,2－三氟乙基)氧基]乙酸經由進行實例37b之方法製備：LC－MSm /z 594(M＋H)＋ ,2.96分鐘(滯留時間)。
實例56
3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－(甲基胺基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基－ N －丙基苯甲醯胺56a)4－甲基－N－丙基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二 硼烷－2－基)－苯甲醯胺
將於DMF(5毫升)之HBTU(642毫克，2毫莫耳，1當量)加入4－甲基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二硼烷－2－基)－苯甲酸(524毫克，2毫莫耳，1當量)中。然後加入100微升部份之DIPEA(700微升，4毫莫耳，2當量)。經10分鐘後，接著加入丙基胺(328微升，4毫莫耳，2當量)且使混合物在室溫下攪拌隔夜，然後在真空下除去溶劑。之後將殘留物溶於氯仿中且藉由胺基丙基SPE純化：LC－MSm /z 304(M＋H)＋ ,3.37分鐘(滯留時間)。
56b)3－[8－(2,6－二氟－苯基)－2－甲基硫烷基－7－酮基－7,8－二氫－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基]－4－甲基－N－丙基－苯甲醯胺
將於水(1.5毫升)之碳酸氫鈉(148毫克，1.76毫莫耳，3當量)加入4－氯－8－(2,6－二氟－苯基)－2－甲基硫烷基－8H－吡啶并[2,3－d]嘧啶－7－酮(200毫克，0.589毫莫耳，1當量)及4－甲基－N－丙基－3－(4,4,5,5－四甲基－[1,3,2]二硼烷－2－基)－苯甲醯胺(268毫克，0.883毫莫耳，1.5當量)於異丙醇(6毫升)中。將反應混合物接著以氮氣清洗且之後加入四(三苯基膦)－鈀(0)(34毫克，0.029毫莫耳，5莫耳%)。然後將混合物加熱至約80℃隔夜，接著使混合物冷卻至室溫，之後在真空下除去溶劑。然後在Flashmaster 2T M 上純化：LC－MSm /z 481(M＋H)＋ ,3.34分鐘(滯留時間)。
56c)3－[8－(2,6－二氟－苯基)－2－甲磺醯基－7－酮基－7,8－二氫－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基]－4－甲基－N－丙基－苯甲醯胺
將3－[8－(2,6－二氟－苯基)－2－甲基硫烷基－7－酮基－7,8－二氫－吡啶并[2,3－d]嘧啶－4－基]－4－甲基－N－丙基－苯甲醯胺(204毫克，0.426毫莫耳，1當量)懸浮於乙腈(6毫升)中。將懸浮液加入於水(3毫升)之Oxone(786毫克，1.28毫莫耳，3當量)的攪拌懸浮液。使所得混合物在約40℃下攪拌隔夜，然後將反應混合物於二氯甲烷及偏亞硫酸鈉(10%水溶液)之間分開。使層分離、接著有機層於硫酸鎂上乾燥、過濾且接著蒸發，獲得標題化合物：LC－MSm /z 513(M＋H)＋ ,2.9分鐘(滯留時間)。
56d)3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－(甲基胺基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基－ N －丙基苯甲醯胺
標題化合物係由來自實例56c之化合物及(2－胺基乙基)甲基胺經由進行實例31e之方法製備：LC－MSm /z 507(M＋H)＋ ,2.31分鐘(滯留時間)。
實例57
3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－(甲基胺基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基－ N －(1－甲基乙基)苯甲醯胺
標題化合物係經由進行實例56之方法、使用2－丙胺於醯胺之形成及(2－胺基乙基)甲基胺於置換反應而製備：LC－MSm /z 507(M＋H)＋ ,2.3分鐘(滯留時間)。
實例58
N －環戊基－3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－(甲基胺基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基苯甲醯胺
標題化合物係經由進行實例56之方法、使用環戊胺於醯胺之形成及(2－胺基乙基)甲基胺於置換反應而製備：LC－MSm /z 533(M＋H)＋ ,2.43分鐘(滯留時間)。
實例59
3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－(甲基胺基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基－ N －(苯基甲基)苯甲醯胺
標題化合物係經由進行實例56之方法、使用苯甲基胺於醯胺之形成及(2－胺基乙基)甲基胺於置換反應而製備：LC－MSm /z 555(M＋H)＋ ,2.48分鐘(滯留時間)。
實例60
3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－(甲基胺基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－ N －(4－氟苯基)－4－甲基苯甲醯胺
標題化合物係經由進行實例56之方法、使用4－氟苯胺於醯胺之形成及(2－胺基乙基)甲基胺於置換反應而製備：LC－MSm /z 559(M＋H)＋ ,2.55分鐘(滯留時間)。
實例61
3－(8－(2,6－二氟苯基)－2－{[2－(甲基胺基)乙基]胺基}－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基)－4－甲基－ N －1,3－噻唑－2－基苯甲醯胺
標題化合物係經由進行實例56之方法、使用1,3－噻唑－2－胺於醯胺之形成及(2－胺基乙基)甲基胺於置換反應而製備：LC－MSm /z 548(M＋H)＋ ,2.41分鐘(滯留時間)。
實例62
3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－4－甲基－ N －(1－甲基乙基)苯甲醯胺
標題化合物係經由進行實例56之方法、使用2－丙胺於醯胺之形成及2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶胺於置換反應而製備：LC－MSm /z 589(M＋H)＋ ,2.46分鐘(滯留時間)。
實例63
3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－4－甲基－ N －丙基苯甲醯胺
