CN117730080A - 吡啶并嘧啶酮类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种取代的吡啶并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的取代的吡啶并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是SOS1抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
Description
本发明涉及一种取代的吡啶并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为SOS1抑制剂的用途。
RAS基因广泛存在于各种真核生物如哺乳类、果蝇、真菌、线虫及酵母中，在各种生命体系中具有重要的生理功能，哺乳动物的RAS基因家族有三个成员，分别是H-RAS、K-RAS和N-RAS，各种RAS基因具有相似的结构，均由四个外显子组成，分布于全长约30kb的DNA上。它们的编码产物为相对分子质量21kDa的单体球状蛋白质。RAS蛋白的激活和非激活状态对细胞生长、分化、增殖和凋亡等生命进程有着重大的影响。该蛋白是一种膜结合的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，具有弱的GTP酶活性，在正常生理活动中，通过GTP酶活化蛋白(GAPs)和鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)调节RAS的活性状态，当RAS蛋白与GTP结合形成RAS-GTP时为激活状态，GTP酶活化蛋白可以使RAS-GTP去磷酸化转变成RAS-GDP，进而失活；失活的RAS-GDP在鸟嘌呤核苷酸交换因子作用下又转变成有活性的RAS-GTP，从而激活RAF/MER/ERK和PI3K/AKT/mTOR等一系列下游通路。
RAS基因同时也与人类的各种疾病密切相关，尤其在癌症方面，RAS是经常出现突变的致癌基因，其中KRAS亚型基因突变占到RAS基因突变总数的86％，约90％的胰腺癌，30％-40％的结肠癌、15-20％的肺癌中均出现不同程度的KRAS基因突变。鉴于KRAS基因突变的普遍性，该靶点一直是药物研发工作者关注的方向。从直接作用于KRAS-G12C靶点的AMG-510临床结果的公布开始，KRAS抑制剂的研究在国内外掀起一股热潮。
SOS(Son of sevenless homolog)蛋白最初是在果蝇研究中被发现，是由SOS基因编码的鸟苷释放蛋白。人类有2种SOS同源体，hSOS1和hSOS2，二者都是鸟嘌呤核苷酸交换因子家族的成员，具有70％的同源性，尽管它们在结构和序列上高度相似，但各自的生理功能存在一定差异。hSOS1蛋白大小为150kDa，是由1333个氨基酸组成的多结构蛋白域，包含N端蛋白结构域(HD)、多个同源结构域、螺旋接头(HL)、RAS交换序列(REM)和富含脯氨酸的C端结构域。hSOS1上有2个与RAS蛋白的结合位点，分别是催化位点和变构位点，催化位点结合RAS-GDP复合物上的RAS蛋白促进鸟嘌呤核苷酸交换，变构位点结合RAS-GTP复合物上的RAS蛋白进一步增强催化作用，进而参与并激活RAS家族蛋白的信 号转导。有研究表明，对SOS1的抑制不仅能够对野生型KRAS细胞中的RAS-RAF-MEK-ERK通路产生完全抑制，在突变的KRAS细胞系中，也能导致磷酸-ERK的活性降低50％。因此，对SOS1的抑制也能够降低RAS的活性，从而治疗由RAS基因突变或RAS蛋白过度激活导致的各种癌症，包括胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管上皮癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞性白血病、肝细胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肾癌及肉瘤等。
市场上还未有选择性地针对于SOS1的药物上市，但已经公布了一系列相关专利，其中包括BI公司的WO2018115380A1，WO2019122129A1，Bayer公司的WO2019201848A1，Revolution公司的WO2020180768A1，WO2020180770A1等，目前处于临床试验阶段的药物为BI-1701963。但这些对于抗肿瘤研究是远远不够的，仍有必要研究和开发新的选择性SOS1激酶抑制剂，来解决未满足的医疗需求。
发明内容
针对上述的技术问题，本发明提供一种通式(I)所示的取代的吡啶并嘧啶酮类化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
环A选自C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基或9-10元稠合环；
R
1相同或不同，各自独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR
7、-C(O)R
7、-C(O)OR
7、-NHC(O)R
7、-NHC(O)OR
7、-NR
8R
9、-C(O)NR
8R
9、-CH
2NHC(O)OR
7、-CH
2NR
8R
9或-S(O)
rR
7，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳 基、＝O、-OR
7、-C(O)R
7、-C(O)OR
7、-NHC(O)R
7、-NHC(O)OR
7、-NR
8R
9、-C(O)NR
8R
9、-CH
2NHC(O)OR
7、-CH
2NR
8R
9或-S(O)
rR
7的取代基所取代；
L选自单键或(CR
aR
b)
p；
R
a和R
b各自独立的选自氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基的取代基所取代；
或者，R
a和R
b与它们相连接的原子一起形成一个C
3-C
6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的3-6元杂环基内含有一个或多个N、O或S，并且所述的C
3-C
6环烷基或3-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基的取代基所取代；
R
2选自C
3-C
10环烷基、3-12元杂环基、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基、9-10元稠合环、-OR
A或-NR
BR
C；其中所述的环烷基、杂环基、稠合环、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR
7、-C(O)R
7、-C(O)OR
7、-NHC(O)R
7、-NHC(O)OR
7、-NR
8R
9、-C(O)NR
8R
9、-CH
2NHC(O)OR
7、-CH
2NR
8R
9或-S(O)
rR
7的取代基所取；
R
A选自C
1-C
6烷基、C
3-C
10环烷基、3-10元杂环基、C
6-C
10芳基或5-10元杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR
7、-C(O)R
7、-C(O)OR
7、-NHC(O)R
7、-NHC(O)OR
7、-NR
8R
9、-C(O)NR
8R
9、-CH
2NHC(O)OR
7、-CH
2NR
8R
9或-S(O)
rR
7的取代基所取代；
R
B和R
C各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR
7、-C(O)R
7、-C(O)OR
7、-NHC(O)R
7、-NHC(O)OR
7、-NR
8R
9、-C(O)NR
8R
9、-CH
2NHC(O)OR
7、-CH
2NR
8R
9或-S(O)
rR
7的取代基所取代；
R
3选自卤素、氰基、C
3-C
10环烷基或-OR
7；
R
4选自C
1-C
4烷基、卤素、氰基、烷氧基、C
1-C
4卤代烷基、C
3-C
6环烷基或3-6元杂环基，优选为C
1-C
4烷基或C
3-C
6环烷基；
R
5选自甲基或氘代甲基；
R
6选自氢原子或氘原子；
R
7选自氢原子、烷基、氘代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R
10、-C(O)OR
10、-OC(O)R
10、-NR
11R
12、-C(O)NR
11R
12、-SO
2NR
11R
12或-NR
11C(O)R
12的取代基所 取代；
R
8和R
9各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R
10、-C(O)OR
10、-OC(O)R
10、-NR
11R
12、-C(O)NR
11R
12、-SO
2NR
11R
12或-NR
11C(O)R
12的取代基所取代；
或者，R
8和R
9与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中所述的4～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O)
r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R
10、-C(O)OR
10、-OC(O)R
10、-NR
11R
12、-C(O)NR
11R
12、-SO
2NR
11R
12或-NR
11C(O)R
12的取代基所取代；
R
10、R
11和R
12各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；
r各自独立地选自0、1或2；
p选自1或2；
m选自0、1、2或3。
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：R
1、R
2、R
3、R
4、L和m的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
R
c选自C
1-C
4烷基、氘代C
1-C
4烷基或C
3-C
6环烷基；
R
1、R
2、R
4、L和m的定义如通式(II)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
其中：
环B选自C
3-C
10环烷基、3-12元杂环基、C
6-C
10芳基、5-10元杂芳基；
R
d相同或不同，各自独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR
7、-C(O)R
7、-C(O)OR
7、-NHC(O)R
7、-NHC(O)OR
7、-NR
8R
9、-C(O)NR
8R
9、-CH
2NHC(O)OR
7、-CH
2NR
8R
9或-S(O)
rR
7；
n选自0、1或2；
R
1、R
4、R
7-R
9、R
c、L、r和m的定义如通式(III)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R
1相同或不同，各自独立地选自卤素或卤代烷基，优选选自氟、三氟甲基或二氟甲基。
本发明的优选方案，一种通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
环B选自C
3-C
6环烷基或3-6元杂环基；
R
d选自烷基或卤代烷基。
本发明的优选方案，一种通式(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R
c选自甲基、氘代甲基或环丙基。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R
4为氟、氯、甲基或环丙基。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中L为单键或亚甲基。
本发明的优选方案，一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R
2选自：
在本发明的优选方案中，通式(I)所述的化合物选自：
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
注：如果在画出的结构和给出的该结构的名称之间有差异，则画出的结构将给予更大的权重。
更进一步，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备SOS1抑制剂中的用途。
本发明还提供一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗由SOS1介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由SOS1介导的疾病优选为RAS家族蛋白信号传导通路依赖性相关的癌症、SOS1突变导致的癌症或SOS1突变导致的遗传性疾病；其中所述的由SOS1介导的疾病优选为胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管上皮癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞性白血病、肝细胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肾癌及肉瘤。
本发明进一步提供一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗RAS家族蛋白信号传导通路依赖性相关 的癌症、SOS1突变导致的癌症或SOS1突变导致的遗传性疾病的药物中的用途。
本发明提供一种通式(I)、(II)、(III)或(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管上皮癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞性白血病、肝细胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肾癌及肉瘤的药物中的用途。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C
