BR112020015583B1 - Composto, composição farmacêutica e seu uso para tratar câncer - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA TRATAR CÂNCER. A presente invenção refere-se aos compostos que inibem a atividade do Complexo Repressivo Polycomb 2 (PRC2). Em particular, a presente invenção refere-se aos compostos, às composições farmacêuticas e aos métodos de uso, como métodos de tratar câncer usando os compostos e as composições farmacêuticas da presente invenção.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício dos Pedido Provisório U.S. n° 62/624.176, depositado em 31 de Janeiro de 2018, Pedido Provisório U.S. n° 62/672.701, depositado em 17 de Maio de 2018 e Pedido Provisório U.S. n° 62/747.736, depositado em 19 de Outubro de 2018, o conteúdo inteiro de cada pedido é pelo presente documento aqui incorporado em sua totalidade como referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção refere-se aos compostos que inibem o Complexo Repressivo Polycomb 2 (PRC2, Polycomb Repressive Complex 2). Em particular, a presente invenção refere-se aos compostos, às composições farmacêuticas compreendendo os compostos e aos métodos de uso dos mesmos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[003] O Complexo Repressivo Polycomb 2 (PRC2) é um complexo de multiproteínas que contribui para o silenciamento epigenético de genes alvo para regular o desenvolvimento e a homeostasia. O complexo PRC2 é compreendido de três subunidades centrais: intensificador do homólogo 2 de zeste (EZH2, Enhancer of Zeste Homolog 2), proteína do desenvolvimento do ectoderma embrionário (EED, Embryonic Ectoderm Development protein), e supressor de zeste 12 (SUZ12, Suppressor of Zeste 12). Duas subunidades adicionais não essenciais, AEBP2, e RbAp48, funcionam para promover a atividade enzimática do complexo (por exemplo, consulte Cao et al., (2002) Science 298: 1039-1043).

[004] EZH2, a subunidade catalítica do complexo PRC2, é uma histona-metiltransferase que funciona para silenciar genes alvo pela trimetilação de lisina 27 de histona H3 (H3K27me3). A EED é parcialmente responsável pelo reconhecimento de lisina 27 trimetilada de histona H3 e serve como uma proteína de sustentação para a montagem do complexo PRC2. A interação entre as subunidades EZH2 e EED é essencial para as atividade e função de histona-metiltransferase do complexo PRC2 (por exemplo, consulte Denisenko et al., (1998) Mol. Cell Biol. 18:5634-5642).

[005] Expressão aberrante de PRC2 tem sido relatada em vários cânceres. A EZH2 é superexpressada em tumores sólidos agressivos incluindo os cânceres de próstata, de mama, de pele, de bexiga, de fígado, de pâncreas e de cabeça e pescoço. Por exemplo, foi demonstrado que a proteína EZH2 e o transcrito EZH2 estão consistentemente elevados em carcinoma de mama invasivo comparado com epitélios de mama normais e estavam fortemente associados com a agressividade de câncer de mama. A superexpressão de EZH2 em linhagens celulares epiteliais mamárias humanas imortalizadas promove o crescimento celular e a invasão celular independentes de ancoragem. A invasão celular mediada por EZH2 requereu um domínio SET intacto e uma atividade de histona-desacetilase (Kleer et al., (2003) Proc. Natl Acad. Sci USA 100(20):11606-11611). Há também um risco maior para recorrência após a prostatectomia em tumores que expressam altos níveis de EZH2 (Varambally et al., (2008) Science 322:1695-1699).

[006] Adicionalmente à superexpressão, têm sido relatadas mutações ativadoras e inativadoras somáticas da subunidade EZH2. Mutações ativadoras somáticas em EZH2 têm sido identificadas em linfoma folicular e linfomas de células-B grandes difusas que resultam em níveis aumentados de H3K27me3 (para uma resenha, consulte Helin e Dhanak (2013) Nature 502:480-488; Pasqualucci et al., (2011) Nature Genet. 43(9):830-837). Estas mutações consideradas juntas com a superexpressão de EZH2 em vários tumores sólidos sugere que a regulação incorreta de EZH2 pode resultar em silenciamento de genes pelo complexo PRC2 que são importantes para o crescimento tumoral e a sobrevida tumoral. Curiosamente, contudo, os inibidores do complexo PRC2 que têm como alvo as subunidades não catalíticas, por exemplo, EED, mantêm a atividade potente contra linhagens celulares que hospedam mutações ativadoras de EZH2 (por exemplo, He et al., (2017) Nat. Chem. Biol.:13(8):922. doi: 10.1038/nchembio0817-922b).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007] Nós reconhecemos que a atividade intensificada de PRC2 contribui para as proliferação e invasividade celulares de células tumorais, em parte, mediante a trimetilação de H3K27. Visto que os níveis aumentados de H3K27me3 parecem contribuir para a agressividade de câncer em muitos tipos de tumor, a inibição da atividade de PRC2 pode prover benefício terapêutico para uma ampla variedade de cânceres. Os compostos da presente invenção oferecem benefício terapêutico potencial como inibidores que inibem a subunidade EED que pode ser útil para negativamente modular a atividade de PRC2 em uma célula ou para tratar várias formas de câncer.

[008] Nós reconhecemos uma necessidade de desenvolvimento de novos inibidores de PRC2 que mantêm a potência contra as mutações ativadoras de EZH2 e que demonstram potência, eficácia, estabilidade e segurança celulares aprimoradas comparados com os inibidores que têm como alvo o domínio SET de EZH2. Os compostos e as composições da presente invenção vantajosamente suplantam uma ou mais destas desvantagens pela provisão de compostos potentes, seletivos e oralmente ativos que se ligam à EED e inibem a atividade de PRC2 independente do estado de mutação ou dos níveis de expressão de EZH2.

[009] Em um aspecto da invenção, são providos compostos representados pela fórmula (I):

Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: sendo que: representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; Z é O ou S; X é O, CR5, CR5OH, C(R5)2, sendo que: quando X é O, é uma ligação simples; quando X é C(R5)2, é uma ligação simples; quando X é CR5OH, é uma ligação simples; ou quando X é CR5, é uma ligação dupla; R1 é arila, heteroarila, L-cicloalquila, ou L-heterociclila, sendo que a porção arila, a porção heteroarila ou a porção ciclila da L-cicloalquila ou da L-heterociclila está opcionalmente substituída com um ou mais R4; R2 é ciano, -COOR5, ou -C(O)N(R5)2; ou R2 é -C(O)N(R5a)2, sendo que cada R5a considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam uma anel heterocíclico de 5 a 8 membros opcionalmente substituído com um ou mais R4; cada R3 é independentemente alquila C1-C3 ou halogênio cada R4 é independentemente acila, ciano, halogênio, alcoxila, hidroxialquila, heteroalquila, haloalquila, Y2-haloalquila; Y1-alquila C1-C6, Y2-alquila C1-C6, L-cicloalquila, L-heteroarila, L-heterociclila, Y1- heterociclila, -L-N(R5)2, -Y1-N(R5)2 ou -Y2-N(R5)2 sendo que o anel da L- cicloalquila, da L-heteroarila, da L-heterociclila ou da Y1-heterociclila está opcionalmente substituído com um ou mais R7; L é uma ligação ou um alquileno C1-C4; Y1 é uma ligação, -C(O)-, ou -NHC(O)-; Y2 é uma ligação, -S-, -SO-, -SO2-, ou -NR5SO2-, cada R5 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-C3; R6 é hidrogênio, alquila C1-C3, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, ou heteroalquila; cada R7 é independentemente oxo, ciano, hidroxila, alcoxila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, heteroalquila, cicloalquila, -L-N(R5)2, alquila C1-C6 ou Y1-heterociclila, sendo que a Y1-heterociclila está opcionalmente substituída com um ou mais R7; e n é 1 ou 2.

[0010] Em outro aspecto da invenção, são providas composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0011] Em ainda outro aspecto da invenção, são providos métodos para inibir a atividade de PRC2 em uma célula, compreendendo contatar a célula com um composto de Fórmula I. Em uma modalidade, o contato é in vitro. Em uma modalidade, o contato é in vivo.

[0012] Também é aqui provido um método de inibir a proliferação celular, in vitro ou in vivo, o método compreendendo contatar uma célula com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica do mesmo conforme aqui definida.

[0013] Também são providos métodos de tratar câncer em um paciente compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou de uma composição farmacêutica da presente invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a um paciente que necessita da mesma.

[0014] Também é provido aqui um método para tratar câncer em um paciente que necessita do mesmo, o método compreendendo (a) determinar se o câncer está associado à mutação de PRC2 (por exemplo, um câncer associado ao PRC2); e (b) administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica do mesmo.

[0015] Também é aqui provido o uso de um composto de Fórmula I, ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme aqui definido, na fabricação de um medicamento para a inibição de atividade de PRC2.

[0016] Também é aqui provido o uso de um composto de Fórmula I, ou de um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme aqui definido, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença associada ao PRC2 ou de um distúrbio associado ao PRC2.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0017] A presente invenção refere-se aos inibidores de PRC2. Em particular, a presente invenção refere-se aos compostos que se ligam à EED para inibir a atividade de PRC2, às composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos, e aos métodos de uso dos mesmos.

DEFINIÇÕES

[0018] A não ser que sejam definidos de outro modo, todos os termos e faixas aqui usados têm o mesmo significado com é comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual pertence esta invenção, a não ser que sejam expressamente definidos de outro modo. Todas as patentes, pedidos de patente, e publicações relacionadas aos mesmos são aqui incorporados como referências desde que sejam consistentes com a presente descrição.

[0019] Para simplificação, porções químicas são definidas e referidas completamente principalmente como porções químicas univalentes (por exemplo, alquila, arila, etc.). Contudo, tais termos podem também ser usados para abrangerem porções multivalentes correspondentes sob circunstâncias estruturais apropriadas evidentes para aquelas pessoas versadas na técnica. Por exemplo, embora uma porção “alquila” geralmente se refira a um radical monovalente (por exemplo CH3-CH2-), em determinadas circunstâncias uma porção ligante bivalente pode ser “alquila”, em cujo caso aquelas pessoas versadas na técnica entenderão que a alquila é um radical divalente (por exemplo, -CH2-CH2-), que é equivalente ao termo “alquileno”. (Similarmente, em circunstâncias nas quais uma porção divalente é requerida e é mencionada como sendo “arila”, aquelas pessoas versadas na técnica entenderão que o termo “arila” refere-se à porção divalente correspondente, arileno). Todos os átomos são entendidos como tendo o número normal de valências deles para a formação de ligação (isto é, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, e 2, 4, ou 6 para S, dependendo do estado de oxidação do S).

[0020] Conforme aqui usado, “Complexo Repressivo Polycomb 2” ou “complexo PRC2” refere-se a um complexo de multiproteínas de mamífero compreendendo três subunidades centrais: intensificador do homólogo 2 de zeste (EZH2), proteína do desenvolvimento do ectoderma embrionário (EED), e supressor de zeste 12 (SUZ12) e duas subunidades adicionais não essenciais, AEBP2, e RbAp48.

[0021] Conforme aqui usada, “EED” refere-se à subunidade proteína do desenvolvimento do ectoderma embrionário do complexo PRC2.

[0022] Conforme aqui usada, “EZH2” ou “enzima EZH2” refere-se a uma histona-metiltransferase de mamífero, que é a unidade catalítica do Complexo Repressivo Polycomb 2 (PRC2), e funciona para silenciar genes alvo pela trimetilação de lisina 27 de histona H3 (H3K27me3).

[0023] Conforme aqui usado, um “inibidor de PRC2” refere-se aos compostos da presente invenção que são representados pela fórmula (I) conforme aqui descrita. Estes compostos são capazes de negativamente modularem ou inibirem toda ou uma porção da atividade enzimática do complexo PRC2. Embora não desejemos nos vincular a qualquer teoria, nós teorizamos que os inibidores da presente invenção podem inibir a atividade enzimática de PRC2 pela ligação à EED para prevenir a montagem do complexo PRC2 nas caudas de histona H3 inibindo, assim, a sua atividade.

[0024] Uma “doença associada ao PRC2 ou um distúrbio associado ao PRC2”, conforme aqui usada(o) refere-se às doenças ou aos distúrbios associadas(os) à, ou mediadas(os) por, ou tendo, uma mutação ativadora de EZH2 e/ou expressão aberrante de PRC2. Um exemplo não limitador de uma doença associada ao PRC2 ou de um distúrbio associado ao PRC2 é um câncer associado ao PRC2.

[0025] O termo “amino” refere-se a -NH2.

[0026] O termo “acetila” refere-se a -C(O)CH3.

[0027] Conforme aqui utilizado, o termo “acila” refere-se a um substituinte alquilcarbonila ou arilcarbonila no qual as porções alquila e arila são conforme aqui definidas.

[0028] O termo “alquila”, conforme aqui utilizado, refere-se aos grupos alifáticos de cadeia linear e ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono. Como tal, “alquila” abrange grupos C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 e C12. Exemplo de grupos alquila incluem, sem limitação, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, e hexila.

[0029] O termo “alquenila”, conforme aqui usado, refere-se a um grupo alifático insaturado de cadeia linear ou ramificada com uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono, tendo de 2 a 12 átomos de carbono. Como tal, “alquenila” abrange grupos C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 e C12. Exemplos de grupos alquenila incluem, sem limitação, etenila. propenila, butenila, pentenila, e hexenila.

[0030] O termo “alquinila”, conforme aqui usado, significa um grupo alifático insaturado de cadeia linear ou ramificada com uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono, tendo de 2 a 12 átomos de carbono. Como tal, “alquinila” abrange grupos C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 e C12. Exemplos de grupos alquinila incluem, sem limitação, etinila, propinila, butinila, pentinila, e hexinila.

[0031] Um grupo “alquileno”, “alquenileno” ou “alquinileno” é um grupo alquila, alquenila, ou alquinila, conforme definido aqui acima, que está posicionado entre, e serve para conectar, dois outros grupos químicos. Exemplos de grupos alquileno incluem, sem limitação, metileno, etileno, propileno, e butileno. Os grupos alquenileno exemplificadores incluem, sem limitação, etenileno, propenileno, e butenileno. Os grupos alquinileno exemplificadores incluem, sem limitação, etinileno, propinileno, e butinileno.

[0032] O termo “alcoxila” refere-se a -O-alquila C1-C6.

[0033] O termo “cicloalquila”, conforme aqui utilizado, é um grupo hidrocarboneto cíclico saturado ou parcialmente insaturado tendo de 3 a 12 carbonos. Como tal, “cicloalquila” inclui grupos hidrocarbonetos cíclicos C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 e C12. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, e ciclo-octila.

[0034] O termo “heteroalquila” refere-se a um grupo alquila, conforme definido aqui acima, no qual um ou mais átomos de carbono na cadeia estão independentemente substituídos por O, S, ou NRx, sendo que Rx é hidrogênio ou alquila C1-C3. Exemplos de grupos heteroalquila incluem metoximetila, metoxietila e metoxipropila.

[0035] Um grupo “arila” é uma porção aromática C6-C14 compreendendo um a três anéis aromáticos. Como tal, “arila” inclui grupos hidrocarbonetos cíclicos C6, C10, C13, e C14. Um grupo arila exemplificador é um grupo arila C6-C10. Os grupos arila específicos incluem, sem limitação, fenila, naftila, antracenila, e fluorenila.

[0036] Um grupo “aralquila” ou “arilalquila” compreende um grupo arila covalentemente ligado a um grupo alquileno no qual a porção está ligada a outro grupo via a porção alquila. Um grupo aralquila exemplificador é - alquila(C1-C6)-arila(C6-C10), incluindo, sem limitação, benzila, fenetila, e naftilmetila.

[0037] Um grupo “heterociclila” ou “heterocíclico” é uma estrutura de anel monocíclico ou bicíclico (fundido ou espiro) tendo de 3 a 12 átomos, (3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos), por exemplo 4 a 8 átomos, sendo que um ou mais átomos de anel são independentemente -C(O)-, N, NR5, O, ou S, e os átomos restantes de anel são quaternários. Exemplos de grupos heterocíclicos incluem, sem limitação, epoxi, oxiranila, oxetanila, azetidinila, aziridinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotiofenila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, tiazolidinila, tiatanila, ditianila, tritianila, azatianila, oxatianila, dioxolanila, oxazolidinila, oxazolidinonila, deca-hidroquinolinila, piperidonila, 4-piperidonila, tiomorfolinila, dimetil-morfolinila, e morfolinila. Especificamente excluídos do escopo deste termo são compostos tendo átomos de O e/ou S adjacentes de anel.

[0038] Conforme aqui usada, “L-heterociclila” refere-se a um grupo heterociclila covalentemente ligado via um linker alquileno L, no qual L é alquileno C1-C4.

[0039] Conforme aqui usado, o termo “heteroarila” refere-se a um grupo tendo de 5 a 14 átomos de anel, preferivelmente 5, 6, 10, 13 ou 14 átomos de anel; tendo 6, 10, ou 14 elétrons π compartilhados em uma disposição cíclica; e tendo, adicionalmente aos átomos de carbono, de um a três heteroátomos que são, cada, independentemente N, O, ou S. “Heteroarila” também inclui sistemas de anéis fundidos multicíclicos (por exemplo, bicíclicos) nos quais um ou mais dos anéis fundidos é (são) não aromático(s), desde que pelo menos um anel seja aromático e pelo menos um anel contenha um átomo de N, O, ou S de anel.

[0040] Exemplos de grupos heteroarila incluem acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzo[d]oxazol-2(3H)-ona, 2H-benzo[b][1, 4]oxazin-3(4H)-ona, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzotetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, furanila, furazanila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H- indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, naftiridinila, octa- hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5- oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxati- inila, fenoxazinila, ftalazinila, piperonila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, pirido-oxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolinila, 2H- pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetrazolila, 6H- 1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tieno-oxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5- triazolila, 1,3,4-triazolila, e xantenila.

[0041] Um grupo “L-heteroarila”, “heteroaralquila” ou “heteroarilalquila” compreende um grupo heteroarila covalentemente ligado a outro grupo via um linker alquileno. Exemplos de grupos heteroalquila tiazolilmetila, tiazoliletila, benzimidazolilmetila, quinazolinilmetila, quinolinilmetila, quinoliniletila, indoliniletila, isoquinolinilmetila, isoinodilmetila, benzotiofeniletila. Especificamente excluídos do escopo compostos tendo átomos O e/ou S adjacentes de anel.

[0042] Um grupo “arileno”, “heteroarileno” ou “heterociclileno” é um grupo arila, heteroarila, ou heterociclila bivalente, respectivamente, conforme definido aqui acima, que está posicionado entre, e serve para conectar, dois outros grupos químicos.

[0043] Conforme aqui utilizado, quando uma porção (por exemplo, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila, ureia, etc.) é descrita como “opcionalmente substituída” sem expressamente mencionar os substituintes, significa que a porção compreende um grupo sem substituintes tendo de um a quatro, preferivelmente de um a três, mais preferivelmente um ou dois, substituintes não hidrogênio.

[0044] O termo “halogênio” ou “halo”, conforme aqui utilizado, refere-se a cloro, bromo, flúor, ou iodo.

[0045] O termo “haloalquila” refere-se a uma cadeia alquila na qual um ou mais hidrogênios estão substituídos por um halogênio. Haloalquilas exemplificadoras são trifluorometila, difluorometila, fluoroclorometila, clorometila, e fluorometila.

[0046] O termo “hidroxialquila” refere-se a uma cadeia alquila, conforme aqui definida, na qual pelo menos um hidrogênio da cadeia alquila está substituído por hidroxila.

[0047] Conforme aqui usada, “uma quantidade eficaz” de um composto é uma quantidade que é suficiente para negativamente modular ou inibir a atividade de complexo PRC2.

[0048] Conforme aqui usada, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um composto é uma quantidade que é suficiente para minorar ou em alguma maneira reduzir um sintoma ou parar ou reverter a progressão de uma condição, ou negativamente modular ou inibir a atividade de complexo PRC2. Tal quantidade pode ser administrada como uma dosagem única ou pode ser administrada de acordo com um regime, pelo qual ela é eficaz.

[0049] Conforme aqui usado, “tratamento” significa qualquer maneira na qual a patologia ou os sintomas de uma condição, um distúrbio ou uma doença em um paciente é (são) minorada(os) ou diferentemente beneficamente alterada(os).

[0050] Conforme aqui usada, “minoração dos sintomas de um distúrbio específico pela administração de um composto específico ou de uma composição farmacêutica específica” refere-se a qualquer diminuição, quer permanente quer temporária, duradoura ou transiente, que pode ser atribuída ou associada à administração da composição.

COMPOSTOS

[0051] Em um aspecto da invenção, são providos compostos representados pela fórmula (I):

ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: sendo que: representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; Z é O ou S; X é O, CR5, CR5OH, C(R5)2, sendo que: quando X é O, é uma ligação simples; quando X é C(R5)2’ é uma ligação simples; quando X é CR5OH, é uma ligação simples; ou quando X é CR5, é uma ligação dupla; R1 é arila, heteroarila, L-cicloalquila, ou L-heterociclila, sendo que a porção arila, a porção heteroarila ou a porção ciclila da L-cicloalquila ou da L-heterociclila está opcionalmente substituída com um ou mais R4; R2 é ciano, -COOR5, ou -C(O)N(R5)2; ou R2 é -C(O)N(R5a)2, sendo que cada R5a considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam uma anel heterocíclico de 5 a 8 membros opcionalmente substituído com um ou mais R4; cada R3 é independentemente alquila C1-C3 ou halogênio cada R4 é independentemente ciano, halogênio, alcoxila, hidroxialquila, heteroalquila, haloalquila, Y2-haloalquila; Y1-alquila C1-C6, Y2-alquila C1-C6, L-cicloalquila, L-heteroarila, L-heterociclila, Y1- heterociclila, -L-N(R5)2, -Y1-N(R5)2 ou -Y2-N(R5)2 sendo que o anel da L- cicloalquila, da L-heteroarila, da L-heterociclila ou da Y1-heterociclila está opcionalmente substituído com um ou mais R7; L é uma ligação ou um alquileno C1-C4; Y1 é uma ligação, -C(O)-, ou -NHC(O)-; Y2 é uma ligação, -S-, -SO-, -SO2-, ou -NR5SO2-, cada R5 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-C3; R6 é hidrogênio, alquila C1-C3, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, ou heteroalquila; cada R7 é independentemente oxo, ciano, hidroxila, alcoxila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, heteroalquila, cicloalquila, -L-N(R5)2, alquila C1-C6 ou Y1-heterociclila, sendo que a Y1-heterociclila está opcionalmente substituída com um ou mais R7; e n é 1 ou 2.

[0052] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), Z é O ou S. Em uma modalidade, X é O, CR5, CR5OH ou C(R5)2, sendo que quando X é O, é uma ligação simples; quando X é C(R5)2, é uma ligação simples; quando X é CR5OH, é uma ligação simples; ou quando X é CR5, é uma ligação dupla. Em uma modalidade, n é um. Em uma modalidade, n é dois.

[0053] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), Z é O, X é O, n é um, e é uma ligação simples. Em outra modalidade, Z é O, X é CR5 e é uma ligação dupla. Em uma modalidade, Z é O, X é C(R5)2, n é um, e é uma ligação simples. Em uma modalidade, Z é O, X é CR5OH, n é um, e é uma ligação simples. Em outra modalidade, Z é O, X é C(R5)2, n é dois, e é uma ligação simples. Em ainda outra modalidade, Z é S, X é C(R5)2, n é um, e é uma ligação simples.

[0054] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), R1 é arila, que está opcionalmente substituída com um ou mais R4. Em determinadas modalidades, a arila é fenila, que está opcionalmente substituída com um ou mais R4.

[0055] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), a arila está substituída com um único grupo R4. Em uma modalidade, a arila está substituída com dois grupos R4. Em uma modalidade, a arila está substituída com três grupos R4. Os grupos R4 de arila exemplificadores incluem halogênio, hidroxila, haloalquila, -Y1-alquila C1-C6, Y2-alquila C1-C6, -L- N(R5)2, -Y1-N(R5)2, -Y2-N(R5)2, Y2-haloalquila, L-heterociclila, ou Y1- heterociclila, sendo que a porção heterociclila da L-heterociclila, ou da Y1- heterociclila está opcionalmente substituída com um ou mais R7.

[0056] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), R1 é fenila substituída com -Y2-alquila C1-C6. Em uma modalidade, Y é uma ligação e a alquila C1-C6 é metila, etila ou isopropila. Em uma modalidade, R1 é fenila substituída com a Y2-alquila C1-C6, sendo que Y2 é -SO2- e a alquila C1-C6 é metila. Em uma modalidade, R1 é fenila, que está substituída com metila e Y2- alquila C1-C6, sendo que Y2 é -SO2- e a alquila C1-C6 é metila.

[0057] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), R1 é fenila substituída com um R4, sendo que R4 é um grupo ciano.

[0058] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), R1 é fenila substituída com um R4, sendo que R4 é L-heteroarila. Em determinadas modalidades, a L-heteroarila é tetrazolila. Em uma modalidade, R1 é fenila substituída com um R4, sendo que R4 é PO3(alquila C1-C3)2. Em uma modalidade, R1 é fenila substituída com um R4, sendo que R4 é -COOR5. Em uma modalidade, R1 é fenila substituída com um R4, sendo que R4 é -O-L- N(R5)2. Em uma modalidade, R1 é fenila substituída com um R4, sendo que R4 é aralquila.

[0059] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), R1 é fenila substituída com pelo menos um R4, sendo que R4 é -L-N(R5)2. Em uma modalidade, L é uma ligação. Em uma modalidade, L é metileno. Em uma modalidade, cada R5 é independentemente hidrogênio. Em uma modalidade, cada R5 é independentemente alquila C1-C3. Em uma modalidade, cada alquila C1-C3 é metila. Em uma modalidade, um R5 é alquila C1-C3 e o outro é hidrogênio. Em uma modalidade, a uma alquila C1-C3 é metila. Em uma modalidade, R1 é fenila substituída com -L-N(R5)2 e adicionalmente substituída com um(a) ou mais halogênio e/ou alquila C1-C6.

[0060] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), R1 é fenila substituída com um R4, sendo que R4 é -Y1-N(R5)2. Em determinadas modalidades, Y1 é -C(O)- e cada R5 é alquila C1-C3. Em uma modalidade, cada alquila C1-C3 é metila. Em uma modalidade, Y1 é -C(O)- e cada R5 é hidrogênio. Em uma modalidade, Y1 é -C(O)- e um R5 é alquila C1-C3 e o outro é hidrogênio. Em uma modalidade, a uma alquila C1-C3 é metila. Em uma modalidade, R1 é fenila substituída com -Y1-N(R5)2 e adicionalmente substituída com um(a) ou mais halogênio e/ou alquila C1-C6.

[0061] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), R1 é fenila substituída com a Y2-haloalquila, sendo que Y2 é -S- ou -SO2- e a haloalquila é trifluorometila.

[0062] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), R1 é fenila substituída com pelo menos uma -L-heterociclila ou -Y1-heterociclila, cada heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais R7. Em uma modalidade, R1 é fenila substituída com um R4, sendo que R4 é -Y1- heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais R7. Em uma modalidade, Y1 é -C(O)- e a heterociclila é piperazinila opcionalmente substituída com alquila C1-C3.

[0063] Em determinadas modalidades do composto de fórmula (I), o grupo R4 é L-heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais R7. Em uma modalidade, L é metileno e a heterociclila é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou 4-metil-piperazinila. Em uma modalidade, L é metileno e a heterociclila é azetindila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piperazinona, tetra-hidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila ou diazapanila, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais R7. Os grupos R7 exemplificadores incluem oxo, halogênio, hidroxialquila e alquila C1-C3.

[0064] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), R1 é fenila substituída com Y1-heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais R7. Em determinadas modalidades, Y1 é -C(O)- e a heterociclila é azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou 4-metil-piperazinila, cada opcionalmente adicionalmente substituída com um ou mais halogênio.

[0065] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), R1 é fenila substituída com L-heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais R7. Em determinadas modalidades, a L-heteroarila é tetrazolila.

[0066] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), R1 é fenila substituída com PO3(alquila C1-C3)2. Em outra modalidade, R1 é fenila substituída com -COOR5. Em uma modalidade, R1 é fenila substituída com hidroxialquila, -O-L-N(R5)2 ou aralquila.

[0067] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), R1 é heteroarila, que está opcionalmente substituída com um ou mais R4. Em determinadas modalidades, a heteroarila é pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, triazinila, piridila, piridinil-2-ona, pirazinila, piridazinila, pirimidinila, ou 5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazolila, cada uma das quais está opcionalmente substituída com um ou mais R4.

[0068] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), a heteroarila está substituída com um grupo R4 único. Em uma modalidade, a heteroarila está substituída com dois grupos R4. Em uma modalidade, a heteroarila está substituída com três grupos R4. Os grupos R4 de heteroarila exemplificadores incluem amino, ciano, halogênio, alcoxila, hidroxialquila, heteroalquila, haloalquila, Y2-haloalquila Y1-alquila C1-C6, Y2-alquila C1-C6, L-cicloalquila, L-heteroarila, L-heterociclila, Y1-heterociclila, -L-N(R5)2, ou - Y1-N(R5)2, sendo que o anel da L-cicloalquila, da L-heteroarila, da L- heterociclila ou da Y1-heterociclila está opcionalmente substituído com um ou mais R7.

[0069] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), R7 é amino, hidroxila, ciano, alcoxila, ou halogênio. Em uma modalidade, R7 é alquila C1-C3. Em uma modalidade, R7 é halogênio, sendo que o halogênio é flúor ou cloro. Em uma modalidade, R7 é alcoxila, sendo que a alcoxila é metoxila ou etoxila. Em uma modalidade, R7 é cicloalquila, sendo que cicloalquila é ciclopropila.

[0070] Em outra modalidade dos compostos de fórmula (I), R1 é heteroarila e cada R4 é independentemente hidroxialquila, heteroalquila ou haloalquila. Em determinadas modalidades, a hidroxialquila é hidroximetila, hidroxietila ou 2-metila, 2-hidroxipropila. Em determinadas modalidades, a heteroalquila é metoximetila ou metoxietila. Em determinadas modalidades, a haloalquila é fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila, ou trifluoroetila.

[0071] Em determinadas modalidades dos compostos de fórmula (I), R1 é heteroarila e R4 é -Y1-alquila C1-C6, sendo que Y1 é uma ligação e a alquila C1-C6 é metila, etila ou isopropila. Em uma modalidade, R4 é -Y1- alquila C1-C6, sendo que Y1 é um -C(O)- e a alquila C1-C6 é metila, etila ou isopropila. Em outras modalidades, Y1 é -NHC(O)- e a porção alquila C1-C6 é metila.

[0072] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), R1 é heteroarila e R4 é -Y2-alquila C1-C6, sendo que Y2 é -SO2- e a alquila C1-C6 é metila. Em outra modalidade, R4 é -Y2-alquila C1-C6, sendo que Y2 é -S- e a alquila C1-C6 é metila.

[0073] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), R1 é heteroarila e R4 é -Y1-heterociclila, que está opcionalmente substituída com um ou mais R7. Em uma modalidade, Y1 é uma ligação. Em outra modalidade, Y1 é -C(O)-. Em uma modalidade, Y1 é uma ligação e a heterociclila é azetidinila, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou 4-metil-piperazinila. Em uma modalidade, R7 é alquila C1-C3. Em uma modalidade, R7 é halogênio.

[0074] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), a heteroarila está substituída com pelo menos um R4 que é -L-heterociclila, que está opcionalmente substituída com um ou mais R7. Em uma modalidade, L é etileno e a heterociclila é pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou 4-metil- piperazinila. Em uma modalidade, L é metileno e a heterociclila é azetindila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, piperazinona, tetra-hidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila ou diazapanila, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais R7.

[0075] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), o R7 é independentemente -L-N(R5)2, hidroxila, ciano, alcoxila, ou halogênio. Em uma modalidade, R7 é alquila C1-C3. Em uma modalidade, R7 é halogênio, sendo que o halogênio é flúor ou cloro. Em uma modalidade, R7 é alcoxila, sendo que a alcoxila é metoxila ou etoxila. Em uma modalidade, R7 é cicloalquila, sendo que cicloalquila é ciclopropila. Em uma modalidade, R7 é - L-N(R5)2. Em uma modalidade, L é uma ligação. Em uma modalidade, L é metileno. Em uma modalidade, cada R5 é independentemente hidrogênio. Em uma modalidade, cada R5 é independentemente alquila C1-C3. Em uma modalidade, cada alquila C1-C3 é metila. Em uma modalidade, um R5 é alquila C1-C3 e o outro é hidrogênio. Em uma modalidade, a uma alquila C1C3 é metila.

[0076] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), R1 é heteroarila e R4 é -L-N(R5)2. Em uma modalidade, L é uma ligação. Em uma modalidade, L é metileno, etileno ou propileno. Em uma modalidade, cada R5 é independentemente alquila C1-C3. Em uma modalidade, cada alquila C1-C3 é metila. Em uma modalidade, um R5 é alquila C1-C3 e o outro é hidrogênio. Em uma modalidade, a uma alquila C1-C3 é metila. Em uma modalidade, cada R5 é independentemente hidrogênio.

[0077] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), R1 é heteroarila e R4 é L-heteroarila, que está opcionalmente substituída com um ou mais R7. Em uma modalidade, L é uma ligação. Em uma modalidade, L é alquileno C1-C3. Em uma modalidade, o alquileno C1-C3 é metileno. Em determinadas modalidades, a heteroarila da L-heteroarila é pirazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, tiazolila ou piridazinila. Em uma modalidade, a heteroarila da L-heteroarila é piridila.

[0078] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), R1 é heteroarila que está substituída com dois grupos R4 independentemente selecionados dentre dois grupos -Y1-alquila C1-C6; -Y1-alquila C1-C6 e alcoxila; -Y1-alquila C1-C6 e cicloalquila; -Y1-alquila C1-C6 e haloalquila; -Y1-alquila C1-C6 e amino; dois grupos alcoxila; alcoxila e halogênio; alcoxila e ciano, e amino e haloalquila. Em determinadas modalidades, R4 é -Y1- alquila C1-C6, sendo que cada Y1 é uma ligação e cada alquila C1-C6 é metila, etila ou isopropila. Em uma modalidade, cicloalquila é ciclopropila. Em uma modalidade, a alcoxila é metoxila. Em uma modalidade, o halogênio é flúor ou cloro. Em uma modalidade, a haloalquila é trifluorometila ou trifluoroetila.

[0079] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), R1 é L- heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais R4. Em uma modalidade, L é uma ligação e a heterociclila é tetra-hidrofuranila, piperidinila, piperazinila ou morfolinila. Em uma modalidade, L é um metileno e a heterociclila é azetidinila, pirrolidinila ou 312- azabiciclo[3.1.0]hexanila. Em determinadas modalidades, a heterociclila está substituída com um ou mais R4 selecionados dentre oxo, halogênio, alcoxila, hidroxila e Y1-alquila C1-C6, sendo que Y é uma ligação ou -C(O)-.

