BR112020010123A2 - piridopirimidinonas substituídas por benzilamino e derivados como inibidores de sos1 - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I), em que os grupos R1 a R4, A e p têm os significados providos nas reivindicações e relatório descritivo, seu uso como inibidores de SOS1, composições farmacêuticas que contêm compostos desse tipo e seu uso como medicamentos/usos médicos, especialmente como agentes para tratamento e/ou prevenção de doenças oncológicas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “PIRI- DOPIRIMIDINONAS SUBSTITUÍDAS POR BENZILAMINO E DERIVA- DOS COMO INIBIDORES DE SOS1”.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a piridopirimidinonas substitu- ídas por benzilamino e derivados de fórmula (I) (R 4 ) p

A

NH 1

R

N N 3

R N O 2

R (I)

[0002] em que os grupos R1 a R4, A e p têm os significados providos nas reivindicações e relatório descritivo, seu uso como inibidores de SOS1, composições farmacêuticas que contêm compostos desse tipo e seu uso como medicamentos/usos médicos, especialmente como agen- tes para tratamento e/ou prevenção de doenças oncológicas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] Proteínas da família RAS, incluindo KRAS (homólogo do on- cogene viral de sarcoma de rato Kirsten V-Ki-ras2), NRAS (homólogo do oncogene viral RAS de neuroblastoma) e HRAS (oncogene viral de sarcoma murino Harvey) e quaisquer mutantes dos mesmos são peque- nas GTPases existentes em células nos estados ligado a GTP ou ligado a GDP (McCormick et al., J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8; Nim- nual et al., Sci. STKE., 2002, 2002(145):pe36). As proteínas da família RAS têm uma atividade intrínseca da GTPase fraca e baixas taxas de troca de nucleotídeo (Hunter et al., Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325- 35). A ligação de proteínas ativadoras de GTPase (GAPs), tais como NF1, aumenta a atividade de GTPase de proteínas da família RAS. A ligação de fatores de troca de nucleotídeo guanina (GEFs), tais como

SOS1 (Son of Sevenless 1), promove a liberação de GDP das proteínas da família RAS, permitindo a ligação de GTP (Chardin et al., Science, 1993, 260(5112):1338-43). . Quando no estado ligado a GTP, as prote- ínas da família RAS são ativas e envolvem proteínas efetoras, incluindo C-RAF e fosfoinositida 3-quinase (PI3K) para promover a via de quina- ses reguladas por sinal extracelular ou RAF/mitógeno (MEK/ERK), via alvo de rapamicina de PI3K/AKT/mamíferos (mTOR) e via de RalGDS (estimulador de dissociação de nucleotídeo guanina Ral) (McCormick et al., J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8; Rodriguez -Viciana et al., Cancer Cell. 2005, 7(3):205-6). Essas vias afetam diversos processos celulares, tais como proliferação, sobrevivência, metabolismo, motili- dade, angiogênese, imunidade e crescimento (Young et al., Adv. Cancer Res., 2009, 102:1-17; Rodriguez-Viciana et al., Cancer Cell 2005, 7(3):205-6).

[0004] Mutações associadas ao câncer em proteínas da família RAS suprimem sua atividade de GTPase induzida por GAP e intrínseca, levando a um aumento da população de proteínas da família RAS ativa- das/ligadas a GTP (McCormick et al., Expert Opin. Ther. Targets., 2015, 19(4):451-4; Hunter et al., Mol. Cancer Res., 2015, 13(9):1325-35). Por sua vez, isso leva a uma ativação persistente das vias efetoras (por exemplo, vias MEK/ERK, PI3K/AKT/mTOR, RalGDS) a jusante das pro- teínas da família RAS. As mutações de KRAS (por exemplo, aminoáci- dos G12, G13, Q61, A146) são encontradas em uma variedade de cân- ceres humanos, incluindo câncer de pulmão, câncer colorretal e câncer pancreático (Cox et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-51). Mutações em HRAS (por exemplo, aminoácidos G12, G13, Q61) e NRAS (por exemplo, aminoácidos G12, G13, Q61, A146) também são encontradas em uma variedade de tipos de câncer humano, mas geral- mente com uma frequência mais baixa em comparação com as muta- ções de KRAS (Cox et al., Nat. Rev. Drug Discov., 2014, 13(11):828-

51). Alterações (por exemplo, mutação, superexpressão, amplificação de genes) em proteínas da família RAS também foram descritas como um mecanismo de resistência a fármacos contra o câncer, tais como os anticorpos EGFR cetuximab e panitumumab (Leto et al., J. Mol. Med. (Berl). 2014 jul; 92(7):709-22) e o inibidor de tirosina quinase EGFR osi- mertinib/AZD9291 (Ortiz-Cuaran et al., Clin. Cancer Res., 2016, 22(19):4837-47; Eberlein et al., Cancer Res., 2015, 75(12):2489-500).

[0005] Son of Sevenless 1 (SOS1) é um homólogo humano da pro- teína Son de Sevenless da drosófila originalmente identificada (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56; Chardin et al., Cytoge- net, Cell, Genet., 1994, 66(1):68-9). A proteína SOS1 consiste em 1333 aminoácidos (150 kDa). SOS1 é uma proteína multidomínio com dois domínios de histona N-terminal (HD) seguidos pelo domínio de homolo- gia Dbl (DH), um domínio de homologia de plecstrina (PH), um ligante helicoidal (HL), motivo permutador de RAS (REM), domínio de homolo- gia CDC25 e um domínio rico em prolina (PR) C-terminal. SOS1 tem dois sítios de ligação para proteínas da família RAS; um sítio catalítico que liga proteínas da família RAS ligadas a GDP para promover a troca de nucleotídeo guanina e um sítio alostérico que liga proteínas da famí- lia RAS ligadas a GTP que causa um aumento adicional na função GEF catalítica de SOS1 (Freedman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2006, 103(45):16692-7; Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049- 56). Dados publicados indicam um envolvimento crítico de SOS1 na ati- vação de KRAS mutante e sinalização oncogênica em câncer (Jeng et al., Nat. Commun., 2012, 3:1168). A depleção de níveis de SOS1 dimi- nuiu a taxa de proliferação e sobrevivência de células tumorais portado- ras de uma mutação KRAS, enquanto que nenhum efeito foi observado em linhagens celulares do tipo selvagem de KRAS. O efeito da perda de SOS1 não pôde ser resgatado pela introdução de um sítio catalítico mutado em SOS1, demonstrando o papel essencial da atividade GEF de SOS1 nas células de câncer mutantes para KRAS.

[0006] SOS1 está criticamente envolvido na ativação da sinalização de proteínas da família RAS no câncer através de mecanismos que não mutações nas proteínas da família RAS. SOS1 interage com a proteína adaptadora Grb2 e o complexo SOS1/Grb2 resultante se liga a Tirosina Quinases do Receptor ativadas/fosforiladas (por exemplo, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-A/B, FGFR1/2/3, IGF1R, INSR, ALK, ROS, TrkA, TrkB, TrkC, RET, c-MET, VEGFR1/2/3, AXL) (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56). SOS1 é também recrutado para outros receptores fosforilados de superfície celular, tais como o re- ceptor de células T (TCR), receptor de células B (BCR) e receptor do fator de estimulação de colônias de monócitos (Salojin et al., J. Biol. Chem. 2000, 275(8):5966-75). Essa localização de SOS1 na membrana plasmática, proximal às proteínas da família RAS, permite que SOS1 promova a ativação de proteínas da família RAS. A ativação de SOS1 das proteínas da família RAS também pode ser mediada pela interação de SOS1/Grb2 com a oncoproteína BCR-ABL comumente encontrada em leucemia mieloide crônica (Kardinal et al., 2001, Blood, 98:1773–81; Sini et al., Nat. Cell Biol., 2004, 6(3):268-74).

[0007] Além disso, alterações em SOS1 têm sido implicadas no câncer. As mutações de SOS1 são encontradas em rabdomiossarco- mas embrionários, tumores de testículo de células de Sertoli, tumores de células granulares da pele (Denayer et al., Genes Chromosomes Cancer, 2010, 49(3):242-52) e adenocarcinoma de pulmão (Cancer Ge- nome Atlas Research Network., Nature. 2014, 511(7511):543-50). En- quanto isso, a superexpressão de SOS1 foi descrita em câncer de be- xiga (Watanabe et al., IUBMB Life., 2000, 49(4):317-20) e câncer de próstata (Timofeeva et al., Int. J. Oncol., 2009, 35(4):751-60). Em adição ao câncer, mutações hereditárias de SOS1 estão implicadas na patogê- nese de RASopatias como, por exemplo, síndrome de Noonan (NS),

síndrome cardio-facio-cutânea (CFC) e fibromatose gengival hereditária tipo 1 (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56).

[0008] SOS1 é também um GEF para a ativação das GTPases RAC1 (substrato 1 da toxina botulínica C3 relacionada a Ras) (Innocenti et al., J. Cell Biol., 2002, 156(1):125-36). RAC1, como as proteínas da família RAS, está implicado na patogênese de uma variedade de cân- ceres humanos e outras doenças (Bid et al., Mol. Cancer Ther. 2013, 12(10):1925-34).

[0009] Son of Sevenless 2 (SOS2), um homólogo de SOS1 em cé- lulas de mamíferos, também atua como um GEF para a ativação de pro- teínas da família RAS (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9):1049-56; Buday et al., Biochim. Biophys. Acta., 2008, 1786(2):178-87). Os dados publicados de modelos de camundongo no- caute sugerem um papel redundante do SOS1 e SOS2 na homeostase do camundongo adulto. Enquanto o nocaute germinativo de SOS1 em camundongos resulte em letalidade durante a gestação embrionária média (Qian et al., EMBO J., 2000, 19(4):642-54), camundongos adultos nocaute com SOS1 condicional sistêmico são viáveis (Baltanás et al., Mol. Cell. Biol., 2013, 33(22):4562-78). O direcionamento de gene SOS2 não resultou em nenhum fenótipo evidente em camundongos (Esteban et al., Mol. Cell. Biol., 2000, 20(17):6410-3). Em contraste, SOS1 e SOS2 duplo nocaute leva a uma letalidade rápida em camundongos adultos (Baltanás et al., Mol. Cell. Biol., 2013, 33(22):4562-78). Esses dados publicados sugerem que o direcionamento seletivo de isoformas individuais de SOS (por exemplo, direcionamento seletivo de SOS1) pode ser adequadamente tolerado para alcançar um índice terapêutico entre cânceres ativados por proteína da família SOS1/RAS (ou outras patologias de proteína da família SOS1/RAS) e células e tecidos nor- mais.

[0010] Espera-se que a inibição farmacológica seletiva da ligação do sítio catalítico de SOS1 a proteínas da família RAS previna a ativação mediada por SOS1 de proteínas da família RAS à forma ligada a GTP. Espera-se que tais compostos inibidores de SOS1 inibam consequen- temente a sinalização em células a jusante de proteínas da família RAS (por exemplo, fosforilação de ERK). Em células cancerosas associadas à dependência de proteínas da família RAS (por exemplo, linhagens ce- lulares de câncer mutante para KRAS), espera-se que os compostos inibidores de SOS1 ofereçam eficácia anticâncer (por exemplo, inibição da proliferação, sobrevivência, metástase etc.). Alta potência para inibi- ção da ligação de proteínas da família SOS1:RAS (valores de IC50 no nível nanomolar) e fosforilação de ERK em células (valores de IC50 no nível nanomolar) são características desejáveis para um composto ini- bidor de SOS1. Além disso, uma característica desejável do composto inibidor de SOS1 seria a inibição seletiva de SOS1 sobre SOS2. Esta conclusão baseia-se no fenótipo viável de camundongos nocaute de SOS1 e letalidade de camundongos duplo nocaute de SOS1/SOS2, conforme descrito acima.

[0011] Essas características não foram totalmente alcançadas nos compostos inibidores de SOS1 descritos anteriormente. Nas últimas dé- cadas, a interação de proteína da família RAS-proteína SOS1 ganhou reconhecimento crescente. Até hoje, vários esforços para identificar e otimizar aglutinantes, que visam o sítio de ligação efetora de RAS ou o sítio de ligação catalítica de SOS1 (para uma revisão selecionada, ver: Lu et al., ChemMedChem. 2016, 11(8):814-21), foram feitos com su- cesso limitado.

[0012] Recentemente, pequenas moléculas ativadoras foram iden- tificadas, as quais se ligam a uma bolsa lipofílica de SOS1 próximo ao sítio de ligação de RAS (Burns et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 2014, 111(9):3401 -6). No entanto, a ligação dessas moléculas parece levar ao aumento da troca de nucleotídeos e, dessa forma, à ativação de RAS em vez da desativação.

[0013] Em um esforço para estabilizar a interação proteína-proteína das proteínas da família RAS com SOS1 e para impedir o recarrega- mento de proteínas da família RAS com GTP, vários fragmentos dife- rentes foram identificados subsequentemente (Winter et al., J. Med. Chem. 2015, 58(5):2265-74). No entanto, a ligação reversível de frag- mentos a SOS1 não se traduziu em um efeito mensurável na troca de nucleotídeos e apenas um efeito fraco foi observado para fragmentos covalentemente ligados a RAS.

[0014] Ainda recentemente, estudos foram conduzidos para combi- nar plataformas de triagem e projeto racional para identificar inibidores de pequenas moléculas de SOS1 (Evelyn et al., Chem. Biol. 2014, 21(12):1618-28; Evelyn et al., J. Biol. Chem. 2015, 290 (20):12879-98; Zheng et al., WO 2016/077793), isto é, compostos que se ligam a SOS1 e inibem a interação proteína-proteína com proteínas da família RAS. Embora os compostos com um leve efeito inibidor sobre SOS1 tenham sido identificados, os efeitos na troca de nucleotídeo guanina e na mo- dulação da transdução de sinal celular (por exemplo, fosforilação de ERK) são fracos.

[0015] O WO 2018/115380 e o WO 2018/172250 divulgam inibido- res de SOS baseados em quinazolina.

[0016] Aqui, descrevem-se novos compostos inibidores de SOS1, que se ligam ao sítio catalítico de SOS1 (confirmado por meio de crista- lografia) e simultaneamente impedem interações e ativação de proteí- nas da família RAS. Isso resulta em um efeito inibidor acentuado na in- teração de SOS1 com proteínas da família RAS, em particular, KRAS (com baixa atividade de IC50 nanomolar de um dígito) e, consequente- mente, uma redução significativa da fosforilação de ERK em linhagens celulares de câncer mutantes para KRAS.

[0017] Espera-se que os compostos inibidores de SOS1 seletivos descritos neste documento proporcionem um benefício farmacológico aos pacientes com câncer que estão associados à dependência da si- nalização de proteínas da família RAS. Esses canais que se espera se- rem alvos de um composto inibidor de SOS1 incluem aqueles que exi- bem alterações (mutações, amplificação de genes, superexpressão) de componentes (proteínas, genes) na via da proteína da família RAS, como KRAS, NRAS, HRAS, tirosina quinases de receptor (por exemplo, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-A/B, FGFR1/2/3, IGF1R, INSR, ALK, ROS, TrkA, TrkB, TrkC, RET, c-MET, VEGFR1/2/3, AXL), GAPs (por exemplo, NF1) e SOS1. Além disso, dado o papel de SOS1 na ati- vação de RAC1, espera-se que os cânceres que demonstram depen- dência de RAC1 sejam alvos dos compostos inibidores de SOS1. Além disso, em outras doenças associadas à desregulação da via de proteí- nas da família RAS, tais como neurofibromatose, síndrome de Noonan (NS), síndrome cardio-facio-cutânea (CFC) e fibromatose gengival he- reditária tipo 1, espera-se que os compostos inibidores de SOS1 tam- bém forneçam um benefício farmacológico.

[0018] Além do efeito inibidor e potência, os compostos aqui divul- gados mostram boa solubilidade, propriedades de DMPK ajustadas e boa seletividade sobre quinases do cinoma humano. Além disso, esses compostos estruturalmente e sinteticamente novos à base de piridopiri- midinona mostram uma boa estabilidade metabólica, uma diminuição do risco de inibição de citocromos dependente de tempo e, presumivel- mente, uma diminuição geral do risco fora do alvo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Compostos

[0019] Descobriu-se agora que, surpreendentemente, compostos de fórmula (I), em que os grupos R1 a R4, A e p têm os significados pro- vidos neste documento, atuam como inibidores da interação do sítio ca- talítico de SOS1 com proteínas da família RAS que está envolvido no controle de proliferação celular. Dessa forma, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados, por exemplo, para o tratamento de doenças caracterizadas por proliferação celular excessiva ou anormal.

[0020] A presente invenção, portanto, refere-se a um composto de fórmula (I) (R 4 ) p

A

NH 1

R

N N 3

R N O 2

R (I) , em que [A0] R1 é Ra1; Ra1 é selecionado do grupo que consiste em C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloalquenila, hetero- ciclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros, em que o C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C3-10ciclo- alquila, C4-10cicloalquenila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros são todos opcionalmente substituídos por um ou mais Rb1 e/ou Rc1 idênticos ou diferentes; cada Rb1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -ORc1, -NRc1Rc1, halogênio, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, - S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1, -N(C1-4alquil)C(O)Rc1, - NHC(O)ORc1 e -N(C1-4alquil)C(O)ORc1; cada Rc1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloalquenila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros, em que o C1-6alquila, C1-6halo- alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloalquenila,

heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros são todos opcionalmente substituídos por um ou mais Rd1 e/ou Re1 idên- ticos ou diferentes; cada Rd1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -ORe1, -NRe1Re1, halogênio, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, - S(O)2Re1, -S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1, -N(C1-4alquil)C(O)Re1, - NHC(O)ORe1 e -N(C1-4alquil)C(O)ORe1; cada Re1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloalquenila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros; [B0] R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4alquila, C3- 6cicloalquila, heterociclila de 3-6 membros e halogênio; [C0] R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4alquila e C1- 4haloalquila;

[D0] o sistema de anel A é selecionado do grupo que consiste em C6-10arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila bicíclica de 9-10 membros; p denota 1, 2 ou 3; cada R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-4alquila, C2-4alquenila, C2-4alquinila, C1-4haloalquila, hidróxi-C1-4al- quila, hidróxi-C1-4haloalquila, C3-6cicloalquila, heterociclila de 3-6 mem- bros, hidróxi-C3-6cicloalquila, C1-4haloalquila substituída por uma hetero- ciclila de 3-6 membros, heterociclila de 3-6 membros substituído por hi- dróxi, halogênio, -NH2, -SO2-C1-4alquila e o substituinte bivalente =O, enquanto =O pode apenas ser um substituinte em um anel não aromá- tico; ou um sal dos mesmos.

[0021] Em um aspecto [A1], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R1 é Ra1; Ra1 é selecionado do grupo que consiste em C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloalquenila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros, em que o C1-6alquila, C1-6halo- alquila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloalquenila, heterociclila de 3-10 mem- bros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros são todos opcionalmente substituídos por um ou mais Rb1 e/ou Rc1 idênticos ou diferentes; cada Rb1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -ORc1, -NRc1Rc1, halogênio, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1 e -C(O)NRc1Rc1; cada Rc1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloalque- nila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros, em que o C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-10ci- cloalquenila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros são todos opcionalmente substituídos por um ou mais Rd1 e/ou Re1 idênticos ou diferentes; cada Rd1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em –ORe1, -NRe1Re1, halogênio, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1 e -C(O)NRe1Re1; cada Re1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloalque- nila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros.

[0022] Em outro aspecto [A2], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R1 é Ra1; Ra1 é selecionado do grupo que consiste em C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloalquenila, heterociclila de 3-10 membros e he-

teroarila de 5-10 membros, em que o C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-10ci- cloalquila, C4-10cicloalquenila, heterociclila de 3-10 membros e hetero- arila de 5-10 membros são todos opcionalmente substituídos por um ou mais Rb1 e/ou Rc1 idênticos ou diferentes; cada Rb1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -ORc1, halogênio e -C(O)NRc1Rc1; cada Rc1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros, em que o C1-6alquila, C1-6halo- alquila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros são todos opcionalmente substituídos por um ou mais Rd1 e/ou Re1 idênticos ou diferentes; cada Rd1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em –ORe1 e halogênio; cada Re1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6alquila.

[0023] Em outro aspecto [A3], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R1 é Ra1; Ra1 é selecionado do grupo que consiste em C3-10cicloalquila e C4-10ci- cloalquenila, em que o C3-10cicloalquila e C4-10cicloalquenila são ambos opcionalmente substituídos por um ou mais Rb1 e/ou Rc1 idênticos ou diferentes; cada Rb1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -ORc1, -NRc1Rc1, halogênio, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1 e -C(O)NRc1Rc1; cada Rc1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloalque- nila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros, em que o C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-10ci- cloalquenila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de

5-10 membros são todos opcionalmente substituídos por um ou mais Rd1 e/ou Re1 idênticos ou diferentes; cada Rd1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em –ORe1, -NRe1Re1, halogênio, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1; cada Re1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloalque- nila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros.

[0024] Em outro aspecto [A4], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R1 é C3-8cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais Rb1 e/ou Rc1 idênticos ou diferentes; cada Rb1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -ORc1, halogênio e -C(O)NRc1Rc1; cada Rc1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, heterociclila de 3-8 membros, fe- nila e heteroarila de 5-6 membros, em que o C1-6alquila, C1-6haloalquila, heterociclila de 3-8 membros, fenila e heteroarila de 5-6 membros são todos opcionalmente substituídos por um ou mais, idênticos ou diferen- tes Rd1 e/ou Re1; cada Rd1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em –ORe1 e halogênio; cada Re1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6alquila.

[0025] Em outro aspecto [A5], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R1 é C3-8cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais substi- tuintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em C1-4alquila, C1-4haloalquila, C1-4alcóxi-C1-4alquila, heteroarila de 5-6 membros, fenila, halofenila, halogênio, heterociclila de 3-6 mem- bros, -C(O)N(C1-4alquil)2 e hidróxi.

[0026] Em outro aspecto [A6], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R1 é selecionado dentre

F F F F F F * , * , * , * , * , F F F F * * * , , , * , * , F F F * , * * * , * , , , OH OH OH F * F * F * * , * , , , , F F F F F * * * , , * , * , , O N O O N N N * * * * * , , , , , F OH OH O F

F * F * * , * , * e , ,

F F * .

[0027] Em outro aspecto [A7], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R1 é selecionado do grupo que consiste em C1-6alquila e C1-6haloalquila.

[0028] Em outro aspecto [A8], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R1 é selecionado do grupo que consiste em C1-4alquila e C1-4haloalquila.

[0029] Em outro aspecto [A9] a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R1 é heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituído por um ou mais, idênticos ou diferentes Rb1 e/ou Rc1; cada Rb1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -ORc1, -NRc1Rc1, halogênio, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1 e -C(O)NRc1Rc1; cada Rc1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloalque- nila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros, em que o C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-10ci- cloalquenila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros são todos opcionalmente substituídos por um ou mais Rd1 e/ou Re1 idênticos ou diferentes; cada Rd1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em –ORe1, -NRe1Re1, halogênio, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1 e -C(O)NRe1Re1; cada Re1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloalque- nila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros.

[0030] Em outro aspecto [A10], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que

R1 é heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em C1-6alquila, C1-6haloalquila e C6-10arila.

[0031] Em outro aspecto [A11], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R1 é heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C1-6alquila, C1-6halo- alquila e C6-10arila.

[0032] Em outro aspecto [A12], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R1 é selecionado dentre

O O O O O * , * , * , * , * , F F O F F O N O F F O * , * , * , * , * , O F F O F F N N O F F * , * , * , * , *

N e * .

[0033] Em outro aspecto [A13], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R1 é heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído por C1-4al- quila.

[0034] Em outro aspecto [B1], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R2 é hidrogênio.

[0035] Em outro aspecto [B2], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R2 é C1-4alquila.

[0036] Em outro aspecto [B3], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R2 é metila.

[0037] Em outro aspecto [B4], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R2 é halogênio.

[0038] Em outro aspecto [B5], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R2 é selecionado do grupo que consiste em flúor e bromo.

[0039] Em outro aspecto [B6], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R2 é flúor.

[0040] Em outro aspecto [B7], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R2 é C3-5cicloalquila.

[0041] Em outro aspecto [B8] a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R2 é ciclopropila.

[0042] Em outro aspecto [C1], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R3 é hidrogênio.

[0043] Em outro aspecto [C2], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R3 é C1-4alquila.

[0044] Em outro aspecto [C3], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que R3 é metila.

[0045] Em outro aspecto [D1], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que o sistema de anel A é selecionado do grupo que consiste em C6-10arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila bicíclica de 9-10 membros; p denota 1 ou 2; cada R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-4alquila, C2-4alquinila, C1-4haloalquila, hidróxi-C1-4haloalquila, C1-4ha- loalquila substituída por uma heterociclila de 3-6 membros, halogênio e o substituinte bivalente =O, enquanto =O pode apenas ser um substi- tuinte em um anel não aromático.

[0046] Em outro aspecto [D2], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que o sistema de anel A é selecionado do grupo que consiste em C6-10arila e heterociclila bicíclica de 9-10 membros; p denota 1 ou 2; cada R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-4alquila, C2-4alquinila, C1-4haloalquila, hidróxi-C1-4haloalquila, C1-4ha- loalquila substituída por uma heterociclila de 3-6 membros, halogênio e o substituinte bivalente =O, enquanto =O pode apenas ser um substi- tuinte em um anel não aromático.

[0047] Em outro aspecto [D3], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A em conjunto com os p substituintes R4 tem a subestrutura

A B R R C

R * ; RA é selecionado do grupo que consiste em C1-4alquila, C1-4haloalquila, hidróxi-C1-4alquila, hidróxi-C1-4haloalquila, C1-4haloalquila substituída por uma heterociclila de 3-6 membros, C3-6cicloalquila, hidróxi-C3-6ciclo-

alquila, heterociclila de 3-6 membros, hidróxi-heterociclila de 3-6 mem- bros, halogênio e -SO2-C1-4alquila; RB é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e -NH2; RC é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4alquila e halogênio; ou RA e RC, em conjunto com os os átomos de carbono aos quais são liga- dos, formam um carbociclo não aromático de 5-6 membros, um hetero- ciclo não aromático de 5-6 membros ou uma heteroarila de 5-6 mem- bros, em que o carbociclo não aromático de 5-6 membros, heterociclo não aromático de 5-6 membros e heteroarila de 5-6 membros são todos opcionalmente substituídos por um ou mais halogênio ou por um grupo oxo.

[0048] Em outro aspecto [D4], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A em conjunto com os p substituintes R4 tem a subestrutura

A B R R C

R * ; RA é selecionado do grupo que consiste em C1-4alquila, C1-4haloalquila, hidróxi-C1-4alquila, hidróxi-C1-4haloalquila, C1-4haloalquila substituída por uma heterociclila de 3-6 membros, C3-6cicloalquila, hidróxi-C3-6ciclo- alquila, heterociclila de 3-6 membros, hidróxi-heterociclila de 3-6 mem- bros, halogênio e -SO2-C1-4alquila; RB é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e -NH2; RC é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4alquila e halogênio; ou

RA e RC, em conjunto com os os átomos de carbono aos quais são liga- dos, formam um carbociclo não aromático de 5-6 membros ou um hete- rociclo não aromático de 5-6 membros, em que o carbociclo não aromá- tico de 5-6 membros e o heterociclo não aromático de 5-6 membros são ambos opcionalmente substituídos por um ou mais halogênio ou por um grupo oxo.

[0049] Em outro aspecto [D5], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A em conjunto com os p substituintes R4 tem a subestrutura

A B R R C

R * ; RA é selecionado do grupo que consiste em C1-4haloalquila, hidróxi-C1- 4haloalquila e C1-4haloalquila substituída por uma heterociclila de 3-6 membros; RB é hidrogênio; RC é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4alquila e flúor; ou RA e RC, em conjunto com os os átomos de carbono aos quais são liga- dos, formam um carbociclo não aromático de 5-6 membros, um hetero- ciclo não aromático de 5-6 membros ou uma heteroarila de 5-6 mem- bros, em que o carbociclo não aromático de 5-6 membros, heterociclo não aromático de 5-6 membros e heteroarila de 5-6 membros são todos opcionalmente substituídos por um ou mais flúor ou por um grupo oxo.

[0050] Em outro aspecto [D6], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A em conjunto com os p substituintes R4 tem a subestrutura

A B R R C

R * ; RA é selecionado do grupo que consiste em C1-4haloalquila, hidróxi-C1- 4haloalquila e C1-4haloalquila substituída por uma heterociclila de 3-6 membros; RB é hidrogênio; RC é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-4alquila e flúor; ou RA e RC, em conjunto com os os átomos de carbono aos quais são liga- dos, formam um carbociclo não aromático de 5-6 membros ou um hete- rociclo não aromático de 5-6 membros, em que o carbociclo não aromá- tico de 5-6 membros e o heterociclo não aromático de 5-6 membros são ambos opcionalmente substituídos por um ou mais flúor ou por um grupo oxo.

[0051] Em outro aspecto [D7], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A em conjunto com os p substituintes R4 são selecionados dentre

F F F F F F F F F F * , * , * , * , F F F F F F F F F F F F * , * , * , * , F F F F F F F F HO HO O F F * , * , * , * , F F F F O F O O F O * , * , * , * F F

F e * .

[0052] Em outro aspecto [D8], a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que A em conjunto com os p substituintes R4 são selecionados dentre

F F F F F F F F F F * , * , * , * , F F F F F F F F F F F F * , * , * , * , F F F F F F F F HO HO O F F * , * , * , * , F F F F O O O

F * , * e * .

[0053] Todos os aspectos estruturais mencionados acima [A1] a [A13], [B1] a [B8], [C1] a [C3] e [D1] a [D8] são modalidades preferidas dos aspectos correspondentes [A0], [B0], [C0] e [D0], respectivamente. Os aspectos estruturais [A0] a [A13], [B0] a [B8], [C0] a [C3] e [D0] a [D8] referentes a diferentes partes moleculares dos compostos (I) de acordo com a invenção podem ser combinadas entre si conforme dese- jado em combinações [A][B][C][D] para obter compostos preferidos (I). Cada combinação [A][B][C][D] representa e define modalidades indivi- duais ou subconjuntos genéricos de compostos (I) de acordo com a in- venção.

[0054] Modalidades preferidas da invenção com estrutura (I) são compostos exemplificativos I-1 a I-179 e qualquer subconjunto dos mes- mos.

[0055] Todos os intermediários sintéticos genericamente definidos, bem como especificamente divulgados neste documento e seus sais são também parte da invenção.

[0056] Todas as etapas de reação sintética individuais, bem como sequências de reação compreendendo essas etapas de reação sintética individuais, ambas genericamente definidas ou especificamente divul- gadas neste documento, são também parte da invenção.

[0057] A presente invenção se refere ainda a hidratos, solvatos, po- limorfos, metabólitos, derivados, isômeros e profármacos de um com- posto de fórmula (I) (incluindo todas as suas modalidades).

[0058] A presente invenção se refere ainda a um hidrato de um com- posto de fórmula (I) (incluindo todas as suas modalidades).

[0059] A presente invenção se refere ainda a um solvato de um composto de fórmula (I) (incluindo todas as suas modalidades).

[0060] Compostos de fórmula (I) (incluindo todas as suas modalida- des) que, por exemplo, portam grupos éster são profármacos potenciais, o éster sendo clivado sob condições fisiológicas e são também parte da invenção.

[0061] A presente invenção se refere ainda a um sal farmaceutica- mente aceitável de um composto de fórmula (I) (incluindo todas as suas modalidades).

[0062] A presente invenção se refere ainda a um sal farmaceutica- mente aceitável de um composto de fórmula (I) (incluindo todas as suas modalidades) com bases ou ácidos orgânicos ou inorgânicos. Usos médicos – Métodos de Tratamento

[0063] A presente invenção refere-se a compostos inibidores de SOS1, em particular compostos de fórmula (I) (incluindo todas as suas modalidades), que são úteis no tratamento e/ou prevenção de uma do- ença e/ou condição associada com ou modulada por SOS1, especial- mente em que a inibição da interação de SOS1 e uma proteína da famí- lia RAS e/ou RAC1 é de benefício terapêutico, incluindo, mas sem limi- tação, o tratamento e/ou prevenção de câncer.

[0064] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – para uso como um medicamento.

[0065] Em outro aspecto a invenção, refere-se a um composto de fórmula (I) – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal.

[0066] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto ini- bidor de SOS1, em particular um composto de fórmula (I), – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença e/ou condição, em que a inibição da intera- ção de SOS1 e uma proteína da família RAS e/ou RAC1 é de benefício terapêutico, incluindo, mas sem limitação, o tratamento e/ou prevenção de câncer.

[0067] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto ini- bidor de SOS1, em particular um composto de fórmula (I), – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer.

[0068] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto ini- bidor de SOS1, em particular um composto de fórmula (I), – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – para uso em um método de tratamento e/ou prevenção de câncer no corpo humano ou animal.

[0069] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto ini- bidor de SOS1, em particular um composto de fórmula (I), – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – para uso em um método de tratamento e/ou prevenção de câncer no corpo humano ou animal.

[0070] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto ini- bidor de SOS1 – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – para uso como definido acima neste documento, em que o referido com- posto inibidor de SOS1 é administrado antes, após ou em conjunto com pelo menos uma outra substância farmacologicamente ativa.

[0071] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – para uso como definido acima neste documento, em que o referido composto é administrado antes, após ou em conjunto com pelo menos uma outra substância farmacologicamente ativa.

[0072] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto ini- bidor de SOS1 – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – para uso como definido acima neste documento, em que o referido com- posto inibidor de SOS1 é administrado em combinação com pelo menos uma outra substância farmacologicamente ativa.

[0073] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I) – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – para uso como definido acima neste documento, em que o referido composto é administrado em combinação com pelo menos uma outra substância farmacologicamente ativa.

[0074] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma substância farmacologicamente ativa preparada para ser administrada antes, após ou em conjunto com um composto inibidor de SOS1 – ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo – para uso como definido acima neste documento para o uso do composto de fórmula (I).