1-C
20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C
1-C
10烷基，更优选为C
1-C
6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C
3-C
12环烷基，更优选为C
3-C
8环烷基，最优选为C
3-C
6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。环烷基可以是取代或未取代的。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内可以含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、 四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s,4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、(1s,5s)-二环[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r,5r)-二环[3.3.2]癸基。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、多环、稠环、桥环和螺环。
“单环杂环基”的实例包括但不限于吗啉基、氧杂环丁烷基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代-硫代吗啉基、哌啶基、2-氧代-哌啶基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷基、哌嗪-2-酮基、哌嗪基、六氢嘧啶基、
单环杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内可以含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)
n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1,7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基、5-氧杂螺[2.4]庚基、
螺杂环基可以是取代或未取代的。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)
n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1,4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)
n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。“桥杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基、2-氮杂二环[3.3.2]癸基、
桥杂环基可以是取代或未取代的。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括单环或双环的芳基，比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C
6-C
10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或8至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四氮唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊 烯基，苯并噻吩基、苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基、苯并异噁唑基、吡啶酮基、
杂芳基可以是取代或未取代的。
“稠合环”是指两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但至少一个环不具有完全共轭的π电子的芳香系统，同时，至少一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中0个、一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)
n(其中n选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。稠合环优选包括双环或三环的稠合环，其中双环稠合环优选为芳基或杂芳基与单环杂环基或单环环烷基的稠合环。优选为7至14元，更优选为8至10元。“稠合环”的实施例包括但不限于：
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C
1-C
6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“羟基烷基”指羟基取代的烷基。
“卤代烷基”指卤素取代的烷基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“氨基”指-NH
2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO
2。
“苄基”指-CH
2-苯基。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“离去基团(leaving group)”，或称离去基，在化学反应中从一较大分子中脱离的原子或官能基，是亲核取代反应与消除反应中应用的术语。在亲核取代反应中，被亲核试剂进攻的反应物称为底物(substrate)，而从底物分子中带着一对电子断裂出去的原子或原子团称为离去基团。易接受电子、承受负电荷能力强的基团是好的离去基团。当离去基团共轭酸的pKa越小，离去基团越容易从其他分子中脱离。原因是因为当其共轭酸的pKa越小，相应离去基团不需和其他原子结合，以阴离子(或电中性离去基团)的形式存在的趋势也就增强。常见的离去基团包括但不限于卤素、甲磺酰基、-OTs或-OH。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个取代基所取代。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。通式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种通式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐的制备方法，所述方法包括：
通式(IA)化合物和通式(IB)化合物反应，得到通式(IC)化合物；通式(IC)化合物在加热条件下，进行分子内环化反应，得到通式(I)化合物；
其中：环A、R
1～R
4和m定义如通式(I)中所述。
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。
1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。
1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于上海皓鸿生物医药科技有限公司，上海韶远试剂有限公司，上海毕得医药科技有限公司，萨恩化学技术(上海)有限公司和上海凌凯医药科技有限公司等。
CD
3OD：氘代甲醇。
CDCl
3：氘代氯仿。
DMSO-d
6：氘代二甲基亚砜。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用硅胶柱层析洗脱剂体系和薄层色谱法；其中洗脱剂体系选自：A：石油醚和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：二氯甲烷和乙酸乙酯体系；其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行调节，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并 [4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
第一步
2,4,6-三氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶
室温下，将2,4,6-三氯嘧啶-5-甲醛1a(10g,47.30mmol)、对甲苯磺酸(246.37mg,4.73mmol)和甲苯(25mL)，加入乙二醇(8.81g,141.89mmol)，加热至回流搅拌4小时。将反应液降温到室温，加入乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸钠水溶液(30mL)，分层，有机相再用水溶液(20mL)洗涤，水相用乙酸乙酯(20mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2,4,6-三氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶1b(9.3g,36.4mmol)，产率：76.96％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):255.0[M+1]
第二步
2-(2,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯
将乙酸乙酯(2.81g,31.86mmol)和四氢呋喃(75mL)的混合溶液，降温到零下78℃反应，氩气球保护，加入二异丙基氨基锂(2M,28.96mL)，搅拌30分钟后，缓慢滴加2,4,6-三氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶1b(7.4g,28.96mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，升至室温搅拌0.5小时。向反应液中缓慢滴加冰水(50mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并两次的有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-(2,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯1c(8.8g,28.65mmol)，产率：98.92％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):307.0[M+1]
第三步
(R)-2-(2-氯-6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯
室温下，将(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙-1-胺1d(1.47g,6.51mmol)、2-(2,6-二氯-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯1c(2.0g,6.51mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.68g,13.02mmol)加到二甲基亚砜中(10mL)，室温反应16小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(40mL)和水(30mL)萃取，水相再用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用快速硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到产物(R)-2-(2-氯-6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯1e(1.3g,2.83mmol)，产率：43.41％。
MS m/z(ESI):460.0[M+1]
第四步
2-(2-氯-6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶-4-基)丙酸乙酯
室温下，将(R)-2-(2-氯-6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯1e(200mg,434.93μmol)加到四氢呋喃(4mL)，冰水浴降温到0℃，加入双(三甲基硅基)氨基锂(1M,521.91μL)，搅拌30分钟，滴加碘甲烷(123.47mg,869.86μmol)，升至室温搅拌1小时。反应结束后，向反应液中滴加饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL)搅拌分层，有机相再用饱和食盐水(15mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到的残留物用快速硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到产物2-(2-氯-6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶-4-基)丙酸乙酯1f(150mg,316.54μmol)，产率：72.78％。
MS m/z(ESI):474.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.63-7.52(m,3H),7.38-7.10(m,2H),6.02-6.01(m,1H).5.51-5.44(m,1H),4.23-4.17(m,3H),4.08-3.98(m,4H),1.53-1.51(m,3H),1.29-1.25(m,3H),1.13-1.06(m,3H).
