EA043605B1 - Ингибиторы prc2 - Google Patents
Ингибиторы prc2 Download PDFInfo
- Publication number
- EA043605B1 EA043605B1 EA202091824 EA043605B1 EA 043605 B1 EA043605 B1 EA 043605B1 EA 202091824 EA202091824 EA 202091824 EA 043605 B1 EA043605 B1 EA 043605B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- mmol
- mixture
- methyl
- μmol
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 13
- 101100465401 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SCL1 gene Proteins 0.000 title 1
- -1 cyano, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 209
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 163
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 25
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims 2
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 101001051783 Caenorhabditis elegans Protein kinase C-like 2 Proteins 0.000 claims 2
- 101000971468 Homo sapiens Protein kinase C zeta type Proteins 0.000 claims 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 2
- 102100021538 Protein kinase C zeta type Human genes 0.000 claims 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 475
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 393
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 327
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 234
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 222
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 218
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 182
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 167
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 163
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 158
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 126
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 119
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 114
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 105
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 94
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- OUYROQOHZAJXLT-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound N=1C(=CN2C=NC=CC21)C#N OUYROQOHZAJXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 70
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 68
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 64
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 61
- 108010000597 Polycomb Repressive Complex 2 Proteins 0.000 description 58
- 102000002272 Polycomb Repressive Complex 2 Human genes 0.000 description 58
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 57
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 56
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 56
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 55
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 52
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 51
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 49
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 47
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 37
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 36
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 35
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- IIHQNAXFIODVDU-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=CC=N1 IIHQNAXFIODVDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 29
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 26
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 23
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 18
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEROVYOUOIXAEC-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=C(CNC2=NC=C(Br)C3=NC(=CN23)C#N)C2=C(OCC2)C=C1 WEROVYOUOIXAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 102100033636 Histone H3.2 Human genes 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Chemical group 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 12
- 230000008913 ectoderm development Effects 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 11
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 10
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 10
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-M pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 9
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 8
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BPTQDIYJVPPMKF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-fluoro-1-benzofuran Chemical compound FC1=CC=C2OC=CC2=C1Br BPTQDIYJVPPMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZQCBMJUJKIMNNW-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=C(Br)C2=NC(=CN12)C#N Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C2=NC(=CN12)C#N ZQCBMJUJKIMNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CHOZNSNAPKIXKZ-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C2C(C=CO2)=C1C#N Chemical compound FC1=CC=C2C(C=CO2)=C1C#N CHOZNSNAPKIXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 6
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- FUCMHLJTAARKKY-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC=CC2=NC(C(=O)O)=CN21 FUCMHLJTAARKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 5
- FUXJMHXHGDAHPD-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=NC=CC=N1 FUXJMHXHGDAHPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- WZHOBXRNVCZJGB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound CN1N=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 WZHOBXRNVCZJGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LIXKPOLDKKJLFD-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(2,2-diethoxyethoxy)-1-fluorobenzene Chemical compound CCOC(OCC)COC1=CC=C(F)C(Br)=C1 LIXKPOLDKKJLFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-propan-2-yloxy-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(C)OB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 4-methylimidazole Chemical compound CC1=CNC=N1 XLSZMDLNRCVEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PUUDAUWNSZGWMD-UHFFFAOYSA-N 5-[2-cyano-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidin-8-yl]-N,1-dimethylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1=NN(C)C(=C1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N PUUDAUWNSZGWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CYQRQBZIFMXUGJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-5-fluoro-1-benzofuran Chemical compound C1=C(Br)C(F)=CC2=C1OC=C2 CYQRQBZIFMXUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- GMCYYKBDLFNEDH-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CN2C(=N1)C(Br)=CN=C2Cl Chemical compound CCOC(=O)C1=CN2C(=N1)C(Br)=CN=C2Cl GMCYYKBDLFNEDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 4
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZMASMLCOWAKNJ-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=CN2C(=N1)C(Br)=CNC2=O Chemical compound OC(=O)C1=CN2C(=N1)C(Br)=CNC2=O BZMASMLCOWAKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 4
- JLQPWNMJSJOARH-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-5-oxo-6H-imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN2C(=N1)C(Br)=CNC2=O JLQPWNMJSJOARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- FPJOPPJXKZEKBE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC(OC(C)(C)C)=O FPJOPPJXKZEKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ALWPRZGDSFAJQS-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CN Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CN ALWPRZGDSFAJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000866766 Homo sapiens Polycomb protein EED Proteins 0.000 description 3
- 101000833157 Homo sapiens Zinc finger protein AEBP2 Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSRDXCDCNGVDOF-UHFFFAOYSA-N NC(=O)C1=CN2C(=N1)C(Br)=CNC2=O Chemical compound NC(=O)C1=CN2C(=N1)C(Br)=CNC2=O DSRDXCDCNGVDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- 102100031338 Polycomb protein EED Human genes 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 3
- 102000007508 Retinoblastoma-Binding Protein 4 Human genes 0.000 description 3
- 108010071034 Retinoblastoma-Binding Protein 4 Proteins 0.000 description 3
- 102000051614 SET domains Human genes 0.000 description 3
- 108700039010 SET domains Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 3
- 102100024389 Zinc finger protein AEBP2 Human genes 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 3
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 3
- PQWQQQGKMHENOC-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-c]pyrimidine Chemical class C1=NC=CC2=NC=CN21 PQWQQQGKMHENOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XOMGRXVNBJUNCW-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound N=1C(=CN2C=NC=CC2=1)C(=O)N XOMGRXVNBJUNCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N propham Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- KIZOFJUNENUOBP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-cyano-8-(1H-pyrazol-5-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-N-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound C(#N)C=1N=C2N(C(=NC=C2C2=NNC=C2)N(C(OC(C)(C)C)=O)CC2=C(C=CC3=C2CCO3)F)C=1 KIZOFJUNENUOBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLRULZNIRUCLER-CSKARUKUSA-N tert-butyl N-[2-cyano-8-[(E)-3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-N-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound C(#N)C=1N=C2N(C(=NC=C2C(\C=C\N(C)C)=O)N(C(OC(C)(C)C)=O)CC2=C(C=CC3=C2CCO3)F)C=1 ZLRULZNIRUCLER-CSKARUKUSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 3
- VKHBVOASPGGBFX-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-methylphenyl) thiocyanate Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)SC#N)C VKHBVOASPGGBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUSUGNPYWQHHT-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)methanamine Chemical compound C1=C(F)C(CN)=C2OCOC2=C1 JWUSUGNPYWQHHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJQJPUJXDMPZHE-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-1-benzothiophen-4-yl)methanamine Chemical compound FC=1C=CC2=C(C=CS2)C=1CN RJQJPUJXDMPZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWAXLMKQPVZTBY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-4-chlorobutan-1-ol Chemical compound ClCCCC(O)C1=CC=C(Br)C=C1 HWAXLMKQPVZTBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHSLCLOMSJQONW-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-6-methylpyridin-2-yl)-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(Br)C(C)=N1 WHSLCLOMSJQONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGCHPDGYVYGLTE-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-bromophenyl)ethyl]pyrrolidine Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(C)N1CCCC1 QGCHPDGYVYGLTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCQONKRSTAUGEP-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC2=C1C=CO2 VCQONKRSTAUGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOGMHMRYOCKWBI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methyl-4-(trifluoromethylsulfanyl)benzene Chemical compound CC1=C(Br)C=CC(SC(F)(F)F)=C1 DOGMHMRYOCKWBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSRFQHIAYGVFCW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methyl-4-(trifluoromethylsulfonyl)benzene Chemical compound CC1=CC(S(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C1Br OSRFQHIAYGVFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAHBIJBMSCJNII-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methyl-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C(C)=C1 HAHBIJBMSCJNII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGHRWRDJUMHHHX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methyl-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CC1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1Br PGHRWRDJUMHHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXNLYIJBCFCSBQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(2,2-diethoxyethoxy)benzene Chemical compound CCOC(OCC)COC1=CC=CC(Br)=C1 BXNLYIJBCFCSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBJRWCXJMRZDPA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-diethoxyphosphorylbenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C1=CC=C(Br)C=C1 WBJRWCXJMRZDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWUKAWBQXOWSMP-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromo-3-fluoro-4-methylpyridine Chemical compound BrC1=NC=C(C(=C1F)C)Br UWUKAWBQXOWSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHJLISQDROHCSH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3-methylphenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC(C2OCCO2)=C1 WHJLISQDROHCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIEICTJOEICJJT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1C1=CC=C(Br)C=C1 RIEICTJOEICJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWCMKTSVOYKLQY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCC1=CC=C(Br)C=C1 RWCMKTSVOYKLQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUJWSBTVHIGHIS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)oxolane Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1OCCC1 OUJWSBTVHIGHIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIJZBROSVFKSCP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1NCCC1 HIJZBROSVFKSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWMHVSWWXKSMPG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-methylphenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1OCCO1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 NWMHVSWWXKSMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXXMURLCTMDGRI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(2,2-diethoxyethylsulfanyl)-1-fluorobenzene Chemical compound CCOC(OCC)CSC1=CC=C(F)C(Br)=C1 XXXMURLCTMDGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOOLAZSWCDZAFE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-6-methyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound N1C(C)=CC(=O)N=C1C1CC1 OOOLAZSWCDZAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXPRMDIXTKNFIG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound CC1=NC=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 WXPRMDIXTKNFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OOSYIPBHQFCHRS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-5-ylmethanamine Chemical compound O1CCCC2=C1C=CC=C2CN OOSYIPBHQFCHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNRKERPUVDJBJU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-5-carbonitrile Chemical compound O1CCCC2=C1C=CC=C2C#N UNRKERPUVDJBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNUDAJTUCJEBEI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound CC1=NNC(C)=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 GNUDAJTUCJEBEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPRDEBQLVGNTNJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-(3-hydroxypropyl)phenol Chemical compound OCCCC1=C(O)C=CC=C1Br CPRDEBQLVGNTNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSNRLWHLHYCXGT-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-(3-iodopropyl)phenol Chemical compound BrC=1C(=C(C=CC=1)O)CCCI OSNRLWHLHYCXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWTULQLVGNZMLF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(Br)=C1 QWTULQLVGNZMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZWQIJACNCXSDK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-methylpyridine Chemical compound BrC=1C(=NC(=CC=1)C1OCCO1)C ZZWQIJACNCXSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFKGZOJEQUDHAD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-benzofuran Chemical compound BrC1=CC=CC2=C1C=CO2 YFKGZOJEQUDHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDZUJZNFBSMIAA-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chloro-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 YDZUJZNFBSMIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBXGUHGVNUFFJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=C1Br YBXGUHGVNUFFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTTXDQNAXUGSDF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-fluoro-1-benzothiophene Chemical compound FC1=CC=C2SC=CC2=C1Br UTTXDQNAXUGSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STYQHICBPYRHQK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 STYQHICBPYRHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXIFEBCWAJUBPN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC=C(Cl)C1=O JXIFEBCWAJUBPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRQXMDNBSDFOPU-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(2-methylpyridin-3-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=NC=CC=C1C1=CN=C(NCC2=C3C=COC3=CC=C2F)N2C=C(N=C12)C#N QRQXMDNBSDFOPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMHLMPSZVTVQDP-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(2-methylpyridin-3-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound CC1=NC=CC=C1C1=CN=C(NCC2=C3C=COC3=CC=C2F)N2C=C(N=C12)C(N)=O SMHLMPSZVTVQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKETUAWXXUWCHE-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(2-methyl-4-pyrrolidin-2-ylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C1=C(C=C(C=C1)C1NCCC1)C QKETUAWXXUWCHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDBPLSPFJZAYOW-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(3-methyl-1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CC(C)N1C=C(C(C)=N1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N ZDBPLSPFJZAYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFMLNRBXDJUWAC-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(3-methyl-1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)N1C=C(C(C)=N1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C(N)=O GFMLNRBXDJUWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNXNBKMXAKBEBR-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(4-formyl-2-methylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=C(C=CC(C=O)=C1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N XNXNBKMXAKBEBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZFYGPNMLAIQMC-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(5-fluoro-6-formyl-4-methylpyridin-3-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=C(C=NC(C=O)=C1F)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N UZFYGPNMLAIQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFDHSQHWAUCNME-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(oxan-4-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN2C(=N1)C(=CN=C2NCC1=C(F)C=CC2=C1CCO2)C1CCOCC1 CFDHSQHWAUCNME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWCVHEVDNGEAHM-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(oxan-4-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN2C(=N1)C(=CN=C2NCC1=C(F)C=CC2=C1CCO2)C1CCOCC1 FWCVHEVDNGEAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEBQMVADONDCSH-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[2-(2-hydroxyethyl)pyrazol-3-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C1=CC=NN1CCO FEBQMVADONDCSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZNSVNWPLOOUOU-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[2-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C=1C(=NC=CC=1)CO GZNSVNWPLOOUOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMGKYKIBWJRSOF-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[2-methyl-5-(morpholine-4-carbonyl)pyrazol-3-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CN1N=C(C=C1C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N)C(=O)N1CCOCC1 DMGKYKIBWJRSOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMXDXCDZOLIXOJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[2-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C(C)=N1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C(N)=O HMXDXCDZOLIXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BELBNKCWSFJJSN-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[3-(2-hydroxyethyl)phenyl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound OCCC1=CC=CC(=C1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N BELBNKCWSFJJSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUXYHMYBFJIRAW-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[4-(2-methoxyethoxy)-2-methylphenyl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C1=C(C=C(C=C1)OCCOC)C DUXYHMYBFJIRAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RELJOVYVSLYYAF-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C=1C=NC(=CC=1)CO RELJOVYVSLYYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMPDLFKFCKRYRQ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-cyano-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidin-8-yl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C=N1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N VMPDLFKFCKRYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTNCKNIATISMHD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2-methoxyethoxy)pyrimidine Chemical compound COCCOC1=NC=C(Br)C=N1 OTNCKNIATISMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABPPZHDAUANIRB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-[(dimethylamino)methyl]benzonitrile Chemical compound CN(C)Cc1ccc(Br)cc1C#N ABPPZHDAUANIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIALSLVGUGOODS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-4-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC(Cl)=NC=C1Br IIALSLVGUGOODS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKWKEICYVKOUNC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-cyclopropyl-4-methylpyrimidine Chemical compound C1=C(Br)C(C)=NC(C2CC2)=N1 IKWKEICYVKOUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPYHKOWANQWWOY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-cyclopropyl-6-methyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1C(Br)=C(C)NC(C2CC2)=N1 DPYHKOWANQWWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQYSLCWSLFWCEX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxy-4-methylpyrimidine Chemical compound COC1=NC=C(Br)C(C)=N1 NQYSLCWSLFWCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHCOEOUYRDDIJP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound O1CCCC2=C1C=CC=C2Br LHCOEOUYRDDIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAWAMISTAORKHR-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methyl-2-propan-2-yloxypyrimidine Chemical compound BrC=1C(=NC(=NC=1)OC(C)C)C VAWAMISTAORKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPNDECOBTADBFJ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C2OCOC2=C1C=O PPNDECOBTADBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSQKGPKIUYBEFQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-benzofuran-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C2C(C=CO2)=C1C(=O)N WSQKGPKIUYBEFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAZMJSJWXYPOHX-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-carboxamide Chemical compound FC1=CC=C2C(CCO2)=C1C(=O)N YAZMJSJWXYPOHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNZDKWGVPHBMRZ-UHFFFAOYSA-N 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(C(=O)NCC2)C2=C1 PNZDKWGVPHBMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFVKLKDEXOWFSL-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-bromo-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound NC=1NC(=O)N=CC=1Br QFVKLKDEXOWFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URDGCPQHZSDBRG-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2=CC(Br)=CC=C21 URDGCPQHZSDBRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBWCPPFVDGLVMN-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound BrC1=CC=C2CN(C)CCC2=C1 XBWCPPFVDGLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUFADHRATSOXBZ-UHFFFAOYSA-N 8-(2,5-dimethylpyrazol-3-yl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CN1N=C(C=C1C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N)C WUFADHRATSOXBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQUISAAFYLZEJH-UHFFFAOYSA-N 8-(2,5-dimethylpyrazol-3-yl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound CN1N=C(C=C1C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C(=O)N)C SQUISAAFYLZEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBUIUQSZWUHXOF-UHFFFAOYSA-N 8-(2,5-dimethylpyrazol-3-yl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=C(C)C=C1C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C(O)=O BBUIUQSZWUHXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFXKNOVSZHJOEP-UHFFFAOYSA-N 8-(2,5-dimethylpyrazol-3-yl)-5-[(5-fluoro-3-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CN1N=C(C=C1C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1C(CO3)O)F)C=C(N=2)C#N)C HFXKNOVSZHJOEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWGGHAEYMUPNF-UHFFFAOYSA-N 8-(3,5-difluoro-4-formylphenyl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC(=CC(F)=C1C=O)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N BXWGGHAEYMUPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHCUUJBQMHEFFX-UHFFFAOYSA-N 8-(5-cyano-2-methylpyrazol-3-yl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound C(#N)C1=NN(C(=C1)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N)C KHCUUJBQMHEFFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGGJAWYOWLHRHX-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[(dimethylamino)methyl]pyrimidin-5-yl]-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CN(C)CC1=NC=C(C=N1)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N OGGJAWYOWLHRHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYPNAVIDPGTVCP-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[2-(dimethylamino)ethyl]pyrazol-3-yl]-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CN(CCN1N=CC=C1C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N)C PYPNAVIDPGTVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSQCOELTUFLJDG-UHFFFAOYSA-N 8-[2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]pyridin-3-yl]-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=NC=CC=C1C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N GSQCOELTUFLJDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJGUSPHJPZYYAJ-UHFFFAOYSA-N 8-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]phenyl]-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CN(CCC=1C=C(C=CC=1)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N)C FJGUSPHJPZYYAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IBHINNLLUBOAEZ-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-methylphenyl]-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1OCCO1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C(O)=O IBHINNLLUBOAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIACXTOAOOEYRF-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[(dimethylamino)methyl]-2-methylphenyl]-5-[(5-fluoro-3-hydroxy-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CN(C)CC1=CC(C)=C(C=C1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2C(O)CO3)N2C=C(N=C12)C#N MIACXTOAOOEYRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXEKELBPAWMFEN-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[(dimethylamino)methyl]-2-methylphenyl]-5-[(5-fluoro-3-oxo-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CN(C)CC1=CC(C)=C(C=C1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2C(=O)CO3)N2C=C(N=C12)C#N PXEKELBPAWMFEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDAFAPSQJVMAAM-UHFFFAOYSA-N 8-[5-[(dimethylamino)methyl]-2-methylpyrazol-3-yl]-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CN(C)CC1=NN(C)C(=C1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N WDAFAPSQJVMAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTCVYOHENMLZJU-UHFFFAOYSA-N 8-[6-(1,3-dioxolan-2-yl)-5-fluoro-4-methylpyridin-3-yl]-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=C(C=NC(C2OCCO2)=C1F)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N WTCVYOHENMLZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMQRHCDCYAICKZ-UHFFFAOYSA-N 8-[6-[(dimethylamino)methyl]-5-fluoro-4-methylpyridin-3-yl]-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CN(C)CC1=C(F)C(C)=C(C=N1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N XMQRHCDCYAICKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPWJFOGMRZIDOF-UHFFFAOYSA-N 8-[6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]pyridin-3-yl]-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC1=CC=C(C=N1)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N HPWJFOGMRZIDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- KAVDMQDBSGSBLO-VOTSOKGWSA-N BrC1=C(C(=CC=C1)O)/C=C/C(=O)OCC Chemical compound BrC1=C(C(=CC=C1)O)/C=C/C(=O)OCC KAVDMQDBSGSBLO-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- JEVUEARETKSBTR-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=C(C(=NC=1)C1OCCO1)F)C Chemical compound BrC=1C(=C(C(=NC=1)C1OCCO1)F)C JEVUEARETKSBTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVVCJDVLLNSPII-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=CC(=NC=1)C1OCCO1)C Chemical compound BrC=1C(=CC(=NC=1)C1OCCO1)C MVVCJDVLLNSPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHVJJGTZTHPIKP-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CN2C(=N1)C(=CN=C2NCC1=C(F)C=CC2=C1CCO2)C1=CC(C)=NN1C Chemical compound CCOC(=O)C1=CN2C(=N1)C(=CN=C2NCC1=C(F)C=CC2=C1CCO2)C1=CC(C)=NN1C ZHVJJGTZTHPIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJONJTQNAWDLNJ-UHFFFAOYSA-N CN(C)Cc1ccc(Br)c(C)c1 Chemical compound CN(C)Cc1ccc(Br)c(C)c1 VJONJTQNAWDLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Chinese gallotannin Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- NHOWYGKCMRPLSS-UHFFFAOYSA-N FC=1C=CC2=C(C=CO2)C=1CN Chemical compound FC=1C=CC2=C(C=CO2)C=1CN NHOWYGKCMRPLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 102000011787 Histone Methyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 108010036115 Histone Methyltransferases Proteins 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- WYTLIZJKOGIVKV-UHFFFAOYSA-N NC(=O)C1=CN2C(=N1)C(Br)=CN=C2NCC1=C(F)C=CC2=C1CCO2 Chemical compound NC(=O)C1=CN2C(=N1)C(Br)=CN=C2NCC1=C(F)C=CC2=C1CCO2 WYTLIZJKOGIVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URLDJDPENVUSJA-UHFFFAOYSA-N NCc1c2CCOc2ccc1Cl Chemical compound NCc1c2CCOc2ccc1Cl URLDJDPENVUSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- DHFHFOOEHRVPAN-UHFFFAOYSA-N OC(=O)c1c2CCOc2ccc1Cl Chemical compound OC(=O)c1c2CCOc2ccc1Cl DHFHFOOEHRVPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- KXFVFEOIJJNHMD-UHFFFAOYSA-N [6-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-methylpyridin-3-yl]boronic acid Chemical compound O1C(OCC1)C1=CC=C(C(=N1)C)B(O)O KXFVFEOIJJNHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZAGVBCFKDESAK-UHFFFAOYSA-N [6-(1,3-dioxolan-2-yl)-5-fluoro-4-methylpyridin-3-yl]boronic acid Chemical compound O1C(OCC1)C1=C(C(=C(C=N1)B(O)O)C)F DZAGVBCFKDESAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- ALWPRZGDSFAJQS-LXQDYUSJSA-N dideuterio-(2,3-dideuterio-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methanamine Chemical compound [2H]C(N)(C1=C(C=CC2=C1C(C(O2)[2H])[2H])F)[2H] ALWPRZGDSFAJQS-LXQDYUSJSA-N 0.000 description 2
- ALWPRZGDSFAJQS-BFWBPSQCSA-N dideuterio-(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methanamine Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1C(N)([2H])[2H] ALWPRZGDSFAJQS-BFWBPSQCSA-N 0.000 description 2
- LJXTYJXBORAIHX-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1 LJXTYJXBORAIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- RCRYEYMHBHPZQD-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2,3,4,5-tetramethyl-6-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C RCRYEYMHBHPZQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- RVWBLFLLMDHNER-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-bromo-6-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CCc1c(O)cccc1Br RVWBLFLLMDHNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOFYSHJSGAXHIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(2-methylpyridin-3-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN2C(=N1)C(=CN=C2NCC1=C(F)C=CC2=C1CCO2)C1=CC=CN=C1C BOFYSHJSGAXHIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYWRSLMTXDNEMF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(oxan-4-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN2C(=N1)C(=CN=C2NCC1=C(F)C=CC2=C1CCO2)C1CCOCC1 KYWRSLMTXDNEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIKPCTVJNOHCEQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN2C(=N1)C(=CN=C2NCC1=C(F)C=CC2=C1CCO2)C1=CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C VIKPCTVJNOHCEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGYCCIVEBKAGFU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN2C(=N1)C(=CN=C2NCC1=C(F)C=CC2=C1CCO2)C1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C UGYCCIVEBKAGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFXAVCLOPRXFBY-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN2C(=N1)C(=CN=C2NCC1=C(F)C=CC2=C1CCO2)C1=CCOCC1 VFXAVCLOPRXFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAJXFQSASIAKCG-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-methylphenyl]-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN2C(=N1)C(=CN=C2NCC1=C(F)C=CC2=C1CCO2)C1=C(C)C=C(C=C1)C1OCCO1 DAJXFQSASIAKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFVGSCVBPNBEPB-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-5-[(5-fluoro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN2C(=N1)C(Br)=CN=C2NCC1=C2C=COC2=CC=C1F YFVGSCVBPNBEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNRJHRKYHRIXBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN2C(=N1)C(Br)=CN=C2N(CC1=C(F)C=CC2=C1CCO2)C(=O)OC(C)(C)C QNRJHRKYHRIXBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POJLFXSHDKTYNB-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN2C(=N1)C(Br)=CN=C2NCC1=C(F)C=CC2=C1CCO2 POJLFXSHDKTYNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- VQDKQGKKKXBVMS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-bromo-3-methylphenyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC(C2N(CCC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 VQDKQGKKKXBVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZDPUQUIZKCNOF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-bromophenyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1C1=CC=C(Br)C=C1 PZDPUQUIZKCNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MABIFYRKGZJZRU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1CCCN1C(=O)OC(C)(C)C)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MABIFYRKGZJZRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANUTYVDNSIRALF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-[2-cyano-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidin-8-yl]-3-methylphenyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1CCCN1C(=O)OC(C)(C)C)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N ANUTYVDNSIRALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQQLNXUZFFHOGR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-iodophenyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound IC1=CC=C(C=C1)C1N(CCOC1)C(=O)OC(C)(C)C XQQLNXUZFFHOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVOLFEXEMACZSD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-cyano-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidin-8-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N OVOLFEXEMACZSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPCZUBQFSBAHID-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C=1C=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 LPCZUBQFSBAHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZIPGDGOBMFCEH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-bromo-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound BrC1=CC=C2CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1 SZIPGDGOBMFCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFWOIRVROFNCDK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylmethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=CC2=C1CCO2 SFWOIRVROFNCDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYQMRUGCEQIPLG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(8-bromo-2-cyanoimidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl)-N-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CC1=C(F)C=CC2=C1CCO2)C1=NC=C(Br)C2=NC(=CN12)C#N IYQMRUGCEQIPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQDWEGBIQIMYLN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(8-bromo-2-cyanoimidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl)-N-[(5-fluoro-3-oxo-1-benzofuran-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CC1=C(F)C=CC2=C1C(=O)CO2)C1=NC=C(Br)C2=NC(=CN12)C#N VQDWEGBIQIMYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVKZHKIFBZNPPR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-cyano-8-(4-hydroxy-2-methylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-N-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound C(#N)C=1N=C2N(C(=NC=C2C2=C(C=C(C=C2)O)C)N(C(OC(C)(C)C)=O)CC2=C(C=CC3=C2CCO3)F)C=1 NVKZHKIFBZNPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLGMYKXAPCAIML-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-cyano-8-[2-(2-hydroxyethyl)pyrazol-3-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-N-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound C(#N)C=1N=C2N(C(=NC=C2C2=CC=NN2CCO)N(C(OC(C)(C)C)=O)CC2=C(C=CC3=C2CCO3)F)C=1 ZLGMYKXAPCAIML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZVSEQZYTKQZLZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-cyano-8-[5-(dimethylcarbamoyl)-2-methylpyrazol-3-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-N-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound C(#N)C=1N=C2N(C(=NC=C2C2=CC(=NN2C)C(N(C)C)=O)N(C(OC(C)(C)C)=O)CC2=C(C=CC3=C2CCO3)F)C=1 TZVSEQZYTKQZLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJMSVNOTNZTOEJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[8-(4-bromo-1H-pyrazol-5-yl)-2-cyanoimidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-N-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(CC1=C(F)C=CC2=C1CCO2)C1=NC=C(C2=NC(=CN12)C#N)C1=NNC=C1Br GJMSVNOTNZTOEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPJOPPJXKZEKBE-GUUQVPQOSA-N tert-butyl N-[dideuterio-(2,3-dideuterio-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound FC=1C=CC2=C(C(C(O2)[2H])[2H])C=1C([2H])([2H])NC(OC(C)(C)C)=O FPJOPPJXKZEKBE-GUUQVPQOSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- USGAXFCXILPKCB-VIFPVBQESA-N (2S)-1-[3,5-dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]propan-2-ol Chemical compound CC1=NN(C(=C1B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C)C[C@H](C)O USGAXFCXILPKCB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-QGRBLFOHSA-N (2S)-2-amino-4-[[(2S,3S,4R,5R)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl-(tritritiomethyl)sulfonio]butanoate Chemical compound [3H]C([3H])([3H])[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1cnc2c(N)ncnc12 MEFKEPWMEQBLKI-QGRBLFOHSA-N 0.000 description 1
- XWZOKATWICIEMU-UHFFFAOYSA-N (3,5-difluoro-4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(F)=C(C=O)C(F)=C1 XWZOKATWICIEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZNRMUVHUVCIBR-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C(F)=C1 NZNRMUVHUVCIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORHODDYPZMCLBU-UHFFFAOYSA-N (4-formyl-2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=C1B(O)O ORHODDYPZMCLBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSVPHQYUDZPVQX-UHFFFAOYSA-N (4-formyl-3-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(B(O)O)=CC=C1C=O SSVPHQYUDZPVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYIYNIONWDBJIF-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxy-2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1B(O)O OYIYNIONWDBJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WOSCKVGRNOPBKO-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC2=C1OCO2 WOSCKVGRNOPBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKPUMBLABGUCQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-4-chlorobutan-1-one Chemical compound ClCCCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 WJKPUMBLABGUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZMDUEFUAMWCKX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]ethyl]pyrrolidine Chemical compound C=1C=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C=CC=1C(C)N1CCCC1 ZZMDUEFUAMWCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BATKIZWNRQGSKE-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BATKIZWNRQGSKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFAPIZKLEVLUMX-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CO2 WFAPIZKLEVLUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJPNVPITBYXBNB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1Br RJPNVPITBYXBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-iodobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(I)C=C1 UCCUXODGPMAHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWLZMOUAZWHRFP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpyrazole Chemical compound C1CC1N1N=CC=C1 YWLZMOUAZWHRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRXDFYWQTOWFCK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]pyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1C1=CC=C(C=C1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRXDFYWQTOWFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVTBZFYDGHFCGH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[6-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]piperazine Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=NC(C)=C(C=C1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MVTBZFYDGHFCGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 2,2-diphenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHDSHBWEGSCEDX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1CCO2 CHDSHBWEGSCEDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVFCNTQRGHDWLM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC2=C1CCO2 XVFCNTQRGHDWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEENLQKOTDHQEW-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromo-3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC(Br)=CN=C1Br QEENLQKOTDHQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMSEKKIFCQYHF-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxolan-2-yl)-4-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound CC1=CC(=NC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1)C1OCCO1 IOMSEKKIFCQYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSZKOJWQQLLEI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidine Chemical compound COCCOc1ncc(cn1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BPSZKOJWQQLLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOSGEBYQRMBTGS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,6-dihydro-2h-pyran-4-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CCOCC1 DOSGEBYQRMBTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLBFTBAXZNXHS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3-methylphenyl)pyrrolidine Chemical compound C1=C(Br)C(C)=CC(C2NCCC2)=C1 JFLBFTBAXZNXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZCXAOQVBEPME-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Br)C=C1 ZSZCXAOQVBEPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWPSTGBQHPBARW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-diethoxyphosphorylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound C1=CC(P(=O)(OCC)OCC)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MWPSTGBQHPBARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOHILFSOWRNVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)oxolane Chemical compound BrCC1CCCO1 VOHILFSOWRNVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-3-oxo-n-phenylbutanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1NC(=O)C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C)C=C1[N+]([O-])=O MFYSUUPKMDJYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTQVTBGPZKNCK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile Chemical compound CN(C)CC1=C(C=C(C=C1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1)C#N RBTQVTBGPZKNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMVHIRPEGEOLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-cyano-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidin-8-yl]-5-formylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=C(C=CC(C=O)=C1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N PLMVHIRPEGEOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISRQRHAGMIGKH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-cyano-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidin-8-yl]phenyl]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC(=CC=C1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N KISRQRHAGMIGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical group C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQTXMBDCLHZDAM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1C=O LQTXMBDCLHZDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHTCFGOMUQRUTK-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=C(C(=N1)C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C XHTCFGOMUQRUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinoethanol Chemical compound NNCCO GBHCABUWWQUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSVCXVTPBAUOU-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound C1=NC(OC)=CC(C)=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 LOSVCXVTPBAUOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPUNMFKZCYFCTA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidine Chemical compound COc1ncc(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)c(C)n1 YPUNMFKZCYFCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FETGYHZBHOFHJX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-trimethylstannylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC=C(C1=O)[Sn](C)(C)C FETGYHZBHOFHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJZUBJSMAJTEDF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-propan-2-yl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound CC(C)N1N=C(C)C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1C DJZUBJSMAJTEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- YKIGHQQQYYRANS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-cyano-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidin-8-yl]benzoic acid Chemical compound