[0075] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma substância farmacologicamente ativa preparada para ser administrada antes, após ou em conjunto com um composto de fórmula (I) – ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo – para uso como definido acima neste documento para o uso do composto de fórmula (I).

[0076] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um composto ini- bidor de SOS1, em particular um composto de fórmula (I), – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – para uso no tratamento ou em um método de tratamento como definido acima neste documento.

[0077] Em outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de um com- posto inibidor de SOS1, em particular um composto de fórmula (I), – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou prevenção de câncer.

[0078] Em outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de um com- posto inibidor de SOS1 – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – como definido acima neste documento, em que o referido composto inibidor de SOS1 é administrado antes, após ou em conjunto com pelo menos uma outra substância farmacologicamente ativa.

[0079] Em outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de um com- posto de fórmula (I) – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – como definido acima neste documento, em que o referido composto é administrado antes, após ou em conjunto com pelo menos uma outra substância farmacologicamente ativa.

[0080] Em outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de um com- posto inibidor de SOS1, em particular um composto de fórmula (I), – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – como definido acima neste documento para o tratamento.

[0081] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método para o tratamento e/ou prevenção de uma doença e/ou condição, em que a inibição da interação de SOS1 e uma proteína da família RAS ou RAC1 é de benefício terapêutico compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto inibidor de SOS1, em particu- lar um composto de fórmula (I), – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – a um ser humano.

[0082] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método para o tratamento e/ou prevenção de câncer compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto inibidor de SOS1, em particular um composto de fórmula (I), – ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo – a um ser humano.

[0083] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método como definido acima neste documento, em que o composto inibidor de SOS1 – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – é administrado antes, após ou em conjunto com pelo menos uma outra substância far- macologicamente ativa.

[0084] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método como definido acima neste documento, em que o composto de fórmula (I) – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – é administrado an- tes, após ou em conjunto com pelo menos uma outra substância farma- cologicamente ativa.

[0085] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método como definido acima neste documento, em que o composto inibidor de SOS1

– ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – é administrado em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma outra substância farmacologicamente ativa.

[0086] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método como definido acima neste documento, em que o composto de fórmula (I) – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – é administrado em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo me- nos uma outra substância farmacologicamente ativa.

[0087] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um método para o tratamento como definido acima neste documento.

[0088] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um kit compreen- dendo  uma primeira composição farmacêutica ou forma de dosa- gem compreendendo um composto inibidor de SOS1 e, opcionalmente, um ou mais transportadores, excipientes e/ou veículos farmaceutica- mente aceitáveis, e  pelo menos uma segunda composição farmacêutica ou forma de dosagem compreendendo outra substância farmacologica- mente ativa e, opcionalmente, um ou mais transportadores, excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[0089] Em outro aspecto, a invenção refere-se a um kit compreen- dendo  uma primeira composição farmacêutica ou forma de dosa- gem compreendendo um composto de fórmula (I) e, opcionalmente, um ou mais transportadores, excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, e  pelo menos uma segunda composição farmacêutica ou forma de dosagem compreendendo outra substância farmacologica- mente ativa e, opcionalmente, um ou mais transportadores, excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[0090] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um (preferencialmente um) composto de fórmula (I) – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0091] Em outro aspecto, a invenção refere-se a uma preparação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – e pelo menos uma (preferen- cialmente uma) outra substância farmacologicamente ativa.

[0092] Em outro aspecto, a substância farmacologicamente ativa a ser usada em conjunto/em combinação com o composto inibidor de SOS1, em particular composto de fórmula (I) (incluindo todas as moda- lidades individuais ou subconjuntos genéricos de compostos (I)), ou nos usos médicos, usos, métodos de tratamento e/ou prevenção conforme definido neste documento (acima e abaixo) podem ser selecionados de qualquer um ou mais dos seguintes (preferencialmente há apenas uma substância farmacologicamente ativa adicional usada em todas essas modalidades):

1. um inibidor de EGFR e/ou de mutantes do mesmo a. por exemplo, afatinib, erlotinib, gefitinib, lapatinib, cetuximab, panitu- mumab, osimertinib, olmutinib, EGF-816; b. preferidos são afatinib, osimertinib e cetuximab; c. mais preferido é afatinib

2. um inibidor de ErbB2 (Her2) e/ou de mutantes do mesmo a. por exemplo, afatinib, lapatinib, trastuzumab, pertuzumab; b. preferidos são afatinib e trastuzumab; c. mais preferido é trastuzumab;

3. um inibidor de ALK e/ou de mutantes do mesmo a. por exemplo, crizotinib, alectinib, entrectinib, brigatinib; b. preferidos são crizotinib e alectinib; c. mais preferido é crizotinib;

4. um inibidor de MEK e/ou de mutantes do mesmo a. por exemplo, trametinib, cobimetinib, binimetinib, selumetinib, refa- metinib; b. preferidos são trametinib e cobimetinib; c. mais preferido é trametinib;

5. um inibidor de KRAS ligado a GDP e/ou de mutantes do mesmo a. um inibidor irreversível de KRAS G12C b. por exemplo, ARS-853 (composto V-64 no WO 2014/152588), exem- plo I-272 no WO 2016/044772; c. um inibidor reversível de KRAS ligado a GDP e/ou de mutantes do mesmo;

6. um inibidor de BCR-ABL e/ou de mutantes do mesmo a. por exemplo, imatinib, dasatinib, nilotinib; b .preferidos são imatinib e nilotinib; c. mais preferido é imatinib;

7. um inibidor de FGFR1 e/ou FGFR2 e/ou FGFR3 e/ou de mutan- tes do mesmo a. por exemplo, nintedanib;

8. um inibidor de ROS1 e/ou de mutantes do mesmo a. por exemplo, crizotinib, entrectinib, lorlatinib, ceritinib, merestinib; b. preferidos são crizotinib e entrectinib; c. mais preferido é crizotinib;

9. um inibidor de c-MET e/ou de mutantes do mesmo

10. um inibidor de AXL e/ou de mutantes do mesmo

11. um inibidor de NTRK1 e/ou de mutantes do mesmo

12. um inibidor de RET e/ou de mutantes do mesmo

13. um taxano a. por exemplo, paclitaxel, nab-paclitaxel, docetaxel; b. preferido é paclitaxel;

14. um composto contendo platina a. por exemplo, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina;

15. um antimetabólito a. por exemplo, 5-fluorouracila, capecitabina, floxuridina, citarabina, gemcitabina, combinação de trifluridina e tipiracil (= TAS102); c. preferido é gemcitabina;

16. inibidor de quinase mitótica a. por exemplo, inibidor de CDK4/6; i. por exemplo, palbociclib, ribociclib, abemaciclib; ii. preferidos são palbociclib e abemaciclib; iii. mais preferido é abemaciclib;

17. um agente imunoterápico a. por exemplo, um inibidor de ponto de verificação imune i. por exemplo, um mAb anti-CTLA4, mAb anti-PD1, mAb anti-PD- L1, mAb anti-PD-L2, mAb anti-LAG3, mAb anti-TIM3; ii. preferido é um mAb anti-PD1; iii. por exemplo, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, atezolizu- mab, avelumab, durvalumab, pidilizumab, PDR-001 (= spartalizumab); iv. preferidos são nivolumab, pembrolizumab e PDR-001 (= sparta- lizumab); v. mais preferido é pembrolizumab;

18. uma fármaco antiangiogênico a. por exemplo, bevacizumab, nintedanib; b. mais preferido é bevacizumab;

19. um inibidor de topoisomerase a. por exemplo, irinotecano, irinotecano lipossômico, topotecano; b. mais preferido é irinotecano;

20. um inibidor de A-Raf e/ou B-Raf e/ou C-Raf e/ou de mutantes do mesmo a. por exemplo, RAF-709 (= exemplo 131 no WO 2014/151616), LY- 3009120 (= exemplo 1 no WO 2013/134243);

21. um inibidor de ERK e/ou de mutantes do mesmo a. por exemplo, ulixertinib;

22. um regulador de apoptose a. por exemplo, um inibidor da interação entre p53 (preferencialmente p53 funcional, mais preferencialmente p53 wt) e MDM2 (um “inibidor de MDM2”); i. por exemplo, HDM-201, NVP-CGM097, RG-7112, MK-8242, RG- 7388, SAR405838, AMG-232, DS-3032, RG-7775, APG-115; ii. preferidos são HDM-201, RG-7388 e AMG-232 b. por exemplo, um inibidor de PARP; c. por exemplo, um inibidor de MCL-1;

23. um inibidor de mTOR a. por exemplo, rapamicina, temsirolimus, everolimus, ridaforolimus;

24. um regulador epigenético a. por exemplo, um inibidor de BET i. por exemplo, JQ-1, GSK 525762, OTX 015 (= MK8628), CPI 0610, TEN-010 (= RO6870810); b. por exemplo, um inibidor de CDK9;

25. um inibidor de IGF1/2 e/ou de IGF1-R a. por exemplo, xentuzumab (anticorpo 60833 no WO 2010/066868), MEDI-573 (= dusigitumab);

26. um inibidor de RAS GEFs e/ou de mutantes do mesmo a. por exemplo, um inibidor de SOS2 e/ou de mutantes do mesmo

27. um inibidor de PI3K e/ou de mutantes do mesmo

[0093] Nesta invenção, deve-se entender que as combinações, composições, kits, métodos, usos ou compostos para uso de acordo com esta invenção podem prever a administração simultânea, concomi- tante, sequencial, sucessiva, alternada ou separada dos ingredientes ou componentes ativos. Será apreciado que o composto inibidor de SOS1

(por exemplo, composto de fórmula (I)) e a pelo menos uma outra subs- tância farmacologicamente ativa podem ser administrados formulado de forma dependente ou independente, tal como, por exemplo, o composto inibidor de SOS1 (por exemplo, composto de fórmula (I)) e a pelo menos uma outra substância farmacologicamente ativa podem administrados como parte da mesma composição farmacêutica/forma de dosagem ou, preferencialmente, em composições farmacêuticas/formas de dosagem separadas.

[0094] Nesse contexto, “combinação” ou “combinado”, dentro do significado desta invenção, inclui, sem limitação, um produto que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingrediente ativo e inclui tanto combinações fixas e não fixas (por exemplo, livres) (incluindo kits) e usos, tais como por exemplo, o uso simultâneo, concomitante, sequen- cial, sucessivo, alternado ou separado dos componentes ou ingredien- tes. O termo “combinação fixa” significa que os ingredientes ativos são administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. O termo “combinação não fixa” significa que os ingredientes ativos são administrados a um paciente como entidades separadas simultaneamente, concomitantemente ou sequencialmente, sem limites de tempo específicos, de modo que essa administração pro- voque níveis terapeuticamente eficazes dos dois compostos no corpo do paciente.

[0095] A administração do composto inibidor de SOS1 (por exem- plo, composto de fórmula (I)) e da pelo menos uma outra substância farmacologicamente ativa pode ocorrer coadministrando os componen- tes ou ingredientes ativos, como, por exemplo, administrando-os simul- taneamente ou concomitantemente em uma única ou em duas ou mais formulações ou formas de dosagem separadas. Alternativamente, a ad- ministração do composto inibidor de SOS1 (por exemplo, composto de fórmula (I)) e da pelo menos uma outra substância farmacologicamente ativa pode ocorrer administrando os componentes ou ingredientes ati- vos sequencialmente ou alternadamente, tal como, por exemplo, em duas ou mais formulações ou formas de dosagem separadas.

[0096] Por exemplo, administração simultânea inclui administração substancialmente ao mesmo tempo. Essa forma de administração tam- bém pode ser referida como administração “concomitante”. A adminis- tração simultânea inclui administrar os agentes ativos no mesmo perí- odo de tempo geral, por exemplo, no(s) mesmo(s) dia(s), mas não ne- cessariamente no mesmo horário. A administração alternada inclui a ad- ministração de um agente durante um período de tempo, por exemplo, no curso de alguns dias ou uma semana, seguido pela administração do(s) outro(s) agente(s) durante um período de tempo subsequente, por exemplo, no curso de alguns dias ou uma semana, e, em seguida, re- petindo o padrão para um ou mais ciclos. A administração sequencial ou sucessiva inclui a administração de um agente durante um primeiro período de tempo (por exemplo, no curso de alguns dias ou uma se- mana) usando uma ou mais doses, seguida pela administração do(s) outro(s) agente(s) durante um segundo período de tempo adicional (por exemplo, no curso de alguns dias ou uma semana) usando uma ou mais doses. Um cronograma sobreposto também pode ser empregado, que inclui a administração dos agentes ativos em diferentes dias no período de tratamento, não necessariamente de acordo com uma sequência re- gular. Variações nessas diretrizes gerais também podem ser emprega- das, por exemplo, de acordo com os agentes usados e a condição do indivíduo.

[0097] Os elementos das combinações desta invenção podem ser administrados (dependentemente ou independentemente) por métodos usuais ao versado na técnica, por exemplo, por via oral, entérica, paren- teral (por exemplo, injeção intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, transdérmica ou subcutânea, ou implante), vias de administração nasal,

vaginal, retal ou tópica, e podem ser formulados, sozinhos ou em con- junto, em formulações de unidades de dosagem adequadas contendo transportadores, excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitá- veis não tóxicos convencionais, apropriados para cada via de adminis- tração.

[0098] Por conseguinte, em um aspecto da invenção, a invenção provê um método para o tratamento e/ou prevenção de câncer compre- endendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto inibidor de SOS1 (por exemplo, um composto de fórmula (I)) e uma quantidade terapeuti- camente eficaz de pelo menos uma outra substância farmacologica- mente ativa, em que o composto inibidor de SOS1 (por exemplo, um composto de fórmula (I)) é administrado simultaneamente, concomitan- temente, sequencialmente, sucessivamente, alternadamente ou sepa- radamente com a pelo menos uma outra substância farmacologica- mente ativa.

[0099] Em outro aspecto, a invenção provê um composto inibidor de SOS1 (por exemplo, um composto de fórmula (I)) para uso no trata- mento e/ou prevenção de câncer, em que o composto inibidor de SOS1 (por exemplo, um composto de fórmula (I)) é administrado simultanea- mente, concomitantemente, sequencialmente, sucessivamente, alterna- damente ou separadamente com a pelo menos uma outra substância farmacologicamente ativa.

[0100] Em outro aspecto, a invenção provê um kit compreendendo  uma primeira composição farmacêutica ou forma de dosa- gem compreendendo um composto inibidor de SOS1 (por exemplo, um composto de fórmula (I)), e, opcionalmente, um ou mais transportado- res, excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, e  pelo menos uma segunda composição farmacêutica ou forma de dosagem compreendendo outra substância farmacologica- mente ativa, e, opcionalmente, um ou mais transportadores, excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer, em que a primeira composição farmacêutica deve ser administrada simultaneamente, con- comitantemente, sequencialmente, sucessivamente, alternadamente ou separadamente com a segunda e/ou adicional composição farmacêu- tica ou forma de dosagem.

[0101] Em uma outra modalidade da invenção, os componentes (isto é, os parceiros de combinação) das combinações, kits, usos, mé- todos e compostos para uso de acordo com a invenção (incluindo todas as modalidades) são administrados simultaneamente.

[0102] Em uma outra modalidade da invenção, os componentes (isto é, os parceiros de combinação) das combinações, kits, usos, mé- todos e compostos para uso de acordo com a invenção (incluindo todas as modalidades) são administrados concomitantemente.

[0103] Em uma outra modalidade da invenção, os componentes (isto é, os parceiros de combinação) das combinações, kits, usos, mé- todos e compostos para uso de acordo com a invenção (incluindo todas as modalidades) são administrados sequencialmente.

[0104] Em uma outra modalidade da invenção, os componentes (isto é, os parceiros de combinação) das combinações, kits, usos, mé- todos e compostos para uso de acordo com a invenção (incluindo todas as modalidades) são administrados sucessivamente.

[0105] Em uma outra modalidade da invenção, os componentes (isto é, os parceiros de combinação) das combinações, kits, usos, mé- todos e compostos para uso de acordo com a invenção (incluindo todas as modalidades) são administrados alternadamente.

[0106] Em uma outra modalidade da invenção, os componentes

(isto é, os parceiros de combinação) das combinações, kits, usos, mé- todos e compostos para uso de acordo com a invenção (incluindo todas as modalidades) são administrados separadamente.

[0107] A “quantidade terapeuticamente eficaz” do(s) composto(s) ativo(s) a ser(em) administrado(s) é a quantidade mínima necessária para prevenir, melhorar ou tratar uma doença ou distúrbio.

[0108] As combinações desta invenção podem ser administradas em doses diárias únicas ou divididas terapeuticamente eficazes. Os componentes ativos da combinação podem ser administrados em tais doses que são terapeuticamente eficazes em monoterapia, ou em tais doses que são inferiores às doses usadas em monoterapia, mas quando combinadas resultam em uma quantidade terapeuticamente eficaz de- sejada (conjunta).

[0109] Em outro aspecto, a doença/condição/câncer a ser tra- tada/prevenida com o composto inibidor de SOS1, composto inibidor de SOS1 para uso, composto de fórmula (I), composto de fórmula (I) para uso, uso para preparar e método para o tratamento e/ou prevenção con- forme definido neste documento (acima e abaixo) é selecionado do grupo que consiste em câncer pancreático, câncer de pulmão, câncer colorretal, colangiocarcinoma, mieloma múltiplo, melanoma, câncer ute- rino, câncer endometrial, câncer de tireoide, leucemia mieloide aguda, câncer de bexiga, câncer urotelial, câncer gástrico, câncer cervical, car- cinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, linfoma de células B grandes difuso, câncer esofágico, leucemia linfocítica crônica, câncer hepatocelular, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, glioblastoma, câncer renal e sarcomas.

[0110] Em outro aspecto, a doença/condição/câncer a ser tra- tada/prevenida com o composto inibidor de SOS1, composto inibidor de SOS1 para uso, composto de fórmula (I), composto de fórmula (I) para uso, uso para preparar e método para o tratamento e/ou prevenção con- forme definido neste documento (acima e abaixo) é selecionado do grupo que consiste em câncer pancreático, câncer de pulmão (preferen- cialmente câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)), colan- giocarcinoma e câncer colorretal.

[0111] Em outro aspecto, a doença/condição a ser tratada/preve- nida com o composto inibidor de SOS1, composto inibidor de SOS1 para uso, composto de fórmula (I), composto de fórmula (I) para uso, uso para preparar e método para o tratamento e/ou prevenção conforme de- finido neste documento (acima e abaixo) é uma RASopatia, preferenci- almente selecionada do grupo que consiste em Neurofibromatose tipo 1 (NF1), Síndrome de Noonan (NS), Síndrome de Noonan com Lentiginas Múltiplas (NSML) (também conhecida como síndrome de LEOPARD), Síndrome da Malformação Capilar-Malformação Arteriovenosa (CM- AVM), Síndrome de Costello (CS), Síndrome Cardio-Facio-Cutânea (CFC), Síndrome de Legius (também conhecida como Síndrome do tipo NF1) e fibromatose gengival hereditária.

[0112] Em outro aspecto, a doença/condição/câncer a ser tra- tada/prevenida com o composto inibidor de SOS1, composto inibidor de SOS1 para uso, composto de fórmula (I), composto de fórmula (I) para uso, uso para preparar e método para o tratamento e/ou prevenção con- forme definido neste documento (acima e abaixo) é uma doença/condi- ção/câncer definida como apresentando uma ou mais das seguintes ca- racterísticas moleculares:

1. Alterações de KRAS: a. amplificação de KRAS (wt ou mutante); b. superexpressão de KRAS (wt ou mutante); c. mutação(ões) de KRAS: i. mutações G12 (por exemplo, G12C, G12V, G12S, G12A, G12V, G12R, G12F, G12D);

ii. mutações G13 (por exemplo, G13C, G13D, G13R, G13V, G13S, G13A) ii. mutação T35 (por exemplo, T35I); iii. mutação I36 (por exemplo, I36L, I36M); iv. mutação E49 (por exemplo, E49K); v. mutação Q61 (por exemplo, Q61H, Q61R, Q61P, Q61E, Q61K, Q61L, Q61K); vi. mutação K117 (por exemplo, K117N); vii. mutação A146 (por exemplo, A146T, A146V);

2. Alterações de NRAS: a. amplificação de NRAS (wt ou mutante); b. superexpressão de NRAS (wt ou mutante); c. mutação(ões) de NRAS: i. mutações G12 (por exemplo, G12A, G12V, G12D, G12C, G12S, G12R); ii. mutação G13 (por exemplo, G13V, G13D, G13R, G13S, G13C, G13A); iii. mutação Q61 (por exemplo, Q61K, Q61L, Q61H, Q61P, Q61R); iv. mutação A146 (por exemplo, A146T, A146V);

3. Alterações de HRAS: a. amplificação de HRAS (wt ou mutante); b. superexpressão de HRAS (wt ou mutante); c. mutação(ões) de HRAS; i. mutação G12 (por exemplo, G12C, G12V, G12S, G12A, G12V, G12R, G12F, G12D); ii. mutação G13 (por exemplo, G13C, G13D, G13R, G13V, G13S, G13A); iii. Q61 mutação (por exemplo, Q61K, Q61L, Q61H, Q61P, Q61R);

4. Alterações de EGFR: a. amplificação de EGFR (wt ou mutante); b. superexpressão de EGFR (wt ou mutante); c. mutação(ões) de EGFR i. por exemplo, inserção do éxon 20, exclusão do éxon 19 (Del19), G719X (por exemplo, G719A, G719C, G719S), T790M, C797S, T854A, L858R, L861Q, ou qualquer combinação dos mesmos;

5. Alterações de ErbB2 (Her2): a. amplificação de ErbB2; b. superexpressão de ErbB2; c. mutação(ões) de ErbB2 i. por exemplo, R678, G309, L755, D769, D769, V777, P780, V842, R896, c,2264_2278del (L755_T759del), c,2339_2340ins (G778_P780dup), S310;

6. Alterações de c-MET: a. Amplificação de c-MET; b. Superexpressão de c-MET; c. mutação(ões) de c-MET i. por exemplo, E168, N375, Q648, A887, E908, T1010, V1088, H1112, R1166, R1188, Y1248, Y1253, M1268, D1304, A1357, P1382;

7. Alterações de AXL: a. Amplificação de AXL; b. Superexpressão de AXL;

8. Alterações de BCR-ABL: a. rearranjos cromossômicos envolvendo o gene ABL;

9. Alterações de ALK: a. Amplificação de ALK; b. Superexpressão de ALK; c. mutação(ões) de ALK i. por exemplo, 1151Tins, L1152R, C1156Y, F1174L, L1196M, L1198F, G1202R, S1206Y, G1269A; d. rearranjos cromossômicos envolvendo o gene ALK;

10. Alterações de FGFR1: a. amplificação de FGFR1; b. superexpressão de FGFR1;

11. Alterações de FGFR1: a. amplificação de FGFR2; b. superexpressão de FGFR2;

12. Alterações de FGFR3: a. amplificação de FGFR3; b. superexpressão de FGFR3; c. rearranjo cromossômico envolvendo o gene FGFR3;

13. Alterações de NTRK1: a. rearranjos cromossômicos envolvendo o gene NTRK1;

14. Alterações de NF1: a. mutação(ões) de NF1;

15. Alterações de RET: a. amplificação de RET; b. superexpressão de RET; c. rearranjos cromossômicos envolvendo o gene RET

16. Alterações de ROS1: a. amplificação de ROS1; b. superexpressão de ROS1; c. mutação(ões) de ROS1 i. por exemplo, G2032R, D2033N, L2155S; d. rearranjos cromossômicos envolvendo o gene ROS1;

17. Alterações de SOS1 a. amplificação de SOS1; b. superexpressão de SOS1;

c. mutação(ões) de SOS1;

18. Alterações de RAC1 a. amplificação de RAC1; b. superexpressão de RAC1; c. mutação(ões) de RAC1;

19. Alterações de MDM2 a. amplificação de MDM2 b. superexpressão de MDM2 c. amplificação de MDM2 em combinação com p53 funcional d. amplificação de MDM2em combinação com p53 do tipo selvagem

20. RAS do tipo selvagem a. KRAS do tipo selvagem b. HRAS do tipo selvagem c. NRAS do tipo selvagem

21. Mutação(ões) de que não V600E

[0113] Particularmente preferidos, o câncer a ser tratado/prevenido com o composto inibidor de SOS1, composto inibidor de SOS1 para uso, composto de fórmula (I), composto de fórmula (I) para uso, uso para preparação e método para o tratamento e/ou prevenção conforme defi- nido neste documento (acima e abaixo) é selecionado pelo grupo que consiste em:  adenocarcinoma de pulmão portador de mutação para KRAS selecionada do grupo que consiste em G12C, G12V, G12D e G12R;  adenocarcinoma colorretal portador de mutação para KRAS selecionada do grupo que consiste em G12D, G12V, G12C, G12R e G13D; e  adenocarcinoma pancreático portador de mutação para KRAS selecionada do grupo que consiste em G12D, G12V, G12R, G12C e Q61H.

[0114] Qualquer doença/condição/câncer, uso médico, uso, método de tratamento e/ou prevenção conforme aqui divulgado (incluindo ca- racterísticas moleculares/genéticas) pode ser tratado/realizado com qualquer composto de fórmula (I) conforme divulgado ou definido neste documento (incluindo todas as modalidades individuais ou subconjuntos genéricos de compostos (I)).

DEFINIÇÕES

[0115] Os termos não especificamente definidos neste documento devem receber os significados que lhes seriam dados por um versado na técnica à luz da divulgação e do contexto. No entanto, conforme usado na relatório descritivo, a menos que seja especificado o contrário, os seguintes termos têm o significado indicado e as seguintes conven- ções são respeitadas:

[0116] O uso do prefixo Cx-y, em que cada um de x e y representa um número inteiro positivo (x < y), indica que a cadeia ou estrutura de anel ou combinação de cadeia e estrutura de anel como um todo, espe- cificada e mencionada em associação direta, pode consistir em um má- ximo de y um mínimo de x átomos de carbono.

[0117] A indicação do número de membros em grupos que contêm um ou mais heteroátomos (por exemplo, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila) refere-se ao número total de átomos de todos os membros de anel ou total de todos os membros da cadeia de e carbono e do anel.

[0118] A indicação do número de átomos de carbono em grupos que consistem em uma combinação de cadeia de carbono e estrutura de anel de carbono (por exemplo, cicloalquilalquila, arilalquil) refere-se ao número total de átomos de carbono de todo os membros de anel de carbono e cadeia de carbono. Obviamente, uma estrutura de anel tem pelo menos três membros.

[0119] Em geral, para grupos que compreendem dois ou mais sub-

grupos (por exemplo, heteroarilalquila, heterociclilalquila, cicloalquilal- quila, arilalquila), o último subgrupo nomeado é o ponto de ligação de radical, por exemplo, o substituinte aril-C1-6alquil significa um grupo aril que é ligado a um grupo C1-6alquila, o último dos quais que é ligado ao núcleo ou ao grupo ao qual o substituinte está ligado.

[0120] Em grupos como HO, H2N, (O)S, (O)2S, NC (ciano), HOOC, F3C ou semelhantes, o versado pode ver o(s) ponto(s) de ligação de radical à molécula das valências livres do próprio grupo.

[0121] Alquila denota cadeias hidrocarboneto saturadas monova- lentes, que podem estar presentes tanto na forma de cadeia linear (não ramificada) quanto ramificada. Se um alquil é substituído, a substituição pode ocorrer de forma independente, por mono- ou polissubstituição em cada caso, em todos os átomos de carbono portadores de hidrogênio.

[0122] O termo “C1-5alquila” inclui, por exemplo, H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2- CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C- CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- e H3C-CH2- CH(CH2CH3)-.

[0123] Outros exemplos de alquila são metil (Me; -CH3), etil (Et; - CH2CH3), 1-propil (n-propila; n-Pr; -CH2CH2CH3), 2-propil (i-Pr; iso-pro- pila; -CH(CH3)2), 1-butil (n-butila; n-Bu; -CH2CH2CH2CH3), 2-metil-1-pro- pil (iso-butila; i-Bu; -CH2CH(CH3)2), 2-butil (sec-butila; sec-Bu; - CH(CH3)CH2CH3), 2-metil-2-propil (terc-butila; t-Bu; -C(CH3)3), 1-pentil (n-pentila; -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-pentil (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3- pentil (-CH(CH2CH3)2), 3-metil-1-butil (iso-pentila; -CH2CH2CH(CH3)2), 2-metil-2-butil (-C(CH3)2CH2CH3), 3-metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2), 2,2-dimetil-1-propil (neo-pentila; -CH2C(CH3)3), 2-metil-1-butil (- CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-hexil (n-hexila; -CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2- hexil (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-hexil (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)),

2-metil-2-pentil (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-metil-2-pentil (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-metil-3-pentil (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-metil-3-pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-dimetil-2-butil (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-di- metil-2-butil (-CH(CH3)C(CH3)3), 2,3-dimetil-1-butil (-CH2CH(CH3)CH(CH3)CH3), 2,2-dimetil-1-butil (-CH2C(CH3)2CH2CH3), 3,3-dimetil-1-butil (-CH2CH2C(CH3)3), 2-metil-1-pentil (-CH2CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-metil-1-pentil (-CH2CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-heptil (n-heptila), 2-metil-1-hexila, 3-me- til-1-hexila, 2,2-dimetil-1-pentila, 2,3-dimetil-1-pentila, 2,4-dimetil-1-pen- tila, 3,3-dimetil-1-pentila, 2,2,3-trimetil-1-butila, 3-etil-1-pentila, 1-octil (n- octila), 1-nonil (n-nonil); 1-decil (n-decil) etc.

[0124] Pelos termos propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, no- nila, decila etc. sem qualquer definição adicional são grupos hidrocar- boneto saturados com o número correspondente de átomos de carbono, em que todas as formas isoméricas estão incluídas.

[0125] A definição acima para alquila também se aplica se alquila for parte de outro grupo (combinado), tal como, por exemplo, Cx-yalqui- lamino ou Cx-yalquilóxi.

[0126] O termo alquileno também pode ser derivado de alquila. Al- quileno é bivalente, ao contrário de alquila, e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é produzida pela remoção de um átomo de hidrogênio em um alquila. Grupos correspondentes são, por exemplo, -CH3 e -CH2-, -CH2CH3 e -CH2CH2- ou >CHCH3 etc.

[0127] O termo “C1-4alquileno” inclui, por exemplo, -(CH2)-, -(CH2- CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, - (CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2- CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2), -(CH2-CH(CH3)-CH2), -(CH2-C(CH3)2)-, - (C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)- CH2), -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CH(CH(CH3))2)- e -C(CH3)(CH2CH3)-.

[0128] Outros exemplos de alquileno são metileno, etileno, propi- leno, 1-metiletileno, butileno, 1 metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-di- metiletileno, pentileno, 1,1 dimetilpropileno, 2,2-dimetilpropileno, 1, 2-di- metilpropileno, 1,3 dimetilpropileno, hexileno etc.

[0129] Pelos termos genéricos, propileno, butileno, pentileno, hexi- leno etc. sem qualquer definição adicional, significam todas as formas isômericas concebíveis com o número correspondente de átomos de carbono, ou seja, propileno inclui 1-metiletileno e butileno inclui 1-metil- propileno, 2-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno e 1,2-dimetiletileno.

[0130] A definição acima para alquileno também se aplica se alqui- leno for parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em HO- Cx-yalquilenoamino ou H2N-Cx-yalquilenoóxi.

[0131] Diferente de alquila, alquenila consiste em pelo menos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adja- centes são unidos por uma ligação dupla C-C e um átomo de carbono pode ser parte de apenas uma ligação dupla C-C. Se em um alquila, como definido acima neste documento, tendo pelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio em átomos de carbono adjacen- tes forem formalmente removidos e as valências livres forem saturadas para formar uma segunda ligação, o alquenil correspondente é formado.

[0132] Exemplos de alquenila são vinil (etenila), prop-1-enila, alil (prop-2-enila), isopropenila, but-1-enila, but-2-enila, but-3-enila, 2-metil- prop-2-enila, 2-metil-prop-1-enila, 1-metil-prop-2-enila, 1-metil-prop-1- enila, 1-metilidenepropila, pent-1-enila, pent-2-enila, pent-3-enila, pent- 4-enila, 3-metil-but-3-enila, 3-metil-but-2-enila, 3-metil-but-1-enila, hex- 1-enila, hex-2-enila, hex-3-enila, hex-4-enila, hex-5-enila, 2,3-dimetil- but-3-enila, 2,3-dimetil-but-2-enila, 2-metilidene-3-metilbutila, 2,3-dime- til-but-1-enila, hexa-1,3-dienila, hexa-1,4-dienila, penta-1,4-dienila, penta-1,3-dienila, buta-1,3-dienila, 2,3-dimetilbuta-1,3-dieno etc.

[0133] Pelos termos genéricos propenila, butenila, pentenila, hexe- nila, butadienila, pentadienila, hexadienila, heptadienila, octadienila, no- nadienila, decadienila etc. sem qualquer definição adicional, são repre- sentadas todas as formas isoméricas concebíveis com o número cor- respondente de átomos de carbono, isto é, propenila inclui prop-1-enila e prop-2-enila, butenila inclui but-1-enila, but-2-enila, but-3-enila, 1-me- til-prop-1-enila, 1-metil-prop-2-enila etc.

[0134] A alquenila pode opcionalmente estar presente na orienta- ção cis ou trans ou E ou Z em relação à(s) ligação(ões) dupla(s).

[0135] A definição acima para alquenila também se aplica quando alquenil é parte de outro grupo (combinado), tal como, por exemplo, em Cx-yalquenilamino ou Cx-yalquenilóxi.

[0136] Diferente de alquileno, alquenileno consiste em pelo menos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adjacentes são unidos por uma ligação dupla C-C e um átomo de car- bono pode ser apenas parte de uma ligação dupla C-C. Se em um al- quileno, como definido acima neste documento, tendo pelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio em átomos de carbono adjacentes forem formalmente removidos e as valências livres forem sa- turadas para formar uma segunda ligação, o alquenileno correspon- dente é formado.