第五步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸乙酯
室温下，将2-(2-氯-6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶-4-基)丙酸乙酯1f(150mg,316.54μmol)加到甲醇中(5mL)，加入三乙烯二胺(3.55mg,31.65μmol)和N,N-二异丙基乙胺(122.73mg,949.62μmol)，加热到65℃，搅拌16小时。反应结束后，反应液冷却到室温，减压浓缩，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸乙酯1g(148mg,315.26μmol)，产率：99.60％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):470.0[M+1]
第六步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸锂
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸乙酯1g(148mg,315.26μmol)加到5mL的混合溶液中(水：四氢呋喃：甲醇＝2:2:1)，加入氢氧化锂一水合物(26.46mg,630.52μmol)，室温搅拌1小时。反应结束后，减压浓缩，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸锂1h(140mg,312.97μmol)，产率：99.27％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):442.1[M-5]
第七步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸锂1h(140mg,312.97μmol)、四氢-2H-吡喃-4-胺1i(47.48mg,469.45μmol)、三乙胺(95.01mg,938.90μmol)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(178.50mg,469.45μmol)依次加入二甲基亚砜(5mL)，室温下搅拌1小时。反应完全，加入水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺1j(140mg,266.90μmol)，产率：85.28％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):525.0[M+1]
第八步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲 氧基嘧啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺1j(140mg,266.90μmol)加到异丙醇(3mL)和盐酸溶液中(5M,0.5mL)，加热到50℃，反应1小时。反应完全，用稀氨水将反应液调节至中性，用二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮1(52.23mg,109.55μmol)产率：41.04％。
MS m/z(ESI):463.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.99(s,1H),8.81(d,J＝4.0Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.11(m,2H),5.70-5.63(m,1H),5.28-5.20(m,1H),4.09-4.05(m,2H),3.76(s,3H),3.57-3.51(m,2H),2.11(s,3H),2.07-2.04(m,2H),1.80-1.78(m,2H),1.59(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例2
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-甲氧基-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
第一步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(1-(二氟甲基)环丙基)丙酰胺
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸锂1h(120mg,268.26μmol)加入二甲基亚砜中(5mL)，再加入1-(二氟甲基)环丙烷-1-胺盐酸盐2a(43.13mg,300.45μmol,根据专利WO2019122129自制而得)，三乙胺(81.43mg,804.77μmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(153.00mg,402.38μmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液中加入水(20mL)，水 相再用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(1-(二氟甲基)环丙基)丙酰胺2b(100mg,188.51μmol)，产率：70.27％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):531.0[M+1]
第二步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-甲氧基-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(1-(二氟甲基)环丙基)丙酰胺2b(120mg,226.21μmol)加到异丙醇(3mL)和稀盐酸中(5M,600.00μL)，加热到50℃，反应1小时。反应结束后，用稀氨水将反应液调节至中性，以二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-甲氧基-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮2(45.50mg,87.42μmol)，产率：38.65％。
MS m/z(ESI):469.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.03(s,1H),8.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.11(m,2H),6.37(t,J＝56.0Hz,1H),5.70-5.63(m,1H),3.77(s,3H),2.09(s,3H),1.58(d,J＝8.0Hz,3H),1.51-1.31(m,4H).
实施例3
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
第一步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)丙酰胺
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸锂1h(120mg,268.26μmol)加入二甲基亚砜中(5mL)，再加入1-甲基环丙烷-1-胺盐酸盐3a(43.29mg,402.38μmol)，三乙胺(81.43mg,804.77μmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(153.00mg,402.38μmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液中加入水(20mL)，水相再用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)丙酰胺3b(125mg,252.78μmol)，产率：94.23％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):495.0[M+1]
第二步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(1-甲基环丙基)丙酰胺3b(110mg,222.44μmol)加到异丙醇(3mL)和稀盐酸中(5M,600.00μL)，加热到50℃，反应1小时。反应结束后，用稀氨水将反应液调节至中性，以二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮3(49.00mg,109.91μmol)，产率：49.41％。
MS m/z(ESI):433.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.08(s,1H),8.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.11(m,2H),5.69-5.62(m,1H),3.75(s,3H),2.08(s,3H),1.58(d,J＝8.0Hz,3H),1.52(s,3H),1.14-1.03(m,4H).
实施例4
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
第一步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)丙酰胺
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸锂1h(125mg,279.43μmol)加入二甲基亚砜中(5mL)，再加入3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-胺盐酸盐4a(465.02mg,419.15μmol,根据专利WO2019122129自制而得)，三乙胺(84.83mg,838.30μmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(159.37mg,419.15μmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液中加入水(20mL)，水相再用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)丙酰胺4b(20mg,34.57μmol)，产率：12.37％。
MS m/z(ESI):578.9[M+1]
第二步
4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)丙酰胺4b(20mg,34.57μmol)加到异丙醇(3mL)和稀盐酸中(5M,600.00μL)，加热到50℃，反应1小时。反应结束后，用稀氨水将反应液调节至中性，以二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到4-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮4(2.40mg,4.18μmol)，产率：12.1％。
MS m/z(ESI):516.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.19-9.17(m,1H),8.83(s,1H),7.67-7.63(m,1H),7.55-7.52(m,1H),7.38-7.11(m,1H),7.35-7.30(m,1H),5.74-5.67(m,1H),4.16-4.13(m,1H),4.00-3.91(m,2H),3.77(s,3H),3.11-3.08(m,1H),2.93-2.88(m,1H),2.07-1.99(m,4H),1.61(d,J＝4.0Hz,3H).