C(#N)C=1N=C2N(C(=NC=C2C=2C=C(C(=O)O)C=CC=2)NCC2=C(C=CC3=C2CCO3)F)C=1 YKIGHQQQYYRANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXQRAQKAGXRFEM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1Br HXQRAQKAGXRFEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUYGQQWIKZLHTP-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-fluoro-2-methylpyridine Chemical compound CC1=NC(F)=CC=C1Br GUYGQQWIKZLHTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALQATLYFUYUND-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-propan-2-yl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound CC1=NN(C(C)C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 NALQATLYFUYUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHZXKVPCJBPNKI-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmorpholine Chemical compound N1CCOCC1C1=CC=CC=C1 MHZXKVPCJBPNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDJPXOFQIJCADG-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-(2-methyl-4-methylsulfonylphenyl)-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 NDJPXOFQIJCADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHDJBVYKNWMESU-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-[2-methyl-4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1=CC(S(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 QHDJBVYKNWMESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYYRSVYQIKGKNM-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-[4-(oxolan-2-yl)phenyl]-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OB(OC1(C)C)c1ccc(cc1)C1CCCO1 GYYRSVYQIKGKNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDDLLUBKOZYOMY-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 XDDLLUBKOZYOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIYZTXIRVSPJIP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-cyano-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidin-8-yl]benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(NCC2=C3CCOC3=CC=C2F)N2C=C(N=C12)C#N HIYZTXIRVSPJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBWVNXDFUHMOHQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-cyano-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidin-8-yl]benzoic acid Chemical compound C(#N)C=1N=C2N(C(=NC=C2C2=CC=C(C(=O)O)C=C2)NCC2=C(C=CC3=C2CCO3)F)C=1 HBWVNXDFUHMOHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSKJIHDVFDVNBU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 PSKJIHDVFDVNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMEGELSFOYDPQW-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1Br MMEGELSFOYDPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLYYNZMCPPVPIA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C(Cl)=C1 KLYYNZMCPPVPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQRYNSXUJNYQBP-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-propan-2-yloxy-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidine Chemical compound C(C)(C)OC1=NC=C(C(=N1)C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C LQRYNSXUJNYQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-(4-tert-butylpyridin-2-yl)pyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=NC(C=2N=CC=C(C=2)C(C)(C)C)=C1 TXNLQUKVUJITMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-benzoxazin-3-one Chemical group C1=CC=C2NC(=O)COC2=C1 QRCGFTXRXYMJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXVOSFCMKWIQOD-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylmethylamino)-8-(2,5-dimethylpyrazol-3-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CN1N=C(C)C=C1C1=CN=C(NCC2=C3CCOC3=CC=C2)N2C=C(N=C12)C#N LXVOSFCMKWIQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVKFNNHKXWKUBX-UHFFFAOYSA-N 5-(2,3-dihydro-1-benzofuran-4-ylmethylamino)-8-(2,5-dimethylpyrazol-3-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound CN1N=C(C)C=C1C1=CN=C(NCC2=C3CCOC3=CC=C2)N2C=C(N=C12)C(N)=O UVKFNNHKXWKUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWLOIDOKWUESNM-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NN1 KWLOIDOKWUESNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSPXUFXDBGMUJX-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(2-methylpyridin-3-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=CC=C1C1=CN=C(NCC2=C3C=COC3=CC=C2F)N2C=C(N=C12)C(O)=O SSPXUFXDBGMUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVAWYXLXRBQNHE-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C=1C=C2CCNCC2=CC=1 WVAWYXLXRBQNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMHPTWFBCSOPAZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(1-methyl-2-oxopyridin-3-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CN1C=CC=C(C1=O)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N AMHPTWFBCSOPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRZSJRHVBCIUSX-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CC(C)N1C=C(C=N1)C1=CN=C(NCC2=C3CCOC3=CC=C2F)N2C=C(N=C12)C#N SRZSJRHVBCIUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOSMIOOHLINXGW-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(2-methoxypyridin-4-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound COC1=NC=CC(=C1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N JOSMIOOHLINXGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCXVBFNEZHMBTI-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(2-methylpyridin-3-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound CC1=NC=CC=C1C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C(N)=O BCXVBFNEZHMBTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUAVZVKIUUHFGS-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(2-methylpyridin-3-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=CC=C1C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C(O)=O GUAVZVKIUUHFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPXKZPSUOJQKKP-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(2-methylpyridin-4-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C1=CC(=NC=C1)C BPXKZPSUOJQKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUVQFUKCWVZXOX-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(2-methylpyrimidin-5-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=NC=C(C=N1)C1=CN=C(NCC2=C3CCOC3=CC=C2F)N2C=C(N=C12)C#N YUVQFUKCWVZXOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIBDHSHJRVFEIW-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(2-oxo-1H-pyridin-4-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C1=CC(NC=C1)=O JIBDHSHJRVFEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBDVHIBVOFNTG-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(3-fluoro-4-formylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C1=CC(=C(C=C1)C=O)F GXBDVHIBVOFNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFGXAZIAUUNVRQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(3-methyl-1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)N1C=C(C(C)=N1)C1=CN=C(NCC2=C3CCOC3=CC=C2F)N2C=C(N=C12)C(O)=O FFGXAZIAUUNVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZLJOHSRRCCPIG-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(4-formyl-3-methylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=C(C=O)C=CC(=C1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N KZLJOHSRRCCPIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRYIPSSFSKCWDG-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(4-methylimidazol-1-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)N1C=NC(=C1)C QRYIPSSFSKCWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWOYVLMCYDRTSZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(4-methylimidazol-1-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C(=O)O)N1C=NC(=C1)C IWOYVLMCYDRTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRTWCLLYZVOLPM-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(4-methylpyrimidin-5-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C=1C(=NC=NC=1)C WRTWCLLYZVOLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFQOFKFJTAQQHV-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(4-pyrrolidin-2-ylphenyl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C1=CC=C(C=C1)C1NCCC1 QFQOFKFJTAQQHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWWIHODKGFTKG-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(5-methoxypyridin-3-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C=1C=NC=C(C=1)OC FWWWIHODKGFTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUZHMSFJDYPQHN-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(5-methyl-1-propan-2-ylpyrazol-4-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)N1N=CC(=C1C)C1=CN=C(NCC2=C3CCOC3=CC=C2F)N2C=C(N=C12)C(N)=O QUZHMSFJDYPQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAMONIMHFPXIFH-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=NNC=C1C1=CN=C(NCC2=C3CCOC3=CC=C2F)N2C=C(N=C12)C#N IAMONIMHFPXIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQZHCLOREJNARD-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(5-methylpyridin-3-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C=1C=NC=C(C=1)C NQZHCLOREJNARD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGXIJWLJXUOTNH-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(6-formyl-4-methylpyridin-3-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=C(C=NC(C=O)=C1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N KGXIJWLJXUOTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLSNAVOANZFTRJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(6-methoxypyridin-3-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C=1C=NC(=CC=1)OC KLSNAVOANZFTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFEAHOVOZGDKPN-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(6-methylpyridazin-4-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(=CN=N1)C1=CN=C(NCC2=C3CCOC3=CC=C2F)N2C=C(N=C12)C#N GFEAHOVOZGDKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRCAHVGSMADQHZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(oxan-4-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=C(CNC2=NC=C(C3CCOCC3)C3=NC(=CN23)C#N)C2=C(OCC2)C=C1 JRCAHVGSMADQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXCILEJYVNSKQL-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)pyrazol-4-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C=1C=NN(C=1)CC(C)(C)O YXCILEJYVNSKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWRKPJUHHIDPEE-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[1-(2-hydroxyethyl)pyrazol-4-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C=1C=NN(C=1)CCO FWRKPJUHHIDPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTFMSQSTAHJAPT-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[1-(2-hydroxypropyl)pyrazol-4-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C=1C=NN(C=1)CC(C)O ZTFMSQSTAHJAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCGBYDIZKQDAX-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[1-(oxan-2-yl)pyrazol-4-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=C2OCCC2=C1CNC1=NC=C(C2=CN(N=C2)C2CCCCO2)C2=NC(=CN12)C#N SRCGBYDIZKQDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMLGHOHHTMVNJR-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[1-(oxetan-3-yl)pyrazol-4-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=C2OCCC2=C1CNC1=NC=C(C2=CN(N=C2)C2COC2)C2=NC(=CN12)C#N FMLGHOHHTMVNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIRZDXQMMZIWOI-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[1-(oxolan-2-ylmethyl)pyrazol-3-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=C(CNC2=NC=C(C3=NN(CC4CCCO4)C=C3)C3=NC(=CN23)C#N)C2=C(OCC2)C=C1 PIRZDXQMMZIWOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSEGDJQRHVDTGV-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[1-(pyridin-3-ylmethyl)pyrazol-4-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=C2OCCC2=C1CNC1=NC=C(C2=CN(CC3=CN=CC=C3)N=C2)C2=NC(=CN12)C#N PSEGDJQRHVDTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLLIKBXNGIZFNE-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C(O)=O KLLIKBXNGIZFNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTCGIKFKCGLAPJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[2-methyl-5-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)pyrazol-3-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CN1N=C(C=C1C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N)C(=O)N1CCN(C)CC1 JTCGIKFKCGLAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQESEJAYPJNATJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[2-methyl-5-(methylaminomethyl)pyrazol-3-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C1=CC(=NN1C)CNC JQESEJAYPJNATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXCUQVXZOACSJW-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[2-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C(C)=N1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N JXCUQVXZOACSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJXSMBXBANRCDK-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[4-(1-methylpyrrolidin-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C1=CC=C(C=C1)C1N(CCC1)C YJXSMBXBANRCDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOEDLQUQVUAEQW-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound N1N=NN=C1C1=CC=C(C=C1)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N NOEDLQUQVUAEQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHGXGLCWQKLORM-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[4-(4-methylmorpholin-3-yl)phenyl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C1=CC=C(C=C1)C1N(CCOC1)C GHGXGLCWQKLORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFIVAVZMDHGHDE-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C1=CC=C(C=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C AFIVAVZMDHGHDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUCGHRPGVOVCF-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[4-(methylaminomethyl)phenyl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CNCC1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(NCC2=C3CCOC3=CC=C2F)N2C=C(N=C12)C#N JHUCGHRPGVOVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOEZFMSDBMCFGR-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C1=CC=C(C=C1)C(=O)N1CCOCC1 FOEZFMSDBMCFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULCAYNNEZLTPSJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[4-(oxolan-2-yl)phenyl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C1=CC=C(C=C1)C1OCCC1 ULCAYNNEZLTPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXRAFGUYSHCCDE-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[4-(pyrrolidin-1-ylmethyl)phenyl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=C2OCCC2=C1CNC1=NC=C(C2=NC(=CN12)C#N)C1=CC=C(CN2CCCC2)C=C1 ZXRAFGUYSHCCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFQOFKFJTAQQHV-HSZRJFAPSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-[4-[(2R)-pyrrolidin-2-yl]phenyl]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC=1C=CC2=C(CCO2)C=1CNC1=NC=C(C=2N1C=C(N=2)C#N)C1=CC=C(C=C1)[C@@H]1NCCC1 QFQOFKFJTAQQHV-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- USKDFXYKTAACBI-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-piperidin-4-ylimidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=C(CNC2=NC=C(C3CCNCC3)C3=NC(=CN23)C#N)C2=C(OCC2)C=C1 USKDFXYKTAACBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNEPUTDIPANHMW-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-pyrazin-2-ylimidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=C2OCCC2=C1CNC1=NC=C(C2=NC(=CN12)C#N)C1=NC=CN=C1 UNEPUTDIPANHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNRNVHJGNIKGPW-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-pyridazin-3-ylimidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=C(CNC2=NC=C(C3=NC(=CN23)C#N)C2=CC=CN=N2)C2=C(OCC2)C=C1 YNRNVHJGNIKGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCKVNVBAQVRBC-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-pyridin-2-ylimidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=C2OCCC2=C1CNC1=NC=C(C2=NC(=CN12)C#N)C1=NC=CC=C1 PBCKVNVBAQVRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJCGGZHEKNGFCY-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-pyridin-3-ylimidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=C2OCCC2=C1CNC1=NC=C(C2=NC(=CN12)C#N)C1=CN=CC=C1 MJCGGZHEKNGFCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGXPHBPWDKDDFU-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-pyrimidin-4-ylimidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=C2OCCC2=C1CNC1=NC=C(C2=NC(=CN12)C#N)C1=NC=NC=C1 HGXPHBPWDKDDFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXARQXMZJFGPRJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-cyano-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidin-8-yl]-1-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CN1N=C(C=C1C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N)C(N)=O HXARQXMZJFGPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPQAJIVYLBTILC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1C#N RPQAJIVYLBTILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=N1 XPGIBDJXEVAVTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTBPXLJKMNBQMS-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxy-4-methylpyridine Chemical compound COC1=CC(C)=C(Br)C=N1 HTBPXLJKMNBQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTVADUCMHIWMH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-fluoro-4-methylpyridine-2-carbaldehyde Chemical compound BrC=1C(=C(C(=NC=1)C=O)F)C NOTVADUCMHIWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKWNULKFDXPCMP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-2-cyclopropyl-6-methylpyrimidine Chemical compound ClC1=C(Br)C(C)=NC(C2CC2)=N1 JKWNULKFDXPCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTPLBYFKHPABLJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC(Cl)=C(Br)C=N1 KTPLBYFKHPABLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKKXSXWOKVKYOW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methylpyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=NC=C1Br PKKXSXWOKVKYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXPXGQBIEVDVOW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methylpyridine-2-carbaldehyde Chemical compound CC1=NC(C=O)=CC=C1Br BXPXGQBIEVDVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWAYTBDMJFIQT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound ClC1=CC=NNC1=O UYWAYTBDMJFIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLESSTROMZTVIB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C2C(CCO2)=C1C(=O)N FLESSTROMZTVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCPUMFAGCOLKAK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-benzodioxole Chemical compound FC1=CC=C2OCOC2=C1 GCPUMFAGCOLKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUSWCXUVANQJNF-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-benzothiophene-4-carbonitrile Chemical compound Fc1ccc2sccc2c1C#N AUSWCXUVANQJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAVTXINZFWRQOD-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound FC1=CC=C2OCCC2=C1 PAVTXINZFWRQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJKZZHPZOGFGGY-UHFFFAOYSA-N 5-formyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile Chemical compound CC1(C)OB(OC1(C)C)c1ccc(C=O)cc1C#N ZJKZZHPZOGFGGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZGWFLTYHFQNTP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-propan-2-yl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound CC(C)N1N=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1C DZGWFLTYHFQNTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSJAEFFWTBMIKT-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound CC1=NNC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MSJAEFFWTBMIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQPKKECSRKYXIZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound O=C1NCCC2=CC(Br)=CC=C21 FQPKKECSRKYXIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYVJKQDGARPPBU-UHFFFAOYSA-N 8-(1-ethoxyethenyl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CCOC(=C)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N AYVJKQDGARPPBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLOKXJRSWVFRW-UHFFFAOYSA-N 8-(1-ethylpyrazol-4-yl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CCN1C=C(C=N1)C1=CN=C(NCC2=C3CCOC3=CC=C2F)N2C=C(N=C12)C#N PXLOKXJRSWVFRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCZJLCYUXTCMO-UHFFFAOYSA-N 8-(2,4-dimethylphenyl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N WGCZJLCYUXTCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDGRAKQYTFCDKJ-UHFFFAOYSA-N 8-(2,4-dimethylpyrimidin-5-yl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=NC(C)=C(C=N1)C1=CN=C(NCC2=C3CCOC3=CC=C2F)N2C=C(N=C12)C#N NDGRAKQYTFCDKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMUQMIXHRVWFLW-UHFFFAOYSA-N 8-(2,5-dimethyl-1,3-thiazol-4-yl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=NC(=C(C)S1)C1=CN=C(NCC2=C3CCOC3=CC=C2F)N2C=C(N=C12)C#N RMUQMIXHRVWFLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVZWRQHUQVWWKC-UHFFFAOYSA-N 8-(2,5-dimethylpyrazol-3-yl)-5-[(5-fluoro-3-oxo-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CN1N=C(C)C=C1C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2C(=O)CO3)N2C=C(N=C12)C#N KVZWRQHUQVWWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSDKUFTWXXQPLX-UHFFFAOYSA-N 8-(2-cyano-4-formylphenyl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=C(CNC2=NC=C(C3=NC(=CN23)C#N)C2=C(C=C(C=O)C=C2)C#N)C2=C(OCC2)C=C1 YSDKUFTWXXQPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQGZSHFBWVKMJT-UHFFFAOYSA-N 8-(2-cyclopropyl-4-methylpyrimidin-5-yl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=NC(=NC=C1C1=CN=C(NCC2=C3CCOC3=CC=C2F)N2C=C(N=C12)C#N)C1CC1 YQGZSHFBWVKMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLBFMDGNSNIQBA-UHFFFAOYSA-N 8-(2-ethoxypyridin-3-yl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CCOC1=C(C=CC=N1)C1=CN=C(NCC2=C3CCOC3=CC=C2F)N2C=C(N=C12)C#N DLBFMDGNSNIQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCSVBCQCTXBRFJ-UHFFFAOYSA-N 8-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=C(C(C)=NN1)C1=CN=C(NCC2=C3CCOC3=CC=C2F)N2C=C(N=C12)C#N NCSVBCQCTXBRFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJZWPKDRILLWOY-UHFFFAOYSA-N 8-(3-cyano-2-methylphenyl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound C(#N)C=1C(=C(C=CC=1)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N)C RJZWPKDRILLWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATOZOYGKKKALJW-UHFFFAOYSA-N 8-(4-acetylphenyl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N ATOZOYGKKKALJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJOCJQZOHIWCTD-UHFFFAOYSA-N 8-(4-bromo-1H-pyrazol-5-yl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound BrC=1C(=NNC=1)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N QJOCJQZOHIWCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFYHTTBNCRIVNL-UHFFFAOYSA-N 8-(4-chloro-6-methoxypyridin-3-yl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=NC(=C1)OC)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N WFYHTTBNCRIVNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJOVETZRLXEYMT-UHFFFAOYSA-N 8-(4-chloropyridin-3-yl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=C2OCCC2=C1CNC1=NC=C(C2=NC(=CN12)C#N)C1=CN=CC=C1Cl NJOVETZRLXEYMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRHGPEJXHCNFPB-UHFFFAOYSA-N 8-(5,6-dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=C2OCCC2=C1CNC1=NC=C(C2=C3CCCN3N=C2)C2=NC(=CN12)C#N FRHGPEJXHCNFPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQAWSQZIJXYDOY-UHFFFAOYSA-N 8-(5-amino-6-methylpyridin-3-yl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=NC=C(C=C1N)C1=CN=C(NCC2=C3CCOC3=CC=C2F)N2C=C(N=C12)C#N QQAWSQZIJXYDOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIPIJERVXUXJAA-UHFFFAOYSA-N 8-(5-cyano-2-methylphenyl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C(C=1)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N)C ZIPIJERVXUXJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFZRZAWOKSELHZ-UHFFFAOYSA-N 8-(6-aminopyridin-3-yl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound NC1=NC=C(C=C1)C1=CN=C(NCC2=C3CCOC3=CC=C2F)N2C=C(N=C12)C#N JFZRZAWOKSELHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTXVMQSYTYCODC-UHFFFAOYSA-N 8-(6-cyanopyridin-3-yl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC=C2OCCC2=C1CNC1=NC=C(C2=NC(=CN12)C#N)C1=CN=C(C=C1)C#N ZTXVMQSYTYCODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRLSHLVXXMNOQV-UHFFFAOYSA-N 8-(6-cyclopropylpyridin-3-yl)-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound C1(CC1)C1=CC=C(C=N1)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N KRLSHLVXXMNOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZGXEORREMDNQW-UHFFFAOYSA-N 8-[1-[2-(dimethylamino)ethyl]pyrazol-4-yl]-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CN(C)CCN1C=C(C=N1)C1=CN=C(NCC2=C3CCOC3=CC=C2F)N2C=C(N=C12)C#N ZZGXEORREMDNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHMZECFYXRJRFF-UHFFFAOYSA-N 8-[1-[3-(dimethylamino)propyl]pyrazol-4-yl]-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CN(C)CCCN1C=C(C=N1)C1=CN=C(NCC2=C3CCOC3=CC=C2F)N2C=C(N=C12)C#N HHMZECFYXRJRFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJVISPIYVOPACD-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(aminomethyl)pyrimidin-5-yl]-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound NCC1=NC=C(C=N1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N IJVISPIYVOPACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBDHIVCSOVANAT-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-2-methylphenyl]-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxamide Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1OCCO1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C(N)=O YBDHIVCSOVANAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISXVDIQXEBGFIC-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[(dimethylamino)methyl]-3,5-difluorophenyl]-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CN(C)CC1=C(C=C(C=C1F)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N)F ISXVDIQXEBGFIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXQLCERFGIVZMJ-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[(dimethylamino)methyl]-3-methylphenyl]-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CN(C)CC1=C(C=C(C=C1)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N)C HXQLCERFGIVZMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJCZYCVSGAQWBL-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(C=C1)C1=CN=C(NCC2=C3CCOC3=CC=C2F)N2C=C(N=C12)C#N JJCZYCVSGAQWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYJVWPDAWBYCFI-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[1-(dimethylamino)cyclopropyl]phenyl]-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CN(C1(CC1)C1=CC=C(C=C1)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N)C NYJVWPDAWBYCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAMMYUAOYACXNW-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound CN(CCOC1=CC=C(C=C1)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N)C DAMMYUAOYACXNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101100098918 Arabidopsis thaliana TFCA gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010073106 Bone giant cell tumour malignant Diseases 0.000 description 1
- WEROVYOUOIXAEC-NCYHJHSESA-N BrC=1C=2N(C(=NC=1)NC([2H])([2H])C1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N Chemical compound BrC=1C=2N(C(=NC=1)NC([2H])([2H])C1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N WEROVYOUOIXAEC-NCYHJHSESA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DFFPAXCRFUBMOA-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(C=CC(=C1)CN(C)C)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC(=C1)CN(C)C)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N DFFPAXCRFUBMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWYPHVCCCUCUHQ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=C(C=CC=C1)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC=C1)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N TWYPHVCCCUCUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPCJINHFCMZDAQ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=NC=CC(=C1)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N Chemical compound C(#N)C1=NC=CC(=C1)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N YPCJINHFCMZDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAVDIQRPWGWPFS-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1=NN(C=C1C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N)C Chemical compound C(#N)C1=NN(C=C1C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N)C DAVDIQRPWGWPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZAAZRXLUIBAEL-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C(C=CC=1CN(C)C)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC=1CN(C)C)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N CZAAZRXLUIBAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWNVGSZJRCDLBJ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C(C=NC=1)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=NC=1)C=1C=2N(C(=NC=1)NCC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N XWNVGSZJRCDLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQKSDCXETZAJW-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1N=C2N(C(=NC=C2C2=CC(=NN2C)C(=O)OC)NCC2=C(C=CC3=C2CCO3)F)C=1 Chemical compound C(#N)C=1N=C2N(C(=NC=C2C2=CC(=NN2C)C(=O)OC)NCC2=C(C=CC3=C2CCO3)F)C=1 HTQKSDCXETZAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULCNMWAWQKJSNY-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1N=C2N(C(=NC=C2C2=CC=C(C=C2)P(OCC)(OCC)=O)NCC2=C(C=CC3=C2CCO3)F)C=1 Chemical compound C(#N)C=1N=C2N(C(=NC=C2C2=CC=C(C=C2)P(OCC)(OCC)=O)NCC2=C(C=CC3=C2CCO3)F)C=1 ULCNMWAWQKJSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTKLURKMZLCMOD-UHFFFAOYSA-N C1=C(C2=NC(=CN2C(=N1)Cl)C(=O)O)Br Chemical compound C1=C(C2=NC(=CN2C(=N1)Cl)C(=O)O)Br NTKLURKMZLCMOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNMGGALOHIVPOS-UHFFFAOYSA-N C1COC2=C1C(=C(C=C2)F)CNC3=NC=C(C4=NC(=CN43)C#N)C5=CC(=C(N=C5)N)C(F)(F)F Chemical compound C1COC2=C1C(=C(C=C2)F)CNC3=NC=C(C4=NC(=CN43)C#N)C5=CC(=C(N=C5)N)C(F)(F)F QNMGGALOHIVPOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- YAGRWOSMKWMLKY-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)C(F)(F)F)C2=CN=C(N3C2=NC(=C3)C#N)NCC4=C(C=CC5=C4CCO5)F Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)S(=O)(=O)C(F)(F)F)C2=CN=C(N3C2=NC(=C3)C#N)NCC4=C(C=CC5=C4CCO5)F YAGRWOSMKWMLKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNHUVEMKBOXZIE-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1)S(C)(=O)=O)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)S(C)(=O)=O)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N FNHUVEMKBOXZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GURRSFJVHFYQRX-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CN2C(=N1)C(Br)=CN=C2NCC1=C(Cl)C=CC2=C1CCO2 Chemical compound CCOC(=O)C1=CN2C(=N1)C(Br)=CN=C2NCC1=C(Cl)C=CC2=C1CCO2 GURRSFJVHFYQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIFYTUUXQXINSX-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=CN2C(=N1)C(Br)=CN=C2NCC1=C2CCCOC2=CC=C1 Chemical compound CCOC(=O)C1=CN2C(=N1)C(Br)=CN=C2NCC1=C2CCCOC2=CC=C1 YIFYTUUXQXINSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOFNQEPSCRGCDL-UHFFFAOYSA-N COCCN1C=C(C=N1)C2=CN=C(N3C2=NC(=C3)C#N)NCC4=C(C=CC5=C4CCO5)F Chemical compound COCCN1C=C(C=N1)C2=CN=C(N3C2=NC(=C3)C#N)NCC4=C(C=CC5=C4CCO5)F LOFNQEPSCRGCDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVPNALZXLPFBHR-UHFFFAOYSA-N COCCOC1=NC=C(C=C1)C2=CN=C(N3C2=NC(=C3)C#N)NCC4=C(C=CC5=C4CCO5)F Chemical compound COCCOC1=NC=C(C=C1)C2=CN=C(N3C2=NC(=C3)C#N)NCC4=C(C=CC5=C4CCO5)F QVPNALZXLPFBHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISBXAPRIQWXGCC-UHFFFAOYSA-N COCCOC1=NC=C(C=N1)C2=CN=C(N3C2=NC(=C3)C#N)NCC4=C(C=CC5=C4CCO5)F Chemical compound COCCOC1=NC=C(C=N1)C2=CN=C(N3C2=NC(=C3)C#N)NCC4=C(C=CC5=C4CCO5)F ISBXAPRIQWXGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241000832848 Dromas Species 0.000 description 1
- 208000007033 Dysgerminoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000471 Dysplastic Nevus Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009051 Embryonal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- HJKJJEQPDICQDQ-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O[IH]OC(C(F)(F)F)=O)(F)F Chemical compound FC(C(=O)O[IH]OC(C(F)(F)F)=O)(F)F HJKJJEQPDICQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCLRDVAVQVVNKH-UHFFFAOYSA-N FC1=C(CNC2=NC=C(Br)C3=NC(=CN23)C#N)C2=C(OCO2)C=C1 Chemical compound FC1=C(CNC2=NC=C(Br)C3=NC(=CN23)C#N)C2=C(OCO2)C=C1 CCLRDVAVQVVNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 201000005409 Gliomatosis cerebri Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- DIIWSYPKAJVXBV-UHFFFAOYSA-N Hantzch dihydropyridine Natural products CCOC(=O)C1=CC(C(=O)OCC)=C(C)N=C1C DIIWSYPKAJVXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 102100039869 Histone H2B type F-S Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 description 1
- 101710196274 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101001035372 Homo sapiens Histone H2B type F-S Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- JPMVFMHDHRMGHD-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1-[3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methanamine Chemical compound CN(C)Cc1ccc(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)c(C)c1 JPMVFMHDHRMGHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYQZNLQWOSTKFE-UHFFFAOYSA-N N-[(5-fluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=C(F)C=CC2=C1OCO2 KYQZNLQWOSTKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017906 NH3H2O Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBSBLZNEENGEDP-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C1=CN2C(=N1)C(Br)=CN=C2NCC1=C(F)C=CC2=C1CCO2 Chemical compound OC(=O)C1=CN2C(=N1)C(Br)=CN=C2NCC1=C(F)C=CC2=C1CCO2 SBSBLZNEENGEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005678 Rhabdomyoma Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-VKHMYHEASA-N S-propylene oxide Chemical compound C[C@H]1CO1 GOOHAUXETOMSMM-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 101710184528 Scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000097 Sertoli-Leydig cell tumor Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical group [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHGLGQNOXMVMK-UHFFFAOYSA-N [2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]pyrimidin-5-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=NC=C(B(O)O)C=N1 SJHGLGQNOXMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYGDYNUSFUSUAZ-UHFFFAOYSA-N [2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]pyridin-3-yl]boronic acid Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OCC1=NC=CC=C1B(O)O ZYGDYNUSFUSUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXLWGSWGUHJAJ-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]boronic acid Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(B(O)O)C(Cl)=C1 XDXLWGSWGUHJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCSYFWQBJAJDGY-UHFFFAOYSA-N [3-(2-hydroxyethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OCCC1=CC=CC(B(O)O)=C1 GCSYFWQBJAJDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 208000002718 adenomatoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007434 ampulla of Vater carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- BPGBVGUMPQVVAU-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1.O=C1CCN1 BPGBVGUMPQVVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005512 benztetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003181 biological factor Substances 0.000 description 1
- 201000011263 bladder neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N butane;ethenoxyethane;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C(=C)OCC HGXJOXHYPGNVNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000005569 butenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005622 butynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000011825 carcinoma of the ampulla of vater Diseases 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- PDZKZMQQDCHTNF-UHFFFAOYSA-M copper(1+);thiocyanate Chemical compound [Cu+].[S-]C#N PDZKZMQQDCHTNF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BQVVSSAWECGTRN-UHFFFAOYSA-L copper;dithiocyanate Chemical compound [Cu+2].[S-]C#N.[S-]C#N BQVVSSAWECGTRN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JRYOZJIRAVZGMV-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboximidamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1CC1 JRYOZJIRAVZGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091022884 dihydropyrimidinase Proteins 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- CRVQJDNRCDYAGM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(5-fluoro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]-8-(2-methylpyridin-3-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN2C(=N1)C(=CN=C2NCC1=C2C=COC2=CC=C1F)C1=CC=CN=C1C CRVQJDNRCDYAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monododecyl ether Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCO SFNALCNOMXIBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007487 gallbladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012226 gene silencing method Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- AYAANPYSSZGMDA-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-c]pyrimidin-5-amine Chemical class NC1=NC=CC2=CN=CN12 AYAANPYSSZGMDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 201000004593 malignant giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTCGNEKVCSLSPY-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CN1N=C(C(=O)OC)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BTCGNEKVCSLSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUUOFOYBXXQAGD-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=CN(C)N=1 WUUOFOYBXXQAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKUPHBSZAYMVSP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-cyano-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidin-8-yl]benzoate Chemical compound C(#N)C=1N=C2N(C(=NC=C2C2=CC=C(C(=O)OC)C=C2)NCC2=C(C=CC3=C2CCO3)F)C=1 CKUPHBSZAYMVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDLWLOSONZIQQV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-cyano-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidin-8-yl]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C(#N)C=1N=C2N(C(=NC=C2C=2C=CC(=NC=2)C(=O)OC)NCC2=C(C=CC3=C2CCO3)F)C=1 PDLWLOSONZIQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- ATLMSNNGGPBRBE-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]ethanamine Chemical compound C1=CC(CCN(C)C)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 ATLMSNNGGPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C(C)=O REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000004662 neurofibroma of spinal cord Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000004649 neutrophil actin dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000003388 osteoid osteoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008798 osteoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N oxazolo[4,5-b]pyridine Chemical group C1=CC=C2OC=NC2=N1 QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011471 prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000004548 serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- XUULQXNFXUYKPE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC1C1=CC=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C=C1 XUULQXNFXUYKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHBCNBITHGXPID-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C1=CC=C(C=C1)C1N(CCOC1)C(=O)OC(C)(C)C)C QHBCNBITHGXPID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCPNDBAWFUIPFR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-phenylmorpholine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCOCC1C1=CC=CC=C1 OCPNDBAWFUIPFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 VVDCRJGWILREQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COSGJSQFNDNKKQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-carbamoyl-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidin-8-yl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C(N)(=O)C=1N=C2N(C(=NC=C2C2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)NCC2=C(C=CC3=C2CCO3)F)C=1 COSGJSQFNDNKKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IALBJISWTZHHAJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IALBJISWTZHHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZTNHFKAVYPBJG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-[2-cyano-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidin-8-yl]pyridine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(C=N1)C1=CN=C(NCC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)N2C=C(N=C12)C#N LZTNHFKAVYPBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRNKMUCLYGTGLB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-[2-cyano-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidin-8-yl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate Chemical compound C(#N)C=1N=C2N(C(=NC=C2C=2C=C3CCN(CC3=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)NCC2=C(C=CC3=C2CCO3)F)C=1 QRNKMUCLYGTGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGETZWLPUKKLKQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(8-acetyl-2-cyanoimidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl)-N-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound C(C)(=O)C=1C=2N(C(=NC=1)N(C(OC(C)(C)C)=O)CC1=C(C=CC3=C1CCO3)F)C=C(N=2)C#N ZGETZWLPUKKLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYQGGACMBXIPQA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[(5-fluoro-1,3-benzodioxol-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound FC1=C(C2=C(OCO2)C=C1)CNC(OC(C)(C)C)=O TYQGGACMBXIPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUBZWGROWNBOD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-cyano-8-(1-methyl-2-oxopyridin-3-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-N-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound C(#N)C=1N=C2N(C(=NC=C2C=2C(N(C=CC=2)C)=O)N(C(OC(C)(C)C)=O)CC2=C(C=CC3=C2CCO3)F)C=1 HMUBZWGROWNBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRUYLDFVBNDGCV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-cyano-8-(2,5-dimethylpyrazol-3-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-N-[(5-fluoro-3-oxo-1-benzofuran-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound C(#N)C=1N=C2N(C(=NC=C2C2=CC(=NN2C)C)N(C(OC(C)(C)C)=O)CC2=C(C=CC3=C2C(CO3)=O)F)C=1 KRUYLDFVBNDGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERBRXXIHQBNGZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-cyano-8-[2-methyl-5-(methylcarbamoyl)pyrazol-3-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-N-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound C(#N)C=1N=C2N(C(=NC=C2C2=CC(=NN2C)C(NC)=O)N(C(OC(C)(C)C)=O)CC2=C(C=CC3=C2CCO3)F)C=1 SERBRXXIHQBNGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNSHJKRKXPHCIS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-cyano-8-[4-(2-methoxyethoxy)-2-methylphenyl]imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-N-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound COCCOC1=CC(C)=C(C=C1)C1=CN=C(N(CC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)C(=O)OC(C)(C)C)N2C=C(N=C12)C#N YNSHJKRKXPHCIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPFGBIQOLLINID-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-cyano-8-[4-[(dimethylamino)methyl]-2-methylphenyl]imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-N-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound CN(C)CC1=CC(C)=C(C=C1)C1=CN=C(N(CC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)C(=O)OC(C)(C)C)N2C=C(N=C12)C#N UPFGBIQOLLINID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEELEWVPBJNVHH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-cyano-8-[4-[(dimethylamino)methyl]-2-methylphenyl]imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-N-[(5-fluoro-3-oxo-1-benzofuran-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound CN(C)CC1=CC(C)=C(C=C1)C1=CN=C(N(CC2=C(F)C=CC3=C2C(=O)CO3)C(=O)OC(C)(C)C)N2C=C(N=C12)C#N BEELEWVPBJNVHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZHWOBBBBJUBO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[2-cyano-8-[5-[(dimethylamino)methyl]-2-methylpyrazol-3-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]-N-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound CN(C)CC1=NN(C)C(=C1)C1=CN=C(N(CC2=C(F)C=CC3=C2CCO3)C(=O)OC(C)(C)C)N2C=C(N=C12)C#N IAZHWOBBBBJUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPRGKQQTGIHYHM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[5-[2-cyano-5-[(5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-4-yl)methylamino]imidazo[1,2-c]pyrimidin-8-yl]pyrimidin-2-yl]methyl]carbamate Chemical compound C(#N)C=1N=C2N(C(=NC=C2C=2C=NC(=NC=2)CNC(OC(C)(C)C)=O)NCC2=C(C=CC3=C2CCO3)F)C=1 NPRGKQQTGIHYHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJYCNAIIDIMDQQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(5-bromopyrimidin-2-yl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=NC=C(Br)C=N1 PJYCNAIIDIMDQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCTPDCGIBGLHHJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]methoxy]silane Chemical compound C1=NC(CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 WCTPDCGIBGLHHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005302 thiazolylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012281 transfemoral cerebral angiography Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- DBHSVKZZSWTSTN-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridazin-3-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CN=N1 DBHSVKZZSWTSTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUNCFVCHRNIIBC-UHFFFAOYSA-N tributyl-(2-cyclopropylpyrazol-3-yl)stannane Chemical compound C(CCC)[Sn](C=1N(N=CC=1)C1CC1)(CCCC)CCCC GUNCFVCHRNIIBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022271 tubular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
- 208000009540 villous adenoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Description
Область техники, к которой относится изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2). В частности, данное изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим соединения, и способам их применения.