[0137] Exemplos de alquenileno são etenileno, propenileno, 1-meti- letenileno, butenileno, 1-metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1,2-di- metiletenileno, pentenileno, 1,1-dimetilpropenileno, 2,2-dimetilpropeni- leno, 1,2-dimetilpropenileno, 1,3-dimetilpropenileno, hexenileno etc.

[0138] Pelos termos genéricos propenileno, butenileno, penteni- leno, hexenileno etc. sem qualquer definição adicional, são representa- das todas as formas isoméricas concebíveis com o número correspon- dente de átomos de carbono, isto é, propenileno inclui 1-metiletenileno e butenileno inclui 1-metilpropenileno, 2-metilpropenileno, 1,1-dimetile- tenileno e 1,2-dimetiletenileno.

[0139] Alquenileno pode opcionalmente estar presente na orienta- ção cis ou trans ou E ou Z em relação à(s) ligação(ões) dupla(s).

[0140] A definição acima para alquenileno também se aplica quando alquenileno é parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em HO-Cx-yalquenilenoamino ou H2N-Cx-yalquenilenoóxi.

[0141] Diferente de alquila, alquinila consiste em pelo menos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adja- centes são unidos por uma ligação tripla C-C. Se em um alquila, como definido acima neste documento, tendo pelo menos dois átomos de car- bono, dois átomos de hidrogênio em cada caso em átomos de carbono adjacentes forem formalmente removidos e as valências livres forem sa- turadas para formar duas ligações adicionais, o alquinil correspondente é formado.

[0142] Exemplos de alquinila são etinila, prop-1-inila, prop-2-inila, but-1-inila, but-2-inila, but-3-inila, 1-metil-prop-2-inila, pent-1-inila, pent- 2-inila, pent-3-inila, pent-4-inila, 3-metil-but-1-inila, hex-1-inila, hex-2- inila, hex-3-inila, hex-4-inila, hex-5-inila etc.

[0143] Pelos termos genéricos propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila, decinila etc. sem qualquer definição adicio- nal, são representadas todas as formas isoméricas concebíveis com o número correspondente de átomos de carbono, isto é, propinila inclui prop-1-inila e prop-2-inila, butinila inclui but-1-inila, but-2-inila, but-3- inila, 1-metil-prop-1-inila,1-metil-prop-2-inila etc.

[0144] Se uma cadeia hidrocarboneto transportar pelo menos uma ligação dupla e também pelo menos uma ligação tripla, por definição ela pertende ao subgrupo alquinila.

[0145] A definição acima para alquinila também se aplica se alquinil for parte de outro grupo (combinado), como, por exemplo, em Cx-yal- quinilamino ou Cx-yalquinilóxi.

[0146] Diferente de alquileno, alquinileno consiste em pelo menos dois átomos de carbono, em que pelo menos dois átomos de carbono adjacentes são ligados por uma ligação tripla C-C. Se em um alquileno, como definido acima neste documento, tendopelo menos dois átomos de carbono, dois átomos de hidrogênio em cada caso em átomos de carbono adjacentes forem formalmente removidos e as valências livres forem saturadas para formar duas ligações adicionais, o alquinileno cor- respondente é formado.

[0147] Exemplos de alquinileno são etinileno, propinileno, 1-metile- tinileno, butinileno, 1-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno, 1,2-dimetile- tinileno, pentinileno, 1,1-dimetilpropinileno, 2,2-dimetilpropinileno, 1,2- dimetilpropinileno, 1,3-dimetilpropinileno, hexinileno etc.

[0148] Pelos termos genéricos propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno etc., sem qualquer definição adicional, são representadas to- das as formas isoméricas concebíveis com o número correspondente de átomos de carbono, isto é, propinileno inclui 1-metiletinileno e butini- leno inclui 1-metilpropinileno, 2-metilpropinileno, 1,1-dimetiletinileno e 1,2-dimetiletinileno.

[0149] A definição acima para alquinileno também é aplicável se al- quinileno for parte de outro grupo (combinado), como, por exemplo, em HO-Cx-yalquinilenoamino ou H2N-Cx-yalquinilenoóxi.

[0150] Por heteroátomos, entende-se átomos de oxigênio, nitrogê- nio e enxofre.

[0151] Haloalquila (haloalquenila, haloalquinila) é derivado da pre- viamente definida alquil (alquenila, alquinila) substituindo um ou mais átomos de hidrogênio da cadeia hidrocarboneto independentemente um do outro por átomos de halogênio, que podem ser idênticos ou diferen- tes. Se um haloalquil (haloalquenila, haloalquinil) tiver que ser ainda substituído, as substituições podem ocorrer independentemente uma da outra, na forma de mono- ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono portando hidrogênio.

[0152] Exemplos de haloalquil (haloalquenila, haloalquinila) são - CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, -CHFCF3, -CH2CF3, -CF2CH3, -CHFCH3, - CF2CF2CF3, -CF2CH2CH3, -CF=CF2, -CCl=CH2, -CBr=CH2, -C≡C-CF3, - CHFCH2CH3, -CHFCH2CF3 etc.

[0153] Da haloalquila definida anteriormente (haloalquenila, haloal- quinila), também derivam os termos haloalquileno (haloalquenileno, ha- loalquinileno). O haloalquileno (haloalquenileno, haloalquinileno), dife- rentemente de haloalquil (haloalquenila, haloalquinila), é bivalente e re- quer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é for- mada pela remoção de um átomo de hidrogênio de um haloalquil (halo- alquenila, haloalquinil).

[0154] Grupos correspondentes são, por exemplo, -CH2F e -CHF-, -CHFCH2F e -CHFCHF- ou >CFCH2F etc.

[0155] As definições acima também se aplicam se os grupos con- tendo halogênio correspondentes forem parte de outro grupo (combi- nado).

[0156] Halogênio refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo e/ou iodo.

[0157] Cicloalquila é composto pelos subgrupos anéis de hidrocar- boneto monocíclico, anéis de hidrocarboneto bicíclico e anéis de espiro- hidrocarboneto. Os sistemas são saturados. Nos anéis de hidrocarbo- neto bicíclico, dois anéis são unidos para que tenham pelo menos dois átomos de carbono em comum. Nos anéis de espiro-hidrocarboneto, um átomo de carbono (espiroátomo) pertence a dois anéis juntos.

[0158] Se uma cicloalquila for substituída, as substituições podem ocorrer independentemente umas das outras, na forma de mono- ou po-

lissubstituições, em cada caso, em todos os átomos de carbono porta- dores de hidrogênio. A próprio cicloalquila pode ser ligada como um substituinte à molécula através de todas as posições adequadas do sis- tema de anel.

[0159] Exemplos de cicloalquila são ciclopropila, ciclobutila, ciclo- pentila, ciclohexila, cicloheptila, biciclo[2,2,0]hexila, biciclo[3,2,0]heptila, biciclo[3,2,1]octila, biciclo[2,2,2]octila, biciclo[4,3,0]nonil (octahidroinde- nila), biciclo[4,4,0]decil (decahidronaftila), biciclo[2,2,1]heptil (norbor- nila), biciclo[4,1,0]heptil (norcaranila), biciclo[3,1,1]heptil (pinanila), es- piro[2,5]octila, espiro[3,3]heptila etc.

[0160] A definição acima para cicloalquila também é aplicável se ci- cloalquila for parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em Cx-ycicloalquilamino, Cx-ycicloalquilóxi ou Cx-ycicloalquilalquila.

[0161] Se a valência livre de uma cicloalquila for saturada, então, um grupo alicíclico é obtido.

[0162] O termo cicloalquileno pode, assim, ser derivado do previa- mente definido cicloalquila. Cicloalquileno, diferente de cicloalquila, é bi- valente e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda va- lência é obtida removendo um átomo de hidrogênio de um cicloalquila. Grupos correspondentes são, por exemplo: ciclohexila e ou ou (ciclohexileno).

[0163] A definição acima para cicloalquileno também é aplicável se cicloalquileno for parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em HO-Cx-ycicloalquilenoamino ou H2N-Cx-ycicloalquilenoóxi.

[0164] Cicloalquenila é também constituído pelos subgrupos anéis de hidrocarboneto monocíclico, anéis de hidrocarboneto bicíclico e anéis de espiro-hidrocarboneto. No entanto, os sistemas são insatura- dos, ou seja, existe pelo menos uma ligação dupla C-C, mas nenhum sistema aromático. Se em um cicloalquila, como definido acima neste documento, dois átomos de hidrogênio em átomos de carbono cíclicos adjacentes forem formalmente removidos e as valências livres forem sa- turadas para formar uma segunda ligação, o cicloalquenil correspon- dente é obtido.

[0165] Se uma cicloalquenila tiver que ser substituída, as substitui- ções podem ocorrer independentemente uma da outra, na forma de mono- ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de car- bono portando hidrogênio. A próprio cicloalquenila pode ser ligada como um substituinte à molécula através de cada posição adequada do sis- tema de anel.

[0166] Exemplos de cicloalquenila são cicloprop-1-enila, cicloprop- 2-enila, ciclobut-1-enila, ciclobut-2-enila, ciclopent-1-enila, ciclopent-2- enila, ciclopent-3-enila, ciclohex-1-enila, ciclohex-2-enila, ciclohex-3- enila, ciclohept-1-enila, ciclohept-2-enila, ciclohept-3-enila, ciclohept-4- enila, ciclobuta-1,3-dienila, ciclopenta-1,4-dienila, ciclopenta-1,3-die- nila, ciclopenta-2,4-dienila, ciclohexa-1,3-dienila, ciclohexa-1,5-dienila, ciclohexa-2,4-dienila, ciclohexa-1,4-dienila, ciclohexa-2,5-dienila, bici- clo[2,2,1]hepta-2,5-dienil (norborna-2,5-dienila), biciclo[2,2,1]hept-2-enil (norbornenila), espiro[4,5]dec-2-enila etc.

[0167] A definição acima para cicloalquenila também se aplica quando cicloalquenil é parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em Cx-ycicloalquenilamino, Cx-ycicloalquenilóxi ou Cx-ycicloal- quenilalquila.

[0168] Se a valência livre de um cicloalquenil for saturada, então, um grupo alicíclico insaturado é obtido.

[0169] O termo cicloalquenileno pode, assim, ser derivado do previ- amente definido cicloalquenila. Cicloalquenileno, diferente de cicloal- quenila, é bivalente e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é obtida removendo um átomo de hidrogênio de um cicloalquenila. Grupos correspondentes são, por exemplo:

ciclopentenila e ou ou ou (ciclopenteni- leno) etc.

[0170] A definição acima para cicloalquenileno também é aplicável se cicloalquenileno for parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em HO-Cx-ycicloalquenilenoamino ou H2N-Cx-ycicloalquenile- noóxi.

[0171] Arila denota carbociclos mono-, bi ou tricíclicos com pelo me- nos um carbociclo aromático. Preferencialmente, denota um grupo mo- nocíclico com seis átomos de carbono (fenila) ou um grupo bicíclico com nove ou dez átomos de carbono (dois anéis de seis membros ou um anel de seis membros com um anel de cinco membros), em que o se- gundo anel pode também ser aromático ou, no entanto, também pode ser parcialmente saturado.

[0172] Se uma arila tiver que ser substituída, as substituições po- dem ocorrer independentemente umas das outras, na forma de mono- ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono que transportam hidrogênio. O próprio aril pode ser ligado como um substituinte à molécula através de todas as posições adequadas do sis- tema de anel.

[0173] Exemplos de arila são fenila, naftila, indanil (2,3-dihidroinde- nila), indenila, antracenila, fenantrenila, tetrahidronaftil (1,2,3,4-tetrahi- dronaftila, tetralinila), dihidronaftil (1,2-dihidronaftila), fluorenila etc. Mais preferido é fenila.

[0174] A definição acima de arila também é aplicável se arila for parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em arilamino, ari- lóxi ou arilalquila.

[0175] Se a valência livre de uma arila for saturada, então, um grupo aromático é obtido.

[0176] O termo arileno pode também ser derivado da previamente definida arila. Arileno, diferente de arila, é bivalente e requer dois par- ceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é formada remo- vendo um átomo de hidrogênio de um arila. Grupos correspondentes são, por exemplo: fenila e ou ou (o, m, p-fenileno), naftila e ou ou etc.

[0177] A definição acima para arileno também é aplicável se arileno for parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em HO-arile- noamino ou H2N-arilenoóxi.

[0178] Heterociclila denota sistemas de anel, que são derivados da previamente definida cicloalquila, cicloalquenila e arila substituindo um ou mais dos grupos -CH2- independentemente um do outro nos anéis de hidrocarboneto pelos grupos -O-, -S- ou -NH- ou substituindo um ou mais dos grupos =CH- pelo grupo =N-, em que um total de não mais do que cinco heteroátomos pode estar presente, pelo menos um átomo de carbono deve estar presente entre dois átomos de oxigênio e entre dois átomos de enxofre ou entre um átomo de oxigênio e enxofre e o anel como um todo deve ter estabilidade química. Heteroátomos podem op- cionalmente estar presentes em todos os estágios de oxidação possí- veis (enxofre  sulfóxido -SO-, sulfona -SO2-; nitrogênio  N-óxido). Em um heterociclila, não há nenhum anel heteroaromático, isto é, ne- nhum heteroátomo é parte de um sistema aromático.

[0179] Um resultado direto da derivação de cicloalquila, cicloalque- nila e arila é que heterociclila é composto pelos subgrupos heteroanéis monocíclicos, heteroanéis bicíclicos, heteroanéis tricíclicos e espiro-he- teroanéis, que podem estar presentes na forma saturada ou não satu- rada.

[0180] Por insaturado, entende-se que há pelo menos uma ligação dupla no sistema de anel em questão, mas nenhum sistema heteroaro- mático é formado. Em heteroanéis bicíclicos, dois anéis são ligados en- tre si para que tenham pelo menos dois (hetero)átomos em comum. Em espiro-heteroanéis, um átomo de carbono (espiroátomo) pertence a dois anéis juntos.

[0181] Se uma heterociclila for substituída, as substituições podem ocorrer independentemente uma outra, na forma de mono ou polissub- stituições em cada caso, em todos os átomos de carbono e/ou nitrogê- nio portadores de hidrogênio. A própria heterociclila pode ser ligada como um substituinte à molécula através de cada posição adequada do sistema de anel. Substituintes na heterociclila não contam para o nú- mero de membros de um heterociclila.

[0182] Exemplos de heterociclila são tetrahidrofurila, pirrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, tiazolidinila, imidazolinila, pirazolidinila, pirazo- linila, piperidinila, piperazinila, oxiranila, aziridinila, azetidinila, 1,4-dioxa- nila, azepanila, diazepanila, morfolinila, tiomorfolinila, homomorfolinila, homopiperidinila, homopiperazinila, homotiomorfolinila, tiomorfolinil-S- óxido, tiomorfolinil-S,S-dióxido, 1,3-dioxolanila, tetrahidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, [1,4]-oxazepanila, tetrahidrotienila, homotiomorfolinil- S,S-dióxido, oxazolidinonila, dihidropirazolila, dihidropirrolila, dihidropi- razinila, dihidropiridila, dihidro-pirimidinila, dihidrofurila, dihidropiranila, tetrahidrotienil-S-óxido, tetrahidrotienil-S,S-dióxido, homotiomorfolinil-S- óxido, 2,3-dihidroazet, 2H-pirrolila, 4H-piranila, 1,4-dihidropiridinila, 8- aza-biciclo[3,2,1]octila, 8-aza-biciclo[5,1,0]octila, 2-oxa-5-azabici- clo[2,2,1]heptila, 8-oxa-3-aza-biciclo[3,2,1]octila, 3,8-diaza-bici- clo[3,2,1]octila, 2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptila, 1-aza-biciclo[2,2,2]octila, 3,8-diaza-biciclo[3,2,1]octila, 3,9-diaza-biciclo[4,2,1]nonila, 2,6-diaza-bi- ciclo[3,2,2]nonila, 1,4-dioxa-espiro[4,5]decila, 1-oxa-3,8-diaza-es- piro[4,5]decila, 2,6-diaza-espiro[3,3]heptila, 2,7-diaza-espiro[4,4]nonila,

2,6-diaza-espiro[3,4]octila, 3,9-diaza-espiro[5,5]undecila, 2,8-diaza-es- piro[4,5]decila etc.

[0183] Outros exemplos são as estruturas ilustradas abaixo, que po- dem ser ligadas através de cada átomo portador de hidrogênio (trocado por hidrogênio):

O H H O N O S N S S O H O N H O S O O N S S N NH H H H N N O H N O O S S O N H S O O O S O O O O S H N O S S S O S O O O S O H O N H H N N S S O O S S S N O O O H O O O H H O S N N S S S S O S O O O S O O O H O O N O S S O S H O O O O O N O S S S S N N N N N H H H H H O O O O O S O S S S S S O O O O O S O H H N N O O S S O O N N O O O O S S S S N N H H H N H N N N O O N N NH NH H N N O H N N N N N N S S H S S S O O H H N N N N O O S S O S O S O O O O O O S O O H H H N N N N S S O O O H N N O O O O H H H N N N N N NH H H H H N N N O N N N N N N H H H N H O S S N N NH H O O O H O O O S S O S NH S O S N O O H O S S O O S O O H N H H O N N S S N O H O S H H N N O O O S S S O O O O S O O O H O S N H N S S S O O N O S O H O H N H H N N O O S S S O O O O S O O O O S S S S S O O O S O O

[0184] Preferencialmente, heterociclilas são monocíclicos de 4 a 8 membros e têm um ou dois heteroátomos independentemente selecio- nados de oxigênio, nitrogênio e enxofre.

[0185] Preferidos heterociclilas são: piperazinila, piperidinila, morfo- linila, pirrolidinila, azetidinila, tetrahidropiranila, tetrahidrofuranila.

[0186] A definição acima de heterociclila também é aplicável se he- terociclila for parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em heterociclilamino, heterociclilóxi ou heterociclilalquila.

[0187] Se a valência livre de uma heterociclila for saturada, então, um grupo heterocíclico é obtido.

[0188] O termo heterociclileno é também derivado da previamente definida heterociclila. Heterociclileno, diferente de heterociclila, é biva- lente e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda va- lência é obtida removendo um átomo de hidrogênio de uma heterociclila. Grupos correspondentes são, por exemplo:

NH NH

N piperidinila e ou ou ,

N N N N 2,3-dihidro-1H-pirrolila e H ou ou H ou H etc.

[0189] A definição acima de heterociclileno também é aplicável se heterociclileno for parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em HO-heterociclilenoamino ou H2N-heterociclilenoóxi.

[0190] Heteroarila denota anéis heteroaromáticos monocíclicos ou anéis policíclicos com pelo menos um anel heteroaromático, que com-

parados com a arila ou cicloalquila correspondente (cicloalquenila) con- têm, em vez de um ou mais átomos de carbono, um ou mais heteroáto- mos idênticos ou diferentes, selecionados independentemente um do outro dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio, em que grupo resultante deve ser quimicamente estável. O pré-requisito para a presença de he- teroaril é um heteroátomo e um sistema heteroaromático.

[0191] Se uma heteroarila tiver que ser substituída, as substituições podem ocorrer independentemente uma da outra, na forma de mono- ou polissubstituições em cada caso, em todos os átomos de carbono e/ou nitrogênio portadores de hidrogênio. A própria heteroarila pode ser ligado como um substituinte à molécula através de cada posição ade- quada do sistema de anel, carbono e nitrogênio. Substituintes em hete- roarila não contam para o número de membros de um heteroarila.

[0192] Exemplos de heteroarila são furila, tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetra- zolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, triazinila, piridil-N-óxido, pirrolil-N-óxido, pirimidinil-N-óxido, piridazinil- N-óxido, pirazinil-N-óxido, imidazolil-N-óxido, isoxazolil-N-óxido, oxa- zolil-N-óxido, tiazolil-N-óxido, oxadiazolil-N-óxido, tiadiazolil-N-óxido, triazolil-N-óxido, tetrazolil-N-óxido, indolila, isoindolila, benzofurila, ben- zotienila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolila, indazolila, isoquinolinila, quinolinila, quinoxalinila, cino- linila, ftalazinila, quinazolinila, benzotriazinila, indolizinila, oxazolopiri- dila, imidazopiridila, naftiridinila, benzoxazolila, piridopiridila, pirimidopi- ridila, purinila, pteridinila, benzotiazolila, imidazopiridila, imidazotiazolila, quinolinil-N-óxido, indolil-N-óxido, isoquinolil-N-óxido, quinazolinil-N- óxido, quinoxalinil-N-óxido, ftalazinil-N-óxido, indolizinil-N-óxido, in- dazolil-N-óxido, benzotiazolil-N-óxido, benzimidazolil-N-óxide etc.

[0193] Outros exemplos são as estruturas ilustradas abaixo, que po- dem ser ligadas através de cada átomo portador de hidrogênio (trocado por hidrogênio):

O O H O H H N O S S S S N N O O N N N N N H H O O S N N S S O O S N N N N N N N N N N N N N N N N N N N

O H N N N +

N N H S N N N N N N N N N N N N N N N N N N S S N O H O S O O N N N N N N N H O S H O N N N N N N N O S N S H N N H N N N N N N N N N N N N H H H H H N N N N N NH N N N N N H H N N N N N N N N N N N N N HN N N N N N N N N N N H N H H H HN N N N S HN HN N N N H N

[0194] Preferencialmente, heteroarilas são monocíclicos de 5-6 membros ou bicíclicos de 9-10 membros, cada um com 1 a 4 heteroá- tomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxo- fre.

[0195] A definição acima de heteroarila também é aplicável se he- teroarila for parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em heteroarilamino, heteroarilóxi ou heteroarilalquila.

[0196] Se a valência livre de uma heteroarila for saturada, um grupo heteroaromático é obtido.

[0197] O termo heteroarileno é também derivado do previamente definido heteroarila. Heteroarileno, diferente de heteroarila, é bivalente e requer dois parceiros de ligação. Formalmente, a segunda valência é obtida removendo um átomo de hidrogênio de um heteroarila. Grupos correspondentes são, por exemplo:

N N N N pirrolila e H ou H ou H ou etc.

[0198] A definição acima de heteroarileno também é aplicável se heteroarileno for parte de outro grupo (combinado) como, por exemplo, em HO-heteroarilenoamino ou H2N-heteroarilenoóxi.

[0199] Por “substituído”, entende-se que um átomo de hidrogênio que é ligado diretamente ao átomo sob consideração é substituído por outro átomo ou outro grupo de átomos (substituinte). Dependendo das condições de iniciação (número de átomos de hidrogênio), mono- ou polissubstituição pode ocorrer em um átomo. A substituição por um substituinte específico só é possível se as valências permitidas do subs- tituinte e do átomo a ser substituído corresponderem uma à outra e a substituição levar a um composto estável (isto é, a um composto que não é convertido espontaneamente, por exemplo, por rearranjo, cicliza- ção ou eliminação).

[0200] Substituintes bivalentes, tais como =S, =NR, =NOR, =NNRR, =NN(R)C(O)NRR, =N2 ou semelhantes, podem ser apenas substituintes em átomos de carbono, enquanto os substituintes bivalentes =O e =NR também podem ser um substituinte em enxofre. Geralmente, a substi- tuição pode ser realizada por um substituinte bivalente apenas em sis- temas de anel e requer a substituição de dois átomos de hidrogênio ge- minais, ou seja, átomos de hidrogênio que estão ligados ao mesmo átomo de carbono que é saturado antes da substituição. A substituição por um substituinte bivalente é, portanto, somente possível no grupo - CH2- ou átomos de enxofre (grupo =O ou grupo =NR apenas, um ou dois grupos =O possíveis ou, por exemplo, um grupo =O e um grupo =NR, cada grupo substituindo um par de elétrons livre) de um sistema de anel.

[0201] Estereoquímica/solvatos/hidratos: a menos que especifica- mente indicado, em todo o relatório descritivo e reivindicações anexas, um dado nome ou fórmula química deve abranger tautômeros e todos os isômeros estéreo, ópticos e geométricos (por exemplo, enantiôme- ros, diastereômeros, isômeros E/Z etc.) e seus racematos, bem como misturas em diferentes proporções dos enantiômeros separados, mistu- ras de diastereômeros ou misturas de qualquer uma das formas anteri- ores, quando esses isômeros e enantiômeros existem, bem como sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos, tais como, por exemplo, hidratos incluindo solvatos e hidratos do com- posto livre ou solvatos e hidratos de um sal do composto.

[0202] Em geral, estereoisômeros substancialmente puros podem ser obtidos de acordo com princípios sintéticos conhecidos por um ver- sado na técnica, por exemplo, por separação de misturas correspon- dentes, usando materiais de partida estereoquimicamente puros e/ou por ensaios estereosseletivos. É conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas, tal como por resolução de formas racêmicas ou por síntese, por exemplo, iniciando de materiais de partida optica- mente ativos e/ou usando reagentes quirais.

[0203] Compostos enantiomericamente puros desta invenção ou in- termediários podem ser preparados através de análises assimétricas, por exemplo, pela preparação e subsequente separação de compostos diastereoméricos ou intermediários apropriados que podem ser usados por métodos conhecidos (por exemplo, por separação cromatográfica ou cristalização) e/ou usando reagentes quirais, tais como materiais de partida quirais, catalisadores quirais ou auxiliares quirais.

[0204] Além disso, é conhecido pelo versado na técnica como pre- parar compostos enantiomericamente puros das misturas racêmicas correspondentes, tal como por separação cromatográfica das misturas racêmicas correspondentes nas fases estacionárias quirais, ou por re- solução de uma mistura racêmica usando um agente de resolução apro- priado, por exemplo, por meio da formação diastereomérica de sal do composto racêmico com ácidos ou bases opticamente ativos, resolução subsequente dos sais e liberação do composto desejado do sal ou por derivatização dos compostos racêmicos correspondentes com reagen- tes auxiliares quirais opticamente ativos, subsequente separação de di- astereômeros e remoção do grupo auxiliar quiral, ou por resolução ciné- tica de um racemato (por exemplo, por resolução enzimática); por cris- talização enantiosseletiva de um conglomerado de cristais enantiomor- fos sob condições adequadas, ou por cristalização (fracionada) de um solvente adequado na presença de um auxiliar quiral opticamente ativo.

[0205] Sais: A frase “farmaceuticamente aceitável” é empregada aqui para se referir aos compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de um bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, e proporcional a uma relação benefício/risco razoável.

[0206] Como usado aqui, “sais farmaceuticamente aceitáveis” refe- rem-se a derivados dos compostos divulgados, em que o composto de origem é modificado produzindo sais ácidos ou básicos dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem limi- tação, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos, tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos; e semelhantes.

[0207] Por exemplo, esses sais incluem sais de ácido benzenossul- fônico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumá- rico, ácido gentísico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido 4-metil-benzenossulfônico, ácido fosfórico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido sulfúrico e ácido tartárico.

[0208] Outros sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser forma- dos com amônia, L-arginina, cálcio, 2,2'-iminobisetanol, L-lisina, magné- sio, N-metil-D-glucamina, potássio, sódio e tris(hidroximetil)-aminome- tano.

[0209] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados pelo composto de origem que contém uma por- ção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados reagindo a forma de ácido ou base livre desses compostos com uma quantidade suficiente da base ou ácido apropriado em água ou em um diluente orgânico como éter, ace- tato de etila, etanol, isopropanol, acetonitrila ou mistura dos mesmos.

[0210] Sais de outros ácidos, além dos mencionados acima, que, por exemplo, são úteis para purificar ou isolar os compostos da presente invenção (por exemplo, sais de trifluoro acetato), também compreen- dem a parte da invenção.

[0211] Em uma representação, tal como, por exemplo 3

X 2 A A A X 1 X ou N ou a letra A tem a função de uma designação de anel para tornar mais fácila, por exemplo, indicar a ligação do anel em questão a outros anéis.

[0212] Para grupos bivalentes em que é crucial determinar quais grupos adjacentes ele ligam e com qual valência, os parceiros de liga- ção correspondentes são indicados em colchetes onde necessário para fins de clareza, como nas seguintes representações: (R 1 )

N N (A) N ou (R2) -C(O)NH- ou (R2) -NHC(O)-;

[0213] Em uma representação, tal como, por exemplo

H

N O * o asterisco designa o ponto de ligação do respectivo grupo como um substituinte.

[0214] Grupos ou substituintes são frequentemente selecionados dentre vários grupos/substituintes alternativos com uma designação de grupo correspondente (por exemplo, Ra, Rb etc). Se esse grupo for usado repetidamente para definir um composto de acordo com a inven- ção em diferentes partes da molécula, é apontado que os vários usos devem ser considerados como totalmente independentes um do outro.

[0215] Por uma quantidade terapeuticamente eficaz para os fins desta invenção, entende-se uma quantidade de substância que é capaz de evitar sintomas de doenças ou prevenir ou aliviar esses sintomas, ou prolongar a sobrevivência de um paciente tratado.

[0216] As proteínas da família RAS são destinadas a incluir KRAS

(homólogo do oncogene viral de sarcoma de rato Kirsten V-Ki-ras2), NRAS (homólogo do oncogene viral de RAS neuroblastoma) e HRAS (oncogene do vírus do sarcoma murino de Harvey) e quaisquer mutan- tes dos mesmos.

[0217] Um composto inibidor de SOS1 é um composto que se liga a SOS1 e, assim, impede a troca de nucleotídeos mediada por SOS1 e subsequentemente reduz os níveis de RAS em sua forma ligada a GTP. Mais especificamente, um composto inibidor de SOS1 mostra uma ini- bição farmacológica da ligação do sítio catalítico de SOS1 a proteínas da família RAS. Dessa forma, esse composto interage com SOS1, por exemplo, o sítio catalítico em SOS1, e reduz o nível de ligação à prote- ína da família RAS em relação à referida ligação sem adição de um composto inibidor de SOS1. Por conseguinte, prevê-se que um com- posto inibidor de SOS1 pelo menos reduz o nível de ligação à proteína da família RAS em cerca de 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80 %, 90% ou até 100% quando comparado com a ligação que é alcan- çada sem a adição do referido composto inibidor. Sistemas de teste ade- quados para medir a ligação ao sítio catalítico de SOS1 são divulgados neste documento. O referido composto pode ser sintetizado quimica- mente (por exemplo, uma molécula pequena) ou produzido microbiolo- gicamente (por exemplo, um anticorpo monoclonal) e/ou compreendido em, por exemplo, amostras, por exemplo, extratos celulares de, por exemplo, plantas, animais ou microrganismos. Preferencialmente, o composto inibidor de SOS1 é uma molécula pequena. Lista de Abreviações Ac acetila ACN acetonitrila amphos bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina) aq. aquático, aquoso ATP adenosina trifosfato

Bn benzila Boc terc-butiloxicarbonila Bu butila c concentração Cbz carboxibenzila CH2Cl2 dicloro metano d dia(s) dba dibenzilidenoacetona TLC cromatografia de camada fina DAST trifluoreto de dietilamino enxofre Davephos 2-dimetilamino-2'-diciclohexilaminofosfinobifenila DBA dibenzilideno acetona DBU 1,8-Diazabiciclo(5,4,0)undec-7-eno DCE dicloro etano DCM dicloro metano DEA dietil amina DEAD azodicarboxilato de dietila DIPEA N-etil-N,N-diisopropilamina (base de Hünig) DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridina DME 1,2-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPPA difenilfosforilazida dppf 1,1´-bis(difenilfosfino)ferroceno EDTA ácido etilenodiaminetetraacético EGTA ácido etilenoglicoltetraacético eq equivalente(s) equiv. equivalente(s) ESI ionização por pulverização de elétrons

Et etila Et2O dietil éter EtOAc acetato de etila EtOH etanol h hora hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-

HATU N,N,N',N'-tetrametil-urônio HPLC cromatografia líquida de alto desempenho IBX ácido 2-iodóxi benzoico i iso conc. concentrado LC cromatografia líquida LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de lítio sln. solução Me metila MeOH metanol min minutos MPLC cromatografia líquida de média pressão MS espectrometria de massa MTBE metil terc-butil éter NBS N-bromo-succinimida NIS N-iodo-succinimida NMM N-metilmorfolina NMP N-metilpirrolidona NP fase normal n.a. não disponível PBS solução salina tamponada com fosfato Ph fenila Pr propila

PTSA ácido p-toluenossulfônico Py piridina rac racêmico red. redução Rf (Rf) fator de retenção RP fase reversa RRLC cromatografia líquida de rápida resolução rt temperatura ambiente SFC cromatografia de fluido supercrítico SN substituição nucleofílica TBAF fluoreto de tetrabutilamônio TBDMS terc-butildimetilsilila TBME terc-butilmetiléter tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-

TBTU N,N,N',N'-tetrametil-urônio tBu terc-butila TEA trietil amina temp. temperatura tert terciário Tf triflato TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMS trimetilsilila tRet. tempo de retenção (HPLC) TRIS tris(hidroximetil)-aminometano TsOH ácido p-toluenossulfônico UPLC cromatografia líquida de ultradesempenho UV ultravioleta wt peso

[0218] Os recursos e as vantagens da presente invenção se torna- rão evidentes a partir de exemplos detalhados que ilustram os princípios de invenção, por exemplo, sem restringir seu escopo: Preparação dos compostos de acordo com invenção Geral

[0219] Salvo indicação em contrário, todas as reações são realiza- das em aparelhos comercialmente disponíveis, usando métodos que são comumente usados em laboratórios químicos. Os materiais que são sensíveis ao ar e/ou umidade são armazenados sob gás de proteção e as reações e manipulações correspondentes são executadas sob gás de proteção (nitrogênio ou argônio).

[0220] Os compostos de acordo com a invenção são nomeados de acordo com as regras do CAS, usando o software Autonom (Beilstein). Se um composto for representado tanto por uma fórmula estrutural quanto por sua nomenclatura, no caso de um conflito, a fórmula estru- tural é decisiva.