实施例5
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
第一步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸锂1h(250mg,558.87μmol)加入二甲基亚砜中(5mL)，再加入4-甲基四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐5a(127.11mg,838.30μmol)，三乙胺(169.66mg,1.68mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(318.75mg,838.30μmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液中加入水(20mL)，水相再用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺5b(200mg,371.36μmol)，产率：66.45％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):539.2[M+1]
第二步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺5b(180mg,334.23μmol)和对甲苯磺酸(287.77mg,1.67mmol)加到丙酮中(3mL)，加热至回流，反应1小时。反应结束后，用 碳酸氢钠水溶液将反应液调节至中性，以乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮5(65mg,136.27μmol)，产率：40.77％。
MS m/z(ESI):477.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.81(d,J＝7.0Hz,1H),8.66(s,1H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),7.53(t,J＝7.0Hz,1H),7.38-7.29(m,1H),7.17(t,J＝54.3Hz,1H),5.71(t,J＝7.0Hz,1H),3.80-3.73(m,2H),3.76(s,3H),3.72-3.65(m,2H),2.53-2.46(m,2H),2.35-2.23(m,2H),2.07(s,3H),1.77(s,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例6
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-吗啉吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
第一步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-吗啉代丙酰胺
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸锂1h(57mg,127.42μmol)加到二甲基亚砜中(3mL)，再加入吗啉-4-胺6a(19.52mg,191.13μmol)，三乙胺(38.68mg,382.27μmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(72.67mg,191.13μmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液中加入水(20mL)，水相再用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得 到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-吗啉代丙酰胺6b(40mg,76.12μmol)，产率：59.73％。
MS m/z(ESI):526.2[M+1]
第二步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-吗啉吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-吗啉代丙酰胺6b(40mg,76.12μmol)加到异丙醇(3mL)和稀盐酸中(5M,600.00μL)，加热到50℃，反应1小时。反应结束后，用稀氨水将反应液调节至中性，以二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-吗啉吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮6(16.56mg,35.37μmol)，产率：46.48％。
MS m/z(ESI):464.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.09(s,1H),8.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.10(m,2H),5.70-5.63(m,1H),3.85-3.69(m,7H),2.49-2.45(m,4H),2.08(s,3H),1.55(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例7
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-6-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
第一步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)丙酰胺
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸锂1h(95mg,212.37μmol)加到二甲基亚砜中(4mL)，再加入(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺7a(57.87mg,318.55μmol，根据专利WO2011026904自制而得)，三乙胺(64.47mg,637.11μmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(121.12mg,318.55μmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液中加入水(20mL)，水相再用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)丙酰胺7b(90mg,158.29μmol)，产率：74.53％，未经纯化，直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):569.0[M+1]
第二步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-6-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)丙酰胺7b(90mg,158.29μmol)加到异丙醇(3mL)和稀盐酸中(5M,600.00μL)，加热到50℃，反应1小时。反应结束后，用稀氨水将反应液调节至中性，以二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-6-((4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮7(29.21mg,56.52μmol)，产率：35.70％。
MS m/z(ESI):507.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.79(s,1H),8.76(d,J＝4.0Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.10(m,2H),5.70-5.63(m,1H),4.29-4.16(m,2H),3.77(s,3H),3.69-3.64(m,2H),3.53-3.47(m,2H),3.29(s,3H),2.09(s,3H),1.62-1.51(m,7H).
实施例8
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(吡啶-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
第一步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(吡啶-4-基)丙酰胺
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸锂1h(140mg,312.97μmol)加到二甲基亚砜中(4mL)，再加入吡啶-4-胺8a(61.30mg,469.45μmo)，三乙胺(95.01mg,938.90μmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(178.50mg,469.45μmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液中加入水(20mL)，水相再用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(吡啶-4-基)丙酰胺8b(80mg,154.59μmol)，产率：49.4％。
MS m/z(ESI):518.0[M+1]
第二步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(吡啶-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(吡啶-4-基)丙酰胺8b(80mg,154.59μmol)加到异丙醇(3mL)和稀盐酸中(5M,600.00μL)，加热到50℃，反应1小时。反应结束后，用稀氨水将反应液调节至中性，以二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(吡啶-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮8(13.02mg,26.59μmol)，产率：17.20％。MS m/z(ESI):456.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.06(s,1H),8.82(d,J＝8.0Hz,2H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.10(m,2H),5.70-5.63(m,1H),3.81(s,3H),2.14(s,3H),1.53(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例9
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
第一步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸锂1h(140mg,312.97μmol)加到二甲基亚砜中(4mL)，4-甲氧基苯胺9a(57.81mg,469.45μmol)，三乙胺(95.01mg,938.90μmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(178.50mg,469.45μmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液中加入水(20mL)，水相再用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相再用饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺9b(95mg,173.82μmol)，产率：55.54％。
MS m/z(ESI):547.0[M+1]
第二步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺9b(95mg,173.82μmol)加到异丙醇(3mL)和稀盐酸中(5M,600.00μL)，加热到50℃，反应1小时。反应结束后，用稀氨水将反应液调节至中性，以二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2- 甲氧基-6-(4-甲氧基苯基)-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮9(26.11mg,52.28μmol)，产率：30.08％。
MS m/z(ESI):484.9[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.06(s,1H),8.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.37-7.24(m,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),5.69-5.62(m,1H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),2.12(s,3H),1.51(d,J＝4.0Hz,3H)
实施例10
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
第一步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(吡啶-3-基)丙酰胺
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸锂1h(150mg,335.32μmol)加到二甲基亚砜(4mL)中，依次加入吡啶-3-胺10a(63.12mg,670.64μmol)，三乙胺(95.01mg,938.90μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(191.25mg,502.98μmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(吡啶-3-基)丙酰胺10b(150mg,289.86μmol)，产率：86.44％。
MS m/z(ESI):518.0[M+1]
第二步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(吡啶-3-基)丙酰胺10b(150mg,289.86μmol)加到异丙醇(3mL)和稀盐酸(5M,600.00μL)的混合溶剂中，加热到50℃，反应1小时。反应结束后，用稀氨水将反应液调节至中性，以二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(吡啶-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮10(7.48mg,14.78μmol)，产率：5.10％。
MS m/z(ESI):456.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.06(s,1H),8.82(d,J＝8.0Hz,2H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.10(m,2H),5.70-5.63(m,1H),3.81(s,3H),2.14(s,3H),1.53(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例11