Уровень техники
Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) является мультибелковым комплексом, который участвует в эпигенетическом выключении целевых генов для регулирования развития и гемостаза. PRC2 комплекс состоит из трех основных подъединиц: энхансер zeste homolog 2 (EZH2), белок развития зародышевой эктодермы (EED) и супрессор zeste 12 (SUZ12). Две дополнительные не необходимые подъединицы, АЕВР2 и RbAp48, способствуют ферментной активности PRC2 комплекса (например, см. Cao et al., (2002) Science 298: 1039-1043).
EZH2, каталитическая подъединица PRC2 комплекса, является гистонметилтрансферазой, действующей на выключение целевых генов через триметилирующий лизин 27 гистона Н3 (H3K27me3). EED частично отвечает за распознавание триметилированного гистона Н3 лизина 27 и служит в качестве каркасного белка для сборки PRC2 комплекса. Взаимодействие между EZH2 и EED подъединицами является существенным для активности и функционирования гистонметилтрансферазы PRC2 комплекса (например, см. Denisenko et al., (1998) Mol. Cell Biol. 18:5634-5642).
Аберрантная экспрессия PRC2 была описана для нескольких видов рака. EZH2 сверхэкспрессируется в агрессивных солидных опухолях, включая рак простаты, молочной железы, кожи, мочевого пузыря, печени, поджелудочной железы и головы и шеи. Например, было показано, что EZH2 транскрипт и белок последовательно повышаются при инвазивной карциноме молочной железы по сравнению с нормальным эпителием молочной железы, и сильно связаны с агрессивностью рака молочной железы. Сверхэкспрессия EZH2 в иммортализованных человеческих клетках эпителия молочной железы способствует свободному росту и инвазии клеток. EZH2-медиированная инвазия клеток требует исходного SET домена и активности гистондеацетилазы (Kleer et al., (2003) Proc. Natl Acad. Sci USA 100(20): 11606-11611). Также имеется больший риск рецидива после простатэктомии в опухолях, экспрессирующих высокие уровни EZH2 (Varambally et al, (2008) Science 322:1695-1699).
Кроме сверхэкспрессии, были описаны соматические активирующие и не активирующие мутации EZH2 подъединицы. Соматические активирующие мутации в EZH2 были идентифицированы в фолликулярной лимфоме и диффузных В-клеточных лимфомах, которые дают повышенные уровни Н3K27me3 (обзор см. в Helin and Dhanak (2013) Nature 502:480-488; Pasqualucci et al., (2011) Nature Genet. 43(9):830837). Эти мутации, вместе со сверхэкспрессией EZH2 в различных солидных опухолях позволяют предположить, что неправильное регулирование EZH2 может привести к выключению генов PRC2 комплексом, что важно для роста и выживания опухоли. Интересно, однако, то, что ингибиторы PRC2 комплекса, которые поражают не каталитические подъединицы, например, EED, сохраняют мощное действие против колонии клеток, экспрессирующих EZH2 активирующие мутации (например, Не et al., (2017) Nat Chem Biol.:13(8):922. doi: 10.1038/nchembio0817-922b).
В WO 2017/221100 A1, 28.12.2017 раскрыты соединения имидазо[1,5-с]пиримидин-5-амина в качестве ингибиторов PRC2, полезных для лечения заболевания или расстройства, опосредованного PRC2. По-прежнему существует необходимость в разработке новых ингибиторов PRC2, которые сохраняют эффективность против EZH2 активирующих мутаций, и которые демонстрируют улучшенную клеточную активность, эффективность, стабильность и безопасность по сравнению с ингибиторами, направленными на SET домен EZH2.
Сущность изобретения
Было обнаружено, что усиленная активность PRC2 способствует нежелательной пролиферации и инвазивности опухолевых клеток, частично, через триметилирование НЗК27. Так как считается, что повышенные уровни H3K27me3 способствуют агрессивности рака во многих типах опухолей, ингибирование активности PRC2 может оказать терапевтическую пользу для широкого спектра раков. Соединения в соответствии с данным изобретением предлагают потенциальную терапевтическую пользу в качестве ингибиторов, которые связываются с EED подъединицей, которые могут быть полезны для отрицательного модулирования активности PRC2 в клетке или для лечения различных форм рака.
Была обнаружена необходимость в развитии новых ингибиторов PRC2, которые сохраняют эффективность против EZH2 активирующих мутаций, и которые демонстрируют улучшенную клеточную активность, эффективность, стабильность и безопасность по сравнению с ингибиторами, направленными на SET домен EZH2. Соединения и композиции в соответствии с данным изобретением преимущественно преодолевают один или более из этих недостатков, обеспечивая эффективные, селективные и перорально активные соединения, которые связываются с EED и ингибируют активность PRC2 независимо от
- 1 043605 статуса мутации или уровней экспрессии EZH2.
В одном аспекте изобретения представлены соединения, представленные формулой (I)
R1
R3
Формула (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где------является одинарной или двойной связью;
Z является О или S;
X является О, CR5, CR5OH, C(R5)2, где:
если X является О,------является одинарной связью;
если X является C(R5)2,------является одинарной связью;
если X является CR5OH,------является одинарной связью; или если X является CR5,------является двойной связью;
R1 является арилом, гетероарилом, L-циклоалкилом или L-гетероциклилом, где арильная, гетероарильная или циклильная часть L-циклоалкила или L-гетероциклила необязательно замещена одним или более R4;
R2 является циано, -COOR5 или -C(O)N(R5)2; или R2 является -C(O)N(R5a)2, где каждый R5a взятый вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образует 5-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенным одним или более R4;
каждый R3 независимо является C1-С3-алкилом или галогеном;
каждый R4 независимо является ацилом, циано, галогеном, алкокси, гидроксиалкилом, гетероалкилом, галогеналкилом, Y2-галогеналкилом; Y1-C1-C6-αлкилом, Y2-C1-C6-алкилом, L-циклоалкилом, Lгетероарилом, L-гетероциклилом, Y1-гетероциклилом, -L-N(R5)2, -Y1-N(R5)2 или -Y2-N(R5)2, где кольцо Lциклоалкила, L-гетероарила, L-гетероциклила или Y1-гетероциклила необязательно замещено одним или более R7;
L является связью или С1-С4-алкиленом;
Y1 является связью, -С(О)- или -NHC(O)-;
Y2 является связью, -S-, -SO-, -SO2- или -NR5SO2-, каждый R5 независимо является водородом или C1-С3-алкилом;
R6 является водородом, C1-С3-αлкилом, галогеном, галогеналкилом, гидроксиалкилом или гетероалкилом;
каждый R7 независимо является оксо, циано, гидроксилом, алкокси, галогеном, галогеналкилом, гидроксиалкилом, гетероалкилом, циклоалкилом, -L-N(R5)2, C1-C6-aлкилом или Y1-гетероциклилом, где Y1-гетероциклил необязательно замещен одним или более R7; и n равно 1 или 2.
В другом аспекте изобретения, представлены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.
В еще одном аспекте изобретения, представлены способы ингибирования активности PRC2 в клетке, включающий контакт клетки с соединением формулы I. В одном варианте, контакт происходит in vitro. В одном варианте, контакт происходит in vivo.
Также представлен способ ингибирования пролиферации клеток, in vitro или in vivo, где способ включает контакт клетки с эффективным количеством соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции, как определено здесь.
Также представлены способы лечения рака у пациента, включающие введение терапевтически эффективного количества соединения или фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, нуждающемуся в таковом.
Также представлены способы лечения рака у пациента, нуждающегося в таковом, где способ включает (а) определение того, связан ли рак с мутацией PRC2 (например, PRC2-связанный рак); и (b) введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтической композиции.
Также представлено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли
- 2 043605 или сольвата, как определено здесь, в производстве лекарственного средства для ингибирования активности PRC2.
Также представлено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлем соли или сольвата, как определено здесь, в производстве лекарственного средства для лечения PRC2связанного заболевания или расстройства.
Подробное описание изобретения
Данное изобретение относится к ингибиторам PRC2. В частности, данное изобретение относится к соединениям, которые связываются с EED для ингибирования активности PRC2, фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединений, и способам их применения.
Определения
Если не указано иное, все термины и интервалы, используемые здесь, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области техники, к которой относится данное изобретение, если явно не определено иначе. Все патенты, заявки на патенты и публикации, упомянутые здесь, включены в качестве ссылки в той степени, в которой они соответствуют настоящему описанию.
Для простоты, химические группы определены и упоминаются повсюду, прежде всего как одновалентные химические группы (например, алкил, арил и т.д.). Тем не менее, такие термины могут также использоваться для передачи соответствующих многовалентных групп при соответствующих структурных обстоятельствах, понятных специалистам в данной области техники. Например, хотя группа алкил обычно относится к одновалентному радикалу (например, CH3-CH2-), в определенных обстоятельствах двухвалентная связующая группа может быть алкилом, в этом случае специалист в данной области техники поймет, что алкил является двухвалентным радикалом (например, -СН2-СН2-), который эквивалентен термину алкилен. (Также, в обстоятельствах, когда требуется двухвалентная группа и заявлена как арил, специалист в данной области техники поймет, что термин арил относится к соответствующей двухвалентной группе, арилену.) Все атомы имеют обычное число валентностей для образования связей (т.е. 4 для углерода, 3 для N, 2 для О и 2, 4 или 6 для S, в зависимости от степени окисления S).
В данном описании, Polycomb Repressive Complex 2 или PRC2 комплекс относится к мультибелковому комплексу млекопитающих, содержащему три основных субъединицы: энхансер zeste homolog 2 (EZH2), белок развития зародышевой эктодермы (EED) и супрессор zeste 12 (SUZ12), и две дополнительные не необходимые субъединицы, АЕВР2 и RbAp48.
В данном описании, EED относится к субъединице белка развития зародышевой эктодермы PRC2 комплекса.
В данном описании, EZH2 или EZH2 фермент относится к гистонметилтрансферазы млекопитающего, которая является каталитической субъединицей Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2), и действует на выключение целевых генов через триметилирующий лизин 27 гистона Н3 (Н3K27me3).
В данном описании, PRC2 ингибитор относится к соединениям в соответствии с данным изобретением, которые представлены формулой (I), как описано здесь. Эти соединения способны отрицательно модулировать или ингибировать всю или часть ферментной активности PRC2 комплекса. Не желая быть связанными какой-либо теории, теоретически предполагают, что ингибиторы в соответствии с данным изобретением могут ингибировать ферментную активность PRC2 через связывание с EED для предотвращения сбора PRC2 комплекса на хвостах гистона Н3, тем самым ингибируя его активность.
PRC2-связанное заболевание или расстройство в данном описании относится к заболеваниям или расстройствам, связанным с или медиированным или имеющим активирующую мутацию EZH2 и/или аберрантную экспрессию PRC2. Не ограничивающим примером PRC2-связанного заболевания или расстройства является PRC2-связанный рак.
Термин амино относится к -NH2.
Термин ацетил относится к -С(О)СН3.
В данном описании термин ацил относится к алкилкарбонильному или арилкарбонильному заместителю, где алкильная и арильная части такие, как определено здесь.
Термин алкил в данном описании относится к прямым или разветвленным алифатическим группам, имеющим 1-12 атомов углерода. Как таковой, алкил охватывает C1, С2, С3, С4, С5, С6, C7, C8, С9, С10, Сц и С12 группы. Примеры алкильных групп включают, без ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и гексил.
Термин алкенил в данном описании означает ненасыщенную прямую или разветвленную алифатическую группу с одной или более двойными связями углерод-углерод, имеющую 2-12 атомов углерода. Как таковой, алкенил охватывает С2, С3, С4, C5, С6, С7, С8, С9, Сю, Сц и С12 группы. Примеры алкенильных групп включают, без ограничения, этенил, пропенил, бутенил, пентенил и гексенил.
Термин алкинил в данном описании означает ненасыщенную прямую или разветвленную алифатическую группу с одной или более тройными связями углерод-углерод, имеющую 2-12 атомов углерода. Как таковой, алкинил охватывает С2, С3, С4, C5, С6, С7, С8, С9, Сю, Сц и C12 группы. Примеры алкинильных групп включают, без ограничения, этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.
Алкиленовой, алкениленовой или алкиниленовой группой является алкильная, алкенильная
- 3 043605 или алкинильная группа, как определено выше, которая расположена между, и служит для соединения двух других химических групп. Примеры алкиленовых групп включают, без ограничения, метилен, этилен, пропилен и бутилен. Типичные алкениленовые группы включают, без ограничения, этенилен, пропенилен и бутенилен. Типичные алкиниленовые группы включают, без ограничения, этинилен, пропинилен и бутинилен.