標題化合物係經由進行實例56之方法、使用丙胺於醯胺之形成及2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶胺於置換反應而製備：LC－MSm /z 589(M＋H)＋ ,2.47分鐘(滯留時間)。
實例64
N －環戊基－3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－4－甲基苯甲醯胺
標題化合物係經由進行實例56之方法、使用環戊胺於醯胺之形成及2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶胺於置換反應而製備：LC－MSm /z 615(M＋H)＋ ,2.58分鐘(滯留時間)。
實例65
3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－4－甲基－ N －(苯基甲基)苯甲醯胺
標題化合物係經由進行實例56之方法、使用苯甲基胺於醯胺之形成及2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶胺於置換反應而製備：LC－MSm /z 637(M＋H)＋ ,2.63分鐘(滯留時間)。
實例66
3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－ N －(4－氟苯基)－4－甲基苯甲醯胺
標題化合物係經由進行實例56之方法、使用4－氟苯胺於醯胺之形成及2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶胺於置換反應而製備：LC－MSm /z 641(M＋H)＋ ,2.71分鐘(滯留時間)。
實例67
3－{8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－2－[(2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶－)胺基]－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－4－甲基－ N －1,3－噻唑－2－基苯甲醯胺
標題化合物係經由進行實例56之方法、使用1,3－噻唑－2－胺於醯胺之形成及2,2,6,6－四甲基－4－六氫吡啶胺於置換反應而製備：LC－MSm /z 630(M＋H)＋ ,2.57分鐘(滯留時間)。
實例68
3－[2－(4－胺基－1－六氫吡啶－)－8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－4－甲基－ N －(1－甲基乙基)苯甲醯胺
標題化合物係經由進行實例56之方法、使用2－丙胺於醯胺之形成及4－六氫吡啶胺於置換反應而製備：LC－MSm /z 533(M＋H)＋ ,2.42分鐘(滯留時間)。
實例69
3－[2－(4－胺基－1－六氫吡啶－)－8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－4－甲基－ N －丙基苯甲醯胺
標題化合物係經由進行實例56之方法、使用丙胺於醯胺之形成及4－六氫吡啶胺於置換反應而製備：LC－MSm /z 533(M＋H)＋ ,2.43分鐘(滯留時間)。
實例70
3－[2－(4－胺基－1－六氫吡啶－)－8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－ N －環戊基－4－甲基苯甲醯胺
標題化合物係經由進行實例56之方法、使用環戊基胺於醯胺之形成及4－六氫吡啶胺於置換反應而製備：LC－MSm /z 559(M＋H)＋ ,2.53分鐘(滯留時間)。
實例71
3－[2－(4－胺基－1－六氫吡啶－)－8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－4－甲基－ N －(苯基甲基)苯甲醯胺
標題化合物係經由進行實例56之方法、使用苯甲基胺於醯胺之形成及4－六氫吡啶胺於置換反應而製備：LC－MSm /z 581(M＋H)＋ ,2.59分鐘(滯留時間)。
實例72
3－[2－(4－胺基－1－六氫吡啶－)－8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－ N －(4－氟苯基)－4－甲基苯甲醯胺
標題化合物係經由進行實例56之方法、使用4－氟苯胺於醯胺之形成及4－六氫吡啶胺於置換反應而製備：LC－MSm /z 585(M＋H)＋ ,2.67分鐘(滯留時間)。
實例73
3－[2－(4－胺基－1－六氫吡啶－)－8－(2,6－二氟苯基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－4－甲基－ N －1,3－噻唑－2－基苯甲醯胺
標題化合物係經由進行實例56之方法、使用1,3－噻唑－2－胺於醯胺之形成及4－六氫吡啶胺於置換反應而製備：LC－MSm /z 574(M＋H)＋ ,2.53分鐘(滯留時間)。
實例74
3－{8－(2,6－二氟苯基)－2－[(1 H －咪唑－2－基甲基)胺基]－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－4－甲基－ N －(1－甲基乙基)苯甲醯胺
標題化合物係經由進行實例56之方法、使用2－丙胺於醯胺之形成及(1H －咪唑－2－基甲基)胺氫氯酸鹽於置換反應而製備：LC－MSm /z 530(M＋H)＋ ,2.25分鐘(滯留時間)。
實例75
3－{8－(2,6－二氟苯基)－2－[(1 H －咪唑－2－基甲基)胺基]－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－4－甲基－N－丙基苯甲醯胺
標題化合物係經由進行實例56之方法、使用丙胺於醯胺之形成及(1H －咪唑－2－基甲基)胺氫氯酸鹽於置換反應而製備：LC－MSm /z 530(M＋H)＋ ,2.26分鐘(滯留時間)。
實例76
N －環戊基－3－{8－(2,6－二氟苯基)－2－[(1 H －咪唑－2－基甲基)胺基]－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－4－甲基苯甲醯胺
標題化合物係經由進行實例56之方法、使用環戊基胺於醯胺之形成及(1H －咪唑－2－基甲基)胺氫氯酸鹽於置換反應而製備：LC－MSm /z 556(M＋H)＋ ,2.38分鐘(滯留時間)。
實例77
3－{8－(2,6－二氟苯基)－2－[(1 H －咪唑－2－基甲基)胺基]－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－4－甲基－ N －(苯基甲基)苯甲醯胺
