JP2004203751A

JP2004203751A - 置換６，６−ヘテロ二環式誘導体

Info

Publication number: JP2004203751A
Application number: JP2002371663A
Authority: JP
Inventors: Yuhpyng Liang Chen; チェン，ユーピン・リャン
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 2002-12-24
Filing date: 2002-12-24
Publication date: 2004-07-22

Abstract

【課題】アルツハイマー病及び肥満症に有用なコルチコトロピン放出因子（ホルモン）ＣＲＦ（ＣＲＨ）アンタゴニストの提供。
【解決手段】下記式Ｉを有する置換６，６−ヘテロ二環式誘導体それらを含有する医薬組成物であり、例えば、８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３ｂ］ピラジン−２−オン等がある。

［式中ＡはＮ又はＣＲ^７、ＢはＮＲ^１Ｒ^２，ＣＲ^１Ｒ^２Ｒ^１０，ＯＣＲ^１Ｒ^２Ｒ^１０等を，ＧはＮ又はＣＲ^４を，ＫはＯ，Ｓ，Ｃ＝ＯＣＲ^６Ｒ^１２，ＮＲ^５等を，Ｄ，ＥはＣ＝Ｏ，Ｓ，Ｏ，ＣＲ^４Ｒ^６，ＮＲ^８等を示す。］
【選択図】なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、薬学的に活性な置換６，６−ヘテロ二環式誘導体、それらを含有する医薬組成物およびそれらのコルチコトロピン放出因子アンタゴニスト活性を必要とする対象に対してそれらを投与する方法に関する。
【０００２】
この件で請求の範囲に記載された置換複素環式誘導体は、コルチコトロピン放出因子（ホルモン）ＣＲＦ（ＣＲＨ）アンタゴニストとしての活性を示す。
【０００３】
【従来の技術】
ＣＲＦアンタゴニストは、米国特許第4,605,642号および同第5,063,245号においてペプチドおよびピラジリノンに関してそれぞれ記載されている。それらは、次においても論評されている。米国を指定し、1995年６月６日出願のおよび1995年12月14日公開のＰＣＴ特許出願第PCT/IB95/00439号；米国を指定し、1995年５月18日出願のおよび1995年12月21日公開のＰＣＴ特許出願第PCT/IB95/00373号；1993年11月12日にＰＣＴで出願され且つ1995年６月14日に米国国内段階に提出された米国特許出願第08/448,539号；1993年10月12日出願のおよび1995年４月20日公開のＰＣＴ特許出願第WO 95/10506号、および1993年11月26日にＰＣＴで出願され且つ1995年７月24日に米国国内移行された米国特許出願第08/481,413号；1995年４月19日出願の米国特許出願第08/254,820号；1995年12月８日出願の米国予備特許出願第60/008,396号；および1995年11月８日出願の米国予備特許出願第60/006,333号。前述の特許出願は全て、本明細書中にそのまま援用される。
【０００４】
ＣＲＦアンタゴニストの重要性は、文献で、例えば、Ｐ．ブラック（Black），Scientific American SCIENCE & MEDICINE,1995,16-25頁；Ｔ．ロヴェンバーグ（Lovenberg）ら，Current Pharmaceutical Design,1995,1,305-316；および上で論及されている米国特許第5,063,245号で記載されている。ＣＲＦアンタゴニストが有する種々の活性についての最新の概略は、本明細書中に援用されてもいる、Ｍ．Ｊ．オーエンス（Owens）ら，Pharm.Rev.,43巻，425-473頁（1991）で見出される。これら二つのおよび他の文献で記載された研究に基づき、ＣＲＦアンタゴニストは、広範囲のストレス関連疾患、うつ病、大うつ病障害、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、小児虐待に誘発されたうつ病、分娩後うつ病、気分変調、双極性障害および循環気質などの気分障害；慢性疲労症候群；神経性食欲不振および大食症などの摂食障害；全般性不安障害；恐慌性障害；恐怖症；強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、線維筋肉痛などの疼痛知覚；頭痛；胃腸疾患；出血性ストレス；潰瘍；ストレスに誘発された精神病エピソード；発熱；下痢；術後腸閉塞、結腸過敏症；過敏腸症候群；クローン病；痙攣性結腸；慢性関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症性疾患；痛み；喘息：乾癬；アレルギー；骨粗鬆症；早産；高血圧症、うっ血性心不全；睡眠障害；アルツハイマー病、アルツハイマー型の老年痴呆、多発脳梗塞性痴呆、パーキンソン病およびハンティングトン病などの神経変性疾患；頭部外傷；虚血性ニューロン損傷；興奮毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；脊髄外傷；心理社会的小人症；甲状腺機能正常な病的症候群；抗下痢ホルモン異常症候群；肥満症；化学薬品依存および嗜癖；薬物およびアルコール離脱症状；不妊症、癌；不妊症；筋痙攣；尿失禁；低血糖症、およびストレスに誘発された免疫機能不全、免疫抑制およびヒト免疫不全ウイルス感染を含めた免疫機能不全；およびヒトおよび動物のストレスに誘発された感染の治療において有効である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の化合物は、ＣＲＨ結合タンパク質の阻害剤であるとも考えられ、したがって、このようなタンパク質を阻害することによって影響されうるまたは促進されうる疾患の治療において有用である。このような疾患の例は、アルツハイマー病および肥満症である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式
【０００７】
【化４】

［式中、破線は任意の二重結合を表わし；
Ａは窒素またはＣＲ７であり；
Ｂは、−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１１）Ｒ１、−ＮＨＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＯＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＳＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＣＲ２Ｒ１０ＮＨＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＯＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＳＲ１または−ＣＯＲ２であり；
Ｇは、窒素若しくはＣＲ４であり且つそれが結合している全ての原子に対して単結合しているかまたはＧは炭素であり且つＫに対して二重結合していて；
Ｋは、ＧまたはＥに対して二重結合している場合、窒素若しくはＣＲ６であり、または両方の隣接する環原子に対して単結合している場合、Ｋは、酸素、硫黄、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＲ６Ｒ１２若しくはＮＲ８であり、またはＫは２原子スペーサーであり、この場合、そのスペーサーの２個の環原子の一方は酸素、窒素、硫黄、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＲ６Ｒ１２、ＮＲ６またはＣＲ６であり、そしてもう一方はＣＲ６Ｒ１２またはＣＲ９であり；
ＤおよびＥは、それぞれ独立して、両方の隣接する環原子に対して単結合している場合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、硫黄、酸素、ＣＲ４Ｒ６若しくはＮＲ８であり、またはそれが隣接する環原子に対して二重結合している場合、窒素若しくはＣＲ４であり；
Ｄ、Ｅ、ＫおよびＧを含有する６員または７員環は、１〜３個の二重結合、酸素、窒素および硫黄より選択される０〜２個のヘテロ原子、および０〜２個のＣ＝Ｏ基またはＣ＝Ｓ基を含有していてよく、この場合、このような基の炭素原子は環の一部分であり、そして酸素原子および硫黄原子は環上の置換基であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、場合により、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているものであり、ここにおいて、前述の基Ｒ１中のＣ１−Ｃ４アルキル基はそれぞれ、場合により、１個または２個の二重結合または三重結合を含有していてよく；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１２アルキルであって、場合により、１〜３個の二重結合または三重結合を含有していてよいもの；アリールまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）アリールであって、そのアリールおよびその（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）アリールのアリール残基が、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリルおよびベンズオキサゾリルより選択されるもの；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）であって、そのシクロアルキルおよびその（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）の５〜８員シクロアルキル残基の炭素原子の１個または２個は、場合によりおよび独立して、酸素若しくは硫黄原子でまたはＮＺ（式中、Ｚは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはベンジルである）で置換されていてよいものであり、そしてここにおいて、前述の基Ｒ２はそれぞれ、場合により、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルより独立して選択される１〜３個の置換基で、またはＣ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）より選択される１個の置換基で置換されていてよく；
−ＮＲ１Ｒ２または−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１０は、飽和した３〜８員環より選択される環を形成してよく、それらの５〜８員環は、場合により、１個または２個の二重結合を含有していてよく、そしてここにおいて、このような５〜８員環の環炭素原子の１個または２個は、場合によりおよび独立して、酸素若しくは硫黄原子でまたはＮＺ２（式中、Ｚ２は、水素、ベンジルまたはＣ１−Ｃ４アルキルである）で置換されていてよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−Ｃ２アルキルより選択され；
炭素原子に対して結合しているＲ４およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）より選択され、ここにおいて、前述の基Ｒ４およびＲ６中のＣ１−Ｃ２アルキル残基はそれぞれ、場合により、１個の二重結合または三重結合を含有していてよく；そして窒素原子に対して結合している場合のＲ６は、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択され；
Ｒ５は、置換フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルであり、ここにおいて、前述の基Ｒ５はそれぞれ、２〜４個の置換基Ｒ１３で置換されていて、それら置換基の最大３個までは、クロロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）より独立して選択されることができ、そしてそれら置換基の１個は、ブロモ、ヨード、ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）および（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨより独立して選択されることができ、そして前述の基Ｒ５中のＣ１−Ｃ４アルキル残基およびＣ１−Ｃ６アルキル残基はそれぞれ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびアセチルより独立して選択される１個または２個の置換で置換されていてよく；
Ｒ７は、水素、メチル、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモ）、ヒドロキシ、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルまたはホルミルであり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフルオロであり；そして
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
但し、式ＩのＤ、Ｅ、ＫおよびＧを含有する環には、互いに隣接する２個の二重結合は存在できないという条件付きであり；
但し、（１）Ｂが−ＮＲ¹Ｒ²であり、−ＮＲ¹Ｒ²が環を形成しないかまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成するときは、あるいは
（２）Ｂが、−ＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰であり、−ＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰が環を形成しないかまたはアリールまたはヘテロアリール環を形成するときは、あるいは
（３）Ｂが、−ＯＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰であり、ＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰がアルキルであるときは、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＫおよびＧを含有する二環式核は下記a,bまたはc：
【０００８】
【化５】

（ここで、Ｒ７は水素、メチルまたはハロであり、Ｒ４またはＲ６は水素又はアルキルであり、Ｒ５はフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、Ｒ３は水素またはアルキルである）であり得ない。しかし、式Iの化合物が、８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；またはこのような化合物の薬学的に許容しうる塩である場合を除く。］
を有する化合物およびこのような化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００９】
式Ｉの更に具体的な実施態様の例は次であり、式中、Ｘは、酸素、硫黄またはＮＲ８であり、ここにおいて、Ｒ８は上に定義の通りであり、破線はそれぞれ任意の二重結合を表わし、そして（Ｒ）ｎは０〜４個の置換基を表わし、ここにおいて、このような置換基は式Ｉの定義で上に定義された通りである。
【００１０】
【化６】