[0080] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), R2 é ciano. Em uma modalidade, R2 é -COOR5. Em determinadas modalidades, o grupo R5 é hidrogênio.

[0081] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), R2 é - C(O)N(R5)2. Em uma modalidade, cada R5 é independentemente alquila C1C3. Em determinadas modalidades, cada alquila C1-C3 é metila. Em uma modalidade, um R5 é alquila C1-C3 e o outro é hidrogênio. Em determinadas modalidades, a uma alquila C1-C3 é metila. Em uma modalidade, cada R5 é independentemente hidrogênio. Em uma modalidade, cada R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros opcionalmente substituído com um ou mais R4.

[0082] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), n é zero. Em uma modalidade, n é um, e R3 é halogênio. Em determinadas modalidades, o halogênio é flúor ou cloro. Em uma modalidade, o halogênio é flúor.

[0083] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), R6 é hidrogênio, alquila C1-C3, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, ou heteroalquila. Em determinadas modalidades, R6 é hidrogênio. Em outras modalidades, R6 é metila, etila ou propila.

[0084] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), a porção ciclila do grupo R4 está substituída com um grupo R7. Em determinadas modalidades, R7 é oxo, hidroxila, alcoxila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, heteroalquila, cicloalquila, -L-N(R5)2 ou alquila C1-C3. Em determinadas modalidades, R7 é alquila C1-C3, sendo que a alquila C1-C3 é metila, etila ou isopropila. Em determinadas modalidades, R7 é halogênio, sendo que o halogênio é flúor ou cloro. Em determinadas modalidades, R7 é oxo.

[0085] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), a porção ciclila do grupo R4 está substituída com dois grupos R7. Em determinadas modalidades, os dois grupos R7 são, cada, halogênio, sendo que cada halogênio é flúor.

[0086] Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), o composto é:

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[0087] Em outro aspecto, a invenção provê composições farmacêuticas compreendendo um inibidor de PRC2 de acordo com a invenção e um carreador, excipiente, ou diluente farmaceuticamente aceitável. Os compostos da invenção podem ser formulados por qualquer método conhecido na técnica e podem ser preparados para administração por qualquer rota, incluindo, sem limitação, parenteral, oral, sublingual, transdérmica, tópica, intranasal, intratraqueal, ou intrarretal. Em determinadas modalidades, os compostos da invenção são administrados intravenosamente em um ambiente hospitalar. Em determinadas outras modalidades, a administração pode ser preferivelmente pela rota oral.

[0088] As características do carreador dependerão da rota de administração. Conforme aqui usado, o termo “farmaceuticamente aceitável” significa um material não tóxico que é compatível com um sistema biológico como uma célula, uma cultura de célula, um tecido, ou um organismo, e que não interfere com a eficácia da atividade biológica do(s) ingrediente(s) ativo(s). Dessa forma, as composições de acordo com a invenção podem conter, adicionalmente ao inibidor, diluentes, enchimentos, sais, tampões, estabilizantes, solubilizantes, e outros materiais bem conhecidos na técnica. A preparação de formulações farmaceuticamente aceitáveis é descrita em, por exemplo, “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., UEA, 1990.

[0089] Conforme aqui usado, o termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se aos sais que retêm a atividade biológica desejada dos compostos acima identificados e apresentam mínimos ou nenhuns efeitos toxicológicos indesejados. Exemplos de tais sais incluem, mas não se limitam aos sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, e semelhantes), e sais formados com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tânico, ácido pamoico, ácido algínico, poli(ácido glutâmico), ácido naftalenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, e poli(ácido galacturônico). Os compostos podem também ser administrados como sais quaternários farmaceuticamente aceitáveis conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica, que especificamente incluem o sal de amônio quaternário da fórmula -NR+Z-, sendo que R é hidrogênio, alquila, ou benzila, e Z é um contraíon, incluindo cloreto, brometo, iodeto, -O-alquila, toluenossulfonato, metilsulfonato, sulfonato, fosfato, ou carboxilato (como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, citrato, tartarato, ascorbato, benzoato, cinamoato, mandeloato, benziloato, e difenilacetato).

[0090] O composto ativo é incluído no carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável em uma quantidade suficiente para distribuir a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz sem causar efeitos tóxicos sérios no paciente tratado. Uma dose do composto ativo para todas as condições supracitadas está na faixa de cerca de 0,01 a 300 mg/kg, preferivelmente de 0,1 a 100 mg/kg por dia, mais geralmente de 0,5 a cerca de 25 mg por quilograma de peso corporal do paciente recipiente por dia. Uma dosagem tópica típica estará na faixa de 0,01-3% p/p em um carreador adequado. A faixa de dosagem eficaz dos derivados farmaceuticamente aceitáveis pode ser calculada com base no peso do composto parental a ser distribuído. Se o derivado apresenta em si mesmo atividade, a dosagem eficaz pode ser estimada, conforma acima, usando o peso do derivado, ou por outros meios conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica.

[0091] As composições farmacêuticas compreendendo os compostos da presente invenção podem ser usadas nos métodos aqui descritos.

MÉTODOS DE USO

[0092] Em ainda outro aspecto, a invenção provê métodos para inibir a atividade de PRC2 em uma célula, compreendendo contatar a célula na qual é desejada a inibição da atividade de PRC2, com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou composições farmacêuticas contendo o composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0093] As composições e os métodos aqui providos são particularmente considerados úteis para inibir a atividade de PRC2 em uma célula. Em uma modalidade, uma célula, na qual é desejada a inibição da atividade de PRC2, está dentro de um corpo de mamífero (por exemplo, de humano) e o corpo é administrado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) para negativamente modular a atividade de PRC2. Em outras modalidades, pode ser usada uma quantidade terapeuticamente eficaz de sal farmaceuticamente aceitável ou de composições farmacêuticas contendo o composto de fórmula (I).

[0094] Pela ação de negativamente modular a atividade de PRC2, particularmente nos casos para as células que superexpressam a enzima EZH2 ou mutações somáticas que ativam a enzima EZH2, os métodos são planejados para restaurar os padrões de expressão de transcrição celular normais, por exemplo, pela alteração do padrão de metilação de H3K27, para inibição de proliferação celular indesejada resultante a atividade intensificada de PRC2 dentro da célula. As células podem ser contatadas em uma dose única ou em doses múltiplas de acordo com um regime de tratamento específico para realizar a modulação negativa desejada de PRC2. O grau de monometilação e de dimetilação de histona H3K27 pode ser monitorado na célula usando métodos bem conhecidos, incluindo aqueles descritos no Exemplo A abaixo, para avaliar a eficácia de tratamento, e as dosagens podem ser ajustadas correspondentemente pelo profissional médico atendente.

[0095] Em outro aspecto, a invenção compreende métodos de tratar câncer compreendendo administrar a um paciente tendo câncer uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), de sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou de composições farmacêuticas compreendendo o composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[0096] As composição e os métodos aqui providos podem ser usados para o tratamento de uma ampla variedade de câncer4s incluindo tumores como carcinomas de próstata, carcinomas de mama, carcinomas de cérebro, carcinomas de pele, carcinomas cervicais, carcinomas testiculares, etc. Mais particularmente, os cânceres que podem ser tratados pelas composições e pelos métodos da invenção incluem, mas não se limitam a, tipos de tumor como carcinomas e sarcomas astrocíticos, carcinomas e sarcomas de mama, carcinomas e sarcomas cervicais, carcinomas e sarcomas colorretais, carcinomas e sarcomas endometriais, carcinomas e sarcomas esofágicos, carcinomas e sarcomas gástricos, carcinomas e sarcomas de cabeça e pescoço, carcinomas e sarcomas hepatocelulares, carcinomas e sarcomas laríngeos, carcinomas e sarcomas de pulmão, carcinomas e sarcomas orais, carcinomas e sarcomas ovarianos, carcinomas e sarcomas de próstata, e carcinomas e sarcomas de tireoide. Mais especificamente, estes compostos podem ser usados para tratar câncer: Cardíaco: sarcoma (angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma; de Pulmão: carcinoma broncogênico (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células pequenas indiferenciadas, carcinoma de células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: de esôfago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), de estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), de pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), de intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), de intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma); de Trato genitourinário: de rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia), de bexiga e de uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionais, adenocarcinoma), de próstata (adenocarcinoma, sarcoma), de testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiais, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); de Fígado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; de Trato biliar: carcinoma da vesícula biliar, carcinoma ampular, colangiocarcinoma; de Osso: sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células do retículo), mieloma múltiplo, cordoma-tumor maligno de células gigantes, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide e tumores de células gigantes; de Sistema nervoso: de crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), de meninges (meningioma, meningiossarcoma, gliomatose), de cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congênitos), neurofibroma da medula espinhal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecológico: de útero (carcinoma endometrial), de colo uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumoral), de ovários (carcinoma ovariano (cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado), tumores de células granulosas-tecais, tumores das células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), de vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), de vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiossarcoma embrionário), de trompas de Falópio (carcinoma); Hematológico: de sangue (leucemia mieloide (aguda e crônica)), leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica), doença de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin (linfoma maligno); de Pele: melanoma maligno, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoríase; e de Glândulas adrenais: neuroblastoma. Em determinadas modalidades, o câncer é linfoma de células-B grandes difusas (LCBGD).

[0097] A concentração e a rota de administração para o paciente variarão dependendo do câncer a ser tratado. Os compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e sais também podem ser coadministrados com outros compostos antineoplásicos, por exemplo, quimioterapia, ou usados em combinação com outros tratamentos, como radiação ou intervenção cirúrgica, como um adjuvante quer antes da cirurgia quer após a cirurgia. O grau de monometilação e de dimetilação de histona H3K27 pode ser monitorado no paciente usando métodos bem conhecidos, incluindo aqueles descritos no Exemplo A abaixo, para avaliar a eficácia do tratamento, juntamente com outros fatores prognósticos ou biológicos, e as dosagens podem ser correspondentemente ajustadas pelo profissional médico atendente.

ESQUEMAS DE REAÇÃO GERAIS, INTERMEDIÁRIOS E EXEMPLOS ESQUEMAS DE REAÇÃO GERAIS

[0098] Os compostos da presente invenção podem ser preparados usando reagentes e intermediários comercialmente disponíveis nos métodos sintéticos e esquemas de reação aqui descritos, ou podem ser preparados usando outros reagentes e métodos convencionais bem conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica.

[0099] Por exemplo, os intermediários para os compostos e os compostos de fórmula (I) da presente invenção podem ser preparados de acordo com os Esquemas de Reação Gerais I ou II: Esquema de Reação Geral I

[00100] No Esquema de Reação Geral I, imidazo[1,2-c]pirimidina substituída com éster-R2 A é copulada em amina intermediária opcionalmente substituída com R3 B por substituição nucleofílica para produzir o Intermediário C. Um derivado de ácido borônico (Y)-R1 D é acoplado via uma reação de Suzuki com o Intermediário substituído com halogênio C na presença de uma base adequada, por exemplo, carbonato de sódio, e o éster R2 é convertido no ácido por saponificação com NaOH para gerar o ácido intermediário E. O ácido é convertido na amida correspondente, que é desidratada para formar o composto do título nitrila G. Esquema de Reação Geral II

[00101] O Intermediário halogenado C contendo um grupo reagente R2 adequado, por exemplo, um grupo éster, na presença de uma base adequada é convertido no intermediário ácido por saponificação, então tratado com NH4Cl na presença de HATU para formar a amida que é subsequentemente desidratada para formar o Intermediário nitrila H. R1 é acoplado no Intermediário H via uma reação de Suzuki usando derivado de ácido borônico (Y) na presença de base. O grupo nitrila do Intermediário contendo-R1 G é hidrolisado na presença de ácido e água para produzir o composto do título amida F. INTERMEDIÁRIO A-1

[00102] Um Intermediário A exemplificador, Intermediário A-1, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula (I). Uma mistura de 6-amino- 5-bromo-1H-pirimidin-2-ona (2,00 g, 10,5 mmol, 1,00 equiv) e 3-bromo-2- oxo-propanoato de etila (3,12 g, 16,0 mmol, 2,00 mL, 1,52 equiv) em DMF (20,0 mL) foi agitada a 80°C durante 3 h. A mistura foi concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. Ao resíduo foi adicionada água (50,0 mL), a mistura foi extraída com acetato de etila (80,0 mLx3) e a camada orgânica foi concentrada sob vácuo. O material bruto foi aquecido em metanol (5,00 mL) e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para prover 8-bromo-5-oxo-6H-imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carboxilato de etila (1,00 g, 3,50 mmol, 33,2% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00103] RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12,09 (br s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

[00104] Uma mistura de 8-bromo-5-oxo-6H-imidazo[1,2-c]pirimidina- 2-carboxilato de etila (500 mg, 1,75 mmol, 1 equiv) e DIEA (564 mg, 4,37 mmol, 760 μL, 2,50 equiv) em POCl3 (8,00 mL) foi agitada durante 15 h a 120°C. A mistura foi concentrada sob vácuo para produzir o resíduo bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila, 10/1 a 1/1) para prover 8-bromo-5-cloro- imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (380 mg, 1,25 mmol, 71,4% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00105] RMN-1H (400 MHz, CD3OD) δ = 8,61 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 4,46 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO A-2

[00106] Um segundo Intermediário A exemplificador, Intermediário A- 2, também pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula (I). A uma solução de 8-bromo-5-oxo-6H-imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (3,00 g, 10,2 mmol, 1,00 equiv) em MeOH (60,0 mL) foi adicionado NaOH (1 M, 30,5 mL, 3,00 equiv). A mistura resultante foi agitada a 60°C durante 1 h. Subsequentemente, a mistura de reação foi concentrada e o pH foi ajustado para 4 com HCl aq 1M em cujo tempo um precipitado formou. O sólido foi filtrado e secado sob vácuo para prover ácido 8-bromo-5-oxo-6H- imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxílico (2,60 g, 10,1 mmol, 99,1% de rendimento) como um sólido castanho.

[00107] A uma solução de ácido 8-bromo-5-oxo-6H-imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxílico (2,60 g, 10,1 mmol, 1,00 equiv) em DMF (60,0 mL) foram adicionados NH4Cl (1,62 g, 30,2 mmol, 3,00 equiv), DIPEA (11,7 g, 90,7 mmol, 15,8 mL, 9,00 equiv) e HATU (5,75 g, 15,1 mmol, 1,50 equiv). A mistura foi agitada a 15°C durante 12 h e foi subsequentemente concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi triturado com MeOH (30 mL). O precipitado foi lavado com água 50 mL, filtrado e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir 8-bromo-5-oxo-6H-imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxamida (1,78 g, 6,92 mmol, 68,7% de rendimento) como um sólido amarelo claro. CL-EM (Cromatografia Líquida-Espectrometria de Massa) [M+1]: 257,0.

[00108] A uma solução de 8-bromo-5-oxo-6H-imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxamida (1,70 g, 6,61 mmol, 1,00 equiv) em POCl3 (20,0 mL) foi adicionada DIPEA (4,27 g, 33,1 mmol, 5,76 mL, 5,00 equiv) por gotejamento a 0°C. A mistura foi agitada a 120°C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover o material bruto. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Éter de petróleo/Acetato de etila = 10/1 a 4/1) para produzir 8-bromo-5-cloro- imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (950 mg, 3,69 mmol, 55,8% de rendimento) como um sólido amarelo claro. CL-EM [M+1]: 258,9.

[00109] Alternativamente, o Intermediário A-2 pode ser preparado em uma escala grande como segue:

[00110] A uma solução de citosina (300 g, 2,70 mol, 1,00 equiv) em DMF (1,5 L) foi adicionada NBS (480 g, 2,70 mol, 1,00 equiv). A mistura foi agitada a 25°C durante 10 h em cujo tempo o espectro de RMN-1H da mistura reacional bruta indicou que a mistura de reação foi completa. A mistura de reação foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com água (1 L x 4). O sólido foi coletado e secado sob pressão reduzida para produzir 5-bromocitosina (480 g, 2,53 mol, 93,6% de rendimento) como um sólido branco.

[00111] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ 10,80 (br s, 1H), 11,36 - 10,16 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 6,83 (br s, 2H).

[00112] Uma mistura de composto 5-bromocitosina (150 g, 789 mmol, 1,00 equiv) e 3-bromo-2-oxo-propanoato de etila (385 g, 1,97 mol, 247 mL, 2,50 equiv) em AcOH (1,5 L) foi agitada a 120°C durante 2 h. O espectro de RMN-1H da mistura reacional bruta indicou que a mistura de reação foi completa. Três bateladas foram concentradas para prover um resíduo que foi triturado com MTBE (3 L) e filtrado. A torta do filtro foi lavada com água (1 L x 4) e secada para produzir 8-bromo-5-oxo-5,6-di-hidroimidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxilato de etila (300 g, 1,05 mol, 44,3% de rendimento) como um sólido castanho.

[00113] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ 12,47 - 11,64 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,06 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 4,31 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00114] A uma solução de 8-bromo-5-oxo-5,6-di-hidroimidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxilato de etila (150 g, 524 mmol, 1,00 equiv) em MeOH (1,5 L) foi adicionado NaOH (2 M, 786 mL, 3,00 equiv). A mistura foi agitada a 65°C durante 2 h em cujo tempo a CL-EM indicou que a mistura de reação foi completa. A mistura de reação foi concentrada para produzir um resíduo que foi acidificado com HCl (2 M) para pH = 2~3. O sólido foi filtrado e a torta do filtro foi lavada com água (800 mL x 4). O sólido foi coletado e secado sob vácuo para produzir ácido 8-bromo-5-oxo-5,6-di- hidroimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxílico (140 g, 543 mmol, 51,7% de rendimento) como um sólido castanho. CL-EM (M+1): 257,9.

[00115] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ 12,86 - 11,28 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,73 (s, 1H).

[00116] A uma suspensão de ácido 8-bromo-5-oxo-5,6-di- hidroimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxílico (120 g, 465 mmol, 1,00 equiv) em SOCl2 (787 g, 6,62 mol, 480 mL, 14,2 equiv) foi adicionada DMF (340 mg, 4,65 mmol, 358 μL, 0,01 equiv) e a mistura foi agitada a 80°C durante 2 h. A solução foi concentrada para produzir um resíduo que foi dissolvido em DCM (200 mL). A mistura resultante foi adicionada por gotejamento a hidróxido de amônio conc. (1,09 kg, 9,35 mol, 1,20 L, 20,1 equiv) a 0°C e a mistura foi subsequentemente agitada a 25°C durante 1 h. CL-EM indicou que a mistura de reação foi completa. A mistura foi filtrada, a torta do filtro foi lavada com MeOH (200 mL), e o sólido foi secado sob vácuo para produzir 8- bromo-5-oxo-5,6-di-hidroimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida (120 g, bruta) como um sólido castanho. CL-EM (M+1): 257,0/259,0.

[00117] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,41 (br s, 1H).

[00118] A uma solução de 8-bromo-5-oxo-5,6-di-hidroimidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxamida (20,0 g, 77,8 mmol, 1,00 equiv) em POCl3 (388 g, 2,53 mol, 235 mL, 32,5 equiv) foi adicionada DIEA (50,3 g, 389 mmol, 67,8 mL, 5,00 equiv) por gotejamento a 0°C. A mistura foi agitada a 120°C durante 12 h. A mistura de reação (4 bateladas idênticas combinadas) foi esfriada para a temperatura ambiente e foi concentrada para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo: acetato de etila = 20:1 a 5:1) para prover 8-bromo-5- cloroimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (19,9 g, 76,1 mmol, 24,5% de rendimento, 98,6% de pureza) como um sólido quase branco. CL-EM (M+1): 388,0/390,0.

[00119] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ 9,19 (s, 1H), 8,36 (s, 1H). INTERMEDIÁRIO B-1

[00120] Um Intermediário B exemplificador, Intermediário B-1, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I na qual Z é O, n é um, X é C(R5)2, e é uma ligação simples. Uma mistura de 3-bromofenol (10,0 g, 57,8 mmol, 1,00 equiv) e 2-bromo-1,1-dietoxi-etano (13,7 g, 69,4 mmol, 10,4 mL, 1,20 equiv) em DMF (100 mL) foi adicionado carbonato de potássio (24,0 g, 173 mmol, 3,00 equiv). A mistura resultante foi agitada a 110°C durante 12 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com éter de petróleo (100 mL) e lavada com salmoura (50,0 mLx4), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo) para produzir 1-bromo-3-(2,2-dietoxietoxi)benzeno (17,0 g, 48,2 mmol, 83,4% de rendimento, 82,0% de pureza) como um óleo amarelo claro.

[00121] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,17 - 7,07 (m, 3H), 6,88 - 6,84 (m, 1H), 4,82 (t, J=5,2 Hz, 1H), 3,99 (d, J=5,2 Hz, 2H), 3,80 - 3,74 (m, 1H), 3,80 - 3,73 (m, 2H), 3,68 - 3,61 (m, 2H), 1,25 (t, J=7,2 Hz, 6H).

[00122] A uma solução de ácido polifosfórico (21,5 g, 63,6 mmol, 1,50 equiv) em tolueno (80,0 mL) foi adicionado 1-bromo-3-(2,2- dietoxietoxi)benzeno (15,0 g, 42,5 mmol, 1,00 equiv) a 90°C. A mistura foi agitada a 90°C durante 2 h e então concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo) para produzir 4-bromobenzofurano (5,20 g, 13,2 mmol, 31,0% de rendimento, 50,0% de pureza) como um óleo amarelo.

[00123] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,70 (s, 1H), 7,67 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=1,6, 8,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 1H), 6,85 - 6,80 (m, 1H), 6,78 - 6,73 (m, 1H).

[00124] A uma solução de 4-bromobenzofurano (5,20 g, 13,2 mmol, 1,00 equiv) em DMAC (50,0 mL) foram adicionados cianeto de zinco (6,85 g, 58,3 mmol, 4,42 equiv) e Pd(PPh3)4 (1,52 g, 1,32 mmol, 0,100 equiv). A mistura foi agitada a 140°C durante 12 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (80,0 mL), lavada com salmoura (50,0 mLx3), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 50/1 a 0/1) para produzir benzofurano-4-carbonitrila (1,60 g, 10,1 mmol, 76,2% de rendimento, 90,0% de pureza) como um óleo amarelo claro.

[00125] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,80 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,03 - 7,00 (m, 1H).

[00126] A uma solução de benzofurano-4-carbonitrila (750 mg, 4,72 mmol, 1,00 equiv) em álcool metílico (10,0 mL) foram adicionados Boc2O (3,09 g, 14,2mmol, 3,00 equiv) e Pd/C (4,72 mmol, 10,0% p., 1,00 equiv). A mistura foi agitada a 30°C durante 24 h sob hidrogênio (50,0 psi, 345 kPa). A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o material bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 1/0 a 50/1) para produzir N-(2,3-di- hidrobenzofuran-4-ilmetil)carbamato de terc-butila (140 mg, 562 μmol, 11,9% de rendimento) como um óleo incolor.

[00127] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,10 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J=8,0, 14,0 Hz, 2H), 4,75 (br s, 1H), 4,59 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,28 (br d, J=5,6 Hz, 2H), 3,20 (t, J=8,8 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H).

[00128] A uma solução de N-(2,3-di-hidrobenzofuran-4- ilmetil)carbamato de terc-butila (140 mg, 562 μmol, 1,00 equiv) em DCM (2,00 mL) foi adicionado TFA (640 mg, 5,62 mmol, 416 μL, 10,0 equiv). A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (10,0 mL) e foi adicionada a uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio (10,0 mL). A mistura bifásica foi agitada a 25°C durante 0,5 h. A fase orgânica foi separada, secada com sulfato de sódio, concentrada sob vácuo para produzir 2,3-di-hidrobenzofuran-4-ilmetanamina (80,0 mg, 483 μmol, 85,9% de rendimento, 90,0% de pureza) como um sólido amarelo.

[00129] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,13 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,60 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,20 (t, J=8,8 Hz, 2H). INTERMEDIÁRIO B-2

[00130] Um segundo Intermediário B exemplificador, Intermediário B- 2, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I na qual Z é O, n é um, X é CR5, é uma ligação dupla e um R3 é flúor. A uma mistura de 5-fluorobenzofurano-4-carbonitrila (250 mg, 1,47 mmol, 1,00 equiv) e Raney- Ni (126 mg, 1,47 mmol, 1,00 equiv) em álcool metílico (6,60 mL) foi adicionado hidróxido de amônio (1,60 mL). A mistura foi purgada com nitrogênio e agitada a 25°C durante 12 h sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir (5-fluorobenzofuran-4-il)metanamina (220 mg, 1,20 mmol, 81,3% de rendimento, 90,0% de pureza) como um óleo castanho.

[00131] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,67 (s, 1H), 7,33 (br d, J=5,6 Hz, 1H), 7,04 (br t, J=9,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,54 - 3,78 (m, 2H). INTERMEDIÁRIO B-3

[00132] Um terceiro Intermediário B exemplificador, Intermediário B- 3, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I na qual Z é O, n é um, X é C(R5)2, é uma ligação simples e um R3 é cloro. A uma solução de ácido benzofurano-4-carboxílico (900 mg, 5,55 mmol, 1 equiv) em MeOH (9,00 mL) foi adicionado paládio sobre carbono ativado (20,0 mg, 555 μmol, 10,0% em peso, 0,10 equiv) sob nitrogênio. O recipiente foi evacuado e purgado várias vezes com hidrogênio. A mistura foi agitada a 25°C durante 12 h sob hidrogênio (50,0 psi, 345 kPa). A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir ácido 2,3-di- hidrobenzofurano-4-carboxílico (750 mg, 3,66 mmol, 65,9% de rendimento, 80,0% de pureza) como um sólido branco.

[00133] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,38 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,20 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,54 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,45 (br t, J=8,8 Hz, 2H).

[00134] A uma solução de ácido 2,3-di-hidrobenzofurano-4- carboxílico (750 mg, 3,66 mmol, 1,00 equiv) em DMF (1,00 mL) foram adicionados Pd(OAc)2 (82,1 mg, 366 μmol, 0,10 equiv) e NCS (586 mg, 4,39 mmol, 1,20 equiv). A mistura de reação foi agitada a 110°C durante 12 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 5/1 a diclorometano/metanol = 10/1) para produzir ácido 5-cloro-2,3-di-hidrobenzofurano-4-carboxílico (600 mg, bruto) como um óleo amarelo. CL-EM: [M+1] 198,9.

[00135] A uma solução de ácido 5-cloro-2,3-di-hidrobenzofurano-4- carboxílico (600 mg, 3,02 mmol, 1,00 equiv) em DMF (5,00 mL) foram adicionados cloreto de amônio (242 mg, 4,53 mmol, 1,50 equiv), HATU (2,30 g, 6,04 mmol, 2,00 equiv), DIEA (1,17 g, 9,06 mmol, 1,58 mL, 3,00 equiv). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 12 h e concentrada sob vácuo para produzir o material bruto, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1 a 1/1) para produzir 5-cloro-2,3- di-hidrobenzofurano-4-carboxamida (700 mg, 2,83 mmol, 93,8% de rendimento, 80,0% de pureza) como um sólido branco.

[00136] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ =7,87 (br s, 1H), 7,63 (br s, 1H), 7,17 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,58 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,18 (t, J=8,8 Hz, 2H).

[00137] A uma solução de 5-cloro-2,3-di-hidrobenzofurano-4- carboxamida (300 mg, 1,21 mmol, 1,00 equiv) em THF (5,00 mL) foi adicionado por gotejamento BH3-DMS (10,0 M, 607 μL, 5,00 equiv). A mistura de reação foi agitada a 70°C durante 2,5 h, a reação foi inativada com MeOH (5,00 mL) e concentrada sob vácuo para prover um resíduo. Ao resíduo foi adicionada água (20,0 mL) e a mistura foi extraída com DCM (20,0 mLx3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20,0 mLx2), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir (5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metanamina (240 mg, bruta) como um óleo castanho. CL-EM: [M-16] 167,1. INTERMEDIÁRIO B-4

[00138] Um quarto Intermediário B exemplificador, Intermediário B-4, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I na qual Z é O, n é um, X é C(R5)2, é uma ligação simples e um R3 é flúor. A uma solução de 3-bromo-4-fluoro-fenol (100 g, 524 mmol, 1,00 equiv) e 2-bromo-1,1-dietoxi- etano (124 g, 628 mmol, 94,5 mL, 1,20 equiv) em DMF (600 mL) foi adicionado carbonato de potássio (217 g, 1,57 mol, 3,00 equiv). A mistura foi agitada a 110°C durante 12 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (500 mL), lavada com salmoura (500 ml x5) e concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 1/0 a 20/1) para produzir 2-bromo-4-(2,2-dietoxietoxi)-1-fluoro-benzeno (171 g, 501 mmol, 95,7% de rendimento, 90,0% de pureza) como um óleo amarelo claro.

[00139] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,12 (dd, J=2,8, 5,6 Hz, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 1H), 6,84 (td, J=3,2, 9,2 Hz, 1H), 4,81 (t, J=5,2 Hz, 1H), 3,96 (d, J=5,2 Hz, 2H), 3,81 - 3,72 (m, 2H), 3,68 - 3,59 (m, 2H), 1,25 (t, J=7,2 Hz, 6H).

[00140] A uma solução de PPA (254 g, 752 mmol, 1,50 equiv) em tolueno (1,30 L) foi adicionado 2-bromo-4-(2,2-dietoxietoxi)-1-fluoro- benzeno (171 g, 501 mmol, 1,00 equiv) a 90°C. A mistura foi agitada a 95°C durante 2 h e concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo) para produzir 4-bromo-5-fluoro-benzofurano (87,3 g, 203 mmol, 40,5% de rendimento, 50,0% de pureza) como um óleo amarelo. A uma mistura de 4- bromo-5-fluoro-benzofurano (85,5 g, 398 mmol, 1,00 equiv) e 6-bromo-5- fluoro-benzofurano (85,5 g, 398 mmol, 1,00 equiv) em DMAC (1,50 L) foram adicionados cianeto de zinco (31,1 g, 264 mmol, 0,67 equiv) e Pd(PPh3)4 (23,0 g, 19,9 mmol, 0,05 equiv). A mistura foi agitada a 90°C durante 12 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (1,00 L) e filtrada. O filtrado foi lavado com salmoura (1,00 Lx3) e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 1/0 a 50/1) para produzir 4-bromo-5-fluoro- benzofurano (78 g, bruto) como um sólido branco.

[00141] A uma solução de 4-bromo-5-fluoro-benzofurano (87,3 g, 203 mmol, 1,00 equiv) em DMAC (600 mL) foram adicionados cianeto de zinco (94,6 g, 805 mmol, 3,97 equiv) e Pd(PPh3)4 (23,5 g, 20,3 mmol, 0,10 equiv). A mistura foi agitada a 110°C durante 12 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (500 mL), lavada com salmoura (400 mLx5), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 1/0 a 50/1) para produzir 5-fluorobenzofurano-4-carbonitrila (20,0 g, 118 mmol, 58,1% de rendimento, 95,0% de pureza) como um sólido branco.

[00142] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,84 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 1H), 7,14 (t, J=9,2 Hz, 1H), 7,02 - 6,96 (m, 1H).

[00143] A uma solução de 5-fluorobenzofurano-4-carbonitrila (19,6 g, 116 mmol, 1,00 equiv) em álcool metílico (1,00 L) foram adicionados dicarbonato de di-terc-butila (75,7 g, 347 mmol, 3,00 equiv) e Pd/C 10% p. (1,16 g). A mistura foi agitada a 35°C durante 24 h sob uma atmosfera de gás hidrogênio (50,0 psi, 345 kPa). A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 1/0 a 3/1) para produzir N-[(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil]carbamato de terc- butila (22,0 g, 78,2 mmol, 67,7% de rendimento, 95,0% de pureza) como um sólido branco.

[00144] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 6,82 - 6,76 (m, 1H), 6,62 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,88 (br s, 1H), 4,60 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,30 (br d, J=6,0 Hz, 2H), 3,30 (br t, J=8,8 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).

[00145] A uma solução de N-[(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil]carbamato de terc-butila (22,0 g, 78,2 mmol, 1,00 equiv) em DCM (200 mL) foi adicionado TFA (89,2 g, 782 mmol, 57,9 mL, 10,0 equiv). A mistura foi agitada a 25°C durante 0,5 h e subsequentemente a reação foi inativada com solução aquosa saturada de carbonato de potássio (200 mL). A mistura foi permitida agitar a 25°C durante 0,5 hora. A fase orgânica foi separada e secada com sulfato de sódio, concentrada sob vácuo para produzir (5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metanamina (13,0 g, 73,9 mmol, 94,5% de rendimento, 95,0% de pureza) como um óleo amarelo claro.

[00146] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 6,85 - 6,76 (m, 1H), 6,60 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,61 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,24 (t, J=8,8 Hz, 2H).

[00147] Alternativamente, o Intermediário A-2 pode ser preparado em uma escala grande como segue:

[00148] A uma solução de 3-bromo-4-fluorofenol (1,00 kg, 5,24 mol, 1,00 equiv) e Cs2CO3 (3,41 kg, 10,5 mol, 2,00 equiv) em DMF (5,00 L) foi adicionado o composto 2-bromo-1,1-dietoxietano (1,24 kg, 6,28 mol, 1,20 equiv) como uma porção. A suspensão foi agitada a 110°C durante 12 h. CCF (Cromatografia em Camada Fina) (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1, Rf = 0,50) indicou que a mistura de reação foi completa. A mistura de reação foi filtrada, diluída com água (15,0 L) e extraída com MTBE (5,00 L x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3,00 L), secadas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto 2-bromo-4-(2,2-dietoxietoxi)-1-fluorobenzeno (1,61 kg, bruto) como um óleo amarelo.

[00149] Duas reações foram conduzidas em paralelo na mesma escala e combinadas combinadas durante o procedimento de isolamento e purificação. A uma mistura de ácido polifosfórico (1,30 kg) em tolueno (2,40 L) foi adicionado 2-bromo-4-(2,2-dietoxietoxi)-1-fluorobenzeno (800 g, 2,60 mol, 1,00 equiv) como uma porção a 90°C. A mistura foi agitada a 90°C durante 3 h. CCF (éter de petróleo/EtOAc = 10/1, Rf = 0,6) indicou que a mistura de reação foi completa. As duas reações foram combinadas antes do procedimento de isolamento e purificação. A mistura combinada foi derramada em água (6,00 L) e extraída com MTBE (6,00 L x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (5,00 L x 2), secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 1/0 a 100/1) para produzir uma mistura ~1:1 de 4-bromo-5-fluorobenzofurano e 6-bromo-5- fluorobenzofurano (800 g, 3,72 mol, 71,4% de rendimento) como um óleo castanho.