[0221] As reações de micro-ondas são realizadas em um inicia- dor/reator fabricado pela Biotage ou em um Explorer fabricado pela CEM ou em Synthos 3000 ou Monowave 3000 fabricado por Anton Paar em recipientes vedados (preferencialmente 2, 5 ou 20 ml), preferencial- mente com agitação . Cromatografia

[0222] A cromatografia de camada fina é realizada em placas de sílica gel 60 TLC prontas em vidro (com indicador de fluorescência F- 254) fabricadas pela Merck.

[0223] A cromatografia preparativa de alta pressão (RP HPLC) dos compostos exemplificativos de acordo com uma invenção é realizada em sistemas Agilent ou Gilson com colunas produzidas por Waters (no- mes: SunFire™ Prep C18, OBD™ 10 µm, 50 x 150 mm ou SunFire™ Prep C18 OBD™ 5 µm, 30 x 50 mm ou XBridge™ Prep C18, OBD™ 10 µm, 50 x 150 mm ou XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 µm, 30 x 150 mm ou XBridge™ Prep C18, OBD™ 5 µm, 30 x 50 mm) e YMC (nomes: Actus-Triart Prep C18, 5 µm, 30 x 50 mm).

[0224] Diferentes gradients de H2O/acetonitrila são usado para eluir os compostos, enquanto para sistemas Agilent, modificador ácido a 5% (20 ml de HCOOH a 1 L de H2O/acetonitrila (1/1)) é adicionado à água (condições ácidas). Para sistemas Gilson, a água é adicionada, 0,1% HCOOH.

[0225] Para a cromatografia sob condições básicas para sistemas Agilent, gradientes de H2O/acetonitrila também são usados, enquanto a água é tornada alcalina pela adição de modificador básico a 5% (50 g NH4HCO3 + 50 ml de NH3 (25% em H2O) a 1 L com H2O). Para sistemas Gilson, a água é tornada alcalina como segue: 5mL de solução de NH4HCO3 (158 g em 1 L de H2O) e 2 ml de NH3 (28% em H2O) são reconstituídos para 1 L com H2O.

[0226] A cromatografia de fluido supercrítico (SFC) dos intermediá- rios e compostos exemplificativos de acordo com a invenção é realizada em um sistema de SFC JASCO com as seguintes colunas: Chiralcel OJ (250 x 20 mm, 5 µm), Chiralpak AD (250 x 20 mm, 5 µm), Chiralpak AS (250 x 20 mm, 5 µm), Chiralpak IC (250 x 20 mm, 5 µm), Chiralpak IA (250 x 20 mm, 5 µm), Chiralcel OJ (250 x 20 mm, 5 µm), Chiralcel OD (250 x 20 mm, 5 µm), Phenomenex Lux C2 (250 x 20 mm, 5 µm).

[0227] A HPLC analítica (controle de reação) de intermediário e compostos finais é realizada usando colunas produzidas por Waters (nomes: XBridgeTM C18, 2,5 µm, 2,1 x 20 mm ou XBridgeTM C18, 2,5 µm, 2,1 x 30 mm ou Aquity UPLC BEH C18, 1,7 µm, 2,1 x 50mm) e YMC (nomes: Triart C18, 3,0 µm, 2,0 x 30 mm) e Phenomenex (nomes: Luna C18, 5,0 µm, 2,0 x 30 mm). O equipamento analítico é também equipado com um detector de massa em cada caso. HPLC-espectroscopia de massa/espectrometria UV

[0228] Os tempos de retenção/MS-ESI+ para caracterizar os com- postos exemplificativos de acordo com a invenção são produzidos usando um aparelho HPLC-MS (cromatografia líquida de alto desempe- nho com detector de massa). Compostos que eluem no pico de injeção têm o tempo de retenção tRet. = 0,00. Métodos HPLC (preparativa) HPLC1 prep. HPLC: Bombas 333 e 334 Waters X-Bridge C18 OBD, 10 µm, 30 x 100 mm, Part. Nº. 186003930 A: 10 mM NH4HCO3 em H2O; B: Acetonitrila (Grau HPLC) UV/Vis-155 50 ml/min 0,00 – 1,50 min: 1,5% B 1,50 – 7,50 min: variável 7,50 – 9,00 min: 100% B prep. HPLC2 Bombas 333 e 334 Waters Sunfire C18 OBD, 10 µm, 30 x 100 mm, Part. Nº. 186003971 A: H2O + 0,2% HCOOH; B: Acetonitrila (Grau HPLC) + 0,2%

HCOOH UV/Vis-155 50 ml/min 0,00 – 1,50 min: 1,5% B 1,50 – 7,50 min: variável 7,50 – 9,00 min: 100% B Métodos HPLC (analíticos) LCMSBAS1 HPLC: Agilent 1100 Series

MS: Agilent LC/MSD SL Coluna: Phenomenex Mercury Gemini C18, 3 µm, 2 x 20 mm, Part. Nº. 00M-4439-B0-CE Solvente: A: 5 mM NH4HCO3/20 mM NH3 em H2O; B: acetonitrila (Grau HPLC) Detecção: MS: modo positivo e negativo Faixa de massa: 120 – 900 m/z Fluxo: 1,00 ml/min Temperatura da coluna: 40ºC Gradiente: 0,00 – 2,50 min: 5% B  95% B 2,50 – 2,80 min: 95% B 2,81 – 3,10 min: 95% B  5% B

VAB HPLC: Agilent 1100/1200 Series MS: Agilent LC/MSD SL Coluna: Waters X-Bridge BEH C18, 2,5 µm, 2,1 x 30 mm XP Solvente: A: 5 mM NH4HCO3/19 mM NH3 em H2O; B: acetonitrila (Grau HPLC) Detecção: MS: modo positivo e negativo Faixa de massa: 100 – 1200 m/z Fluxo: 1,40 ml/min Temperatura da coluna: 45ºC Gradiente: 0,00 – 1,00 min: 5% B  100% B 1,00 – 1,37 min: 100% B 1,37 – 1,40 min: 100% B  5% B RND-FA-3,5 HPLC: Agilent Infinity-1290 Series MS: Agilent SQD-6150 (API-ES +/- 3000 V) Config. Sinal MSD: Varredura pos 100 – 1000, Varredura neg

100 – 1000 Coluna: Aquity BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 µm Eluente: A: 0,1% ácido fórmico em água; B: 0,1% ácido fórmico em acetonitrila Sinal de detecção: UV 215 nm (largura de banda 4, referência desligada) Espectro: faixa: 200 – 400 nm; etapa: 2 nm Largura de pico: > 0,025 min (0,5 S) Injeção: 0,5 µL de injeção com lavagem de agulha em porta de lavagem Taxa de fluxo: 0,8 ml/min Temperatura da coluna: 45ºC Gradiente: 0,0 – 0,2 min: 2% B 0,2 – 1,5 min: 2% B  98% B 1,5 – 2,6 min: 98% B 2,6 – 2,61 min: 98% B 2% B 2,61 – 3,2 min: 2% B GVK_LCMS_18 HPLC: Agilent Infinity-1290 Series MS: Agilent SQD -6130 (API-ES + 3500 V/ - 3000 V) Config.

Sinal MSD: Varredura pos 100 – 1200, Varredura neg 100 – 1200 Coluna: Aquity BEH C18, 2,1 x 50mm, 1,7µm Eluente: A: 0,1% ácido fórmico em acetonitrila; B: 0,1% ácido fórmico em água Sinal de detecção: UV 215/254 nm (largura de banda 4, refe- rência desligada) Espectro: faixa: 200 – 400 nm; etapa: 2 nm Largura de pico: > 0,025 min (0,5 S)

Injeção: 0,5 µL de injeção com lavagem de agulha em porta de lavagem.

Taxa de fluxo: 0,8 ml/min Temperatura da coluna: 60ºC Gradiente: 0,0 – 0,4 min: 97% B 0,4 – 2,2 min: 97% B  2% B 2,2 – 2,6 min: 2% B 2,6 – 2,61 min: 2% B  97% B 2,61 – 3,0 min: 97% B GVK_LCMS_02 UPLC: Waters UPLC MS: Micromassa Triplo Quad (ESI) Tensão capilar: 3500 Tensão de cone: 25 a 50V Gás de dissolução: 600 L/h Temp. de dissolução: 350ºC Config.

Sinal MSD: Varredura pos 100 – 1000, Varredura neg 100 – 1000 Coluna: Aquity BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 µm Eluente: A: 0,1% ácido fórmico em água; B: 0,1% ácido fórmico em acetonitrila Sinal de detecção: Matriz de diodos UV Espectro: faixa: 200 – 400 nm; resolução: 1,2 nm Taxa de amostragem: 10 pontos/s Injeção: 0,5 µL de injeção com lavagem de agulha Taxa de fluxo: 0,4 ml/min Temperatura da coluna: 35ºC Gradiente: 0,0 – 0,5 min: 5% B 0,5 – 2,0 min: 50% B 2,0 – 3,5 min: 100% B

3,5 – 5,0 min: 100% B  5% B 5,0 – 5,50 min: 5% B GVK_LCMS_31 HPLC: Agilent Infinity-1290 Series MS: Agilent-6130 quadrupole LCMS (ESI/APCI, multimodo + 3500 V/ - 3000 V) Tensão de carga: 2000 Fragmentômetro: 50 a 70 Tensão Corona: 4 µ amp Temp. de dissolução: 300ºC Gás de dissolução: 600 L/h Config.

Sinal MSD: Varredura pos 100 – 1200, Varredura neg 100 – 1200 Coluna: Aquity BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 µm Eluente: A: 0,1% ácido fórmico em acetonitrila; B: 0,1% ácido fórmico em água Sinal de detecção: UV 215 nm (largura de banda 4, referência desligada); UV 254 nm (largura de banda 4, referência desligada) Espectro: faixa: 200 – 400 nm; etapa: 2 nm Largura de pico: > 0,025 min (0,5 S) Injeção: 0,5 µL de injeção com lavagem de agulha em porta de lavagem Taxa de fluxo: 0,8 ml/min Temperatura da coluna: 50ºC Gradiente: 0,0 – 0,2 min: 2% A 0,2 – 2,3 min: 98% A 2,3 – 3,4 min: 98% A  2% A 3,4 – 3,41 min: 2% A 3,41 – 3,5 min: 2% A

GVK_LCMS_34 HPLC: Agilent Infinity-1290 Series MS: Agilent-6130 quadrupole LCMS (APCI-ES + 3500 V/ - 3500 V) Tensão de cone: 25 a 50 V Gás de dissolução: 600 L/h Temp. de dissolução: 350ºC Config.

Sinal MSD: Varredura pos 100 – 1000, Varredura neg 100 – 1000 Coluna: Aquity BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 µm Eluente: A: 0,1% ácido fórmico em água; B: 0,1% ácido fórmico em acetonitrila Sinal de detecção: UV 215 nm (largura de banda 4, referência desligada); UV 254 nm (largura de banda 16, referência desligada) Espectro: faixa: 190 – 400 nm; etapa: 2 nm Largura de pico: > 0,05 min (0,5 S) Injeção: 0,5 µL de injeção com lavagem de agulha em porta de lavagem Taxa de fluxo: 0,8 ml/min Temperatura da coluna: 60ºC Gradiente: 0,0 – 0,4 min: 2% B 0,4 – 2,2 min: 2% B  98% B 2,2 – 2,6 min: 98% B 2,6 – 2,61 min: 98% B  2% B 2,61 – 3,0 min: 2% B GVK_LCMS_35 UPLC: Waters Acquity UPLC H-Class System MS: Detector Waters SQ 2 (ESI); Tensão capilar: 3,50 kV Tensão de cone: 50 V

Gás de dissolução: 750 L/h Temp. de dissolução: 350ºC Config.

Sinal MSD: Varredura pos 100 – 1200, Varredura neg 100 – 1200 Coluna: Aquity BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 µm Eluente: A: 0,05% ácido fórmico em acetonitrila; B: 0,05% ácido fórmico em água Sinal de detecção: Matriz de diodos UV Espectro: faixa: 200 – 400 nm; resolução: 1,2 nm Taxa de amostragem: 10 Pontos/s Injeção: 0,5 µL de injeção com lavagem pré-inje- ção de 15 sc & lavagem pós-injeção de 20 s Taxa de fluxo: 0,6 ml/min Temperatura da coluna: 35ºC Gradiente: 0,0 – 0,3 min: 97% B 0,3 – 2,2 min: 97% B  2% B 2,2 – 3,30 min: 2% B 3,30 – 4,50 min: 2% B  97% B 4,51 – 5,50 min: 97% B GVK_LCMS_21 LC: Agilent Infinity 1290 series MS: Agilent 6130 Quadruple lcms(SQ) Config.

Sinal MSD: Varredura pos/neg 80-1200 Coluna: Aquity BEH C18 2,1 x 50 mm, 1,7 µm Eluente: A: Waters + 0,1% ácido fórmico; B: aceto- nitrila (Grau HPLC) + 0,1% ácido fórmico Sinal de detecção: UV 215/254 nm (largura de banda 4, refe- rência desligada) Espectro: faixa: 200 – 400 nm; etapa: 2,0 nm Largura de pico: > 0,01 min (0,2 s)

Injeção: 0,5 µL de injeção padrão Fluxo: 0,8 ml/min Temperatura da coluna: 60ºC Gradiente: 0,0 – 0,2 min: 3% B 0,2 – 1,5 min: 3% B  95% B 1,5 – 2,5 min: 95% B 2,5 – 2,6min: 95% B  3% B 2,6 – 3,2 min: 3% B GVK_LCMS_22 HPLC: Agilent Infinity-1290 Series MS: Agilent SQD-6150 (API-ES +/- 3000 V) Config.

Sinal MSD: Varredura pos 100 – 1000, Varredura neg 100 – 1000 Coluna: Aquity BEH C18, 2,1 x 50 mm, 1,7 µm Eluente: A: 0,1% ácido fórmico em água; B: 0,1% ácido fórmico em acetonitrila Sinal de detecção: UV 215 nm (largura de banda 4, referência desligada) Espectro: faixa: 200 – 400 nm; etapa: 2 nm Largura de pico: > 0,025 min (0,5 S) Injeção: 0,5 µL de injeção com lavagem de agulha em porta de lavagem Taxa de fluxo: 0,8 ml/min Temperatura da coluna: 45ºC Gradiente: 0,0 – 0,2 min: 2% B 0,2 – 1,5 min: 2% B  98% B 1,5 – 2,6 min: 98% B 2,6 – 2,61 min: 98% B 2% B 2,61 – 3,2 min: 2% B

D_LC_SSTD HPLC: Agilent 1100/1200 (Bomba binária 1) Coluna: (Waters) XBridge BEH C18, 30 x 3,0 mm; 2,5 µm Eluente: A: 0,2% ácido fórmico em água; B: aceto- nitrila Sinal de detecção: UV 254 nm (largura de banda 4, referência 550 nm, largura de banda 100) Espectro: faixa: 190 – 400 nm; etapa: 2 nm Largura de pico: > 0,01 min Injeção: 1,0 µL Taxa de fluxo: 2,30 ml/min Temperatura da coluna: 50ºC Gradiente: 0,1 – 1,4 min: 97% A  100% B 1,4 – 1,6 min: 100% B 1,6 – 1,8 min: 100% B  97% A D_LC_BSTD HPLC: Agilent 1100/1200 (Bomba binária 1) Coluna: (Waters) XBridge BEH C18, 30 x 3,0 mm; 2,5 µm Eluente: A: 0,2% de amônia (25%) em água; B: acetonitrila Sinal de detecção: UV 254 nm (largura de banda 4, referência 550 nm, largura de banda 100) Espectro: faixa: 190 – 400 nm; etapa: 2 nm Largura de pico: > 0,01 min Injeção: 1,0 µL Taxa de fluxo: 2,00 ml/min Temperatura da coluna: 50ºC Gradiente: 0,1 – 1,4 min: 97% A  100% B

1,4 – 1,6 min: 100% B 1,6 – 1,8 min: 100% B  97% A GVK_LCMS_19 RRLC: Agilent RRLC MS: Agilent SQD Tensão capilar: 3,50 kV Tensão de cone: 25 a 50 V Gás de dissolução: 600 L/h Temp. de dissolução.: 350ºC Coluna: XBridge C18, 4,6 x 75 mm, 3,5 µm Eluente: A: 10 mM de acetato de amônio; B: acetoni- trila Taxa de fluxo: 2,0 ml/min Temperatura da coluna: 35ºC Gradiente: [Tempo em min/% de B]: 0/10, 0,2/10, 2,5/75, 3,0/100, 4,8/100, 5,0/10 GVK_LCMS_41 UPLC: Waters Acquity-UPLC MS: Detector SQ 2 Tensão capilar: 3,50 kV Tensão de cone: 50 V Gás de dissolução: 750 L/h Temp. de dissolução: 350ºC Coluna: AQUITY UPLC BEH C18 1,7 µm, 2,1 x 50 mm Eluente: A: 0,07% em acetonitrila; B: 0,07% ácido fórmico em água Taxa de fluxo: 0,6 ml/min Temperatura da coluna: 35ºC Gradiente: [Tempo em min/% de B]: 0/97, 0,3/97,

2,2/2, 3,3/2, 4,5/2, 4,51/97

[0229] Os compostos de acordo com a invenção e os intermediários são preparados pelos métodos de síntese descritos a seguir, nos quais os substituintes das fórmulas gerais têm os significados dados anterior- mente. Esses métodos são pretendidos como ilustração da invenção, sem restringir o assunto e o escopo dos compostos reivindicados a es- ses exemplos. Nos casos em que a preparação de compostos de partida não é descrita, eles podem ser obtidos comercialmente ou sua síntese é descrita na técnica anterior, ou podem ser preparadas de forma aná- loga a compostos ou métodos conhecidos da técnica anterior descritos aqui, ou seja, está dentro das habilidades de um químico orgânico sin- tetizar esses compostos. As substâncias descritas na literatura podem ser preparadas de acordo com os métodos de síntese publicados. Esquema de reação geral e resumo das rotas de síntese para com- postos (I) de acordo com a invenção Esquema 1:

[0230] Compostos (I) de acordo com a invenção podem ser prepa- rados em etapas com rotas de síntese apresentadas no esquema 1.

[0231] Acetal A-2 pode ser preparado através de acetalização do aldeído correspondente A-1.

[0232] A-7 pode ser preparado através de diferentes rotas:

[0233] Uma abordagem inicia com substituição aromática nucleofí- lica de A-2 com um éster malônico substituído ou não substituído para prover o intermediário A-3 (introdução de R2). Descarboxilação de inter- mediário A-3 leva a A-4, que é convertido com bloco de construção B-5 (ver abaixo) em uma substituição aromática nucleofílica. Saponificação do éster resultante A-5 e subsequente amidação com bloco de constru- ção C-1 (introdução de R1) provê o intermediário A-7 em uma única etapa.

[0234] Em uma abordagem alternativa, o composto A-2 é convertido com um éster malônico substituído ou não substituído (introdução de R2) e, em seguida, tratado com bloco de construção B-5 (ver abaixo) para fornecer o composto A-5 em uma única etapa. Saponificação do éster resultante A-5 e subsequente amidação com bloco de construção C-1 (introdução de R1) provê o intermediário A-7.

[0235] Outra rota começa com substituição aromática nucleofílica de A-2 com um éster malônico substituído ou não substituído (introdu- ção de R2) seguido por substituição aromática nucleofílica com bloco de construção B-5 (ver abaixo) para prover o composto A-6 em uma única etapa. Conversão direta de A-6 em A-7 pode ser alcançada por saponi- ficação de diéster A-6, descarboxilação in situ e subsequente amidação com bloco de construção C-1 (introdução de R1) em uma única etapa.

[0236] Os compostos finais (I) podem ser preparados por desprote- ção de acetal A-7 e ciclização. Os compostos (I) podem ser ainda deri- vatizados em etapas opcionais (especialmente em R1 e R2) não apre- sentadas no esquema 1 para obter compostos complementares/adicio- nais (I).

[0237] Dessa forma, um aspecto da invenção é a fabricação de um composto (I) como definido neste documento compreendendo fecha- mento de anel de um composto A-7 como definido neste documento; opcionalmente compreendendo ainda reagir um composto A-5 como de- finido neste documento com uma amina C-1 como definido neste docu- mento; opcionalmente compreendendo ainda reagir um composto A-4 como definido neste documento com um composto B-5 como definido neste documento; opcionalmente compreendendo ainda reagir um com- posto A-3 como definido neste documento para obter o composto A-4 como definido neste documento; opcionalmente compreendendo ainda reagir um composto A-2 como definido neste documento para obter o composto A-3 como definido neste documento, opcionalmente compre- endendo ainda reagir um composto A-1 como definido neste documento para obter o composto A-2 como definido neste documento. Esquema 2:

[0238] Alternativamente, compostos (I) de acordo com a invenção podem ser preparados em etapas com a rota sintética apresentada no esquema 2.

[0239] Iniciando a partir de β-oxo diésteres E-1, os α,β-dioxo éste- res correspondentes E-3 podem ser preparados através de intermediá- rios E-2 obtidos por reação com DMF-acetal. Fechamento de anel com aminas C-1 leva ao anel hidróxi piridona E-4. Acoplamento cruzado ca- talisado por paládio após transferência do grupo hidróxi para o sulfonato correspondente (por exemplo, tosilato, triflato etc., E-5) com amidas gera piridona amidas E-6, que permitem segundo fechamento de anel para obter o scaffold de piridopirimidina-diona bicílica desejado (E-7). E- 7 assim obtido pode ser ativado (com, por exemplo, hexaclorociclotri- fosfazeno, SOCl2, POCl3 ou semelhantes) a ser reagido com bloco de construção B-5 para alcançar compostos finais (I) de acordo com a in- venção (que podem também ser derivatizados em etapas adicionais).

[0240] Dessa forma, um aspecto da invenção é a fabricação de um composto (I) como definido neste documento compreendendo ativar um composto E-7 como definido neste documento com um agente selecio- nado de hexaclorociclotrifosfazeno, SOCl2 e POCl3 e reagir E-7 ativado com um composto B-5 como definido neste documento; opcionalmente compreendendo ainda reagir um composto E-6 como definido neste do- cumento para obter o composto E-7 como definido neste documento; opcionalmente compreendendo ainda reagir um composto E-5 como de- finido neste documento com uma amida R3-CONH2 como definido neste documento; opcionalmente compreendendo ainda reagir um composto E-4 como definido neste documento para obter o composto E-5 como definido neste documento; opcionalmente compreendendo ainda reagir um composto E-3 como definido neste documento com uma amina C-1 como definido neste documento; opcionalmente compreendendo ainda reagir um composto E-2 como definido neste documento para obter o composto E-3 como definido neste documento; opcionalmente compre- endendo ainda reagir um composto E-1 como definido neste documento para obter o composto E-2 como definido neste documento.

Esquema 3: (R 4 ) p

A (R 4 ) p (R 4 ) p

A A N (R) Br O S

O B-1 B-2 B-3 (R 4 ) p

A

OH B-6 (R 4 ) p

A (R 4 ) p (R 4 ) p A A (R)

NH (R) N3 NH 2 S

O B-7 B-5 B-4

[0241] Os blocos de construção B-5 podem ser preparados em eta- pas, iniciando com uma síntese apresentada no esquema 3.

[0242] Sistemas (hetero)arila etilamina B-5 podem ser preparados a partir de (hetero)arilbrometos B-1, que são convertidos através de um acoplamento cruzado catalisado por metal nas acetil (hetero)arils B-2 correspondentes. A formação de sulfinamidas quirais B-3 é seguida por redução estereosseletiva para prover B-4. Finalmente, a clivagem da sulfinamida provê a (hetero)aril etilamina quiral desejada B-5.

[0243] Alternativamente, acetila (hetero)arilas B-2 podem ser redu- zidas enantiosseletivamente para os álcoois correspondentes B-6 que são, em seguida, transformados em azidas B-7 e podem, por sua vez, ser hidrogenados para obter blocos de construção quirais B-5.

[0244] Dessa forma, um aspecto da invenção é a fabricação de um composto B-5 como definido neste documento compreendendo reduzir um composto B-7 como definido neste documento; opcionalmente com- preendendo ainda reagir um composto B-6 como definido neste docu- mento para obter o composto B-7 como definido neste documento; op- cionalmente compreendendo ainda reduzir um composto B-2 como de- finido neste documento para obter o composto B-6 como definido neste documento.

Síntese de intermediários A-2 Procedimento experimental para a síntese de A-2a Cl O Cl O

N N O N Cl N Cl A-1a A-2a

[0245] A uma solução agitada de A-1a (150,00 g, 785,28 mmoles, 1,0 equiv.) em benzeno (1500 ml), etileno glicol (48,69 g, 785,28 mmo- les, 1,0 equiv.) e uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfônico (13,51 g, 78,53 mmoles, 0,1 equiv.) são adicionados. A mistura de rea- ção é refluxada até conversão total do material de partida ser obser- vada. O solvente é evaporado sob pressão reduzida, o resíduo diluído com DCM e lavado com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. As camadas orgânicas são combinadas, secas (Na2SO4) e concentra- das sob pressão reduzida. Purificação adicional por cromatografia de coluna flash (eluente: 10% de acetato de etila em hexano) gera o pro- duto desejado A-2a.

[0246] Os seguintes intermediários A-2 (Tabela 1) estão disponíveis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes pirimidinas A-1. O produto bruto A-2 é purificado por cromatografia se necessário. Tabela 1: # estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC Cl O A-2a N O 1,719 235 GVK_LCMS_22 N Cl Cl O A-2b N O n.a. n.a. - N Cl Síntese de intermediários A-3 Procedimento experimental para a síntese de A-3a

Cl O Cl O

O N O

N CO 2 Me N Cl N

O O A-2a A-3a

[0247] A-2a (80,00 g, 340,33 mmoles, 1,0 equiv.) é dissolvido em DMSO (400 ml) e tratado com carbonato de césio (220,53 g, 680,66 mmoles, 2,0 equiv.) e dimetil malonato (49,42 g, 374,36 mmoles, 1,1 equiv.). A mistura resultante é aquecida para 80ºC por 10 h. Após con- versão total do material de partida, a mistura de reação é diluída com acetato de etila e vertida em água gelada. A camada aquosa é extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas são combinadas e lavadas com uma solução aquosa de 0,1 N ácido fórmico. A camada orgânica é seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. Purificação adicio- nal por cromatografia de coluna flash (eluente: 30% de acetato de etila de etila em hexano) gera o produto desejado A-3a.

[0248] Os seguintes intermediários A-3 (Tabela 2) estão disponíveis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes pirimidinas A-2. O produto bruto A-3 é purificado por cromatografia se necessário. Tabela 2: # estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC Cl O

N O A-3a N CO 2 Me 2,133 331 GVK_LCMS_34

O O Cl O

N O A-3b N CO 2 Me 1,537 317 GVK_LCMS_34

O O Procedimento experimental para a síntese de A-3c

Cl O Cl O

O N O

N CO 2 Me N Cl N

F

O O A-2a A-3c

[0249] Uma solução agitada de dimetil éster de ácido 2-fluoro-ma- lônico (72,30 g, 481,99 mmoles, 1,1 equiv.) em DMF anidro (300 ml) é arrefecida para 5ºC e tratada em porções com hidreto de sódio (20,16 g, 876,35 mmoles, 2,0 equiv.). Após agitação à temperatura ambiente por 10 minutos, A-2a (103,00 g, 438,17 mmoles, 1,0 equiv.) dissolvido em DMF (50 ml) é adicionado e a mistura resultante agitada por mais 2 h. Após conversão total, a mistura de reação é vertida em água gelada e a camada aquosa extraída com etilacetato. As camadas orgânicas são combinadas, secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. Pu- rificação adicional por cromatografia de coluna flash (eluente: 15% de acetato de etila em hexano) gera o produto desejado A-3c (Método HPLC: GVK_LCMS_31; tret = 1,756 min; [M+H]+ = 350). Síntese de intermediários A-4 Procedimento experimental para a síntese de A-4a Cl O Cl O

N O N O CO 2 Me

N N

O O O O A-3a A-4a

[0250] Uma solução agitada de A-3a (40,00 g, 120,95 mmoles, 1,0 equiv.) em DMSO (120 ml) é tratada com cloreto de lítio (20,32 g, 483,79 mmoles, 4,0 equiv.) e aquecida para 120ºC por 2 h. Após conversão completa do material de partida, a mistura de reação resultante é diluída com dietil éter e vertida em água gelada. A camada aquosa é extraída com dietil éter, as camadas orgânicas são combinadas, secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. Purificação adicional por croma- tografia de fase reversa básica (eluente: 20% de acetonitrila em água)

e fase normal (18% de acetato de etila em hexano) gera o produto de- sejado A-4a.

[0251] Os seguintes intermediários A-4 (Tabela 3) estão disponíveis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes pirimidinas A-3. O produto bruto A-4 é purificado por cromatografia se necessário. Tabela 3: # estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC Cl O

N O A-4a N 1,67 273,0 RND-FA-3,5

O O Cl O

N O A-4b N 1,55 258,9 RND-FA-3,5

O O Cl O

N O A-4c N F 1,76 291,0 RND-FA-3,5

O O Síntese de intermediários A-5 Procedimento experimental para a síntese de A-5a

F F F

F F Cl O F

NH O NH 2

N O N O N N O O

O O A-4a A-5a

[0252] A-4a (3135 mg, 11,50 mmoles, 1,5 equiv.) e B-5a (1450 mg, 7,67 mmoles, 1,0 equiv.) são dissolvidos em DMSO anidro (10 ml) e

DIPEA é adicionado (2670 µL, 15,33 mmoles, 2,0 equiv.). A mistura de reação é agitada a 80ºC por 6 h até conversão completa de B-5a ser alcançada. A mistura de reação é filtrada e o filtrado purificado por cro- matografia de fase reversa básica (eluição de gradiente: 25% a 65% de acetonitrila em água) para fornecer o produto desejado A-5a.

[0253] Os seguintes intermediários A-5 (Tabela 4) estão disponíveis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes pirimidinas A-4 e aminas B-5. O produto bruto A-5 é purificado por cromatografia se ne- cessário. Tabela 4: # estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

F F F

NH O A-5a 0,949 426,2 VAB

N O N O O F F

NH O A-5b 0,973 422,1 VAB

N O N O O F F F

NH O A-5c 1,002 426,2 VAB

N O N O O

# estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

F F F F

NH O A-5d 1,014 444,2 VAB

N O N O O F F F

NH O A-5e 1,143 440,3 VAB

N O N O O F F

NH O A-5f 0,966 422,3 VAB

N O N O O F F F

NH O A-5g 1,027 440,3 VAB

N O N O O

# estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

F F

NH O A-5h 0,992 434,3 VAB

N O N O O F F HO F

NH O A-5i 0,863 456,2 VAB

N O N O O F F F

NH O A-5j 0,903 412 VAB

N O N O O F F F

NH O A-5k 0,967 412 VAB

N O N O O

# estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

F F F

NH O A-5l 0,944 426,0 VAB

N O N O O F F

NH O A-5m 0,936 420,2 VAB

N O N O O F F HO F

NH O A-5n 0,874 470,1 VAB

N O N O O F F F

NH O A-5o 0,991 444,2 VAB

N O F N O O

# estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

F F F

NH O A-5p 1,028 458,1 VAB

N O F N O O F F HO F

NH O A-5q 0,953 502,3 VAB

N O F N O O F F O

NH O A-5r 1,017 496,3 VAB

N O F N O O F F O

NH O A-5s 0,944 436,3 VAB

N O N O O

# estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

F O

NH O A-5t N O 0,971 416,1 VAB

N O O F

F F A-5u NH O n.a. n.a. -

N O N

O O Procedimento experimental para a síntese de A-5v

F

F Cl O F Cl O O

N NH O N O COO Me

N N O

F N Cl F

O O N

O O A-2b A-5v

[0254] Uma solução de A-2b (500 mg, 2,262 mmoles, 1,0 equiv.) em DMSO anidro (4,0 ml) é tratado com dimetil éster de ácido 2-fluoro-ma- lônico (281 µL, 2,262 mmoles, 1,0 equiv.) e carbonato de sódio (360 mg, 3,393 mmoles, 1,5 equiv.). A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente por 4 d até conversão total do material de partida ser obser- vada. Trietilamina (627 µL, 4,524 mmoles, 2,0 equiv.) e B-5a (642 mg, 3,393 mmoles, 1,5 equiv.) são adicionados e a mistura de reação agi- tada a 80ºC por mais 16 h. Após conversão completa, a reação é resfri- ada bruscamente com uma solução aquosa de NaHCO3 e a camada aquosa extraída com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, se- cas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. Purificação adicio- nal por cromatografia de fase reversa básica (eluição de gradiente: 15%

a 85% de acetonitrila em água) gera o produto desejado A-5v (Método HPLC: VAB, tret = 0,945 min; [M+H]+ = 430,3). Síntese de intermediários A-6 Procedimento experimental para a síntese de A-6a

F F

F Cl O Cl O NH O

O N O N O

N CO 2 Me CO 2 Me N Cl N N

F F

O O O O A-6a A-2a

[0255] A-2a (50 mg, 0,213 mmol, 1,0 equiv.) é dissolvido em DMSO (0,5 ml) e tratado com dimetil éster de ácido 2-fluoro-malônico (27 µL, 0,221 mmol, 1,0 equiv.) e carbonato de potássio (58,8 mg, 0,425 mmol, 2,0 equiv.). A mistura resultante é agitada a 100ºC por 5 min até con- versão total do material de partida ser observada. Trietilamina (89 µL, 0,639 mmol, 3,0 equiv.) e B-5a (60,2 mg, 0,318 mmol, 1,5 equiv.) são adicionados e a mistura de reação agitada a 60ºC por mais 3 h. A mis- tura de reação é filtrada e o filtrado purificado por cromatografia de fase reversa básica (eluição de gradiente: 35% a 75% de acetonitrila em água) para fornecer o produto desejado A-6a.