【００１１】
【化７】

【００１２】
【化８】

【００１３】
【化９】

本発明の更に具体的な実施態様には、Ｂが−ＣＨＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、−ＯＣＨＲ１Ｒ２または−ＳＣＨＲ１Ｒ２であり、そしてＲ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであって、場合により、１個のヒドロキシ基、フルオロ基、ＣＦ３基またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてよく且つ場合により１個の二重結合または三重結合を含有してよいものであり；そしてＲ２がベンジルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであって、場合により、１個の二重結合または三重結合を含有してよいものであり、ここにおいて、そのＣ１−Ｃ６アルキルおよびそのベンジルのフェニル残基は、場合により、１個のフルオロ基、ヒドロキシ基、ＣＦ３基、Ｃ１−Ｃ２アルキル基、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基またはクロロ基で置換されていてよい式Ｉを有する化合物が含まれる。
【００１４】
本発明の他の更に具体的な実施態様には、Ｂが、飽和または不飽和の５員炭素環式環を形成するＮＲ１Ｒ２またはＣＲ１Ｒ２Ｒ１０残基であるかまたはそれを含有し、ここにおいて、その環炭素原子の１個は、場合により、酸素原子または硫黄原子で置換されていてよい式Ｉを有する化合物が含まれる。
【００１５】
本発明の他の更に具体的な実施態様には、Ｒ３がメチル、エチル、クロロまたはメトキシであり；Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２が、それぞれ独立して、水素またはメチルであり；そしてＲ５が二または三置換フェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、ここにおいて、それら置換基の最大３個までは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）より独立して選択されることができ、そしてそれら置換基の１個は、−（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）−ＳＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−（Ｃ０−Ｃ１アルキレン）−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨＯ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードより独立して選択されることができ、そして前述の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基はそれぞれ、場合により、１個の二重結合または三重結合を含有してよい式Ｉを有する化合物が含まれる。
【００１６】
本発明の他の更に具体的な実施態様には、ＡがＮ、ＣＨまたはＣＣＨ３である式Ｉを有する化合物が含まれる。
本発明の他の更に具体的な実施態様には、ＧがＮである式Ｉを有する化合物が含まれる。
【００１７】
本発明の他の更に具体的な実施態様には、Ｇが炭素であり、そしてＤ、Ｅ、ＫおよびＧを含有する環がベンゾ環である式Ｉを有する化合物が含まれる。
本発明の他の更に具体的な実施態様には、ＧがＮであり；ＤがＮＨまたはＮ（メチル）であり；そしてＥ---ＫがＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２またはＣＨ２−Ｃ（Ｏ）である式Ｉを有する化合物が含まれる。
【００１８】
本発明の他の更に具体的な実施態様には、ＧがＮであり、そしてＤ---Ｅ---ＫがＣ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨまたはＣＨ＝ＣＨ−ＮＣＨ３である式Ｉを有する化合物が含まれる。
【００１９】
本発明の好ましい化合物の例は、
４−（ブチルエチルアミノ）−２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン；
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン−４−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
（１−エチルプロピル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン−４−イル］−アミン
である。
【００２０】
式Ｉを有する化合物の他の例は次である。
４−（ブチルエチルアミノ）−２，６−ジメチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（ブチルエチルアミノ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
（ブチルエチル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（プロピルエチル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（ジエチル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（１−エチルプロピル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（１−エチルプロポキシ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（ブチルエチルアミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
（ブチルエチル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（プロピルエチル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（ジエチル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（１−エチルプロピル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（１−エチルプロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン；
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−キノリン；
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン−４−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
（１−エチルプロピル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−ブロモフェニル）−キノリン−４−イル］−アミン；
４−（ブチルエチルアミノ）−２，６−ジメチル−８−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−キノリン；
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン−４−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
（１−エチルプロピル）−［２−メチル−８−（２，６−ジメチル−４−クロロフェニル）−キノリン−４−イル］−アミン；
８−（１−ヒドロキシメチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−ヒドロキシメチルプロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチルプロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−ジエチルアミノ−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（エチルプロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（ブチルエチルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−ヒドロキシメチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（１−ヒドロキシメチルプロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（１−エチルプロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−ジエチルアミノ−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（エチルプロピルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（ブチルエチルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
４−（１−ヒドロキシメチルプロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン；
４−（１−ヒドロキシメチルプロピルアミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン；
４−（１−エチルプロピルアミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン；
４−ジエチルアミノ−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン；
４−（エチルプロピルアミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン；
４−（ブチルエチルアミノ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン；
５−（１−ヒドロキシメチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
５−（１−ヒドロキシメチルプロピルアミノ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
５−（１−エチルプロピルアミノ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
５−ジエチルアミノ−５−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
５−（エチルプロピルアミノ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；および
８−（ブチルエチルアミノ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン。
【００２１】
本発明は、更に、ヒトを含めた哺乳動物における、（ａ）ＣＲＦによって誘発されるまたは促進される疾患を含むが、それらに制限されるわけではない疾患であって、ＣＲＦに拮抗することによってその治療が影響されうるまたは促進されうる上記疾患、または（ｂ）慢性関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症性疾患、痛み、喘息、乾癬およびアレルギー；全般性不安障害；恐慌性障害；恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；ストレスに誘発された睡眠障害；線維筋肉痛などの疼痛知覚；大うつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、小児虐待に誘発されたうつ病、月経前症候群に関係した気分障害および分娩後うつ病を含めたうつ病などの気分障害；気分変調；双極性障害；循環気質；慢性疲労症候群；ストレスに誘発された頭痛；癌；過敏腸症候群、クローン病；痙攣性結腸；術後腸閉塞；潰瘍；下痢；ストレスに誘発された発熱；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染；アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンティングトン病などの神経変性疾患；胃腸疾患；神経性食欲不振および大食症などの摂食障害；出血性ストレス；化学薬品依存および嗜癖（例えば、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピンまたは他の薬物への依存）；薬物およびアルコール離脱症状；ストレスに誘発された精神病エピソード；甲状腺機能正常な病的症候群；抗下痢ホルモン（ＡＤＨ）異常症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷（例えば、大脳海馬虚血などの大脳虚血）；興奮毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；ストレスに誘発された免疫機能不全（例えば、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性線維性攣縮、およびニワトリの閉込めによって誘発される機能不全、ヒツジの方向転換ストレスまたはイヌのヒト−動物相互関係に関連したストレス）を含めた免疫機能不全；筋痙攣；尿失禁；アルツハイマー型の老年痴呆；多発脳梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；高血圧症；頻拍；うっ血性心不全；骨粗鬆症；早産；および低血糖症より選択される疾患の治療、予防または抑制のための医薬組成物であって、このような疾患の治療において有効である量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明は、更に、ヒトを含めた哺乳動物における、（ａ）ＣＲＦによって誘発されるまたは促進される疾患を含むが、それらに制限されるわけではない疾患であって、ＣＲＦに拮抗することによってその治療が影響されうるまたは促進されうる疾患、または（ｂ）慢性関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症性疾患、痛み、喘息、乾癬およびアレルギー；全般性不安障害；恐慌性障害；恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；ストレスに誘発された睡眠障害；線維筋肉痛などの疼痛知覚；大うつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、小児虐待に誘発されたうつ病、月経前症候群に関係した気分障害および分娩後うつ病を含めたうつ病などの気分障害；気分変調；双極性障害；循環気質；慢性疲労症候群；ストレスに誘発された頭痛；癌；過敏腸症候群、クローン病；痙攣性結腸；術後腸閉塞；潰瘍；下痢；ストレスに誘発された発熱；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染；アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンティングトン病などの神経変性疾患；胃腸疾患；神経性食欲不振および大食症などの摂食障害；出血性ストレス；ストレスに誘発された精神病エピソード；甲状腺機能正常な病的症候群；抗下痢ホルモン（ＡＤＨ）異常症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷（例えば、大脳海馬虚血などの大脳虚血）；興奮毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；ストレスに誘発された免疫機能不全（例えば、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性線維性攣縮、およびニワトリの閉込めによって誘発される機能不全、ヒツジの方向転換ストレスまたはイヌのヒト−動物相互関係に関連したストレス）を含めた免疫機能不全；筋痙攣；尿失禁；アルツハイマー型の老年痴呆；多発脳梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；化学薬品依存および嗜癖（例えば、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピンまたは他の薬物への依存）；薬物およびアルコール離脱症状；高血圧症；頻拍；うっ血性心不全；骨粗鬆症；早産；および低血糖症より選択される疾患の治療、予防または抑制の方法であって、この治療を必要とする対象に対して、このような疾患を治療する場合に有効である量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法に関する。
【００２３】
本発明は、更に、ヒトを含めた哺乳動物の疾患または状態であって、ＣＲＨ結合タンパク質を阻害することによってその治療または予防が影響されうるまたは促進されうる疾患または状態を治療するまたは予防する方法であって、前記哺乳動物に対して、ＣＲＨ結合タンパク質阻害量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法に関する。
【００２４】
本発明は、更に、ヒトを含めた哺乳動物の疾患または状態であって、ＣＲＨ結合タンパク質を阻害することによってその治療または予防が影響されうるまたは促進されうる疾患または状態を治療するまたは予防するための医薬組成物であって、ＣＲＨ結合タンパク質阻害量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【００２５】
本発明は、式Ｉを有する化合物の光学異性体および他の立体異性体を全て包含する。このような化合物が１個またはそれ以上のキラル中心を有する場合、本発明は、ラセミ混合物、並びにこのような化合物の個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体、およびそれらの混合物を全て包含するということが理解される。
【００２６】
本発明の化合物には、１個またはそれ以上の水素原子、窒素原子または炭素原子がそれらの同位体（例えば、トリチウムまたは炭素−１４同位体）で置換されていること以外は上記のものに一致する化合物が含まれる。このような化合物は、代謝薬物動態学的研究においておよび結合検定において研究および診断用手段として有用である。
【００２７】
【発明の実施の形態】
式II〜Ｖまでを有する次の化合物は、式Ｉを有する化合物の合成における中間体として有用である。
【００２８】
【化１０】

【００２９】
【化１１】

式II〜Ｖを有する上の化合物において、Ｔは、クロロ、ブロモ、ヨードまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３であり；Ｗは、シアノ、−ＣＨＯまたは−ＣＯＯ（Ｃ０−Ｃ４アルキル）であり、そしてＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｇ、Ｒ３およびＲ５は、式Ｉに関して上に定義の通りである。
【００３０】
本発明の化合物および組成物を製造する方法を以下に記載する。次の考察および反応スキームにおいて、Ｒ１〜Ｒ１３、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｇ、Ｚ、Ｚ２、ＴおよびＷ、破線並びに構造式Ｉ、II、III、IVおよびＶは、特に断らない限り、上に定義の通りである。
【００３１】
【化１２】