[00150] Duas reações foram conduzidas em paralelo na mesma escala e combinadas durante o procedimento de isolamento e purificação. A uma mistura de 4-bromo-5-fluorobenzofurano (150 g, 698 mmol, 1,00 equiv) e 6- bromo-5-fluorobenzofurano (150 g, 698 mmol, 1,00 equiv) em DMA (2,40 L) foram adicionados Zn(CN)2 (49,2 g, 419 mmol, 0,60 equiv) e Pd(PPh3)4 (40,3 g, 34,9 mmol, 0,05 equiv) como uma porção a 25°C sob N2. A mistura foi agitada a 90°C durante 12 h. CCF (éter de petróleo/EtOAc = 10/1) indicou o consumo do isômero indesejado (6-bromo-5-fluorobenzofurano). As duas reações foram combinadas antes do procedimento de isolamento e purificação. A mistura combinada foi diluída com EtOAc (5,00 L) e filtrada. O filtrado foi derramado em água (8,00 L) e a mistura foi extraída com EtOAc (3,00 L x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (4,00 L x 2), secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 1/0 a 5/1) para produzir o composto 4-bromo-5- fluorobenzofurano (340 g) como um óleo amarelo.

[00151] Duas reações foram conduzidas em paralelo na mesma escala e combinadas durante o procedimento de isolamento e purificação. A uma mistura de composto 4-bromo-5-fluorobenzofurano (170 g, 791 mmol, 1,00 equiv) em DMA (1,30 L) foram adicionados Zn(CN)2 (92,8 g, 791 mmol, 1,00 eq.) e Pd(PPh3)4 (91,4 g, 79,1 mmol, 0,10 equiv) como uma porção a 25°C sob N2. A mistura resultante foi agitada a 120°C durante 12 h. CCF (éter de petróleo/EtOAc = 10/1) indicou que a mistura de reação foi completa. As duas reações foram combinadas antes do procedimento de isolamento e purificação, e a mistura combinada foi derramada em água (3,00 L) e EtOAc (4,00 L), filtrada, e o filtrado foi extraído com EtOAc (2,00 L x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3,00 L x2), secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/EtOAc = 1/0 a 50/1) para produzir o composto 5-fluorobenzofurano-4-carbonitrila (120 g, 745 mmol, 47,1% de rendimento) como um óleo amarelo.

[00152] RMN-1H (400MHz, CD3OD) δ 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 7,86 (m, 1H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H).

[00153] Duas reações foram conduzidas em paralelo na mesma escala e combinadas durante o procedimento de isolamento e purificação. A uma solução de composto 5-fluorobenzofurano-4-carbonitrila (60,0 g, 372 mmol, 1,00 equiv) em MeOH (1,50 L) foram adicionados Boc2O (122 g, 559 mmol, 1,50 equiv) e Pd/C (12,0 g, 10% em peso) sob N2. A suspensão foi evacuada e purgada com H2 várias vezes e a mistura foi agitada sob H2 (50 psi, 345 kPa) a 50°C durante 12 h. CCF (éter de petróleo/EtOAc = 10/1) indicou que a mistura de reação foi completa. As duas reações foram combinadas, antes do procedimento de isolamento e purificação, e a mistura combinada foi filtrada. O filtrado foi concentrado para produzir um resíduo que foi triturado com éter de petróleo (500 mL), filtrada, e secada a 45°C sob vácuo para prover ((5- fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (100 g, 374 mmol, 50,2% de rendimento) como um sólido branco.

[00154] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ 6,76-6,81 (m, 1H), 6,60-6,63 (m, 1H), 4,60 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,29-4,31 (m, 2H), 3,30 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).

[00155] Duas reações foram conduzidas em paralelo na mesma escala e combinadas durante o procedimento de isolamento e purificação. A uma mistura de ((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc- butila (50,0 g, 187 mmol, 1,00 equiv) em EtOAc (400 mL) foi adicionado HCl/EtOAc (300 mL, 4M) como uma porção a 25°C sob N2. A mistura resultante foi agitada durante 4 h em cujo tempo a CCF (éter de petróleo/EtOAc = 5/1) indicou que a mistura de reação foi completa. As duas reações foram combinadas antes do procedimento de isolamento e purificação, filtrada, e a torta do filtro foi lavada por MTBE (100 mL x 2). A torta do filtro foi dissolvida em água (200 mL) e o pH foi ajustado para 9 com solução aquosa saturada de K2CO3 a 0°C antes da extração com DCM (200 mLx4). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (200 mL x 2), secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir (5- fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metanamina (50,0 g, 299 mmol, 79,9% de rendimento) como um óleo castanho.

[00156] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (br. s., 3H), 6,97 (m, 1H), 6,77-6,80 (m, 1H), 4,55-4,59 (m, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,37-3,42 (m, 2H). INTERMEDIÁRIO B-5

[00157] Um quinto Intermediário B exemplificador, Intermediário B-5, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I na qual Z é S, n é um, X é C(R5)2, é uma ligação simples e um R3 é flúor. Uma mistura de 3- bromo-4-fluoro-benzenotiol (4,50 g, 21,7 mmol, 1,00 equiv), 2-bromo-1,1- dietoxi-etano (4,71 g, 23,9 mmol, 3,60 mL, 1,10 equiv), e carbonato de potássio (3,60 g, 26,1 mmol, 1,20 equiv) em DMF (50,0 mL) foi purgada com nitrogênio. A mistura foi agitada a 80°C durante 0,5 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi concentrada sob vácuo para prover um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila, 20/1 a 5/1) para produzir 2-bromo-4-(2,2-dietoxietilsulfanil)-1-fluoro-benzeno (6,2 g, 19,2 mmol, 88,3 % de rendimento) como um líquido incolor.

[00158] RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,63 (dd, J = 2,4, 6,4 Hz, 1H), 7,32 (ddd, J = 2,4, 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,72 - 3,65 (m, 2H), 3,57 - 3,51 (m, 2H), 3,08 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 6H).

[00159] A uma solução de ácido polifosfórico (39 g, 710 μL, 1,00 equiv) em clorobenzeno (70,0 mL) foi adicionado 2-bromo-4-(2,2- dietoxietilsulfanil)-1-fluoro-benzeno (5,9 g, 18,3 mmol, 1,00 equiv) e a mistura resultante foi agitada a 130°C durante 12 h. A mistura foi concentrada sob vácuo para prover um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo) para produzir 4-bromo-5-fluoro-benzotiofeno (2,50 g, 10,8 mmol, 29,8% de rendimento, 50% de pureza) como um líquido incolor.

[00160] RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,75 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,8 Hz, 1H).

[00161] A uma solução de 4-bromo-5-fluoro-benzotiofeno (1,25 g, 5,41 mmol, 1,00 equiv) em DMAC (12,0 mL) foram adicionados cianeto de zinco (953 mg, 8,11 mmol, 515 μL, 1,50 equiv) e Pd(PPh3)4 (938 mg, 811 μmol, 0,150 equiv). A mistura foi agitada a 100°C durante 12 h sob uma atmosfera de nitrogênio. Água (50,0 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (80,0 mLx3). A camada orgânica combinada foi concentrada sob vácuo para prover um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo) para produzir 5- fluorobenzotiofeno-4-carbonitrila (530 mg, 2,99 mmol, 27,7% de rendimento) como um sólido branco.

[00162] RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,05 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 8,8 Hz, 1H).

[00163] A uma mistura de 5-fluorobenzotiofeno-4-carbonitrila (300 mg, 1,69 mmol, 1,00 equiv) em THF (2,00 mL) foi adicionado BH3-Me2S (10 M, 677 μL, 4,00 equiv) a 0°C e a mistura foi agitada durante 6 h a 75°C. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e a reação foi inativada com etanol (10,0 mL) e o pH foi ajustado para 3 com HCl aq (2 M). A mistura foi concentrada sob vácuo para prover um resíduo ao qual água (20,0 mL) foi adicionada. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etila (40,0 mLx4) e a camada orgânica combinada foi concentrada para produzir (5- fluorobenzotiofen-4-il)metanamina (150 mg, 828 μmol, 48,9% de rendimento) como um sólido amarelo. INTERMEDIÁRIO B-6

[00164] Um sexto Intermediário B exemplificador, Intermediário B-6, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I na qual Z é O, n é dois, X é C(R5)2, é uma ligação simples e um R3 é flúor.

[00165] A uma solução de 2-bromo-6-hidroxi-benzaldeído (0,30 g, 1,49 mmol, 1,00 eq.) e 2-dietoxifosfonilacetato de etila (669 mg, 2,98 mmol, 592 μL, 2,00 eq.) em DMF (3,00 mL) foi adicionado NaH (119 mg, 2,98 mmol, 60% de pureza, 2,00 eq.) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 40°C durante 12 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50,0 mL) e a reação foi inativada com água (10,0 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30,0 mLx3), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Éter de petróleo/Acetato de etila = 10/1 a 4/1) para produzir (E)-3-(2-bromo-6- hidroxi-fenil)prop-2-enoato de etila (380 mg, 1,37 mmol, 92,0% de rendimento, 98,0% de pureza) como um sólido branco.

[00166] RMN-1H (400MHz, CD3OD) δ = 8,02 (d, J=16,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=1,2, 8,0 Hz, 1H), 7,06 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J=16,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,25 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J=7,2 Hz, 3H).

[00167] A uma solução de (E)-3-(2-bromo-6-hidroxi-fenil)prop-2- enoato de etila (380 mg, 1,37 mmol, 1,00 eq.) em THF (5,00 mL) e água (5,00 mL) foram adicionados NaOAc (225 mg, 2,75 mmol, 2,00 eq.) e 4- metilbenzenossulfono-hidrazida (512 mg, 2,75 mmol, 2,00 eq.). A mistura foi agitada a 70°C durante 12 h. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e extraída com acetato de etila (20,0 mLx2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30,0 mLx3), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 20/1 a 10/1) para produzir 3-(2-bromo-6-hidroxi-fenil)propanoato de etila (380 mg, 1,32 mmol, 96,2% de rendimento, 95,0% de pureza) como um óleo amarelo claro.

[00168] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 8,27 (s, 1H), 7,14 (dd, J=1,2, 8,0 Hz, 1H), 6,99 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,93 - 6,88 (m, 1H), 4,17 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,50 (s, 1H), 3,10 - 3,03 (m, 2H), 2,87 - 2,79 (m, 2H), 1,28 - 1,24 (m, 3H).

[00169] A uma solução de 3-(2-bromo-6-hidroxi-fenil)propanoato de etila (0,10 g, 348 μmol, 1,00 eq.) em THF (2,00 mL) foi adicionado LAH (39,6 mg, 1,04 mmol, 3,00 eq.) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi inativada com água (0,50 mL) e foi diluída com DCM (30,0 mL). A mistura foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, PE:EA = 2:1) para produzir 3-bromo-2-(3- hidroxipropil)fenol (70,0 mg, 297 μmol, 85,4% de rendimento, 98,0% de pureza) como um óleo amarelo.

[00170] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,66 (br s, 1H), 7,14 (dd, J=1,2, 8,0 Hz, 1H), 6,97 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J=1,2, 8,0 Hz, 1H), 3,64 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,03 - 2,94 (m, 2H), 2,01 - 1,90 (m, 2H).

[00171] Iodo (3,30 g, 13,0 mmol, 2,62 mL, 1,65 eq.) foi adicionado a uma solução de imidazol (2,42 g, 35,5 mmol, 4,50 eq.) e PPh3 (3,72 g, 14,2 mmol, 1,80 eq.) em DCM (40,0 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 15 min seguido pela adição por gotejamento de uma solução de 3- bromo-2-(3-hidroxipropil)fenol (1,85 g, 7,89 mmol, 1,00 eq.) em DCM (10,0 mL). A mistura de reação foi protegida da luz e agitada durante 12 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (50,0 mL) e lavada com salmoura (40,0 mLx2). A fase orgânica combinada foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 1/0 a 20/1) para produzir 3-bromo-2-(3-iodopropil)fenol (2,10 g, 6,16 mmol, 78,1% de rendimento) como um sólido branco.

[00172] A uma solução de 3-bromo-2-(3-iodopropil)fenol (2,10 g, 6,16 mmol, 1,00 eq.) em acetona (50,0 mL) foi adicionado K2CO3 (1,70 g, 12,3 mmol, 2,00 eq.). A mistura foi agitada a 50°C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo) para produzir 5- bromocromano (1,20 g, 5,63 mmol, 91,5% de rendimento, 100% de pureza) como um óleo amarelo claro.

[00173] Uma mistura de 5-bromocromano (0,10 g, 469 μmol, 1,00 eq.), Zn(CN)2 (110 mg, 939 μmol, 2,00 eq.), Pd(PPh3)4 (81,4 mg, 70,4 μmol, 0,15 eq.) em DMAC (1,00 mL) foi purgada com nitrogênio. A mistura foi agitada a 100°C durante 8 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (20,0 mL) e lavada com salmoura (15,0 mLx3). A fase orgânica combinada foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, PE:EA = 10:1) para produzir cromano-5-carbonitrila (60,0 mg, 377 μmol, 80,3% de rendimento) como um óleo amarelo claro.

[00174] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,22 - 7,18 (m, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 7,02 (dd, J=1,2, 8,0 Hz, 1H), 4,28 - 4,19 (m, 2H), 2,97 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,16 - 2,02 (m, 2H).

[00175] A uma solução de cromano-5-carbonitrila (60,0 mg, 377 μmol, 1,00 eq.) em THF (3,00 mL) foi adicionado LAH (57,2 mg, 1,51 mmol, 4,00 eq.) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi inativada com água (1,00 mL) e diluída com DCM (30 mL). A mistura foi secada com sulfato de magnésio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir croman-5-ilmetanamina (70,0 mg, bruta) como um óleo amarelo claro. INTERMEDIÁRIO B-7

[00176] A uma solução de 5-fluorobenzofurano-4-carbonitrila (2,00 g, 12,4 mmol, 1,00 equiv) em sulfóxido dimetílico (20,0 mL) foram adicionados peróxido de hidrogênio (7,04 g, 62,1 mmol, 5,96 mL, 30% de pureza, 5,00 equiv) e carbonato de potássio (1,72 g, 12,4 mmol, 1,00 equiv) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h. O resíduo foi derramado em gelo-água (5,00 mL) e agitado durante 10 min. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo para produzir 5-fluorobenzofurano-4-carboxamida (1,80 g, 10,1 mmol, 81,0% de rendimento) como um sólido branco.

[00177] RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,11 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,81 (br s, 1H), 7,73 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 2H), 7,23 (dd, J=9,2, 10,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J=1,2 Hz, 1H).

[00178] Uma solução de 5-fluorobenzofurano-4-carboxamida (1,80 g, 10,1 mmol, 1,00 equiv) em álcool metílico (4,00 mL) foi carregada com hidrogênio (50 psi, 345 kPa) e Pd/C (500 mg, 50% de pureza). A mistura foi agitada a 35°C durante 12 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo para produzir 5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofurano-4-carboxamida (1,60 g, 8,83 mmol, 87,9% de rendimento) como um sólido branco. CL-EM [M+1]: 182,2.

[00179] RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7,82 - 7,55 (m, 2H), 6,96 (t, J=8,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,54 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,25 (t, J=8,8 Hz, 2H).

[00180] A uma solução de 5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofurano-4- carboxamida (1,60 g, 8,83 mmol, 1,00 equiv) em tetra-hidrofurano (20,0 mL) foi adicionado deutereto de alumínio e lítio (670 mg, 17,7 mmol, 911 μL, 2,00 equiv) a 0°C. A mistura foi agitada a 60°C durante 12 h. A mistura foi inativada com água (1,60 mL) (agitada durante 15 min), seguido por hidróxido de sódio (1,50 mL, 15% aq.) (15 min) e água (4,80 mL) (30 min). A suspensão foi filtrada e concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CLAE (Cromatografia Líquida de Alta Eficiência)- preparativa (condições básicas) para produzir (5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metan-d2-amina (0,80 g, 4,56 mmol, 51,6% de rendimento, 96,4% de pureza) como um óleo vermelho.

[00181] RMN-1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ = 6,82 - 6,76 (m, 1H), 6,59 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,59 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,23 (t, J=8,8 Hz, 2H). INTERMEDIÁRIO B-8

[00182] A uma solução de 5-fluorobenzofurano-4-carbonitrila (100 mg, 620 μmol, 1,00 equiv) em metanol-d4 (1,00 mL) foram adicionados dicarbonato de di-terc-butila (135 mg, 620 μmol, 143 μL, 1,00 equiv) e paládio sobre carbono (100 mg, 10,0% p., 0,09 equiv). A mistura foi agitada a 35°C durante 12 h sob uma atmosfera de gás deutério (15 psi, 103 kPa). A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir ((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il-2,3-d2)metil-d2)carbamato de terc-butila.

[00183] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 6,82 - 6,76 (m, 1H), 6,62 (dd, J=3,6, 8,4 Hz, 1H), 4,86 (br s, 1H), 4,57 (br d, J=10,0 Hz, 1H), 3,27 (br d, J=6,8 Hz, 1H), 1,46 - 1,41 (s, 9H).

[00184] A uma solução de ((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il-2,3- d2)metil-d2)carbamato de terc-butila (40,0 mg, 147 μmol, 1,00 equiv) em diclorometano (2,00 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (109 μL, 1,47 mmol, 10,0 equiv). A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h. e subsequentemente foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi adicionado à solução saturada de bicarbonato de sódio (2,00 mL) e agitada durante 5 min. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2,00 mLx3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2,00 mLx3), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir dideutério-(2,3-dideutério-5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofurano-4-il)metanamina (25,0 mg, bruta) como um sólido branco, que foi usado sem purificação adicional. INTERMEDIÁRIO B-9

[00185] A uma solução de 5-fluoro-1,3-benzodioxol (500 mg, 3,57 mmol, 1,00 equiv) em THF (5,00 mL) foi adicionado n-BuLi (2,50 M, 1,57 mL, 1,10 equiv) por gotejamento a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C durante 15 min seguido pela adição por gotejamento de DMF (235 mg, 3,21 mmol, 247 μL, 0,90 equiv) e continuada a agitação a -78°C durante 0,5 h. A mistura foi derramada em solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5,00 mL) e agitada durante 15 min. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (6,00 mLx2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (6,00 mLx3), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 5-fluoro-1,3-benzodioxol-4-carbaldeído (370 mg, 2,20 mmol, 61,7% de rendimento) como um sólido branco.

[00186] RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,07 (s, 1H), 7,12 (dd, J=4,4, 8,4 Hz, 1H), 6,72 (dd, J=8,8, 11,6 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H).

[00187] A uma solução de 5-fluoro-1,3-benzodioxol-4-carbaldeído (200 mg, 1,19 mmol, 1,00 equiv) em álcool etílico (6,00 mL) foram adicionados cloridrato de hidroxilamina (248 mg, 3,57 mmol, 3,00 equiv) e trietilamina (827 μL, 5,95 mmol, 5,00 equiv). A mistura foi agitada a 15°C durante 0,5 h e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi triturado com água (3,00 mLx2) e filtrado, a torta do filtro foi coletada e secada sob pressão reduzida para produzir oxima de 5- fluoro-1,3-benzodioxol-4-carbaldeído (200 mg, 1,09 mmol, 91,8% de rendimento) como um sólido branco.

[00188] RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11,68 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 6,91 (br dd, J=4,0, 8,4 Hz, 1H), 6,77 - 6,65 (m, 1H), 6,12 (s, 2H).

[00189] A uma solução de oxima de 5-fluoro-1,3-benzodioxol-4- carbaldeído (280 mg, 2,07 mmol, 1,00 equiv) em álcool metílico (3,00 mL) foram adicionados Pd/C (2,07 mmol, 10% de pureza, 1,00 equiv) e dicarbonato de di-terc-butila (906 mg, 4,15 mmol, 953 μL, 2,00 equiv). A mistura foi agitada a 25°C durante 12 h sob uma atmosfera de hidrogênio (15 psi, 103 kPa). A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 1/0 a 2/1) para produzir N-[(5-fluoro- 1,3-benzodioxol-4-il)metil]carbamato de terc-butila (350 mg, 1,71 mmol, 82,3% de rendimento) como um sólido branco. CL-EM [M-55]: 214,1.

[00190] A uma solução de ((5-fluorobenzo[d][1,3]dioxol-4- il)metil)carbamato de terc-butila (85,0 mg, 316 μmol, 1,00 equiv) em DCM (1,00 mL) foi adicionado TFA (0,30 mL). A mistura foi agitada a 25°C durante 0,5 h. A mistura de reação foi neutralizada com solução aquosa saturada de carbonato de potássio (5,00 mL) e agitada durante 30 min. A fase aquosa foi extraída com DCM (5,00 mLx2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (5,00 mLx2), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir (5- fluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)metanamina (45,0 mg, 266 μmol, 84,3% de rendimento) como um óleo amarelo.

[00191] RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ = 6,63 (dd, J=4,4, 8,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J=8,4, 10,4 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,89 (s, 2H).

[00192] Um Intermediário C exemplificador, Intermediário C-1, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I na qual Z é O, n é um, X é C(R5)2, é uma ligação simples e um R3 é flúor. Uma mistura de 8- bromo-5-cloro-imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (380 mg, 1,25 mmol, 1,00 equiv), (5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metanamina (250,34 mg, 1,50 mmol, 1,20 equiv), DIEA (322 mg, 2,50 mmol, 434 μL, 2,00 equiv) em DMF (3,00 mL) foi purgada com nitrogênio e foi agitada a 85°C durante 0,5 h. A esta mistura foram adicionados água (10,0 mL) e acetato de etila (8,00 mL). A mistura bifásica foi filtrada para remover a impureza sólida e a camada orgânica foi concentrada sob vácuo para prover 8- bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxilato de etila (443 mg, 1,02 mmol, 81,5% de rendimento) como um sólido branco.

[00193] RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,87 (s, 1H), 8,50 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,93 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,32 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,25 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

[00194] Um segundo Intermediário C exemplificador, Intermediário C2, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I na qual Z é O, n é um, X é CR5, é uma ligação dupla e um R3 é flúor. Uma mistura de 8- bromo-5-cloro-imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (160 mg, 525 μmol, 1,00 equiv), (5-fluorobenzofuran-4-il)metanamina (116 mg, 630 μmol, 1,20 equiv) e DIEA (136 mg, 1,05 mmol, 183 μL, 2,00 equiv) em DMF (2,00 mL) foi agitada a 85°C durante 0,5 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila, 0/1 a 2/1) para produzir 8-bromo-5-(((5- fluorobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (180 mg, 78,2% de rendimento) como um sólido castanho. CL-EM [M+1]: 433,1.

[00195] RMN-1H (400MHz, CD3OD) δ = 8,63 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=3,6, 8,8 Hz, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 7,06 (d, J=1,2 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,38 (q, J=6,8 Hz, 2H), 1,38 (t, J=7,2 Hz, 3H). INTERMEDIÁRIO C-3

[00196] Um terceiro Intermediário C exemplificador, Intermediário C3, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I na qual Z é O, n é um, X é O, e é uma ligação simples. A uma solução de 8-bromo-5- cloro-imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (103 mg, 328 μmol, 1,00 equiv), 1,3-benzodioxol-4-ilmetanamina (54,6 mg, 361 μmol, 1,10 equiv) em DMF (2,00 mL) foi adicionada DIEA (42,4 mg, 328 μmol, 57,2 μL, 1,00 equiv). A mistura resultante foi agitada a 85°C durante 1 h e foi subsequentemente concentrada para produzir o material bruto. O resíduo foi lavado com água (3,00 mLx2) para prover 5-((benzo[d][1,3]dioxol-4- ilmetil)amino)-8-bromoimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (120 mg, 286,24 μmol, 87,2% de rendimento) como um sólido castanho. CL-EM: [M+1] 421,2.

[00197] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,87 (s, 1H), 8,65 (br s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,90 - 6,77 (m, 3H), 6,03 (s, 2H), 4,66 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,36 - 4,31(m, 2H), 1,33 (t, J=7,2 Hz, 3H).

[00198] Um quarto Intermediário C exemplificador, Intermediário C-4, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I na qual Z é O, n é um, X é C(R5)2, é uma ligação simples e um R3 é cloro. A uma solução de 8-bromo-5-cloro-imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (230 mg, 755 μmol, 1,00 equiv), (5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metanamina (118 mg, 642 μmol, 0,850 equiv) em DMF (2,00 mL) foi adicionada DIEA (195 mg, 1,51 mmol, 263 μL, 2,00 equiv) e a mistura de reação foi agitada a 85°C durante 1 h. A solução foi concentrada sob vácuo para produzir o material bruto, que foi purificado por CCF-preparativa (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para produzir 8-bromo-5-(((5-cloro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato etila (320 mg) como um sólido castanho. CL-EM: [M+3] 453,1. INTERMEDIÁRIO C-4A

[00199] Outro Intermediário C, Intermediário C-4A, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I na qual Z é O, n é dois, X é C(R5)2, e é uma ligação simples. A uma solução de 8-bromo-5-cloro- imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (250 mg, 802 μmol, 1,00 eq.) em DMF (3,00 mL) foram adicionados DIPEA (207 mg, 1,60 mmol, 279 μL, 2,00 eq.) e croman-5-ilmetanamina (170 mg, 1,04 mmol, 1,30 eq.). A mistura foi agitada a 85°C durante 30 min. A mistura de reação foi diluída com água (40 mL) e filtrada. O solido foi secado sob vácuo para produzir 8-bromo-5- ((croman-5-ilmetil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (320 mg, 742 μmol, 92,5% de rendimento) como um sólido amarelo. CL-EM: [M+1] 433,3. INTERMEDIÁRIO C-4B

[00200]Ainda outro Intermediário C exemplificador, Intermediário C- 4B, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I na qual Z é S, n é um, X é C(R5)2, é uma ligação simples e um R3 é flúor. A uma solução de (5-fluorobenzotiofen-4-il)metanamina (39,4 mg, 218 μmol, 1,40 eq.) e 8- bromo-5-cloro-imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (40,0 mg, 155 μmol, 1,00 eq.) em DMF (2,00 mL) foi adicionada DIEA (60,2 mg, 466 μmol, 81,2 μL, 3,00 eq.). A mistura de reação foi agitada a 85°C durante 1 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (10,0 mL), lavada com salmoura (10,0 mLx2), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir o resíduo bruto. O material bruto foi purificado por CCF-preparativa (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para produzir 8-bromo-5-((5- fluorobenzo[b]tiofen-4-il)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (35,0 mg, 87,0 μmol, 56,0% de rendimento) como um sólido castanho. CLEM [M+1]: 404,0. INTERMEDIÁRIO C-5

[00201] Um quinto Intermediário C exemplificador, Intermediário C-5, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I na qual Z é O, n é um, X é C(R5)2, é uma ligação simples e um R3 é flúor. Uma mistura de 8- bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxilato de etila (160 mg, 367 μmol, 1 equiv) e hidróxido de sódio (1 M, 1,10 mL, 3 equiv) em metanol (3,30 mL) foi agitada a 55°C durante 0,5 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi diluído com água (1,00 mL). O pH foi ajustado para pH = 2 com HCl (1 M) e o sólido foi coletado por filtração. O sólido resultante foi secado sob pressão reduzida para produzir ácido 8-bromo-5-(((5-fluoro- 2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carboxílico (124 mg, 304 μmol, 82,8% de rendimento) como um sólido branco. CL-EM: [M+1] 408,8.

[00202] Uma mistura de ácido 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxílico (124 mg, 304 μmol, 1,00 equiv), cloreto de amônio (48,8 mg, 913 μmol, 3,00 equiv), HATU (173 mg, 1,50 equiv), DIEA (314 mg, 2,44 mmol, 424 μL, 8 equiv) em DMF (1,00 mL) foi agitada a 30°C durante 1 h sob uma atmosfera de nitrogênio. Subsequentemente, a mistura foi concentrada sob vácuo. Ao material bruto foi adicionada água (1,00 mL) e o sólido resultante foi coletado por filtração. O solido foi secado sob pressão reduzida para prover 8-bromo- 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxamida (100 mg) como um sólido branco, que foi usado sem purificação adicional.

[00203] A uma mistura de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida (100 mg, 246 μmol, 1,00 equiv), TEA (484 mg, 4,79 mmol, 666 μL, 19,4 equiv) em THF (2,00 mL) foi adicionado TFAA (302 mg, 1,44 mmol, 200 μL, 5,84 equiv) a 0°C. Subsequentemente, a mistura foi agitada a 0-30°C durante 40 min sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi concentrada para prover o resíduo bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila, 5/1 a 0/1) para produzir 8-bromo-5-(((5- fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carbonitrila (100 mg, 245 μmol, 99,7% de rendimento) como um sólido amarelo. CL-EM: [M+1] 387,8.

[00204] Alternativamente, o Intermediário C-5 pode ser preparado como segue:

[00205] A uma solução de 8-bromo-5-cloro-imidazo[1,2-c]pirimidina- 2-carbonitrila (3,00 g, 11,7 mmol, 1,00 equiv) e (5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metanamina (2,14 g, 12,8 mmol, 1,10 equiv) em DMF (30,0 mL) foi adicionada DIEA (3,01 g, 23,3 mmol, 4,06 mL, 2,00 equiv). A mistura resultante foi agitada a 85°C durante 1 h, esfriada para a temperatura ambiente, e derramada em água (100 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (50,0 mLx3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50,0 mLx2), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1 a 1/1) para produzir 8-bromo-5- (((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carbonitrila (4,00 g, 10,3 mmol, 88,4% de rendimento) como um sólido amarelo. CL-EM [M+1]: 390,1. INTERMEDIÁRIO C-6

[00206] Um sexto Intermediário C exemplificador, Intermediário C-6, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I na qual Z é O, n é um, X é C(R5)2, é uma ligação simples e um R3 é flúor. Uma mistura de 8- bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxilato de etila (204 mg, 460 μmol, 1,00 equiv), dicarbonato de di-terc-butila (201 mg, 919 μmol, 2,00 equiv), 4- (dimetilamino)piridina (561 μg, 4,60 μmol, 0,01 equiv) em tetra-hidrofurano (2,00 mL) foi purgada com nitrogênio e subsequentemente permitida agitar a 25°C durante 2 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi diluída com água (3,00 mL) e extraída com acetato de etila (2,00 mLx3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2,00 mLx3), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O material bruto foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila, 3/1) para produzir 8-bromo-5-((terc- butoxicarbonil)((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (160 mg, 198 μmol, 43,0% de rendimento, 66,2% de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M+1]: 537,2.

[00207] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 8,11 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,67 - 6,61 (m, 1H), 6,59 - 6,54 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,58 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,47 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,32 (br t, J=8,8 Hz, 2H), 1,43 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO C-7

[00208] Um sétimo Intermediário C exemplificador, Intermediário C7, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I na qual Z é O, n é um, X é C(R5)2, é uma ligação simples, um R3 é flúor e R1 é heteroarila que pode estar então adicionalmente substituída com um ou mais R4. A uma solução de (8-bromo-2-cianoimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (500 mg, 1,01 mmol, 1,00 eq.), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (295 mg, 1,52 mmol, 1,50 eq.) e bicarbonato de sódio (170 mg, 2,03 mmol, 2,00 eq.) em uma mistura de dioxano (4,00 mL) e água (0,80 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (80,0 mg, 109 μmol, 0,01 eq). A mistura foi purgada com nitrogênio e agitada a 105°C durante 2 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de uma camada de Celite. O filtrado foi concentrado para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, diclorometano/metanol = 10/1) para produzir (2- ciano-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (120 mg, 230 μmol, 22,7% de rendimento, 91% de pureza) como um sólido amarelo. INTERMEDIÁRIO C-8

[00209] Um oitavo Intermediário C exemplificador, Intermediário C-8, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I na qual Z é O, n é um, X é C(R5)2, é uma ligação simples, um R3 é flúor e R1 é heteroarila que está substituída com dois grupos R4, um dos quais serve como um intermediário para gerar vários grupos R4, por exemplo, L-N(R5)2. A uma solução de 5-bromo-6-metil-piridina-2-carbaldeído (300 mg, 1,50 mmol, 1,00 eq.) em tolueno (10,0 mL) foram adicionados TsOH^H2O (28,5 mg, 150 μmol, 0,10 eq.) e glicol etilênico (186 mg, 3,00 mmol, 168 μL, 2,00 eq.). A mistura foi agitada a 120°C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para produzir o composto 3-bromo-6-(1,3- dioxolan-2-il)-2-metil-piridina (260 mg, 1,07 mmol, 71,0% de rendimento) como um óleo amarelo.

[00210] A uma solução de 3-bromo-6-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metil- piridina (0,30 g, 1,23 mmol, 1,00 eq.) em Et2O (15,0 mL) foi adicionado n- BuLi (2,50 M, 737 μL, 1,50 eq.) por gotejamento a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C durante 30 min antes da adição de 2-isopropoxi-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (457 mg, 2,46 mmol, 501 μL, 2,00 eq.). A mistura foi agitada a -78°C durante uma hora adicional. A mistura de reação foi inativada com água (2,00 mL) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30,0 mLx2). A fase orgânica combinada foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para produzir ácido [6-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metil-3-piridil]borônico (160 mg, 766 μmol, 62,3% de rendimento) como óleo amarelo. CL-EM [M+1]: 209,9.

[00211] Uma mistura de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (0,20 g, 515 μmol, 1,00 eq.), ácido [6-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metil-3- piridil]borônico (162 mg, 773 μmol, 1,50 eq.), bicarbonato de sódio (130 mg, 1,55 mmol, 3,00 eq.) e Pd(dppf)Cl2 (56,6 mg, 77,3 μmol, 0,15 eq.) em água (0,60 mL) e dioxano (1,80 mL) foi purgada com nitrogênio e a mistura resultante foi agitada a 100°C durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, diclorometano: metanol = 20:1) para produzir 8-(6-(1,3-dioxolan-2-il)-2- metilpiridin-3-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (150 mg, 317 μmol, 61,6% de rendimento) como um óleo amarelo. CL-EM [M+1]: 473,3.