[0256] Os seguintes intermediários A-6 (Tabela 5) estão disponíveis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes pirimidinas A-5. O produto bruto A-6 é purificado por cromatografia se necessário. Tabela 5: # estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

F F F

NH O A-6a O 1,109 530,2 VAB

N CO 2 Me

N F O O

# estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

F F O F

NH O A-6b O 1,087 572,2 VAB

N CO 2 Me

N F

O O Síntese de intermediários A-7 Procedimento experimental para a síntese de A-7a

F F F F F F F F F NH O NH O NH O O O N O N N

N N N + O O O O Na O NH A-5a A-7a

[0257] A-5a (200,0 mg, 0,470 mmol, 1,0 equiv.) é dissolvido em DMSO (2 ml) e ACN (1 ml). Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (20%, 313 µL, 1,881 mmol, 4 equiv.) é adicionada e a mistura resultante agitada por 30 min até conversão completa do material de partida ser observada. Trietilamina (130 µL, 0,933 mmol, 2,0 equiv.), cloridrato de 1-metil-ciclopropilamina (62,8 mg, 0,583 mmol, 1,3 equiv.) e HATU (266,3 mg, 0,700 mmol, 1,5 equiv.) são adicionados e a mistura resul- tante agitada por 20 min até conversão completa ser observada. Água é adicionada e a mistura diluída com DCM. A camada aquosa é extraída com DCM, as camadas orgânicas são combinadas e secas com sulfato de magnésio. O produto bruto resultante A-7a pode ser usado sem pu- rificação adicional na etapa seguinte.

[0258] Os seguintes intermediários A-7 (Tabela 6) estão disponíveis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes pirimidinas A-5 e acoplando-se com várias aminas C-1 ou seus sais correspondentes. O produto bruto A-7 é purificado por cromatografia se necessário.

Tabela 6: tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F F

NH O A-7a N O 0,957 465,2 VAB

N O NH F F F

NH O A-7b N O 0,903 483,2 VAB

N O NH F F F F

NH O A-7c N O 0,968 501,2 VAB

N O NH F F F F F

NH O A-7d N O 0,983 519,2 VAB

N O NH F F

F tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F F

NH O A-7e N O 0,992 479,3 VAB

N O NH F F F

NH O A-7f N O 0,911 495,2 VAB

N O NH O F F F

NH O A-7g N O 0,896 528,2 VAB

N O NH N F F F

NH O A-7h N O 1,011 527,2 VAB

N

O NH tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F F

NH O A-7i N O 1,022 545,3 VAB

N O NH F F F F

NH O A-7j N O 1,002 507,2 VAB

N O NH F F F F F F

NH O A-7k N O 1,004 479,1 VAB

N O NH F F F NH O

N O A-7l 0,937 483,2 VAB

N O NH

F tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F F NH O A- O

N 0,962 501,2 VAB 7m N

O NH F F F F F NH O

O A-7n N 0,986 515,2 VAB

N O NH F F F F F

NH O A-7o N O 0,991 477,2 VAB

N O NH F F F NH O

N O A-7p 0,988 495,2 VAB

N O NH

F tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F F NH O

N O A-7q N 0,907 562,3 VAB

O NH N O F F F

NH O A-7r N O 0,978 549,2 VAB

N O NH F F F

O 0,978

F F F

NH O A-7s N O 549,2 VAB

N O NH F F F

O tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F F

NH O A-7t N O 0,978 549,2 VAB

N O NH F F F O F F F

NH O A-7u O N 0,942 495,2 VAB

N O NH O F F F

NH O A-7v N O 1,059 505,3 VAB

N O NH F F F

NH O A-7w N O 1,080 519,2 VAB

N

O NH tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F F NH O

N O A-7x 1,024 537,3 VAB

N O NH F F F F NH O

N O A-7y 0,911 535,3 VAB

N O NH OH F F

NH O A-7z N O 0,963 461,3 VAB

N O NH F

F A- NH O N O 0,975 497,1 VAB 7aa

N O NH F

F tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F

NH O A- N O 0,983 461,3 VAB 7ab

N O NH F F

NH O A- N O 1,013 475,4 VAB 7ac

N O NH F F

NH O A- N O 0,936 491,1 VAB 7ad N

O NH O F F

NH O A- N O N 0,950 572,3 VAB 7ae O NH

N O tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F NH O

N O A- N 0,962 586,3 VAB 7af

O NH N O F F NH O A-

O N 0,906 516,2 VAB 7ag N

O NH N F F

F A- NH O N O 0,988 465,2 VAB 7ah

N

O NH tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F F

NH O A-7ai N O 0,864 451,3 VAB

N O NH F F F

NH O A-7aj O 1,171 453,2 VAB

N N O NH F F F

NH O A- N O 1,059 467,3 VAB 7ak

N O NH F F F

NH O A-7al N O 1,061 479,1 VAB

N

O NH tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F F

NH O A- N O 1,036 495,0 VAB 7am N

O NH O F F F NH O A-

N O 1,098 493,3 VAB 7an N

O NH F F F

NH O A- N O 1,051 529,3 VAB 7ao N

O NH F F F F F NH O A- O

N 0,996 495,2 VAB 7ap N

O NH

O tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F F

NH O A- O N 1,334 509,1 VAB 7aq N

O NH O F F F NH O A-

N O 1,309 509,1 VAB 7ar N

O NH O F F F

NH O A- N O 0,966 522,2 VAB 7as N

O NH N F F F NH O A-

N O 1,154 505,1 VAB 7at N

O NH tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F F

NH O A- O N 0,935 520,3 VAB 7au N

O NH N F F F F

NH O A- N O 1,003 493,3 VAB 7av N

O NH O F F F F

NH O A- N O 1,023 499,3 VAB 7aw N

O NH O F F F F

NH O A- N O 1,090 499,3 VAB 7ax N

O NH

O tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F F F

NH O A- O N 1,062 513,2 VAB 7ay N

O NH O F F F F NH O A- O

N 1,190 589,3 VAB 7az N

O NH O F F

F A- NH O N O 1,026 479,1 VAB 7ba

N O NH F F F

NH O A- N O 1,010 497,3 VAB 7bb

N O NH

F tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F F

NH O A- N O 1,053 533,3 VAB 7bc

N O NH F F F F F F

NH O A- N O 1,157 507,4 VAB 7bd N

O NH O F F F

NH O A- N O 1,044 479,3 VAB 7be N

O NH F F F

NH O A- N O 1,069 493,3 VAB 7bf

N

O NH tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F F

NH O A- N O 0,919 495,2 VAB 7bg N

O NH OH F F F

NH O A- N O 0,932 495,2 VAB 7bh N

O NH OH F F F

NH O A- N O 1,010 497,3 VAB 7bi N

O NH F F F F

NH O A- N O 1,061 529,3 VAB 7bj N

O NH

F F tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F F

NH O A- N O 1,007 563,2 VAB 7bk N

O NH F OH F F F F F

NH O A- N O 1,001 509,1 VAB 7bl N

O NH O F F F NH O A- O

N 1,198 509,3 VAB 7bm N

O NH O F F F NH O A- O

N 1,127 585,3 VAB 7bn N

O NH

O tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F F

NH O A- O N 0,978 534,2 VAB 7bo N

O NH N

F F A- NH O N O 0,954 461,3 VAB 7bp

N O NH F F

NH O A- N O 0,995 491,3 VAB 7bq N

O NH F F F

NH O A- N O 0,986 545,3 VAB 7br

N O NH F F F

O tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F

F A- NH O N O 0,974 479,1 VAB 7bs

N O NH F F F

NH O A- N O 0,964 497,3 VAB 7bt

N O NH F F F F

NH O A- N O 0,982 515,2 VAB 7bu

N O NH F F F F F

NH O A- N O 1,014 533,2 VAB 7bv

N O NH F F

F tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F F

NH O A- N O 1,003 509,1 VAB 7bw N

O NH F F F

NH O A- N O 0,964 473,3 VAB 7bx

N O NH

F F A- NH O N O 0,990 509,3 VAB 7by

N O NH F F F F

NH O A- N O 1,007 485,3 VAB 7bz

N

O NH tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F NH O A- O

N 0,904 514,3 VAB 7ca N

O NH N F F HO F NH O A-

O N 0,973 535,3 VAB 7cb N

O NH F F HO F NH O A-

N O 0,991 549,2 VAB 7cc N

O NH F F

F A- NH O N O 0,906 451,3 VAB 7cd

N

O NH tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F

F A- NH O N O 0,896 469,3 VAB 7ce

N O NH F F F

F A- NH O N O 0,909 487,3 VAB 7cf

N O NH F F F F

F A- NH O N O 0,952 505,3 VAB 7cg

N O NH F F F F F F

NH O A- N O 0,936 463,3 VAB 7ch N

O NH tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F F NH O

N O A-7ci 0,906 487 VAB

N O NH F F F F F NH O

N O A-7cj 0,906 487 VAB

N O NH F F F F F

NH O A- N O 0,889 469,3 VAB 7ck N

O NH F F F F

NH O A-7cl N O 0,956 463,3 VAB

N

O NH tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F F

NH O A- N O 0,940 481,1 VAB 7cm N

O NH F F F F

NH O A- N O 0,990 523,3 VAB 7cn N

O NH F F F F NH O A- O

N 0,845 477,2 VAB 7co N

O NH N N F F

F A- NH O N O 0,937 451 VAB 7cp

N

O NH tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F

F A- NH O N O 0,938 465 VAB 7cq

N O NH F F F

NH O A- N O 0,917 483,2 VAB 7cr

N O NH F F F F

NH O A- N O 0,978 495 VAB 7cs N

O NH F F F

NH O A- N O 0,925 459,2 VAB 7ct

N

O NH tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F

NH O A- N O 0,967 471,2 VAB 7cu

N O NH F F NH O A-

N O 1,022 499,3 VAB 7cv N

O NH F F HO F

NH O A- N O 0,915 539,3 VAB 7cw N

O NH F F F F A- NH O

N O 0,976 483,2 VAB 7cx

F N

O NH tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F

F A- NH O N O 1,011 497,3 VAB 7cy

F N O NH F F F

NH O A- N O 1,008 515,3 VAB 7cz F

N O NH F F F F NH O A- N O

F 0,980 539,3 VAB 7da N

O NH O F F HO

F A- NH O N O 0,949 541,3 VAB 7db

F N

O NH tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F HO F

NH O A- N O 0,961 577,3 VAB 7dc F

N O NH F F F F HO F

NH O A- N O 0,973 553,3 VAB 7dd F

N O NH F F HO F NH O A- N O

F 0,969 571,3 VAB 7de N

O NH F F F

O A- NH O N O 1,016 553,3 VAB 7df F

N

O NH tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F

O A- NH O N O 1,033 589,3 VAB 7dg F

N O NH F F F F

F A- NH O N O 0,953 505,3 VAB 7dh F

N O NH F F F F F

NH O A- N O 1,032 501,2 VAB 7di

N O NH F F F F F F

NH O A- N O 1,018 519,2 VAB 7dj

N O NH F

F tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F F

NH O A- N O 0,970 497,3 VAB 7dk

N O NH F F F F

O A- NH O N O 0,935 475,3 VAB 7dl

N O NH F F O

NH O A- N O 0,962 511,1 VAB 7dm

N O NH F F F O

NH O A- N O 0,973 491,1 VAB 7dn

N O NH F

F tret Método # estrutura [M+H]+ [min] HPLC

F

F F A- NH O n.a. n.a. - 7do N O

N O NH F

F Procedimento experimental para a síntese de A-7dp

F F F F F F F F F NH O NH O NH O N O N O

N O F CO 2 Me N

N F F N

O NH O O + O O Na A-7dp A-6a F

[0259] A-6a (16,0 mg, 0,032 mmol, 1,0 equiv.) é dissolvido em DMSO (1,5 ml). Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (20%, 16 µL, 0,096 mmol, 3,0 equiv.) é adicionada e a mistura resultante agitada por 30 min até conversão completa do material de partida ser obser- vada. Trietilamina (8,5 µL, 0,061 mmol, 2,0 equiv.), cloridrato de 1-fluo- rometil-ciclopropilamina (4,8 mg, 0,038 mmol, 1,3 equiv.) e HATU (17,3 mg, 0,045 mmol, 1,5 equiv.) são adicionados e a mistura resultante agi- tada por 20 min até conversão completa ser observada. Água é adicio- nada e a mistura diluída com DCM. A camada aquosa é extraída com DCM, as camadas orgânicas são combinadas e secas com sulfato de magnésio. O produto bruto resultante A-7dp pode ser usado sem purifi- cação adicional na etapa seguinte.

[0260] Os seguintes intermediários A-7 (Tabela 7) estão disponíveis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes pirimidinas A-6 e acoplando-se com várias aminas C-1 ou seus sais correspondentes. O produto bruto A-7 é purificado por cromatografia se necessário. Tabela 7: # estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

F F F

NH O A-7dp N O 0,966 501,2 VAB

F N O NH F F F F

NH O A-7dq N O 0,998 519,2 VAB

F N O NH F F F F F NH O

O A-7dr N

F 0,977 519,2 VAB

N O NH F F F F F NH O

O A-7ds N

F 0,979 501,4 VAB

N O NH F F F F

NH O A-7dt N O 1,001 567,2 VAB

F N O NH F F F O

# estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

F F O F

NH O A-7du N O 1,014 553,3 VAB

F N O NH F F O F

NH O A-7dv N O 1,028 589,3 VAB

F N O NH F

F Síntese de intermediários B-1 Procedimento experimental para a síntese de D-2a

O O OH N O

O O D-1a D-2a

[0261] A uma solução agitada de D-1a (20,00 g, 172,24 mmoles, 1,0 equiv.) em DCM (200 ml), é adicionado EDCI (49,35 g, 258,37 mmoles, 1,5 equiv.), trietilamina (26,14 g, 258,37 mmoles, 1,5 equiv.), DMAP (0,21 g, 1,72 mmol, 0,01 equiv.) e cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (25,20 g, 258,37 mmoles, 1,5 equiv.) a 0ºC. A mistura de reação é aque- cida para temperatura ambiente e agitada por 16 h. Após conversão completa do material de partida, 1N HCl é adicionado à mistura de rea- ção. A camada aquosa é extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHCO3 aquoso saturado, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto é purifi- cado por cromatografia de coluna flash (5% de acetato de etila em he- xano) gerando o produto desejado D-2a.

[0262] Os seguintes intermediários D-2 (Tabela 8) estão disponíveis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes ácidos D-1. O pro- duto bruto D-2 é purificado por cromatografia se necessário.

Tabela 8: # estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

O D-2a N O 1,034 160 GVK_LCMS_18

O

O D-2b N O 1,045 160 GVK_LCMS_18

O

O D-2c N O 1,059 160 GVK_LCMS_18

O Procedimento experimental para a síntese de D-3a

O O N O O

O Br D-2a D-3a

[0263] A uma solução agitada de D-2a (150 mg, 0,942 mmol, 1,0 equiv.) em THF (5 ml), é lentamente adicionado brometo de 3-bromofe- nilmagnésio (0,5 N, 2,26 ml, 1,130 mmol, 1,2 equiv) a -15ºC. A mistura de reação é aquecida para temperatura ambiente e agitada por 3 h. Após conversão completa do material de partida, água é adicionada. A camada aquosa é extraída com EtOAc, as camadas orgânicas são com- binadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna flash (eluente: 10% de acetato de etila em hexano) gerando o produto desejado D-3a. Procedimento experimental para a síntese de D-3b

O O N O O

O F Br D-2b D-3b

[0264] Uma solução agitada de 1,3-dibromo-2-fluoro-benzeno (15,95 g, 62,82 mmol, 1,0 equiv.) em THF anidro (100 ml) é arrefecida para -78ºC. n-Butil-lítio (1,6 N, 47,1 ml, 75,36 mmoles, 1,2 equiv.) é adi- cionado em gotas e a mistura resultante é agitada por 30 min at -78ºC. D-2b (10,00 g, 62,82 mmoles, 1,0 equiv.) dissolvido em THF (40 ml) é lentamente adicionado. Após conversão completa, cloreto de amônio aquoso saturado é adicionado. A camada aquosa é extraída com EtOAc, as camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluição de gradiente: 10% a 20% de acetato de etila em éter de petróleo) gerando o produto desejado D-3b.

[0265] Os seguintes intermediários D-3 (Tabela 9) estão disponíveis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes amidas D-2. O pro- duto bruto D-3 é purificado por cromatografia se necessário. Tabela 9: # estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

O D-3a O n.a. n.a. - Br

O D-3b O 1,762 273 GVK_LCMS_34

F Br

O D-3c O 1,756 273 GVK_LCMS_34

F Br Procedimento experimental para a síntese de B-1a

O F F

F F Br Br D-3d B-1a

[0266] A uma solução agitada de D-3d (150 g, 738,89 mmoles, 1,0 equiv.) em DCM (1,5 L), é lentamente adicionado trifluoreto de dietilami- noenxofre (178,64 g, 1108,33 mmoles, 1,5 equiv) a 0ºC. A mistura de reação é aquecida para temperatura ambiente e agitada por 16 h. Após conversão completa do material de partida, água gelada é adicionada. A camada aquosa é extraída com EtOAc, as camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão redu- zida. O produto bruto B-1a é usado sem purificação adicional na etapa seguinte.

[0267] Os seguintes intermediários B-1 (Tabela 10) estão disponí- veis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes bromobenzenos D-3. O produto bruto B-1 é purificado por cromatografia se necessário. Tabela 10: # estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

F

F B-1a n.a. n.a. -

F Br

F

F B-1b 1,66 n.a. GVK_LCMS_34 Br

F F B-1c O 1,974 278 GVK_LCMS_31 Br

F F B-1d O n.a. n.a. -

F Br

F F B-1e O n.a. n.a. -

F Br Procedimento experimental para a síntese de D-5a

F F I O O

F F Br Br B-1f D-4a

[0268] A uma solução agitada de etil bromodifluoroacetato (126,50 g, 623 mmoles, 2,5 equiv.) em DMSO (225 ml), é adicionado pó de cobre (39,26 g, 623 mmoles, 2,5 equiv) à temperatura ambiente. Após 1 h, B- 1f (75,00 g, 249,26 mmoles, 1,0 equiv) é adicionado e a mistura resul- tante aquecida para 70ºC e agitada por mais 3 h. Após conversão com- pleta do material de partida, água gelada e EtOAc são adicionados. Os insolúveis são removidos por filtração e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto é purifi- cado por cromatografia de coluna (eluição de gradiente: 0% a 10% de acetato de etila em éter de petróleo) gerando o produto desejado D-4a. Procedimento experimental para a síntese de B-1g

F F F F HO O O F

F Br Br D-4a B-1g

[0269] A uma solução agitada de D-4a (100,00 g, 336,62 mmoles, 1,0 equiv.) em tolueno anidro (1 L), é lentamente adicionado brometo de metilmagnésio (1 N, 1,34 L, 1340 mmoles, 4,0 equiv) a 0ºC. A mistura resultante é agitada por 1 h à temperatura ambiente. Após conversão completa do material de partida, cloreto de amônio aquoso saturado é adicionado e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas or- gânicas são combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pres- são reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia (25% de acetato de etila em hexano) gerando o produto desejado B-1g. Procedimento experimental para a síntese de D-5a

O S

S Br Br B-1h D-5a

[0270] B-1h (480,00 g, 2274 mmoles, 1,0 equiv.) e etano-1,2-ditiol (213,78 g, 2274 mmoles, 1,0 equiv.) são dissolvidos em tolueno (5 L), TsOH (78,24 g, 454,9 mmoles, 0,2 equiv.) é adicionado à temperatura ambiente e a mistura resultante aquecida para refluxo por 24 h. Após conversão completa do material de partida, uma solução de NaOH aquosa a 10% é adicionada e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com água e salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia (eluição de gradiente: 0% a 10% de acetato de etila em éter de petróleo) gerando o produto desejado D-5a. Procedimento experimental para a síntese de B-1i

S F F

S Br Br Br D-5a B-1i

[0271] A uma solução agitada de 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazoli- dina-2,4-diona (793,8 g, 2785 mmoles, 4,0 equiv.) em DCM (1,5 L), é adicionada HF-piridina (70%, 800 ml, 30800 mmoles, 44 equiv.) a -70ºC. A essa mistura, D-5a (200,00 g, 696,28 mmoles, 1,0 equiv.) dissolvido em DCM (0,5 L) é adicionado em gotas. A temperatura é mantida abaixo de -60ºC por 4 h e, em seguida, a mistura resultante é agitada por mais 16 h à temperatura ambiente. Após conversão completa do material de partida, uma solução de NaOH aquosa a 2N e uma solução de NaHSO3 aquosa a 30% são adicionadas. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluição de gradiente: 0% a 3% de acetato de etila em éter de petróleo) gerando o produto desejado B-1i. Procedimento experimental para a síntese de B-1j

F F

F F Br Br Br B-1i B-1j

[0272] B-1i (140,00 g, 448,79 mmoles, 1,0 equiv.) é dissolvido em DCM (1,5 L) e DBU (102,32 g, 673,19 mmoles, 1,5 equiv.) é adicionado a 0ºC. A mistura resultante é agitada por 6 h à temperatura ambiente. Após conversão completa do material de partida, a mistura é diluída com DCM, lavada com 0,5 N HCL aquoso, água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é purifi- cado por cromatografia (eluição de gradiente: 0% a 10% de acetato de etila em éter de petróleo) gerando o produto desejado B-1j. Procedimento experimental para a síntese de B-1k

F F

F F Br Br B-1j B-1k

[0273] A uma solução agitada de B-1j (130,00 g, 562,68 mmoles, 1,0 equiv.) e cloreto de 2-nitrobenzenossulfonil (124,35 g, 562,68 mmo- les, 1,0 equiv.) em acetonitrila (1,3 L) são lentamente adicionados K3PO4 (23,86 g, 112,54 mmoles, 0,2 equiv) e hidrato de hidrazina (56,27 g, 1125,36 mmoles, 2,0 equiv) a 0ºC. A mistura resultante é agitada por 24 h à temperatura ambiente. Após conversão completa do material de par- tida, água é adicionada e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com água e salmoura, se- cas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (eluição de gradiente: 0% a 5% de acetato de etila em éter de petróleo) gerando o produto desejado B-1k. Síntese de intermediários B-2 Procedimento experimental para a síntese de B-2a

F F F F

F F Br

O B-1a B-2a

[0274] B-1a (125,0 g, 555,54 mmoles, 1,0 equiv.) é dissolvido em 1,4-dioxano anidro (1,2 L). Trietilamina (140,27 ml, 1388,85 mmoles, 2,5 equiv.) e tributil(1-etoxivinil)estanho (240,66 g, 666,65 mmoles, 1,2 equiv.) são adicionados e a solução resultante é purgada com argônio por 15 min. Cloreto de Bis(trifenilfosfina)paládio(II) (3,90 g, 5,6 mmoles, 0,01 equiv.) é adicionado e a mistura de reação aquecida para 100ºC em uma autoclave por 16 h. Após conversão completa do material de partida, a mistura de reação é arrefecida para temperatura ambiente e tratada com 1 N HCl e agitada por mais 16 h. A camada aquosa é ex- traída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4, filtradas e o solvente é removido sob pressão reduzida. O pro- duto bruto B-2a é usado sem purificação adicional na etapa seguinte.

[0275] Os seguintes intermediários B-2 (Tabela 11) estão disponí- veis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes bromobenzenos B-1. O produto bruto B-2 é purificado por cromatografia se necessário. Tabela 11: 3 estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

F

F B-2a n.a. n.a. -

F O F

F B-2b 1,665 185 GVK_LCMS_18

O

F F B-2c O 2,023 241 GVK_LCMS_31

O

3 estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

F F B-2d O

F n.a. n.a. -

O

F F B-2e O n.a. n.a. -

F O F F

HO B-2f F 1,95 247 GVK_LCMS_35

O F

F B-2g 2,04 197 GVK_LCMS_31

O

F F B-2h 1,699 185 GVK_LCMS_18

O Procedimento experimental para a síntese de D-6a Si Br

F F

O O B-2i D-6a

[0276] A uma solução agitada de B-2i (80,00 g, 368,60 mmoles, 1,0 equiv.) em THF (800 ml), são adicionados TMS-acetileno (54,31 g, 552,94 mmoles, 1,5 equiv.), trietilamina (111,69 g, 1105,84 mmoles, 3,0 equiv.), CuI (4,034 g, 36,86 mmoles, 0,1 equiv.) e Pd(PPh3)2Cl2 (25,88 g, 36,87 mmoles, 0,1 equiv.) à temperatura ambiente. A mistura resul- tante é aquecida para refluxo por 16 h. Após conversão completa do material de partida, água gelada e EtOAc são adicionados e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna flash (eluição de gradi- ente: 0% a 10% de acetato de etila em hexano) gerando o produto de- sejado D-6a. Procedimento experimental para a síntese de B-2j Si

F F

O O D-6a B-2j

[0277] A uma solução agitada de D-6a (60,00 g, 256,04 mmoles, 1,0 equiv.) em DCM (1,2 L) e metanol (1,2 L), é adicionado carbonato de potássio (353,87 g, 2560,38 mmoles, 10,0 equiv.) à temperatura ambi- ente. A mistura resultante é agitada por 2 h. Após conversão completa do material de partida, água gelada é adicionada e a camada aquosa é extraída com DCM. As camadas orgânicas são combinadas, secas so- bre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna flash (eluição de gradiente: 20% de acetato de etila em hexano) gerando o produto desejado B-2j. Procedimento experimental para a síntese de B-2k

F F F F

O O B-2j B-2k

[0278] B-2j (98,00 g, 604,34 mmoles, 1,0 equiv.) é dissolvido em 1,1,1,3,3,3-hexafluoro propanol (500 ml) em um frasco de teflon. HF- piridina (70%, 250 ml, 9625 mmoles, 16 equiv.) é adicionado e o frasco é vedado. A mistura resultante é agitada por 3 d à temperatura ambi- ente. Após conversão completa do material de partida, água gelada e EtOAc são adicionados e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas comuma solução de

NaHCO3 aquoso saturado e salmoura, secas sobre Na2SO4 e concen- tradas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromato- grafia de coluna flash (eluição de gradiente: 0% a 20% de acetato de etila em hexano) gerando o produto desejado B-2k. Procedimento experimental para a síntese de D-8a

I I F F

O OH D-7a D-8a

[0279] A uma solução agitada de D-7a (120,00 g, 479,98 mmoles, 1,0 equiv.) em THF (1,2 L), é adicionado brometo de metilmagnésio (1 N, 720 ml, 720,00 mmoles, 1,5 equiv) em gotas a -78ºC. A mistura re- sultante é agitada por 3 h na mesma temperatura. Após conversão com- pleta do material de partida, uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada é adicionada e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentra- das sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatogra- fia em sílica gel (eluição de gradiente: 0% a 10% de acetato de etila em éter de petróleo) gerando o produto desejado D-8a. Procedimento experimental para a síntese de B-2l

I I F F

OH O D-8a B-2l

[0280] A uma solução agitada de D-8a (24,00 g, 90,21 mmoles, 1,0 equiv.) em acetonitrila (240 ml), é adicionado perrutenato de tetrapropi- lamônio (3,166 g, 9,01 mmoles, 0,1 equiv.) e N-óxido de 4-metilmorfolina (15,83 g, 135,30 mmoles, 1,5 equiv.) à temperatura ambiente. A mistura resultante é agitada por 4 h na mesma temperatura. Após conversão completa do material de partida, os insolúveis são removidos por filtra- ção e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluição de gradiente: 0% a

5% de acetato de etila em éter de petróleo) gerando o produto desejado B-2l. Procedimento experimental para a síntese de D-9a

F F I O O F F

O O B-2l D-9a

[0281] A uma solução agitada de B-2l (22,00 g, 83,32 mmoles, 1,0 equiv) em DMSO (220 ml), é adicionado etil bromodifluoroacetato (50,74 g, 249,95 mmoles, 3,0 equiv.) e pó de cobre (15,75 g, 250,00 mmoles, 3,0 equiv) à temperatura ambiente. A mistura resultante é aquecida para 80ºC e agitada por 16 h. Após conversão completa do material de par- tida, água gelada e dietil éter são adicionados. Os insolúveis são remo- vidos por filtração e a camada aquosa é extraída com dietil éter. As ca- madas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia (eluição de gradiente: 0% a 3% de acetato de etila em éter de petróleo) gerando o produto desejado D-9a. Procedimento experimental para a síntese de B-2m

F F F OH B HO

O O D-10a B-2m

[0282] D-10a (20,00 g, 121,98 mmoles, 1,0 equiv.) e iodeto de 2,2,2- trifluoroetil (51,23 g, 243,95 mmoles, 2,0 equiv.) são adicionados a uma suspensão agitada de tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (7,819 g, 8,54 mmoles, 0,1 equiv.), xantphos (7,05 g, 12,20 mmoles, 0,1 equiv.) e carbonato de césio (118,93 g, 365,94 mmoles, 3,0 equiv.) em THF (200 ml) sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante é agitada por um minuto e, em seguida, aquecida para 80ºC por 12 h em um tubo vedado. Após conversão completa do material de partida, água gelada e EtOAc são adicionados e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentra- das sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatogra- fia de coluna flash gerando o produto desejado B-2m. Síntese de intermediários B-3 Procedimento experimental para a síntese de B-3a

F F F F F F O N

S B-2a B-3a O

[0283] B-2a (170,00 g, 903,53 mmoles; 1,0 equiv.) é dissolvido em THF (1,7 L). (R)-(+)-2-metil-2-propanossulfinamida (164,13 g; 1355,33 mmoles; 1,5 equiv.) e tetraetóxido de titânio (618,03 g, 2710,66 mmoles; 3,0 equiv.) são adicionados à temperatura ambiente e a mistura de rea- ção resultante é aquecida para 80ºC por 16 h. Após conversão completa do material de partida, água gelada e EtOAc são adicionados e a ca- mada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são com- binadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto B-3a é usado sem purificação adicional na etapa seguinte.

[0284] Os seguintes intermediários B-3 e D-10 (Tabela 12) estão disponíveis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes acetofe- nonas B-2 e D-9. O produto bruto é purificado por cromatografia se ne- cessário. Tabela 12: # estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

F F

F B-3a n.a. n.a. -

N S O

# estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

F

F B-3b 1,896 288 GVK_LCMS_22

N S O F F

O B-3c 1,898 344 GVK_LCMS_18

N S O F F O

F B-3d 1,897 362 GVK_LCMS_34

N S O F F O

F B-3e 1,916 362 GVK_LCMS_34

N S O F F HO

F B-3f 1,750 350 GVK_LCMS_18

N S O F

F B-3g 1,877 300 GVK_LCMS_18

N S O

# estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

F F B-3h n.a. n.a. -

N S O F F

F B-3i n.a. n.a. -

N S O F F

F B-3j 2,036 292 GVK_LCMS_22

N S O F F F

F B-3k 2,32 310 GVK_LCMS_34

N S O F F

F B-3l 1,502 306 GVK_LCMS_21

N S O F

F F B-3m n.a. n.a. -

N S O F F O

O D-11a F 1,926 364 GVK_LCMS_18

N S O

Síntese de intermediários B-4 Procedimento experimental para a síntese de B-4a

F F F F F F N NH

S S B-3a O B-4a O

[0285] Uma solução de B-3a (170,00 g, 583,53 mmoles; 1,0 equiv.) é dissolvida em THF (1,7 L) e arrefecida para 0ºC. Borohidreto de sódio (21,59 g; 583,51 mmoles; 1,0 equiv.) é adicionado e a mistura de reação resultante agitada à temperatura ambiente por 6 h. Após conversão completa do material de partida, água gelada e EtOAc são adicionados e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão redu- zida. O produto bruto é purificado por cromatografia (eluição de gradi- ente: 33% de acetato de etila em éter de petróleo) gerando o produto desejado B-4a.

[0286] Os seguintes intermediários B-4 (Tabela 13) estão disponí- veis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes sulfinamidas B-

3. O produto bruto B-4 é purificado por cromatografia se necessário. Tabela 13: # Estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

F F

F B-4a 1,763 294 GVK_LCMS_18

NH S O F

F B-4b n.a. n.a. -

NH S O

# Estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

F F

O B-4c 1,841 346 GVK_LCMS_18

NH S O F F O

F B-4d 1,854 364 GVK_LCMS_18

NH S O F F O

F B-4e 1,86 364 GVK_LCMS_34

NH S O F F HO

F B-4f 2,1 352 GVK_LCMS_35

NH S O F

F B-4g 1,842 302 GVK_LCMS_18

NH S O

F F B-4h n.a. n.a. -

NH S O F F

F B-4i 1,85 364 GVK_LCMS_34

NH S O

# Estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

F F

F B-4j 1,77 294 GVK_LCMS_34

NH S O F F F

F B-4k 2,27 312 GVK_LCMS_35

NH S O F F

F B-4l 1,48 308 GVK_LCMS_21

NH S O F

F F B-4m 1,99 3,08 GVK_LCMS_41

NH S

O Procedimento experimental para a síntese de B-4n

F F F F O HO O F F N NH S S

O O D-11a B-4n

[0287] Uma solução de D-11a (26,00 g, 71,55 mmoles; 1,0 equiv.) é dissolvida em THF (260 ml) e água (5 ml) arrefecida para -78ºC. Bo- rohidreto de sódio (8,156 g; 214,63 mmoles; 3,0 equiv.) é adicionado e a mistura de reação resultante é aquecida para temperatura ambiente e agitada por 4 h. Após conversão completa do material de partida, água gelada e EtOAc são adicionados e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia de fase reversa gerando o produto desejado B-4n. Procedimento experimental para a síntese de B-4o

F F F F HO F O NH NH S S

O O B-4n B-4o

[0288] A uma solução agitada de B-4n (5,00 g, 15,46 mmoles, 1,0 equiv.) em THF (50 ml), são adicionados carbonato de césio (15,12 g, 46,38 mmoles, 3,0 equiv.) e 18-coroa-6 (2,04 g, 7,73 mmoles, 0,5 equiv.) à temperatura ambiente. A mistura resultante é aquecida para 80ºC por 16 h. Após conversão completa do material de partida, água e EtOAc são adicionados e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As cama- das orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna flash (80% EtOAc em hexano) e cromatografia de fase reversa para gerar o produto desejado B-4o. Procedimento experimental para a síntese de B-4p

F F F HO F O NH NH S S

O O B-4n B-4p

[0289] A uma solução agitada de B-4n (1,00 g, 3,09 mmoles, 1,0 equiv.) em THF (10 ml), é adicionado terc-butóxido de potássio (0,52 g, 4,64 mmoles, 1,5 equiv.) e 18-coroa-6 (2,04 g, 7,73 mmoles, 0,5 equiv.)