【００３２】
【化１３】

【００３３】
【化１４】

【００３４】
【化１５】

【００３５】
【化１６】

【００３６】
【化１７】

【００３７】
【化１８】

【００３８】
【化１９】

Ｂが−ＮＲ１Ｒ２または−ＮＨＣＲ１Ｒ２Ｒ１１である式Ｉを有する化合物は、Ｔがクロロ、ブロモまたはヨードである式IIを有する化合物と、式ＢＨを有する化合物とを、塩基の存在下において、Ｃｕ（Ｉ）Ｘ（式中、Ｘはクロロ、ブロモまたはヨードである）などの有機金属化合物または酸（ｐ−ＴｓＯＨ（Ｔｓ＝トシル）または別の立体障害フェノールなど）または当業者に知られている等価物質を用いてまたは用いることなく反応させることによって製造できる。この反応に適した溶媒には、ＤＭＳＯ、ＮＭＰおよびＴＨＦが含まれる。過剰のＢＨは、試薬としても塩基としても用いることができる。炭酸カリウム若しくはナトリウム、トリアルキルアミン、カリウム若しくはナトリウム（Ｃ１−Ｃ４アルコキシド）または水素化ナトリウムなどの他の塩基も用いることができる。Ｒ７が、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはＣＮなどの電子吸引基である場合、その反応は、概して、ほぼ室温〜約１３０℃の温度で行われる。Ｒ７が電子吸引基でない場合、その反応温度は、概して、約５０℃〜約２７０℃でありうるし、そして圧力は、概して、約４０ｐｓｉ〜約３００ｐｓｉでありうる。圧力反応器を用いることができる。
【００３９】
或いは、式Ｉを有する化合物は、Ｔがブロモまたはヨードである式IIを有する化合物と、１当量のまたは過剰のＢＨおよび炭酸ナトリウム若しくはカリウムまたはナトリウム若しくはカリウム（Ｃ１−Ｃ４アルコキシド）などの塩基とを、Ｐｄ（ＯＡｃ）２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４などのパラジウム（II）またはパラジウム（０）触媒の存在下において、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）などのラセミまたはキラルのホスフィノ剤と一緒に反応させることによって製造できる。或いは、予め製造されたＰｄ（II）（ＢＩＮＡＰ）を、トルエン、キシレンまたはジオキサン若しくはスルホランなどの適当に不活性な（すなわち、間近の反応に関して不活性な）溶媒中においてほぼ室温〜約１８０℃の温度で、好ましくは、ほぼ還流温度で直接的に用いることができる。
【００４０】
Ｂが−ＯＣＲ１Ｒ２Ｒ１１、−ＳＣＲ１Ｒ２Ｒ１１または−ＮＨＣＲ１Ｒ２Ｒ１１である式Ｉを有する化合物は、Ｔがクロロ、ブロモまたはヨードである式IIの化合物と、式ＢＨを有する化合物とを、ＢＨを脱プロトン化することができる塩基（例えば、水素化ナトリウム若しくはカリウム、またはジイソプロピルアミドナトリウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム、ジイソフロピルアミドリチウム、ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム、ナトリウムＣ１−Ｃ４アルコキシドまたはｎ−ブチルリチウムなどの有機金属塩基）の存在下において、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、Ｃ２−Ｃ５アルコール、クロロホルム、ベンゼン、キシレン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）または上の溶媒の２種類若しくはそれ以上の混合物（例えば、ＤＭＳＯおよびＴＨＦ）などの適当な不活性溶媒中、約０℃〜約１８０℃、好ましくは、約５０℃〜約１８０℃の温度で反応させることによって製造できる。
【００４１】
Ｂが−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｃ＝ＣＲ２Ｒ１２）Ｒ１、−ＣＲ２Ｒ１１ＮＨＲ１、−ＣＲ２Ｒ１１ＯＲ１、−ＣＲ２Ｒ１１ＳＲ１または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である式Ｉを有する化合物は、下記のように、Ｗがシアノ、ホルミルまたはカルボキシである式IIIを有する化合物から製造できる。
【００４２】
Ｗがシアノである式IIIを有する化合物と基Ｒ２を含有するグリニャール試薬との反応は、Ｂが−ＣＯＲ２である式Ｉの対応する化合物を生じるであろう。更に、ＢがＣＯＲ２である式Ｉを有する化合物とＲ１を含有するグリニャール試薬との反応は、Ｂが−ＣＲ１Ｒ２ＯＨである式Ｉの対応する化合物を生じるであろう。Ｗがホルミルである式IIIを有する化合物と基Ｒ２を含有するグリニャール試薬との反応は、Ｂが−ＣＨＲ２ＯＨである式Ｉの対応する化合物を生じるであろう。上のグリニャール反応に適した溶媒には、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサンおよびグリムなどのエーテル性溶媒が含まれる。
【００４３】
Ｂが−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１１または−Ｃ（Ｃ＝ＣＲ２Ｒ１１）Ｒ１である式Ｉを有する化合物は、慣用法によって製造できる。例えば、Ｂが−ＣＲ１′Ｒ２′ＯＨ（式中、Ｒ１′およびＲ２′は、それぞれ、Ｒ１′はＲ1ではないし且つＲ２′はＲ２ではないことを除いて、Ｒ１およびＲ２として定義される）である式Ｉを有する化合物と、酢酸中の濃硫酸などの酸または水酸化（カルボキシスルファモイル）トリエチルアンモニウムメチルエステルなどのバージェス（Burgess）分子内塩との反応は、Ｂが−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１１）Ｒ１である式Ｉの化合物を生じるであろう。炭素上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）または酸化白金触媒をＣ１−Ｃ４アルカノール溶媒、酢酸エチル、ベンゼンまたはＴＨＦ中で用いる、Ｂが−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１１）Ｒ１である式Ｉの化合物の水素化は、Ｂが−ＣＨＲ１Ｒ２である式Ｉの化合物を生じるであろう。四塩化炭素などの不活性有機溶媒中における、Ｂが−ＣＲ１Ｒ２ＯＨである式Ｉの化合物と三フッ化ジエチルアミノ硫黄またはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素との反応は、それぞれ、Ｂが−ＣＲ１Ｒ２Ｆまたは−ＣＲ１Ｒ２Ｃｌである式Ｉの化合物を与えるであろう。
【００４４】
Ｃ１−Ｃ４アルカノールなどの適当な不活性溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムを用いる、Ｂが−ＣＯＲ２である式Ｉの化合物の還元は、Ｂが−ＣＨＲ２ＯＨである式Ｉの化合物を生じるであろう。水素化ナトリウム（ＮａＨ）などの塩基の存在において、ＤＭＦ、エーテル、ＤＭＳＯ、ジオキサンまたはＴＨＦなどの不活性有機溶媒中、ほぼ室温でアルキルハライド（ヨウ化アルキルなど）を用いる、Ｂが−ＣＨＲ２ＯＨである式Ｉの化合物のアルキル化は、Ｂが−ＣＨＲ２ＯＲ１である式Ｉの対応する化合物を生じるであろう。
【００４５】
Ｂが−ＣＲ２Ｒ１０ＮＨＲ１である式Ｉを有する化合物は、Ｃ１−Ｃ４アルカノールまたは酢酸などの適当な不活性溶媒中において適当なアミンまたは還元剤（水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたは四水素化アルミニウムリチウムなど）を用いる、Ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である式Ｉの対応する化合物の還元的アミノ化などの慣用法によって製造できる。
【００４６】
Ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である式Ｉの化合物の、Ｂが−Ｃ（Ｓ）Ｒ２である式Ｉの化合物への変換は、当該技術分野において周知の標準法を用いて（例えば、ローソン（Lawesson's）試薬または五硫化二リン（Ｐ２Ｓ５）を用いて）行うことができる。（Ｃ１−Ｃ４）アルカノール中の水素化ホウ素ナトリウムまたはＴＨＦ若しくはエーテル中の四水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤をほぼ室温〜ほぼ還流温度の温度で用いる、Ｂが−Ｃ（Ｓ）Ｒ２である式Ｉの化合物の還元は、Ｂが−ＣＨＲ２ＳＨである式Ｉの対応する化合物を与える。ＤＭＦのような不活性溶媒中の水素化ナトリウムなどの塩基の存在下においてほぼ室温〜ほぼ還流温度の温度でアルキルハライド（ヨウ化アルキルなど）を用いる、Ｂが−ＣＨＲ２ＳＨである式Ｉの化合物のアルキル化は、Ｂが−ＣＨＲ２ＳＲ１である式Ｉの対応する化合物を与えるであろう。
【００４７】
式IIを有する化合物は、下記のように式IVまたはＶを有する化合物から製造できる。
Ｔがクロロ、ブロモまたはヨードである式IIを有する化合物は、式IVを有する化合物と、Ｔがクロロ、ブロモまたはヨードである１当量〜過剰のＰＯＴ３とを、ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アニリン、好ましくは、ジエチルアニリンの存在下または不存在下において、溶媒（ジクロロエタン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはアセトアミドなど）を用いてまたは用いることなく、ほぼ室温〜約１８０℃、好ましくは、約１００℃〜約１５０℃の温度で反応させることによって製造できる。或いは、Ｔがクロロ、ブロモまたはヨードである式IIを有する化合物は、Ｔが−ＯＳＯ２ＣＦ３である式IIの対応する化合物と、ハロゲン化ナトリウム若しくはカリウムとを、スルホラン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはアセトニトリルなどの適当な不活性溶媒中、約６０℃〜約１８０℃の温度で反応させることによって製造できる。Ｔが−ＯＳＯ２ＣＦ３である式IIの化合物は、式IVを有する化合物とＴｆ２Ｏとを、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下において、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサン、エーテルまたはトルエンなどの適当な不活性溶媒中、約０℃〜約５０℃、好ましくは、約０℃〜ほぼ室温の温度で反応させることによって製造できる。
【００４８】
或いは、Ｔがクロロ、ブロモまたはヨードである式IIを有する化合物は、式Ｖを有する化合物と、（Ｃ１−Ｃ７アルキル）−ニトリルおよびＣｕ（Ｉ）Ｔ２（式中、Ｔは、クロロ、ブロモまたはヨードである）とを、アセトニトリル、アセトン、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などの適当な不活性溶媒中においてほぼ室温〜約１５０℃、好ましくは、約４０℃〜約１００℃の温度で反応させることによって製造できる。
【００４９】
Ｗがシアノである式IIIを有する化合物は、Ｔがクロロ、ブロモまたはヨードである式IIの対応する化合物と、シアン化カリウム、シアン化銅、シアン化ナトリウムまたはシアン化ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アルミニウムとを、ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ、トルエンまたはキシレンなどの適当な不活性溶媒中においてほぼ室温〜約１８０℃、好ましくは、約６０℃〜約１５０℃の温度で、Ｐｄ（II）ＯＡｃまたはＰｄ（０）（ＰＰｈ３）４を用いてまたは用いることなく反応させることによって製造できる。
【００５０】
Ｗが−ＣＨＯまたは−ＣＯＯＨである式IIIを有する化合物は、Ｔがブロモまたはヨードである式IIの化合物と、ｔ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉまたはｎ−ＢｕＬｉなどの有機リチウム試薬とを、ＴＨＦ、ジオキサン、エーテル、ベンゼンまたは塩化メチレンなどの適当な不活性溶媒中において約−１２０℃〜ほぼ室温、好ましくは、約−１１０℃〜約−６０℃の温度で反応させた後、ＤＭＦまたはＣＯ２（気体またはドライアイス）などの適当な求電子試薬で急冷して、Ｗが−ＣＨＯおよび−ＣＯＯＨである式IIIを有する化合物をそれぞれ与えることによって製造できる。
【００５１】
一般的な有機化学情報を、本明細書中で論評された反応順序の一つが変更されうる全ての場合に当てはめることができるということは理解される。反応順序の変更は、実行可能である合成のいずれかの段階で保護基を用いるまたは合成のいずれか好都合な段階でエステル基を対応するＣ１−Ｃ４アルキル基に還元するなどの、ある順序の特定の段階での特定の反応の実行可能性に基づく。Ｒ３がブロモ、クロロ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−ＣＯＯＨである式Ｉを有する化合物は、文献で記載された方法により、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｆまたは−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である対応する化合物に変換することができる。この変換は、特定の合成の最後の段階で行われる必要はないがむしろ、初期の段階でより好都合に行われうる。
【００５２】
Ｒ３が−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である式Ｉまたは本明細書中に記載の他の式を有する化合物は、Ｒ３がクロロ、ブロモまたはヨードである対応する化合物と、Ｃ１−Ｃ４アルカノールまたはＣ１−Ｃ４アルカンチオールなどの求核試薬とを、有機塩基または無機塩基と一緒に反応させることによって製造できる。この反応に適した塩基には、ナトリウムおよび水素化ナトリウムが含まれる。Ｒ３がフルオロである式Ｉまたは本明細書中に記載の他の式のいずれかを有する化合物は、Ｒ３がクロロである対応する化合物と、フッ化テトラブチルアンモニウムとを、ＤＭＳＯ、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなどの適当な不活性溶媒中で反応させることによって製造できる。テトラヒドロフランが好ましい。その反応温度は、ほぼ室温〜約１８０℃でありうる。ＴＨＦ、エーテルまたはジオキサンなどの適当な不活性溶媒中においてほぼ室温〜約１００℃の温度でＬｉＡｌＨ４／ＡｌＣｌ３を用いる、Ｒ３がエステルである化合物の還元は、Ｒ３がメチルである対応する化合物を与える。Ｂが−ＣＯＯＨである化合物の、Ｂが−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である対応する化合物への変換は、当該技術分野において周知の方法を用いて行うことができる。標準的な文献法を用いる、Ｂが−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である化合物の還元は、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４アルキル）誘導体の変形の一つである化合物を与えるであろう。
【００５３】