標題化合物係經由進行實例56之方法、使用苯甲基胺於醯胺之形成及(1H －咪唑－2－基甲基)胺氫氯酸鹽於置換反應而製備：LC－MSm /z 578(M＋H)＋ ,2.44分鐘(滯留時間)。
實例78
3－{8－(2,6－二氟苯基)－2－[(1 H －咪唑－2－基甲基)胺基]－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－ N －(4－氟苯基)－4－甲基苯甲醯胺
標題化合物係經由進行實例56之方法、使用4－氟苯胺於醯胺之形成及(1H －咪唑－2－基甲基)胺氫氯酸鹽於置換反應而製備：LC－MSm /z 582(M＋H)＋ ,2.52分鐘(滯留時間)。
實例79
3－{8－(2,6－二氟苯基)－2－[(1 H －咪唑－2－基甲基)胺基]－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基}－4－甲基－ N －1,3－噻唑－2－基苯甲醯胺79a)3－[8－(2,6－二氟苯基)－2－(甲基硫基)－7－酮基－7,8－二氫吡啶并[2,3－ d ]嘧啶－4－基]－4－甲基－ N －1,3－噻唑－2－基苯甲醯胺

Claims (13)

  1. 一種化合物，其係選自由下列組成之群組：3-[2-{[3-(二乙基胺基)丙基]胺基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-酮基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基-N -(1-甲基乙基)苯甲醯胺；N -環丙基-3-[2-{[3-(二乙基胺基)丙基]胺基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-酮基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基苯甲醯胺；3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H -咪唑-2-基甲基)胺基]-7-酮基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-4-基}-4-甲基-N -1,3-噻唑-2-基苯甲醯胺；或其鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為3-[2-{[3-(二乙基胺基)丙基]胺基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-酮基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基-N -(1-甲基乙基)苯甲醯胺，或其鹽。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為N -環丙基-3-[2-{[3-(二乙基胺基)丙基]胺基}-8-(2,6-二氟苯基)-7-酮基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-4-基]-5-氟-4-甲基苯甲醯胺，或其鹽。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係為3-{8-(2,6-二氟苯基)-2-[(1H -咪唑-2-基甲基)胺基]-7-酮基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d ]嘧啶-4-基}-4-甲基-N -1,3-噻唑-2-基苯甲醯胺，或其鹽。
  5. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物、或其醫藥上可接受之鹽，與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑摻合。
  6. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其適用於經靜脈內、肌內、皮下、鼻內、經口吸入、直腸內、陰道內或腹膜內方式投藥。
  7. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其適用於經口或鼻吸入投藥。
  8. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其適用於局部投藥。
  9. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組成物，其用於治療、包括預防於需要其之哺乳動物中CSBP/RK/p38激酶媒介的疾病。
  10. 根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該CSBP/RK/p38激酶媒介的疾病係為乾癬性關節炎、雷特氏症候群(Reiter's syndrome)、痛風、風疹關節炎、急性滑膜炎、類風濕關節炎、類風濕脊椎炎、骨關節炎、痛風關節炎及其他關節炎病症、敗血症、敗血性休克、內毒性休克、中毒休克症候群、腦瘧疾、腦膜炎、缺血性與出血性中風、神經創傷/封閉性頭部傷害、氣喘、成人呼吸窘迫症候群、慢性肺部發炎疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、矽肺、肺結節病、骨再吸收疾病、骨質疏鬆症、再狹窄、心臟、腦與腎再灌流傷害、充血性心臟衰竭、冠狀動脈繞道移植(CABG)手術、血栓形成、腎小球腎炎、慢性腎衰竭、糖 尿病、糖尿病視網膜病變、黃斑病變、移植物對抗宿主反應、同種移植排斥、克隆氏(Crohn’s)症、潰瘍性結腸炎、神經退化疾病、肌肉退化、動脈粥樣硬化、糖尿病視網膜病變、黃斑病變、腫瘤生長與轉移、血管生成疾病、流行性感冒病毒所誘發肺炎、濕疹、接觸性皮膚炎、乾癬、曬傷、或結膜炎。
  11. 根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該CSBP/RK/p38激酶媒介的疾病係為格蘭氏陰性菌敗血症。
  12. 根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該CSBP/RK/p38激酶媒介的疾病係為發炎性腸部疾病。
  13. 根據申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中該CSBP/RK/p38激酶媒介的疾病係為需要其之哺乳動物中風疹關節炎、急性滑膜炎、類風濕關節炎、類風濕脊椎炎、骨關節炎、或痛風關節炎。
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