à temperatura ambiente. A mistura resultante é aquecida para 80ºC por 16 h. Após conversão completa do material de partida, água e EtOAc são adicionados e a camada aquosa é extraída com EtOAc. As cama- das orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por HPLC para gerar o produto desejado B-4p. Síntese de intermediários B-6 Procedimento experimental para a síntese de B-6a

[0290] Acetofenona B-2n (5,00 g, 24,3 mmoles, 1,0 equiv.) é dissol- vida em tolueno (15 ml) e 2-metiltetrahidrofurano (5,0 ml). Terc-amilato de sódio (281 µL, 50% em tolueno, 1,21 mmol, 5% em mol) é adicionado e a mistura de reação é purgada com atmosfera de Ar. (R)-RUCY-Xyl- BINAP (58,0 mg, 49,0 µmoles, 0,2% em mol) é adicionado à mistura de reação. A mistura de reação é carregada com atmosfera de hidrogênio (3 bar) e agitada à temperatura ambiente por 19 h até conversão com- pleta de B-2n ser alcançada. A reação é diluída com EtOAc (50 ml) e lavada com água (1 × 50 ml), HCL aquoso (1 × 10 ml, 1,0 M) e água (1 × 50 ml). A camada orgânica é seca sobre Na2SO4, filtrada e concen- trada in vacuo para fornecer o produto desejado.

[0291] Os seguintes intermediários B-6 (Tabela 14) estão disponí- veis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes acetofenonas B-2. O produto bruto é purificado por cromatografia se necessário. Tabela 14: # estrutura tret [min] m/z Método HPLC [M+H]+: B-6a 1,283 D_LC_SSTD 191,1

# estrutura tret [min] m/z Método HPLC [M]+: B-6b 1,254 D_LC_SSTD 204,2 [M]+: B-6c 1,281 D_LC_SSTD 208,2 [M-H]-: B-6d 1,095 D_LC_SSTD 203,1 Síntese de intermediários B-5 Procedimento experimental para a síntese de B-5a

F F F F

F F NH NH 2 S B-5a B-4a O

[0292] Uma solução de B-4a (13,20 g, 45,00 mmoles; 1,0 equiv.) em 1,4-dioxano (100 ml) é arrefecida para 0ºC e tratada com 4 N HCl em 1,4-dioxano (50,00 ml, 200,00 mmol, 4,4 equiv.). A mistura de reação é agitada por 3 h. Após conversão completa do material de partida, a mis- tura de reação é concentrada sob pressão reduzida, o precipitado é fil- trado e lavado com dietil éter para obter o produto desejado B-5a como sal de HCl.

[0293] As seguintes benzil aminas B-5 (Tabela 15) estão disponí- veis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes sulfinamidas B-

4. O produto bruto B-5 é purificado por cromatografia se necessário e isolado como sal de HCl. Tabela 15: # estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

F

F B-5a F 1,18 190 GVK_LCMS_34 NH 2

# estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

F

F B-5b 1,33 186 GVK_LCMS_22 NH 2

F F B-5c O 1,12 242 GVK_LCMS_31 NH 2

F F B-5d O F 1,396 260 GVK_LCMS_31 NH 2

F F B-5e O F 1,381 260 GVK_LCMS_31 NH 2

F F

HO B-5f F 1,63 248 GVK_LCMS_02 NH 2

F

F B-5g 1,31 198 GVK_LCMS_31 NH 2

F F B-5h 1,22 186 GVK_LCMS_31 NH 2

F F B-5i F 1,355 204 GVK_LCMS_31 NH 2

F F

HO B-5j F 1,11 220 GVK_LCMS_31 NH 2

# estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

F F

F B-5k 1,370 190 GVK_LCMS_31 NH 2

F F

F B-5l F 1,48 208 GVK_LCMS_35 NH 2

F F

F B-5m 0,963 204 GVK_LCMS_21 NH 2

F

F F B-5n 1,49 204 GVK_LCMS_41 NH 2

F

F B-5o O 1,592 200 GVK_LCMS_19 NH 2

F B-5p O 1,609 180 GVK_LCMS_19 NH 2 Procedimento experimental para a síntese de B-5k (alternativo)

[0294] Álcool B-6a (2,00 g, 9,61 mmoles, 1,0 equiv.) é dissolvido em tolueno anidro (20 ml). Diazabicicloundeceno (1,73 ml, 11,5 mmoles, 1,2 equiv.) e azida difenilfosfônica (2,28 ml, 10,6 mmoles, 1,1 equiv.) são adicionados subsequentemente. A mistura de reação é agitada a 40ºC por 18 h até conversão completa de B-6a ser alcançada. A mistura de reação é arrefecida para temperatura ambiente e a camada orgânica é lavada com solução de Na2CO3 aquosa (2 × 10 ml). Azida B-7a assim obtida não é isolada, mas diretamente convertida na etapa seguinte.

[0295] Pd/C (200 mg, 10% p/p, 10% Pd) é adicionado à camada orgânica. A mistura de reação é carregada com uma atmosfera de H2 (10 bar) e é agitada por 24 h até conversão completa de B-7a ser alcan- çada. A reação é filtrada e os voláteis são removidos in vacuo. O resíduo é dissolvido em metil terc-butil éter (30 ml) e tratado com HCl em dioxano (4,8 ml, 4 M). O precipitado branco é filtrado, lavado com metil terc-butil éter (20 ml) e ainda seco in vacuo para fornecer o produto de- sejado B-5k. O produto bruto é purificado por cromatografia se neces- sário.

[0296] Os seguintes intermediários B-5 (Tabela 16) estão disponí- veis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes álcoois B-6 atra- vés de azidas B-7. Tabela 16: # estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC B-7a n.a. n.a. n.a.

B-7b n.a. n.a. n.a.

B-7c n.a. n.a. n.a.

# estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC B-7d n.a. n.a. n.a.

B-5k 1,290 190,0 D_LC_BSTD B-5i 1,294 204,0 D_LC_BSTD B-5l 1,311 208,0 D_LC_BSTD B-5m 0,829 204,2 D_LC_SSTD Síntese de intermediários C-1 Procedimento experimental para a síntese de D-13a

O F H H O N O N F

O O D-12a D-13a

[0297] A uma solução agitada de D-12a (6,50 g, 35,093 mmoles, 1,0 equiv.) em DCM (100 ml), é adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (8,48 g, 52,67 mmoles, 1,5 equiv) em gotas a 0ºC. A mistura de reação é lentamente aquecida para temperatura ambiente e agitada por 16 h. Após conversão completa do material de partida, uma solução de

NaHCO3 aquosa saturada é adicionada. A camada aquosa é extraída com DCM, as camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia em sílica gel (eluição de gradiente: 0% a 12% de acetato de etila em éter de petróleo) gerando o produto desejado D-13a. Procedimento experimental para a síntese de C-1a

F F

H O N H2N

F F

O D-13a C-1a

[0298] A uma solução agitada de D-13a (2,40 g, 11,582 mmoles, 1,0 equiv.) em 1,4-dioxano (5,0 ml), é adicionado 4 N HCl em 1,4-dioxano (10 ml, 40,00 mmoles, 3,5 equiv) a 0ºC. A mistura de reação é aquecida para temperatura ambiente e agitada por 16 h. Após conversão com- pleta do material de partida, a mistura de reação é concentrada sob pressão reduzida. N-Pentano é adicionado ao produto bruto. O material sólido é filtrado e lavado com n-pentano para gerar o produto desejado C-1a como sal de HCl. Procedimento experimental para a síntese de D-15a:

[0299] Aminoácido D-14a (2,00 g, 19,7 mmoles, 1,0 equiv.) e ani- drido ftálico (2,92 g, 19,7 mmoles, 1,0 equiv.) são suspensos em ácido acético (20 ml). A mistura de reação é ajustada para refluxo e a solução obtida é agitada nessa temperatura por 3 h. A mistura de reação é arre- fecida para 0ºC enquanto o produto D-15a cristaliza. Água (20 ml) é adi- cionada e a mistura de reação é agitada nessa temperatura por 1 h. O precipitado é filtrado, lavado com água e ainda seco in vacuo para for- necer o produto desejado. O produto bruto é ainda purificado por cro- matografia se necessário (tret = 1,03 min; [M-H]+ = 230,0; Método HPLC

D_LC_SSTD). Procedimento experimental para a síntese de D-16a:

[0300] Ácido D-15a (2,00 g, 8,6 mmoles, 1,0 equiv.) é suspenso em tolueno (10 ml) e N,N-dimetilformamida (0,1 ml). Cloreto de tionil (1,08 g, 9,1 mmoles, 1,05 equiv.) é adicionado à temperatura ambiente, em seguida, a mistura de reação é ajustada para refluxo e a solução obtida é agitada nessa temperatura por 3 h até conversão completa de D-15a ser alcançada (resfriamento brusco com benzilamina). A mistura de re- ação é arrefecida para temperatura ambiente enquanto o produto D-16a cristaliza. Heptano (10 ml) é adicionado e a mistura de reação é mais arrefecida para 5ºC e agitada nessa temperatura por 1 h. O precipitado é filtrado, lavado com água e ainda seco in vacuo para fornecer o pro- duto desejado. O produto bruto é ainda purificado por cromatografia se necessário (tret = 1,27 min; [M+H]+ = 246/247/248; Método HPLC D_LC_SSTD como benzilamida após resfriamento brusco com benzila- mina; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,70-1,85 (m, 2 H), 2,10-2,31 (m, 2 H), 7,64-8,11 (m, 4 H). Procedimento experimental para a síntese de D-17a:

[0301] Cloreto de acil D-16a (2,00 g, 8,0 mmoles, 1,0 equiv.) e 10% de Pd/C (seco, 100 mg, 5% p/p) são suspensos em tetrahidrofurano (12 ml) e 2,6-lutidina (1,03 g, 9,6 mmoles, 1,2 equiv.). A mistura de reação é hidrogenada a 3 bar e 30ºC. Após 20 h, catalisador adicional é adici- onado (25 mg) e a hidrogenação prossegue por mais 24 h. Após esse tempo, a mistura de reação é filtrada e o filtrado é evaporado. O residual é dividido entre tolueno e uma solução aquosa de NaHCO3. A fase or- gânica é separada e lavada novamente com a solução de NaHCO3 e finalmente, com uma solução de ácido cítrico. A camada orgânica é seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto é ainda purificado por cromatografia se necessário (tret = 1,26 min; [M+H]+ = 216; Método HPLC D_LC_BSTD). Procedimento experimental para a síntese de D-18a:

[0302] Aldeído D-17a (2,00 g, 9,3 mmoles, 1,0 equiv.) é dissolvido em diclorometano (12 ml) e uma solução de tolueno a 50% de trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (9,90 g, 22,3 mmoles, 2,4 equiv.) é adi- cionado lentamente à temperatura ambiente. Após dois dias de agita- ção, a mistura de reação é cuidadosamente tratada com uma solução aquosa de NaHCO3 e com mais diclorometano (15 ml). A camada orgâ- nica é seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto D-18a é ainda purificado por cromatografia ou cristalização se ne- cessário (tret = 1,24 min; [M+H]+ = 238; Método HPLC D_LC_SSTD).

[0303] (Potenciais agentes de fluoração alternativos a serem usa- dos para a conversão de D-17a são, por exemplo, tetrafluoroborato de (dietilamino)difluorossulfônio e tetrafluoreto de enxofre) Procedimento experimental para a síntese de C-1a:

[0304] Imida D-18a (15,0 g, 63,2 mmoles, 1,0 equiv.) é suspensa em N-(2-hidroxietil)etilenodiamina (45 ml) e a mistura aquecida para

80ºC. Após 2 h nessa temperatura, a mistura de reação é arrefecida para 40ºC e metanol (30 ml) é adicionado. A mistura é aquecida nova- mente para 80ºC e produto C-1a é destilado a 60-70ºC e pressão at- mosférica como uma solução de metanol. A adição de metanol e a etapa de destilação são repetidas duas vezes. O produto C-1a pode ser dire- tamente usado na etapa seguinte como uma solução de metanol (1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) = 0,44-0,81 (m, 4 H), 5,64 (t, J = 57,1 Hz, 1 H). Prótons de metanol a δ (ppm) = 3,18 (d, 3H), 4,08 (q, 1H) não reportado). Procedimento experimental para a síntese de D-20a

O O N

O D-19a D-20a

[0305] A uma solução agitada de D-19a (5,00 g, 58,08 mmoles, 1,0 equiv.) em DCM (50 ml), são adicionados (S)-(-)-1-feniletilamina (6,21 g, 58,08 mmoles, 1,0 equiv) e sulfato de magnésio (13,94 g, 116,16 mmoles, 2,0 equiv.). A mistura de reação é agitada à temperatura am- biente por 16 h. Após conversão completa do material de partida, os insolúveis são removidos por filtração e o filtrado concentrado sob pres- são reduzida. O produto bruto D-20a é usado sem purificação adicional na etapa seguinte. Procedimento experimental para a síntese de D-21a e D-21b

O O F O F F F F F

N NH NH + D-20a D-21a D-21b

[0306] A uma solução agitada de D-20a (8,00 g, 42,27 mmoles, 1,0 equiv.) em acetonitrila (80 ml) e DMF (8 ml), são adicionados fluoreto de potássio e hidrogênio (2,64 g, 33,85 mmoles, 0,8 equiv) e ácido trifluo- roacético (5,30 g, 46,49 mmoles, 1,1 equiv) a 0ºC. A mistura de reação é agitada por 10 min, em seguida, trimetil-trifluorometil-silano (9,02 g, 63,43 mmoles, 1,5 equiv.) é adicionado e a mistura resultante aquecida para temperatura ambiente e agitada por mais 16 h. Após conversão completa do material de partida, água e acetato de etila são adiciona- dos, a camada aquosa extraída com acetato de etila e as camadas or- gânicas combinadas lavada com salmoura e secas sobre Na2SO4 e con- centradas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por SFC gerando os produtos desejados D-21a e D-21b. Procedimento experimental para a síntese de C-1b

O F F F O NH F F

F NH 2 C-1b D-21a

[0307] D-21a (2,00 g, 7,714 mmoles, 1,0 equiv.) é dissolvido em 3 N HCl em metanol (6,00 ml, 18,00 mmoles, 2,3 equiv.) e agitado por 5 min à temperatura ambiente. O solvente é removido sob pressão redu- zida e o material sólido resultante dissolvido em metanol (20 ml). Paládio em alumina (10% em peso, 200,00 mg, 0,188 mmol, 0,025 equiv.) é adicionado e a mistura resultante é agitada por 16 h à temperatura am- biente. Após conversão completa, os insolúveis são removidos por fil- tração e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. Dietil éter é adi- cionado ao produto bruto. O material sólido é filtrado e lavado com dietil éter para gerar o produto desejado C-1b como sal de HCl.

[0308] As seguintes aminas C-1 (Tabela 17) estão disponíveis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes intermediários D-21. O produto bruto C-1 é purificado por cromatografia se necessário e isolado como sal de HCl.

Tabela 17: # estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

O F

F C-1b n.a. n.a. -

F NH 2

O F

F C-1c n.a. n.a. -

F NH 2 Procedimento experimental para a síntese de D-23a

O O O OH O N O N O N

H H D-22a D-23a

[0309] A uma solução agitada de D-22a (330 mg, 1,293 mmol, 1,0 equiv.) em THF (1,0 ml), são adicionados trietilamina (99%, 544 µL, 3,875 mmoles, 3,0 equiv) e TBTU (518,8 g, 1,616 mmol, 1,3 equiv.). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 15 min, em seguida, cloridrato de dimetilamina (110,7 mg, 1,358 mmol, 1,1 equiv.) é adicionado. A mistura resultante é agitada por mais 2 h. Após conver- são completa do material de partida, água e DCM são adicionados e a camada aquosa é extraída com DCM. As camadas orgânicas são com- binadas, secas sobre MgSO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto D-23a é usado sem purificação adicional na etapa se- guinte.

[0310] As seguintes amidas D-23 (Tabela 18) estão disponíveis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes ácidos D-22. O produto bruto D-23 é purificado por cromatografia se necessário. Tabela 18: # estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

O

O N D-23a 0,816 283 VAB

O N H

# estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

O

O N D-23b 0,853 297 VAB

O N

H Procedimento experimental para a síntese de C-1d

O O

O N N O N H2N

H D-23a C-1d

[0311] D-23a (360 mg, 1,275 mmol, 1,0 equiv.) é dissolvido em DCM (5,0 ml) e tratado com 4 N HCl em 1,4-dioxano (2,55 ml, 10,200 mmoles, 8,0 equiv.). A mistura de reação é agitada por 18 h. Após conversão completa do material de partida, os solventes são parcialmente removi- dos sob pressão reduzida. O material sólido é filtrado e seco para gerar o produto desejado C-1d como sal de HCl.

[0312] As seguintes amidas C-1 (Tabela 19) estão disponíveis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes intermediários D-23. O produto bruto C-1 é purificado por cromatografia se necessário e isolado como sal de HCl. Tabela 19: # estrutura tret [min] [M+H]+ Método HPLC

O C-1d N n.a. n.a. - H2N

O C-1e N n.a. n.a. - H2N Síntese de intermediários E-3 Procedimento experimental para a síntese de E-3a:

[0313] A 0ºC, 3-oxopentanodioato de dimetila E-1a (10,0 g, 57,4 mmoles, 1,0 equiv.) é combinado com N,N-dimetilformamida dimetil acetal (7,60 ml, 57,4 mmoles, 1,0 equiv.) em 2-metiltetrahidrofurano (75 ml). Após agitação 3 h a 0-4ºC, a mistura de reação é aquecida para temperatura ambiente e ácido clorídrico aquoso (4 N, 26 ml) é lenta- mente adicionado (intermediário E-2a não é isolado). Após agitação 3 h à temperatura ambiente, a camada orgânica é separada, lavada com água e, em seguida, salmoura e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto E-3a é ainda purificado por destilação ou cromatografia se necessário (tret = 0,99/1,04 min; [M+H]+ = 203; Método HPLC D_LC_SSTD). Síntese de intermediários E-4 Procedimento experimental para a síntese de E-4a:

[0314] 2-formil-3-oxopentanodioato de dimetila E-3a (4,34 g, 21,5 mmoles, 1,15 equiv.) e uma solução de metanol da amina C-1a (2,00 g 18,7 mmoles, 1,0 equiv. em 14,5 ml de metanol) são combinados em metanol (5,5 ml) à temperatura ambiente. Após agitação durante a noite nessa temperatura, NaOMe (3,8 ml, 21,5 mmoles, 1,15 equiv. 30%p/p em metanol) é adicionado, enxaguando com metanol adicional (2 ml). Após agitação 2 h à temperatura ambiente, água (24 ml) é lentamente adicionada seguida por adição de ácido clorídrico concentrado (4,7 ml). O precipitado é filtrado, lavado com água e ainda seco in vacuo para fornecer o produto desejado. O produto bruto é purificado por cromato- grafia se necessário (tret = 1,06 min; [M-H]+ = 258; Método HPLC D_LC_SSTD). Síntese de intermediários E-5 Procedimento experimental para a síntese de E-5a:

[0315] 4-Hidroxipiridinona E-4a (2,00 g, 7,7 mmoles, 1,0 equiv.) é suspenso em acetonitrila (16 ml). Trietilamina (1,61 ml, 11,6 mmoles, 1,5 equiv.) é adicionado à temperatura ambiente seguido por cloreto de p-toluenossulfonila (1,47 g, 7,7 mmoles, 1,0 equiv.) em porções, enxa- guando com acetonitrila (4 ml). A mistura de reação é agitada à tempe- ratura ambiente por 2 h até conversão completa ser alcançada, em se- guida, é concentrada no evaporador rotativo e tratada com água (20 ml). Após agitação 1 h à temperatura ambiente, o precipitado é filtrado, la- vado com água e ainda seco in vacuo para fornecer o produto desejado. O produto bruto é purificado por cromatografia se necessário (tret = 1,34 min; [M-H]+ = 414; Método HPLC D_LC_SSTD). Síntese de intermediários E-6 Procedimento experimental para a síntese de E-6a:

[0316] Tosilato E-5a (4,00 g, 9,78 mmoles, 1,0 equiv.), acetamida (686 mg, 11,6 mmoles, 1,0 equiv.), K3PO4 (2,26 g, 10,6 mmoles, 1,1 equiv.), dímero de cloreto de paládio(π-cinamil) (75,2 mg, 145 µmoles, 1,5% em mol) e Xantphos (168 mg, 290 µmoles, 3,0% em mol) são sus- pensos em dioxano (20 ml). A mistura de reação é purgada com atmos- fera de Ar e agitada a refluxo por 2 h até conversão completa ser alcan- çada. A 50ºC, HCl conc. (36%, 83 µL, 968 mmoles, 0,1 equiv.) e água (40 ml) são adicionados. A reação é ainda arrefecida e agitada à tem- peratura ambiente por 2 h. O precipitado é filtrado, lavado com água e ainda seco in vacuo para fornecer o produto desejado. O produto bruto E-6a é purificado por cromatografia se necessário (tret = 1,123 min; [M+H]+ = 301,0; Método HPLC D_LC_SSTD). Síntese de intermediários E-7 Procedimento experimental para a síntese de E-7a:

[0317] Acetamida E-6a (2,50 g, 8,33 mmoles, 1,0 equiv.) é sus- pensa em NH3 metanólico (7 M, 20 ml) e agitada à temperatura ambi- ente por 5 dias até conversão completa de E-6a ser alcançada. O sol- vente é removido in vacuo e o resíduo sólido é dissolvido em metanol (10 ml). Solução de NaOH aquosa (1 M, 10 ml) é adicionada à mistura de reação e a reação é agitada a 50ºC por 20 min. A mistura de reação é filtrada, os sólidos residuais são lavados com metanol (5 ml) e o fil- trado é neutralizado usando HCL aquoso (1 M, ca. 10 ml). O precipitado é filtrado, lavado com água e acetonitrila e ainda seco in vacuo para fornecer o produto desejado. O produto bruto E-7a é purificado por cro- matografia se necessário (tret = 0,885 min; [M+H]+ = 268,0; Método HPLC D_LC_SSTD). Síntese de compostos (I) de acordo com a invenção Procedimento experimental para a síntese de I-1

F F F F F NH O F N O NH N N N

O NH N O A-7a I-1

[0318] A-7a (272,0 mg, 0,586 mmol, 1,0 equiv.) é dissolvido em 2- propanol (0,5 ml). Uma solução de 5N HCl aquosa (586 µL, 2,928 mmo- les, 5,0 equiv.) é adicionada e a mistura resultante agitada por 1 hora a 50ºC até conversão completa do material de partida ser observada. A mistura de reação é basificada com amônia aquosa, filtrada e o filtrado purificado por cromatografia de fase reversa básica (eluição de gradi- ente: 20% a 60% de acetonitrila em água) para fornecer o produto de- sejado. Procedimento experimental para a síntese de I-97

[0319] E-7a (1,00 g, 3,74 mmoles, 1,0 equiv.) é suspenso em MeCN (20 ml). K3PO4 (2,00 g, 9,42 mmoles, 2,5 equiv.) e hexaclorociclotrifos- fazeno (1,30 g, 3,74 mmoles, 1,0 equiv.) são adicionados e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 1 h. O cloridrato de fene- tilamina B-5k (930 mg, 4,12 mmoles, 1,1 equiv.) é adicionado e a mistura de reação é agitada por mais 1 h. Solução de NH3 aquosa (25%, 2,0 ml) e, após 1 h, uma solução de K2CO3 saturada (20 ml) são adicionadas. A mistura de reação bifásica é agitada à temperatura ambiente por 16 h e a camada orgânica é concentrada in vacuo. O produto bruto I-97 é purificado por cromatografia se necessário.

[0320] Os seguintes compostos I (Tabela 20) estão disponíveis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes acetais A-7 ou iniciando a partir de diferentes blocos de construção E-7 e B-5. Os produtos bru- tos são purificados por cromatografia se necessário.

Tabela 20: tret [min], Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F

F F 1,16 I-1 NH LCMSBAS1 5 403

N N N O F

F F 1,16 I-2 NH

F LCMSBAS1 4 421

N N N O F

F F 1,20 I-3 NH F

F LCMSBAS1 5 439

N N N O F

F F 1,22 I-4 NH F

F F LCMSBAS1 8 457

N N N O F

F F 1,20 I-5 NH LCMSBAS1 12 417

N N N O F

F F 1,15 I-6 O LCMSBAS1 6

NH 433

N N

N O tret [min], Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F

F F N 1,13 I-7 NH LCMSBAS1 8 466

N N N O F

F F 1,27 I-8 NH LCMSBAS1 16 465

N N N O F F

F F 1,28 I-9 NH LCMSBAS1 30 483

N N N O F F F

F 1,25 I-10 NH F F LCMSBAS1 11 445

N N N O F

F F 1,22 I-11 NH LCMSBAS1 5 417

N N N O F

F F 1,16 I-12 F LCMSBAS1 7

NH 421

N N

N O tret [min], Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F

F F 1,20 I-13 NH F LCMSBAS1 11 F 439

N N N O F

F F 1,24 I-14 NH F LCMSBAS1 21 F 453

N N N O F

F F 1,21 I-15 NH LCMSBAS1 8 415

N N N O F

F F 1,22 I-16 NH F LCMSBAS1 12 433

N N N O F

F F O 1,13 I-17 NH N LCMSBAS1 5 500

N N N O F

F F 1,06 I-18 LCMSBAS1 5

NH O 433

N N

N O tret [min], Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F

F F 1,28 I-19 NH LCMSBAS1 2 443

N N N O F

F 1,18 I-20 NH LCMSBAS1 3 399

N N N O F

F 1,22 I-21 NH F F LCMSBAS1 3 435

N N N O F

F 1,19 I-22 NH LCMSBAS1 6 399

N N N O F

F 1,23 I-23 NH LCMSBAS1 4 413

N N N O F

F O 1,20 I-24 LCMSBAS1 10

NH N 510

N N

N O tret [min], Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F F

F 1,22 I-25 NH LCMSBAS1 13 403

N N N O F F

F 1,13 I-26 NH LCMSBAS1 37 389

N N N O F F

F 1,17 I-27 NH LCMSBAS1 38 391

N N N O F F

F 1,23 I-28 NH LCMSBAS1 27 417

N N N O F F

F 1,27 I-29 NH LCMSBAS1 24 431

N N N O F F

F 1,27

F I-30 LCMSBAS1 39

NH F 467

N N

N O tret [min], Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F F

F 1,13 I-31 NH O LCMSBAS1 11 433

N N N O F F

F F 1,13 I-32 NH O LCMSBAS1 12 449

N N N O F F

F F 1,14 I-33 NH O LCMSBAS1 38 437

N N N O F F

F F 1,14 I-34 NH O LCMSBAS1 39 437

N N N O F F

F F 1,14 I-35 NH O LCMSBAS1 9 451

N N N O F F

F F 1,26 I-36 LCMSBAS1 40

NH O 527

N N

N O tret [min], Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F F

F 1,27 I-37 NH LCMSBAS1 5 417

N N N O F F

F 1,29 I-38 NH F LCMSBAS1 4 435

N N N O F F

F 1,35 I-39 NH F F LCMSBAS1 18

F 471

N N N O F F

F 1,17 I-40 NH O LCMSBAS1 9 445

N N N O F F

F 1,30 I-41 LCMSBAS1 14

NH 417

N N N O F F

F 1,33 I-42 LCMSBAS1 9

NH 431

N N

N O tret [min], Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F F

F 1,19 I-43 NH OH LCMSBAS1 5 433

N N N O F F

F 1,18 I-44 NH OH LCMSBAS1 12 433

N N N O F F

F 1,28 I-45 NH F LCMSBAS1 11 435

N N N O F F

F 1,35 I-46 NH F LCMSBAS1 31 F 467

N N N O F F

F 1,31 I-47 OH

F LCMSBAS1 33

NH

F 501

N N F N O F F

F 1,27 I-48 OH

F LCMSBAS1 27

NH

F 501

N N F

N O tret [min], Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F F

F 1,19 I-49 NH O LCMSBAS1 6 447

N N N O

F F 1,19 I-50 NH LCMSBAS1 9 399

N N N O

F F 1,25 I-51 NH F LCMSBAS1 31 429

N N N O

F F F 1,21 I-52 NH LCMSBAS1 4 417

N N N O

F F F 1,21 I-53 NH F LCMSBAS1 4 435

N N N O

F F F 1,24 I-54 NH F LCMSBAS1 5 F 453

N N

N O tret [min], Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F F F 1,28 I-55 NH F

F F LCMSBAS1 13 471

N N N O

F F F 1,27 I-56 NH F LCMSBAS1 15 447

N N N O

F F 1,21 I-57 NH LCMSBAS1 2 411

N N N O

F F 1,24 I-58 NH F

F LCMSBAS1 2 447

N N N O

F F 1,25 I-59 NH LCMSBAS1 3 423

N N N O

F F 1,14 I-60 NH N LCMSBAS1 2 452

N N

N O tret [min], Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F F

HO F 1,15 I-61 NH LCMSBAS1 1 473

N N N O F

F F 1,10 I-62 NH LCMSBAS1 7 389

N N N O F

F F 1,10 I-63 NH F LCMSBAS1 7 407

N N N O F

F F 1,14 I-64 NH F F LCMSBAS1 8 425

N N N O F

F F 1,16 I-65 F F LCMSBAS1 10 NH F 443

N N N O F

F F 1,14 I-66 LCMSBAS1 15

NH 401

N N

N O tret [min], Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F

F F F F 1,12 I-67 NH LCMSBAS1 425

N N N O F

F F F F 1,12 I-68 NH LCMSBAS1 425

N N N O F

F F 1,10 I-69 NH F LCMSBAS1 6 407

N N N O F

F F 1,15 I-70 NH LCMSBAS1 7 401

N N N O F

F F 1,16 I-71 F LCMSBAS1 7

NH 419

N N N O F

F F 1,16 I-72 F F O LCMSBAS1 11

NH F 473

N N

N O tret [min], Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F

F F 1,22 I-73 NH F LCMSBAS1 3 461

N N N O F

F F 1,04 I-74 NH N LCMSBAS1 N 415

N N N O F F

F 1,16 I-75 NH LCMSBAS1 15 389

N N N O

F F F 1,15 I-76 NH LCMSBAS1 7 403

N N N O

F F F 1,15 I-77 NH

F LCMSBAS1 6 421

N N N O

F F F 1,21 I-78 NH F LCMSBAS1 9 433

N N

N O tret [min], Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F F

HO F 0,840 I-79 NH F VAB 477,2

N N N O F F

F 1,18 I-80 NH LCMSBAS1 9

N N 421

N O F F F

F F 1,18 I-81 NH LCMSBAS1 6 N N 439

N O F F F

F F 1,21 I-82 NH F LCMSBAS1 5

N N 457

N O F F F

F F F 1,20 I-83 NH LCMSBAS1 15

N N 457

N O F F F

F 1,17 I-84 NH F LCMSBAS1 8

N N 439

N O

F tret [min], Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F F F

F F 1,22 I-85 NH

F LCMSBAS1 9

N N

O 505

N O F F F

F 0,41 I-86 NH LCMSBAS1 6

N N 435

N O F F F

F F 1,23 I-87 NH LCMSBAS1 4

N N 453

N O F F F HO

F 1,06 I-88 NH LCMSBAS1 2 479

N N N O F F F HO

F F 1,16 I-89 NH F LCMSBAS1 2 515

N N N O

F tret [min], Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F F HO

F 1,12 I-90 NH LCMSBAS1 4

N N 491

N O F F F HO

F 1,13 I-91 NH F LCMSBAS1 4

N N 509

N O F F F

O 1,22 I-92 NH LCMSBAS1 4

N N 473

N O F F F

O F 1,27 I-93 NH F LCMSBAS1 3

N N 509

N O F F F O

F 1,19 I-94 NH LCMSBAS1 5 N N 491

N O F F F O

F F 1,22 I-95 NH F LCMSBAS1 5 N N 527

N O

F tret [min], Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F F

F F 1,15 I-96 NH F LCMSBAS1 7

N N 443

N O F F F

F 0,924 I-97 NH F

F VAB 14 439,3

N N N O F F

F F 0,955 I-98 NH F

F VAB 8 457,3

N N N O

F F 0,903 I-99 NH F

F VAB 7 435,2

N N N O F

F F 0,912 I-100 F VAB 30 NH F 453,2

N N N O F F

O 0,864 I-101 NH VAB 4 413,1

N N

N O tret [min], Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F F O 0,884 I-102 NH F

F VAB 4

N N 449,1

N O

F O 0,901 I-103 NH F

F VAB 5

N N 429,2

N O Procedimento experimental para a síntese de I-104 e I-105

F F F F O NH O

N O NH NH +

N N N N N

O NH N O N O A-7ct I-104 I-105

[0321] A-7ct (90 mg, 0,196 mmol, 1,0 equiv.) é dissolvido em 2-pro- panol (0,5 ml). Uma solução de 2 N HCl aquosa (500 µL, 1,000 mmol, 5,1 equiv.) é adicionada e a mistura resultante agitada por 3 h a 50ºC até conversão completa do material de partida ser observada. A mistura de reação é basificada com amônia aquosa, filtrada e o filtrado purifi- cado por cromatografia de fase reversa básica (eluição de gradiente: 15% a 85% de acetonitrila em água) para fornecer o produto desejados.