[00212] A uma solução de 8-(6-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metilpiridin-3-il)- 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carbonitrila (120 mg, 254 μmol, 1,00 eq.) em DMSO (3,00 mL) e água (0,30 mL) foi adicionado cloreto de lítio (53,8 mg, 1,27 mmol, 5,00 eq.) e a mistura foi agitada a 130°C durante 3 h. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e diluída com água (15,0 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (20,0 mLx3) e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20,0 mLx2), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir 5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(6-formil-2-metilpiridin-3- il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (100 mg, 233 μmol, 91,9% de rendimento) como um sólido castanho. CL-EM [M+1]: 429,1. INTERMEDIÁRIO C-9

[00213] A uma solução de 2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (45,0 mg, 155 μmol, 1,00 equiv), 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carbonitrila (60,0 mg, 155 μmol, 1,00 equiv) em dioxano (1,00 mL) e água (0,30 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (11,3 mg, 15,5 μmol, 0,10 equiv) e bicarbonato de sódio (26,0 mg, 309 μmol, 2,00 equiv) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 100°C durante 1 h. A mistura foi concentrada sob vácuo para prover o resíduo bruto. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (éter de petróleo/acetato de etila = 0/1) para produzir 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(6-formil- 4-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (32,0 mg, 67,7 μmol, 43,8% de rendimento) como um sólido amarelo. CL-EM [M+1]: 473,2. INTERMEDIÁRIO C-10

[00214] Uma mistura de ácido (4-formil-2-metil-fenil)borônico (80,0 mg, 488 μmol, 1,50 eq), 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (126 mg, 325 μmol, 1,00 eq.), bicarbonato de sódio (54,7 mg, 651 μmol, 2,00 eq.) e Pd(dppf)Cl2 (23,8 mg, 32,5 mol, 0,10 eq.) em dioxano (1,00 mL) e água (0,30 mL) foi purgada com nitrogênio 3 vezes e subsequentemente agitada a 100°C durante 2 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com água (10,0 mL) e extraída com acetato de etila (10,0 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20,0 mL), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (diclorometano/metanol = 10/1) para produzir 5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(4-formil-2-metilfenil)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carbonitrila (74 mg, bruta) como um sólido amarelo.

[00215] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ 10,04 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,55 (t, J=4,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 2H), 7,54 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,01 - 6,90 (m, 1H), 6,71 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,73 (d, J=4,4 Hz, 2H), 4,55 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,38 - 3,32 (m, 2H), 2,27 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO C-11

[00216] A uma solução de (5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metan-d2-amina (50,0 mg, 284 μmol, 1,00 equiv), 8-bromo-5- cloroimidazo[1,2-c ]pirimidina-2-carbonitrila (73,1 mg, 284 μmol, 1,00 equiv) em DMF (1,00 mL) foi adicionada DIEA (110 mg, 851 μmol, 148 μL, 3,00 equiv). A mistura foi agitada a 85°C durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com água (1,00 mL) e extraída com acetato de etila (1,00 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3,00 mLx2), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil- d2)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (20,0 mg, bruta) como um sólido branco. CL-EM [M+1]: 390,0. INTERMEDIÁRIO C-12

[00217] Uma mistura de ácido (3-fluoro-4-formil-fenil)borônico (80,0 mg, 476 μmol, 1,50 equiv), 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (123 mg, 318 μmol, 1,00 equiv), bicarbonato de sódio (53,4 mg, 635 μmol, 2,00 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (23,2 mg, 31,8 μmol, 0,10 equiv) em dioxano (1,00 mL) e água (0,30 mL) foi purgada com nitrogênio e subsequentemente permitida agitar a 100°C durante 2 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com água (10,0 mL) e extraída com acetato de etila (10,0 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20,0 mL), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo que foi purificado por CCF-preparativa (diclorometano/metanol = 10/1) para produzir 5-[(5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metilamino]-8-(3-fluoro-4-formil-fenil)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carbonitrila (87,0 mg, bruta) como um sólido amarelo.

[00218] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 10,24 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,81 (t, J=5,2 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,22 - 8,16 (m, 2H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 6,99 - 6,93 (m, 1H), 6,72 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,77 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,56 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,36 - 3,33 (m, 2H). INTERMEDIÁRIO C-13

[00219] Uma mistura de 5-formil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzonitrila (100 mg, 388 μmol, 1,00 equiv), 8-bromo-5- (((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carbonitrila (31,7 mg, 81,7 μmol, 0,21 equiv), Pd(dppf)Cl2 (28,5 mg, 38,9 μmol, 0,10 equiv) e bicarbonato de sódio (98,0 mg, 1,17 mmol, 3,00 equiv) em dioxano (1,50 mL) e água (0,30 mL) foi purgada com nitrogênio e subsequentemente agitada a 95°C durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para produzir 2-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-5- formilbenzamida (70 mg, 31,5% de rendimento, 80% de pureza) como um sólido amarelo. CL-EM [M+1]: 457,2.

[00220] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 10,09 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,60 (br s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 7,93 (br s, 1H), 7,88 - 7,77 (m, 2H), 7,38 (br s, 1H), 6,95 (br t, J=9,2 Hz, 1H), 6,71 (dd, J=3,6, 8,4 Hz, 1H), 4,72 (br s, 2H), 4,55 (br t, J=8,8 Hz, 2H), 3,53 - 3,48 (m, 2H).

[00221] A uma solução de 2-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-5- formilbenzamida (70,0 mg, 123 μmol, 1,00 equiv) em THF (1,00 mL) foi adicionada TEA (248mg, 2,45 mmol, 341 μL, 20,0 equiv) seguida por TFAA (258 mg, 1,23 mmol, 171 μL, 10 equiv) por gotejamento a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h e foi subsequentemente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com diclorometano (6 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3 mLx2), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (acetato de etila) para produzir 8-(2-ciano-4-formilfenil)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (30,0 mg, 50,2% de rendimento, 90,0% de pureza) como um sólido amarelo.

[00222] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 10,09 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,86 (br s, 1H), 8,50 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J=1,6, 8,0 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,96 (t, J=9,6 Hz, 1H), 6,72 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,77 (br s, 2H), 4,55 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,39 - 3,35 (m, 2H). INTERMEDIÁRIO C-14

[00223] A uma solução de 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil]etanona (41,2 mg, 167 μmol, 1,30 equiv) e 8-bromo-5-(((5-fluoro- 2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carbonitrila (50,0 mg, 129 μmol, 1,00 equiv) em dioxano (1,00 mL) e água (0,20 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (9,42 mg, 12,9 μmol, 0,10 equiv) e bicarbonato de sódio (21,6 mg, 258 μmol, 2,00 equiv). A mistura foi purgada com nitrogênio e subsequentemente agitada a 100°C durante 1 h. A mistura foi concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para produzir 8- (4-acetilfenil)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (30,0 mg, 54,5% de rendimento) como um sólido amarelo. CL-EM [M+1]: 428,0.

[00224] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,96 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,19 (d, J=8,4 Hz, 2H), 8,02 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,93 (t, J=9,2 Hz, 1H), 6,68 (dd, J=3,6, 8,4 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,53 (t, J=8,4 Hz, 2H), 3,31 - 3,28 (m, 2H), 2,60 (s, 3H).

[00225] Uma mistura de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (50,0 mg, 129 µmol, 1,00 equiv), ácido (4-formil-3-metil-fenil)borônico (31,7 mg, 193 µmol, 1,50 equiv), bicarbonato de sódio (21,6 mg, 258 µmol, 2,00 eq) e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (10,5 mg, 12,9 µmol, 0,10 equiv) e em dioxano (1 mL) e água (0,30 mL) foi purgada com nitrogênio e então agitada a 95°C durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com água (10,0 mL) e extraída com acetato de etila (10,0 mL×3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20,0 mL), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para produzir 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(4-formil- 3-metilfenil)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (25,0 mg, 58,5 µmol, 45,4% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00226] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 10,25 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,69 (br t, J=4,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,12 (dd, J=1,2, 8,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,91 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,96 (t, J=9,2 Hz, 1H), 6,71 (dd, J=4,0, 8,4 Hz, 1H), 4,76 (br d, J=4,8 Hz, 2H), 4,56 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,31 - 3,29 (m, 2H), 2,70 (s, 3H).

[00227] Uma mistura de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (3,00 g, 6,89 mmol, 1,00 equiv), 2-[4-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metil-fenil]- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,60 g, 8,96 mmol, 1,3 equiv), NaHCO3 (1,74 g, 20,7 mmol, 3,00 equiv), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (338 mg, 414 μmol, 0,06 equiv) em dioxano (35,0 mL) e H2O (7,00 mL) foi purgada com N2 e então agitada a 100°C durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano/álcool metílico = 100/1 a 30/1) para produzir 8-(4-(1,3- dioxolan-2-il)-2-metilfenil)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (1,70 g, 3,28 mmol, 47,6% de rendimento) como um sólido amarelo. CL-EM [M+1]: 519,2.

[00228] A uma solução de 8-(4-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metilfenil)-5-(((5- fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carboxilato de etila (1,60 g, 3,09 mmol, 1,00 equiv) em metanol (16,0 mL) foi adicionado NaOH (1 M em água, 9,28 mL, 3,01 equiv) até que a solução fosse ajustada para pH >12. A mistura foi agitada a 50°C durante 2 h e foi subsequentemente acidificada para pH = 6 com HCl 1M. O precipitado formado foi filtrado e secado sob vácuo para produzir o produto bruto ácido 8-(4-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metilfenil)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxílico (1,55 g). CL-EM [M+1]: 491,0.

[00229] A uma solução de ácido 8-(4-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metilfenil)- 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxílico (1,53 g, 3,12 mmol, 1,00 equiv) e cloreto de amônio (536 mg, 10,0 mmol, 3,21 equiv) em DMF (15 mL) foram adicionados HATU (1,77 g, 4,67 mmol, 1,50 equiv) e DIEA (1,21 g, 9,35 mmol, 1,63 mL, 3,00 equiv). A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h e foi subsequentemente diluída com água (20,0 mL). A suspensão foi filtrada e o sólido foi secado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O produto bruto foi diluído com água (60,0 mL) e a solução foi extraída com acetato de etila (60,0 mLx 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (80,0 mL), secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir 8-(4-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metilfenil)-5-(((5- fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carboxamida (1,1 g, bruta) como um sólido amarelo. CL-EM [M+1]: 490,3.

[00230] A uma solução de 8-(4-(1,3-dioxolan-2-il)-2-metilfenil)-5-(((5- fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carboxamida (500 mg, 1,02 mmol, 1,00 equiv) e trietilamina (2,07 g, 20,4 mmol, 2,84 mL, 20,0 equiv) em THF (2,00 mL) foi adicionado por gotejamento TFAA (1,82 g, 8,68 mmol, 1,21 mL, 8,50 equiv) a 0°C. A mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 h e foi subsequentemente concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=5/1 a 1/1) para prover o produto bruto. O produto bruto foi triturado com metanol (5,00 mL) e o sólido foi coletado por filtração para produzir 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(4- formil-2-metilfenil)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (740 mg, 1,73 mmol, 84,8% de rendimento) como um sólido amarelo claro.

[00231] RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10,04 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,55 (t, J=4,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,55 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,03 - 6,88 (m, 1H), 6,72 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,73 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,56 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,30 - 3,28 (m, 2H), 2,27 (s, 3H). INTERMEDIÁRIO C-17

[00232] A uma solução de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (300 mg, 773 μmol, 1,00 equiv) e tributil(1-etoxivinil)estanano (279 mg, 773 μmol, 261 μL, 1,00 equiv) em dioxano (5,00 mL) foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (54,2 mg, 77,3 μmol, 0,10 equiv). A mistura de reação foi agitada a 100°C durante 2 h sob nitrogênio. A mistura de reação foi inativada com solução aquosa saturada de fluoreto de potássio (20,0 mL) e extraída com acetato de etila (20,0 mLx2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20,0 mLx2), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para prover um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1 a 3/1) para produzir 8-(1- etoxivinil)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (100 mg, 264 μmol, 34,1% de rendimento) como um sólido castanho.

[00233] RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,21 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,87 - 6,80 (m, 1H), 6,66 (dd, J=4,0, 8,4 Hz, 1H), 5,80 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,55 (br t, J=5,6 Hz, 1H), 4,81 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,63 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,59 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,03 - 3,95 (m, 2H), 3,41 (t, J=8,8 Hz, 2H), 1,44 (t, J=6,8 Hz, 3H).

[00234] A uma solução de 8-(1-etoxivinil)-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (100 mg, 264 μmol, 1,00 equiv) em DCM (1,00 mL) foi adicionado TFA (1,00 mL). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para produzir 8-acetil-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (90,0 mg, 256 μmol, 97,2% de rendimento) como um sólido castanho.

[00235] RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9,16 (br s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 6,98 - 6,91 (m, 1H), 6,71 (dd, J=4,4, 8,8 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,54 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,28 (t, J=8,8 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H).

[00236] A uma solução de 8-acetil-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (50,0 mg, 142 μmol, 1,00 equiv) em THF (2,00 mL) foram adicionados dicarbonato de di-terc-butila (62,1 mg, 285 μmol, 2,00 equiv) e DMAP (1,74 mg, 14,2 μmol, 0,10 equiv). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para produzir (8-acetil-2-cianoimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro- 2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (40,0 mg, 88,6 μmol, 62,3% de rendimento) como um sólido branco.

[00237] RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,87 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 6,83 - 6,77 (m, 1H), 6,64 (dd, J=3,6, 8,4 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,54 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,30 - 3,25 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).

[00238] Uma solução de (8-acetil-2-cianoimidazo[1,2-c]pirimidin-5- il)((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (30,0 mg, 66,5 μmol, 1,00 equiv) em DMF-DMA (209 mg, 1,76 mmol, 233 μL, 26,5 equiv) foi agitada a 100°C durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para produzir (E)-(2- ciano-8-(3-(dimetilamino)acriloil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3- di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (20,0 mg, 39,5 μmol, 59,4% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00239] RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,71 (s, 1H), 8,01 (br d, J=12,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,76 (br d, J=12,0 Hz, 1H), 6,70 - 6,63 (m, 1H), 6,56 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,56 (t, J=8,8 Hz, 3H), 3,28 (t, J=8,4 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 1,38 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO C-18

[00240] A uma solução de dideutério-(2,3-dideutério-5-fluoro-2,3-dihidrobenzofurano-4-il)metanamina (31,9 mg, 186 µmol, 1,20 equiv) e 8- bromo-5-cloroimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (40,0 mg, 155 µmol, 1,00 equiv) em DMF (1,00 mL) foi adicionada DIEA (108 µL, 621 µmol, 4,00 equiv) e a mistura foi agitada a 85°C durante 0,5 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi derramado em água (3,00 mL) e agitado durante 5 min. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3,00 mL×3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3,00 mL×2), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 8-bromo-5-(((5- fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il-2,3-d2)metil-d2)amino)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carbonitrila (25,0 mg, 63,7 µmol, 41,0% de rendimento) como um sólido branco.

[00241] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 8,30 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,83 - 6,76 (m, 1H), 6,64 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,59 (br d, J=10,0 Hz, 1H), 3,33 (br d, J=8,4 Hz, 1H). INTERMEDIÁRIO C-19

[00242] A uma solução de 8-bromo-5-cloroimidazo[1,2-c]pirimidina- 2-carbonitrila (40,0 mg, 155 μmol, 1,00 equiv) e (5- fluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)metanamina (31,5 mg, 186 μmol, 1,20 equiv) em DMF (0,50 mL) foi adicionada DIEA (54,1 μL, 310 μmol, 2,00 equiv). A mistura foi agitada a 85°C durante 0,5 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi derramada em água (3,00 mL) e agitada durante 5 min. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3,00 mLx2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3,00 mLx2), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 8- bromo-5-(((5-fluorobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)metil)amino)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carbonitrila (50,0 mg, 128 μmol, 82,5% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00243] RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,92 (s, 1H), 8,567 (br s, 1H), 7,95 (s, 1H), 6,88 (dd, J=4,4, 8,4 Hz, 1H), 6,69 (dd, J=8,8, 10,4 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 4,67 (br d, J=2,0 Hz, 2H). INTERMEDIÁRIO D-1

[00244] Um Intermediário D exemplificador, Intermediário D-1, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I na qual R1 é uma heteroarila dissubstituída. Uma mistura de 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (370 mg, 1,78 mmol, 1,00 equiv), 2- iodopropano (907 mg, 5,33 mmol, 533 μL, 3,00 equiv) e carbonato de césio (2,32 g, 7,11 mmol, 4,00 equiv) em acetonitrila (7,00 mL) foi purgada com nitrogênio e subsequentemente agitada a 90°C durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila, 1/0 a 3/1) para produzir uma mistura de 1-isopropil- 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (170 mg, 34,4% de rendimento, 90,0% de pureza) e 1-isopropil-5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (170 mg, 34,4% de rendimento, 90,0% de pureza) como um óleo amarelo claro. CL-EM [M+1]: 251,4.

[00245] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,73 (s, 0,6H), 7,65 (s, 1H), 4,50 - 4,36 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,50-1,44 (m, 12H), 1,31 (s, 22H). INTERMEDIÁRIO D-2

[00246] Um segundo Intermediário D exemplificador, Intermediário D 2, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I, na qual R1 é heteroarila substituída com dois substituintes R4. Uma mistura de 5-bromo-2- metoxi-4-metil-piridina (350 mg, 1,73 mmol, 1,00 equiv), bis(pinacolato)diboro (2,20 g, 8,66 mmol, 5,00 equiv), acetato de potássio (527 mg, 5,37 mmol, 3,10 equiv), Pd(dppf)Cl2 (127 mg, 173 μmol, 0,10 equiv) em dioxano (5,00 mL) foi purgada com nitrogênio e agitada a 90°C durante 3 h. O resíduo foi diluído com acetato de etila (3,00 mL) e a solução foi extraída com acetato de etila (2,00 mLx3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2,00 mLx3), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ acetato de etila, 100/1 a 20/1) para produzir 2-metoxi-4-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (150 mg, 546 μmol, 31,5% de rendimento, 90,6% de pureza) como um sólido branco.

[00247] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 8,47 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,33 (s, 12H). INTERMEDIÁRIO D-3

[00248] Um terceiro Intermediário D exemplificador, Intermediário D3, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I ou fórmula II na qual R1 é heteroarila substituída com dois substituintes R4. Uma mistura de ciclopropanocarboxamidina-HCl (5,00 g, 59,4 mmol, 1,00 equiv), 3- oxobutanoato de etila (7,74 g, 59,4 mmol, 7,51 mL, 1,00 equiv), etóxido de sódio (8,09 g, 119 mmol, 2,00 equiv) em etanol (500 mL) foi purgada com nitrogênio e subsequentemente agitada a 25°C durante 12 h. O resíduo foi dissolvido em água (25,0 mL) e o pH foi ajustado para ~4 com HCl (1 M). Após esfriamento para 5°C, o sólido foi coletado e secado sob pressão reduzida para produzir 2-ciclopropil-6-metil-pirimidin-4-ol (4,00 g, 26,6 mmol, 44,8% de rendimento, 100% de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M+1]: 151,3.

[00249] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 12,45 (s, 1H), 5,93(s, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,90 - 1,85 (m, 1H), 1,00 - 0,97 (m, 4H).

[00250] Uma mistura de 2-ciclopropil-6-metil-pirimidin-4-ol (4,00 g, 26,6 mmol, 1,00 equiv), bromo (4,34 g, 27,2 mmol, 1,40 mL, 1,00 equiv), hidróxido de potássio (1,49 g, 26,6 mmol, 1,00 equiv) em água (32,6 mL) foi agitada a 25°C durante 2 h sob uma atmosfera de nitrogênio. O sólido foi filtrado para produzir 5-bromo-2-ciclopropil-6-metil-pirimidin-4-ol (2,76 g, 9,31 mmol, 35,0% de rendimento, 77,3% de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M+3]: 231,0.

[00251] Uma mistura de 5-bromo-2-ciclopropil-6-metil-pirimidin-4-ol (2,50 g, 8,44 mmol, 1,00 equiv) e dimetilformamida (1,54 g, 21,1 mmol, 1,62 mL, 2,50 equiv) em tolueno (36,9 mL) foi adicionada por gotejamento uma solução de oxicloreto de fósforo (1,57 g, 10,2 mmol, 951 μL, 1,21 equiv) em tolueno (9,20 mL) a 0°C. A mistura foi subsequentemente agitada a 25°C durante 3 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi derramada em carbonato de sódio (1,00 M, 55,2 mL) e extraída com acetato de etila (10,0 mLx3). A fase orgânica combinada foi concentrada para produzir o composto 5-bromo-4-cloro-2-ciclopropil-6-metil-pirimidina (2,31 g, 4,51 mmol, 53,5% de rendimento, 48,4% de pureza) como um óleo amarelo. CL-EM [M+3]: 249,1.

[00252] Uma mistura de 5-bromo-4-cloro-2-ciclopropil-6-metil- pirimidina (2,31 g, 9,33 mmol, 1,00 equiv), 4-metilbenzenossulfono-hidrazida (5,91 g, 31,7 mmol, 3,40 equiv) em clorofórmio (4,30 mL) foi agitada a 90°C durante 16 h sob uma atmosfera de nitrogênio. O sólido foi filtrado e enxaguado com diclorometano (20,0 mL) para produzir N'-(5-bromo-2- ciclopropil-6-metil-pirimidin-4-il)-4-metil-benzenossulfono-hidrazida (1,60 g, 4,02 mmol, 43,1% de rendimento, 99,8% de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M+3]: 399,2.

[00253] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ =10,08 (br s, 1 H), 7,64 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J=8,0 Hz, 2H), 2,44 (br s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,05 - 1,83 (m, 1 H), 1,05 - 0,90 (m, 2H), 0,87-0,75 (m, 2H).

[00254] Uma mistura de N'-(5-bromo-2-ciclopropil-6-metil-pirimidin- 4-il)-4-metil-benzenossulfono-hidrazida (1,60 g, 4,02 mmol, 1,00 equiv) e solução aquosa de carbonato de sódio (0,57 M, 90,6 mL, 12,8 equiv) foi agitada a 90°C durante 1 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi diluída com acetato de etila (50,0 mL) e a fase orgânica foi separada e concentrada para produzir 5-bromo-2-ciclopropil-4-metil-pirimidina (620 mg, 2,59 mmol, 64,6% de rendimento, 89,2% de pureza) como um óleo castanho. CL-EM [M+1]: 213,2.

[00255] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 8,49 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,25 - 2,08 (m, 1H), 1,19 - 0,99 (m, 4H).

[00256] Uma mistura de 5-bromo-2-ciclopropil-4-metil-pirimidina (580 mg, 2,43 mmol, 1,00 equiv), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (863 mg, 3,40 mmol, 1,40 equiv), acetato de potássio (715 mg, 7,28 mmol, 3,00 equiv), e Pd(dppf)Cl2 (88,8 mg, 121 μmol, 0,05 equiv) em dioxano (5,00 mL) foi purgada com nitrogênio e foi subsequentemente agitada a 90°C durante 4 h sob uma atmosfera de nitrogênio. O resíduo foi diluído com água (3,00 mL) e a solução foi extraída com acetato de etila (2,00 mLx3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2,00 mLx3), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ acetato de etila, 100/1 a 10/1) para produzir 2-ciclopropil-4- metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (1,00 g, 1,92 mmol, 79,2% de rendimento, 50,0% de pureza) como um óleo amarelo.

[00257] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 8,73 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,27 - 2,14 (m, 1H), 1,34 (s, 12H), 1,18 - 1,13 (m, 2H), 1,07 - 1,01 (m, 2H). INTERMEDIÁRIO D-4

[00258] Um quarto Intermediário D exemplificador, Intermediário D-4, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I, na qual R1 é heteroarila substituída com dois substituintes R4. Uma mistura de sódio (111 mg, 4,82 mmol, 1,00 equiv) em metanol (772 mg, 24,1 mmol, 975 μL, 5,00 equiv) foi agitada a 25°C durante 0,5 h. A esta solução foi adicionada 5- bromo-2-cloro-4-metil-pirimidina (1,00 g, 4,82 mmol, 1,00 equiv) e a mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. A mistura de reação foi inativada pela adição de água (5 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (10,0 mLx3) e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (10,0 mLx3), secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir 5-bromo-2- metoxi-4-metil-pirimidina (500 mg, 2,46 mmol, 51,1% de rendimento) como um óleo vermelho. CL-EM: [M+1] 203,1.

[00259] A uma solução de 5-bromo-2-metoxi-4-metil-pirimidina (500 mg, 2,46 mmol, 1,00 equiv), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (813 mg, 3,20 mmol, 1,30 equiv) e acetato de potássio (483 mg, 4,93 mmol, 2,00 equiv) em dioxano (5,00 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (180 mg, 246 μmol, 0,10 equiv) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 105°C durante 2 h. A mistura foi concentrada sob vácuo para produzir o material bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila, 1/0 a 1:1) para produzir 2-metoxi- 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (150 mg, 539 μmol, 21,9% de rendimento, 90,0% de pureza) como um óleo vermelho.

[00260] RMN-1H (400MHz, MeOD) δ = 8,69 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,38 (s, 12H). INTERMEDIÁRIO D-5

[00261] Um quinto Intermediário D exemplificador, Intermediário D-5, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I, na qual R1 é heteroarila substituída com dois substituintes R4. A uma solução de isopropanol (869 mg, 14,5 mmol, 1,11 mL, 3,00 equiv) em THF (10,0 mL) foi adicionado como porção NaH (578 mg, 14,5 mmol, 60,0 % de pureza, 3,00 equiv) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 0,5 h. Subsequente à adição de 5-bromo-2-cloro-4-metil-pirimidina (1,00 g, 4,82 mmol, 1,00 equiv) a mistura foi permitida agitar a 25°C durante 3 h. A mistura foi derramada em água (20,00 mL) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (20,0 mLx3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (20,0 mLx3), secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para prover 5-bromo-2- isopropoxi-4-metil-pirimidina (600 mg, 2,60 mmol, 53,9 % de rendimento) como um óleo amarelo.

[00262] A uma solução de 5-bromo-2-isopropoxi-4-metil-pirimidina (300 mg, 1,30 mmol, 1,00 equiv), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (429 mg, 1,69 mmol, 1,30 equiv) e acetato de potássio (255 mg, 2,60 mmol, 2,00 equiv) em dioxano (5,00 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (95,0 mg, 130 μmol, 0,10 equiv). A mistura foi agitada a 105°C durante 2 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi concentrada sob vácuo para prover o material bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila, 1/1 a diclorometano: metanol, 10/1) para produzir 2-isopropoxi-4-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (60,0 mg, 216 μmol, 16,6% de rendimento) como um óleo branco. CL-EM: [M+1] 279,3. INTERMEDIÁRIO D-6

[00263] Um sexto Intermediário D exemplificador, Intermediário D-6, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I, na qual R1 é arila substituída com dois substituintes R4. A uma solução de 1-bromo-4-fluoro-2- metil-benzeno (1,00 g, 5,29 mmol, 1,00 equiv) em DMF (10,0 mL) foi adicionado NaSMe (869 mg, 5,29 mmol, 1,00 equiv). A mistura foi agitada a 50°C durante 12 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (50,0 mL) e a camada orgânica foi lavada com salmoura (40,0 mLx3), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 1-bromo-2-metil-4-metilsulfanil-benzeno (900 mg, bruto) como um óleo amarelo claro.

[00264] RMN-1H (400MHz, MeOD) δ = 7,42 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J=2,0, 8,4 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).

[00265] A uma solução de 1-bromo-2-metil-4-metilsulfanil-benzeno (900 mg, 4,15 mmol, 1,00 equiv) em DCM (9,00 mL) foi adicionado m- CPBA (1,43 g, 8,29 mmol, 2,00 equiv) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (20,0 mL), lavada com solução aquosa saturada de carbonato de potássio (20,0 mL x 3), salmoura (20,0 mL x 2), e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/ acetato de etila, 1/0 a 3/1) para produzir 1-bromo-2-metil-4- metilsulfonil-benzeno (370 mg, 1,41 mmol, 34,0% de rendimento, 95,0% de pureza) como um sólido branco.

[00266] RMN-1H (400MHz, MeOD) δ = 7,87 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=2,0, 8,4 Hz, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,50 (s, 3H).

[00267] Uma mistura de 1-bromo-2-metil-4-metilsulfonil-benzeno (170 mg, 648 μmol, 1,00 equiv), acetato de potássio (127 mg, 1,30 mmol, 2,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (47,4 mg, 64,8 μmol, 0,100 equiv) e 4,4,5,5- tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (247 mg, 972 μmol, 1,50 equiv) em dioxano (3,00 mL) foi purgada com nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada a 105°C durante 1 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O material bruto foi purificado por CCF-preparativa (éter de petróleo/acetato de etila, 5 / 1) para produzir 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metil-4- metilsulfonil-fenil)-1,3,2-dioxaborolano (110 mg, 338 μmol, 52,1% de rendimento, 90,9% de pureza) como um óleo incolor. CL-EM [M+1]: 296,9. INTERMEDIÁRIO D-7

[00268] Um sétimo Intermediário D exemplificador, Intermediário D7, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I, na qual R1 é arila substituída com um substituinte R4. A uma solução de 1-(4- bromofenil)etanona (1,00 g, 5,02 mmol, 1,00 equiv) , pirrolidina (1,79 g, 25,1 mmol, 2,10 mL, 5,00 equiv) em metanol (16,0 mL) foi adicionado NaBH3CN (347 mg, 5,53 mmol, 1,10 equiv). A mistura foi agitada a 20°C durante 24 h. À mistura foi adicionada água (4,00 mL) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (5,00 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2,00 mL), secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para produzir 1-[1-(4-bromofenil)etil]pirrolidina (1,00 g, 3,93 mmol, 78,3% de rendimento) como um óleo amarelo.

[00269] A uma solução de 1-[1-(4-bromofenil)etil]pirrolidina (400 mg, 1,57 mmol, 1,00 equiv), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (799 mg, 3,15 mmol, 2,00 equiv) e acetato de potássio (308 mg, 3,15 mmol, 2,00 equiv) em dioxano (2,00 mL) foi adicionado Pd(dppf)Ch (115 mg, 157 μmol, 0,100 equiv). A mistura de reação foi agitada a 105°C durante 2 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila, 1/0 a 1/1) para produzir 1-[1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]etil]pirrolidina (110 mg) como um óleo vermelho. INTERMEDIÁRIO D-8

[00270] Um oitavo Intermediário D exemplificador, Intermediário D-8, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I, na qual R1 é heteroarila substituída com dois substituintes R4. A uma solução de n-butil- lítio (2,50 M, 1,80 mL, 1,00 equiv) foi adicionado por gotejamento durante uma hora i-PrMgCl (2,00 M, 1,12 mL, 0,500 equiv) em THF (12 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 0°C durante 5 min seguida pela adição de 5-bromo-4-cloro-2-metoxi-piridina (1,00 g, 4,50 mmol, 1,00 equiv) após a qual a mistura foi agitada a 0°C durante 45 min. A esta solução foi adicionado 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (836 mg, 4,50 mmol, 917 μL, 1,00 equiv) e a mistura foi agitada durante 15 min adicionais antes da agitação a 20°C durante 3 h. A mistura de reação foi inativada pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amônio (20,0 mL) a 20°C e foi extraída com acetato de etila (20,0 mLx3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10,0 mL), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 4-cloro-2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (1,00 g, 3,71 mmol, 82,5% de rendimento) como um sólido cinza, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00271] RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ = 8,47 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,38 (s, 12H). INTERMEDIÁRIO D-9

[00272] Um nono Intermediário D exemplificador, Intermediário D-9 pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I, na qual R1 é heteroarila substituída com três substituintes R4. Uma mistura de 3,5-dimetil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (100 mg, 450 μmol, 1,00 equiv), iodeto de isopropila (306 mg, 1,80 mmol, 180 μL, 4,00 equiv) e carbonato de césio (587 mg, 1,80 mmol, 4,00 equiv) em acetonitrila (3,00 mL) foi purgada com nitrogênio e subsequentemente agitada a 65°C durante 4 h. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido sob vácuo para produzir 1- isopropil-3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (100 mg, 368 μmol, 81,8% de rendimento, 97,3% de pureza) como um óleo verde. CL-EM [M+1]: 265. INTERMEDIÁRIO D-10

[00273] Um décimo Intermediário D exemplificador, Intermediário D10, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I, na qual R1 é heteroarila substituída com dois substituintes R4. Uma mistura de 3-bromo-6- fluoro-2-metil-piridina (1,00 g, 5,26 mmol, 1,00 equiv) e N-metilpiperazina (685 mg, 6,84 mmol, 759 μL, 1,30 equiv) foi agitada a 110°C durante 12 h. A mistura foi diluída com acetato de etila (50,0 mL), lavada com salmoura (20,0 mLx3), secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para prover 1-(5- bromo-6-metil-2-piridil)-4-metil-piperazina (1,10 g, 4,07 mmol, 77,4% de rendimento) como um sólido amarelo. CL-EM [M+1]: 272,1.

[00274] A uma solução de 1-(5-bromo-6-metil-2-piridil)-4-metil- piperazina (400 mg, 1,48 mmol, 1,00 equiv), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (752 mg, 2,96 mmol, 2,00 equiv) e acetato de potássio (291 mg, 2,96 mmol, 2,00 equiv) em dioxano (2,00 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (108 mg, 148 μmol, 0,100 equiv). A mistura de reação foi agitada a 105°C durante 2 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O material bruto foi purificado por CCF-preparativa (DCM/ MeOH = 10/1) para produzir o composto 1-metil-4-(6-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina (210 mg, 662 μmol, 44,7% de rendimento) como um óleo castanho. CL-EM [M+1]: 318,3. INTERMEDIÁRIO D-11

[00275] Um décimo primeiro Intermediário D exemplificador, Intermediário D-11, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I, na qual R1 é heteroarila substituída com três substituintes R4. A uma solução de 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (100 mg, 450 μmol, 1,00 equiv), (2S)-2-metiloxirano (392 mg, 6,75 mmol, 473 μL, 15,0 equiv) foi adicionado carbonato de césio (29,3 mg, 90,1 μmol, 0,20 equiv). A mistura de reação foi agitada a 50°C durante 16 h e foi subsequentemente concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O resíduo bruto foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, éter de petróleo: acetato de etila = 1:1) para produzir (2S)-1-[3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]propan-2-ol (56,0 mg, 44,4% de rendimento) como um óleo amarelo. CL-EM [M + 1]: 281,3. INTERMEDIÁRIO D-12

[00276] Um décimo segundo Intermediário D exemplificador, Intermediário D-12, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I, na qual R1 é arila substituída com dois substituintes R4. A uma solução de ácido 4-bromo-3-cloro-benzoico (300 mg, 1,27 mmol, 1. 00 equiv), DIEA (490 mg, 3,79 mmol, 660 μL, 3,00 equiv) e N, N-dimetilamina (2,00 M em THF, 1,27 mL, 2,00 equiv) em DMF (3,00 mL) foi adicionado HATU (727 mg, 1,91 mmol, 1,50 equiv). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e a mistura de reação foi subsequentemente inativada pela adição de água (15,0 mL). A mistura foi extraída com diclorometano (20,0 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (30,0 mL) e concentrada para prover a mistura bruta. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 5/1 a 2/1) para produzir 4- bromo-3-cloro-N,N-dimetil-benzamida (430 mg, 983 μmol, 77,0% de rendimento, 60,0% de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M + 1]: 264,0.

[00277] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,67 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J=2,0, 8,4 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,99 (s, 3H).