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲氧基-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
第一步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)丙酰胺
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸1h(150mg,335.32μmol)加到二甲基亚砜(4mL)中，依次加入3-氟吡啶-4-胺11a(75.18mg,670.64μmol)，三乙胺(95.01mg,938.90μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮 唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(191.25mg,502.98μmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)丙酰胺11b(150mg,280.12μmol)，产率：83.54％。
MS m/z(ESI):536.0[M+1]
第二步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲氧基-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(3-氟吡啶-4-基)丙酰胺11b(150mg,280.12μmol)加到异丙醇(3mL)和稀盐酸(5M,600.00μL)的混合溶剂中，加热到50℃，反应1小时。反应结束后，用稀氨水将反应液调节至中性，以二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(3-氟吡啶-4-基)-2-甲氧基-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮11(24mg,50.69μmol,)，产率：18.10％。
MS m/z(ESI):474.0[M+1]
实施例12
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
第一步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(3-甲基吡啶-4-基)丙酰胺
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸锂1h(140mg,312.97μmol)加入二甲基亚砜(4mL)中，依次加入3-甲基吡啶-4-胺12a(72.52mg,670.64μmol)，三乙胺(95.01mg,938.90μmol,121.40μL)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(178.50mg,469.45μmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(3-甲基吡啶-4-基)丙酰胺12b(150mg,1282.21μmol)，产率：84.16％。
MS m/z(ESI):532.0[M+1]
第二步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(3-甲基吡啶-4-基)丙酰胺12b(80mg,154.59μmol)加到异丙醇(3mL)和稀盐酸(5M,600.00μL)的混合溶剂中，加热到50℃，反应1小时。反应结束后，用稀氨水将反应液调节至中性，以二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(3-甲基吡啶-4-基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮12(30mg,63.90μmol)，产率：22.64％。
MS m/z(ESI):470.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.06(s,1H),8.82(d,J＝8.0Hz,2H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.10(m,2H),5.70-5.63(m,1H),3.81(s,3H),2.14(s,3H),1.53(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例13
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-氟-2-甲氧基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
第一步
(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)乙酸乙酯
室温下，于100mL的单口圆底烧瓶中加入(R)-2-(2-氯-6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯1e(459mg,998.16μmol)、甲醇(10mL)、三乙烯二胺(111.96mg,998.16μmol)和N,N-二异丙基乙胺(387.01mg,2.99mmol,494.26μL)，加热到65℃搅拌16小时。反应液冷却到室温，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)乙酸乙酯13a(410mg,900.25μmol)，产率：90.19％。
MS m/z(ESI):455.9[M+1]
第二步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氟乙酸乙酯
0℃下，将氢化钠(47.12mg,1.09mmol,60％油分散)加入到(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)乙酸乙酯13a(330mg,724.60μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中，0℃搅拌10分钟，加入N-(苯磺酰基)-N-氟-苯磺酰胺(342.74mg,1.09mmol)，室温搅拌2小时。LC-MS显示反应完全，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL),萃取分层，水相再用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氟乙酸乙酯13b(290mg,612.57μmol)，产率：84.54％。
MS m/z(ESI):474.1[M+1]
第三步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氟乙酸锂
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氟乙酸乙酯13b(35mg,73.93μmol)加到水、四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中(5mL,V:V:V＝2:2:1)，加入氢氧化锂一水合物(17.71mg,739.31μmol)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氟乙酸锂13c(32mg,71.85μmol)，产率：97.19％。
MS m/z(ESI):445.9[M-5]
第四步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氟-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氟乙酸锂13c(15mg,32.10μmol)加入二甲基亚砜(1mL)中，依次加入1-甲基环丙烷-1-胺盐酸盐3a(5.18mg,48.14μmol)，三乙胺(12.44mg,96.29μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(18.31mg,48.14μmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氟-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺13d(13mg,26.08μmol)，产率：81.26％。
MS m/z(ESI):499.0[M+1]
第五步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-氟-2-甲氧基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氟-N-(1-甲基环丙基)乙酰胺13d(10mg,20.06μmol)加到异丙醇(2mL)和稀盐酸(5M,400.00μL)的混合溶剂中，加热到50℃，反应1小时。反应结束后，用稀氨水将反应液调节至中性，以二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-8-氟-2-甲氧基-6-(1-甲基环丙基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮13(4.5mg,8.72μmol)，产率：43.48％。
MS m/z(ESI):436.9[M+1]
实施例14
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
第一步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-氟乙酰胺
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-氟乙酸锂13c(29mg,64.19μmol)加入二甲基亚砜(5mL)中，依次加入1-(二氟甲基)环丙烷-1-胺盐酸盐2a(27.65mg,192.58μmol)，三乙胺(19.45mg,192.57μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(36.61mg,96.29μmo)，室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液中加入水(20mL)，水相再用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：A体系)得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-氟乙酰胺14a(11mg,20.58μmol)，产率：32.06％。
MS m/z(ESI):535.2[M+1]
第二步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(1-(二氟甲基)环丙基)-2-氟乙酰胺14a(15mg,28.07μmol)加到异丙醇(3mL)和稀盐酸(5M,400.00μL)的混合溶剂中，加热到50℃，反应1小时。反应结束后，用稀氨水将反应液调节至中性，以二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2- 氟苯基)乙基)氨基)-6-(1-(二氟甲基)环丙基)-8-氟-2-甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮14(6mg,12.16μmol)，产率：43.31％。
MS m/z(ESI):473.1[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.18(d,J＝8.0Hz,1H),9.06(s,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(t,J＝56.0Hz,1H),6.32(t,J＝56.0Hz,1H),5.68(t,J＝8.0Hz,1H),3.78(s,3H),1.62(d,J＝8.0Hz,3H),1.55-1.40(m,4H).
实施例15
(R)-8-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-6-吗啉代吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
第一步
lithium
(R)-2-(6-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-methoxypyrimidin-4-yl)acetate
(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)乙酸锂
室温下，将(R)-2-(2-氯-6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯1e(148mg,315.26μmol)加入水、四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中(5mL,V:V:V＝2:2:1)，加入氢氧化锂一水合物(26.46mg,630.52μmol)，室温搅拌1小时。LC-MS显示反应完全，将反应液减压浓缩，得到(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)乙酸锂15a(140mg,312.97μmol)，产率99.27％。
MS m/z(ESI):428.1[M+1]
第二步
(R)-2-(6-((1-(3-(difluoromethyl)-2-fluorophenyl)ethyl)amino)-5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-methoxypyrimidin-4-yl)-N-morpholinoacetamide
(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-吗啉代乙酰胺
室温下，将(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)乙酸锂15a(57mg,127.42μmol)加到二甲基亚砜(3mL)中，依次加入吗啉-4-胺6a(19.52mg,191.13μmol)，三乙胺(38.68mg,382.27μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(72.67mg,191.13μmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-吗啉代乙酰胺15b(40mg,76.12μmol)，产率：59.73％。
MS m/z(ESI):512.2[M+1]
第三步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-6-吗啉代吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
室温下，将(R)-2-(6-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-吗啉代乙酰胺15b(40mg,76.12μmol)加到异丙醇(3mL)和稀盐酸(5M,600.00μL)的混合溶剂中，加热到50℃，反应1小时。反应结束后，用稀氨水将反应液调节至中性，以二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-6-吗啉代吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮15c(16.56mg,35.37μmol)，产率：46.48％。MS m/z(ESI):450.0[M+1]