Термин алкокси относится к -OC1-C6-алкилу.
Термин циклоалкил в данном описании относится к насыщенной и частично ненасыщенной циклической углеводородной группе, имеющей 3-12 атомов углерода. Как таковой, циклоалкил включает С3, С4, C5, С6, C7, C8, C9, С1о, С11 и С12 циклические углеводородные группы. Примеры циклоалкильных групп включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил и циклооктил.
Термин гетероалкил относится к алкильной группе, как определено выше, где один или более атомов углерода в цепи независимо замещены О, S или NRx, где Rx является водородом или С1-С3алкилом. Примеры гетероалкильных групп включают метоксиметил, метоксиэтил и метоксипропил.
Арильной группой является С6-С14 ароматическая группа, содержащая от одного до трех ароматических колец. Как таковой, арил включает С6, С10, C13 и С14 циклические углеводородные группы. Типичной арильной группой является С6-С10 арильная группа.
Конкретные арильные группы включают, без ограничения, фенил, нафтил, антраценил и флуоренил.
Аралкильная или арилалкильная группа включает арильную группу, ковалентно связанную с алкиленовой группой, где группа связана с другой группой через алкильную группу. Типичной арлкильной группой является -(С1-С6)алкил(С6-С10)арил, включая, без ограничений, бензил, фенэтил и нафтилметил.
Гетероциклильной или гетероциклической группой является моно- или бициклическая (конденсированная или спиро) кольцевая структура, имеющая от 3 до 12 атомов (3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов), например 4-8 атомов, где одним или более атомами кольца независимо являются —С(О)—, N, NR5, О или S, и оставшиеся атомы кольца являются четвертичными. Примеры гетероциклических групп включают, без ограничения, эпокси, оксиранил, оксетанил, азетидинил, азиридинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиофенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, имидазолидинил, тиазолидинил, тиатанил, дитианил, тритианил, азатианил, оксатианил, диоксоланил, оксазолидинил, оксазолидинонил, декагидрохинолинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, тиоморфолинил, диметилморфолинил и морфолинил. Специально исключены из объема этого термина соединения, имеющие соседние О и/или S атомы кольца.
В данном описании, L-гетероциклил относится к гетероциклильной группы, ковалентно связанной с другой группой через алкиленовый линкер L, где L является С1-С4-алкиленом.
В данном описании, термин гетероарил относится к группе, имеющей 5-14 атомов в кольце, предпочтительно, 5, 6, 10, 13 или 14 атомов в кольце; имеющей 6, 10 или 14 π электронов, использующихся совместно в циклической матрице; и имеющей, в дополнение к атомам углерода, от одного до трех гетероатомов, каждый из которых независимо является N, О или S. Гетероарил также включает конденсированные мультициклические (например, бициклические) кольцевые системы, в которых одно или более из конденсированных колец являются не ароматическими, при условии, что, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим и, по меньшей мере, одно кольцо содержит N, О или S атом кольца.
Примеры гетероарильных групп включают акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензо[d]оксазол-2(3Н)-он, 2Н-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-он, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, фуранил, фуразанил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолилил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил.
L-гетероарильная, гетероарлкильная или гетероарилалкильная группа содержит гетероарильную группу, ковалентно связанную с другой группой через алкиленовый линкер. Примеры гетероалкильных групп включают С1-С6-алкильную группу и гетероарильную группу, имеющую 5, 6, 9 или 10 атомов в кольце. Примеры гетероаралкильных групп включают пиридилметил, пиридилэтил, пирролилметил, пирролилэтил, имидазолилметил, имидазолэтил, тиазолилметил, тиазолилэтил, бензимидазолил- 4 043605 метил, бензимидазолилэтил, хиназолинилметил, хинолинилметил, хинолинилэтил, бензофуранилметил, индолинилэтил изохинолинилметил, изоинодилметил, циннолинилметил и бензотиофенилэтил. Специально исключены из объема этого термина соединения, имеющие соседние О и/или S атомы кольца.
Ариленовая, гетероариленовая или гетероциклиленовая группа является двухвалентной арильной, гетероарильной или гетероциклильной группой, соответственно, как определено выше, которая расположена между и служит для соединения двух других химических групп.
В данном описании, если группа (например, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, мочевина и т.д.) описана как необязательно замещенная без явного указания заместителей, подразумевается, что группа включает группу без заместителей и группы, имеющие от одного до четырех, предпочтительно от одного до трех, более предпочтительно один или два не водородных заместителя.
Термин галоген или гало в данном описании относится к хлору, брому, фтору или йоду.
Термин галогеналкил относится к алкильной цепи, в которой один или более атомов водорода замещены галогеном. Типичными галогеналкилами являются трифторметил, дифторметил, фторхлорметил, хлорметил и фторметил.
Термин гидроксиалкил относится к алкильной цепи, как определено здесь, где, по меньшей мере, один атом водорода алкильной цепи замещен гидроксилом.
В данном описании, эффективным количеством соединения является количество, которое достаточно для отрицательного модулирования или ингибирования активности PRC2 комплекса.
В данном описании, терапевтически эффективным количеством соединения является количество, которое достаточно для облегчения или, некоторым образом, снижения симптома или остановки или обратного развития состояния, или отрицательного модулирования или ингибирования активности PRC2 комплекса. Такое количество может вводиться в виде однократной дозы, или может вводиться согласно схеме, в зависимости от того, что эффективней.
В данном описании, лечение означает любой способ, которым симптомы или патология состояния, расстройства или заболевания у пациента облегчаются или иным образом благоприятно изменяются.
В данном описании, облегчение симптомов конкретного расстройства путем введения конкретного соединения или фармацевтической композиции относится к любому уменьшению, постоянному или временному, длительному или преходящему, которое может быть приписано или связано с введением композиции.
Соединения
В одном аспекте изобретения представлены соединения, представленные формулой (I) R1
Формула (I) или их фармацевтически приемлемая соль, где------является одинарной или двойной связью;
Z является О или S;
X является О, CR5, CR5OH, C(R5)2, где:
если X является О,------является одинарной связью;
если X является C(R5)2,------является одинарной связью;
если X является CR5OH,------является одинарной связью; или если X является CR5,------является двойной связью;
R1 является арилом, гетероарилом, L-циклоалкилом или L-гетероциклилом, где арильная, гетероарильная или циклильная часть L-циклоалкила или L-гетероциклила необязательно замещена одним или более R4;
R2 является циано, -COOR5 или -C(O)N(R5)2; или R2 является -C(O)N(R5a)2, где каждый R5a взятый вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образует 5-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенным одним или более R4;
каждый R3 независимо является C1-Сз-алкилом или галогеном;
каждый R4 независимо является циано, галогеном, алкокси, гидроксиалкилом, гетероалкилом, гало- 5 043605 геналкилом, Y2-галогеналкилом; Y1-C1-C6-алкилом, Y2-C1-C6-алкилом, L-циклоалкилом, L-гетероарилом,
L-гетероциклилом, Y1-гетероциклилом, -L-N(R5)2, -Y1-N(R5)2 или -Y2-N(R5)2, где кольцо L-циклоалкила,
L-гетероарила, L-гетероциклила или Y1-гетероциклила необязательно замещено одним или более R7;
L является связью или С1-С4-алкиленом;
Y1 является связью, -С(О)- или -NHC(O)-;
Y2 является связью, -S-, -SO-, -SO2- или -NR5SO2-, каждый R5 независимо является водородом или C1-С3-алкилом;
R6 является водородом, C1-С3-алкилом, галогеном, галогеналкилом, гидроксиалкилом или гетероалкилом;
каждый R7 независимо является оксо, циано, гидроксилом, алкокси, галогеном, галогеналкилом, гидроксиалкилом, гетероалкилом, циклоалкилом, -L-N(R5)2, C1-C6-алкилом или Y1-гетероциклилом, где Y1-гетероциклил необязательно замещен одним или более R7; и n равно 1 или 2.
В одном варианте соединений формулы (I) Z является О или S. В одном варианте, X является О, CR5, CR5OH или C(R5)2, где если X является О,------является одинарной связью; если X является C(R5)2,------является одинарной связью; если X является CR5OH,------является одинарной связью; или если X является CR5,------является двойной связью. В одном варианте, n равно единице. В одном варианте, n равно двум.
В одном варианте соединений формулы (I) Z является О, X является О, n равно единице и-----является одинарной связью. В другом варианте, Z является О, X является CR5 и------является двойной связью. В одном варианте, Z является О, X является C(R5)2, n равен единице и------является одинарной связью. В одном варианте, Z является О, X является CR5OH, n равен единице и------является одинарной связью. В другом варианте, Z является О, X является C(R5)2, n равен двум и------является одинар ной связью. В еще одном варианте, Z является S, X является C(R5)2, n равен единице и------является одинарной связью.
В одном варианте соединений формулы (I) R1 является арилом, который необязательно замещен одним или более R4. В определенных вариантах, арил является фенилом, который необязательно замещен одним или более R4.
В одном варианте соединений формулы (I) арил замещен одной R4 группой. В одном варианте, арил замещен двумя R4 группами. В одном варианте, арил замещен тремя R4 группами. Типичные арильные R4 группы включают галоген, гидроксил, галогеналкил, -Y1-C1-C6-алкил, Y2-C1-C6-алкил, -L-N(R5)2, Y1N(R5)2, -Y2-N(R5)2, Y2-галогеналкил, L-гетероциклил или Y1-гетероциклила, где гетероциклильная часть L-гетероциклила или Y1-гетероциклила необязательно замещена одним или более R7.
В одном варианте соединений формулы (I) R1 является фенилом, замещенным -Y2-C1-C6-алкилом. В одном варианте, Y является связью и C1-C6-алкилом является метил, этил или изопропил. В одном варианте, R1 является фенилом, замещенным Y2-C1-C6-алкилом, где Y2 является -SO2- и C1-C6-алкилом является метил. В одном варианте, R1 является фенилом, который замещен метилом и Y2-C1-C6-алкилом, где Y2 является -SO2- и C1-C6-алкилом является метил.
В одном варианте соединений формулы (I) R1 является фенилом, замещенным одним R4, где R4 является цианогруппой.
В одном варианте соединений формулы (I) R1 является фенилом, замещенным одним R4, где R4 является L-гетероарилом. В определенных вариантах, L-гетероарил является тетразолилом. В одном варианте, R1 является фенилом, замещенным одним R4, где R4 является РО3(C1-С3-алкилом)2. В одном варианте, R1 является фенилом, замещенным одним R4, где R4 является -COOR5. В одном варианте, R1 является фенилом, замещенным одним R4, где R4 является -O-L-N(R5)2. В одном варианте, R1 является фенилом, замещенным одним R4, где R4 является аралкилом.
В одном варианте соединений формулы (I) R1 является фенилом, замещенным, по меньшей мере, одним R4, где R4 является -L-N(R5)2. В одном варианте, L является связью. В одном варианте, L является метиленом. В одном варианте, каждый R5 независимо является водородом. В одном варианте, каждый R5 независимо является C1-С3-алкилом. В одном варианте, каждый C1-С3-алкил является метилом. В одном варианте, один R5 является C1-С3-алкилом и другой является водородом. В одном варианте, один €1-€3алкил является метилом. В одном варианте, R1 является фенилом, замещенным -L-N(R5)2, и другой замещен одним или более галогеном и/или C1-C6-алкилом.
В одном варианте соединений формулы (I) R1 является фенилом, замещенным одним R4, где R4 является -Y1-N(R5)2. В определенных вариантах, Y1 является -С(О)- и каждый R5 является C1-С3-алкилом. В одном варианте, каждый C1-С3-алкил является метилом. В одном варианте, Y1 является -С(О)- и каждый R5 является водородом. В одном варианте, Y1 является -С(О)- и один R5 является C1-С3-алкилом и другой является водородом. В одном варианте, один C1-С3-алкил является метилом. В одном варианте, R1 является фенилом, замещенным -Y1-N(R5)2 и другой замещен одним или более галогеном и/или Ci-C6алкилом.
В одном варианте соединений формулы (I) R1 является фенилом, замещенным Y2-галогеналкилом, где Y2 является -S- или -SO2- и галогеналкил является трифторметилом.
В одном варианте соединений формулы (I) R1 является фенилом, замещенным, по меньшей мере,
- 6 043605 одним -L-гетероциклилом или -Y1-гетероциклилом, каждый гетероциклил необязательно замещен одним или более R7. В одном варианте, R1 является фенилом, замещенным одним R4, где R4 является -Y1гетероциклилом, необязательно замещенным одним или более R7. В одном варианте, Y1 является -С(О)и гетероциклил является пиперазинилом, необязательно замещенным C1-С3-алкилом.
В определенных вариантах соединения формулы (I), R4 группа является L-гетероциклилом, необязательно замещенным одним или более R7. В одном варианте, L является метиленом и гетероциклил является пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом или 4-метилпиперазинилом. В одном варианте, L является метиленом и гетероциклил является азетиндилом, пирролидинилом, пипердинилом, пиперазинилом, пиперазиноном, тетрагидропиранилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или диазапанилом, где каждый необязательно замещен одним или более R7. Типичные R7 группы включают оксо, галоген, гидроксиалкил и C1-С3-алкил.
В одном варианте соединений формулы (I) R1 является фенилом, замещенным Y1-гетероциклилом, необязательно замещенным одним или более R7. В определенных вариантах, Y1 является -С(О)- и гетероциклил является азетидинилом, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом или 4метилпиперазинилом, где каждый необязательно дополнительно замещен одним или более галогеном.
В одном варианте соединений формулы (I) R1 является фенилом, замещенным L-гетероарилом, необязательно замещенным одним или более R7. В определенных вариантах, L-гетероарил является тетразолилом.
В одном варианте соединений формулы (I) R1 является фенилом, замещенным РО3(C1-С3-алкилом)2. В другом варианте, R1 является фенилом, замещенным -COOR5. В одном варианте, R1 является фенилом, замещенным гидроксиалкилом, -O-L-N(R5)2 или аралкилом.
В одном варианте соединений формулы (I) R1 является гетероарилом, который необязательно замещен одним или более R4. В определенных вариантах, гетероарил является пиразолилом, имидазолилом, оксазолилом, изоксазолилом, тиазолилом, триазинилом, пиридилом, пиридинил-2-оном, пиразинилом, пиридазинилом, пиримидинилом или 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразолилом, каждый из которых необязательно замещен одним или более R4.
В одном варианте соединений формулы (I) гетероарил замещен одной R4 группой. В одном варианте, гетероарил замещен двумя R4 группами. В одном варианте, гетероарил замещен тремя R4 группами. Типичные гетероарильные R4 группы включают амино, циано, галоген, алкокси, гидроксиалкил, гетероалкил, галогеналкил, Y2-галогеналкил, Y1-C1-С6αлкил, Y2-C1-C6-алкил, L-циклоалкил, L-гетероарил, Lгетероциклил, Y1-гетероциклил, -L-N(R5)2 или -Y1-N(R5)2, где кольцо L-циклоалкила, L-гетероарила, Lгетероциклила или Y1-гетероциклила необязательно замещено одним или более R7.
В одном варианте соединений формулы (I) R7 является амино, гидроксилом, циано, алкокси или галогеном. В одном варианте, R7 является C1-С3-алкилом. В одном варианте, R7 является галогеном, где галогеном является фтор или хлор. В одном варианте, R7 является алкокси, где алкокси является метокси или этокси. В одном варианте, R7 является циклоалкилом, где циклоалкилом является циклопропил.
В другом варианте соединений формулы (I), R1 является гетероарилом и каждый R4 независимо является гидроксиалкилом, гетероалкилом или галогеналкилом. В определенных вариантах, гидроксиалкил является гидроксиметилом, гидроксиэтилом или 2-метилом, 2-гидроксипропилом. В определенных вариантах, гетероалкил является метоксиметилом или метоксиэтилом. В определенных вариантах, галогеналкил является фторметилом, дифторметилом, трифторметилом, фторэтилом, дифторэтилом или трифторэтилом.
В определенных вариантах соединений формулы (I) R1 является гетероарилом и R4 является -Y1-C1C6-алкилом, где Y1 является связью и C1-C6-алкил является метилом, этилом или изопропилом. В одном варианте, R4 является -Y1-C1-C6-алкилом, где Y1 является -С(О)- и C1-C6-алкил является метилом, этилом или изопропилом. В других вариантах, Y1 является -NHC(O)- и C1-C6-алкильная часть является метилом.