[00278] A uma solução de 4-bromo-3-cloro-N,N-dimetil-benzamida (150 mg, 343 μmol, 1,00 equiv), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (870 mg, 3,43 mmol, 10,0 equiv) e acetato de potássio (67,0 mg, 683μmol, 2,00 equiv) em dioxano (10,0 mL) foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2 (24,0 mg, 34,2 μmol, 0,10 equiv). O recipiente foi jateado com nitrogênio e a mistura foi agitada a 100°C durante 1 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de uma camada de Celite. Purificação por CCF-preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 2/1) produziu ácido [2-cloro-4- (dimetilcarbamoil)fenil]borônico (200 mg) como um sólido amarelo. CL-EM [M + 1]: 228,0. INTERMEDIÁRIO D-13

[00279] Um décimo terceiro Intermediário D exemplificador, Intermediário D-13, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I, na qual R1 é arila substituída com dois substituintes R4. Uma mistura de 4- bromo-3-metil-benzaldeído (500 mg, 2,51 mmol, 1,00 equiv) e N,N- dimetilamina (2 M em THF, 6,3 mL, 12,6 mmol, 5,00 equiv) em metanol (10,0 mL) foi agitada a 40°C durante 30 min. Subsequentemente, triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,60 g, 7,54 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado e a mistura foi agitada durante outras 3 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo/acetato de etila = 1/0 a 0/1 então diclorometano/metanol = 20/1 a 10/1) para produzir 1-(4-bromo-3-metil- fenil)-N,N-dimetil-metanamina (570 mg) como um óleo castanho.

[00280] RMN-1H (400MHz, CD3OD) δ = 7,61 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=1,6, 8,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 2,63 (s, 6H), 2,42 (s, 3H).

[00281] Uma mistura de 1-(4-bromo-3-metil-fenil)-N,N-dimetil- metanamina (470 mg, 2,06 mmol, 1,00 equiv), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil- 2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (785 mg, 3,09 mmol, 1,50 equiv), acetato de potássio (404 mg, 4,12 mmol, 2,00 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (151 mg, 206 μmol, 0,100 equiv) em dioxano (8,00 mL) foi purgada com nitrogênio e permitida agitar a 105°C durante 2 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano/metanol = 50/1 a 10/1) para produzir N,N-dimetil-1-[3- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanamina (70,0 mg, 185 μmol, 8,99% de rendimento, 72,8% de pureza) como um óleo castanho. CL-EM [M+1]: 275,6. INTERMEDIÁRIO D-14

[00282] Um décimo quarto Intermediário D exemplificador, Intermediário D-14, pode ser usado para sintetizar compostos de fórmula I, na qual R1 é arila substituída com um substituinte R4. A uma solução de 4-cloreto de bromobenzenossulfonila (200 mg, 783 μmol, 1,00 equiv) em THF (2,00 mL) foi adicionada amônia (7 N em MeOH, 224 μL, 1,57 mmol, 2,00 equiv). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 30 min. A mistura foi concentrada sob vácuo para prover um resíduo que foi derramada em água (10,0 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (10,0 mLx3) e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (3,00 mLx3), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir 4- bromobenzenossulfonamida (180 mg, 762 μmol, 97,4% de rendimento) como um sólido branco.

[00283] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,82 - 7,72 (m, 4H), 7,46 (s, 2H).

[00284] A uma solução de 4-bromobenzenossulfonamida (100 mg, 424 μmol, 1,00 equiv) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (129 mg, 508 μmol, 1,20 equiv) em DMSO (2,00 mL) foram adicionados acetato de potássio (83,1 mg, 847 μmol, 2,00 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (31,0 mg, 42,4 μmol, 0,10 equiv) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 80°C durante 3 h e foi subsequentemente concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi derramado em água (10,0 mL) e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (10,0 mLx3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (5,00 mLx3), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para produzir 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzenossulfonamida (95,0 mg, 336 μmol, 79,2% de rendimento) como um sólido vermelho.

[00285] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,96 - 7,88 (m, 4H), 7,26 (s, 2H), 1,35 (s, 12H). INTERMEDIÁRIO D-15

[00286] A uma solução de 2-metoxietanol (236 mg, 3,10 mmol, 245 μL, 1,50 equiv) em tetra-hidrofurano (2,00 mL) foi adicionado como porção hidreto de sódio (99,3 mg, 60,0%, 2,48 mmol, 1,20 equiv) a 0°C. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 45 min seguido pela adição por gotejamento de 5-bromo-2-cloro-pirimidina (400 mg, 2,07 mmol, 1,00 equiv) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 4 h adicionais. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para produzir 5-bromo-2-(2- metoxietoxi)pirimidina (150 mg, 644 μmol, 31,1% de rendimento) como um sólido branco.

[00287] RMN-1H (400MHz, CD3OD) δ = 8,54 (s, 2H), 4,42 - 4,37 (m, 2H), 3,68 - 3,62 (m, 2H), 3,30 (s, 3H).

[00288] Uma mistura de 5-bromo-2-(2-metoxietoxi)pirimidina (150 mg, 644 μmol, 1,00 equiv), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (327 mg, 1,29 mmol, 2,00 equiv), acetato de potássio (126 mg, 1,29 mmol, 2,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (47,1 mg, 64,4 μmol, 0,10 equiv) em dioxano (1,00 mL) foi purgada com nitrogênio agitada a 100°C durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF- preparativa (éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para produzir 2-(2- metoxietoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (130 mg, 464 μmol, 72,1% de rendimento) como um óleo amarelo.

[00289] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 8,83 - 8,79 (m, 2H), 4,61 - 4,54 (m, 2H), 3,82 - 3,76 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 1,36 (s, 12H). INTERMEDIÁRIO D-16

[00290]A uma solução de glicol etilênico (310 mg, 5,00 mmol, 280 μL, 2,00 equiv), 5-bromo-4-metil-piridina-2-carbaldeído (500 mg, 2,50 mmol, 1,00 equiv) em tolueno (20,0 mL) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (47,6 mg, 250 μmol, 0,10 equiv). A mistura foi agitada a 110°C durante 12 h e foi subsequentemente concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 1/0 a 5:1) para produzir 5-bromo-2-(1,3-dioxolan- 2-il)-4-metilpiridina (320 mg, 1,24 mmol, 49,6% de rendimento) como um óleo incolor.

[00291] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 8,64 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,19 - 4,14 (m, 2H), 4,10 - 4,05 (m, 2H), 2,42 (s, 3H). A uma solução de 5-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)-4- metilpiridina (300 mg, 1,23 mmol, 1,00 equiv) em éter dietílico (20,0 mL) foi adicionado n-butil-lítio (2,5 M, 737 μL, 1,50 equiv) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a -78°C durante 0,5 h seguida pela adição de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (457 mg, 2,46 mmol, 501 μL, 2,00 equiv). A mistura foi aquecida para 0°C e agitada durante 1,5 h adicionais. A mistura foi inativada com água (15,0 mL) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20,0 mLx2). A fase orgânica combinada foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (150 mg, bruta) como um óleo amarelo. CL-EM [M+1]: 292,15. INTERMEDIÁRIO D-17

[00292] A uma solução de 5-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)-4- metilpiridina (300 mg, 1,23 mmol, 1,00 equiv) em éter dietílico (20,0 mL) foi adicionado n-butil-lítio (2,5 M, 737 µL, 1,50 equiv) a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a -78°C durante 0,5 h seguida pela adição de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (457 mg, 2,46 mmol, 501 µL, 2,00 equiv). A mistura foi aquecida para 0°C e agitada durante 1,5 h adicionais. A mistura foi inativada com água (15,0 mL) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20,0 mL×2). A fase orgânica combinada foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 2-(1,3-dioxolan-2-il)-4-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (150 mg, bruta) como um óleo amarelo. CL-EM [M+1]: 292,15.

[00293] Uma mistura de paraformaldeído (350 mg, 3,63 mmol, 2,20 equiv) em metanol (1,00 mL) foi agitada a 60°C durante 1 h e então esfriada para 40°C. À mistura foram adicionados AcOH (1 gota) e 6-bromo-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina (350 mg, 1,65 mmol, 1,00 equiv) seguida por NaCNBH3 (114 mg, 1,82 mmol, 1,1 equiv). A mistura foi agitada a 40°C durante 1 h e foi subsequentemente filtrada e concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (éter de petróleo/acetato de etila = 2/1) para produzir 6-bromo-2-metil-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolina (360 mg, 1,59 mmol, 96,5% de rendimento) como um óleo amarelo.

[00294] RMN-1H (400MHz, CD3OD) δ = 7,32 (s, 1H), 7,28 (dd, J=2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,94 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,75 - 2,72 (m, 2H), 2,46 (s, 3H).

[00295] Uma mistura de 6-bromo-2-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina (220 mg, 973 μmol, 1,00 equiv), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (494 mg, 1,95 mmol, 2,00 equiv), acetato de potássio (191 mg, 1,95 mmol, 2,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (71,2 mg, 97,3 μmol, 0,10 equiv) em dioxano (3,00 mL) foi purgada com nitrogênio e subsequentemente agitada a 100°C durante 2 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (éter de petróleo/acetato de etila = 2/1) para produzir 2- metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-1H- isoquinolina (150 mg, bruto) como um sólido branco. INTERMEDIÁRIO D-18

[00296] A uma solução de 6-bromo-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (400 mg, 1,89 mmol, 1,00 equiv) em tetra-hidrofurano (2,00 mL) foram adicionados Boc2O (617 mg, 2,83 mmol, 1,50 equiv) e dimetilaminopiridina (46,1 mg, 377 μmol, 0,20 equiv). A mistura foi agitada a 25°C durante 3 h e foi subsequentemente filtrada e concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, Éter de petróleo/Acetato de etila = 20/1 a 3/1) para produzir 6-bromo-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butila (150 mg, 480 μmol, 25,5% de rendimento) como um sólido branco.

[00297] RMN-1H (400MHz, CD3OD) δ = 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,07 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,52 (br s, 2H), 3,64 (br t, J=6,0 Hz, 2H), 2,84 (t, J=6,0 Hz, 2H), 1,51 (s, 9H).

[00298] Uma mistura de 6-bromo-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carboxilato de terc-butila (140 mg, 448 μmol, 1,00 equiv), 4,4,5,5-tetrametil- 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (228 mg, 897 μmol, 2,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (32,8 mg, 44,8 μmol, 0,10 equiv), acetato de potássio (88,0 mg, 897 μmol, 2,00 equiv) em dioxano (1,00 mL) foi purgada com nitrogênio e subsequentemente agitada a 100°C durante 2 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (éter de petróleo/acetato de etila = 2/1) para produzir 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro- 1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butila (100 mg, 278 μmol, 62,1% de rendimento) como um óleo amarelo.

[00299] RMN-1H (400MHz, CD3OD) δ = 7,58 - 7,54 (m, 2H), 7,13 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,58 (br s, 2H), 3,65 (br t, J=6,0 Hz, 2H), 2,84 (t, J=6,0 Hz, 2H), 1,35 (s, 12H), 1,19 (br s, 1H), 1,22 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO D-19

[00300] Uma mistura de paraformaldeído (133 mg, 4,42 mmol, 122 μL, 10,0 equiv) e álcool metílico (1,00 mL) foi agitada a 60°C durante 1 h e então esfriada para 0°C. À mistura foram adicionados ácido acético (52,5 mg, 874 μmol, 0,05 mL, 1,98 equiv) e 2-(4-bromofenil)pirrolidina (100 mg, 442 μmol, 1,00 equiv). A mistura foi permitida agitar durante 1 h à temperatura ambiente antes da adição de cianoboro-hidreto de sódio (83,4 mg, 1,33 mmol, 3,00 equiv) e uma hora adicional de agitação. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para produzir 2-(4-bromofenil)-1-metil-pirrolidina (100 mg, 413 μmol, 93,3% de rendimento, 99,1% de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M+1]: 240,1.

[00301] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,48 - 7,41 (m, 2H), 7,26 - 7,21 (m, 2H), 3,33 - 3,14 (m, 1H), 3,02 (t, J=8,4 Hz, 1H), 2,29 (q, J=9,2 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,06 - 1,89 (m, 1H), 1,86 - 1,77 (m, 1H), 1,76 - 1,69 (m, 2H).

[00302] Uma mistura de 2-(4-bromofenil)-1-metil-pirrolidina (48,0 mg, 200 μmol, 1,00 equiv), bis(pinacolato)diboro (76,1 mg, 300 μmol, 1,50 equiv), acetato de potássio (58,9 mg, 600 μmol, 3,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (14,6 mg, 20,0 μmol, 0,10 equiv) em dioxano (1,00 mL) foi purgada com nitrogênio e então agitada a 90°C durante 2 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para produzir 1-metil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]pirrolidina (23,0 mg, 73,3 μmol, 36,7% de rendimento, 91,5% de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M+1]: 288,0. INTERMEDIÁRIO D-20

[00303] Uma mistura de 2-(4-bromofenil)pirrolidina (50,0 mg, 221 μmol, 1,00 equiv), dicarbonato de di-terc-butila (57,9 mg, 265 μmol, 1,20 equiv) e dimetilaminopiridina (2,70 mg, 22,1 μmol, 0,10 equiv) em tetra- hidrofurano (1,00 mL) foi purgada com nitrogênio e então foi agitada a 25°C durante 2 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 10/1) para produzir 2-(4-bromofenil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (55,0 mg, 163 μmol, 73,6% de rendimento, 96,5% de pureza) como um óleo amarelo. CL-EM [M-55]: 272,1.

[00304] Uma mistura de 2-(4-bromofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (46,6 mg, 138 μmol, 1,00 equiv), bis(pinacolato)diboro (52,5 mg, 207 μmol, 1,50 equiv), acetato de potássio (40,6 mg, 414 μmol, 3,00 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (10,1 mg, 13,8 μmol, 0,10 equiv) em dioxano (1,00 mL) foi purgada com nitrogênio e então agitada a 90°C durante 2 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 5/1) para produzir 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (45,0 mg, 102 μmol, 74,3% de rendimento, 85,0% de pureza) como um sólido amarelo. CL-EM [M-55]: 318,2.

[00305] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,75 (br d, J=7,6 Hz, 2H), 7,17 (br d, J=7,6 Hz, 2H), 4,80 (br s, 1H), 3,63 (br s, 2H), 2,32 (br s, 1H), 1,98 - 1,75 (m, 3H), 1,58 (s, 9H), 1,35 (br s, 12H). INTERMEDIÁRIO D-21 Cl

[00306] A uma solução de a 1-(4-bromofenil)-4-cloro-butan-1-ona (1,00 g, 3,82 mmol, 1,00 equiv) em metanol (13,0 mL) foi adicionado como porção NaBH4 (300 mg, 7,93 mmol, 2,07 equiv) à temperatura ambiente. A mistura foi permitida agitar à temperatura ambiente durante 2 h e foi subsequentemente inativada pela adição de água (10,0 mL). A mistura foi diluída com diclorometano (20 mL) e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto 1-(4-bromofenil)-4-cloro- butan-1-ol (1,00 g, 3,79 mmol, 99,2% de rendimento) como um óleo amarelo claro.

[00307] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,49 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,24 (d, J=8,4 Hz, 2H), 4,71 (br t, J=6,0 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,01 - 1,72 (m, 4H).

[00308] Uma solução de 1-(4-bromofenil)-4-cloro-butan-1-ol (500 mg, 1,90 mmol, 1,00 equiv) e t-BuOK (1,0 M em THF, 1,90 mL, 1,00 equiv) foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi inativada com água e extraída com éter (2x20,0 ml). A fase orgânica combinada foi secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover 2-(4-bromofenil)tetra-hidrofurano (420 mg, 1,85 mmol, 97,5% de rendimento) como um sólido branco.

[00309] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 4,85 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,13 - 4,05 (m, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 1H), 2,38 - 2,27 (m, 1H), 2,06 - 1,95 (m, 2H), 1,80 - 1,70 (m, 1H).

[00310] A uma mistura de 2-(4-bromofenil)tetra-hidrofurano (150 mg, 661 μmol, 1,00 equiv) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (252 mg, 992 μmol, 1,50 equiv), acetato de potássio (195 mg, 1,99 mmol, 3,01 equiv) em dioxano (5,00 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (48,3 mg, 66,0 μmol, 0,10 equiv). A mistura foi agitada a 105°C durante 1 h, esfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de uma camada de Celite. O filtrado foi concentrado para produzir um resíduo que foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 2/1) para produzir 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-tetra-hidrofuran-2-ilfenil)- 1,3,2-dioxaborolano (240 mg, 639 μmol, 96,8% de rendimento, 73% de pureza) como um óleo incolor. CL-EM [M+1]: 275,1.

[00311] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,78 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J=7,6 Hz, 2H), 4,92 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,17 - 4,06 (m, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 1H), 2,41 - 2,27 (m, 1H), 2,09 - 1,91 (m, 2H), 1,85 - 1,73 (m, 1H), 1,35 (s, 12H). INTERMEDIÁRIO D-22

[00312] A uma solução esfriada de 2-(4-bromofenil)etanamina (200 mg, 1,0 mmol, 155 μL, 1,00 equiv) em formalina (300 mg, 9,99 mmol, 275 μL, 10,0 equiv) foi adicionado HCOOH (5,00 mL) e a solução foi agitada a 110°C durante 16 h sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada para produzir um resíduo. Ao resíduo foi adicionado HCl (3 N, 1,00 mL) e a mistura foi lavada com acetato de etila (310 mL). A fase aquosa foi basificada para pH = 14 com NaOH (10 N, 1,00 mL) e então extraída com acetato de etila (3x15,0 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2x15,0 mL), secada com sulfato de sódio anidro, e concentrada sob vácuo para produzir 2-(4-bromofenil)-N,N-dimetil-etanamina (200 mg, 877 μmol, 87,7% de rendimento) como um óleo incolor.

[00313] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,40 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,09 (d, J=8,4 Hz, 2H), 2,73 (d, J=8,4 Hz, 2H), 2,56 - 2,48 (m, 2H), 2,29 (s, 6H).

[00314] Uma mistura de 2-(4-bromofenil)-N,N-dimetil-etanamina (160 mg, 701 μmol, 1,00 equiv), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (268mg, 1,06 mmol, 1,50 equiv), Pd(dppf)Cl2 (51,2 mg, 70,0 μmol, 0,10 equiv), acetato de potássio (206 mg, 2,10 mmol, 3,00 equiv) em dioxano (8,00 mL) foi purgada com nitrogênio e foi agitada a 100°C durante 1 h. A mistura foi concentrada para produzir um resíduo que foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, diclorometano/metanol = 10/1) para produzir N,N-dimetil-2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil]etanamina (350 mg, bruta) como um óleo preto. CL-EM [M+1]: 276,2. INTERMEDIÁRIO D-23

[00315] A uma solução de 1-bromo-4-iodo-benzeno (200 mg, 707 μmol, 1,00 equiv), fosfito de dietila (97,6 mg, 707 μmol, 91,2 μL, 1,00 equiv) em tetra-hidrofurano (2,00 mL) foram adicionados Pd(OAc)2 (4,76 mg, 21,2 μmol, 0,03 equiv), acetato de potássio (9,02 mg, 91,9 μmol, 0,13 equiv), DPPF (23,5 mg, 42,4 μmol, 0,06 equiv) e trietilamina (107 mg, 1,06 mmol, 147 μL, 1,50 equiv). O recipiente foi jateado com nitrogênio e a mistura de reação foi agitada a 68°C durante 1 h. A mistura foi concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para produzir 1-bromo-4- dietoxifosforil-benzeno (110 mg, 341 μmol, 48,2% de rendimento, 90,8% de pureza) como um sólido vermelho. CL-EM [M+3]: 294,9.

[00316] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,73 - 7,57 (m, 4H), 4,22 - 3,99 (m, 4H), 1,32 (t, J=7,2 Hz, 6H).

[00317] A uma solução de 1-bromo-4-dietoxiphosphoril-benzeno (100 mg, 341 μmol, 1,00 equiv), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (104 mg, 409 μmol, 1,20 equiv) em dioxano (2,00 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (24,9 mg, 34,1 μmol, 0,10 equiv) e acetato de potássio (67,0 mg, 682 μmol, 2,00 equiv) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 100°C durante 2 h e foi subsequentemente concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para produzir 2-(4-dietoxifosforilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (55,0 mg, 162 μmol, 47,4% de rendimento) como um óleo vermelho.

[00318] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,93 - 7,87 (m, 2H), 7,85 - 7,76 (m, 2H), 4,21 - 4,01 (m, 4H), 1,36 (s, 12H), 1,32 (t, J=7,2 Hz, 6H). INTERMEDIÁRIO D-24

[00319] A uma solução de 2-(4-bromo-3-metil-fenil)pirrolidina (500 mg, 2,08 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (5,00 mL) foram adicionados Boc2O (1,05 g, 4,79 mmol, 1,10 mL, 2,30 equiv) e dimetilaminopiridina (25,4 mg, 208 μmol, 0,10 equiv). A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h e foi subsequentemente filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=30/1 a 20/1) para produzir 2-(4-bromo-3-metil- fenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (600 mg, 84,7% de rendimento) como um óleo amarelo.

[00320] RMN-1H (400MHz, CD3OD) δ = 7,46 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,92 (dd, J=1,6, 8,0 Hz, 1H), 4,73 (br s, 1H), 3,65 - 3,51 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,34 - 2,27 (m, 1H), 1,93 - 1,82 (m, 2H), 1,82 - 1,73 (m, 1H), 1,45 (br s, 3H), 1,24 - 1,13 (m, 6H).

[00321] Uma mistura de 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (268 mg, 1,06 mmol, 1,20 equiv), 2- (4-bromo-3-metil-fenil) pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (300 mg, 882 μmol, 1,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (64,1 mg, 88,2 μmol, 0,10 equiv) e acetato de potássio (173 mg, 1,76 mmol, 2,00 equiv) em dioxano (3,00 mL) foi purgada com nitrogênio e então a mistura foi agitada a 100°C durante 1,5 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 20/1 a 10/1) para produzir 2-[3-metil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila (260 mg, 76,1% de rendimento) como um sólido branco.

[00322] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,68 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,0 - 6,94 (m, 2H), 4,98 - 4,66 (m, 1H), 3,61 (br s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,36 (br s, 1H), 1,93 - 1,76 (m, 3H), 1,35 (br s, 12H), 1,29 - 1,25 (m 3H), 1,21 (br s, 6H). INTERMEDIÁRIO D-25

[00323] A uma solução de 4-bromo-3-metil-benzaldeído (2,00 g, 10,1 mmol, 1,00 equiv) em tolueno (100 mL) foram adicionados TsOH-H2O (191 mg, 1,00 mmol, 0,10 equiv) e glicol etilênico (1,25 g, 20,1 mmol, 1,12 mL, 2,00 equiv). A mistura foi agitada a 130°C durante 12 h antes do esfriamento para a temperatura ambiente. O pH foi ajustado para 9 com DMAP e então a mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Al2O3 neutro, éter de petróleo/acetato de etila = 1/0 a 100/1) para produzir 2-(4-bromo-3-metil-fenil)-1,3-dioxolano (2,30 g, 9,46 mmol, 94,2% de rendimento) como um óleo amarelo.

[00324] RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ =7,54 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=2,4, 8,0 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,15 - 4,08 (m, 2H), 4,08 - 4,00 (m, 2H), 2,42 (s, 3H).

[00325] Uma mistura de 2-(4-bromo-3-metil-fenil)-1,3-dioxolano (2,50 g, 10,3 mmol, 1,00 equiv), Pin2B2 (3,39 g, 13,4 mmol, 1,30 equiv), KOAc (2,02 g, 20,6 mmol, 2,00 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (376 mg, 514 μmol, 0,05 equiv) em dioxano (30,0 mL) foi purgada com N2 e então agitada a 100°C durante 6 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (Al2O3 neutro, éter de petróleo/acetato de etila = 1/0 a 50/1) para produzir 2-[4-(1,3-dioxolan-2-il)- 2-metil-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,60 g, 8,96 mmol, 87,1% de rendimento) como um óleo verde.

[00326] RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,78 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 2H), 5,81 (s, 1H), 4,15 - 4,08 (m, 2H), 4,07 - 4,01 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,35 (s, 12H). INTERMEDIÁRIO D-26

[00327] Uma mistura de N-[(5-bromopirimidin-2-il)metil]carbamato de terc-butila (100 mg, 347 μmol, 1,00 equiv), Pin2B2 (176 mg, 694 μmol, 2,00 equiv), KOAc (68,1 mg, 694 μmol, 2,00 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (25,4 mg, 34,7 μmol, 0,10 equiv) em dioxano (2,00 mL) foi purgada com N2 e então agitada a 100°C durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo para produzir ácido [2-[(terc-butoxicarbonilamino)metil]pirimidin-5- il]borônico (100 mg, bruto) como um óleo vermelho. CL-EM [M-55]: 198,1. INTERMEDIÁRIO D-27

[00328] Uma mistura de 6-bromo-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-1-ona (150 mg, 664 μmol, 1,00 equiv), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (253 mg, 996 μmol, 1,50 equiv), Pd(dppf)Cl2 (48,55 mg, 66,35 μmol, 0,10 equiv), acetato de potássio (195 mg, 1,99 mmol, 3,00 equiv) em dioxano (5,00 mL) foi purgada com nitrogênio e então agitada a 95°C durante 2 h. A mistura de reação foi esfriada e filtrada através de uma camada de Celite e o filtrado foi concentrado para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 3/1 a 1/1) para produzir 6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin-1-ona (180 mg, 659 μmol, 99,32% de rendimento) como um sólido quase branco. CL-EM [M+1]: 274,1.

[00329] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 8,07 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,57 (dt, J=2,8, 6,4 Hz, 2H), 3,02 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,37 (s, 12H). INTERMEDIÁRIO D-28

[00330] A uma suspensão de NaH (79,1 mg, 60%, 1,98 mmol, 2,00 equiv) em DMF (3,00 mL) a 0°C foi adicionada por gotejamento uma solução de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidro-2H-isoquinolin- 1-ona (270 mg, 989 μmol, 1,00 equiv) em DMF. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 30 min adicionais antes da adição por gotejamento de CH3I (1,40 g, 9,89 mmol, 615 μL, 10,0 equiv) a 0°C. A mistura foi permitida aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 3 h. A mistura de reação foi inativada pela adição de água 20,0 mL de água seguida por extração com éter dietílico (3x30,0 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água (50,0 mL), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di-hidroisoquinolin-1-ona (300 mg, bruta) como um óleo preto. CL-EM [M+1]: 288,1.

[00331] RMN-1H (400MHz, CHCl3-d) δ = 8,07 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,77 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 3,56 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,01 (t, J=6,8 Hz, 2H), 1,36 (s, 12H). INTERMEDIÁRIO D-29

[00332]Uma mistura de 5-bromo-2-(bromometil)benzonitrila (100 mg, 364 μmol, 1,00 equiv), di-isopropiletilamina (141 mg, 1,09 mmol, 190 μL, 3,00 equiv) e dimetilamina (2,00 M, 1,82 mL, 10,0 equiv) em dimetilformamida (2,00 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi diluída com água 5,00 mL e extraída com acetato de etila (5,00 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (3,00 mLx3), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF- preparativa (éter de petróleo/acetato de etila = 3/1) para produzir 5-bromo-2- [(dimetilamino)metil]benzonitrila (50,0 mg, 209 μmol, 57,5% de rendimento) como um óleo amarelo. CL-EM [M+1]: 239,2.

[00333] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,77 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 1,59 (br s, 6H).

[00334] Uma mistura de 5-bromo-2-[(dimetilamino)metil]benzonitrila (30,0 mg, 125 μmol, 1,00 equiv), bis(pinacolato)diboro (63,7 mg, 251 μmol, 2,00 equiv), acetato de potássio (36,9 mg, 376 μmol, 3,00 equiv) e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (3,07 mg, 3,76 μmol, 0,03 equiv) em dioxano (1,00 mL) foi purgada com nitrogênio e então agitada a 90°C durante 4 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto bruto 2- [(dimetilamino)metil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzonitrila (40,0 mg) como um óleo preto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. INTERMEDIÁRIO D-30

[00335] A uma solução de Ir(COD)2(OMe)2 (5,00 mg, 7,54 μmol, 0,02 equiv) e 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (68,5 mg, 535 μmol, 77,7 μL, 1,50 equiv) em n-pentano (0,50 mL) foi adicionada 4-terc-butil-2-(4-terc- butil-2-piridil)piridina (5,00 mg, 18,6 μmol, 0,05 equiv) e a mistura foi agitada a 25°C durante 20 minutes. A esta mistura foi adicionada uma solução de 1-metilpirazol-3-carboxilato de metila (50,0 mg, 357 μmol, 1,00 equiv) em n-pentano (0,50 mL) e THF (0,50 mL) e a mistura foi agitada a 25°C durante 24 h. A mistura foi particionada entre acetato de etila (10,0 mL) e água (10,0 mL). A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro e concentrada para produzir o produto bruto 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazol-3-carboxilato de metila (50,0 mg, 113 μmol, 31,6% de rendimento, 60,0% de pureza) como um óleo preto.

[00336] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,28 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 1,35 (s, 12H). INTERMEDIÁRIO D-31

[00337] A uma solução de 4-bromo-N,N-3-trimetil-benzamida (500 mg, 2,07 mmol, 1,00 equiv) em THF (5,00 mL) foi adicionado tetradeutérioalumanida de lítio (235 mg, 6,20 mmol, 3,00 equiv). A mistura foi agitada a 0°C durante 1,5 h e subsequentemente foi aquecida para a temperatura ambiente e permitida agitar durante outra hora. A mistura de reação foi esfriada para 0°C e diluída com THF (10,0 mL). A mistura de reação foi inativada após adição por gotejamento de óxido de deutério (0,24 mL), solução de NaOD 15% em óxido de deutério (0,24 mL) a 0°C, e finalmente óxido de deutério (0,72 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, diclorometano/metanol = 50/1 a 20/1) para produzir 1-(4-bromo-3-metil-fenil)-1,1-dideutério-N,N-dimetil-metanamina (220 mg, bruta) como um óleo castanho. CL-EM [M+1]: 232,1. INTERMEDIÁRIO D-32

[00338] A uma solução de 4-bromo-3-metil-anilina (4,00 g, 21,5 mmol, 1,00 equiv) em ácido sulfúrico concentrado (40,0 mL) e água (40,0 mL) foi adicionado nitrito de sódio (1,62 g, 23,4 mmol, 1,09 equiv) a 0°C e a mistura foi agitada durante 90 min. Subsequentemente, tiocianato de potássio (2,82 g, 29,0 mmol, 2,82 mL, 1,35 equiv) em água (16,0 mL) e tiocianato de cobre (6,80 g, 55,9 mmol, 2,60 equiv) foi então adicionado à suspensão a 5°C. Após agitação a 5°C durante 2 h, a mistura foi permitida agitar à temperatura ambiente durante 10 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo) para produzir tiocianato de (4-bromo-3- metil-fenila) (2,00 g, 8,77 mmol, 40,8% de rendimento) como um óleo amarelo.

[00339] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,52 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H).

[00340] Uma mistura de tiocianato de (4-bromo-3-metil-fenila) (500 mg, 2,19 mmol, 1,00 equiv), trimetil(trifluorometil)silano (1,00 g, 7,04 mmol, 3,21 equiv) e fluoreto de tetrabutilamônio (1,00 M, 701 μL, 0,32 equiv) em tetra-hidrofurano (1,00 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo) para produzir 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfanil)benzeno (450 mg, 1,66 mmol, 75,7% de rendimento) como um óleo incolor.

[00341] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,59 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J=2,4, 8,0 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H).

[00342] Uma mistura de 1-bromo-2-metil-4- (trifluorometilsulfanil)benzeno (450 mg, 1,66 mmol, 1,00 equiv) e ácido m- cloroperbenzoico (2,02 g, 85,0%, 9,96 mmol, 6,00 equiv) em clorofórmio (10,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi aquecida para 60°C e permitida agitar durante 10 h adicionais. A mistura foi diluída com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (15,0 mL) e extraída com diclorometano (5,00 mLx3). A fase orgânica combinada foi lavada com sulfito de sódio (5,00 mL), salmoura (5,00 mL), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo) para produzir 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)benzeno (400 mg, 1,32 mmol, 79,5% de rendimento) como um sólido branco.

[00343] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,88 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,4 Hz 1H), 7,71 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H).

[00344] Uma mistura de 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometilsulfonil) benzeno (100 mg, 330 μmol, 1,00 equiv), bis(pinacolato)diboro (168 mg, 660 μmol, 2,00 equiv), acetato de potássio (97,1 mg, 990 μmol, 3,00 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (24,1 mg, 33,0 μmol, 0,10 equiv) em dioxano (2,00 mL) foi purgada com nitrogênio e então agitada a 90°C durante 2 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 4,4,5,5-tetrametil-2- [2-metil-4-(trifluorometilsulfonil)fenil]-1,3,2-dioxaborolano (200 mg, bruto) como um sólido preto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. INTERMEDIÁRIO D-33

[00345]A uma solução de di-isopropilamina (243 mg, 2,40 mmol, 339 µL, 1,30 equiv) em THF (4,00 mL) foi adicionado por gotejamento n-BuLi (2,50 M, 961 µL, 1,30 equiv) a -78°C e então a mistura de reação foi agitada a -78°C durante 30 min. 1-Ciclopropilpirazol (200 mg, 1,85 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a -78°C durante 1 h. Tributil(cloro)estanano (602 mg, 1,85 mmol, 498 µL, 1,00 equiv) foi adicionado por gotejamento e a mistura de reação foi agitada a -78°C durante outros 30 min. A mistura de reação foi particionada entre acetato de etila (5,00 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5,00 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (5,00 mL), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir tributil-(2- ciclopropilpirazol-3-il)estanano (1,00 g, bruto) como um óleo incolor que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[00346] RMN-1H (400 MHz, CDCl3) δ = 7,51 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,32 (d, J=1,6 Hz, 1H), 3,54 - 3,49 (m, 1H), 1,61 - 1,50 (m, 6H), 1,37 - 1,31 (m, 6H), 1,21 - 1,13 (m, 6H), 0,97 - 0,89 (m, 13H). INTERMEDIÁRIO D-34 r^N'NH

[00347] A uma solução de 4-cloropiridazin-3-ol (300 mg, 2,30 mmol, 1,00 equiv) e iodeto de metila (3,26 g, 23,0 mmol, 1,43 mL, 10,0 equiv) em dioxano (6,00 mL) foi adicionado óxido de prata (533 mg, 2,30 mmol, 1,00 equiv). A mistura foi agitada a 60°C durante 5 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo para prover um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para produzir 4-cloro-2-metil-piridazin-3-ona (110 mg, 761 μmol, 33,1% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00348] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,87 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J=4,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H).