第四步
(R)-8-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-6-吗啉代吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
将N-氯代丁二酰亚胺(9.05mg,67.75μmol)慢慢加入到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-6-吗啉代吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮15c(29mg,64.53μmol)的乙腈(2mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物通过薄层色谱制备(洗脱剂： A体系)得到(R)-8-氯-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-6-吗啉代吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮15(19mg,39.25μmol)，产率：57.10％。
MS m/z(ESI):484.1[M+1]
1HNMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.27(s,1H),9.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(t,J＝8.0Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(t,J＝56.0Hz,1H),5.68(t,J＝8.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.80-3.64(m,4H),3.44-3.40(m,4H),1.57(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例16
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
第一步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸锂1h(100mg,223.55μmol)加到二甲基亚砜(4mL)中，再加入1H-咪唑-1-胺16a(37.2mg,447μmol)，三乙胺(95.01mg,938.90μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(170.00mg,447.09μmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺16b(100mg,197.44μmol)，产率：88.32％。
MS m/z(ESI):507.2[M+1]
第二步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺16b(100mg,197.44μmol)加到异丙醇(3mL)和稀盐酸(5M,600.00μL)的混合溶剂中，加热到50℃，反应1小时。反应结束后，用稀氨水将反应液调节至中性，以二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-6-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基-8-甲基吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮16(10mg,22.50μmol)，产率：10.41％。
MS m/z(ESI):445.1[M+1]
实施例17
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
第一步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酰胺
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸锂1h(100mg,223.55μmol)加到二甲基亚砜(4mL)中，依次加入1-甲基-1H-吡唑-4-胺17a(37.2mg,447μmol)，三乙胺(95.01mg,938.90μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮 唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(170.00mg,447.09μmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酰胺17b(100mg,192.12μmol)，产率：88.02％。
MS m/z(ESI):521.2[M+1]
第二步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙酰胺17b(100mg,192.12μmol)加到异丙醇(3mL)和稀盐酸(5M,600.00μL)的混合溶剂中，加热到50℃，反应1小时。反应结束后，用稀氨水将反应液调节至中性，以二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮17(2.0mg,3.92μmol)，产率：2.04％。
MS m/z(ESI):459.1[M+1]
实施例18
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(哒嗪-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
第一步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4- 基)-N-(哒嗪-4-基)丙酰胺
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸锂1h(100mg,223.55μmol)加到二甲基亚砜(4mL)中，加入哒嗪-4-胺18a(37.2mg,447μmol)，三乙胺(95.01mg,938.90μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(170.00mg,447.09μmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(哒嗪-4-基)丙酰胺18b(100mg,192.12μmol)，产率：88.02％。
MS m/z(ESI):519.0[M+1]
第二步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(哒嗪-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(哒嗪-4-基)丙酰胺18b(100mg,192.12μmol)加到异丙醇(3mL)和稀盐酸(5M,600.00μL)的混合溶剂中，加热到50℃，反应1小时。反应结束后，用稀氨水将反应液调节至中性，以二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(哒嗪-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮18(2.76mg,5.62μmol)，产率：2.92％。
MS m/z(ESI):456.9[M+1]
实施例19
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(嘧啶-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
第一步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(嘧啶-4-基)丙酰胺
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸锂1h(100mg,223.55μmol)加到二甲基亚砜(4mL)中，依次加入嘧啶-4-胺19a(37.2mg,447μmol)，三乙胺(95.01mg,938.90μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(170.00mg,447.09μmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(嘧啶-4-基)丙酰胺19b(100mg,192.12μmol)，产率：88.02％。
MS m/z(ESI):519.0[M+1]
第二步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(嘧啶-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-N-(嘧啶-4-基)丙酰胺19b(50mg,96.43μmol)加到异丙醇(3mL)和稀盐酸(5M,600.00μL)的混合溶剂中，加热到50℃，反应1小时。反应结束后，用稀氨水将反应液调节至中性，以二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-甲氧基-8-甲基-6-(嘧啶-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮19(15mg,26.78μmol)，产率：27.77％。
MS m/z(ESI):457.0[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.58(d,J＝2.5Hz,1H),9.54(d,J＝5.6Hz,1H),9.16(s,1H),8.85(d,J＝7.1Hz,1H),8.09(dd,J＝5.6,2.6Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(s,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(s,1H),5.68(q,J＝7.1Hz,1H),3.82(s,3H),2.15(s,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例20
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-(甲氧基-d
3)-8-甲基-6-吗啉代吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
第一步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-(甲氧基-d
3)嘧啶-4-基)丙酸乙酯
室温下，向100mL的单口圆底烧瓶中依次加入2-(2-氯-6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)嘧啶-4-基)丙酸乙酯1f(0.24g,506.47μmol)、氘代甲醇(1mL)、三乙烯二胺(3.55mg,31.65μmol)和N,N-二异丙基乙胺(196.37mg,1.52mmol,250.79μL)，加热到65℃搅拌16小时。反应液冷却到室温，减压浓缩,得到的残留物用硅胶柱层析法分离纯化(洗脱剂：A体系)，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-(甲氧基-d
3)嘧啶-4-基)丙酸乙酯20a(120mg,253.98μmol)，产率50.15％。
MS m/z(ESI):474.2[M+1]
第二步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-(甲氧基-d
3)嘧啶-4-
基)丙酸锂
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-(甲氧基-d
3)嘧啶-4-基)丙酸乙酯20a(148mg,315.26μmol)加入水、四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中(5mL,V:V:V＝2:2:1)，加入氢氧化锂一水合物(26.46mg,630.52μmol)，室温搅拌1小时。LC-MS显示反应完全，减压浓缩，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-(甲氧基-d
3)嘧啶-4-基)丙酸锂20b(140mg,312.97μmol)，产率99.27％。
MS m/z(ESI):445.1[M+1]
第三步
2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-(甲氧基-d
3)嘧啶-4-基)-N-吗啉代丙酰胺
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-(甲氧基-d
3)嘧啶-4-基)丙酸锂20b(57mg,127.42μmol)加到二甲基亚砜(3mL)中，依次加入吗啉-4-胺6a(19.52mg,191.13μmol)，三乙胺(38.68mg,382.27μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(72.67mg,191.13μmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后，反应液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-(甲氧基-d
3)嘧啶-4-基)-N-吗啉代丙酰胺20c(40mg,76.12μmol)，产率：59.73％。
MS m/z(ESI):451.2[M+1]
第四步
(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-(甲氧基-d
3)-8-甲基-6-吗啉代吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮
室温下，将2-(6-(((R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-5-(1,3-二氧戊环-2-基)-2-(甲氧基-d
3)嘧啶-4-基)-N-吗啉代丙酰胺20c(110mg,208.12μmol)加到异丙醇(3mL)和稀盐酸(5M,600.00μL)的混合溶剂中，加热到50℃，反应1小时。反应结束后，用稀氨水将反应液调节至中性，以二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的残留物通过薄层色谱制备(洗脱剂：B体系)，得到(R)-4-((1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)氨基)-2-(甲氧基-d
3)-8-甲基-6-吗啉代吡啶并[4,3-d]嘧啶-7(6H)-酮20(45mg,95.02μmol)，产率：45.66％。
MS m/z(ESI):467.2[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.09(s,1H),8.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.37-7.10(m,2H),5.70-5.63(m,1H),3.85-3.69(m,6H),2.54(m,2H),2.08(s,3H),1.55(d,J＝8.0Hz，3H).