В одном варианте соединений формулы (I) R1 является гетероарилом и R4 является -Y2-C1-C6алкилом, где Y2 является -SO2- и C1-C6-алкил является метилом. В другом варианте, R4 является -Y2-C1C6-алкилом, где Y2 является -S- и C1-C6-алкил является метилом.
В одном варианте соединений формулы (I) R1 является гетероарилом и R4 является -Y1гетероциклилом, который необязательно замещен одним или более R7. В одном варианте, Y1 является связью. В другом варианте, Y1 является -С(О)-. В одном варианте, Y1 является связью и гетероциклил является азетидинилом, оксетанилом, тетрагидрофуранилом, тетрагидропиранилом, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом или 4-метилпиперазинилом. В одном варианте, R7 является С1-С3алкилом. В одном варианте, R7 является галогеном.
В одном варианте соединений формулы (I) гетероарил замещен, по меньшей мере, одним R4, который является -L-гетероциклилом, который необязательно замещен одним или более R7. В одном варианте, L является этиленом и гетероциклил является пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом или 4-метилпиперазинилом. В одном варианте, L является метиленом и гетероциклил является азетиндилом, пирролидинилом, пипердинилом, пиперазинилом, пиперазиноном, тетрагидропиранилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или диазапанилом, где каждый необязательно замещен одним или более R7.
В одном варианте соединений формулы (I) R7 независимо является -L-N(R5)2, гидроксилом, циано,
- 7 043605 алкокси или галогеном. В одном варианте, R7 является C1-С3-алкилом. В одном варианте, R7 является галогеном, где галоген является фтором или хлором. В одном варианте, R7 является алкокси, где алкокси является метокси или этокси. В одном варианте, R7 является циклоалкилом, где циклоалкил является циклопропилом. В одном варианте, R7 является -L-N(R5)2. В одном варианте, L является связью. В одном варианте, L является метиленом. В одном варианте, каждый R5 независимо является водородом. В одном варианте, каждый R5 независимо является C1-С3-алкилом. В одном варианте, каждый C1-С3-алкил является метилом. В одном варианте, одни R5 является C1-С3-алкилом и другой является водородом. В одном варианте, один C1-С3-алкил является метилом.
В одном варианте соединений формулы (I) R1 является гетероарилом и R4 является -L-N(R5)2. В одном варианте, L является связью. В одном варианте, L является метиленом, этиленом или пропиленом. В одном варианте, каждый R5 независимо является C1-С3-алкилом. В одном варианте, каждый C1-С3-алкил является метилом. В одном варианте, один R5 является C1-С3-алкилом и другой является водородом. В одном варианте, один C1-С3-алкил является метилом. В одном варианте, каждый R5 независимо является водородом.
В одном варианте соединений формулы (I) R1 является гетероарилом и R4 является L-гетероарилом, который необязательно замещен одним или более R7. В одном варианте, L является связью. В одном варианте, L является C1-С3-алкиленом. В одном варианте, C1-С3-алкилен является метиленом. В определенных вариантах, гетероарил L-гетероарила является пиразолилом, пиридилом, пиримидинилом, пиразинилом, триазинилом, тиазолилом или пиридазинилом. В одном варианте, гетероарил L-гетероарила является пиридилом.
В одном варианте соединений формулы (I) R1 является гетероарилом, который замещен двумя R4 группами, независимо выбранными из двух -Y1-C1-C6-алкильных групп; -Y1-C1-C6-алкила и алкокси; -Y1C1-C6-алкила и циклоалкила; -Y1-C1-C6-алкила и галогеналкила; -Y1-C1-C6-алкила и амино; двух алкоксигрупп; алкокси и галогена; алкокси и циано, и амино и галогеналкила. В определенных вариантах, R4 является -Y1-C1-C6-алкилом, где каждый Y1 является связью и каждый C1-C6-алкил является метилом, этилом или изопропилом. В одном варианте, циклоалкил является циклопропилом. В одном варианте, алкокси является метокси. В одном варианте, галоген является фтором или хлором. В одном варианте, галогеналкил является трифторметилом или трифторэтилом.
В одном варианте соединений формулы (I) R1 является L-гетероциклилом, необязательно замещенным одним или более R4. В одном варианте, L является связью и гетероциклил является тетрагидрофуранилом, пиперидинилом, пиперазинилом или морфолинилом. В одном варианте, L является метиленом, и гетероциклил является азетидинилом, пирролидинилом или 3λ2-азабициkло[3.1.0]гексанилом. В определенных вариантах, гетероциклил замещен одним или более R4, выбранным из оксо, галогена, алкокси, гидроксила и -Y1-C1-C6-алкила, где Y является связью или -С(О)-.
В одном варианте соединений формулы (I) R2 является циано. В одном варианте, R2 является COOR5. В определенных вариантах, R5 группа является водородом.
В одном варианте соединений формулы (I) R2 является -C(O)N(R5)2. В одном варианте, каждый R5 независимо является C1-С3-алкилом. В определенных вариантах, каждый C1-С3-алкил является метилом. В одном варианте, один R5 является C1-С3-алкилом и другой является водородом. В определенных вариантах, один C1-С3-алкил является метилом. В одном варианте, каждый R5 независимо является водородом. В одном варианте, каждый R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-8членное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более R4.
В одном варианте соединений формулы (I) n равен нулю. В одном варианте, n равен единице и R3 является галогеном. В определенных вариантах, галоген является фтором или хлором. В одном варианте, галоген является фтором.
В одном варианте соединений формулы (I) R6 является водородом, C1-С3-алкилом, галогеном, галогеналкилом, гидроксиалкилом или гетероалкилом. В определенных вариантах, R6 является водородом. В других вариантах, R6 является метилом, этилом или пропилом.
В одном варианте соединений формулы (I) циклильная часть R4 группы замещена одной R7 группой. В определенных вариантах, R7 является оксо, гидроксилом, алкокси, галогеном, галогеналкилом, гидроксиалкилом, гетероалкилом, циклоалкилом, -L-N(R5)2 или C1-С3-алкилом. В определенных вариантах, R7 является C1-С3-алкилом, где C1-С3-алкил является метилом, этилом или изопропилом. В определенных вариантах, R7 является галогеном, где галоген является фтором или хлором. В определенных вариантах, R7 является оксо.
В одном варианте соединений формулы (I) циклильная часть R4 группы замещена двумя R7 группами. В определенных вариантах, каждая из двух R7 групп является галогеном, где каждый галоген является фтором.
В одном варианте соединений формулы (I) соединение является:
- 8 043605
- 9 043605
- 10 043605
- 11 043605
- 12 043605
- 13 043605
- 14 043605
- 15 043605
- 16 043605
- 17 043605
- 18 043605
- 19 043605
- 20 043605
- 21 043605
Фармацевтические композиции
В другом аспекте, в изобретении представлены фармацевтические композиции, содержащие ингибитор PRC2 в соответствии с данным изобретением и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент или разбавитель. Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть составлены любым способом, хорошо известным в данной области техники, и могут быть приготовлены для введения любым путем, включая, без ограничений, парентеральный, пероральный, подъязычный, чрезкожный, местный, интраназальный, интратекальный или интраректальный. В определенных вариантах, соединения в соответствии с данным изобретением вводят внутривенно в больнице. В определенных других вариан тах, введение предпочтительно проводят пероральным путем.
Характеристики носителя будут зависеть от способа введения. В данном описании термин фармацевтически приемлемый означает нетоксичный материал, который совместим с биологической системой, такой как клетка, культура клеток, ткань или организм, и который не влияет на эффективность биологической активности активного ингредиента(ов). Таким образом, композиции в соответствии с данным изобретением могут содержать, помимо ингибитора, разбавители, наполнители, соли, буферы, стабилизаторы, солюбилизаторы и другие материалы, хорошо известные в данной области. Приготовление фармацевтически приемлемых составов описано в, например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990.
В данном описании, термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность указанных выше соединений и проявляют минимальные или нулевые нежелательные токсикологические эффекты. Примеры таких солей включают, но не ограничены ими, кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и подобными), и соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, галлодубильная кислота, памоевая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота. Соединения также могут вводиться в виде фармацевтически приемлемых четвертичных солей, известных специалистам в данной области техники, которые конкретно включают четвертичную аммониевую соль формулы -NR+Z-, где R является водородом, алкилом или бензилом, и Z является противоионом, включая хлорид, бромид, йодид, -О-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбок- 22 043605 силат (такой как бензоат, сукцинат, ацетат, глколят, малеат, малат, цитрат, тартрат, аскорбат, бензоат, циннамоат, миндалят, бензилоат и дифенилацетат).
Активное соединение включено в фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в количестве, достаточном для доставки пациенту терапевтически эффективного количества, не вызывая серьезные токсические эффекты у лечимого пациента. Доза активного соединения для всех из указанных выше условий составляет от около 0,01 до 300 мг/кг, предпочтительно, 0,1-100 мг/кг в сутки, более предпочтительно, от 0,5 до около 25 мг на кг массы тела реципиента в сутки. Типичная местная дозировка составляет 0,01-3% мас./мас., в подходящем носителе. Эффективный интервал дозирования фармацевтически приемлемых производных может быть рассчитан на основе массы доставляемого исходного соединения. Если производное демонстрирует активность само по себе, эффективная доза может быть оценена как выше с применением массы производного, или другими средствами, известными специалисту в данной области техники.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения в соответствии с данным изобретением, могут применяться в способах, описанных здесь.
Способы применения
В еще одном аспекте, в изобретении представлены способы ингибирования активности PRC2 в клетке, включающие контакт клетки, в которой желательно ингибирование активности PRC2, с эффективным количеством соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемыми солями или фармацевтическими композициями, содержащими соединение или его фармацевтически приемлемую соль.
Композиции и способы, представленные здесь, особенно считаются полезными для ингибирования активности PRC2 в клетке. В одном варианте клетка, в которой желательно ингибирование активности PRC2, находится в организме млекопитающего (например, человека), и в организм вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) для отрицательного модулирования активности PRC2. В других вариантах, может применяться терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой соли или фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I).
Для отрицательного модулирования активности PRC2, особенно в случаях клеток со сверхэкспрессией фермента EZH2 или соматическими мутациями, которые активируют фермент EZH2, разработаны способы для восстановления нормальных профилей экспрессии клеточной транскрипции, например, через изменение профиля метилирования НЗК27, для ингибирования нежелательной клеточной пролиферации, возникающей при повышенной активности PRC2 в клетке. Клетки могут контактировать с одной дозой или множеством доз согласно конкретной схеме лечения для достижения желаемого отрицательного модулирования PRC2. Степень моно- и диметилирования гистона H3K27 может отслеживаться в клетке с применением хорошо известных способов, включая такие, которые описаны в примере А ниже, для оценки эффективности лечения, и дозы могут корректироваться согласно мнению наблюдающего врача.
В другом аспекте, изобретение содержит способы лечения рака, включающие введение пациенту, страдающему раком, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтических композиций, содержащих соединение или его фармацевтически приемлемые соли.
Композиции и способы, представленные здесь, могут применяться для лечения множества видов рака, включая опухоли, такие как простаты, молочной железы, мозга, кожи, карциномы шейки матки, карциномы яичек и т.д. Более конкретно, раки, которые можно лечить с помощью композиций и способов в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничены ими, такие типы опухолей, как карциномы и саркомы астроцитов, молочных желез, шейки матки, колоректальные, эндометриальные, пищевода, желудка, головы и шеи, гепатоцеллюлярные, гортани, легких, полости рта, яичников, простаты и щитовидной железы. Более конкретно, эти соединения могут применяться для лечения: сердечных: саркомы (ангиосаркомы, фибросаркомы, рабдомиосаркомы, липосаркомы), миксомы, рабдомиомы, фибромы, липомы и тератомы; легкого: бронхогенной карциномы (плоскоклеточной, недифференцированной мелкоклеточной, недифференцированной крупноклеточной, аденокарциномы), альвеолярной (бронхиолярной) карциномы, бронхиальной аденомы, саркомы, лимфомы, хондроматозной гамартомы, мезотелиомы; желудочно-кишечных: пищевода (плоскоклеточной карциномы, аденокарциномы, лейомиосаркомы, лимфомы), желудка (карциномы, лимфомы, лейомиосаркомы), поджелудочной железы (аденокарциномы протоков, инсулиномы, глюкагономы, гастриномы, карциноидных опухолей, випомы), тонкого кишечника (аденокарциномы, лимфомы, карциноидных опухолей, саркомы Капоши, лейомиомы, гемангиомы, липомы, нейрофибромы, фибромы), толстого кишечника (аденокарциномы, тубулярной аденомы, ворсинчатой аденомы, гамартомы, лейомиомы); мочеполовых путей: почек (аденокарциномы, опухоли Вильма (нефробластомы), лимфомы, лейкоза), мочевого пузыря и уретры (плоскоклеточной карциномы, переходноклеточной карциномы, аденокарциномы), простаты (аденокарциномы, саркомы), яичек (семиномы, тератомы, эмбриональной карциномы, тератокарциномы, хориокарциномы, саркомы, лейдигиомы, фибромы, фиброаденомы, аденоматоидных опухолей, липомы); печени: гепатомы (печеночно-клеточной карциномы), холангиокарциномы, гепатобластомы, ангиосаркомы, печеночно-клеточной аденомы, гемангиомы; желчных путей: карциномы желчного пузыря, ампуляной карциномы, холангиокарциномы;
- 23 043605 костей: остеогенной саркомы (остеосаркомы), фибросаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, хондросаркомы, саркомы Юинга, злокачественной лимфомы (ретикулосаркомы), множественной миеломы, злокачественной гигантоклеточной опухоли хордомы, остеохронфромы (костно-хрящевых экзостозов), доброкачественной хондромы, хондробластомы, осеоидной остеомы и гигантоклеточных опухолей; нервной системы: черепа (остеомы, гемангиомы, гранулемы, ксантомы, деформирующего остита), оболочки головного мозга (менингиомы, менингиосаркомы, глиоматоза), мозга (астроцитомы, медуллобластомы, глиомы, эпендимомы, герминомы (пинеаломы), мультиформной глиобластомы, олигодендроглиомы, шванномы, ретинобластомы, врожденных опухолей), нейрофибромы спинного мозга, менингиомы, глиомы, саркомы); гинекологических: матки (эндометриальной карциномы), шейки матки (цервикальной карциномы, предопухолевой цервикальной дисплазии), яичников (карциномы яичников (серозной цистаденокарциномы, муцинозной цистаденокарциномы, неклассифицированной карциномы), опухолей зернисто-текальных клеток, опухоли клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминомы, злокачественной тератомы), вульвы (плоскоклеточной карциномы, интраэпителиальной карциномы, аденокарциномы, фибросаркомы, меланомы), вагины (светлоклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы, гроздевидной саркомы (эмбриональной рабдомиосаркомы), фаллопиевых труб (карциномы); гематологических: крови (миелоидного лейкоза (острого и хронического), острого лимф областного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, миелопролиферативных заболеваний, множественной миеломы, миелодспластического синдрома), болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы (злокачественной лимфомы); кожи: злокачественной меланомы, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы, саркомы Капоши, диспластических невусов, липомы, ангиомы, дерматофибромы, келоидных рубцов, псориаза; и надпочечников: нейробластомы. В определенных вариантах, раком является диффузная Вкрупноклеточная лимфома (DLBCL).
Концентрация и способ введения пациенту будут варьироваться в зависимости от лечимого рака. Соединения, их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения и соли, также можно вводить совместно с другими противоопухолевыми соединениями, например, химиотерапией, или применять в сочетании с другими видами лечения, такими как радиацион ная терапия или хирургическое вмешательство, в качестве адъюванта до операции или после операции. Степень моно- и диметилирования гистона H3K27 может отслеживаться у пациента с применением хорошо известных способов, включая описанные в примере А ниже, для оценки эффективности лечения, вместе с другими прогностическими или биологическими факторами, и дозы могут быть скорректированы согласно мнению наблюдающего врача.
Общая схема реакции, промежуточные соединения и примеры
Общие схемы реакции
Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть получены с применением коммерчески доступных реагентов и промежуточных соединений в способах синтеза и на схемах реакции, описанных здесь, или могут быть получены с применением других реагентов и обычных способов, хорошо известных специалисту в данной области техники.
Например, промежуточные соединения для соединений и соединения формулы (I) в соответствии с данным изобретением могут быть получены согласно общим схемам реакций I или II:
Общая схема реакции I
На общей схеме реакции I, замещенный R2-сложным эфиром имидазо[1,2-с]пиримидин А сочетают с необязательно замещенным R3 промежуточным амином В через нуклеофильное замещение с получением промежуточного соединения С. Производное бороновой кислоты (Y)-R1 D сочетают через реакцию Сузуки с замещенным галогеном промежуточным соединением С в присутствии подходящего основания, например, карбоната натрия, и сложный эфир R2 превращают в кислоту омылением с NaOH с полу- 24 043605 чением промежуточной кислоты Е. Кислоту превращают в соответствующий амид, который дегидратируют с получением указанного в заголовке соединения нитрила G.