[00349] A uma solução de 4-cloro-2-metil-piridazin-3-ona (110 mg, 761 μmol, 1,00 equiv) e hexametildiestanho (998 mg, 3,04 mmol, 631 μL, 4,00 equiv) em dioxano (2,00 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (87,93 mg, 76,09 μmol, 0,10 equiv) sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 110°C durante 2 h e foi subsequentemente filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para produzir 2-metil-4-trimetilestanil-piridazin-3-ona (130 mg, 476 μmol, 62,6% de rendimento) como um sólido branco.

[00350] RMN-1H (400MHz, CD3OD) δ = 7,79 (d, J=3,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J=3,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 0,32 (s, 9H). INTERMEDIÁRIO D-35

[00351] A uma solução de 2,5-dibromo-3-fluoro-piridina (0,50 g, 1,96 mmol, 1,00 equiv) em THF (10,0 mL) foi adicionado n-BuLi (2,50 M, 1,18 mL, 1,50 equiv) por gotejamento a -65°C. A mistura foi agitada a -65°C durante 0,5 h seguida pela adição de N-isopropilpropan-2-amina (397 mg, 3,92 mmol, 554 μL, 2,00 equiv) como uma porção e agitação a esta temperatura durante 30 min adicionais. A esta mistura foi adicionado iodeto de metila (334 mg, 2,35 mmol, 147 μL, 1,20 equiv) e a mistura foi permitida agitar a -65°C durante 1 h. A mistura de reação foi inativada pela adição de solução aquosa saturada de NH4Cl (10,0 mL) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20,0 mLx3). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30,0 mLx2), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o resíduo bruto. O resíduo foi purificado por CLAE-preparativa (condições ácidas) para produzir 2,5-dibromo-3-fluoro-4-metil-piridina (300 mg, 1,12 mmol, 56,9% de rendimento) como um sólido amarelo. CL-EM [M+1]: 269,7.

[00352] A uma solução de 2,5-dibromo-3-fluoro-4-metil-piridina (0,80 g, 2,97 mmol, 1,00 equiv) em THF (10,0 mL) foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 1,19 mL, 1,00 equiv) a -65°C e a mistura resultante foi agitada durante 0,5 h seguido pela adição por gotejamento de DMF (326 mg, 4,46 mmol, 343 μL, 1,50 equiv). Após 30 min adicionais de agitação a -65°C a mistura de reação foi inativada com solução aquosa saturada de NH4Cl (5,00 mL) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30,0 mLx2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (30,0 mLx2), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o resíduo bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 1/0 a 100/1) para produzir 5-bromo-3- fluoro-4-metil-piridina-2-carbaldeído (300 mg, 1,38 mmol, 46,3% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00353] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 10,20 (d, J=0,8 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 2,48 (d, J=2,4 Hz, 3H).

[00354] A uma solução de 5-bromo-3-fluoro-4-metil-piridina-2- carbaldeído (300 mg, 1,38 mmol, 1,00 equiv) em Tolueno (10,0 mL) foram adicionados TsOH-H2O (26,2 mg, 138 μmol, 0,10 equiv) e glicol etilênico (171 mg, 2,75 mmol, 14 μL, 2,00 equiv). A mistura foi agitada a 120°C durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 1/0 a 100/1) para produzir 5- bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)-3-fluoro-4-metil-piridina (250 mg, 954 μmol, 69,3% de rendimento) como um óleo incolor.

[00355] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 8,49 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,32 - 4,20 (m, 2H), 4,14 - 4,04 (m, 2H), 2,39 (d, J=2,4 Hz, 3H).

[00356] A uma solução de 5-bromo-2-(1,3-dioxolan-2-il)-3-fluoro-4- metil-piridina (450 mg, 1,72 mmol, 1,00 equiv) em Et2O (10,0 mL) foi adicionado por gotejamento n-BuLi (2,5 M, 756 μL, 1,10 equiv) a -70°C. A mistura foi agitada durante 0,5 h a -70°C e subsequentemente 2-isopropoxi- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (639 mg, 3,43 mmol, 701 μL, 2,00 equiv) foi adicionado. A mistura foi agitada a -70°C durante 1 h e foi inativada com solução aquosa saturada de NH4Cl (10 mL). A mistura foi extraída com DCM (30 mLx3) e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50,0 mLx2), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um sólido bruto. O material bruto foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para produzir ácido [6-(1,3-dioxolan-2-il)-5-fluoro-4-metil-3-piridil]borônico (220 mg, 940 μmol, 54,8% de rendimento, 97,0% de pureza) como um óleo amarelo claro. CL-EM [M+1]: 228,0. INTERMEDIÁRIO D-36

[00357] A uma solução de 3-fenilmorfolina (500 mg, 3,06 mmol, 1,00 equiv) em tetra-hidrofurano (5,00 mL) foram adicionados trietilamina (512 μL, 3,68 mmol, 1,20 equiv) e dicarbonato de di-terc-butila (669 mg, 3,06 mmol, 704 μL, 1,00 eq.). A mistura foi agitada a 20°C durante 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo (1,30 g, bruto) que foi usado diretamente na etapa seguinte.

[00358] A uma solução de 3-fenilmorfolina-4-carboxilato de terc- butila (580 mg, 2,20 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (6,00 mL) foram adicionados bis(2,2,2-trifluoroacetato) de fenil-X3-iodanodi-ila (1,04 g, 2,42 mmol, 1,10 equiv) e iodo (559 mg, 2,20 mmol, 444 μL, 1,00 equiv). A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 2 h. A mistura foi diluída com solução de bicarbonato de sódio (20,0 mL) e extraída com diclorometano (10,0 mLx3). A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (20,0 mL), salmoura (20 mL), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=1/0 a 10/1) para produzir 3-(4- iodofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (260 mg, 668 μmol, 30,3% de rendimento) como um óleo branco.

[00359] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,73 (br d, J=8,4 Hz, 2H), 7,16 (br d, J=8,0 Hz, 2H), 4,92 (br s, 1H), 4,20 (br d, J=12,0 Hz, 1H), 3,84 - 3,78 (m, 1H), 3,76 - 3,65 (m, 2H), 3,50 - 3,40 (m, 1H), 3,04 - 2,93 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).

[00360] Uma mistura de 3-(4-iodofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (260 mg, 668 μmol, 1,00 equiv), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (254 mg, 1,00 mmol, 1,50 equiv), acetato de potássio (131 mg, 1,34 mmol, 2,00 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (48,9 mg, 66,8 μmol, 0,10 equiv) em dioxano (2,00 mL) foi purgada com nitrogênio e subsequentemente agitada a 100°C durante 2 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=1/0 a 10/1) para produzir 3- [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]morfolina-4-carboxilato de terc-butila (100 mg, 257 μmol, 38,5% de rendimento) como óleo branco.

[00361] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 7,67 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J=7,6 Hz, 2H), 4,98 (br s, 1H), 4,29 - 4,23 (m, 1H), 3,86 - 3,66 (m, 3H), 3,51 - 3,42 (m, 1H), 3,07 - 2,96 (m, 1H), 1,41 - 1,38 (m, 9H), 1,30 (s, 12H). INTERMEDIÁRIOS D-37 A D-38 Caracterização dos Intermediários D36 a D38

[00362] Os seguintes exemplos são pretendidos para ilustrarem outras determinadas modalidades da invenção e não são pretendidos para limitarem o escopo da invenção. EXEMPLO 1 Ácido 8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxílico

[00363]Uma mistura de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (0,100 g, 230 μmol, 1,00 equiv), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazol (81,6 mg, 368 μmol, 1,60 equiv), bicarbonato de sódio (77,2 mg, 919 μmol, 4,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (16,8 mg, 23,0 μmol, 0,100 equiv) em dioxano (2,10 mL) e água (0,700 mL) foi purgada com nitrogênio três vezes. Subsequentemente, a mistura foi agitada a 105°C durante 1 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo. O material bruto foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, PE:EA = 2:3) para produzir 8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5- fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carboxilato de etila (60,0 mg, 47,9 % de rendimento, 82,6 % de pureza) como um sólido laranja. CL-EM: [M+1] 450,9.

[00364] A uma solução de 8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5- fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carboxilato de etila (55,0 mg, 101 μmol, 1,00 equiv) em metanol (2,00 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio (1,00 M, 303 μL, 3,00 equiv). A mistura resultante foi agitada a 60°C durante 0,5 h. A mistura foi filtrada e a maior parte do metanol foi removida sob vácuo. O resíduo foi ajustado para pH 4 com solução aquosa de ácido clorídrico 2,00 M e o precipitado foi filtrado e secado sob vácuo. O produto bruto foi enxaguado com metanol (2,00 mL) e secado sob vácuo para produzir ácido 8-(1,3- dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxílico (19,7 mg, 44,2% de rendimento, 95,5% de pureza) como um sólido amarelo. CL-EM: [M+1] 423,0.

[00365] RMN-1H (400MHz, MeOD) δ = 8,63 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,92 - 6,82 (m, 1H), 6,65 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,59 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,39 (t, J=8,8 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H). EXEMPLO 2 Ácido 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2- metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxílico

[00366] A uma solução de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (50,0 mg, 115 µmol, 1,00 equiv), 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (37,8 mg, 172 µmol, 1,50 equiv) em dioxano (3,00 mL) foi adicionada água (1,00 mL) seguida por Pd(dppf)Cl2 (8,41 mg, 11,5 µmol, 0,100 equiv) e bicarbonato de sódio (29,0 mg, 345 µmol, 3,00 equiv). A mistura de reação foi agitada a 105°C durante 1 h sob nitrogênio. A mistura foi esfriada para 25°C e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para prover um resíduo. O material bruto foi purificado por CCF-preparativa (diclorometano/metanol = 10/1) para produzir 5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxilato de etila (40,0 mg, 75,0% de rendimento, 96,4% de pureza) como um sólido castanho.

[00367] A uma solução de 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (40,0 mg, 86,2 μmol, 1,00 equiv) em metanol (4,00 mL) e água (1,00 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (10,3 mg, 258 μmol, 3,00 equiv). A mistura de reação foi agitada a 55°C durante 20 min. A mistura foi concentrada sob vácuo para remover a maior parte do metanol e o pH foi ajustado para ~6 com solução aquosa de ácido clorídrico (1,00 M, 0,500 mL). A suspensão resultante foi filtrada e a torta do filtro foi secada sob vácuo para produzir ácido 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2- metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxílico (18,1 mg, 48,0% de rendimento, 95,7% de pureza) como um sólido branco. CL-EM: [M+1] 420,2.

[00368] RMN-1H (400MHz, CD3OD) δ = 8,74 (dd, J=1,2, 6,0 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,50 (dd, J=1,2, 7,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=6,4, 8,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,91 - 6,83 (m, 1H), 6,66 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,60 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,43 (t, J=8,8 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H). EXEMPLO 3 Ácido 5-(((5-fluorobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3- il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxílico

[00369] Uma mistura de 8-bromo-5-(((5-fluorobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (120 mg, 274 μmol, 1,00 equiv), 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (120 mg, 548 μmol, 2,00 equiv), bicarbonato de sódio (69,0 mg, 822 μmol, 32,0 μL, 3,00 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (22,4 mg, 27,4 μmol, 0,100 equiv) em dioxano (3,00 mL) e água (0,600 mL) foi purgada com nitrogênio e agitada a 105°C durante 1 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O material bruto foi purificado por CCF-preparativa (DCM/Álcool metílico = 20/1) para produzir5-(((5-fluorobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3- il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (100 mg, 78,9% de rendimento, 96,3% de pureza) como um sólido castanho. CL-EM [M+1]: 446,2.

[00370] A uma solução de 5-(((5-fluorobenzofuran-4-il)metil)amino)- 8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (100 mg, 216 μmol, 1,00 equiv) em álcool metílico (4,00 mL) e água (1,00 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (17,3 mg, 432 μmol, 2,00 equiv). A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 0,5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, água (2 ml) foi adicionada, e o pH foi ajustado para 5 com solução aquosa de ácido clorídrico (1,00 M). O precipitado foi filtrado para prover o material bruto (80 mg) como um sólido castanho. O material bruto foi purificado por CLAE-preparativa (coluna: Fenomenex Synergi C18 150mmx25mmx10μm; fase móvel: [água (0,1% de TFA)-ACN]; B%: 12%-42%, 10 min) para produzir 5-(((5-fluorobenzofuran- 4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carboxílico ácido (10,0 mg, 99,7 % de pureza) como um sólido cinza. CL-EM [M+1]: 418,1.

[00371] RMN-1H (400MHz, CD3OD) δ = 8,74 (dd, J=1,6, 5,6 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,56 (dd, J=1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J=6,0, 7,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=3,6, 8,8 Hz, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 2,67 (s, 3H). EXEMPLO 4 Ácido 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(4-metil-1H- imidazol-1-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxílico

[00372] Uma mistura de 4-metil-1H-imidazol (102 mg, 1,24 mmol, 4,40 equiv), 8-bromo-5-[terc-butoxicarbonil-[(5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil]amino]imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (160 mg, 282 μmol, 1,00 equiv), Pd2(dba)3 (25,9 mg, 28,2 μmol, 0,10 equiv), diterc-butil-[2,3,4,5-tetrametil-6-(2,4,6-tri-isopropilfenil)fenil]fosfano (27,2 mg, 56,5 μmol, 0,20 equiv) e fosfato de potássio (155 mg, 734 μmol, 2,60 equiv) em dioxano (5,00 mL) foi purgada com nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 120°C durante 2 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi diluída com acetato de etila (3 mL) e extraída com acetato de etila (2,00 mLx3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2,00 mLx3), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)-8-(4-metil-1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carboxilato de etila (120 mg, bruto) como um óleo amarelo.

[00373] Uma mistura de 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)-8-(4-metil-1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carboxilato de etila (120 mg, 275 μmol, 1,00 equiv), hidróxido de sódio (33,0 mg, 825 μmol, 3,00 equiv) em álcool metílico (3,00 mL) e água (1,00 mL) foi purgada com nitrogênio. A mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. O resíduo foi diluído com acetato de etila (3,00 mL) e extraída com acetato de etila (2,00 mLx3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2,00 mLx3), secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para prover um resíduo. O material bruto foi purificado por CLAE-preparativa (condições básicas) para produzir ácido 5-(((5-fluoro- 2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(4-metil-1H-imidazol-1- il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxílico (37,1 mg, 90,0 μmol, 32,7 % de rendimento, 99,1% de pureza) como um sólido azulado. CL-EM [M+1]: 409,3.

[00374] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,68 (s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,97 - 6,88 (m, 1H), 6,68 (dd, J=3,6, 8,8 Hz, 1H), 4,70 (br s, 2H), 4,53 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,31 (br d, J=8,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H).

[00375] Os EXEMPLOS 5 a 10 foram preparados seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4 e usando os esquemas de reação gerais e os intermediários aqui descritos. TABELA 1 Caracterização dos EXEMPLOS 5 a 10

EXEMPLO 11 8-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida

[00376] A uma solução de ácido 8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5- fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carboxílico (24,9 mg, 52,7 μmol, 1,00 equiv) em DMF (1 mL) foram adicionados cloreto de amônio (8,45 mg, 158 μmol, 3,00 equiv), DIPEA (47,7 mg, 369 μmol, 64,2 μL, 7,00 equiv) e HATU (40,1 mg, 105 μmol, 2,00 equiv). A mistura resultante foi agitada a 25°C durante 1 h. A mistura foi diluída com água (10,0 mL) e filtrada. O precipitado foi lavado com metanol (1,00 mL) e secado sob pressão reduzida para prover 8-(1,3-dimetil-1H- pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida (12,3 mg, 53,8% de rendimento, 97,5% de pureza) como um sólido cinza. CL-EM: [M+1] 422,1.

[00377] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,64 (s, 1H), 8,51 (br s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,45 (br s, 1H), 6,93 (t, J=9,6 Hz, 1H), 6,69 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,71 (br d, J=4,4 Hz, 2H), 4,54 (br t, J=8,8 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,31 - 3,27 (m, 2H), 2,18 (s, 3H). EXEMPLO 12 5-(((5-Fluorobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxamida

[00378] Uma mistura de ácido 5-(((5-fluorobenzofuran-4- il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxílico (80,0 mg, 192 μmol, 1,00 equiv), DIEA (74,3 mg, 575 μmol, 100 μL, 3,00 equiv) e cloreto de amônio (30,8 mg, 575 μmol, 3 equiv) em DMF (3,00 mL) foi esfriada para 0°C. A esta mistura foi adicionado HATU (109 mg, 287 μmol, 1,50 equiv) e a mistura foi agitada a 25°C durante 1 h. A solução foi diluída com água (10,0 mL), filtrada, a torta do filtro foi secada para produzir 5-(((5-fluorobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxamida (61,0 mg, 74,0 % de rendimento, 96,8 % de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M+1]: 417,2.

[00379] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,64 (s, 1H), 8,59 (t, J=5,2 Hz, 1H), 8,48 (dd, J=1,6, 4,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,59 (dd, J=3,6, 9,0 Hz, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,39 (br s, 1H), 7,29 (dd, J=5,2, 7,6 Hz, 1H), 7,25-7,18(m, 2 H), 5,00 (d, J=5,2 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H).

[00380] Os EXEMPLOS 13 a 21 foram preparados seguindo o procedimento descrito no Exemplo 12 e usando os esquemas de reação gerais e os intermediários aqui descritos. TABELA 2 Caracterização dos EXEMPLOS 13 a 21

EXEMPLO 22 5-(((5-Fluorobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-

[00381] A uma solução de 5-(((5-fluorobenzofuran-4-il)metil)amino)- 8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida (45,0 mg, 108 μmol, 1,00 equiv), TEA (219 mg, 2,16 mmol, 301 μL, 20,0 equiv) em THF (1,50 mL) foi adicionado TFAA (136 mg, 648 μmol, 90,2 μL, 6,00 equiv) a 0°C. A mistura foi subsequentemente agitada a 25°C durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (10,0 mL) e lavada com água (10,0 mL x 3). A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O material bruto foi purificado por CLAE-preparativa (coluna: Fenomenex Synergi C18 150mmx25mmx10μm; fase móvel: [A = água (0,1% de TFA) - B = acetonitrila]; B%: 18% - 48%, 12 min) para produzir 5-(((5-fluorobenzofuran- 4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carbonitrila (13,0 mg, 29,9% de rendimento, 99,1% de pureza) como um sólido quase branco. CL-EM [M+1]: 399,3.

[00382] RMN-1H (400MHz, METANOL-d4) δ = 8,75 (dd, J=1,6, 6,0 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,54 (dd, J=1,6, 7,6 Hz, 1H), 8,0 - 7,95 (m, 2H), 7,83 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 5,15 (d, J=0,4 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H). EXEMPLO 23 5-(((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-isopropil-3- metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00383] A uma solução de 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)-8-(1-isopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxamida (49,0 mg, 106 μmol, 1,00 equiv) e TEA (215 mg, 2,12 mmol, 296 μL, 20,0 equiv) em THF (1,00 mL) foi adicionado TFAA (134 mg, 637 μmol, 88,7 μL, 6,00 equiv) a 0°C. A mistura foi subsequentemente agitada a 25°C durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (10,0 mL), o pH foi ajustado para ~7 com TFA, e a camada orgânica foi lavada com salmoura (5,00 mLx3). Concentração sob vácuo proveu o material bruto. O resíduo bruto foi triturado com álcool metílico (2,00 mL) e filtrado para produzir 5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-isopropil-3-metil-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (43,0 mg, 92,7% de rendimento, 98,8% de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M+1]: 432,3.

[00384] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,90 (s, 1H), 8,32 (br s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,94 (t, J=9,2 Hz, 1H), 6,70 (dd, J=3,6, 8,4 Hz, 1H), 4,70 (br s, 2H), 4,58 - 4,44 (m, 3H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,43 (d, J=6,8 Hz, 6H).

[00385] Os EXEMPLOS 24 a 85 foram preparados seguindo o procedimento descrito no Exemplo 23 e usando os esquemas de reação gerais e os intermediários aqui descritos. TABELA 3 Caracterização dos EXEMPLOS 24 a 85

EXEMPLO 86 8-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00386]Uma mistura de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (90,0 mg, 231 μmol, 1,00 equiv), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazol (103 mg, 463 μmol, 2,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (16,9 mg, 23,1 μmol, 0,100 equiv), bicarbonato de sódio (58,4 mg, 695 μmol, 27,0 μL, 3 equiv) em dioxano (6,00 mL) e água (3,00 mL) foi purgada com nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 100°C durante 2 h sob uma atmosfera de nitrogênio. Água (8,00 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (8,00 mLx3). A camada orgânica combinada foi concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O material bruto foi purificado por CLAE-preparativa (coluna: Fenomenex Synergi C18 150mmx25mmx10μm; fase móvel: [água (0,1% de TFA) - ACN]; B%: 33%- 63%, 13min) para produzir 8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3- di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (51,0 mg, 120 μmol, 52,0% de rendimento, 95,4% de pureza) como um sólido branco. CL-EM: [M+1] 404.

[00387] RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,92 (s, 1H), 8,64 (br t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,99 - 6,91 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,72 (br d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,31 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H). EXEMPLO 87 5-(((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metil-4- (metilsulfonil)fenil)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00388] Uma mistura de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (90,0 mg, 231 μmol, 1,00 equiv), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazol (103 mg, 463 μmol, 2,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (16,9 mg, 23,1 μmol, 0,100 equiv), bicarbonato de sódio (58,4 mg, 695 μmol, 27,0 μL, 3 equiv) em dioxano (6,00 mL) e água (3,00 mL) foi purgada com nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 100°C durante 2 h sob uma atmosfera de nitrogênio. Água (8,00 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (8,00 mLx3). A camada orgânica combinada foi concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O material bruto foi purificado por CLAE-preparativa (coluna: Fenomenex Synergi C18 150mmx25mmx10μm;fase móvel: [água (0,1% de TFA) - ACN]; B%: 33%- 63%, 13min) para produzir 8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3- di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (51,0 mg, 120 μmol, 52,0% de rendimento, 95,4% de pureza) como um sólido branco. CL-EM: [M+1] 404.

[00389] RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8,92 (s, 1H), 8,64 (br t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,99 - 6,91 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,72 (br d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,31 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H).

[00390] Os EXEMPLOS 88 a 136 foram preparados seguindo o procedimento descrito no Exemplo 87 e usando os esquemas de reação gerais e os intermediários aqui descritos. TABELA 4 Caracterização dos EXEMPLOS 88 a 136

EXEMPLO 137

5-(((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3- il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida

[00391] Uma mistura de 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (38,0 mg, 92,5 μmol, 1,00 equiv) em ácido clorídrico conc. (1,00 mL) foi agitada a 26°C durante 4 h. A mistura de reação foi ajustada para pH 7 com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio em cujo tempo um precipitado formou. O precipitado foi filtrado e secado sob pressão reduzida. O produto bruto foi lavado com metanol (2,00 mL) e filtrado para produzir 5- (((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metilpiridin-3- il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida (24,0 mg, 60,4% de rendimento, 97,4 % de pureza) como um sólido quase branco. CL-EM: [M+1] 419,1.

[00392] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,65 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,42 (br t, J=4,8 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (br s, 1H), 7,40 (br s, 1H), 7,30 (dd, J=4,8, 7,6 Hz, 1H), 6,94 (t, J=9,6 Hz, 1H), 6,70 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,72 (br d, J=4,4 Hz, 2H), 4,55 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,33 - 3,29 (m, 2H), 2,40 (s, 3H). EXEMPLO 138 5-(((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metil-6-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida

[00393] 5-(((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2- metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carbonitrila (25,0 mg, 49,8 μmol, 1,00 equiv) em HCl (0,500 mL) foi agitada a 25°C durante 0,5 h. O pH foi ajustado para 8 com solução aquosa saturada de NaHCO3 e a mistura foi filtrada. O precipitado foi triturado com MeOH (2,00 mL) para produzir 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)-8-(2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxamida (6,00 mg, 11,2 μmol, 22,4% de rendimento, 96,0% de pureza) como um sólido castanho. CL-EM [M+1]: 517,5.

[00394] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,62 (s, 1H), 8,30 (br s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,39 (br s, 1H), 6,94 (br t, J=9,2 Hz, 1H), 6,75 - 6,67 (m, 2H), 4,71 (br d, J=4,4 Hz, 2H), 4,55 (br t, J=8,4 Hz, 2H), 3,53 (br s, 4H), 3,32 - 3,25 (m, 6H), 2,25 (s, 6H). EXEMPLO 139 5-(((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(4-metil-1H- imidazol-1-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00395]Uma mistura de (8-bromo-2-cianoimidazo[1,2-c]pirimidin-5- il)((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (70,0 mg, 139 μmol, 1,00 equiv), 4-metil-1 H-imidazol (50,2 mg, 612 μmol, 4,40 equiv), Pd2(dba)3 (12,7 mg, 13,9 μmol, 0,100 equiv), di terc-butil-[2,3,4,5- tetrametil-6-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (13,4 mg, 27,8 μmol, 0,20 eq.) e fosfato de potássio (76,7 mg, 362 μmol, 2,60 equiv) em dioxano (0,50 mL) foi purgada com nitrogênio. A mistura foi agitada a 120°C durante 12 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo para prover o resíduo bruto. O resíduo foi triturado com metanol (2,00 mL) e filtrada para produzir 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)-8-(4-metil-1H-imidazol-1-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carbonitrila (9,89 mg, 24,8 μmol, 17,8% de rendimento, 97,6% de pureza) como um sólido amarelo. CL-EM [M+1]: 390,4.

[00396] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,97 (s, 1H), 8,63 (br t, J=4,8 Hz, 1H), 8,13 - 8,06 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,95 (t, J=9,2 Hz, 1H), 6,71 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,71 (br d, J=4,8 Hz, 2H), 4,55 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,31 - 3,23 (m, 2H), 2,18 (s, 3H). hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de

[00397] Uma mistura de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-dihidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato deetila (0,20 g, 460 µmol, 1,00 equiv), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butila (227 mg, 735 µmol, 1,60 equiv), NaHCO3 (116 mg, 1,38 mmol, 3,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (33,6 mg, 46,0 µmol, 0,100 equiv) em dioxano (2,10 mL) e água (0,700 mL) foi purgada com nitrogênio. A mistura foi agitada a 105°C durante 1 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, DCM/MeOH, 20/1) para prover 8-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3, 6-tetra-hidropiridin-4-il)-5- (((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxilato de etila (230 mg, 89,8% de rendimento, 96,4% de pureza) como um óleo amarelo. CL-EM [M+1]: 538,3.

[00398] Uma mistura de 8-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3, 6-tetra- hidropiridin-4-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (220 mg, 395 μmol, 1,00 equiv) e Pd/C 10% p. (100 mg) em metanol (5,00 mL) foi agitada a 25°C durante 12 h sob uma atmosfera de gás hidrogênio (15,0 psi, 103 kPa). A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo para prover 8-(1- (terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (230 mg) como um óleo amarelo. CL-EM[M+1]: 540,2.

[00399] A uma solução de 8-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-5- (((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxilato de etila (260 mg, 476 μmol, 1,00 equiv) em metanol (5,00 mL) foi adicionada solução aquosa de hidróxido de sódio (1,00 M, 1,43 mL, 3,00 equiv). A mistura foi agitada a 25°C durante 3 h e subsequentemente concentrada sob vácuo. A mistura foi ajustada para pH=6 com ácido acético e o precipitado resultante foi filtrado. O solido foi secado sob pressão reduzida para prover ácido 8-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- il)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c] pirimidina-2-carboxílico (230 mg, 450 μmol, 94,5% de rendimento) como um sólido amarelo claro. CL-EM [M+1]: 512,3.

[00400] A uma solução de ácido 8-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- il)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxílico (0,220 g, 430 μmol, 1,00 equiv) em DMF (3,00 mL) foram adicionados cloreto de amônio (184 mg, 3,44 mmol, 8,00 equiv), DIEA (1,00 g, 7,74 mmol, 1,35 mL, 18,0 equiv) e HATU (327 mg, 860 μmol, 2,00 equiv). A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h e subsequentemente diluída com água 10,0 mL. O precipitado formado foi filtrado e secado sob pressão reduzida para prover 4-(2-carbamoil-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (210 mg, 95,6% de rendimento) como um sólido branco. CL-EM: [M+1] 511,2.

[00401] A uma solução de 4-(2-carbamoil-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (150 mg, 294 μmol, 1,00 equiv) em THF (3,00 mL) foi adicionada trietilamina (595 mg, 5,88 mmol, 818 μL, 20,0 equiv) seguida por TFAA (370 mg, 1,76 mmol, 245 μL, 6,00 equiv) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h e subsequentemente diluída com DCM 30 mL. A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mLx2) e a fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo resultante foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, PE/EA, 1/1) para produzir 4-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino) imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (130 mg, 263 μmol, 89,4% de rendimento, 99,5% de pureza) como um sólido amarelo. CL-EM: [M+Na+] 515,3.

[00402] A uma solução de 4-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (100 mg, 202 μmol, 1,00 equiv) em DCM (3,00 mL) foi adicionada 2,6-lutidina (173 mg, 1,62 mmol, 188 μL, 8,00 equiv) seguida por TMSOTf (112 mg, 505 μmol, 91,3 μL, 2,50 equiv) a 0°C. A mistura foi agitada a 25°C durante 48 h e subsequentemente diluída com DCM (10 mL) e água (10 mL). A mistura resultante foi filtrada e o precipitado foi secado sob pressão reduzida. O bruto material foi triturado com metanol quente (2 mL) e filtrado. O solido foi secado sob pressão reduzida para produzir 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil) amino)-8-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (44,4 mg, 111 μmol, 55,1% de rendimento, 98,5% de pureza) como um sólido quase branco. CL-EM: [M+1] 393,3.

[00403] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,94 (s, 1H), 8,44 (br s, 1H), 7,60 (br s, 1H), 6,93 (br t, J=9,6 Hz, 1H), 6,69 (br d, J=4,8 Hz, 1H), 4,65 (br s, 2H), 4,54 (br t, J=8,0 Hz, 2H), 3,21 - 3,06 (m, 4H), 2,99 (br s, 3H), 2,01 (br s, 4H). EXEMPLO 141

[00404] A uma solução de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (100 mg, 230 μmol, 1,00 equiv), 2-(3, 6-di-hidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (48,3 mg, 230 μmol, 1,00 equiv) e carbonato de césio (150 mg, 460 μmol, 2,00 equiv) em dioxano (1,00 mL) e água (0,300 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (16,8 mg, 23,0 μmol, 0,100 equiv). O recipiente foi purgado com nitrogênio, a mistura foi agitada a 105°C durante 1 h e subsequentemente concentrada sob vácuo para prover um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila, 1/1) para produzir 8-(3, 6-di-hidro-2H-piran-4-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (81,0 mg, 77,7% de rendimento, 96,6% de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M+1]: 439,2.

[00405] A uma solução de 8-(3, 6-di-hidro-2H-piran-4-il)-5-(((5- fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carboxilato de etila (70,0 mg, 160 μmol, 1,00 equiv) em metanol (5,00 mL) e THF (5,00 mL) foi adicionado paládio sobre carbono 10% p. (172 mg, 0,1 equiv) a 25°C. A mistura foi purgada com hidrogênio e permitida agitar durante 1 h a 25°C sob uma atmosfera de gás hidrogênio (15,0 psi, 103 kPa). A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi enxaguado com 5 mL de éter de petróleo/acetato de etila (2/1) para produzir 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)-8-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carboxilato de etila (50,0 mg, 64,6% de rendimento, 90,9% de pureza) como um sólido branco.

[00406] A uma solução de 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)-8-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carboxilato de etila (50,0 mg, 103 μmol, 1,00 equiv) em THF (6,0 mL) e água (3,0 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (4,13 mg, 103 μmol, 1,00 equiv). A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h e subsequentemente concentrada sob vácuo para remover a maior parte do THF. A solução aquosa foi ajustada para pH = 6 com solução aquosa de ácido clorídrico (1,0 M, 0,5 mL) e o precipitado resultante foi filtrado. O sólido foi triturado com 3 mL de éter de petróleo/acetato de etila (2:1) e secado sob pressão reduzida para produzir ácido 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxílico (41,0 mg, 95,0% de rendimento, 98,6% de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M+1]: 413,2.

[00407] RMN-1H (400MHz, CD3OD) δ = 8,08 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,85 (t, J=9,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,56 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,06 (dd, J=3,2, 11,2 Hz, 2H), 3,73 - 3,64 (m, 2H), 3,44 - 3,37 (m, 1H), 3,32 - 3,28 (m, 2H), 2,00 (dd, J=2,0, 12,8 Hz, 2H), 1,91 - 1,77 (m, 2H).

[00408] Uma mistura de ácido 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)-8-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carboxílico (34,0 mg, 81,3 μmol, 1,00 equiv), HATU (46,4 mg, 122 μmol, 1,50 equiv), DIEA (84,1 mg, 650 μmol, 113 μL, 8,00 equiv) e cloreto de amônio (13,0 mg, 244 μmol, 3,00 equiv) em DMF (2,00 mL) foi purgada com nitrogênio. A mistura foi agitada a 30°C durante 1 h e foi subsequentemente concentrada sob vácuo para prover O sólido bruto. O sólido foi enxaguado com água (1,00 mL), filtrado e secado sob pressão reduzida. O sólido foi triturado com 2 mL de éter de petróleo/acetato de etila (2:1) para produzir 5- (((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida (20,0 mg, 46,6 μmol, 57,3% de rendimento, 95,8% de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M+1]: 412,17.

[00409] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,54 (s, 1H), 8,11 (br t, J=4,8 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 (br s, 1H), 6,92 (t, J=9,2 Hz, 1H), 6,68 (dd, J=3,6, 8,8 Hz, 1H), 4,65 (br d, J=4,8 Hz, 2H), 4,53 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,97 (br d, J=10,8 Hz, 2H), 3,53 - 3,40 (m, 3H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 3,18 - 3,10 (m, 1H), 1,93 - 1,82 (m, 4H).

[00410] A uma mistura de 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)-8-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carboxamida (28,0 mg, 68,1 μmol, 1 equiv), trietilamina (138 mg, 1,36 mmol, 189 μL, 20,0 equiv) em THF (4,00 mL) foi adicionado TFAA (42,9 mg, 204 μmol, 28,4 μL, 3,00 equiv) a 0°C. A mistura resultante foi agitada a de 0 - 30°C durante 1 h e foi subsequentemente filtrada e concentrada para prover o resíduo bruto. O resíduo foi purificado por CLAE-preparativa (coluna: Gemini 150mmx25mmx5μm; fase móvel: [água (0,04 % de NH3H2O) - ACN]; B %: 35,0 % - 65,0 %, 10 min) para produzir 5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)imidazo[1,2- c ]pirimidina-2-carbomtrila (26,0 mg, 63,1 μmol, 92,7% de rendimento, 95,5% de pureza) como um sólido amarelo.