生物学评价
测试例1、本发明化合物阻断SOS1与KRAS G12C蛋白结合的测试
以下方法用于测定本发明化合物在体外条件下阻断SOS1与KRAS G12C蛋白相互作用的能力。本方法使用Cisbio公司的KRAS-G12C/SOS1 BINDING ASSAY KITS试剂盒(货号63ADK000CB16PEG)，详细实验操作可参考试剂盒说明书。
将实验流程简述如下：使用diluent buffer(货号62DLBDDF)配置Tag1-SOS1和Tag2-KRAS-G12C蛋白为5X的工作液浓度备用。受试化合物溶解于DMSO中制备为10mM贮存液，随后使用diluent buffer进行稀释备用。首先向孔中加入2μL受试化合物(反应体系终浓度为10000nM-0.1nM)，随后加入4μL Tag1-SOS15X的工作液和4μL Tag2-KRAS-G12C 5X的工作液，离心并混匀，静置15分钟；随后加入10μL预混匀的anti-Tag1-Tb
3+和anti-Tag2-XL665，室温下孵育2小时；最后使用酶标仪以TF-FRET模式上测定在304nM的激发波长下，各孔发射波长为620nM和665nM的荧光强度，并计算各孔665/620的荧光强度比值。通过与对照组(0.1％DMSO)的荧光强度比值进行比较，计算受试化合物在各浓度下的百分比抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件以受试化合物浓度对数值-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物的IC
50值，结果见下表1。
表1本发明化合物阻断SOS1与KRAS G12C蛋白结合的活性表
结论：本发明化合物对于SOS1与KRAS G12C蛋白相互作用具有较强的阻断作用，IC
50<200nM，优选的化合物IC
50<100nM。
测试例2、本发明化合物对OCI-AML5细胞增殖抑制测定
以下方法用于测定本发明化合物对OCI-AML5细胞增殖的影响。OCI-AML5细胞(含有SOS1N233Y突变)购于南京科佰生物科技有限公司，培养于含10％胎牛血清、100U青霉素和100μg/mL链霉素的MEMα培养基中。细胞活力通过
Luminescent Cell Viability Assay试剂盒(Promega，货号G7573)进行测定。
实验方法按照试剂盒说明书的步骤操作，简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中 制备为10mM贮存液，随后以培养基进行稀释，配制成测试样品，化合物的终浓度范围在10000nM-0.15nM。将处于对数生长期的细胞以1000个细胞每孔的密度接种至96孔细胞培养板中，在37℃，5％CO
2培养箱中培养过夜，随后加入受试化合物后继续培养120小时。培养结束后，向每孔加入50uL体积的CellTiter-Glo检测液，震荡5分钟后静置10分钟，随后在酶标仪上使用Luminescence模式读取样品各孔发光值。通过与对照组(0.3％DMSO)的数值进行比较计算化合物在各浓度点的百分比抑制率，之后在GraphPad Prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物抑制细胞增殖的IC
50值，结果见下表2。
表2本发明化合物对OCI-AML5细胞增殖抑制活性表
结论：本发明化合物对OCI-AML5细胞增殖具有较好的抑制作用。
测试例3、本发明化合物对DLD-1细胞中p-ERK1/2抑制活性的测定
以下方法用于测定本发明化合物对DLD-1细胞中p-ERK1/2抑制活性。本方法使用Cisbio公司的Advanced phospho-ERK1/2(Thr202/tyr204)试剂盒(货号64AERPEH)，详细实验操作可参考试剂盒说明书。DLD-1细胞(含有KRAS G13D突变)购于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心。
将实验流程简述如下：DLD-1细胞培养于含10％胎牛血清、100U青霉素，100μg/mL链霉素和1mM Sodium Pyruvate的RPMI 1640完全培养基中。DLD-1细胞按每孔30000个铺于96孔板中，培养基为完全培养基，在37℃，5％CO
2培养箱内培养过夜。将受试化合物溶解于DMSO中制备为10mM贮存液，随后使用RPMI 1640基础培养基进行稀释，每孔加入90uL含对应浓度受试化合物的RPMI 1640基础培养基，受试化合物在反应体系中的终浓度范围为10000nM-0.15nM，置于细胞培养箱培养3小时40分钟。随后加入10uL用RPMI 1640基础培养基配制的hEGF(购自Roche，货号11376454001)，使其终浓度为5nM，置于培养箱培养20分钟。弃去细胞上清，使用冰浴的PBS清洗细胞，之后每孔加入45μl的1×cell phospho/total protein lysis buffer(Advanced phospho-ERK1/2试剂盒组分)进行裂解，96孔板置于冰上裂解半小时，随后参照Advanced phospho-ERK1/2(Thr202/tyr204)试剂盒说明书检测裂解液。最后在酶标仪以TF-FRET模式上测定在304nM的激发波长下，各孔发射波长为620nM和665nM的荧光强度，并计算各孔665/620的荧光强度比值。通过与对照组(0.1％DMSO)的荧光强度比值进行比较，计算受试化合物在各浓度下的百分比抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件以受试化合物浓度对数值-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物的IC
50值，结果见下表3。
表3本发明化合物对DLD-1细胞中p-ERK1/2抑制活性表
| 化合物编号 | IC 50(nM) |
| DLD-1细胞p-ERK1/2抑制 | |
| 2 | 102.4 |
| 6 | 108.1 |
结论：本发明化合物对DLD-1细胞ERK磷酸化具有较好的抑制作用。
测试例4、本发明化合物对NCI-H358细胞增殖抑制测定
以下方法用于测定本发明化合物对NCI-H358细胞在三维(3D)非锚定条件下细胞增殖的影响。NCI-H358细胞(含有KRAS G12C突变)购于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心，培养于含10％胎牛血清、100U青霉素，100μg/mL链霉素和1mM Sodium Pyruvate的RPMI 1640培养基中。细胞活力通过
3D Cell Viability Assay试剂盒(Promega，货号G9683)进行测定。
实验方法按照试剂盒说明书的步骤操作，简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为10mM贮存液，随后以培养基进行稀释，配制成测试样品，化合物的终浓度范围在10000nM-0.15nM。将处于对数生长期的细胞以2000个细胞每孔的密度接种至超低吸附384孔细胞培养板(PerkinElmer,#3830)中，，并加入受试化合物后继续培养120小时。培养结束后，向每孔加入30uL体积的CellTiter-Glo 3D检测液，震荡30分钟后静置120分钟，随后在酶标仪上使用Luminescence模式读取样品各孔发光值。通过与对照组(0.1％DMSO)的数值进行比较计算化合物在各浓度点的百分比抑制率，之后在GraphPad Prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，获得化合物抑制细胞增殖的IC
50值，结果见下表4。
表4本发明化合物对NCI-H358细胞增殖抑制活性表
结论：本发明化合物对H358细胞增殖具有较好的抑制作用。
测试例5、本发明化合物ICR小鼠药代动力学研究
1、实验目的
以ICR小鼠为受试动物，采用LC-MS/MS法测定小鼠静脉注射或灌胃给予本发明化合物，测定其不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在小鼠体内的药代动力学特征。
2、实验方案
2.1实验药品与动物
实施例6化合物；
ICR小鼠，雄性，27只，33.8～39.4g，购买于北京维通利华实验动物技术有限公司。
2.2药物配制
静脉注射组：称取适量药物，加入DMA:30％Solutol HS-15:Saline＝5:5:90(v/v/v)，配置最终配置浓度为0.2mg/mL溶液；
口服灌胃组：称取适量药物，加入DMA:30％Solutol HS-15:Saline＝5:5:90(v/v/v)，配置最终配置浓度为1mg/mL溶液和10mg/mL溶液；
2.3给药
ICR小鼠27只，单组9支，禁食过夜后分别静脉注射给药(给药剂量1mg/kg，给药体积5mL/kg)、灌胃给药(给药剂量10mg/kg，给药体积10mL/kg)及灌胃给药(给药剂量100mg/kg，给药体积10mL/kg)，给药4小时后进食。
3、操作
于给药前和给药后0.083小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时经眼眶采血100μL，EDTA-K2抗凝。血液样本采集后置于冰上，于30分钟之内离心分离血浆(离心条件：1500g，10分钟)。收集的血浆分析前存放于–40～–20℃。
用LC-MS/MS测定不同化合物静脉注射和灌胃给药后小鼠血浆中待测化合物含量。
4、药代动力学参数结果
本发明的化合物的小鼠药代动力学参数如下表所示。
备注：N/A表示无相关结果
结论：本发明实施例6化合物药代吸收良好，生物利用度高，具有较好的药代动力学性质。测试例6、本发明化合物比格犬药代动力学研究
1、实验目的
以比格犬为受试动物，采用LC-MS/MS法测定比格犬经灌胃给予本发明实施例6化合物，测定其不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在比格犬体内的药代动力学特征。
2、实验方案
2.1实验药品与动物
实施例6化合物；
比格犬，雄性，n＝3，14个月，购买于北京玛斯生物技术有限公司。
2.2药物配制
称取适量待测化合物，加入适量DMA:30％Solutol HS 15:Saline＝5:5:90(v/v/v)，涡旋振荡，配置最终配置浓度为1mg/mL溶液。
2.3给药
比格犬，单组3只，禁食过夜后经灌胃给药(给药剂量2mg/kg，给药体积2mL/kg)，给药4小时后进食。
3、操作
于给药后0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时和24小时经颈静脉向EDTA-K2抗凝管中收集约500μL血液。