６員環の右側がベンゾ環、ピリド環、ピリミド環またはピリダジノ環であり、（Ｒ）ｎが、式IVで定義の０〜３個の置換基であり、そしてＲ３、Ｒ５およびＲ７が、式IVに関して上に定義の通りである式IV−ａを有する化合物は、スキーム１で示されたように、６員環がベンゾ環、ピリド環、ピリミド環またはピリダジノ環であり、（Ｒ）ｎが、式IVの化合物について前に定義された置換基である０〜３個の置換基であり、そしてＸ１がＢｒまたはＩである式VI−ａの化合物から出発して製造することができる。式VII−ａを有する化合物は、文献で記載されたように（Tetrahedron Lett.,37,1043-1044,1996；Tetrahedron,36,3111-4,1995；J.Chem.Soc.Chem.Commun.,2551-2553,1995；J.Org.Chem.,49,5237-5243,1984；Synlett,765-766,1995；Synlett,207,1992 を参照されたい）、スズキ（Suzuki）カップリング、スティル（Stille）カップリングまたはウルマン（Ullman）ビアリール合成を用いて製造することができる。適当な反応条件の例は、（ａ）Ｘ１がＢｒまたはＩである式VI−ａの化合物と、水性炭酸ナトリウム、水性水酸化ナトリウム、Ｂａ（ＯＨ）２、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、１０％ＴｌＯＨ、ナトリウム若しくはカリウム（Ｃ１−Ｃ４アルコキシド）などの塩基およびＲ５−Ｂ（ＯＨ）２とを、触媒量（０．５モル％〜５０モル％）のＰｄ（０）またはＰｄ（III）化合物の存在下において、ラセミまたはキラルのホスフィノリガンド、好ましくは、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４と一緒に、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、エタノールなどのＣ１−Ｃ６アルカノール、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）またはジオキサンなどの適当な不活性溶媒中、約２５℃〜約１５０℃、好ましくは、ほぼ室温〜約１２０℃の温度で反応させることである。
【００５４】
或いは、式VII−ａを有する化合物は、文献で記載された方法を用いて製造することができる（Tetrahedron,49,49-64,1993；Chem.Ber.93,2479-2484,1960；Can.J.Chem.,38,1445,1960；Can.J.Chem.,38,2152-2158,1960；Pol.J.Chem.,66,801-805,1992；Chem.Pharm.Bull.,31,3460-3464,1983 を参照されたい）。
【００５５】
式VIII−ａを有する化合物は、ニトロ基をアミノ基に還元する既知の方法を用いて製造することができる。好ましい方法は、炭素上５〜１０％パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）を酢酸エチル、ベンゼン、ＴＨＦまたはＣ１−Ｃ４アルカノールなどの不活性溶媒中において約１４ｐｓｉ〜約５５ｐｓｉの圧力、ほぼ室温で用いる水素化である。
【００５６】
式IV−ａを有する化合物は、式Ｒ３−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ７）−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）を有する化合物の式VIII−ａの化合物を、酸またはルイス酸の存在下において溶媒を用いてまたは用いることなく加熱することによって製造できる。このような反応条件の例は、（ａ）ポリリン酸中で加熱すること；（ｂ）ディーン・スターク（Dean-Stark）トラップ装置を用いてトルエン、ベンゼンまたはキシレン中において酸触媒（ｐ−ＴｓＯＨ、硫酸、ＨＣｌ（ｇ）など）の存在下で加熱すること；および（ｃ）ジクロロエタン、Ｐｈ２Ｏまたはダウサーム（Dowtherm）Ａなどの適当な溶媒中においてＳｎＣｌ４、ＺｎＣｌ２／ＨＣｌまたはＡｌＣｌ３などのルイス酸の存在下で加熱することである。
【００５７】
６員環の右側がベンゾ環、ピリド環、ピリミド環またはピリダジノ環であり、（Ｒ）ｎが、式IVで定義の０〜３個の置換基であり、そしてＲ３、Ｒ５およびＲ７が、式IVに関して上に定義の通りである式IV−ｂおよびＶａを有する化合物は、スキーム２で示されたように、６員環がベンゾ環、ピリド環、ピリミド環またはピリダジノ環であり、（Ｒ）ｎが、式IVの化合物について前に定義された置換基である０〜３個の置換基であり、Ｘ１がＢｒまたはＩであり、そしてＷ１がＣＮ、−ＣＯＮＨ２または−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）である式VI−ｂの化合物から出発して製造することができる。式VI−ｂの化合物のVIII−ｂへの変換は、式VI−ａの化合物の式VIII−ａの化合物への変換について上に記載されたのと同様の方法によって行うことができる。式IV−ｂおよびＶａを有する化合物は、スキーム２で示されたように、Ｗ１がそれぞれ−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）およびＣＮである式VIII−ｂの化合物を、適当なＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）と一緒に、ＳｎＣｌ４、ＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ３またはＺｎＣｌ２などのルイス酸の存在下においてジクロロエタン中で還流しながら加熱することによって製造できる。Ｈ２Ｏ／（Ｃ１−Ｃ４アルコール）中で還流しながら水酸化ナトリウムを用いる、または水／ＴＨＦ若しくは水／ジオキサン中において室温〜還流の温度で水酸化リチウムを用いるIV−ｂおよびＶａの塩基加水分解に続いて、油浴中において約１４０℃〜約１８０℃の温度で加熱することによって脱炭酸を行って、式IV−ｃおよびＶｂを有する化合物をそれぞれ与える。
【００５８】
式IV−ｄを有する化合物は、スキーム３で示されたように、Ｗ１が−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）または−ＣＯＮＨ２である式VIII−ｂの化合物と、（Ｒ３ＣＯ）２ＯまたはＲ３ＣＯＯＨまたはＲ３Ｃ（ＯＣ１−Ｃ２アルキル）３とを、酢酸中またはトルエン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メチレン若しくはクロロホルムなどの適当な不活性有機溶媒中において２５℃〜約１５０℃の温度で、好ましくは、還流しながら反応させた後、８５％リン酸または酢酸、塩酸若しくは硫酸などのほぼ水性酸、好ましくは、５０〜８５％リン酸中で加熱することによって製造できる。或いは、Ｗ１が−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）または−ＣＯＮＨ２である式VIII−ｂの化合物を、式Ｒ３ＣＯＮＨ２の化合物と一緒に約１８０℃〜約２３０℃の温度で加熱することは、式IV−ｄの化合物を与えるであろう。式Ｖ−ｃを有する化合物は、スキーム３で示されたように、Ｗ１がＣＮである式VIII−ｂの化合物を、式Ｒ３ＣＯＮＨ２を有する過剰の化合物と一緒にほぼ還流温度で加熱することによって製造できる。
【００５９】
ＸがＯ、ＳまたはＮＲ８である式Ｉ−Ａを有する化合物は、スキーム４で示されたように、式IXを有する化合物で出発して製造することができる。Ｒ４がＨであり且つＸがＯである式Ｘを有する化合物は、例えば、ＬｉＡｌＨ４または水素化ジイソブチルアルミニウムをＴＨＦ、エチルエーテルまたはジオキサン中においてほぼ室温〜ほぼ還流温度の温度で用いて、式IXの対応する化合物を還元することによって製造できる。Ｒ４が水素であり且つＸが硫黄である式Ｘを有する化合物は、−ＣＨ２ＯＨ基の対応する−ＣＨ２ＳＨ基への変換について文献で知られている標準法によって製造できる。文献で記載された方法を用いてＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）を用いる、Ｒ４がＨであり且つＸがＯである式Ｘの化合物の酸化は、ホルミル基を有する対応する化合物を与えるであろう。このようなホルミル基に対するグリニャール付加（式Ｒ４ＭｇＢｒを有するグリニャール試薬を用いる）は、Ｒ４が式Ｉについて前に定義の通りである式Ｘの化合物を与えるであろう。標準的な文献法を用いるこのようなホルミル基の還元的アミノ化は、Ｒ４がＨであり且つＸがＮである式Ｘの化合物を与えるであろう。或いは、式IXの化合物のカルボン酸の対応する−ＣＯＮＲ８基への変換に続いて、ＢＨ３・ＤＭＳまたはＬｉＡｌＨ４を用いる還元は、Ｒ４がＨであり且つＸがＮＲ８である式Ｘの化合物を与えるであろう。
【００６０】
式Ｉ−ＡおよびＩ−Ｃを有する化合物は、スキーム４で示されたように、それぞれ式ＸおよびIXを有する化合物から、ＸがＳ、ＮＲ8またはＯである式Ｘの化合物と、式Ｒ６ＣＨＯまたはＲ６ＣＨ（ＯＣ１−Ｃ２アルキル）２を有する化合物および酸触媒（ｐ−ＴｓＯＨ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４またはＨＣｌなど）とを、ディーン・スタークトラップ装置下または無水硫酸ナトリウムの存在下において、トルエン、キシレンまたはベンゼンなどの不活性溶媒、好ましくは、トルエン中、０〜１０当量の水と一緒に約７０℃〜約１６０℃の温度で反応させることによって製造できる。式Ｉ−ＢおよびＩ−Ｄを有する化合物は、それぞれ式ＸおよびIXを有する化合物と、トリホスゲンまたはチオホスゲンおよびトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基とを、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、エーテル、ベンゼン、クロロホルムなどの不活性有機溶媒、好ましくは、塩化メチレンまたは乾燥ＴＨＦ中において約０℃〜約２５℃の温度で反応させることによって製造できる。
【００６１】
式Ｉ−Ｇ、Ｉ−Ｅ、Ｉ−ＱおよびＩ−Ｆを有する化合物は、スキーム５で示されたように、ＸがＯＨである式Ｘを有する化合物で出発して製造することができる。式XIを有する化合物は、式Ｘの化合物と過剰の塩化チオニルとを、無水塩化メチレン中においてほぼ室温で反応させることによって製造できる。次に、その溶媒および過剰の塩化チオニルを除去し、そしてその残留物と、式Ｎａ−、Ｋ−若しくはＬｉ−ＣＲ４（ＣＯＯＣ１−Ｃ４アルキル）２またはＮａ−、Ｋ−若しくはＬｉ−ＣＲ４（ＣＮ）を有する化合物とを、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、スルホランまたはＣ１−Ｃ４アルカノールなどの適当な溶媒中においてほぼ室温〜約１００℃の温度、好ましくは、ほぼ室温で反応させる。式Ｉ−Ｑを有する化合物は、文献で知られている標準的なアミド環化法を用いて製造することができる。このような方法には、酸環化（４０〜８５％リン酸中において約１００℃〜約１５０℃の温度で加熱すること；水性酢酸／ＨＣｌ中で加熱すること、または塩基加水分解、脱炭酸に続くアミド環化など）が含まれる。式Ｉ−Ｅを有する化合物は、式Ｉ−Ｑを有する化合物の臭素化に続く塩基（ＤＢＵまたはＤＢＮなど）脱離によって製造することができる。式Ｉ−ＦおよびＩ−Ｇを有する化合物は、ＢＨ３・ＤＭＳまたはＴＨＦ中のＢＨ３と一緒にまたはＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４と一緒に加熱するなどの標準的な還元法により、それぞれ式Ｉ−ＱおよびＩ−Ｅを有する化合物を還元することによって得ることができる。
【００６２】
（Ｒ）ｎが、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１２などの０〜３個の置換基である式Ｉ−Ｈ〜Ｉ−Ｌを有する化合物は、スキーム６で示されたように、ＸがＮＲ８、ＯまたはＳである式XIIの化合物で出発して製造することができる。式XIIIを有する化合物は、式XIIの対応する化合物と、アシルハライド（Ｘ１ＣＨ（Ｒ６）ＣＯＬ（Ｘ１は、クロロ、ブロモ、ヨード、メシレートまたはトシレートであり、そしてＬは、クロロ、ブロモまたはヨードである）など）とを、トリ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミン、ピリジンまたは置換ピリジンなどの塩基の存在下において、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、エーテルまたはジメトキシエタン（ＤＭＥ）などの適当な溶媒中において約０℃〜約１８０℃、好ましくは、ほぼ室温〜約６０℃の温度で反応させることによって製造できる。式Ｉ−Ｈを有する化合物は、式XIIIを有する化合物と塩基とを反応させることによって製造できる。この反応で用いるのに適した塩基には、ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムジイソプロピルアミドおよび炭酸ナトリウムまたはカリウムが含まれる。式Ｉ−Ｈを有する化合物の塩基でのアルキル化に続く、エーテル、ＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサン、ベンゼン、トルエンまたはＤＭＥなどの適当な溶媒中においてＨＭＰＡを用いてまたは用いることなく約−７８℃〜ほぼ室温の温度でアルキルハライドを用いる急冷は、式Ｉ−Ｊを有する化合物を与えるであろう。この反応に適した塩基には、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムジイソプロピルアミドおよびブチルリチウムが含まれる。式Ｉ−ＨまたはＩ−Ｊを有する化合物と、ＢＨ３・ＤＭＳ、ＢＨ３、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤との反応は、それぞれ式Ｉ−ＫまたはＩ−Ｉを有する化合物を与えるであろう。式Ｉ−ＨまたはＩ−Ｊを有する化合物とＰＯＣｌ３またはＰＣｌ５との反応に続く、基Ｒ6を有する有機金属物質（Ｒ６３ＡｌまたはをＲ６２Ｚｎなど）との反応は、Ｎ−Ｒ５残基の隣の原子に追加のＲ６置換基を有する式Ｉ−ＩまたはＩ−Ｋを有する化合物を生じるであろう。
【００６３】
式Ｉ−Ｍ〜Ｉ−Ｐを有する化合物は、スキーム７で示されたように、スキーム６で記載されたのと同様の方法によって製造することができる。式Ｉ−Ｎ、Ｉ−ＯおよびＩ−Ｐで示されたような二重結合形成は、文献で知られている標準法を用いて、臭素化に続く脱離によって行うことができる。或いは、式Ｉ−Ｎ、Ｉ−ＯおよびＩ−Ｐを有する化合物は、式Ｉ−Ｍを有する化合物と塩基とを反応させ、そしてＰｈＳｅＳｅＰｈ、ＰｈＳＳＯ２Ｐｈ、ＰｈＳＳＯＰｈ、ＰｈＳＳＰｈまたは等価物質で急冷した後、ＮａｌＯ４を用いる酸化および塩基を用いる脱離を行って製造することができる。式IX、ＸおよびXIVを有する化合物などの単環式ピリジンまたはピリミジン出発物質は、米国を指定し、そして1995年５月18日に出願され且つ1995年12月21日に公開されたＰＣＴ特許出願第PCT/IB95/00373号で記載されたのと同様の方法によって製造することができる。
【００６４】
式の化合物の酸付加塩は、対応する遊離塩基の溶液または懸濁液を１化学当量の薬学的に許容しうる酸で処理することによって慣用法で製造することができる。慣用的な濃縮または結晶化の技術を用いて、塩を単離することができる。適当な酸を代表するものは、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸および関連酸である。
【００６５】
式Ｉを有する化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩（以下、集合的に「本発明の活性化合物」と称する）は、１回かまたは多数回用量で単独でまたは薬学的に許容しうる担体と一緒に投与することができる。適当な医薬用担体には、不活性固体希釈剤または増量剤、滅菌水溶液、油（例えば、ラッカセイ油、ゴマ油）および各種有機溶媒が含まれる。次に、式Ｉを有する新規化合物および薬学的に許容しうる担体を混合することによって形成された医薬組成物は、錠剤、散剤、口中錠、乳剤、油状軟ゲル剤、シロップ剤、注射用液剤等のような様々な剤形で容易に投与することができる。これら医薬組成物は、所望ならば、着香剤、結合剤、賦形剤等のような追加成分を含有しうる。例えば、経口投与用には、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムなどの種々の賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、メチルセルロース、アルギン酸およびある種の錯ケイ酸塩などの種々の崩壊剤の他に、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と一緒に用いることができる。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤は、しばしば、錠剤成形用に有用である。同様の種類の固体組成物も、軟および硬充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることができる。これに好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与用に水性懸濁剤またはエリキシル剤が望まれる場合、その中の必須活性成分は、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または色素、そして所望ならば、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびそれらの組合せなどの希釈剤と一緒に混合することができる。