[00411] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,84 (s, 1H), 8,24 (br s, 1H), 7,63 (s, 1H), 6,93 (t, J=9,6 Hz, 1H), 6,69 (dd, J=3,6, 8,4 Hz, 1H), 4,65 (br d, J=3,2 Hz, 2H), 4,54 (br t, J=8,8 Hz, 2H), 4,01 - 3,90 (m, 2H), 3,53 - 3,42 (m, 1H), 3,29 - 3,27 (m, 3H), 3,16 - 3,05 (m, 1H), 1,94 - 1,74 (m, 4H). CL-EM: [M+1] 394,1. EXEMPLO 142 5-(((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(piridazin-3- il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00412] Uma mistura de tributil(piridazin-3-il)estanano (90,7 mg, 246 μmol, 1,20 eq.), 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil) amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (80,0 mg, 205 μmol, 1,00 eq.) e Pd(PPh3)4 (23,7 mg, 20,5 μmol, 0,10 eq.) em tolueno (1,00 mL) foi purgada com nitrogênio e foi subsequentemente agitada a 110°C durante 2 h. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e inativada com solução aquosa saturada de fluoreto de potássio (2,00 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (2,00 mLx3) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2,00 mLx2), secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CLAE-preparativa e liofilizado para prover o composto do título 5-[(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofurano-4-il)metilamino]-8-piridazin-3-il- imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (6,84 mg, 8,51% de rendimento, 98,6% de pureza) como um sólido amarelo. CL-EM [M+1]: 388,3.

[00413] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 9,95 (dd, J=0,8, 2,0 Hz, 1H), 9,26 (dd, J=0,8, 5,6 Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,95 (br t, J=5,2 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,46 (dd, J=2,4, 5,6 Hz, 1H), 7,01 - 6,91 (m, 1H), 6,72 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,78 (d, J=5,2 Hz, 2H), 4,55 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,32 - 3,28 (m, 2H).

[00414] Os EXEMPLOS 143 a 146 foram preparados seguindo o procedimento descrito no Exemplo 142 e usando os esquemas de reação gerais e os intermediários aqui descritos. TABELA 5 Caracterização dos EXEMPLOS 143 a 14 6

EXEMPLO 147 5-(((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(6-(hidroximetil) piridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00415] Uma solução de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (100 mg, 252 μmol, 1,00 eq.), terc-butil-dimetil-[[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2-piridil]metoxi]silano (200 mg, 458 μmol, 1,82 eq.), bicarbonato de sódio (65,0 mg, 774 μmol, 3,10 eq.) e Pd(dppf)Cl2 (19 mg, 26 μmol, 0,1 eq.) em dioxano (1,70 mL) e água (0,30 mL) foi jateada com nitrogênio. A mistura foi agitada a 95°C durante 1 h. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente, filtrada e concentrada para prover o material bruto. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, diclorometano/MeOH = 20/1) para produzir 8-[6-[[terc-butil(dimetil)silil]- oxymetil]-3-piridil]-5-[(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metilamino] imidazo[1,2-c]pirimidma-2-carbomtrila (140 mg, 224 μmol, 89,1% de rendimento, 85,0% de pureza) como um óleo amarelo. CL-EM [M + 1]: 531,2.

[00416] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 9,05 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,59 (t, J=5,2 Hz, 1H), 8,41 (dd, J=2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,01 - 6,89 (m, 1H), 6,71 (dd, J=4,0, 8,4 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,74 (br d, J=4,4 Hz, 2H), 4,54 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,34 - 3,29 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,13 (s, 6H).

[00417] Uma solução de 8-[6-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-3- piridil]-5-[(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metilamino]imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carbonitrila (90,0 mg, 144 μmol, 1,00 eq.) em diclorometano (1,00 mL) e TFA (2,00 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, diclorometano/metanol = 10/1) para prover o produto bruto. O sólido foi triturado com metanol (7,00 mL) e coletado por filtração para produzir o composto do título 5-[(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metilamino]-8- [6-(hidroximetil)-3-piridil]imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (45,0 mg, 106 μmol, 73,5% de rendimento, 98,0% de pureza) como um sólido quase branco. CL-EM [M + 1]: 417,0.

[00418] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 9,04 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,59 (t, J=4,8 Hz, 1H), 8,37 (dd, J=2,0, 8,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,95 (t, J=9,2 Hz, 1H), 6,71 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 5,44 (t, J=6,0 Hz, 1H), 4,74 (br d, J=4,8 Hz, 2H), 4,61 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,55 (t, J=8,8 Hz, 2H), , 3,29 - 3,33 (m, 2H). EXEMPLO 148 5-(((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-(hidroximetil) piridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00419] Uma solução de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (30,0 mg, 75,0 μmol, 1,00 eq.), ácido [2-[[ terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-3- piridil]borônico (20,0 mg, 74,9 μmol, 0,10 eq.), bicarbonato de sódio (18,9 mg, 225 μmol, 3,00 eq.) e Pd(dppf)Cl2 (5,50 mg, 7,50 μmol, 0,10 eq.) em dioxano (1,00 mL) e água (0,20 mL) foi purgada com nitrogênio e agitada a 95°C durante 1 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CLAE-preparativa para produzir 8-(2-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran- 4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (30,0 mg, 41,8 μmol, 55,8% de rendimento, 74,0% de pureza) como um sólido branco.

[00420] Uma mistura de 8-(2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin- 3-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carbonitrila (15,0 mg, 20,9 μmol, 1,00 eq.) e ácido trifluoroacético (1,11 mL, 15,0 mmol, 717 eq.) em diclorometano (1,00 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover o resíduo bruto. O resíduo foi purificado por CLAE-preparativa para produzir o composto do título 5-(((5- fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-(hidroximetil)piridin-3- il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (3,05 mg, 7,05 μmol, 33,7% de rendimento, 96,3% de pureza) como um óleo amarelo. CL-EM [M+1]: 417,3.

[00421] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,95 (s, 1H), 8,65 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,61 (br s, 1H), 8,00 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,00 - 6,92 (m, 1H), 6,72 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,74 (d, J=4,4 Hz, 2H), 4,59 - 4,52 (m, 4H), 3,34 - 3,32 (m, 2H). EXEMPLO 149 8-(4-((Dimetilamino)metil)-3,5-difluorofenil)-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00422] A uma solução de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (50,0 mg, 129 μmol, 1,00 eq.), ácido (3,5-difluoro-4-formil-fenil)borônico (28,7 mg, 155 μmol, 1,20 eq.) em dioxano (1,00 mL) e água (0,20 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (9,42 mg, 12,9 μmol, 0,10 eq.) e bicarbonato de sódio (21,6 mg, 257 μmol, 2,00 eq.) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 100°C durante 1 h e subsequentemente concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF- preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para produzir 8-(3,5- difluoro-4-formilfenil)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (30,0 mg, 66,8 μmol, 51,8% de rendimento) como um sólido branco.

[00423] A uma solução de 8-(3,5-difluoro-4-formilfenil)-5-(((5-fluoro- 2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carbonitrila (30,0 mg, 66,8 μmol, 1,00 eq.), N-metilmetanamina (2M em THF, 67,6 μL, 133 μmol, 2,00 eq.) em metanol (2,00 mL) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (28,3 mg, 134 μmol, 2,00 eq.). A mistura foi agitada a 40°C durante 30 min. A mistura foi concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CLAE-preparativa (condição TFA) para produzir 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)-8-(2-(hidroximetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carbonitrila (11,0 mg, 17,8 μmol, 26,7% de rendimento, 96,0% de pureza, TFA salt) como um sólido branco. CL-EM [M+1]: 479,4.

[00424] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 9,96 (br s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,85 (t, J=4,8 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,08 (d, J=9,6 Hz, 2H), 7,00 - 6,92 (m, 1H), 6,72 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,76 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,56 (t, J=8,4 Hz, 2H), 4,40 (br s, 2H), 3,33 - 3,29 (m, 2H), 2,84 (s, 6H).

[00425] Os EXEMPLOS 150 a 152 foram preparados seguindo o procedimento descrito no Exemplo 149 e usando os esquemas de reação gerais e os intermediários aqui descritos. TABELA 6 Caracterização dos EXEMPLOS 150 a 152

EXEMPLO 153 5-(((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-((tetra- hidrofuran-2-il)metil)-1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00426] A uma solução de (2-ciano-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2- c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (30,0 mg, 57,4 μmol, 1,00 eq.) em DMF (1,00 mL) foi adicionado hidreto de sódio (4,59 mg, 115 μmol, 60,0% de pureza, 2,00 eq.) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 min antes da adição por gotejamento de 2-(bromometil)tetra-hidrofurano (11,5 mg, 69,7 μmol, 1,21 eq.). A mistura foi permitida agitar durante 3 h e foi inativada com água (10,0 mL) e extraída com acetato de etila (20,0 mLx 2). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20,0 mL), secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CLAE-preparativa para produzir o composto do título 5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-((tetra-hidrofuran-2-il)metil)-1H- pirazol-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (12,2 mg, 26,5 μmol, 46,2% de rendimento, 99,8% de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M + 1]: 460,3.

[00427] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ =8,92 (s, 1H), 8,48 (t, J=5,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,77 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,99 - 6,91 (m, 1H), 6,71 (dd, J=3,6, 8,4 Hz, 1H), 4,73 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,55 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,24 - 4,18 (m, 3H), 3,80 - 3,72 (m, 1H), 3,68 - 3,60 (m, 1H), 3,30 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,01 - 1,88 (m, 1H), 1,84 - 1,70 (m, 2H), 1,69 - 1,57 (m, 1H).

[00428] O EXEMPLO 154 foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 153 e usando os esquemas de reação gerais e os intermediários aqui descritos. TABELA 7 do EXEMPLO 154

EXEMPLO 155

[00429] A uma solução de (8-bromo-2-cianoimidazo[1,2-c]pirimidin- 5-il)((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (200 mg, 410 μmol, 1,00 eq.) em acetonitrila (4,50 mL) foram adicionados ácido periódico (345 mg, 1,52 mmol, 345 μL, 3,70 eq.) e trióxido de cromo (90,1 mg, 901 μmol, 2,20 eq.). A mistura foi agitada a 15°C durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada através de um plugue de Celite. O filtrado foi diluído com água (3,00 mL) e extraído com acetato de etila (5,00 mLx3). A fase orgânica combinada foi lavada com solução aquosa de sulfito de sódio (2,00 mL), salmoura (2,00 mL), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para prover o material bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 10/1 a 5:1) para produzir (8-bromo-2-cianoimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-3-oxo- 2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (114 mg, 227 μmol, 18,5% de rendimento) como um óleo incolor. CL-EM [M+1]: 503,8.

[00430] RMN-1H (400MHz, CDCl3-d) δ = 8,09 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,24 (t, J=9,4 Hz, 1H), 6,99 (dd, J=3,6, 9,2 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 1,34 (s, 9H).

[00431] Uma mistura de (8-bromo-2-cianoimidazo[1,2-c]pirimidin-5- il)((5-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (114 mg, 227 μmol, 1,00 eq.), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazol (101 mg, 454 μmol, 2,00 eq.), Pd(dppf)Cl2 (16,6 mg, 22,7 μmol, 0,10 eq.) e bicarbonato de sódio (38,1 mg, 454 μmol, 2,00 eq.) em dioxano (1,50 mL) e água (0,30 mL) foi purgada com nitrogênio e subsequentemente agitada a 95°C durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CCF- preparativa (éter de petróleo/acetato de etila = 3:1) para produzir (2-ciano-8- (1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-3-oxo- 2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (40,0 mg, 77,3 μmol, 34,1% de rendimento) como um óleo amarelo. CL-EM [M+1]: 518,4.

[00432] A uma solução de (2-ciano-8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5- il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)carbamato de terc-butila (40,0 mg, 77,3 μmol, 1,00 eq.) em diclorometano (0,30 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (154 mg, 1,35 mmol, 0,10 mL, 17,5 eq.). A mistura foi agitada a 15°C durante 30 min e foi subsequentemente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (2,00 mL) e a solução foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (1,00 mL) e salmoura (1,00 mL). A fase orgânica foi secado, filtrada e concentrada para produzir 8-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5- (((5-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c] pirimidina-2-carbonitrila (30,0 mg, 71,9 μmol, 93,0% de rendimento) como um sólido castanho. CL-EM [M+1]: 418,1.

[00433] A uma solução de 8-(2,5-dimetilpirazol-3-il)-5-[(5-fluoro-3- oxo-benzofuran-4-il)metilamino]imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (30,0 mg, 71,9 μmol, 1,00 eq.) em metanol (0,50 mL) foi adicionado boro- hidreto de sódio (5,44 mg, 144 μmol, 2,00 eq.) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 1 h antes de ser inativada com água (0,10 mL). A mistura foi purificada por CLAE-preparativa para produzir o composto do título 8-(1,3- dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-3-hidroxi-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (6,52 mg, 15,5 μmol, 21,6% de rendimento, 99,7% de pureza) como um sólido quase branco. CL-EM [M+1]: 420,2.

[00434] RMN-1H (400MHz, MeOD-d4) δ = 8,59 (br s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,12 - 6,97 (m, 1H), 6,78 (dd, J=3,6, 8,8 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,68 (br d, J=6,0 Hz, 1H), 5,05 (br d, J=14,6 Hz, 1H), 4,56 (br dd, J=6,0, 10,4 Hz, 2H), 4,44 (br d, J=10,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). EXEMPLO 156 5-(((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-metil-2-oxo-1, 2-di-hidropiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00435] A uma solução de terc-butila (2-ciano-8-(2-oxo-1, 2-di- hidropiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (45,0 mg, 89,6 μmol, 1,00 eq.) em DMF (0,50 mL) foi adicionado carbonato de potássio (24,8 mg, 179 μmol, 2,00 eq.) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 min antes da adição por gotejamento de iodeto de metila (15,3 mg, 107 μmol, 6,69 μL, 1,20 eq.). A mistura foi agitada a 0°C durante 1 hora seguida por inativação com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1,50 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (2,00 mL x3) e a fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (2,00 mLx2), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir (2-ciano-8-(1-metil-2-oxo-1, 2- di-hidropiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (30,0 mg, 62,2% de rendimento, 96,0% de pureza) como um sólido amarelo. CL-EM [M+1]: 517,4.

[00436] A uma solução de (2-ciano-8-(1-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridin-3-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (30,0 mg, 55,8 μmol, 1,00 eq.) em diclorometano (1,00 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (380 mg, 3,33 mmol, 247 μL, 59,8 eq.). A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h antes de ser filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover o resíduo bruto. O material bruto foi purificado por CLAE-preparativa para produzir o composto do título 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)-8-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-3-il)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carbonitrila (16,8 mg, 71,3% de rendimento, 98,5% de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M+1]: 417,3.

[00437] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,90 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,49 (t, J=5,2 Hz, 1H), 8,31 (dd, J=2,0, 7,2 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=2,0, 6,4 Hz, 1H), 6,99 - 6,91 (m, 1H), 6,71 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 6,40 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,73 (d, J=5,2 Hz, 2H), 4,55 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,33 - 3,28 (m, 2H). EXEMPLOS 157 a 184

[00438] Os EXEMPLOS 157 a 184 foram preparados seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 87 e usando os esquemas de reação gerais e os intermediários aqui descritos. TABELA 8 Caracterização dos EXEMPLOS 157 a 184

EXEMPLOS 193 e 194

[00439] Os EXEMPLOS 193 e 194 foram preparados seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 142 e usando os esquemas de reação gerais e os intermediários aqui descritos. TABELA 9 Caracterização dos EXEMPLOS 193 e 194

EXEMPLOS 195 A 202

[00440] Os EXEMPLOS 195 a 202 foram preparados seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 149 e usando os esquemas de reação gerais e os intermediários aqui descritos. TABELA 10 Caracterização dos EXEMPLOS 195 a 202 Ex. n° Estrutura RMN-1H

EXEMPLO 203 5-(((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00441] Uma mistura de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (70,0 mg, 180 μmol, 1,00 equiv), 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butila (97,2 mg, 270 μmol, 1,50 equiv), bicarbonato de sódio (30,3 mg, 361 μmol, 14,0 μL, 2,00 equiv), Pd(dppf)Cl2 (13,2 mg, 18,0 μmol, 0,10 equiv) em dioxano (1,00 mL) e água (0,30 mL) foi purgada com nitrogênio e então agitada a 100°C durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (éter de petróleo/acetato de etila = 2/1) para produzir 6-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (67,0 mg, 124 μmol, 68,7% de rendimento) como um sólido amarelo.

[00442] RMN-1H (400MHz, CD3OD) δ = 8,61 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,67 (br d, J=8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,87 (t, J=9,2 Hz, 1H), 6,66 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,83 (br s, 2H), 4,63 - 4,58 (m, 4H), 3,70 (br t, J=6,0 Hz, 2H), 3,38 (br t, J=8,8 Hz, 2H), 2,94 (br t, J=6,0 Hz, 2H), 1,53 (s, 9H).

[00443] A uma solução de 6-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-3,4-di- hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila (50,0 mg, 92,5 μmol, 1,00 equiv) em diclorometano (1,00 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (10,6 mg, 92,5 μmol, 6,85 μL, 1,00 equiv), a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CLAE- preparativa (condições de ácido clorídrico) para produzir o sal de cloridrato de 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (12,4 mg, 25,7 μmol, 27,8% de rendimento, 98,6% de pureza) como um sólido amarelo. CL-EM [M+1]: 441,1.

[00444] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 9,43 (br s, 2H), 9,08 (s, 1H), 8,77 (br s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,86 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 7,84 (br s, 1H), 7,31 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 6,94 (br t, J=9,6 Hz, 1H), 6,70 (br dd, J=3,6, 8,4 Hz, 1H), 4,73 (br d, J=4,4 Hz, 2H), 4,54 (br t, J=8,8 Hz, 2H), 4,30 (br s, 2H), 3,30 - 3,27 (m, 2H), 3,26 - 3,19 (m, 2H), 3,09 (br d, J=5,2 Hz, 2H).

[00445] O EXEMPLO 204 foi preparado seguindo o procedimento descrito no EXEMPLO 193 e usando os esquemas de reação gerais e os intermediários aqui descritos. TABELA 11 Caracterização do EXEMPLO 194

EXEMPLO 206 5-(((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(4-(2-metoxietoxi)- 2-metilfenil)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00446] A uma solução de ácido (4-hidroxi-2-metil-fenil)borônico (30,5 mg, 201 μmol, 1,40 equiv), (8-bromo-2-cianoimidazo[1,2-c ]pirimidin- 5-il)((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (70,0 mg, 143 μmol, 1,00 equiv) em dioxano (1,00 mL) e água (0,20 mL) foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (10,5 mg, 14,3 μmol, 0,10 equiv) e bicarbonato de sódio (24,1 mg, 286 μmol, 2,00 equiv) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada a 100°C durante 2 h e subsequentemente foi concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para produzir (2-ciano-8-(4-hidroxi-2-metilfenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro- 2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (70,0 mg, 136 μmol, 94,7% de rendimento) como um sólido amarelo. CL-EM [M+1]: 516,1.

[00447] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 9,64 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,17 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,82 - 6,74 (m, 2H), 6,72 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,54 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,30 - 3,26 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).

[00448] A uma solução de (2-ciano-8-(4-hidroxi-2-metilfenil) imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil) carbamato de terc-butila (70,0 mg, 135 μmol, 1,00 equiv), 1-cloro-2-metoxi- etano (51,4 mg, 543 μmol, 49,4 μL, 4,00 equiv) em acetonitrila (1,00 mL) foi adicionado carbonato de potássio (37,5 mg, 272 μmol, 2,00 equiv). A mistura foi agitada a 85°C durante 12 h. A mistura foi concentrada sob vácuo para produzir (2-ciano-8-(4-(2-metoxietoxi)-2-metilfenil)imidazo[1,2-c]pirimidin- 5-il)((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (30,0 mg, bruto) como um sólido cinza. CL-EM [M+1]: 574,6.

[00449] A uma solução de (2-ciano-8-(4-(2-metoxietoxi)-2- metilfenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)carbamato de terc-butila (25,0 mg, 43,6 μmol, 1,00 equiv) em diclorometano (1,00 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,30 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CLAE-preparativa (condições neutras) para produzir 5-[(5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metilamino]-8-[4-(2-metoxietoxi)-2-metil- fenil]imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (6,50 mg, 13,7 μmol, 31,5% de rendimento, 99,9% de pureza) como um sólido cinza. CL-EM [M+1]: 474,4.

[00450] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,89 (s, 1H), 8,39 (br s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 1H), 6,90 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=2,8, 8,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,71 (br d, J=3,6 Hz, 2H), 4,55 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,18 - 4,10 (m, 2H), 3,70 -3,66 (m, 2H), 2,12 (s, 3H). EXEMPLO 207 8-(4-((Dimetilamino)metil)-2-metilfenil)-5-(((5-fluoro-3-hidroxi-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00451] Uma mistura de (2-ciano-8-(4-((dimetilamino)metil)-2- metilfenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)carbamato de terc-butila (200 mg, 359 μmol, 1,00 equiv), trióxido de cromo (53,9 mg, 539 μmol, 20,0 μL, 1,50 equiv) e ácido periódico (221 mg, 970 μmol, 221 μL, 2,70 equiv) em acetonitrila (1,00 mL ) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CLAE-preparativa (condições de ácido trifluoroacético) para produzir (2- ciano-8-(4-((dimetilamino)metil)-2-metilfenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5- il)((5-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (30,0 mg, 48,9 μmol, 13,6% de rendimento, 93,0% de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M+1]: 571,3.

[00452] Uma mistura de (2-ciano-8-(4-((dimetilamino)metil)-2- metilfenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-3-oxo-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (30,0 mg, 52,6 μmol, 1,00 equiv) e ácido trifluoroacético (1,54 g, 13,5 mmol, 1,00 mL, 257 equiv) em diclorometano (3,00 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por CLAE-preparativa (condições de ácido trifluoroacético) para produzir 8-(4-((dimetilamino)metil)-2-metilfenil)-5- (((5-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carbonitrila (20,0 mg, 31,0 μmol, 59,0 % de rendimento, 90,6% de pureza, sal de ácido trifluoroacético) como um sólido púrpura. CL-EM [M+1]: 471,1.

[00453] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 9,64 (br s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,33 (t, J=4,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (t, J=9,2 Hz, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 3H), 7,34 (dd, J=3,2, 8,8 Hz, 1H), 5,05 (d, J=4,4 Hz, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,30 (br s, 2H), 2,79 (br s, 6H), 2,21 (s, 3H).

[00454] Uma mistura de 8-(4-((dimetilamino)metil)-2-metilfenil)-5- (((5-fluoro-3-oxo-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2- c ]pirimidina-2-carbomtrila (10,0 mg, 21,3 μmol, 1,00 equiv) e boro-hidreto de sódio (1,61 mg, 42,5 μmol, 2,00 equiv) em álcool metílico (1,00 mL) foi agitada a 0°C durante 2,5 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. A mistura foi purificado por CLAE-preparativa (condições neutras) para produzir 8-(4-((dimetilamino)metil)-2-metilfenil)-5- (((5-fluoro-3-hidroxi-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carbonitrila (3,69 mg, 7,80 μmol, 36,7% de rendimento, 99,9% de pureza) como um sólido quase branco. CL-EM [M+1]:473,4. EXEMPLO 208 5-(2-Ciano-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-N-1-dimetil-1H-pirazol-3- carboxamida

[00455] A uma solução de ácido 5-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-1-metil-1H- pirazol-3-carboxílico (150 mg, 346 μmol, 1,00 equiv), DIEA (135 mg, 1,04 mmol, 182 μL, 3,02 equiv) e metilamina (2 M em THF, 519,16 μL, 3,00 equiv) em DMF (1,50 mL) foi adicionado HATU (200 mg, 526 μmol, 1,52 equiv). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi inativada com água (5,00 mL) e filtrada para produzir o produto bruto. O produto bruto foi triturado com metanol (5,00 mL) e coletado por filtração para prover 5-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-N-1-dimetil-1H-pirazol-3- carboxamida (130 mg, 256 μmol, 74,0% de rendimento, 88,0% de pureza) como um sólido amarelo. Uma porção (40 mg) do material foi purificada por CLAE-preparativa (condições neutras) para produzir 5-(2-ciano-5-(((5-fluoro- 2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-N-1- dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida (8,4 mg, 17,5 μmol, 22,2% de rendimento, 93,0% de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M+1]: 447,2.

[00456] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,92 (s, 1H), 8,12 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,95 (t, J=9,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,71 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,55 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,30 - 3,32 (m, 2H), 2,76 (d, J=4,8 Hz, 3H). EXEMPLO 209 5-(((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-metil-3- (morfolina-4-carbonil)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carbonitrila

[00457] A uma solução de ácido 5-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-1-metil-1H- pirazol-3-carboxílico (50,0 mg, 115 μmol, 1,00 equiv) e morfolina (20,00 mg, 229 μmol, 20,2 μL, 1,99 equiv) em DMF (1,00 mL) foram adicionados HATU (83,0 mg, 173 μmol, 1,50 equiv) e DIEA (45,0 mg, 348 μmol, 60,7 μL, 3,02 equiv). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi inativada com água (15,0 mL) e extraída com diclorometano (10,0 mL x3). A camada orgânica combinada foi lavada com água (20,0 mL), secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CLAE-preparativa (condições neutras) para produzir 5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-metil-3-(morfolina-4-carbonil)-1H- pirazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (6,10 mg, 11,6 μmol, 10,0% de rendimento, 95,3% de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M+1]: 503,2.

[00458] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,92 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,95 (t, J=9,6 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,71 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,55 (t, J= 8,8 Hz, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,63 (s, 6H), 3,32 - 3,30 (m, 2H). EXEMPLO 210 8-(3-((Dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00459] A uma solução de 5-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-N,N-1- trimetil-1H-pirazol-3-carboxamida (100 mg, 217 μmol, 1,00 equiv) em THF (1,00 mL) foram adicionados dicarbonato de di-terc-butila (56,9 mg, 261 μmol, 59,9 μL, 1,20 equiv) e DMAP (2,65 mg, 21,7 μmol, 0,10 equiv). A mistura foi agitada a 60°C durante 4 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 3/1 a 1/1) para produzir (2-ciano-8-(3-(dimetilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2- c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (80,0 mg, 143 μmol, 65,7% de rendimento) como um sólido quase branco. CL-EM [M+1]: 561,6.

[00460] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 8,07 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,74 - 6,65 (m, 1H), 6,64 - 6,56 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,60 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,34 (br t, J=8,8 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 1,43 (s, 9H).

[00461] A um Frasco de Fundo Redondo (FFR), secado por chama, carregado com (2-ciano-8-(3-(dimetilcarbamoil)-1-metil-1H-pirazol-5- il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil) carbamato de terc-butila (30,0 mg, 53,5 μmol, 1,00 equiv) foi adicionado diclorometano (1,00 mL) seguido por anidrido trifluorometanossulfônico (30,2 mg, 107 μmol, 17,7 μL, 2,00 equiv). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio durante 30 min seguido pela adição de 2,6-dimetil-1,4-di-hidropiridina-3,5-dicarboxilato de dietila (54,2 mg, 214 μmol, 4,00 equiv). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi concentrada para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, diclorometano/metanol = 10/1) para produzir (2-ciano-8-(3- ((dimetilamino)metil)-1-metil-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5- il)((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (30,0 mg) como um sólido amarelo claro. CL-EM [M+1]: 547,3.

[00462] Uma mistura de (2-ciano-8-(3-((dimetilamino)metil)-1-metil- 1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (30,0 mg, 54,9 μmol, 1,00 equiv) em ácido trifluoroacético (0,30 mL) e diclorometano (1,00 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CLAE- preparativa (condições neutras) para produzir 8-(3-((dimetilamino)metil)-1- metil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino) imidazo[1,2-c]pirimidma-2-carbomtrila (2,50 mg, 5,46 μmol, 9,96% de rendimento, 97,6% de pureza) como um sólido amarelo. CL-EM [M+1]: 447,2.

[00463] RMN-1H (400MHz, CD3OD) δ = 8,63 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,94 - 6,83 (m, 1H), 6,67 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,60 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 3,40 (br t, J=8,8 Hz, 2H), 2,33 (s, 6H). EXEMPLO 211 5-(((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-metil-3- ((metilamino)metil)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00464] A uma solução de 5-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-N-1-dimetil- 1H-pirazol-3-carboxamida (80,0 mg, 157 μmol, 1,00 equiv) em THF (1,50 mL) foram adicionados dicarbonato de di-terc-butila (41,3 mg, 189 μmol, 1,20 equiv) e DMAP (2,06 mg, 16,9 μmol, 0,10 equiv). A mistura foi agitada a 60°C durante 4 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 3/1 a 1/1) para produzir (2- ciano-8-(1-metil-3-(metilcarbamoil)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin- 5-il)((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (50,0 mg, 91,5 μmol, 58,0% de rendimento) como um sólido amarelo. CL EM [M+1]: 547,2.

[00465] A um frasco de fundo redondo de 10 mL secado por chama foi adicionado (2-ciano-8-(1-metil-3-(metilcarbamoil)-1H-pirazol-5-il)imidazo [1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (25,0 mg, 45,7 μmol, 1,00 equiv) seguido por diclorometano (1,80 mL) e 2-fluoropiridina (9,80 mg, 101 μmol, 8,67 μL, 2,21 equiv). A solução foi então esfriada para -78°C e agitada durante 10 min. A esta solução foi adicionado por gotejamento Tf2O (27,1 mg, 96,1 μmol, 15,9 μL, 2,10 equiv) e a mistura de reação foi agitada durante 10 min adicionais. A solução foi aquecida a 0°C e a mistura de reação foi agitada durante 10 min. A esta solução foi adicionado por gotejamento Et3SiH (11,7 mg, 101 μmol, 16,07 μL, 2,20 equiv) e a mistura de reação foi agitada durante 10 min. A solução foi permitida aquecer para a temperatura ambiente e foi agitada durante 5 h. À mistura foi adicionado 1,4-di-hidro-2,6-dimetil-3,5-piridinadicarboxilato de dietila (34,8 mg, 137,2 μmol, 3,00 equiv) e a suspensão amarela foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, diclorometano/metanol = 10/1) para produzir material parcialmente puro. Este material foi purificado por CLAE-preparativa (condições de HCl) para produzir sal de cloridrato de 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)-8-(1-metil-3-((metilamino)metil)-1H-pirazol-5-il)imidazo [1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (2,50 mg, 5,75 μmol, 12,6% de rendimento, 99,4% de pureza) como um sólido quase branco. CL-EM [M+1]: 433,2.

[00466] RMN-1H (400MHz, CD3OD) δ = 8,65 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,91 - 6,81 (m, 1H), 6,65 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,63 - 4,54 (m, 2H), 4,26 - 4,19 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,42 - 3,35 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,77 (s, 3H). EXEMPLO 212 8-(3-Ciano-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00467] A uma solução de ácido 5-[2-ciano-5-[(5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofurano-4-il)metilamino]imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]-1-metil- pirazol-3-carboxílico (100 mg, 185 μmol, 1,00 equiv) e cloreto de amônio (30,0 mg, 561 μmol, 3,04 equiv) em DMF (2,00 mL) foi adicionado HATU (105 mg, 276 μmol, 1,50 equiv) e DIEA (72,0 mg, 557 μmol, 97,0 μL, 3,02 equiv). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi diluída com água (20,0 mL) em cujo tempo um precipitado formou. O sólido foi filtrado e secado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. O produto bruto foi triturado com metanol (10,0 mL) e filtrado para produzir 5-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino) imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxamida (44 mg) como um sólido amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. CL-EM [M+1]: 433,1.

[00468] A uma mistura de 5-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-1-metil-1H- pirazol-3-carboxamida (44,0 mg, 102 μmol, 1,00 equiv), TEA (206 mg, 2,04 mmol, 283 μL, 20,0 equiv) em THF anidro (0,50 mL) foi adicionado TFAA (192 mg, 916 μmol, 127 μL, 9,00 equiv) a 0°C com agitação. A mistura resultante foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1). O material obtido foi purificado de novo por CLAE-preparativa (condições de ácido clorídrico) para produzir 8-(3-ciano-1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-(((5- fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carbonitrila (6,10 mg, 14,6 μmol, 14,4% de rendimento, 99,3% de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M+1]: 415,2.

[00469] RMN-1H (400MHz, CD3OD) δ = 8,63 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,85 (t, J=9,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J=3,6, 8,8 Hz, 1H), 4,76 ( s, 2H), 4,58 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,39 (br t, J=8,8 Hz, 2H). EXEMPLOS 213 e 214 5-(((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metil-4- (pirrolidin-2-il)fenil)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00470] Uma mistura de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (255 mg, 657 μmol, 1,00 equiv), 2-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (280 mg, 723 μmol, 1,10 equiv), Pd(dppf)Cl2 (48,1 mg, 65,7 μmol, 0,10 equiv) e bicarbonato de sódio (166 mg, 1,97 mmol, 76,7 μL, 3,00 equiv) em dioxano (3,00 mL) e água (0,60 mL) foi purgada com nitrogênio e então agitada a 95°C durante 2 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 1/1) para produzir 2-(4-(2-ciano-5- (((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin- 8-il)-3-metilfenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (160 mg, 38,7% de rendimento, 90,4% de pureza) como um sólido amarelo.

[00471] RMN-1H (400MHz, CD3OD) δ = 8,61 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,26 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10 (br d, J=7,6 Hz, 1H), 6,92 - 6,84 (m, 1H), 6,70 - 6,62 (m, 1H), 4,82 - 4,75 (m, 1H), 4,62 - 4,56 (m, 4H), 3,65 - 3,60 (m, 2H), 3,39 (t, J=8,8 Hz, 2H), 2,40 (br s, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,0 - 1,80 (m, 3H), 1,49 (br s, 3H), 1,31 - 1,23 (m, 6H).

[00472] Separação por CFSC (Cromatografia em Fluido Supercrítico) Quiral de 2-(4-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil) amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-3-metilfenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila proveu intermediários A e B enantiomericamente puros.

[00473] A uma solução de A ou B (60,0 mg, 105 μmol, 1,00 equiv) foi adicionado TFA (2,31 g, 20,3 mmol, 1,50 mL, 192 equiv). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, diclorometano/metanol = 10/1) para produzir 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-metil-4- (pirrolidin-2-il)fenil)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila.

[00474] EXEMPLO 213: (18,06 mg, 34,6 % de rendimento, 94,6 % de pureza), CL-EM [M+1]: 469,1, (Amycoat 50mmxD.I. 4,6mm, 3μm; 30% MeOH (0,05% de DEA) em CO2; 3 mL/min; tr = 1,32 min).

[00475] RMN-1H (400MHz, CD3OD) δ = 8,60 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 (s, 2H), 6,85 (t, J=9,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,57 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,20 (dd, J=7,2, 8,8 Hz, 1H), 3,40 - 3,35 (m, 2H), 3,29 - 3,24 (m, 1H), 3,11 - 3,03 (m, 1H), 2,37 - 2,26 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,09 - 1,95 (m, 2H), 1,94 - 1,82 (m, 1H).