[0322] Os seguintes compostos I (Tabela 21) estão disponíveis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes pirimidinas A-7. Os pro- dutos brutos são purificados por cromatografia se necessário. Tabela 21: tret [min] Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F F 1,15 I-104 NH LCMSBAS1 4 N N 397

N O tret [min] Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

O 0,94 I-105 NH LCMSBAS1 25 N N 375

N O

F F 1,20 I-106 NH LCMSBAS1 4

N N 409

N O

O 1,00 I-107 NH LCMSBAS1 17 387

N N N O

F F 1,27 I-108 NH LCMSBAS1 4 435

N N N O

O 1,09 I-109 NH LCMSBAS1 6 415

N N

N O Procedimento experimental para a síntese de I-110

F F F F F F F F F NH O NH O N O N NH N N N N

O NH O NH N O I-110 A-7ak

[0323] A-7ak (56,0 mg, 0,120 mmol, 1,0 equiv.) é dissolvido em 2- propanol (0,5 ml). Uma solução de 2 N HCl aquosa (500 µL, 1,000 mmol, 8,3 equiv.) é adicionada e a mistura resultante agitada por 1 h a 50ºC até conversão completa do material de partida ser observada. 2 M NaOH aquoso (500 µL, 1,000 mmol, 8,3 equiv.) é adicionado e a mistura resultante agitada por uma hora adicional à temperatura ambiente até conversão completa do intermediário ser observada. A mistura de rea- ção é filtrada e o filtrado purificado por cromatografia de fase reversa básica (eluição de gradiente: 30% a 70% de acetonitrila em água) para fornecer o produto desejado.

[0324] Os seguintes compostos I (Tabela 22) estão disponíveis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes pirimidinas A-7. Para a preparação de alguns compostos, também outras bases, como amônia aquosa, foram usadas em vez de NaOH aquoso. Os produtos brutos são purificados por cromatografia se necessário. Tabela 22: tret [min] Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F F

F 1,22 I-110 NH LCMSBAS1 25 405

N N N O F F

F 1,14 I-111 NH O LCMSBAS1 9 433

N N N O F F

F 1,17 I-112 LCMSBAS1 13

NH O 447

N N

N O tret [min] Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F F

F 1,21 I-113 NH O LCMSBAS1 39 447

N N N O F F

F 1,21 I-114 NH N LCMSBAS1 26 460

N N N O F F

F 1,30 I-115 NH LCMSBAS1 10 443

N N N O F F

F 1,18 I-116 NH N LCMSBAS1 4

N N 458

N O F

F F 1,22 I-117 NH F F O LCMSBAS1 9

N F

N 487

N O F

F F 1,22 I-118 NH F F O LCMSBAS1 20 F 487

N N N O F

F F 1,22 I-119 NH F F O LCMSBAS1 5

N F

N 487

N O tret [min] Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F

F F 1,33 I-120 NH LCMSBAS1 6 457

N N N O F

F F 1,28 I-121 NH F LCMSBAS1 5 475

N N N O F

F F 1,14 I-122 NH OH LCMSBAS1 3 473

N N N O F

F 1,16 I-123 NH O LCMSBAS1 3 429

N N N O F

F O 1,21 I-124 NH N LCMSBAS1 2 524

N N N O F

F 1,37 I-125 LCMSBAS1 2

NH N 486

N N

N O tret [min] Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F F

F 1,25 I-126 NH O LCMSBAS1 5 447

N N N O F F

F 1,31 I-127 NH O LCMSBAS1 23 523

N N N O F F

F 1,24 I-128 NH N LCMSBAS1 2 472

N N N O

F F 1,24 I-129 NH F F O LCMSBAS1 18 F 483

N N N O F F

HO F 1,20 I-130 NH LCMSBAS1 1 487

N N

N O Procedimento experimental para a síntese de I-131

F F F F F F NH NH N N N N

N O N O Br I-1 I-131

[0325] I-1 (179,0 mg, 0,445 mmol, 1,0 equiv.) é dissolvido em ace- tonitrila (1,5 ml). Uma solução de NBS (80,8 mg, 0,454 mmol, 1,0 equiv.) em acetonitrila (0,5 ml) é adicionada em gotas e a mistura resultante agitada por 1 h à temperatura ambiente até conversão completa do ma- terial de partida ser observada. A mistura de reação é diluída com DCM e lavada com água. As camadas orgânicas são combinadas, secas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida para prover o produto desejado I-131.

[0326] Os seguintes compostos I (Tabela 23) estão disponíveis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes compostos I. Os produ- tos brutos são purificados por cromatografia se necessário. Tabela 23: tret [min] Método # estrutura [M+H]+ HPLC

F F

F I- 1,24 NH LCMSBAS1 131 N N 481

N O Br

F F

F I- OH 0,92

NH VAB 132 551/553

N N

N O Br

F

F I- 0,94

NH VAB 133 477/479

N N

N O Br tret [min] Método # estrutura [M+H]+ HPLC

F

F I- 0,90

NH N VAB 134 532/534

N N

N O Br

F F

F I- 0,96

NH N VAB 135 550/552

N N

N O Br

F F I- 0,89

NH N VAB 136 530/532

N N

N O Br

F F

F I- 0,856

NH VAB 137 N N 467,1/469

N O Br

F F

F I- F 0,858

NH VAB 138 485/487

N N

N O Br tret [min] Método # estrutura [M+H]+ HPLC

F F

F I- F 0,887

NH F VAB 139 503/505,1

N N

N O Br

F F

F I- F F 0,913

NH F VAB 140 521/523

N N

N O Br

F F

F F F I- 0,872

NH VAB 141 503/505

N N

N O Br

F F

F I- F F 0,872

NH VAB 142 N N 503/505

N O Br

F F

F I- 0,890

NH VAB 143 479/481

N N

N O Br tret [min] Método # estrutura [M+H]+ HPLC

F F

F I- 0,805

NH F VAB 144 485/487

N N

N O Br

F F

F I- 0,900

NH VAB 145 479/481

N N

N O Br

F F

F I- 0,914

F

NH VAB 146 497/499

N N

N O Br

F F

F I- F 0,950

NH VAB 147 N N 539/541

N O Br

F F

F I- 0,849

NH N VAB 148 N 493/495

N N

N O Br tret [min] Método # estrutura [M+H]+ HPLC

F F

F I- 1,21 NH LCMSBAS1 149 N N 467

N O Br

F F

F I- 0,897

NH VAB 150 N N 481/483

N O Br

F F

F I- F 0,912

NH VAB 151 N N 499/501

N O Br

F F I- F

F 0,940

NH VAB 152 N N 511/513

N O Br

F F I- 0,976

NH VAB 153 N N 515/517

N O Br

F F HO

F I- F 0,886

NH VAB 154 N N 555/557

N O Br

Procedimento experimental para a síntese de I-155

F F F F F F NH NH N N N N

N O N O Br I-131 I-155

[0327] I-131 (23,0 mg, 0,048 mmol, 1,0 equiv.) é dissolvido em dioxano (0,75 ml) e água (0,25 ml). Carbonato de césio (90%, 26,0 mg, 0,072 mmol, 1,5 equiv.), bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (complexo com DCM) (3,9 mg, 0,005 mmol, 0,1 equiv.) e trimetilboroxina (99%, 7,5 µL, 0,054 mmol, 1,1 equiv.) são adicionados. O frasco é la- vado com argônio e a mistura de reação agitada por 16 h a 100ºC até conversão total do material de partida ser observada. A mistura de rea- ção é diluída com DCM e lavada com NaHCO3 aquoso. As camadas orgânicas são combinadas, secas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de fase reversa básica (eluição de gradiente: 25% a 85% de acetonitrila em água) fornece o produto desejado.

[0328] Os seguintes compostos I (Tabela 24) estão disponíveis de maneira análoga iniciando a partir de diferentes compostos I. Os produ- tos brutos são purificados por cromatografia se necessário. Tabela 24: tret [min] Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F F

F 1,25 I-155 NH LCMSBAS1 5 417

N N

N O tret [min] Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F F F

OH 1,22 I-156 NH LCMSBAS1 4

N N 487

N O F

F 1,28 I-157 NH LCMSBAS1 5 413

N N N O F

F 1,23 I-158 NH N LCMSBAS1 2 468

N N N O F F

F 1,37 I-159 NH N LCMSBAS1 3 488

N N N O

F F 1,21 I-160 NH N LCMSBAS1 2 466

N N

N O tret [min] Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F F

F 1,16 I-161 NH LCMSBAS1 12 403

N N N O F F

F F 1,16 I-162 NH LCMSBAS1 7 421

N N N O F F

F F 1,20 I-163 NH F LCMSBAS1 15 439

N N N O F F F

F F 1,23 I-164 NH F LCMSBAS1 13

N N 457

N O F F

F F F 1,17 I-165 NH LCMSBAS1 17 439

N N

N O tret [min] Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F F

F F F 1,18 I-166 NH LCMSBAS1 26 439

N N N O F F

F 1,20 I-167 NH LCMSBAS1 36 415

N N N O F F

F 1,16 I-168 NH F LCMSBAS1 9 421

N N N O F F

F 1,21 I-169 NH LCMSBAS1 12

N N 415

N O F F

F 1,22 I-170 NH F LCMSBAS1 12 433

N N

N O tret [min] Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F F

F 1,31

F I-171 NH LCMSBAS1 6 475

N N N O F F

F 1,11 I-172 NH N LCMSBAS1 14 N 429

N N N O F F

F 1,22 I-173 NH LCMSBAS1 18 403

N N N O F F

F 1,21 I-174 NH LCMSBAS1 9

N N 417

N O F F

F F 1,21 I-175 NH LCMSBAS1 13 435

N N

N O tret [min] Método IC50 # estrutura [M+H]+ HPLC [nM]

F F

F 1,28

F I-176 NH LCMSBAS1 10 447

N N N O

F F 1,34 I-177 NH LCMSBAS1 2 451

N N N O F F HO

F 1,18 I-178 NH

F LCMSBAS1 5

N N 491

N O Procedimento experimental para a síntese de I-179

F F F F F F NH NH N N N N

N O N O Br I-137 I-179

[0329] I-137 (50,0 mg, 0,107 mmol, 1,0 equiv.) é dissolvido em dioxano (0,8 ml) e água (0,2 ml). Carbonato de potássio (90%, 33,0 mg, 0,214 mmol, 2,0 equiv.), bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (complexo com DCM) (9,0 mg, 0,011 mmol, 0,1 equiv.) e ácido ciclopro- pilborônico (14,0 mg, 0,161 mmol, 1,5 equiv.) são adicionados. O frasco é lavado com argônio e a mistura de reação agitada por 4 h a 100ºC até conversão total do material de partida ser observada. A mistura de rea- ção é diluída com DCM e lavada com NaHCO3 aquoso. As camadas orgânicas são combinadas, secas (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por cromatografia de fase reversa básica (eluição de gradiente: 25% a 85% de acetonitrila em água) fornece o produto desejado (Método HPLC: LCMSBAS1, tret. = 1,27 min; [M+H]+ = 429; IC50 = 11 nM).

[0330] Os seguintes Exemplos descrevem a atividade biológica dos compostos de acordo com a invenção, sem restringir a invenção a esses Exemplos.

[0331] Compostos de fórmula (I) são caracterizados por suas mui- tas aplicações possíveis no campo terapêutico. Ensaio de Ligação AlphaScreen de KRAS::SOS1

[0332] Este ensaio pode ser usado para examinar a potência com que compostos inibem a interação proteína-proteína entre SOS1 e KRAS G12D. Isso demonstra o modo de ação molecular de compostos. Os baixos valores de IC50 são indicativos de alta potência do composto inibidor de SOS1 nesta configuração de ensaio:

[0333] Reagentes:  SOS1 marcado com GST (564_1049_GST_TEV_ECO) pro- duzido internamente  GST-TEV-SOS1 (564-1049) é adquirido de Viva Biotech Ltd.  6xHis-Tev-K-RasG12D(1-169)Avi é adquirido de Xtal BioS- tructures, Inc. (lote # X129-110)  GDP (código Sigma no G7127)  Esferas Aceptoras de Glutationa AlphaLISA (PerkinElmer, Cat Nº. AL109)  Esferas Doadoras de Estreptavidina AlphaScreen (PerkinEl- mer Cat Nº. 6760002)

 Placas de ensaio: Proxiplate-384 PLUS, branca (PerkinEl- mer, Cat Nº. 6008289)

[0334] Tampão de ensaio:  1 x PBS  BSA a 0,1%  100 µM de EDTA ou sem EDTA (os IC50 nas tabelas são me- didos sem EDTA, a menos que estejam marcados com um asterisco)  Tween 20 a 0,05% Mistura KRAS :: SOS1 GDP:

[0335] 10 nM (concentração final de ensaio) de KRAS G12D, 10 µM (concentração final de ensaio) de GDP e 5 nM (concentração final de ensaio) de GST-SOS1 são misturados em tampão de ensaio antes do uso e mantidos à temperatura ambiente. Mistura de esferas:

[0336] As esferas aceptoras de glutationa AlphaLISA e as esferas doadoras de estreptavidina AlphaScreen são misturadas em tampão de ensaio a uma concentração de 10 µg/mL (concentração final de ensaio) cada uma antes da utilização e mantidas à temperatura ambiente. Protocolo de ensaio:

[0337] Os compostos são diluídos para uma concentração inicial fi- nal de 100 µM e são testados em duplicata. As placas prontas para en- saio (ARPs) são geradas usando uma estação de trabalho Access Lab- cyte com um dispensador acústico Labcyte Echo 550 ou 555. Para uma concentração inicial de composto de 100 µM, 150 nL de solução de com- posto são transferidos por cavidade em 11 concentrações em duplicata com diluições em série 1:5.

[0338] O ensaio é executado usando um sistema robótico total- mente automatizado em uma sala escura abaixo de 100 Lux. 10 µL de mistura de KRAS::SOS1 GDP são adicionados nas colunas 1-24 a 150 nL de solução de composto (diluição final no ensaio 1:100, concentração final de DMSO 1%).

[0339] Após um tempo de incubação de 30 minutos, 5 µL de mistura de esferas são adicionados nas colunas 1-23. As placas são mantidas à temperatura ambiente em uma incubadora escura. Após uma incuba- ção adicional de 60 minutos, o sinal é medido usando o Leitor PerkinEl- mer Envision HTS Multilabel usando as especificações AlphaScreen da PerkinElmer. Cada placa contém os seguintes controles:  DMSO diluído + mistura de KRAS::SOS1 GDP + mistura de esferas  DMSO diluído + mistura de KRAS::SOS1 GDP Cálculo do Resultado:

[0340] Os valores de IC50 são calculados e analisados usando um modelo logístico de 4 parâmetros.

[0341] As tabelas de compostos exemplificativos aqui divulgadas contêm valores de IC50 determinados usando o ensaio acima. Ensaios de Proliferação Celular

[0342] Os ensaios de proliferação celular são usados para examinar a potência com que os compostos inibem a proliferação mediada por SOS1, o crescimento e a apoptose das linhagens celulares de câncer in vitro. Isso demonstra o modo de ação molecular de compostos. Baixos valores de IC50 são indicativos de alta potência dos compostos inibido- res de SOS1 nesta configuração de ensaio. Em particular, é observado que os compostos inibidores de SOS1 demonstram um potente efeito inibidor na proliferação de linhagens celulares de câncer humano mu- tantes para KRAS e não em linhagens celulares de câncer mutantes para BRAF V600E ou linhagens celulares de câncer humano do tipo selvagem KRAS não dependente. Isso confirma o modo de ação mole- cular dos compostos inibidores de SOS1, visando seletivamente células cancerosas dependentes da função de proteína da família RAS.

[0343] Os ensaios de proliferação celular são realizados em condi- ções de ágar macio independente de ancoragem tridimensional (3D), com as seguintes linhagens celulares humanas:

[0344] NCI-H358: câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) humano com uma mutação KRAS G12C;

[0345] PC-9: câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) humano com KRAS do tipo selvagem e uma mutação EGFR del 19;

[0346] NCI-H1792: câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) humano com uma mutação KRAS G12C;

[0347] SW900: câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) humano com uma mutação KRAS G12V;

[0348] A-549: câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) humano com uma mutação KRAS G12S;

[0349] NCI-H2122: câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) humano com uma mutação KRAS G12C;

[0350] NCI-H520: câncer de pulmão de células não pequenas hu- manas (NSCLC) com KRAS de tipo selvagem; MIA PaCa-2:célula de câncer de pâncreas humano (PAC) com uma mutação KRAS G12C;

[0351] DLD-1: câncer de cólon humano com mutação KRAS G13D;

[0352] A-375: câncer de melanoma humano com KRAS do tipo sel- vagem, mas uma mutação BRAFV600E, que é usada como uma llinha- gem celular não responsiva após tratamento com um composto inibidor de SOS1;

[0353] Todas as linhagens celularess, exceto PC-9, podem ser ad- quiridas da American Type Culture Collection (ATCC). PC-9 pode ser adquirida da European Collection of Authenticated Cell Cultures (ECACC). Materiais utilizados:  Placas de ligação ultrabaixa de 96 cavidades da Corning (CLS2474-24EA);

 Gel de agarose a 4% 1 x 40 ml de Gibco (18300-012);  Meio RPMI-1640 (ATCC® 30-2001™);  L-15 de Leibovitz (Gibco, Cat # 11415);  F-12K (ATCC, Catálogo Nº. 30-2004);  DMEM (Lonza BE12-604F); soro bovino fetal (FBS) de HyClone (SH30071.03);  Alamar Blue de Invitrogen (DAL1100CSTM1) Cultura celular:

[0354] Células NCI-H358 (ATCC HTB-182), células DLD-1 (ATCC CCL-221), células NCI-H520 (ATCC HTB-182), células PC-9 (ECACC 90071810), células NCI-H1792 (células ATCC CRL-5895) e células NCI-H2122 (ATCC CRL-5985) são cultivadas em frascos de cultura ce- lular (175 cm2) usando meio RPMI. As células SW900 (ATCC HTB-59) são cultivadas em meio L-15 de Leibovitz, as células A-549 (ATCC CCL- 185) são cultivadas em meio F12K, as células MIA PaCa-2 (ATCC CRL- 1420) e A-375 (ATCC -CRL-1619) são cultivadas em meio DMEM. O meio de cultura celular para todas as linhagens celulares listadas é su- plementado com 10% de FBS. As culturas são incubadas a 37ºC e 5% de CO2 em atmosfera umidificada, com alteração ou subcultura de meio realizada 2-3 vezes por semana. As células SW900 são cultivadas sem adição de CO2. Condições de Ensaio:

[0355] A configuração do ensaio é composta pelo seguinte:  Uma camada inferior que consiste em 90 µL de meio, inclu- indo 1,2% de agarose  Uma camada de células que consiste em 60 µL de meio in- cluindo agarose a 0,3%  Uma camada superior que consiste em 30 µL de meio, inclu- indo os compostos de teste (sem agarose)

[0356] Para preparação da camada inferior, agarose a 4% (aque- cida por micro-ondas) é misturada com meio de cultura (incluindo FBS a 2% para todas as linhagens celulares, exceto SW900, para SW900, FCS a 10% foi utilizado para obter crescimento celular) a um diluição final de agarose a 1,2% em meio. Cada cavidade é preenchida com 90 µL da suspensão de camada inferior e resfriada para temperatura am- biente por 1 h. Para a camada celular, as células são tripsinizadas, con- tadas e plaqueadas em 60 µL de meio de cultura (SFB a 2%), incluindo agarose a 0,3% (1500 células por cavidade). Após arrefecimento para temperatura ambiente por 1 h, as placas são incubadas durante a noite a 37ºC e CO2 a 5% em atmosfera umidificada. No dia seguinte, os com- postos (30 µL de diluições em série) são utilizados em triplicata. A con- centração dos compostos de teste abrange uma faixa entre 10 micro- molares e 0,13 nanomolar, no mínimo. Os compostos (Estoque: 10 mM em DMSO a 100%) são diluídos em meio. As células são incubadas a 37ºC e CO2 a 5% em atmosfera umidificada por 14 dias. Detecção:

[0357] 20 µL/cavidade de suspensão AlamarBlue são adicionados por cavidade e incubados 4-24 horas na incubadora. A intensidade de fluorescência é determinada usando um leitor de fluorescência (2030 VICTOR X5, Perkin Elmer). O comprimento de onda de excitação é 544/15 nm, emissão 590 nm. Na monoterapia, os dados são ajustados pelo cálculo iterativo usando um programa de análise de curva sigmoidal (GraphPAD Prism) com declive variável para determinar os valores de IC50. Ensaio de fosforilação ERK

[0358] Os ensaios de fosforilação ERK são usados para examinar a potência com que os compostos inibem a transdução de sinal mediada por SOS1 em uma llinhagem celular de câncer humano mutante para

KRAS in vitro. Isso demonstra o modo de ação molecular dos compos- tos interferindo na cascata de transdução de sinal de proteína da família RAS. Baixos valores de IC50 são indicativos de alta potência dos com- postos inibidores de SOS1 nesta configuração de ensaio. Observou-se que os compostos inibidores de SOS1 demonstram um efeito inibidor na fosforilação de ERK em uma llinhagem celular de câncer humano mutante para KRAS, confirmando assim o modo de ação molecular dos compostos inibidores de SOS1 na transdução de sinal de proteína da família RAS.

[0359] Os ensaios de fosforilação ERK são realizados usando as seguintes linhagens celulares humanas:

[0360] DLD-1 (ATCC CCL-221): câncer de cólon humano com mu- tação KRAS G13D; Materiais Utilizados:  Meio RPMI-1640 (ATCC® 30-2001™)  Soro bovino fetal (FBS) de HyClone (SH30071.03)  Aminoácidos não essenciais da Thermo Fischer Scientific (11140035)  Piruvato da Thermo Fischer Scientific (11360039)  Glutamax da Thermo Fischer Scientific (35050061)  384 placas de Greiner Bio-One (781182)  Proxiplate™ 384 da PerkinElmer Inc. (6008280)  Kit de Ensaio AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) (ALSU-PERK-A500)  EGF da Sigma (E4127)  Mistura aceptora: Esferas aceptoras de proteína A da Perki- nElmer (6760137M)  Mistura Doadora: Esferas doadoras revestidas com Estrep- tavidina AlphaScreen da PerkinElmer (6760002)  Trametinibe

 Estaurosporina da Sigma Aldrich (S6942) Configuração do Ensaio:

[0361] As células DLD-1 (ATCC CCL-221) são semeadas a 50.000 células por cavidade em/60 µL de RPMI com 10% de FBS, aminoácidos não essenciais, piruvato e glutamax em placas Greiner TC 384. As cé- lulas são incubadas por 1 hora à temperatura ambiente e, em seguida, incubadas durante a noite em uma incubadora a 37ºC e CO2 a 5% em atmosfera umidificada. 60 nL de solução de composto (solução estoque de 10 mM de DMSO) é, então, adicionada usando um dispositivo Lab- cyte Echo 550. Após incubação de 1 h na incubadora mencionada acima, 3 µL de fator de crescimento epidérmico (EGF, concentração fi- nal de 50 ng/mL) são adicionados. 10 minutos depois, o meio é remo- vido e as células são lisadas por adição de 20 µL de tampão de lise 1,6 vezes do Kit de Ensaio AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2 (Thr202/Tyr204) com inibidores de protease, 100 nM de trametinibe + 100 nM de estaurosporina. Após 20 minutos de incubação à tempera- tura ambiente com agitação, 6 µL de cada amostra de lisado são trans- feridos para uma Proxiplate de 384 cavidades e analisados para pERK (Thr202/Tyr204) com o Kit de Ensaio AlphaLISA SureFire Ultra pERK1/2 (Thr202/Tyr204). 3 µL de mistura aceptora e 3 µL de mistura doadora são usados sob luz suave e incubados por 2 horas em temperatura am- biente no escuro, antes do sinal ser medido em um leitor de placas Per- kin Elmer Envision usando 384 configurações AlphaScreen para Proxi- plates. Os dados são ajustados pelo cálculo iterativo com declive variá- vel. A inclinação da curva sigmoidal é ajustada usando uma curva de ajuste padrão para determinar os valores de IC50.

[0362] A tabela 25 mostra os dados obtidos com o ensaio divulgado para uma seleção de compostos (I) de acordo com a invenção.

Tabela 25 Ensaio de estabilidade metabólica (microssomal):

[0363] A degradação metabólica do composto de teste é analisada a 37ºC com microssomas hepáticos combinados (camundongo (MLM), rato (RLM) ou humano (HLM)). O volume final de incubação de 74 µL por ponto de tempo contém tampão TRIS (pH 7,5; 0,1 M), cloreto de magnésio (6,5 mM), proteína microssomal (0,5 mg/mL para camun- dongo/rato, 1 mg/mL para espécimes humanas) e o composto de teste em uma concentração final de 1 µM. Após um curto período de pré- incubação a 37ºC, as reações são iniciadas pela adição de 8 µL de di- nucleotídeo fosfato de beta-nicotinamida adenina, forma reduzida (NADPH, 10 mM) e terminadas por transferência de uma alíquota em solvente após diferentes pontos no tempo. Adcionalmente, a degrada- ção independente de NADPH é monitorada em incubações sem NADPH, finalizada no último ponto no tempo pela adição de acetonitrila. As incubações resfriadas bruscamente são peletizadas por centrifuga- ção (1811 g, 5 min). Uma alíquota do sobrenadante é analisada por LC- MS/MS para a quantidade de composto de origem.

[0364] Depuração intrínseca in vitro (CLint, in vitro) é calculada ao longo do tempo do desaparecimento do fármaco de teste durante a in- cubação microssomal. Cada gráfico é ajustado à constante de taxa de eliminação de primeira ordem como C(t) = C0*exp(-ke*t), em que C(t) e C0 são a concentração de fármaco de teste inalterado no tempo de in- cubação t e na pré-incubação e ke é a constante de taxa de desapare- cimento do fármaco inalterado. Posteriormente, valores de CLint, in vitro (μL min−1 · quantidade de proteína) são convertidos em CLint, in vitro (mL min−1 · kg−1) para todo o corpo. Os dados de CLint,in vitro são ampliados usando parâmetros fisiológicos. Para uma melhor comparação entre espécies, a depuração prevista é expressa em porcentagem do fluxo sanguíneo hepático [% de QH] nas espécies individuais. Em geral, alta estabilidade (correspondente a baixa % de QH) de compostos entre espécies é de- sejada.

[0365] A Tabela 26 mostra os dados de estabilidade metabólica ob- tidos com o ensaio divulgado para uma seleção de compostos (I) de acordo com a invenção. Tabela 26: # MLM [%QH] RLM [%QH] HLM [%QH] I-3 51 <23 <24 I-4 46 <23 <24 I-10 41 40 <24 I-13 <24 52 <24 I-14 26 56 27 I-25 <24 <23 <24 I-27 88 <23 <24 I-47 <24 29 24 I-50 <24 <23 <24 I-51 <24 49 <24 I-54 55 <23 <24

# MLM [%QH] RLM [%QH] HLM [%QH] I-69 <24 40 <24 I-71 <24 <23 <24 I-78 <24 <23 <24 I-80 50 <23 <24 I-81 64 <23 <24 I-83 <24 42 <24 I-84 <24 29 <24 I-85 55 <23 24 I-86 33 <23 <24 I-88 <24 <23 24 I-90 <24 <23 <24 I-96 30 <23 <24 I-97 <24 <23 <24 I-98 <24 <23 <24 I-101 59 <23 36 I-128 <24 <23 29 I-161 44 <23 31 I-165 54 <23 <24 I-166 48 38 24 I-169 64 44 <24 I-170 51 37 <24 I-172 53 <23 <24 Inibição dependente de tempo do ensaio de CYP3A4 (TDI 3A4):

[0366] A inibição dependente de tempo para CYP3A4 é analisada em microssomas hepáticos humanos (0,02 mg/mL) com midazolam (15 µM) como substrato. Os compostos de teste são pré-incubados na pre- sença de NADPH com microssomas hepáticos humanos (0,2 mg/mL) a uma concentração de 25 uM por 0 min e 30 min. Após a pré-incubação, o incubado é diluído 1:10 e o substrato midazolam é adicionado para a incubação principal (15 min). A incubação principal é resfriada brusca- mente com acetonitrila e a formação de hidróxi-midazolam é quantifi- cada através de LC/MS-MS. A formação de hidróxi-midazolam da pré- incubação de 30 min em relação à formação da pré-incubação de 0 min é usada como leitura. Valores inferiores a 100% significam que o subs- trato midazolam é metabolizado em menor extensão após 30 min de pré-incubação em comparação com 0 min de pré-incubação. Em geral, baixos efeitos após 30 min de pré-incubação são desejados (correspon- dendo a valores próximos a 100%).

[0367] A tabela 27 mostra os dados obtidos com o ensaio divulgado para uma seleção de compostos (I) de acordo com a invenção. Tabela 27 Determinação de riscos fora do alvo

[0368] Existem certos alvos (44) que são considerados fortemente associados a reações adversas a fármaco in vivo, conforme referenci- ado na publicação Reducing safety-related drug attrition: o uso of in vitro pharmacological profiling, Nature Review Drug Discovery 11, 909-922 (dezembro de 2012). Este artigo foi um esforço colaborativo entre vários grandes grupos de farmacologia de segurança de empresas farmacêu- ticas com o objetivo de estabelecer um painel central de ensaios de far- macologia in vitro. A Eurofins Cerep (França) oferece comercialmente medições em seu Painel SafetyScreen44TM (compreendendo essas re- giões fora do alvo) para uma primeira etapa racional em avaliações pre- liminares de segurança. Os compostos (I) de acordo com a invenção podem ser analisados contra esse painel para investigar riscos fora do alvo. Uso Terapêutico

[0369] Devido a suas propriedades biológicas, os compostos da in- venção, seus tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereômeros, misturas dos mesmos e os sais de todas as formas acima mencionadas podem ser adequados para o tratamento de doenças caracterizadas por proliferação celular excessiva ou anormal, como o câncer.