首先将血样保存在湿冰中，采样后30分钟内离心分离血浆(离心条件：1530g，10分钟)。收集的上层血浆分析前存放于–40～-20℃条件下保存。
用LC-MS/MS测定化合物经灌胃给药后犬血浆中待测化合物含量。
4、药代动力学参数结果
本发明的化合物的犬药代动力学参数如下表所示。
结论：本发明实施例6化合物的犬药代吸收良好，具有较好的药代动力学性质。
Claims (15)
- 一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：其中：环A选自C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基或9-10元稠合环；R 1相同或不同，各自独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR 7、-C(O)R 7、-C(O)OR 7、-NHC(O)R 7、-NHC(O)OR 7、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-CH 2NHC(O)OR 7、-CH 2NR 8R 9或-S(O) rR 7，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR 7、-C(O)R 7、-C(O)OR 7、-NHC(O)R 7、-NHC(O)OR 7、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-CH 2NHC(O)OR 7、-CH 2NR 8R 9或-S(O) rR 7的取代基所取代；L选自单键或(CR aR b) p；R a和R b各自独立的选自氢、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基，所述的烷基、烷氧基、环烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基的取代基所取代；或者，R a和R b与它们相连接的原子一起形成一个C 3-C 6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的3-6元杂环基内含有一个或多个N、O或S，并且所述的C 3-C 6环烷基或3-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基的取代基所取代；R 2选自C 3-C 10环烷基、3-12元杂环基、C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基、9-10元稠合环、-OR A或-NR BR C；其中所述的环烷基、杂环基、稠合环、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR 7、-C(O)R 7、-C(O)OR 7、-NHC(O)R 7、-NHC(O)OR 7、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-CH 2NHC(O)OR 7、-CH 2NR 8R 9或-S(O) rR 7的取代基所取；R A选自C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、3-10元杂环基、C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、硝基、氰基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR 7、-C(O)R 7、-C(O)OR 7、-NHC(O)R 7、-NHC(O)OR 7、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-CH 2NHC(O)OR 7、-CH 2NR 8R 9或-S(O) rR 7的取代基所取代；R B和R C各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR 7、-C(O)R 7、-C(O)OR 7、-NHC(O)R 7、-NHC(O)OR 7、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-CH 2NHC(O)OR 7、-CH 2NR 8R 9或-S(O) rR 7的取代基所取代；R 3选自卤素、氰基、C 3-C 10环烷基或-OR 7；R 4选自C 1-C 4烷基、卤素、氰基、烷氧基、C 1-C 4卤代烷基、C 3-C 6环烷基或3-6元杂环基，优选为C 1-C 4烷基或C 3-C 6环烷基；R 5选自甲基或氘代甲基；R 6选自氢原子或氘原子；R 7选自氢原子、烷基、氘代烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘原子、羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NR 11R 12、-C(O)NR 11R 12、-SO 2NR 11R 12或-NR 11C(O)R 12的取代基所取代；R 8和R 9各自独立地选自氢原子、羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NR 11R 12、-C(O)NR 11R 12、-SO 2NR 11R 12或-NR 11C(O)R 12的取代基所取代；或者，R 8和R 9与它们相连接的原子一起形成一个4～8元杂环基，其中所述的4～8元杂环基内含有一个或多个N、O或S(O) r，并且所述的4～8元杂环基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-C(O)R 10、-C(O)OR 10、-OC(O)R 10、-NR 11R 12、-C(O)NR 11R 12、-SO 2NR 11R 12或-NR 11C(O)R 12的取代基所取代；R 10、R 11和R 12各自独立地选自氢原子、烷基、氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧基或羧酸酯基的取代基所取代；r各自独立地选自0、1或2；p选自1或2；m选自0、1、2或3。
- 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或 其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：其中：R 1、R 2、R 3、R 4、L和m的定义如权利要求1中所述。
- 根据权利要求2所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：其中：R c选自C 1-C 4烷基、氘代C 1-C 4烷基或C 3-C 6环烷基；R 1、R 2、R 4、L和m的定义如权利要求2中所述。
- 根据权利要求3所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：其中：环B选自C 3-C 10环烷基、3-12元杂环基、C 6-C 10芳基、5-10元杂芳基；R d相同或不同，各自独立地选自烷基、卤素、硝基、氰基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-OR 7、-C(O)R 7、-C(O)OR 7、-NHC(O)R 7、-NHC(O)OR 7、-NR 8R 9、-C(O)NR 8R 9、-CH 2NHC(O)OR 7、-CH 2NR 8R 9或-S(O) rR 7；n选自0、1或2；R 1、R 4、R 7-R 9、R c、L、r和m的定义如权利要求3中所述。
- 根据权利要求1～4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R 1相同或不同，各自独立地选自卤素或卤代烷基，优选选自氟、三氟甲基或二氟甲基。
- 根据权利要求4所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：环B选自C 3-C 6环烷基或3-6元杂环基；R d选自烷基或卤代烷基。
- 根据权利要求3或4所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R c选自甲基、氘代甲基、或环丙基。
- 根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R 4为氟、氯、甲基或环丙基。
- 根据权利要求1～4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中L为单键或亚甲基。
- 根据权利要求1～3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R 2选自：
- 根据权利要求1～10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物为：
- 一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～11中任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合物。
- 根据权利要求1～11中任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求12所述的药物组合物在制备SOS1抑制剂中的用途。
- 根据权利要求1～11中任何一项所述的通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗由SOS1介导的疾病的药物中的用途，其中所述的由SOS1介导的疾病优选为RAS家族蛋白信号传导通路依赖性相关的癌症、SOS1突变导致的癌症或SOS1突变导致的遗传性疾病。
- 根据权利要求14所述的用途，其中所述的由SOS1介导的疾病选自胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管上皮癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫颈癌、头颈部鳞状 细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞性白血病、肝细胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肾癌及肉瘤。
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