[00476] EXEMPLO 214: (18,1 mg, 35,7 μmol, 33,8% de rendimento, 92,4% de pureza), CL-EM [M+1]: 469,1, (Amycoat 50mmxD.I. 4,6mm, 3μm; 30% MeOH (0,05% de DEA) em CO2; 3 mL/min; tr = 3,22 min).

[00477] RMN-1H (400MHz, CD3OD) δ = 8,61 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (d, J=0,8 Hz, 2H), 6,89 - 6,82 (m, 1H), 6,64 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,58 (t, J=8,8 Hz, 2H), 4,42 - 4,36 (m, 1H), 3,40 - 3,35 (m, 2H), 3,27 - 3,20 (m, 1H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,19 - 2,12 (m, 1H), 2,11 - 1,98 (m, 2H). EXEMPLO 215 Ácido 5-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)picolínico

[00478] Uma mistura de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (39,0 mg, 100 μmol, 1,00 equiv), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina-2-carboxilato de terc-butila (73,6 mg, 121 μmol, 1,20 equiv), bicarbonato de sódio (25,3 mg, 301 μmol, 3,00 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (7,35 mg, 10,1 μmol, 0,10 equiv) em dioxano (1,00 mL) e água (0,20 mL) foi purgada com nitrogênio e agitada a 95°C durante 2 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CCF- preparativa (SiO2, diclorometano/álcool metílico = 10/1) para produzir 5-(2- ciano-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2- c]pirimidin-8-il)picolinato de terc-butila (50,0 mg, 60,0 μmol, 59,8% de rendimento, 58,4% de pureza) como um sólido amarelo. CL-EM [M+1]: 487,4.

[00479] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 9,30 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,77 (t, J=5,2 Hz, 1H), 8,63 (dd, J=2,4, 8,0 Hz, 1H), 8,68 - 8,59 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,09 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 1H), 6,71 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,77 (br d, J=4,4 Hz, 2H), 4,55 (br t, J=8,8 Hz, 2H), 3,31 - 3,29 (m, 2H), 1,59 (s, 9H).

[00480] Uma mistura de 5-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)picolinato de terc-butila (50,0 mg, 103 μmol, 1,00 equiv) e ácido trifluoroacético (3,85 g, 33,8 mmol, 2,50 mL, 329 equiv) em diclorometano (0,50 mL) foi agitada a 25°C durante 2 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CLAE-preparativa (condições básicas) para produzir ácido 5-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)picolínico (6,73 mg, 15,4 μmol, 15,0% de rendimento, 98,4% de pureza) como um sólido amarelo. CL-EM [M+1]: 431,3.

[00481] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 9,25 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,48 (br d, J=9,6 Hz, 1H), 8,27 (br s, 1H), 8,05 (br d, J=8,4 Hz, 1H), 7,01 - 6,92 (m, 1H), 6,71 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,55 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,26 - 3,24 (m, 2H). EXEMPLO 216 8-(2-((Dimetilamino)metil)pirimidin-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00482] A uma solução de ((5-(2-ciano-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)pirimidin-2- il)metil)carbamato de terc-butila (90,0 mg, 156 μmol, 1,00 equiv) em DCM (2,00 mL) foi adicionado TFA (890 mg, 7,81 mmol, 578 μL, 50,0 equiv). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h antes da concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a solução foi subsequentemente filtrada para prover 8- [2-(aminometil)pirimidin-5-il]-5-[(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metilamino]imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbomtrila (75,0 mg, 147 μmol, 93,9% de rendimento, 81,4% de pureza) como um sólido púrpura. CL-EM [M+1]: 417,0.

[00483] A uma solução de 8-[2-(aminometil)pirimidin-5-il]-5-[(5- fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metilamino]imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carbonitrila (65,0 mg, 127 μmol, 1 equiv) em MeOH (0,60 mL) foram adicionados paraformaldeído (11,5 mg, 381 μmol, 10,5 μL, 3,00 equiv) e CH3COOH (1 gota). A mistura foi agitada a 60°C durante 1 h e então esfriada para a temperatura ambiente. À mistura resultante foi adicionado NaBH3CN (24,0 mg, 381 μmol, 3,00 equiv). Após 1 h, a mistura foi filtrada e concentrada sob vácuo para prover um resíduo. O resíduo foi purificado por CLAE-preparativa (condições básicas) para produzir 8-(2- ((dimetilamino)metil)pirimidin-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (2,16 mg, 4,19 μmol, 3,3% de rendimento, 86,3% de pureza) como uma goma amarela. CL-EM [M+1]: 445,1.

[00484] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 9,36 (s, 2H), 8,97 (s, 1H), 8,75 (br s, 1H), 8,32 (s, 1H), 6,96 (t, J=8,8 Hz, 1H), 6,71 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,76 (br s, 2H), 4,55 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,31 - 3,28 (m, 2H), 2,28 (s, 6H). EXEMPLO 217 8-(3-(2-(Dimetilamino)etil)fenil)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00485] Uma mistura de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (50,0 mg, 129 μmol, 1,00 equiv), ácido [3-(2-hidroxietil)fenil]borônico (32,1 mg, 193 μmol, 1,50 equiv), bicarbonato de sódio (32,5 mg, 386 μmol, 3,00 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (9,42 mg, 12,9 μmol, 0,10 equiv) em dioxano (2,00 mL) e água (0,40 mL) foi purgada com nitrogênio e subsequentemente permitida agitar a 100°C durante 2 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (diclorometano/metanol = 10/1) para produzir 5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)imidazo[1,2-c] pirimidina-2-carbonitrila (38,0 mg, 87,6 μmol, 68,0% de rendimento, 99,0% de pureza) como um sólido amarelo. CL-EM [M+1]: 430,2.

[00486] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 7,97 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (br s, 2H), 7,44 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,30 - 7,28 (m, 1H), 6,87 (t, J=9,6 Hz, 1H), 6,69 (dd, J=4,0, 8,4 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 4,84 (d, J=5,6 Hz, 2H), 4,65 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,94 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,44 (t, J=8,8 Hz, 2H), 2,97 (t, J=6,4 Hz, 2H).

[00487] Uma mistura de 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)-8-(3-(2-hidroxietil)fenil)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carbonitrila (30,0 mg, 69,9 μmol, 1,00 equiv), cloreto de mesila (16,0 mg, 140 μmol, 10,8 μL, 2,00 equiv) e trietilamina (28,3 mg, 279 μmol, 38,9 μL, 4,00 equiv) em diclorometano (1,00 mL) foi agitada a 0°C durante h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir metanossulfonato de 3-(2- ciano-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2- c]pirimidin-8-il)fenetila (20,0 mg, 39,4 μmol) como um óleo amarelo que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. CL-EM [M+1]: 508,3.

[00488] Uma mistura de metanossulfonato de 3-(2-ciano-5-(((5-fluoro- 2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)fenetila (20,0 mg, 39,4 μmol, 1,00 equiv), dimetilamina (1,00 M em THF, 394 μL, 10,0 equiv) e di-isopropiletilamina (15,3 mg, 118 μmol, 20,6 μL, 3,00 equiv) em dimetilformamida (0,50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h antes da concentração sob vácuo. O resíduo foi purificado por CLAE- preparativa (condições básicas) para produzir 8-(3-(2-(dimetilamino) etil)fenil)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carbonitrila (5,94 mg, 12,9 μmol, 32,8% de rendimento, 99,2% de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M+1]: 457,1.

[00489] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,93 (s, 1H), 8,49 (t, J=5,6 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 2H), 7,36 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 1H), 6,70 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,73 (d, J=4,4 Hz, 2H), 4,55 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,35 - 3,33 (m, 2H), 3,28 (br s, 2H), 2,78 (br t, J=7,6 Hz, 2H), 2,22 (br s, 6H). EXEMPLO 218 5-(((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-oxo-1, 2-di- hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00490] Uma mistura de 5-[(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metilamino]-8-(2-metoxi-4-piridil)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (55,0 mg, 125 μmol, 1,00 equiv) e cloridrato de piridina (71,5 mg, 619 μmol, 4,93 equiv) foi aquecida a 130°C durante 0,5 h. A mistura de reação foi diluída com água (10,0 mL) e extraída com acetato de etila (10,0 mLx2). A camada orgânica combinada foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi triturado com metanol e filtrado para produzir 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(2-oxo-1, 2-di-hidropiridin-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (14,2 mg, 33,9 μmol, 27,0% de rendimento, 96,1% de pureza) como um sólido quase branco. CL-EM [M + 1]: 403,1.

[00491] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 11,47 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,39 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J=1,6 Hz, 1H), 6,95 (t, J=9,6 Hz, 1H), 6,83 (dd, J=1,6, 7,2 Hz, 1H), 6,70 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,54 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,31 - 3,27 (m, 2H).

[00492] Os EXEMPLOS 219 a 228 foram preparados seguindo o procedimento descrito no Exemplo 87 e usando os esquemas de reação gerais e os intermediários aqui descritos. TABELA 12 Ex. n° Estrutura RMN-1H

EXEMPLO 229 5-(((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-metil-3-(4- metilpiperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carbonitrila

[00493] A uma solução de ácido 5-[2-ciano-5-[(5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metilamino]imidazo[1,2-c]pirimidin-8-il]-1-metil- pirazol-3-carboxílico (40,0 mg, 92,3 μmol, 1,00 equiv) e 1-metilpiperazina (20,4 μL, 184 μmol, 1,99 equiv) em DMF (1,00 mL) foram adicionados HATU (66,4 mg, 139 μmol, 1,50 equiv) e DIEA (48,5 μL, 279 μmol, 3,02 equiv). A mistura de reação foi agitada a 25°C durante 1 h e foi subsequentemente inativada pela adição de água (30,0 mL) a 25°C. A camada aquosa foi diluída com acetato de etila (50,0 mL), em cujo tempo um precipitado branco formou. O sólido foi separado por filtração e secado sob pressão reduzida para produzir 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)-8-(1-metil-3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1H-pirazol-5- il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (24,5 mg, 45,8 μmol, 49,6% de rendimento, 96,4% de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M+1]: 516,3.

[00494] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,95 (s, 1H), 8,73 (t, J=5,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,03 - 6,88 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,72 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,74 (d, J=4,8 Hz, 2H), 4,56 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,63 ( s, 2H), 3,35 - 3,32 (m, 2H), 2,53 - 2,50 (m, 2H), 2,35 - 2,33 (m, 2H), 2,21 (s, 3H). EXEMPLO 230 8-(1-(2-(Dimetilamino)etil)-1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00495] A uma solução de (E)-(2-ciano-8-(3-(dimetilamino) acriloil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)carbamato de terc-butila (13,0 mg, 25,0 μmol, 1,00 equiv) em etanol (2,00 mL) foi adicionado 2-hidrazino-N,N-dimetil-etanamina-HCl (14,0 mg, 99,9 μmol, 4,00 equiv), a mistura de reação foi agitada a 80°C durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir N-[2- ciano-8-[2-[2-(dimetilamino)etil]pirazol-3-il]imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il]-N- [(5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil]carbamato de terc-butila (15,0 mg, bruto) como óleo castanho. CL-EM: [M+1]: 547,6.

[00496] A uma solução de (2-ciano-8-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H- pirazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)carbamato de terc-butila (15,0 mg, 27,4 μmol, 1,00 equiv) em DCM (0,50 mL) foi adicionado TFA (0,50 mL) e a solução foi agitada a 25°C durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CLAE-preparativa (condições neutras) e liofilização para produzir 8-(1-(2-(dimetilamino)etil)- 1H-pirazol-5-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (11,0 mg, 24,5 μmol, 89,2% de rendimento, 99,4% de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M+1]: 447,4.

[00497] RMN-1H (400MHz, CD3OD) δ = 8,62 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,60 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,90 - 6,80 (m, 1H), 6,64 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,58 (t, J=8,4 Hz, 2H), 4,22 - 4,15 (m, 2H), 3,38 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,81 - 2,76 (m, 2H), 2,14 (s, 6H). EXEMPLO 231 5-(((5-Fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(1-(2-hidroxietil)- 1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00498] A uma solução de (E)-(2-ciano-8-(3-(dimetilamino) acriloil)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)carbamato de terc-butila (16,0 mg, 31,6 μmol, 1,00 equiv) em etanol (1,00 mL) foi adicionado 2-hidrazinoetanol (4,81 mg, 63,2 μmol, 4,29 μL, 2,00 equiv). A mistura foi agitada a 80°C durante 1 h e subsequentemente concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (diclorometano/metanol = 20/1) para produzir (2-ciano-8-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5- fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (13,0 mg, 22,3 μmol, 70,5% de rendimento, 89,0% de pureza) como um sólido castanho.

[00499] A uma solução de (2-ciano-8-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5- il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)carbamato de terc-butila (13,0 mg, 22,3 μmol, 1,00 equiv) em DCM (1,00 mL) foi adicionado TFA (0,30 mL) e a mistura resultante foi agitada a 25°C durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por CLAE-preparativa (condições neutras) para produzir 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil) amino)-8-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carbonitrila (2,97 mg, 7,02 μmol, 31,5% de rendimento, 99,2% de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M+1]: 420,2.

[00500] RMN-1H (400 MHz, CD3OD) δ =8,64 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,64 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,92 - 6,84 (m, 1H), 6,66 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J=2,0 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,63 - 4,56 (m, 2H), 4,22 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,85 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,40 (t, J=8,8 Hz, 2H). EXEMPLO 232 8-(4-Bromo-1H-pirazol-3-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00501] A uma solução de (2-ciano-8-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,2- c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (95,0 mg, 200 μmol, 1,00 equiv) em clorofórmio seco (1,00 mL) foi adicionada como porção NBS (53,5 mg, 300 μmol, 1,50 equiv). A mistura foi agitada a 25°C durante 1 h. A mistura de reação foi esfriada para 0°C e filtrada através de uma camada de Celite. O filtrado foi evaporado para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por CCF-preparativa (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 2/1) para produzir (8-(4-bromo-1H-pirazol-3-il)- 2-cianoimidazo[1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)carbamato de terc-butila (20,0 mg, 27,4 μmol, 13,7% de rendimento, 76% de pureza) como um sólido branco.

[00502] RMN-1H (400MHz, CDCl3) δ = 9,23 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,72 - 6,64 (m, 1H), 6,59 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,60 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,34 (t, J=8,8 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).

[00503] Uma mistura de (8-(4-bromo-1H-pirazol-3-il)-2-cianoimidazo [1,2-c]pirimidin-5-il)((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)carbamato de terc-butila (20,0 mg, 36,1 μmol, 1,00 equiv) em TFA (0,40 mL) e DCM (2,00 mL) foi agitada a 25°C durante 3 h. A mistura de reação foi evaporada para produzir um resíduo. O resíduo foi triturado com metanol e filtrado para produzir 8-(4-bromo-1H-pirazol-3-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)imidazo[1,2c]pirimidina-2-carbomtrila (3,10 mg, 5,98 μmol, 16,6% de rendimento, 87,6% de pureza) como um sólido cinza. CL-EM [M + 1]: 456,1.

[00504] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 13,38 ( s, 1H), 8,96 (s, 0,5 H), 8,91 (s, 0,5 H), 8,75 (s, 0,5 H), 8,55 (s, 0,5 H), 8,14 - 8,06 (m, 1H), 7,84 (s, 0,5 H), 7,69 (s, 0,5 H), 7,01 - 6,90 (m, 1H), 6,75 - 6,67 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,55 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,31 - 3,29 (m, 2H). EXEMPLO 233 8-(6-((Dimetilamino)metil)-5-fluoro-4-metilpiridin-3-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila

[00505]Uma mistura de 8-bromo-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (300 mg, 773 μmol, 1,00 equiv), ácido [6-(1,3-dioxolan-2-il)-5-fluoro-4- metil-3-piridil]borônico (217 mg, 927 μmol, 1,20 equiv), Pd(dppf)Cl2 (56,6 mg, 77,3 μmol, 0,10 equiv), NaHCO3 (195 mg, 2,32 mmol, 90,2 μL, 3,00 equiv) em dioxano (3,00 mL) e água (1,00 mL) foi purgada com nitrogênio e subsequentemente agitada a 100°C durante 2 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para prover o resíduo bruto. O resíduo foi purificado por CCF- preparativa (SiO2, diclorometano/metanol = 20/1) para produzir 8-(6-(1,3- dioxolan-2-il)-5-fluoro-4-metilpiridin-3-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di- hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (180 mg, 367 μmol, 47,5% de rendimento) como um sólido amarelo. CL-EM [M+1]: 491,2.

[00506] A uma solução de 8-(6-(1,3-dioxolan-2-il)-5-fluoro-4- metilpiridin-3-il)-5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino) imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (100 mg, 204 μmol, 1,00 equiv) em acetona (3,00 mL) e água (1,50 mL) foi adicionado TsOH-H2O (77,6 mg, 408 μmol, 2,00 equiv). A mistura foi agitada a 60°C durante 12 h. A mistura de reação foi diluída com DCM 20,0 mL e foi neutralizada com bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi separada, secada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o resíduo bruto. O resíduo foi purificado por CCF- preparativa (SiO2, diclorometano/metanol = 20/1) para produzir 5-(((5-fluoro- 2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)-8-(5-fluoro-6-formil-4-metilpiridin- 3-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carbonitrila (60,0 mg, 134 μmol, 65,9% de rendimento) como um sólido amarelo. CL-EM [M+1]: 447,2.

[00507] Uma mistura de 5-(((5-fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4- il)metil)amino)-8-(5-fluoro-6-formil-4-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-c] pirimidina-2-carbonitrila (90,0 mg, 202 μmol, 1,00 eq.), N-metilmetanamina (2 M, 302 μL, 3,00 equiv), AcOH (24,2 mg, 403 μmol, 23,1 μL, 2,00 equiv) e Ti(Oi-Pr)4 (115 mg, 403 μmol, 119 μL, 2,00 equiv) em DCE (2,00 mL) foi agitada a 45°C durante 1 h. A esta mistura foi adicionado NaBH(OAc)3 (128 mg, 605 μmol, 3,00 equiv) e a mistura foi permitida agitar a 25°C durante 1 h. A mistura de reação foi inativada com água (2 mL) e a suspensão resultante foi filtrada. O filtrado foi secado e concentrado sob pressão reduzida para prover o resíduo bruto. O resíduo foi purificado por CLAE-preparativa (condições ácidas) seguida por CLAE-preparativa (condições básicas) para produzir 8-(6-((dimetilamino)metil)-5-fluoro-4-metilpiridin-3-il)-5-(((5- fluoro-2,3-di-hidrobenzofuran-4-il)metil)amino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carbonitrila (10,3 mg, 21,7 μmol, 10,7% de rendimento, 100% de pureza) como um sólido branco. CL-EM [M+1]: 476,5.

[00508] RMN-1H (400MHz, DMSO-d6) δ = 8,90 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,01 - 6,89 (m, 1H), 6,69 (dd, J=4,0, 8,8 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,53 (t, J=8,8 Hz, 2H), 3,58 (d, J=2,4 Hz, 2H), 3,34 - 3,31 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 2,11 (d, J=2,4 Hz, 3H).

[00509] Os compostos da presente invenção podem ter um ou mais centros quirais e, se este for o caso, são sintetizados como misturas estereoisoméricas, isômeros de constituição idêntica que diferem na disposição dos átomos deles no espaço. Os compostos podem ser usados como misturas ou os componentes/isômeros individuais podem ser separados usando reagentes comercialmente disponíveis e métodos convencionais para isolamento de estereoisômeros e enantiômeros bem conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica, por exemplo, usando colunas cromatográficas quirais CHIRALPAK® (Sigma-Aldrich) ou CHIRALCEL® (Diacel Corp.) de CLAE (Cromatografia Líquida de Alta Eficiência) de acordo com as instruções do fabricante, e também métodos aqui descritos, por exemplo, EXEMPLOS 213 e 214. Alternativamente, os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando reagentes quirais e intermediários quirais, opticamente puros, para preparar isômeros ou enantiômeros. Salvo indicação em contrário, todas as formas quirais (enantioméricas e diastereoméricas) e racêmicas estão dentro do escopo da invenção.

[00510] Também são consideradas dentro do escopo da invenção as variantes de compostos da presente invenção nas quais um ou mais átomos de hidrogênio estão substituídos por deutério. Conforme aqui exemplificados, os Intermediários C-11 e D-31 têm um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por deutério e foram usados para gerar os EXEMPLOS 165 e 173, respectivamente. Os Intermediários B-7, B-8, e C18 também contêm deutérios substituídos em localização(ões) específica(s). Além disso, o EXEMPLO 202 ilustra compostos deuterados da presente invenção nos quais R7 está deuterado. Pela substituição de um ou mais hidrogênios por deutério nos Intermediários A a D, aqui exemplificados, as versões deuteradas dos compostos da presente invenção podem ser facilmente geradas usando métodos bem conhecidos na técnica. EXEMPLO A

[00511] Este Exemplo ilustra que os compostos exemplificadores da presente invenção que inibem a atividade enzimática de PRC2.

[00512] Curvas de resposta à dose de dez pontos para os compostos da presente invenção foram determinadas usando um ensaio “Hot Spot HMT” (Reaction Biology Corp; consulte Horiuchi et al., Assay Drug Dev. Technol. (2013) 4: 227-236 doi: 10,1089/adt.2012,480). O ensaio usa complexo PRC2, etiquetado com His, humano purificado, incluindo a enzima EZH2 etiquetada com His N-terminal, a proteína do desenvolvimento do ectoderma embrionário (EDD) etiquetada com Flag®, o supressor de zeste 12 (SUZ12) etiquetado com His N-terminal, AEBP2 etiquetada com His N-terminal, e RbAp48 etiquetada com His N-terminal. Neste ensaio, a transferência, pela EZH2, do grupo metila tritiado da S-adenosil-metionina (SAM) radiomarcada para a proteína histona central purificada é quantificada após filtração para determinar a atividade do complexo PRC2 central na presença ou ausência do composto.

[00513] Resumidamente, os compostos da presente invenção foram solubilizados em DMSO e uma série de diluições seriais, de 10 vezes, foi realizada para cada composto em DMSO 15%. A concentração de partida inicial para as diluições seriais de cada composto foi de 1,0 μM. As amostras de controle destituídas do composto, da enzima EZH2 ou de vários componentes de reação, também foram preparadas e processadas em paralelo com as amostras de composto teste. SAH (S-(5-adenosil)-L-homocisteína) foi usada como um controle positivo para a validação do ensaio.

[00514] Um alíquota de cada diluição serial de composto de teste foi adicionada à placa de 384 poços profundos usando o instrumento de Tecnologia Acústica (Echo 550, LabCyte) contendo tampão de reação (50 mM de Tris-HCl (pH 8)), 0,01% de Brij35, 1 mM de EDTA, 1 mM de DTT, 1 mM de PMSF e 1% de DMSO), 10 nM de complexo PRC2 purificado e 0,05 mg/mL de histona H3 central em um volume de 5 μL. A mistura de reação foi suavemente misturada e então pré-incubada durante 20 min a 30oC. A reação enzimática foi iniciada pela adição de 1 μM de S-Adenosil-L-[metil- 3H]metionina e incubada durante 1 h a 30oC. Após 1 h, o produto de reação foi detectado usando um método de ligação a filtro e a quantidade de histona central H3 tritiada foi quantificada usando um contador de cintilação. O valor de CI50 para cada composto foi determinado de cada curva de resposta à dose de 10 pontos usando o programa de computador “GraphPad Prism” e os resultados para os compostos exemplificadores de Fórmula (I) são mostrados na Tabela 13. Legenda: A: <100nM; B: >100nM a <500nM; e C: >500nM. TABELA 13 Inibição da Atividade Enzimática de PRC2 pelos Compostos Exemplificadores de Fórmula (I)

EXEMPLO B

[00515] Este Exemplo ilustra que os compostos exemplificadores compostos da presente invenção inibem o crescimento de células tumorais hospedando os complexos PRC2 contendo mutações ativadoras de EZH2.

[00516] A linhagem celular Pfeiffer foi estabelecida de uma infusão pleural de um paciente que tem linfoma de células-B grandes difusas (LCGD) metastásico. Esta linhagem celular expressa uma forma mutante da enzima EZH2 (A677G) que resulta em atividade intensificada de EZH2 resultando em metilação aumentada de Lys27 de histona H3. Acredita-se que a trimetilação aumentada de Lys27 de histona H3 está implicada em tumorigênese e prognóstico clínico desfavorável em linfomas (McCabe et al.,

[00517] A inibição da metilação de histona H3, mediada por PRC2, pelos compostos de Fórmula (I) foi medida por ELISA usando um Kit de ELISA em Sanduíche para Tri-Metil-Histona-H3 (Lys 27) [“Tri-Methyl Histone H3 (Lys 27) Sandwich ELISA Kit”] (Cell Signaling Tech nº 7866C) de acordo com as instruções do fabricante. Resumidamente, células Pfeiffer foram cultivadas em meio RPMI suplementado com 10% de soro fetal bovino e 1% de penicilina e 1% de estreptomicina em placas de 96 poços para cultura a 37oC para uma densidade de 8.000 células/90µL/poço e as células foram colhidas. Uma série de diluições seriais triplas de cada composto de teste de Fórmula (I) foi preparada em meio RPMI e adicionada às células em concentrações finais na faixa de 1µM a 0,15 nM. As placas foram incubadas a 37oC durante 96 horas.

[00518] Após incubação, as células foram peletizadas por centrifugação em um rotor pré-esfriado para 4oC, a 1.100 rpm, durante 10 min e o sobrenadante foi removido por aspiração. O pélete de células foi ressuspenso em 55µL de Tampão de Lise (HCl 0,4M) e incubado sobre gelo com agitação periódica durante 30 minutos. As células lisadas foram submetidas à centrifugação a 4.200 rpm durante 10 min a 4oC e o sobrenadante contendo proteínas solúveis em ácido foi coletado e o restante foi descartado. As proteínas solúveis em ácido foram trazidas para um pH neutro pela adição de 20 µL de Tampão de Neutralização (Fosfato de sódio bibásico, 1 M (pH 12,5), 2,5 mM de DTT e 1 mM de PMSF) e os lisados neutralizados foram analisados por ELISA.

[00519] Uma alíquota de 65 µL de cada lisado de células foi adicionada a um poço de uma tira MicroWell™ (tira de micropoços), os micropoços foram vedados usando uma fita e incubados quer a 37oC durante duas horas quer a 4oC de um dia para o outro. Após a incubação, a fita foi removida e os micropoços foram lavados quatro vezes usando 20 µL de Tampão de Lavagem 1X. A cada micropoço lavado, uma alíquota de 100 µL de uma solução de Anticorpo de Detecção anti-trimetil-Lys27-de-histona-H3 foi adicionada e os micropoços foram incubados a 37oC durante uma hora. A solução de Anticorpo de Detecção foi removida por aspiração e os poços foram lavados quatro vezes, cada, usando 200 µL de Tampão de Lavagem 1X.

[00520] Uma alíquota de 100 µL de um anticorpo secundário ligado à HRP (Peroxidase de Raiz Forte) foi adicionado a cada poço, e os poços foram vedados com fita e incubados a 37oC durante 30 min. A solução de anticorpo secundário ligado à HRP foi removida por aspiração e os poços foram lavados quatro vezes usando 200 µL de Tampão de Lavagem 1X. Uma alíquota de 100 µL de um substrato TMB (3,3',5,5'-TetraMetilBenzidina) foi adicionada a cada poço, os poços foram vedados com fita e incubados a 37oC durante 10 min ou 25oC durante 30 min. A reação da mistura de reação foi interrompida pela adição de alíquota de 100 µL de uma solução STOP (Interrupção de Reação) e a placa foi agitada brevemente. O grau de trimetilação de histona H3 foi determinado usando uma leitura espectrofotométrica pela medição da absorbância a 450 nm e então pelo cálculo da quantidade de histona H3 trimetilada. Os resultados são mostrados na Tabela 14. A: ≤100nM; B: >100nM a ≤500nM; C: >500nM; e N.D. = não determinada.

EXEMPLO C

[00521] Este Exemplo ilustra que os compostos exemplificadores da presente invenção apresentam uma potência mais alta contra linhagens celulares LCBGD que expressam uma forma mutante ativada da enzima EZH2 do que contra as linhagens celulares LCBGD que expressam a enzima de tipo selvagem EZH2.

[00522] Linhagem celular Karpas 422 é uma linhagem celular de linfoma de não Hodgkin de células-B humanas estabelecida de uma paciente feminina tendo LCBGD. Esta linhagem celular heterozigótica EZH2 expressa uma forma mutante da enzima EZH2 (Y641N) que aumenta a metilação de histona H3 e esta mutação tem estado implicada na tumorigênese de linfomas, como LCBGD.

[00523] Células Karpas 422 (PHE, n° de catálogo: 06101702) foram cultivadas em meio RPMI suplementado com 20% de soro fetal bovino e 1% de penicilina/1% de estreptomicina e plaqueadas para uma densidade de 1.000 células/90μL/poço em placas de ensaio brancas de 96 poços. Uma curva de resposta à dose para os compostos da presente invenção foi determinada pela adição de uma alíquota de 10 μL de soluções de estoque de concentrações variadas de compostos ao mesmo meio em cada poço, ao longo de uma faixa de concentrações de 10μM usando diluições triplas até uma concentração final de 1,5nM. As placas foram incubadas a 37°C durante períodos de tempo predeterminados, Dia 4, Dia 7, ou Dia 11, e a viabilidade das células foi medida usando um Kit de Ensaio CTG (CellTiter-Glo®; Promega, n° de catálogo: G7573) no Dia 4 e no Dia 7 de acordo com as instruções do fabricante.

[00524] Para o ensaio de viabilidade para as placas do Dia 11, as placas foram submetidas à centrifugação a 1.100 rpm durante minutos no Dia 7 e o sobrenadante foi removido por aspiração. As células foram ressuspensas em alíquota de 90 μL do meio de crescimento apropriado destituído do composto seguido pela adição de 10 μL de uma solução de estoque 10X do mesmo composto na mesma concentração. A viabilidade das células no Dia 11 foi TABELA 14 Inibição da Trimetilação de Histona H3 Mediada por EZH2 pelos Compostos Exemplificadores de Fórmula (I)

[00525] Embora a invenção tenha sido descrita com relação às modalidades específicas da mesma, será entendido que ela é capaz de outras modificações, e é pretendido que este pedido abranja quaisquer variações, usos, ou adaptações da invenção seguindo, em geral, os princípios da invenção, e a inclusão de tais desvios da presente reveladescriçãoção, conforme provenientes da prática conhecida ou costumeira dentro da técnica à qual se refere a invenção, pode ser aplicada nas características essenciais anteriormente descritas, e como segue no escopo das reivindicações em anexo.

Claims (29)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de Fórmula (I):

Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sendo que: representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; Z é O ou S; X é O, CR5, CR5OH, ou C(R5)2, sendo que: quando X é O, é uma ligação simples; quando X é C(R5X é uma ligação simples; quando X é CR5OH, é uma ligação simples; ou quando X é CR5, é uma ligação dupla; R1 é arila, heteroarila, L-cicloalquila, -N(R5)heterociclila, ou L-heterociclila, sendo que a porção arila, a porção heteroarila ou a porção ciclila da L-cicloalquila, da - N(R5)heterociclila, ou da L-heterociclila está opcionalmente substituída com um ou mais R4; R2 é ciano, -COOR5, ou -C(O)N(R5)2; ou R2 é -C(O)N(R5a)2 sendo que cada R5a considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 a 8 membros opcionalmente substituído com um ou mais R4; cada R3 é independentemente alquila C1-C3 ou halogênio; cada R4 é independentemente oxo, ciano, halogênio, -PO3(alquila C1-C3)2, hidroxila, alcoxila, hidroxialquila, heteroalquila, aralquila, haloalquila, -COOR5, - Y2-haloalquila, -Y1-alquila C1-C6, -Y2-alquila C1-C6, -L-cicloalquila, -L- heteroarila, -L-heterociclila, -Y1-heterociclila, -Y2-heterociclila, -L-N(R5)2, -O-L- 5 5 15 25 N(R )2, -C(CF3)N(R )2, -Y -N(R )2, -Y -N(R )2 sendo que a porção anel da aralquila, da -L-cicloalquila, da -L-heteroarila, da -L-heterociclila ou -Y1- heterociclila está opcionalmente substituída com um ou mais R7; L é uma ligação ou um alquileno C1-C4; Y1 é uma ligação, -C(O)-, ou -NHC(O)-; Y2 é uma ligação, -S-, -SO-, -SO2-, ou -NR5SO2-, cada R5 é hidrogênio ou alquila C1-C3; R6 é hidrogênio, alquila C1-C3, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, ou heteroalquila; cada R7 é oxo, ciano, hidroxila, alcoxila, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, heteroalquila, cicloalquila, -L-N(R5)2, alquila C1-C6 ou -Y1-heterociclila; e n é 1 ou 2; em que arila compreende de 6 a 14 átomos de carbono; heteroarila compreende de 5 a 14 átomos no anel e de 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O e S; cicloalquila compreende de 3 a 12 átomos de carbono; heterociclila compreende de 3 a 12 átomos, onde um ou mais átomos do anel são independentemente -C(O)-, N, NR5, O ou S; alcoxi compreende de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxialquila compreende de 1 a 6 átomos de carbono; heteroalquila compreende de 1 a 6 átomos de carbono em que um ou mais átomos de carbono na cadeia são substituídos independentemente por O, S ou NRx, em que Rx é hidrogênio ou C1-C3 alquila; aralquila compreende uma cadeia alquila compreendendo de 1 a 6 átomos de carbono e um grupo arila compreendendo de 6 a 14 átomos de carbono; e haloalquila compreende de 1 a 6 átomos de carbono em que um ou mais hidrogênios foram substituídos por um halogênio selecionado de cloro, bromo, flúor e iodo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é O.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é S.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que n é 1.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 é ciano.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 é -COOR5.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 é -C(O)N(R5)2.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7, caracterizado pelo fato de que R3 é halogênio.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 8, caracterizado pelo fato de que X é C(R5)2 e é uma ligação simples; ou X é CR5 e é uma ligação dupla; ou X é O e é uma ligação simples.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 9, caracterizado pelo fato de que R1 é arila opcionalmente substituída com um ou mais R4.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a arila é fenila opcionalmente substituída com um ou mais R4.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é:

13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é:

sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto é

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

17. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto é

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

18. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto é

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

19. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto é

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

20. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto é

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

21. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto é

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

22. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto é

o ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

23. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

24. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

25. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto é

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

27. Uso de um composto de fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 26, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para tratar câncer.

28. Uso, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer associado ao PRC2.

29. Uso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de próstata, câncer de mama, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de fígado, câncer pancreático, câncer de cabeça e pescoço, linfoma, sarcoma, câncer de pulmão ou câncer de ovários.