【００６６】
非経口投与用には、本発明の活性化合物またはその薬学的に許容しうる塩をゴマ油若しくはラッカセイ油、水性プロピレングリコールまたは滅菌水溶液中に含有する液剤を用いることができる。このような水性液剤は、必要ならば適当に緩衝されるべきであり、そしてその液体希釈剤は最初に充分な食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特別な水性液剤は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。用いられる滅菌水性基剤は全て、当業者に知られている標準的な技法によって容易に利用可能である。
【００６７】
本発明の活性化合物の有効な投薬量は、医師によって一般的に知られているように、予定の投与経路並びに患者の年齢および体重などの因子に依存するであろう。投薬量は、治療される特定の疾患にも依存するであろう。例えば、ストレスに誘発された疾患、炎症性疾患、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血性ストレス並びに薬物およびアルコール離脱症状のための１日量は、概して、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（治療される患者の体重）であろう。
【００６８】
本発明の活性化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩のＣＲＦアンタゴニスト活性を測定するのに用いることができる方法は、Endocrinology,116,1653-1659(1985) および Peptides,10,179-188(1985) で記載されている。ＩＣ５０値として表わされる式Ｉの化合物の結合活性は、概して、約０．５ナノモル〜約１０マイクロモルである。
【００６９】
式Ｉを有する化合物のＣＲＦ結合タンパク質阻害活性を測定するのに用いることができる方法は、Brain Research,(1997),745(1,2),248-256 で記載されている。
【００７０】
【実施例】
本発明を次の実施例で更に詳しく説明する。しかしながら、本発明は、これら実施例の具体的な詳細に制限されないということは理解されるであろう。融点は補正されていない。プロトン核磁気共鳴スペクトル（１ＨＮＭＲ）およびＣ１３核磁気共鳴スペクトル（Ｃ１３ＮＭＲ）は、デュテロクロロホルム（ＣＤＣｌ３）中溶液について測定されており、そしてピーク位置はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）より低磁場の百万分率（ｐｐｍ）で表わされる。ピークの形は次のように示される。ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂ，幅広。
【００７１】
次の略語を実施例で用いる。Ｐｈ＝フェニル；ｉＰｒ＝イソプロピル；ＨＲＭＳ＝高分解質量分析。
実施例１
４−（ブチルエチルアミノ）−２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−クロロ−２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（７５ｍｇ，０．２２７ミリモル）およびＮ−ブチルエチルアミン（６５ｍｇ，０．６８２ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍｌ）中混合物を、１３５℃の油浴中で１５時間加熱した。その反応混合物を水で急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ且つ濃縮して、粗製物質１１４ｍｇを与えた。ヘキサン中５％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラム精製は、標題化合物５０ｍｇを無色油状物として与えた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．２−３．５５（ｍ，４Ｈ），２．８８−３．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３−１．５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００７２】
実施例２
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン
２−クロロ−Ｎ−［４−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド（４０ｍｇ，０．０９９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ中冷却溶液に対して、ＴＨＦ（０．３ｍｌ，０．３ミリモル）中１．０Ｍリチウムビストリメチルシリルアミド（ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２）を−７８℃で加え且つその温度で１時間撹拌した後、室温まで３０分間加温した。その混合物を水で急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ且つ濃縮して、標題化合物３８ｍｇを黄褐色結晶として与えた。その結晶を、ヘキサン中５％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２９ｍｇ（８１％）を白色結晶，ｍｐ１７９〜１８１℃として与えた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００７３】
実施例３
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン（１３ｍｇ，０．０３５４ミリモル）および２Ｍボランジメチルスルフィド錯体（ＢＨ３・ＤＭＳ）（０．０４４ｍｌ，０．０８８４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ２ｍｌ中混合物を、還流しながら２時間加熱した。その混合物をメタノール０．２ｍｌおよび濃塩酸（ＨＣｌ）０．２ｍｌで急冷し、そして得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮乾固させた。その残留物を水で急冷し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ且つ濃縮して、標題化合物１４．７ｍｇを褐色結晶として与えた。その結晶を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９ｍｇを無色油状物として与えた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９３（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，９Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００７４】
実施例４
８−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン（５０ｍｇ，０．１３６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ３ｍｌ中、−７８℃溶液に対して、ＴＨＦ（０．１４ｍｌ，０．１４ミリモル）中１．０ＭのＬｉＮ［Ｓｉ（ＣＨ３）３］２を−７８℃で加えた。その温度で２０分間撹拌した後、その反応混合物を室温まで加温し、そして室温で一晩中撹拌した。その混合物を水および飽和塩化ナトリウムで急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ且つ濃縮して、金色油状物５１ｍｇを与えた。その油状物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４１ｍｇ（７９％）を金色油状物として与えた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９（ｓ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００７５】
実施例５
４−（１−エチルプロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン
３−ペンタノール（５．８ｍｌ，５２．７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に対して、水素化ナトリウム（ＮａＨ）を少量ずつ１０分間にわたって加えた。４−クロロ−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン（４．０００６ｇ，１３．５２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を加えた。室温で１０分間撹拌した後、１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯを加えた。得られた混合物を１２℃の油浴中で１．５時間加熱した。その混合物を水で急冷し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして濃縮して標題化合物を５．００２ｇの黄色固体として与えた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｓ，６Ｈ），１．８４（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００７６】
その黄色固体を、対応するＨＣｌ塩として製造し且つ濃縮乾固させた。残留物をヘキサンで研和して、オフホワイト固体を与えた。その固体をＥｔＯＡｃから再結晶させて、４．０２０ｇ（７８％）の白色結晶，ｍｐ１５３〜１５６℃を与えた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．８−２．０（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｓ，６Ｈ），１．０６（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００７７】
実施例６
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン
［４−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−メタノール（７９ｍｇ，０．２３１ミリモル）、３７％水性ホルムアルデヒド（０．１ｍｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（２２ｍｇ，０．１１６ミリモル）のトルエン１０ｍｌ中混合物を、ディーン・スターク装置を用いて還流しながら３時間加熱した。その混合物を水で急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ且つ濃縮して、１００ｍｇの粗製物質を与えた。その粗製物質を、クロロホルム中２％メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４０ｍｇ（５０％）を透明油状物として与えた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．８７（２組のｓ，４Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００７８】
実施例７
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン−４−オン
標題化合物を、実施例６で記載されたのと同様の方法により、４−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−ニコチン酸から出発して製造して、標題化合物を油状物として与えた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９２（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００７９】
実施例８
８−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン
８−（１−エチルプロポキシ）−１，６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン（５０ｍｇ，０．１３１ミリモル）および２ＭＢＨ３・ＤＭＳ（０．１６ｍｌ，０．３２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ３ｍｌ中混合物を、還流しながら３時間加熱した。その混合物を０．５ｍｌの１ＮＨＣｌで急冷し、そして得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、濃縮乾固させた。その残留物を水で急冷し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ且つ濃縮して、標題化合物３８ｍｇを褐色結晶として与えた。その結晶を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物２２ｍｇを無色油状物として与えた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９１（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００８０】
実施例９
（１−エチルプロピル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン−４−イル］−アミン
４−ブロモ−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン（１３０ｍｇ，０．３６５ミリモル）、１−エチルプロピルアミン（０．１３ｍｌ，１．０９５ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．７ｍｇ，０．０７３ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（４．５５ｍｇ，０．００７３ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド（４９ｍｇ，０．５１ミリモル）のトルエン２ｍｌ中混合物を、１３０〜１５０℃油浴中で５時間加熱した。その混合物を水で急冷し、そして１−プロピルエーテルで抽出した。有機層を乾燥させ且つ濃縮して、１６０ｍｇの粗製物質を与えた。その粗製物質を、クロロホルム中５％〜１５％メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７８ｍｇ（６２％）を淡黄色油状物として与えた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，６Ｈ），１．６−１．８（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
対応するＨＣｌ塩を淡黄色固体として製造した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，４Ｈ），１．８７（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００８１】