[0370] Por exemplo, os seguintes cânceres, tumores e outras doen- ças proliferativas podem ser tratados com compostos da invenção, sem restrição: cânceres/tumores/carcinomas da cabeça e pescoço: por exemplo, tu- mores/carcinomas/cânceres da cavidade nasal, seios paranasais, naso- faringe, cavidade oral (incluindo lábio, gengiva, crista alveolar, trígono retromolar, assoalho da boca, língua, palato duro, mucosa bucal), oro- faringe (incluindo base da língua, amígdala, pilar tonsilar, palato mole, fossa tonsilar, parede da faringe), ouvido médio, laringe (incluindo su- praglote, glote, subglote, cordas vocais), hipofaringe, glândulas saliva- res (incluindo glândulas salivares menores); cânceres/tumores/carcinomas do pulmão: por exemplo, câncer de pul- mão de células não pequenas (NSCLC) (carcinoma de células escamo- sas, carcinoma de células fusiformes, adenocarcinoma, carcinoma de células grandes, carcinoma de células claras, bronquioalveolar), câncer de pulmão de células pequenas (SCLC) (câncer linfocitoide (oat cell), câncer de células intermediárias, câncer linfocitoide (oat cell) combi- nado);

neoplasias do mediastino: por exemplo, tumores neurogênicos (inclu- indo neurofibroma, neurilemoma, schwannoma maligno, neurossar- coma, ganglioneuroblastoma, ganglioneuroma, neuroblastoma, feocro- mocitoma, paraganglioma), tumores de células germinativas (incluindo seminoma, teratoma, não seminoma), tumores tímicos (incluindo ti- moma, timolipoma, carcinoma tímico, carcinoide tímico), tumores me- senquimais (incluindo fibroma, fibrossarcoma, lipoma, lipossarcoma, mi- xoma, mesotelioma, leiomioma, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, xantogranuloma, mesenquimoma, hemangioma, hemangioendoteli- oma, hemangiopericitoma, linfangioma, linfangiopericitoma, linfangiomi- oma); cânceres/tumores/carcinomas do trato gastrointestinal (GI): por exem- plo, tumores/carcinomas/câncer de esôfago, estômago (câncer gás- trico), pâncreas, fígado e árvore biliar (incluindo carcinoma hepatocelu- lar (HCC)), por exemplo, HCC infantil, HCC fibrolamelar, HCC combi- nado, HCC de células fusiformes, HCC de células claras, HCC de célu- las gigantes, HCC de carcinossarcoma, HCC esclerosante; hepatoblas- toma; colangiocarcinoma; carcinoma colangiocelular; cistadenocarci- noma hepático; angiossarcoma, hemangioendotelioma, leiomiossar- coma, schwannoma maligno, fibrossarcoma, tumor de Klatskin), vesí- cula biliar, ductos biliares extra-hepáticos, intestino delgado (incluindo duodeno, jejuno, íleo), intestino grosso (incluindo ceco, cólon, reto, ânus; câncer colorretal, tumor do estroma gastrointestinal (GIST)), sis- tema geniturinário (incluindo rim, por exemplo, pelve renal, carcinoma de células renais (CCR), nefroblastoma (tumor de Wilms), hipernefroma, tumor de Grawitz; ureter; bexiga urinária, por exemplo, câncer de úraco, câncer urotelial; uretra, por exemplo, distal, bulbomembranosa, prostá- tica; próstata (dependente de androgênio, independente de androgênio, resistente à castração, independente de hormônio, refratário a hormô- nio); pênis);

cânceres/tumores/carcinomas do testículo: por exemplo, seminomas, não-seminomas, cânceres/tumores/carcinomas ginecológicos: por exemplo, tumo- res/carcinomas/cânceres do ovário, trompa de Falópio, peritônio, colo do útero, vulva, vagina, corpo uterino (incluindo endométrio, fundo); cânceres/tumores/carcinomas da mama: por exemplo, carcinoma ma- mário (infiltrado ductal, coloide, invasivo lobular, tubular, adenocístico, papilar, medular, mucinoso), câncer de mama positivo para receptores hormonais (câncer de mama com receptor de estrogênio positivo, cân- cer de mama com receptor de progesterona positivo), câncer de mama Her2 positivo, câncer de mama triplo negativo, doença de Paget da mama; cânceres/tumores/carcinomas do sistema endócrino: por exemplo, tu- mores/carcinomas/cânceres das glândulas endócrinas, glândula tire- oide (carcinomas/tumores tireoidianos; papilar, folicular, anaplásico, medular), glândula paratireoide (carcinoma/tumor da paratireoide), cór- tex adrenal (tumores/carcinoma adrenal cortical), glândula pituitária (in- cluindo prolactinoma, craniofaringioma), timo, glândulas suprarrenais, glândula pineal, corpo carotídeo, tumores de células das ilhotas, para- gânglio, tumores endócrinos pancreáticos (PET; PET não funcional, PPoma, gastrinoma, insulinoma, VIPoma, glucagonoma, somatostati- noma, GRFoma, ACTHoma), tumores carcinoides; sarcomas dos tecidos moles: por exemplo, fibrossarcoma, histiocitoma fibroso, lipossarcoma, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, angiossar- coma, linfangiossarcoma, sarcoma de Kaposi, tumor glômico, hemangi- opericitoma, sarcoma sinovial, tumor de células gigantes de bainha do tendão, tumor fibroso solitário de pleura e peritônio, mesotelioma difuso, tumor maligno da bainha do nervo periférico (MPNST), tumor de células granulares, sarcoma de células claras, schwannoma melanocítico, ple- xossarcoma, neuroblastoma, ganglioneuroblastoma, neuroepitelioma,

sarcomama de Ewing extraesquelético, paraganglioma, condrossar- coma extraesquelético, osteossarcoma extraesquelético, mesênquima, sarcoma alveolar de partes moles, sarcoma epitelioide, tumor rabdoide extrarrenal, tumor desmoplásico de pequenas células; sarcomas ósseos: por exemplo, mieloma, sarcoma de células reticula- res, condrossarcoma (incluindo condrossarcoma mesenquimal, de cé- lulas centrais, periféricas, claras), osteossarcoma (incluindo parosteal, periosteal, superfície de alto grau, células pequenas, osteossarcoma in- duzido por radiação, sarcoma de Paget), tumor de Ewing, tumor maligno de células gigantes, adamantinoma, histiocitoma (fibroso), fibrossar- coma, cordoma, sarcoma de células pequenas redondas, hemangioen- dotelioma, hemangiopericitoma, osteocondroma, osteoma osteoide, os- teoblastoma, granuloma eosinofílico, condroblastoma; mesotelioma: por exemplo, mesotelioma pleural, mesotelioma perito- neal; câncer de pele: por exemplo, carcinoma de células basais, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de Merkel, melanoma (in- cluindo cutâneo, espalhamento superficial, lentigo maligno, lentigo ma- ligno acral, nodular, melanoma intraocular), queratose actínica, câncer da pálpebra; neoplasias do sistema nervoso central e cérebro: por exemplo, astroci- toma (cerebral, cerebelar, difuso, fibrilar, anaplásico, pilocítico, proto- plasmático, gemistocitário), glioblastoma, gliomas, oligodendrogliomas, oligoastrocitomas, ependimomas, ependimoblastomas, tumores do plexo coroide, meduloblastomas, meningiomas, schwannomas, heman- gioblastomas, hemangiomas, hemangiopericitomas, neuromas, gangli- oneuromas, neuroblastomas, retinoblastomas, neurinomas (por exem- plo, acústicos), tumores do eixo espinal; linfomas e leucemias: por exemplo, linfomas não Hodgkin de células B

(NHL) (incluindo linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma linfoplasmo- citoide (LPL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL)), linfoma difuso de células grandes (DLCL), linfoma de Burkitt (BL), linfo- mas não Hodgkin de células T (incluindo linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), leucemia/linfoma de células T adultas (ATLL), linfoma cutâneo de células T (CTCL), linfoma de células T periféricas (PTCL)), linfoma de células T linfoblásticas (T-LBL), linfoma de células T adultas, linfoma de células B linfoblásticas (B-LBL), imunocitoma, leucemia lin- focítica crônica de células B (B-CLL), leucemia linfocítica crônica de cé- lulas T (T-CLL), linfoma linfocítico de células B pequenas (B-SLL), lin- foma de células T cutâneas (CTLC), linfoma primário do sistema ner- voso central (PCNSL), imunoblastoma, doença de Hodgkin (HD) (inclu- indo HD de predominância de linfócitos nodulares (NLPHD), HD de es- clerose nodular (NSHD), HD de celularidade mista (MCHD), HD clássico rica em linfócitos, HD depletado de linfócitos (LDHD)), leucemia linfocí- tica granular grande (LGL), leucemia mielogênica crônica (CML), leuce- mia mielogênica/mieloide aguda (AML), leucemia linfática/linfoblástica aguda (ALL), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocí- tica/linfática crônica (CLL), leucemia prolinfocítica (PLL), leucemia de células pilosas, leucemia mielogênica/mieloide crônica (CML), mieloma, plasmocitoma, mieloma múltiplo (MM), plasmacitoma, síndromes mielo- displásicas (MDS), leucemia mielomonocítica crônica (CMML); cânceres de sítio primário desconhecido (CUP);

[0371] Todos os cânceres/tumores/carcinomas mencionados acima, que são caracterizados por sua localização/origem específica no corpo, devem incluir tanto os tumores primários quanto os tumores me- tastáticos deles derivados.

[0372] Todos os cânceres/tumores/carcinomas mencionados acima podem ser ainda diferenciados por sua classificação histopatológica: cânceres epiteliais, por exemplo, carcinoma de células escamosas

(SCC) (carcinoma in situ, superficialmente invasivo, carcinoma verru- coso, pseudossarcoma, anaplásico, célula de transição, linfoepitelial), adenocarcinoma (AC) (bem diferenciado, mucinoso, papilar, de células gigantes pleomórficas, ductal, célula pequena, célula de anel de sinete, célula fusiforme, célula clara, linfocitoide (oat cell), coloide, adenoesca- moso, mucoepidermoide, cístico adenoide), cistadenocarcinoma muci- noso, carcinoma de células acinares, carcinoma de células grandes, carcinoma de células pequenas, tumores neuroendócrinos (carcinoma de células pequenas, paraganglioma, carcinoide); carcinoma oncocítico; cânceres não epiteliais, por exemplo, sarcomas (fibrossarcoma, con- drossarcoma, rabdomiossarcoma, leiomiossarcoma, hemangiossar- coma, sarcoma de células gigantes, linfossarcoma, histiocitoma fibroso, lipossarcoma, angiossarcoma, linfangiossarcoma, neurofibrossar- coma), linfoma, melanoma, tumores de células germinativas, neoplasias hematológicas, carcinomas mistos e indiferenciados;

[0373] Os compostos da invenção podem ser usados em regimes terapêuticos no contexto de tratamentos de primeira linha, segunda li- nha ou qualquer outra linha.

[0374] Os compostos de invenção podem ser usados para a pre- venção, tratamento de curto ou longo prazo das doenças acima menci- onadas, opcionalmente também em combinação com radioterapia e/ou cirurgia.

[0375] Naturalmente, o acima exposto também inclui o uso dos compostos da invenção em vários métodos de tratamento das doenças acima pela administração de uma dose terapeuticamente eficaz a um paciente em necessidade da mesma, bem como o uso desses compos- tos para a fabricação de medicamentos para o tratamento de tais doen- ças, bem como composições farmacêuticas, incluindo os compostos da invenção, bem como a preparação e/ou fabricação de medicamentos, incluindo os compostos da invenção, e semelhantes.

Combinações com outras substâncias ativas

[0376] Os compostos da invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação com uma ou várias outras substâncias farmacologica- mente ativas, tais como compostos estado da arte ou padrão de atendi- mento, tais como, por exemplo, inibidores de proliferação celular, subs- tâncias antiangiogênicas, esteroides ou moduladores imunes/inibidores de ponto de verificação, e semelhantes.

[0377] Substâncias farmacologicamente ativas que podem ser ad- ministradas em combinação com os compostos de acordo com a inven- ção incluem, sem restrição, hormônios, análogos de hormônios e anti- hormônios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant, acetato de megestrol, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminogluteti- mida, acetato de ciproterona, finasterida, acetato de buserelina, fludro- cortisona, fluoximesterona, medroxiprogesterona, octreotida), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, liarozol, vorozano, exe- mestano, atamestano), agonistas e antagonistas de LHRH (por exem- plo, acetato de goserelina, luprolide), inibidores de fatores de cresci- mento e/ou de seus receptores correspondentes (fatores de cresci- mento, tais como, por exemplo, fator de crescimento derivado de pla- quetas (PDGF), fator de crescimento de fibroblastos (FGF), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento epidér- mico (EGF), fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF), fator de crescimento epidérmico humano (HER, por exemplo, HER2, HER3, HER4) e fator de crescimento de hepatócitos (HGF) e/ou seus recepto- res correspondentes), inibidores são, por exemplo, anticorpos (anti)fator de crescimento, anticorpos de receptor (anti)fator de crescimento e ini- bidores de tirosina quinase, tais como, por exemplo, cetuximab, gefiti- nib, afatinib, nintedanib, imatinib, lapatinib, bosutinib, bevacizumab e trastuzumab); antimetabólitos (por exemplo, antifolatos, tais como me- totrexato, raltitrexed, análogos de pirimidina, tais como 5-fluorouracil (5-

FU), análogos de ribonucleosídeo e desoxirribonucleosídeo, capecita- bina e gemcitabina, análogos de purina e adenosina, tais como mercap- topurina, tioguanina, cladribina e e pentostatina, citarabina (ara C), flu- darabina); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas, tais como doxorrubicina, doxil (cloridrato de doxorrubicina lipossômica pe- guilada, miocet (doxorrubicina lipossômica não peguilada), daunorrubi- cina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, bleomicina, dactinomi- cina, plicamicina, estreptozocina); derivados de platina (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina); agentes de alquilação (por exem- plo, estramustina, mecloretamina, melfalano, clorambucila, bussulfan, dacarbazina, ciclofosfamida, ifosfamida, temozolomida, nitrosoureias, tais como por exemplo carmustin e lomustina, tiotepa); agentes antimi- tóticos (por exemplo, alcaloides de vinca, tais como, por exemplo, vin- blastina, vindesina, vinorelbina e vincristina; e taxanos, tais como pacli- taxel, docetaxel); inibidores de angiogênese (por exemplo, tasquini- mod), inibidores de tubulina; inibidores de síntese de DNA; inibidores de PARP, inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, tais como, por exemplo, etoposídeo e etopofos, teniposídeo, amsacrina, topotecano, irinotecano, mitoxantrona), inibidores de serina/treonina quinase (por exemplo, inibidores de PDK 1, inibidores de Raf, inibidores de A-Raf, inibidores de B-Raf, inibidores de C-Raf, inibidores de mTOR, inibidores de mTORC1/2, inibidores de PI3K, inibidores de PI3Kα, inibi- dores de mTOR/PI3K duplos, inibidores de STK 33, inibidores de AKT, inibidores de PLK 1, inibidores de CDKs, inibidores de Aurora quinase), inibidores de tirosina quinase (por exemplo, inibidores de PTK2/FAK), inibidores de interação proteína-proteína (por exemplo, ativador de IAP, Mcl-1, MDM2/MDMX), inibidores de MEK, inibidores de ERK, inibidores de FLT3, inibidores de BRD4, inibidores de IGF-1R, agonistas de TRAILR2, inibidores de Bcl-xL, inibidores de Bcl-2, inibidores de Bcl-

2/Bcl-xL, inibidores de receptor de ErbB, inibidores de BCR-ABL, inibi- dores de ABL, inibidores de Src, análogos de rapamicina (por exemplo, everolimus, temsirolimus, ridaforolimus, sirolimus), inibidores de síntese de andrógenos, inibidores de receptores de andrógenos, inibidores de DNMT, inibidores de HDAC, inibidores de ANG1/2, inibidores de CYP17, produtos radiofarmacêuticos, inibidores de proteassoma, agentes imu- noterapêuticos, tais como inibidores de ponto de verificação imune (por exemplo, imunoglobulinas/moléculas de ligação a CTLA4, PD1, PD-L1, PD-L2, LAG3 e TIM3, tais como por exemplo, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab), intensificadores de ADCC (citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpo) (por exemplo, anticorpos anti-CD33, anticorpos anti-CD37, anticorpos anti-CD20), ativadores de células t (por exemplo, ativadores biespecíficos de células T (BiTEs®) como, por exemplo, CD3 x BCMA, CD3 x CD33, CD3 x CD19), PSMA x CD3), vacinas contra tumores e vários agentes quimioterápicos, tais como amifostina, anagrelida, clodronat, filgrastina, interferon, interferon alfa, leucovorina, procarbazina, levamisol, mesna, mitotano, pamidronato e porfímero.

[0378] Quando duas ou mais substâncias ou princípios são usados como parte de um regime de tratamento combinado, eles podem ser administrados através da mesma rota de administração ou através de diferentes rotas de administração, essencialmente ao mesmo tempo (ou seja, simultaneamente, concomitantemente) ou em momentos diferen- tes (por exemplo, sequencialmente, sucessivamente, alternadamente, consecutivamente, ou de acordo com qualquer outro tipo de regime al- ternado).

[0379] Quando as substâncias ou princípios devem ser administra- dos simultaneamente pela mesma rota de administração, eles podem ser administrados como diferentes formulações ou composições farma- cêuticas ou como parte de uma formulação ou composição farmacêutica combinada. Além disso, quando duas ou mais substâncias ou princípios ativos devem ser usados como parte de um regime de tratamento com- binado, cada substância ou princípio pode ser administrado na mesma quantidade e de acordo com o mesmo regime usado quando o com- posto ou princípio é usado por sozinho, e esse uso combinado pode ou não levar a um efeito sinérgico. No entanto, quando o uso combinado das duas ou mais substâncias ou princípios ativos causa um efeito si- nérgico, também pode ser possível reduzir a quantidade de um, mais ou todas as substâncias ou princípios a serem administrados, enquanto ainda se atinge a ação terapêutica desejada. Por exemplo, isso pode ser útil para evitar, limitar ou reduzir quaisquer efeitos colaterais indese- jados que sejam associados ao uso de uma ou mais das substâncias ou princípios quando usados em suas quantidades habituais, enquanto ainda se obtém o efeito farmacológico ou terapêutico desejado.

[0380] Obviamente, o acima exposto inclui a preparação e os méto- dos de preparação dos compostos da invenção para o uso combinado com os parceiros de combinação acima. Também estão incluídos a pre- paração, e os métodos de preparação, dos parceiros de combinação acima mencionados para o uso combinado com os compostos da inven- ção.

[0381] Além disso, uma invenção também inclui kits compreen- dendo pelo menos um composto da invenção e um ou mais outros com- ponentes selecionados do grupo que consiste em outros fármacos usa- dos para o tratamento das doenças e distúrbios conforme descrito acima, e dispositivos conforme descrito abaixo. Formulações

[0382] Preparações adequadas para administrar os compostos da invenção serão evidentes para os versados na técnica e incluem, por exemplo, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios, pastilhas, trocis- cos, soluções - particularmente soluções para injeção (s.c., i.v., i.m.) e infusão (injetáveis) - elixires, xaropes, sachês, emulsões, inalantes ou pós dispersáveis. O conteúdo do(s) composto(s) farmaceuticamente ativo(s) deve estar na faixa de 0,1 a 90% em peso, de preferência 0,5 a 50% em peso da composição como um todo, ou seja, em quantidades suficientes para atingir a faixa de dosagem especificada abaixo. As do- ses especificadas podem, se necessário, ser administradas várias ve- zes ao dia.

[0383] Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, misturando a(s) substância(s) ativa(s) da invenção com excipientes co- nhecidos, por exemplo, diluentes inertes, veículos, desintegrantes, ad- juvantes, tensoativos, aglutinantes e/ou lubrificantes. Os comprimidos também podem compreender várias camadas.

[0384] Os comprimidos revestidos podem ser preparados de acordo com os núcleos de revestimento produzidos de maneira análoga aos comprimidos com substâncias normalmente usadas para revestimentos de comprimidos, por exemplo colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para obter liberação prolongada ou evitar incompatibilidades, o núcleo também pode consistir em um nú- mero de camadas. Do mesmo modo, o revestimento do comprimido pode consistir em várias camadas para obter uma libertação prolon- gada, possivelmente utilizando os excipientes mencionados acima para os comprimidos.

[0385] Xaropes ou elixires contendo as substâncias ativas ou com- binações das mesmas de acordo com a invenção podem conter adicio- nalmente um adoçante, tal como sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar, e um intensificador de sabor, por exemplo, um aromatizante, tal como extrato de baunilha ou laranja. Também podem conter adjuvantes de suspensão ou espessantes, tais como carboximetilcelulose de sódio, agentes umectantes, tais como, por exemplo, produtos de condensação de álcoois graxos com óxido de etileno, ou conservantes, tais como p-

hidroxibenzoatos.

[0386] As soluções para injeção e infusão são preparadas da ma- neira usual, por exemplo, com a adição de agentes isotônicos, conser- vantes, tais como p-hidroxibenzoatos, ou estabilizantes, tais como sais de metal alcalino de ácido etilenodiamina tetra-acético, opcionalmente usando emulsificantes e/ou dispersantes, embora se água for usada como diluente, por exemplo, solventes orgânicos possam ser opcional- mente usados como agentes de solvência ou auxiliares de dissolução, e transferidos em frascos ou ampolas de injeção ou frascos de infusão.

[0387] Cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou com- binações de substâncias ativas podem, por exemplo, ser preparadas misturando as substâncias ativas com veículos inertes, tais como lac- tose ou sorbitol, e embalando-os em cápsulas de gelatina.

[0388] Supositórios adequados podem ser produzidos, por exem- plo, misturando veículos fornecidos para essa finalidade, tais como gor- duras neutras ou polietilenoglicol ou seus derivados.

[0389] Os excipientes que podem ser usados incluem, por exemplo, água, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como pa- rafinas (por exemplo, frações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo, óleo de amendoim ou gergelim), álcoois mono ou polifuncionais (por exemplo, etanol ou glicerol), veículos como, por exemplo, pós minerais naturais (por exemplo, caulins, argilas, talco, giz), pós minerais sintéti- cos (por exemplo, ácido silícico e silicatos altamente dispersos), açúca- res (por exemplo, açúcar de cana, lactose e glicose), emulsificantes (por exemplo, lignina, licores sulfurados, metilcelulose, amido e polivinilpirro- lidona) e lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e lauril sulfato de sódio).

[0390] As preparações são administradas pelos métodos usuais, preferencialmente por via oral ou transdérmica, mais preferencialmente por via oral. Para administração oral, os comprimidos podem obvia- mente conter, além dos veículos acima mencionados, aditivos, tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico, junta- mente com vários aditivos, tais como amido, de preferência amido de batata, gelatina e semelhantes. Além disso, lubrificantes como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco podem ser usados ao mesmo tempo no processo de formação de comprimidos. No caso de suspen- sões aquosas, as substâncias ativas podem ser combinadas com vários intensificadores de sabor ou corantes, em adição aos excipientes men- cionados acima.

[0391] Para uso parenteral, podem ser utilizadas soluções das substâncias ativas com veículos líquidos adequados.

[0392] A faixa de dosagem dos compostos de fórmula (I) aplicável por dia é geralmente de 1 mg a 2000 mg, preferencialmente, de 150 a 1000 mg.

[0393] A dosagem para uso intravenoso é de 1 mg a 1000 mg com diferentes taxas de infusão, de preferência, entre 5 mg e 500 mg com diferentes taxas de infusão.

[0394] No entanto, às vezes pode ser necessário separar as quan- tidades especificadas, dependendo do peso corporal, idade, via de ad- ministração, gravidade da doença, resposta individual ao fármaco, na- tureza de sua formulação e tempo ou intervalo durante o qual o fármaco é administrado (tratamento contínuo ou intermitente com uma ou várias doses por dia). Dessa forma, em alguns casos, pode ser suficiente usar menos do que a dose mínima indicada acima, enquanto em outros ca- sos o limite superior pode ter que ser excedido. Ao administrar grandes quantidades, pode ser aconselhável dividi-las em várias doses meno- res, distribuídas ao longo do dia.

[0395] Os exemplos de formulação a seguir ilustram a presente in- venção sem restringir seu escopo:

Exemplos de formulações farmacêuticas A) Comprimidos por comprimido Substância ativa de acordo com a fórmula (I) 100 mg Lactose 140 mg Amido de milho 240 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Estearato de magnésio 5 mg 500 mg

[0396] A substância ativa finamente moída, lactose e parte do amido de milho são misturadas. A mistura é peneirada, em seguida, umedecida com uma solução de polivinilpirrolidona em água, amas- sada, granulada a úmido e seca. Os grânulos, o amido de milho restante e o estearato de magnésio são selecionados e misturados. Uma mistura é compactada para produzir comprimidos de formato e tamanho ade- quados. B) Comprimidos por comprimido Substância ativa de acordo com a fórmula (I) 80 mg Lactose 55 mg Amido de milho 190 mg Celulose microcristalina 35 mg Polivinilpirrolidona 15 mg Carboximetil amido de sódio 23 mg Estearato de magnésio 2 mg 400 mg

[0397] A substância ativa finamente moída, parte do amido de mi- lho, lactose, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona são mistura- das, a mistura é peneirada e trabalhada com o amido de milho restante e água para formar um granulado que é seco e peneirado. O carboxi- metil amido de sódio e o estearato de magnésio são adicionados e mis- turados e a mistura é compactada para formar comprimidos de tamanho adequado. B) Comprimidos por comprimido Substância ativa de acordo com a fórmula (I) 25 mg Lactose 50 mg Celulose microcristalina 24 mg Estearato de magnésio 1 mg 100 mg

[0398] A substância ativa, lactose e celulose são misturadas. A mis- tura é peneirada, em seguida, umedecida com água, amassada, granu- lada a úmido ou seca a granulado a seco ou diretamente adicionada à mistura final com o estearato de magnésio e compactada em comprimi- dos de formato e tamanho adequados. Quando granulada a úmido, lac- tose ou estearato de celulose e magnésio adicional é adicionado e a mistura é compactada para produzir comprimidos de formato e tamanho adequados. D) Solução de Ampola Substância ativa de acordo com a fórmula (I) 50 mg Cloreto de sódio 50 mg Água para injeção 5 mg

[0399] A substância ativa é dissolvida em água em seu próprio pH ou opcionalmente em pH 5,5 a 6,5 e cloreto de sódio é adicionado para torná-la isotônica. A solução obtida é filtrada livre de pirogênios e o fil- trado é transferido sob condições assépticas em ampolas que são, em seguida, esterilizadas e vedadas por fusão. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 mg de substância ativa.

Claims (28)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula (I) (R 4 ) p

A

NH 1

R

N N 3

R N O 2

R (I) , em que R1 é Ra1; Ra1 é selecionado do grupo que consiste em C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloal- quenila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros, em que os grupos C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloalquenila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros são todos opcional- mente substituídos por um ou mais Rb1 e/ou Rc1 idênticos ou diferentes; cada Rb1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -ORc1, -NRc1Rc1, halogê- nio, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1, -C(O)NRc1Rc1, -S(O)2Rc1, -S(O)2NRc1Rc1, -NHC(O)Rc1, -N(C1-4alquil)C(O)Rc1, -NHC(O)ORc1 e -N(C1-4al- quil)C(O)ORc1; cada Rc1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-6alquenila, C2-6al- quinila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloalquenila, heterociclila de 3-10 mem- bros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros, em que o C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloal- quenila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros são todos opcionalmente substituídos por um ou mais Rd1 e/ou

Re1 idênticos ou diferentes; cada Rd1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em –ORe1, -NRe1Re1, halogê- nio, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1, -S(O)2Re1, - S(O)2NRe1Re1, -NHC(O)Re1, -N(C1-4alquil)C(O)Re1, -NHC(O)ORe1 e - N(C1-4alquil)C(O)ORe1; cada Re1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C2-6alquenila, C2-6al- quinila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloalquenila, heterociclila de 3-10 mem- bros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros; R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C 1- 4alquila, C3-6cicloalquila, heterociclila de 3-6 membros e halogênio; R3 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C 1- 4alquila e C1-4haloalquila; o sistema de anel A é selecionado do grupo que consiste em C6-10arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila bicíclica de 9-10 membros; p denota 1, 2 ou 3; cada R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-4alquila, C2-4alquenila, C2-4alquinila, C1-4haloalquila, hi- dróxi-C1-4alquila, hidróxi-C1-4haloalquila, C3-6cicloalquila, heterociclila de 3-6 membros, hidróxi-C3-6cicloalquila, C1-4haloalquila substituída por uma heterociclila de 3-6 membros, heterociclila de 3-6 membros substi- tuído por hidróxi, halogênio, -NH2, -SO2-C1-4alquila e o substituinte biva- lente =O, enquanto =O pode apenas ser um substituinte em um anel não aromático; ou um sal dos mesmos.

2. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de que R1 é Ra1;

Ra1 é selecionado do grupo que consiste em C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloalquenila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros, em que C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloalquenila, heterociclila de 3- 10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros são todos opcio- nalmente substituídos por um ou mais, idênticos ou diferentes Rb1 e/ou Rc1; cada Rb1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -ORc1, -NRc1Rc1, halogênio, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1 e -C(O)NRc1Rc1; cada Rc1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4- 10cicloalquenila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros, em que C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloalquenila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e hetero- arila de 5-10 membros são todos opcionalmente substituídos por um ou mais Rd1 e/ou Re1 idênticos ou diferentes; cada Rd1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em –ORe1, -NRe1Re1, halogênio, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1 e -C(O)NRe1Re1; cada Re1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4- 10cicloalquenila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros.

3. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 2, carac- terizado pelo fato de que R1 é Ra1; Ra1 é selecionado do grupo que consiste em C1-6alquila, C1- 6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloalquenila, heterociclila de 3-10 membros e heteroarila de 5-10 membros, em que C1-6alquila, C1-6halo- alquila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloalquenila, heterociclila de 3-10 mem- bros e heteroarila de 5-10 membros são todos opcionalmente substituí- dos por um ou mais Rb1 e/ou Rc1 idênticos ou diferentes; cada Rb1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -ORc1, halogênio e -C(O)NRc1Rc1; cada Rc1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros, em que C1-6alquila, C1-6haloalquila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros são todos opcionalmente substituídos por um ou mais Rd1 e/ou Re1 idênticos ou diferentes; cada Rd1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em –ORe1 e halogênio; cada Re1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6alquila.

4. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de que R1 é Ra1; Ra1 é selecionado do grupo que consiste em C3-10cicloalquila e C4-10cicloalquenila, em que C3-10cicloalquila e C4-10cicloalquenila são ambos opcionalmente substituídos por um ou mais Rb1 e/ou Rc1 idênti- cos ou diferentes; cada Rb1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -ORc1, -NRc1Rc1, halogênio, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1 e -C(O)NRc1Rc1; cada Rc1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4- 10cicloalquenila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros, em que C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila,

C4-10cicloalquenila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e hetero- arila de 5-10 membros são todos opcionalmente substituídos por um ou mais Rd1 e/ou Re1 idênticos ou diferentes; cada Rd1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em –ORe1, -NRe1Re1, halogê- nio, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1, -C(O)NRe1Re1; cada Re1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4- 10cicloalquenila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros.

5. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 4, carac- terizado pelo fato de que R1 é C3-8cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais Rb1 e/ou Rc1 idênticos ou diferentes; cada Rb1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -ORc1, halogênio e -C(O)NRc1Rc1; cada Rc1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, heterociclila de 3-8 membros, fenila e heteroarila de 5-6 membros, em que C1-6alquila, C1- 6haloalquila, heterociclila de 3-8 membros, fenila e heteroarila de 5-6 membros são todos opcionalmente substituídos por um ou mais Rd1 e/ou Re1 idênticos ou diferentes; cada Rd1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em –ORe1 e halogênio; cada Re1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1-6alquila.

6. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 5, carac- terizado pelo fato de que R1 é C3-8cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em C1-4alquila, C1-4haloalquila, C1-4alcóxi-C1-4alquila, hetero- arila de 5-6 membros, fenila, halofenila, halogênio, heterociclila de 3-6 membros, -C(O)N(C1-4alquila)2 e hidróxi.

7. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em C1-6alquila e C1- 6haloalquila.

8. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de que R1 é heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substitu- ído por um ou mais Rb1 e/ou Rc1 idênticos ou diferentes; cada Rb1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em -ORc1, -NRc1Rc1, halogênio, -CN, -C(O)Rc1, -C(O)ORc1 e -C(O)NRc1Rc1; cada Rc1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4- 10cicloalquenila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros, em que C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4-10cicloalquenila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e hetero- arila de 5-10 membros são todos opcionalmente substituídos por um ou mais Rd1 e/ou Re1 idênticos ou diferentes; cada Rd1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em –ORe1, -NRe1Re1, halogênio, -CN, -C(O)Re1, -C(O)ORe1 e -C(O)NRe1Re1; cada Re1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, C3-10cicloalquila, C4- 10cicloalquenila, heterociclila de 3-10 membros, C6-10arila e heteroarila de 5-10 membros.

9. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 8, carac- terizado pelo fato de que

R1 é heterociclila de 3-10 membros opcionalmente substitu- ído por um ou mais, substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo que consiste em C1-6alquila, C1-6haloalquila e C6-10arila.

10. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 9, ca- racterizado pelo fato de que R1 é heterociclila de 3-8 membros opcionalmente substituído por um substituinte selecionado do grupo que consiste em C 1-6alquila, C1-6haloalquila e C6-10arila.

11. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, ca- racterizado pelo fato de que R1 é heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído por C1-4alquila.

12. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o sistema de anel A é selecionado do grupo que consiste em C6-10arila, heteroarila de 5-10 membros e heterociclila bicíclica de 9-10 membros; p denota 1 ou 2; cada R4 é independentemente selecionado do grupo que consiste em C1-4alquila, C2-4alquinila, C1-4haloalquila, hidróxi-C1-4haloal- quila, C1-4haloalquila substituída por uma heterociclila de 3-6 membros, halogênio e o substituinte bivalente =O, enquanto =O pode apenas ser um substituinte em um anel não aromático.

13. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que A em conjunto com os p substituintes R4 tem a subestrutura

A B

R R

C

R * ;

RA é selecionado do grupo que consiste em C1-4alquila, C1- 4haloalquila, hidróxi-C1-4alquila, hidróxi-C1-4haloalquila, C1-4haloalquila substituída por uma heterociclila de 3-6 membros, C3-6cicloalquila, hi- dróxi-C3-6cicloalquila, heterociclila de 3-6 membros, hidróxi-heterociclila de 3-6 membros, halogênio e -SO2-C1-4alquila; RB é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e - NH2; RC é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1- 4alquila e halogênio; ou RA e RC, em conjunto com os os átomos de carbono aos quais são ligados, formam um carbociclo não aromático de 5-6 mem- bros, um heterociclo não aromático de 5-6 membros ou uma heteroarila de 5-6 membros, em que o carbociclo não aromático de 5-6 membros, heterociclo não aromático de 5-6 membros e heteroarila de 5-6 mem- bros são todos opcionalmente substituídos por um ou mais halogênio ou por um grupo oxo.

14. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 13, ca- racterizado pelo fato de que A em conjunto com os p substituintes R4 tem a subestrutura

A B

R R

C

R * ; RA é selecionado do grupo que consiste em C1-4haloalquila, hidróxi-C1-4haloalquila e C1-4haloalquila substituída por uma heterociclila de 3-6 membros; RB é hidrogênio; RC é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1- 4alquila e flúor;

ou RA e RC, em conjunto com os os átomos de carbono aos quais são ligados, formam um carbociclo não aromático de 5-6 mem- bros, um heterociclo não aromático de 5-6 membros ou uma heteroarila de 5-6 membros, em que o carbociclo não aromático de 5-6 membros, heterociclo não aromático de 5-6 membros e heteroarila de 5-6 mem- bros são todos opcionalmente substituídos por um ou mais flúor ou por um grupo oxo.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14 – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo –, ca- racterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14 – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – para uso no tratamento e/ou prevenção de uma doença e/ou condição, ca- racterizado pelo fato de que a inibição da interação de SOS1 e uma proteína da família RAS e/ou RAC1 é de benefício terapêutico.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14 – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo –, ca- racterizado pelo fato de ser para uso no tratamento e/ou prevenção de câncer.

18. Composto – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de que o referido composto ou sal é admi- nistrado antes, após ou em conjunto com pelo menos uma outra subs- tância farmacologicamente ativa.

19. Composto – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de que o referido composto ou sal é admi- nistrado em combinação com pelo menos uma outra substância farma- cologicamente ativa.

20. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma compo- sição farmacêutica, uma preparação farmacêutica ou um medicamento, opcionalmente em que o medicamento é para o tratamento e/ou preven- ção de uma doença e/ou condição cuja inibição da interação de SOS1 e uma proteína da família RAS ou RAC1 é de benefício terapêutico.

21. Uso de um composto ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma compo- sição farmacêutica, uma preparação farmacêutica ou um medicamento, opcionalmente em que o medicamento é para o tratamento e/ou preven- ção de câncer.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracteri- zado pelo fato de que o composto – ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo – é administrado antes, após ou em conjunto com pelo menos uma outra substância farmacologicamente ativa.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracteri- zado pelo fato de que o composto – ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo – é administrado em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma outra substância farmaco- logicamente ativa.

24. Composto – ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – para uso, de acordo com a reivindicação 18 ou 19, ou uso, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma outra substância farmacologicamente ativa é um inibi- dor de MEK e/ou de mutantes do mesmo.

25. Composto – ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, ou uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracte- rizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer pancreático, câncer de pulmão, câncer colorretal, colangio- carcinoma, mieloma múltiplo, melanoma, câncer uterino, câncer endo- metrial, câncer de tireoide, leucemia mieloide aguda, câncer de bexiga, câncer urotelial, câncer gástrico, câncer cervical, carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço, linfoma de células B grandes difuso, câncer esofágico, leucemia linfocítica crônica, câncer hepatocelular, câncer de mama, câncer de ovário, câncer de próstata, glioblastoma, câncer renal e sarcoma.

26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

27. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 14 – ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo – e pelo menos uma (preferencialmente uma) outra substância farmaco- logicamente ativa.

28. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concreti- zações ou quaisquer categorias de reivindicação aplicáveis, por exem- plo, produto, processo ou uso, englobadas pela matéria inicialmente re- velada, descrita ou ilustrada no pedido de patente.