実施例１０
２−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン
標題化合物を、実施例５で記載されたのと同様の手順を用いて、３−ヒドロキシテトラヒドロフランおよび４−クロロ−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリンから出発して、淡黄色固体として製造した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ），３．８−４．１（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００８２】
実施例１１
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
２−［４−（１−エチルプロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−マロン酸ジメチルエステル（１００ｍｇ，０．２１９ミリモル）、８５％リン酸（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混合物を、還流しながら２時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固させて９１ｍｇの透明油状物を与えた。その油状物を、塩化メチレン（ＣＨＣｌ２）中１０％メタノール（ＭｅＯＨ）を溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄褐色結晶，ｍｐ１３８〜１４０℃を与えた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９３（ｓ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），０．９６（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００８３】
実施例１２
５−（１−エチルプロピルアミノ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン
標題化合物を、実施例１１で記載されたのと同様の方法を用いて、２−［４−（１−エチルプロピルアミノ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−マロン酸ジメチルエステルおよび水性リン酸から出発して、黄褐色固体，ｍｐ１２４〜１２６℃として製造した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９１（ｓ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．５−１．７（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００８４】
実施例１３
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
３−アミノメチル−４−Ｎ−（１−エチルプロピル）−６−メチル−２−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−ピリジン−２，４−ジアミン（１００ｍｇ，０．２９３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ中混合物に対して、トリホスゲン（３４ｍｇ，０．１１４ミリモル）を０℃で加えた。その反応混合物を室温まで徐々に暖め且つ１時間撹拌した。その混合物を水で急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ且つ濃縮乾固させて、１００ｍｇ（９２．５％）の黄褐色固体を与えた。その固体を、ヘキサン中２０％〜４０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７５ｍｇ（６９．４％）を白色結晶性固体，ｍｐ２５８〜２６０℃として与えた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９２（ｓ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００８５】
実施例１４
４−（１−エチルプロポキシ）−２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−８Ｈ−プテリジン−７−オン
６−（１−エチルプロポキシ）−２−メチル−４−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）−ピリミジン−４，５−ジアミン（１００ｍｇ，０．３０５ミリモル）のエタノール２ｍｌ中溶液に対して、ピルビン酸（３０ｍｇ，０．３３５ミリモル）を加え、そして得られた混合物を還流しながら１時間加熱した。追加のピルビン酸６０ｍｇを加え、そして得られた混合物を還流しながら一晩中加熱した。その混合物を水で急冷し、そしてクロロホルムで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して油状残留物を与えた。その残留物を、ヘキサン中１５％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色固体として与えた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９９（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，６Ｈ），１．７−１．９（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００８６】
実施例１５
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン
標題化合物を、実施例８で記載されたのと同様の方法により、ＴＨＦ中の５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オンおよびＢＨ３・ＤＭＳから出発して、透明油状物として収率８６％で製造した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００８７】
実施例１６
８−（１−エチルプロポキシ）−２，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン
４−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−Ｎ−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−ピリジン−２，３−ジアミン（２５０ｍｇ，０．７６３ミリモル）およびピルビン酸（６７ｍｇ，０．７６３ミリモル）のＥｔＯＨ８ｍｌ中混合物を、還流しながら一晩中加熱した。その反応混合物を冷却し、そして淡黄色結晶沈澱を形成させ且つ濾過して、８３ｍｇの標題化合物，ｍｐ２１５〜２１７℃を与えた。その濾液を濃縮乾固させて、更に２００ｍｇの所望の生成物を黄色固体として与えた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９８（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｓ，６Ｈ），１．８−２．０（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００８８】
実施例１７および１８の標題化合物を、実施例１３で記載されたのと同様の方法を用いて、４−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−ニコチンアミドおよびトリホスゲンから出発して単離した。
【００８９】
実施例１７
４−クロロ−５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン
白色結晶，ｍｐ１２５〜１２７℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９３（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００９０】
実施例１８
１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン
親化合物は、透明油状物である。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ＨＣｌ塩、白色固体，ｍｐ２０６〜２０９℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４．５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．７２（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００９１】
実施例１９
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン
親化合物は、透明油状物である。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ＨＣｌ塩、白色固体，ｍｐ１９０〜１９２℃。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４．５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．７４（ｍ，４Ｈ），０．９７（ｔ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００９２】
製造例Ａ
２−クロロ−Ｎ−［４−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−ピリジン−３−イル］−アセトアミド
４−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−Ｎ２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−ピリジン−２，３−ジアミン（１０３ｍｇ，０．３１５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ４ｍｌ中溶液に対して、塩化クロロアセチル（３６ｍｇ，０．３１５ミリモル）およびトリエチルアミン（３２ｍｇ，０．３１５ミリモル）を０℃で加えた。その混合物を室温まで加温し且つ室温で一晩中撹拌した。その混合物を水で急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ且つ濃縮して、１２５ｍｇの褐色残留物を与えた。その褐色残留物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物５９ｍｇを黄褐色固体，ｍｐ７９〜８２℃として与えた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ）。
【００９３】
製造例Ｂ
４−クロロ−２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
３−［４−クロロ−２−メチル−６−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（１７３ｍｇ，０．４６ミリモル）およびｐ−ＴｓＯＨ（５６ｍｇ）のトルエン１０ｍｌ中混合物を、ディーン・スタークトラップ装置を用いて還流しながら９時間加熱した。その混合物を水で急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ且つ濃縮して、１８４ｍｇの粗製物質を与えた。その粗製物質を、ヘキサン中１０％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチルエーテルからの再結晶後に、標題化合物９５ｍｇを白色結晶，ｍｐ１３６〜１３９℃として与えた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ），２．８−３．０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００９４】
製造例Ｃ
２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン−４−オール２′，４′，６′−トリメチルビフェニル−２−イルアミン（６０７ｍｇ，２．８８ミリモル）およびメチルアセチルアセトン（６０７ｍｇ，５．７５ミリモル）のポリリン酸（３ｍｌ）中混合物を、１７０℃油浴中で２．５時間加熱した。その混合物を水で急冷し、そしてクロロホルムで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ且つ濃縮して、標題化合物を油状物として与えた。その油状物を真空中でポンプ吸入した後、エーテルおよびヘキサンの混合物で研和して、標題化合物６４２ｍｇ（８１％）をベージュ色固体として与えた。その固体を酢酸エチルから再結晶させて、ベージュ色固体，ｍｐ＞２５０℃を与えた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．３１（ｄ，１Ｈ），７．９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【００９５】
製造例Ｄ
４−クロロ−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン−４−オール（３３５ｍｇ，１．２１ミリモル）およびＰＯＣｌ３（２．５ｍｌ）の混合物を、１３０℃油浴中で３時間加熱した。その混合物を急冷し且つ氷水に注入し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ且つ濃縮して、３５０ｍｇの粗製物質を褐色油状物として与えた。その油状残留物を、溶離剤としてクロロホルムを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物３１６ｍｇ（８７％）を黄色油状物として与えた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００９６】
製造例Ｅ
トリフルオロメタンスルホン酸２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン−４−イルエステル
２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン−４−オール（４１６ｍｇ，１．５ミリモル）、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５０８ｍｌ，１．８ミリモル）およびトリエチルアミン（１８２ｍｇ，１．８ミリモル）の塩化メチレン５ｍｌ中混合物を、室温で１時間撹拌した。その混合物を水で急冷し、そしてクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ且つ濃縮して、５８７ｍｇの標題化合物を褐色ガラス状態として与えた。その物質を次の反応に直接的に用いた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【００９７】
製造例Ｆ
４−ブロモ−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン
トリフルオロメタンスルホン酸２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン−４−イルエステル（４２６ｍｇ，１ミリモル）および臭化カリウム（ＫＢｒ）（８０９ｍｇ，１．１ミリモル）の、乾燥ＤＭＳＯ１ｍｌおよび乾燥ＴＨＦ３ｍｌの混合物中混合物を、１２０℃油浴中で３時間加熱した。その混合物を水で急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ且つ濃縮して、３５８ｍｇの標題化合物をオフホワイト固体として与えた。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．８７（，６Ｈ）ｐｐｍ。

Claims

式

［式中、破線は任意の二重結合を表わし；
Ａは窒素またはＣＲ⁷であり；
Ｂは、−ＮＲ¹Ｒ²、−ＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰、−Ｃ（＝ＣＲ²Ｒ¹¹）Ｒ¹、−ＮＨＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰、−ＯＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰、−ＳＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰、−ＣＲ²Ｒ¹⁰ＮＨＲ¹、−ＣＲ²Ｒ¹⁰ＯＲ¹、−ＣＲ²Ｒ¹⁰ＳＲ¹または−ＣＯＲ²であり；
Ｇは、窒素若しくはＣＲ⁴であり且つそれが結合している全ての原子に対して単結合しているかまたはＧは炭素であり且つＫに対して二重結合していて；
Ｋは、ＧまたはＥに対して二重結合している場合、窒素若しくはＣＲ⁶であり、または両方の隣接する環原子に対して単結合している場合、Ｋは、酸素、硫黄、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＲ⁶Ｒ¹²若しくはＮＲ⁸であり、またはＫは２原子スペーサーであり、この場合、そのスペーサーの２個の環原子の一方は酸素、窒素、硫黄、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＣＲ⁶Ｒ¹²、ＮＲ⁶またはＣＲ⁶であり、そしてもう一方はＣＲ⁶Ｒ¹²またはＣＲ⁹であり；
ＤおよびＥは、それぞれ独立して、両方の隣接する環原子に対して単結合している場合、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、硫黄、酸素、ＣＲ⁴Ｒ⁶若しくはＮＲ⁸であり、またはそれが隣接する環原子に対して二重結合している場合、窒素若しくはＣＲ⁴であり；
Ｄ、Ｅ、ＫおよびＧを含有する６員または７員環は、１〜３個の二重結合、酸素、窒素および硫黄より選択される０〜２個のヘテロ原子、および０〜２個のＣ＝Ｏ基またはＣ＝Ｓ基を含有していてよく、この場合、このような基の炭素原子は環の一部分であり、そして酸素原子および硫黄原子は環上の置換基であり；
Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであって、場合により、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ＣＦ₃、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＳＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）および−ＳＯ₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）より独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているものであり、ここにおいて、前述の基Ｒ¹中のＣ₁−Ｃ₄アルキル基はそれぞれ、場合により、１個または２個の二重結合または三重結合を含有していてよく；
Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキルであって、場合により、１〜３個の二重結合または三重結合を含有していてよいもの；アリールまたは（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）アリールであって、そのアリールおよびその（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）アリールのアリール残基が、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリルおよびベンズオキサゾリルより選択されるもの；Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルまたは（Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン）（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）であって、そのシクロアルキルおよびその（Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン）（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）の５〜８員シクロアルキル残基の炭素原子の１個または２個は、場合によりおよび独立して、酸素若しくは硫黄原子でまたはＮＺ（式中、Ｚは、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたはベンジルである）で置換されていてよいものであり、そしてここにおいて、前述の基Ｒ²はそれぞれ、場合により、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびＣ₁−Ｃ₄アルキルより独立して選択される１〜３個の置換基で、またはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、アミノ、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＳＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）および−ＳＯ₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）より選択される１個の置換基で置換されていてよく；
−ＮＲ¹Ｒ²または−ＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰は、飽和した３〜８員環より選択される環を形成してよく、それらの５〜８員環は、場合により、１個または２個の二重結合を含有していてよく、そしてここにおいて、このような５〜８員環の環炭素原子の１個または２個は、場合によりおよび独立して、酸素若しくは硫黄原子でまたはＮＺ²（式中、Ｚ²は、水素、ベンジルまたはＣ₁−Ｃ₄アルキルである）で置換されていてよく；
Ｒ³は、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）または−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）であり；
Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹²は、それぞれ独立して、水素およびＣ₁−Ｃ₂アルキルより選択され；
炭素原子に対して結合しているＲ⁴およびＲ⁶は、それぞれ独立して、水素およびＣ₁−Ｃ₆アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−ＣＨ₂ＳＣＨ₃、−Ｓ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＯ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）より選択され、ここにおいて、前述の基Ｒ⁴およびＲ⁶中のＣ₁−Ｃ₂アルキル残基はそれぞれ、場合により、１個の二重結合または三重結合を含有していてよく；そして窒素原子に対して結合している場合のＲ⁶は、水素およびＣ₁−Ｃ₄アルキルより選択され；
Ｒ⁵は、置換フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリミジルであり、ここにおいて、前述の基Ｒ⁵はそれぞれ、２〜４個の置換基Ｒ¹³で置換されていて、それら置換基の最大３個までは、クロロ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）および−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキレン）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）より独立して選択されることができ、そしてそれら置換基の１個は、ブロモ、ヨード、ホルミル、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＨ₂、−ＮＨＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−（Ｃ₀−Ｃ₁アルキレン）−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−（Ｃ₀−Ｃ₁アルキレン）−ＳＯ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−（Ｃ₀−Ｃ₁アルキレン）−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）および−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−ＯＨより独立して選択されることができ、そして前述の基Ｒ⁵中のＣ₁−Ｃ₄アルキル残基およびＣ₁−Ｃ₆アルキル残基はそれぞれ、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびアセチルより独立して選択される１個または２個の置換で置換されていてよく；
Ｒ⁷は、水素、メチル、ハロ（例えば、クロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモ）、ヒドロキシ、メトキシ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチルまたはホルミルであり；
Ｒ¹⁰は、水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフルオロであり；そして
Ｒ¹¹は、水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；
但し、式ＩのＤ、Ｅ、ＫおよびＧを含有する環には、互いに隣接する２個の二重結合は存在できないという条件付きであり；
但し、（１）Ｂが−ＮＲ¹Ｒ²であり、−ＮＲ¹Ｒ²が環を形成しないかまたは窒素含有ヘテロアリール環を形成するときは、あるいは
（２）Ｂが、−ＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰であり、−ＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰が環を形成しないかまたはアリールまたはヘテロアリール環を形成するときは、あるいは
（３）Ｂが、−ＯＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰であり、ＣＲ¹Ｒ²Ｒ¹⁰がアルキルであるときは、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＫおよびＧを含有する二環式核は下記a,bまたはc：

（ここで、Ｒ７は水素、メチルまたはハロであり、Ｒ４またはＲ６は水素又はアルキルであり、Ｒ５はフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、Ｒ３は水素またはアルキルである）であり得ない。しかし、式Iの化合物が、８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；またはこのような化合物の薬学的に許容しうる塩である場合を除く。］
を有する化合物およびこのような化合物の薬学的に許容しうる塩。
Ｂが、−ＮＲ¹Ｒ²、−ＮＨＣＨＲ¹Ｒ²または−ＯＣＨＲ¹Ｒ²であり、そしてＲ¹が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであって、場合により、１個のフルオロ基またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基で置換されていてよく且つ場合により１個の二重結合または三重結合を含有してよいものであり；そしてＲ²が、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルまたは−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）であって、場合により、１個の二重結合または三重結合を含有してよいものである請求項１に記載の化合物。
Ｂが、−ＣＨＲ¹Ｒ²、−ＮＲ¹Ｒ²、−ＮＨＣＨＲ¹Ｒ²、−ＯＣＨＲ¹Ｒ²または−ＳＣＨＲ¹Ｒ²であり、そしてＲ¹が、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルであって、場合により、１個のヒドロキシ基、シクロプロピルフルオロ基、ＣＦ₃基またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基で置換されていてよく且つ場合により１個の二重結合または三重結合を含有してよいものであり；そしてＲ²が、ベンジルまたはＣ₁−Ｃ₆アルキルであって、場合により、１個の二重結合または三重結合を含有してよいものであり、ここにおいて、そのＣ₁−Ｃ₆アルキルおよびそのベンジルのフェニル残基は、場合により、１個のフルオロ基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、ＣＦ₃基、Ｃ₁−Ｃ₂アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₂アルコキシ基またはクロロ基で置換されていてよい請求項１に記載の化合物。
Ａが、Ｎ、ＣＨまたはＣＣＨ₃である請求項１に記載の化合物。
Ｇが窒素である請求項１に記載の化合物。
Ｇが炭素であり、そしてＤ、Ｅ、ＫおよびＧを含有する環がベンゾ環である請求項１に記載の化合物。
ＧがＮであり；ＤがＮＨ、ＮＣＨ₃であり；そしてＥ---Ｋが、ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂またはＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）である請求項１に記載の化合物。
ＧがＮであり；Ｄ---Ｅ---Ｋが、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ₂、ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＣＨ₂、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨまたはＣＨ＝ＣＨ−ＮＣＨ₃である請求項１に記載の化合物。
Ｒ³がメチルであり、そしてＲ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹²がそれぞれ水素である請求項１に記載の化合物。
Ｒ⁵が、二または三置換フェニルであり、ここにおいて、それら２個または３個の置換基は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＨＯ、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−ＯＨ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードより独立して選択され、前述の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基はそれぞれ、場合により、１個の二重結合または三重結合を含有してよい請求項１に記載の化合物。
Ｒ³が、メチル、エチル、クロロまたはメトキシであり、そしてＲ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹²が、それぞれ独立して、水素またはメチルである請求項１に記載の化合物。
Ｒ⁵が、二または三置換フェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、ここにおいて、それら２個または３個の置換基は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＣＨＯ、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−ＯＨ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードより独立して選択され、前述の（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基はそれぞれ、場合により、１個の二重結合または三重結合を含有してよい請求項１に記載の化合物。
Ｂが、−ＣＨＲ¹Ｒ²、−ＮＨＣＨＲ¹Ｒ²または−ＯＣＨＲ¹Ｒ²であり、そしてＢのＣＨＲ¹Ｒ²基が、シクロペンタン環、テトラヒドロフラン環またはテトラヒドロチエニル環である請求項１に記載の化合物。
哺乳動物における、慢性関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症性疾患、痛み、喘息、乾癬およびアレルギー；全般性不安障害；恐慌性障害；恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；ストレスに誘発された睡眠障害；線維筋肉痛などの疼痛知覚；大うつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、小児虐待に誘発されたうつ病、月経前症候群に関係した気分障害および分娩後うつ病を含めたうつ病などの気分障害；気分変調；双極性障害；循環気質；慢性疲労症候群；ストレスに誘発された頭痛；癌；過敏腸症候群、クローン病；痙攣性結腸；術後腸閉塞；潰瘍；下痢；ストレスに誘発された発熱；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染；アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンティングトン病などの神経変性疾患；胃腸疾患；神経性食欲不振および大食症などの摂食障害；出血性ストレス；化学薬品依存および嗜癖（例えば、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピンまたは他の薬物への依存）；薬物およびアルコール離脱症状；ストレスに誘発された精神病エピソード；甲状腺機能正常な病的症候群；抗下痢ホルモン（ＡＤＨ）異常症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷（例えば、大脳海馬虚血などの大脳虚血）；興奮毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；ストレスに誘発された免疫機能不全（例えば、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性線維性攣縮、およびニワトリの閉込めによって誘発される機能不全、ヒツジの方向転換ストレスまたはイヌのヒト−動物相互関係に関連したストレス）を含めた免疫機能不全；筋痙攣；尿失禁；アルツハイマー型の老年痴呆；多発脳梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；高血圧症；頻拍；うっ血性心不全；骨粗鬆症；早産；および低血糖症より選択される疾患の治療、予防または抑制のための医薬組成物であって、このような疾患の治療において有効である量の請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物。
ヒト以外の哺乳動物における、慢性関節リウマチおよび変形性関節症などの炎症性疾患、痛み、喘息、乾癬およびアレルギー；全般性不安障害；恐慌性障害；恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；ストレスに誘発された睡眠障害；線維筋肉痛などの疼痛知覚；大うつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、小児虐待に誘発されたうつ病、月経前症候群に関係した気分障害および分娩後うつ病を含めたうつ病などの気分障害；気分変調；双極性障害；循環気質；慢性疲労症候群；ストレスに誘発された頭痛；癌；過敏腸症候群、クローン病；痙攣性結腸；術後腸閉塞；潰瘍；下痢；ストレスに誘発された発熱；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染；アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンティングトン病などの神経変性疾患；胃腸疾患；神経性食欲不振および大食症などの摂食障害；出血性ストレス；化学薬品依存および嗜癖（例えば、アルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピンまたは他の薬物への依存）；薬物およびアルコール離脱症状；ストレスに誘発された精神病エピソード；甲状腺機能正常な病的症候群；抗下痢ホルモン（ＡＤＨ）異常症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷（例えば、大脳海馬虚血などの大脳虚血）；興奮毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；ストレスに誘発された免疫機能不全（例えば、ブタストレス症候群、ウシ輸送熱、ウマ発作性線維性攣縮、およびニワトリの閉込めによって誘発される機能不全、ヒツジの方向転換ストレスまたはイヌのヒト−動物相互関係に関連したストレス）を含めた免疫機能不全；筋痙攣；尿失禁；アルツハイマー型の老年痴呆；多発脳梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；高血圧症；頻拍；うっ血性心不全；骨粗鬆症；早産；および低血糖症より選択される疾患の治療、予防または抑制の方法であって、前記治療を必要とする対象に対して、このような疾患を治療する場合に有効である量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む上記方法。
Ｇが炭素であり、そしてＤ、Ｅ、ＫおよびＧを含有する環がベンゾ環である請求項３に記載の化合物。
Ｒ³がメチルである請求項１６に記載の化合物。
Ｒ⁵が、オルト位またはパラ位の二または三置換フェニルであり、ここにおいて、それら２個または３個の置換基は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、シクロプロピル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＨＯ、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−ＯＨ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードより独立して選択され、前述のＣ₁−Ｃ₄アルキル基はそれぞれ、場合により、１個の二重結合または三重結合を含有してよい請求項１７に記載の化合物。
Ｒ⁵が、オルト位またはパラ位の二または三置換ピリジルであり、ここにおいて、それら２個または３個の置換基は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、シクロプロピル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＨＯ、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−ＯＨ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードより独立して選択され、前述のＣ₁−Ｃ₄アルキル基はそれぞれ、場合により、１個の二重結合または三重結合を含有してよい請求項１７に記載の化合物。
ＧがＮであり；Ｄ---Ｅ---ＫがＣ（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）である請求項３に記載の化合物。
ＧがＮであり；Ｄ---Ｅ---ＫがＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂である請求項３に記載の化合物。
Ｒ³がメチルである請求項２１に記載の化合物。
Ｒ⁵が、オルト位またはパラ位の二または三置換フェニルであり、ここにおいて、それら２個または３個の置換基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、シクロプロピル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＨＯ、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−ＯＨ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードより独立して選択され、前述のＣ₁−Ｃ₄アルキル基はそれぞれ、場合により、１個の二重結合または三重結合を含有してよい請求項２２に記載の化合物。
Ｒ⁵が、オルト位またはパラ位の二または三置換ピリジルであり、ここにおいて、それら２個または３個の置換基は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、シクロプロピル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＨＯ、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−ＯＨ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードより独立して選択され、前述のＣ₁−Ｃ₄アルキル基はそれぞれ、場合により、１個の二重結合または三重結合を含有してよい請求項２２に記載の化合物。
ＧがＮであり；Ｄ---Ｅ---Ｋが、Ｏ−Ｃ（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）−Ｃ（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）、Ｓ−Ｃ（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）−Ｃ（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）またはＮ（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）−Ｃ（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）−Ｃ（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）である請求項３に記載の化合物。
ＧがＮであり；Ｄ---Ｅ---Ｋが、Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂、Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ、Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₂、Ｓ−ＣＨ＝ＣＨである請求項３に記載の化合物。
Ｒ³がメチルである請求項２６に記載の化合物。
Ｒ⁵が、オルト位またはパラ位の二または三置換フェニルであり、ここにおいて、それら２個または３個の置換基は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、シクロプロピル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＨＯ、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−ＯＨ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードより独立して選択され、前述のＣ₁−Ｃ₄アルキル基はそれぞれ、場合により、１個の二重結合または三重結合を含有してよい請求項２７に記載の化合物。
Ｒ⁵が、オルト位またはパラ位の二または三置換ピリジルであり、ここにおいて、それら２個または３個の置換基は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、シクロプロピル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＨＯ、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−ＯＨ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードより独立して選択され、前述のＣ₁−Ｃ₄アルキル基はそれぞれ、場合により、１個の二重結合または三重結合を含有してよい請求項２７に記載の化合物。
ＧがＮであり；Ｄ---Ｅ---Ｋが、ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂、ＮＭｅ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ−Ｒ⁵、ＮＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ−Ｒ⁵またはＮＣＨ₃−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ−Ｒ⁵である請求項３に記載の化合物。
Ｒ³がメチルである請求項３０に記載の化合物。
Ｒ⁵が、オルト位またはパラ位の二または三置換フェニルであり、ここにおいて、それら２個または３個の置換基は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、シクロプロピル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＨＯ、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−ＯＨ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードより独立して選択され、前述のＣ₁−Ｃ₄アルキル基はそれぞれ、場合により、１個の二重結合または三重結合を含有してよい請求項３１に記載の化合物。
Ｒ⁵が、オルト位またはパラ位の二または三置換ピリジルであり、ここにおいて、それら２個または３個の置換基は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、シクロプロピル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＨＯ、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−ＯＨ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードより独立して選択され、前述のＣ₁−Ｃ₄アルキル基はそれぞれ、場合により、１個の二重結合または三重結合を含有してよい請求項３１に記載の化合物。
ＧがＮであり；Ｄ---Ｅ---Ｋが、Ｎ＝Ｃ（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｃ₁）＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）＝Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ₂−Ｎ（Ｃ₀−Ｃ₁アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）である請求項３に記載の化合物。
Ｒ³がメチルである請求項３４に記載の化合物。
Ｒ⁵が、オルト位またはパラ位の二または三置換フェニルであり、ここにおいて、それら２個または３個の置換基は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、シクロプロピル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＨＯ、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−ＯＨ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードより独立して選択され、前述のＣ₁−Ｃ₄アルキル基はそれぞれ、場合により、１個の二重結合または三重結合を含有してよい請求項３５に記載の化合物。
Ｒ⁵が、オルト位またはパラ位の二または三置換ピリジルであり、ここにおいて、それら２個または３個の置換基は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、シクロプロピル、−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＨＯ、−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン）−ＯＨ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードより独立して選択され、前述のＣ₁−Ｃ₄アルキル基はそれぞれ、場合により、１個の二重結合または三重結合を含有してよい請求項３５に記載の化合物。
前記化合物が、
４−（ブチルエチルアミノ）−２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン−４−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
（１−エチルプロピル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン−４−イル］−アミン
４−（１−エチルプロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン；
２−メチル−４−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−キノリン；
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
５−（１−エチルプロピルアミノ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン；
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；
４−（１−エチルプロポキシ）−２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチルフェニル）−８Ｈ−プテリジン−７−オン；
５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン；
８−（１−エチルプロポキシ）−２，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−４Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−オン；
４−クロロ−５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン；５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；
１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；
１−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（１−エチルプロポキシ）−７−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３−オキサ−１，８−ジアザナフタレン；または
このような化合物の薬学的に許容しうる塩である請求項１に記載の化合物。
式

（式中、Ｒ³、Ｒ⁷およびＲ⁵は、請求項１で定義の通りであり、そしてＴは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆである）
を有する化合物。
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−６−メチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；
８−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−オン；
８−（１−エチルプロポキシ）−１，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン；または
このような化合物の薬学的に許容しうる塩である請求項１に記載の化合物。