Общая схема реакции II
Br Br R1
F
Галогенированное промежуточное соединение С, содержащее подходящий реагент R2, например, сложный эфир, в присутствии подходящего основания превращают в промежуточную кислоту омылением, затем обрабатывают NH4Cl в присутствии ГАТУ с получением амида, который затем дегидратируют с получением промежуточного нитрила. R1 сочетают с промежуточным соединением Н через реакцию Сузуки с применением производного бороновой кислоты (Y) с присутствии основания. Нитрильную группу содержащего R1 Промежуточного соединения G гидролизуют в присутствии кислоты и воды с получением указанного в заголовке соединения амида F.
Промежуточное соединение A-1
Типичное промежуточное соединение А, промежуточное соединение А-1, может применяться для синтеза соединений формулы (I). Смесь 6-амино-5-бром-1H-пиримидин-2-она (2,00 г, 10,5 ммоль, 1,00 экв.) и этил 3-бром-2-оксопропаноата (3,12 г, 16,0 ммоль, 2,00 мл, 1,52 экв.) в ДМФ (20,0 мл) перемешивают при 80°С в течение 3 ч. Смесь концентрируют в вакууме с получением остатка. К остатку добавляют воду (50,0 мл), смесь экстрагируют этилацетатом (80,0 млх3), и органический слой концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт нагревают в метаноле (5,00 мл), и твердое вещество удаляют фильтрацией. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением этил 8-бром-5-оксо-6Нимидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (1,00 г, 3,50 ммоль, 33,2% выход) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=12,09 (шс, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 4,30 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 1,31 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Смесь этил 8-бром-5-оксо-6Н-имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (500 мг, 1,75 ммоль, 1 экв.) и ДИЭА (564 мг, 4,37 ммоль, 760 мкл, 2,50 экв.) в POC13 (8,00 мл) перемешивают в течение 15 ч при 120°С. Смесь концентрируют в вакууме с получением неочищенного остатка. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир/этилацетат, 10/1-1/1) с получением этил 8бром-5-хлоримидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (380 мг, 1,25 ммоль, 71,4% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,61 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 4,46 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 1,43 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение A-2
Второе типичное промежуточное соединение А, промежуточное соединение А-2, также может применяться для синтеза соединений формулы (I). К раствору этил 8-бром-5-оксо-6Н-имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбоксилата (3,00 г, 10,2 ммоль, 1,00 экв.) в МеОН (60,0 мл) добавляют NaOH (1M, 30,5 мл, 3,00 экв.). Полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч. Затем, реакционную смесь концентрируют, и рН доводят до 4 с 1М водн. HCl, при этом образуется осадок. Твердое вещество фильтруют и сушат в вакууме с получением 8-бром-5-оксо-6Н-имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоновой кислоты (2,60 г, 10,1 ммоль, 99,1% выход) в виде коричневого твердого вещества.
- 25 043605
К раствору 8-бром-5-оксо-6H-имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоновой кислоты (2,60 г, 10,1 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФ (60,0 мл) добавляют NH4Cl (1,62 г, 30,2 ммоль, 3,00 экв.), ДИПЭА (11,7 г, 90,7 ммоль, 15,8 мл, 9,00 экв.) и ГАТУ (5,75 г, 15,1 ммоль, 1,50 экв.). Смесь перемешивают при 15°С в течение 12 ч и затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток растирают с МеОН (30 мл). Осадок промывают водой 50 мл, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 8-6ром-5-оксо-6Нимидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксамида (1,78 г, 6,92 ммоль, 68,7% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС [М+1]: 257,0.
К раствору 8-бром-5-оксо-6H-имидазо[1,2-с]пиримидин-2-кαрбоксамида (1,70 г, 6,61 ммоль, 1,00 экв.) в POCl3 (20,0 мл) добавляют ДИПЭА (4,27 г, 33,1 ммоль, 5,76 мл, 5,00 экв.) по каплям при 0°С. Смесь перемешивают при 120°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=10/1-4/1) с получением 8-бром-5-хлоримидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (950 мг, 3,69 ммоль, 55,8% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС[М+1]: 258,9.
Альтернативно, промежуточное соединение А-2 может быть получено в промышленном масштабе следующим образом:
К раствору цитозина (300 г, 2,70 моль, 1,00 экв.) в ДМФ (1,5 л) добавляют NBS (480 г, 2,70 моль, 1,00 экв.). Смесь перемешивают при 25°С в течение 10 ч, после чего 1Н ЯМР спектр неочищенного остатка показывает завершение реакции. Реакционную смесь фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают водой (1 лх4). Твердое вещество собирают и сушат при пониженном давлении с получением 5бромцитозина (480 г, 2,53 моль, 93,6% выход) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,80 (шс, 1H), 11,36-10,16 (м, 1H), 7,74 (с, 1H), 6,83 (шс, 2Н).
Смесь соединения 5-бромцитозина (150 г, 789 ммоль, 1,00 экв.) и этил 3-бром-2-оксопропаноата (385 г, 1,97 моль, 247 мл, 2,50 экв.) в АсОН (1,5 л) перемешивают при 120°С в течение 2 ч. 1H ЯМР спектр неочищенного продукта показывает, что реакция завершена. Три партии концентрируют с получением остатка, который растирают с МТБЭ (3 л) и фильтруют. Фильтровальную лепешку промывают водой (1 лх4) и сушат с получением этил 8-бром-5-оксо-5,6-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-2карбоксилата (300 г, 1,05 моль, 44,3% выход) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) δ 12,47-11,64 (м, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,06 (с, 2Н), 7,73 (с, 1H), 4,31 (кв, J=7,1 Гц, 2Н), 1,32 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
К раствору этил 8-бром-5-оксо-5,6-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (150 г, 524 ммоль, 1,00 экв.) в МеОН (1,5 л) добавляют NaOH (2M, 786 мл, 3,00 экв.). Смесь перемешивают при 65°С в течение 2 ч, затем ЖХМС показывает завершение реакции. Реакционную смесь концентрируют с получением остатка, который подкисляют HCl (2М) до рН 2~3. Твердое вещество фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают водой (800 млх4). Твердое вещество собирают и сушат в вакууме с получением 8-бром-5-оксо-5,6-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоновой кислоты (140 г, 543 ммоль, 51,7% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (М+1): 257,9.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,86-11,28 (м, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,73 (с, 1H).
К суспензии 8-бром-5-оксо-5,6-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоновой кислоты (120 г, 465 ммоль, 1,00 экв.) в sOc12 (787 г, 6,62 моль, 480 мл, 14,2 экв.) добавляют ДМФ (340 мг, 4,65 ммоль, 358 мкл, 0,01 экв.), и смесь перемешивают при 80°С в течение 2 ч. Раствор концентрируют с получением остатка, который растворяют в ДХМ (200 мл). Полученную смесь добавляют по каплям к конц. гидроксиду аммония (1,09 кг, 9,35 моль, 1,20 л, 20,1 экв.) при 0°С, и смесь затем перемешивают при 25°С в течение 1 ч. ЖХМС показывает завершение реакции. Смесь фильтруют, фильтровальную лепешку промывают МеОН (200 мл), и твердое вещество сушат в вакууме с получением 8-бром-5-оксо-5,6дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксамида (120 г, неочищенный) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС (М+1): 257,0/259,0.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,05 (с, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,56 (шс, 1H), 7,41 (шс, 1H).
К раствору 8-бром-5-оксо-5,6-дигидроимидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксамида (20,0 г, 77,8 ммоль, 1,00 экв.) в POCl3 (388 г, 2,53 моль, 235 мл, 32,5 экв.) добавляют ДИЭА (50,3 г, 389 ммоль, 67,8 мл, 5,00 экв.) по каплям при 0°С. Смесь перемешивают при 120°С в течение 12 ч. Реакционную смесь (4 объединенные идентичные партии) охлаждают до комнатной температуры и концентрируют с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир:этилацетат=20:1-5:1) с получением 8-бром-5-хлоримидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (19,9 г, 76,1 ммоль, 24,5% выход, 98,6% чистота) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС (М+1): 388,0/390,0.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,19 (с, 1H), 8,36 (с, 1H).
Промежуточное соединение B-1
- 26 043605
Типичное промежуточное соединение В, промежуточное соединение В-1, может применяться для синтеза соединений формулы I, где Z является О, n равен единице, X является C(R5)2 и------является одинарной связью. Смесь 3-бромфенола (10,0 г, 57,8 ммоль, 1,00 экв.) и 2-бром-1,1-диэтоксиэтана (13,7 г, 69,4 ммоль, 10,4 мл, 1,20 экв.) в ДМФ (100 мл) добавляют карбонат калия (24,0 г, 173 ммоль, 3,00 экв.). Полученную смесь перемешивают при 110°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют петролейным эфиром (100 мл) и промывают солевым раствором (50,0 млх4), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир) с получением 1-бром3-(2,2-диэтоксиэтокси)бензола (17,0 г, 48,2 ммоль, 83,4% выход, 82,0% чистота) в виде светло-желтого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ =7,17-7,07 (м, 3Н), 6,88-6,84 (м, 1H), 4,82 (т, J=5,2 Гц, 1H), 3,99 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 3,80-3,74 (м, 1H), 3,80-3,73 (м, 2Н), 3,68-3,61 (м, 2Н), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 6Н).
К раствору полифосфорной кислоты (21,5 г, 63,6 ммоль, 1,50 экв.) в толуоле (80,0 мл) добавляют 1бром-3-(2,2-диэтоксиэтокси)бензол (15,0 г, 42,5 ммоль, 1,00 экв.) при 90°С. Смесь перемешивают при 90°С в течение 2 ч и затем концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир) с получением 4бромбензофурана (5,20 г, 13,2 ммоль, 31,0% выход, 50,0% чистота) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,70 (с, 1H), 7,67 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,41 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,21-7,15 (м, 1H), 6,85-6,80 (м, 1H), 6,78-6,73 (м, 1H).
К раствору 4-бромбензофурана (5,20 г, 13,2 ммоль, 1,00 экв.) в ДМАЦ (50,0 мл) добавляют цианид цинка (6,85 г, 58,3 ммоль, 4,42 экв.) и Pd(PPh3)4 (1,52 г, 1,32 ммоль, 0,100 экв.). Смесь перемешивают при 140°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (80,0 мл), промывают солевым раствором (50,0 млх3), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир/этилацетат=50/1-0/1) с получением бензофуран-4-карбонитрила (1,60 г, 10,1 ммоль, 76,2% выход, 90,0% чистота) в виде светло-желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,80 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,03-7,00 (м, 1H).
К раствору бензофуран-4-карбонитрила (750 мг, 4,72 ммоль, 1,00 экв.) в метиловом спирте (10,0 мл) добавляют Вос2О (3,09 г, 14,2 ммоль, 3,00 экв.) и Pd/C (4,72 ммоль, 10,0% масс, 1,00 экв.). Смесь перемешивают при 30°С в течение 24 ч под водородом (50,0 футов/кв.дюйм). Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир/этилацетат=1/0-50/1) с получением трет-бутил N-(2,3дигидробензофуран-4-илметил)карбамата (140 мг, 562 мкмоль, 11,9% выход) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,10 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 2Н), 4,75 (шс, 1H), 4,59 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 4,28 (шд, J=5,6 Гц, 2Н), 3,20 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
К раствору трет-бутил N-(2,3-дигидробензофуран-4-илметил)карбамата (140 мг, 562 мкмоль, 1,00 экв.) в ДХМ (2,00 мл) добавляют ТФК (640 мг, 5,62 ммоль, 416 мкл, 10,0 экв.). Смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют ДХМ (10,0 мл) и добавляют к насыщенному водному раствору карбоната калия (10,0 мл). Двухфазную смесь перемешивают при 25°С в течение 0,5 ч. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме с получением 2, Здигидробензофуран-4-илметанамина (80,0 мг, 483 мкмоль, 85,9% выход, 90,0% чистота) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,13 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,84 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,60 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 3,20 (т, J=8,8 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение B-2
Второе типичное промежуточное соединение В, промежуточное соединение В-2, может применяться для синтеза соединений формулы I, где Z является О, n равен единице, X является CR5,------является двойной связью и один R3 является фтором. К смеси 5-фторбензофуран-4-карбонитрила (250 мг, 1,47 ммоль, 1,00 экв.) и Ni Ренея (126 мг, 1,47 ммоль, 1,00 экв.) в метиловом спирте (6,60 мл) добавляют гидроксид аммония (1,60 мл). Смесь продувают азотом и перемешивают при 25°С в течение 12 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением (5-фторбензофуран-4-ил)метанамина (220 мг, 1,20 ммоль, 81,3% выход, 90,0% чистота) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,67 (с, 1H), 7,33 (шд, J=5,6 Гц, 1H), 7,04 (шт, J=9,6 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 4,54-3,78 (м, 2Н).
- 27 043605
Промежуточное соединение В-3
з. ГАТУ , nh4ci
Третье типичное промежуточное соединение В, промежуточное соединение В-3, может применяться для синтеза соединений формулы I где Z является О, n равен единице, X является C(R5)2,------является одинарной связью и один R3 является хлором. К раствору бензофуран-4-карбоновой кислоты (900 мг, 5,55 ммоль, 1 экв.) в МеОН (9,00 мл) добавляют палладий на активированном угле (20,0 мг, 555 мкмоль, 10,0% мас., 0,10 экв.) под азотом. Сосуд вакуумируют и продувают водородом несколько раз. Смесь перемешивают при 25°С в течение 12 ч под водородом (50,0 футов/кв.дюйм). Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 2,3-дигидробензофуран-4-карбоновой кислоты (750 мг, 3,66 ммоль, 65,9% выход, 80,0% чистота) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,54 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,45 (шт, J=8,8 Гц, 2Н).
К раствору 2,3-дигидробензофуран-4-карбоновой кислоты (750 мг, 3,66 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФ (1,00 мл) добавляют Pd(OAc)2 (82,1 мг, 366 мкмоль, 0,10 экв.) и NCS (586 мг, 4,39 ммоль, 1,20 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 110°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме, и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=5/1 - дихлорметан/метанол=10/1) с получением 5-хлор-2,3дигидробензофуран-4-карбоновой кислоты (600 мг, неочищенный) в виде желтого масла. ЖХ-МС: [М+1] 198,9.
К раствору 5-хлор-2,3-дигидробензофуран-4-карбоновой кислоты (600 мг, 3,02 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФ (5,00 мл) добавляют хлорид аммония (242 мг, 4,53 ммоль, 1,50 экв.), ГАТУ (2,30 г, 6,04 ммоль, 2,00 экв.), ДИЭА (1,17 г, 9,06 ммоль, 1,58 мл, 3,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 12 ч и концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат= 10/1-1/1) с получением 5-хлор-2,3дигидробензофуран-4-карбоксамида (700 мг, 2,83 ммоль, 93,8% выход, 80,0% чистота) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=7,87 (шс, 1H), 7,63 (шс, 1H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,58 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,18 (т, J=8,8 Гц, 2Н).
К раствору 5-хлор-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамида (300 мг, 1,21 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (5,00 мл) добавляют по каплям BH3-DMS (10,0 М, 607 мкл, 5,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 2,5 ч, гасят МеОН (5,00 мл) и концентрируют в вакууме с получением остатка. К остатку добавляют воду (20,0 мл), и смесь экстрагируют ДХМ (20,0 млх3). Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (20,0 млх2), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением (5-хлор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метанамина (240 мг, неочищенный) в виде коричневого масла. ЖХ-МС: [М-16] 167,1.
Промежуточное соединение В-4
3. Zn(CN)2
Четвертое типичное промежуточное соединение В, промежуточное соединение В-4, может применяться для синтеза соединений формулы I где Z является О, n равен единице, X является C(R5)2,-----является одинарной связью и один R3 является фтором. К раствору 3-бром-4-фторфенола (100 г, 524 ммоль, 1,00 экв.) и 2-бром-1,1-диэтоксиэтана (124 г, 628 ммоль, 94,5 мл, 1,20 экв.) в ДМФ (600 мл) добавляют карбонат калия (217 г, 1,57 моль, 3,00 экв.). Смесь перемешивают при 110°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (500 мл), промывают солевым раствором (500 млх5) и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир/этилацетат=1/0-20/1) с получением 2-бром-4-(2,2диэтоксиэтокси)-1-фторбензола (171 г, 501 ммоль, 95,7% выход, 90,0% чистота) в виде светло-желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ=7,12 (дд, J=2,8, 5,6 Гц, 1H), 7,06-6,98 (м, 1H), 6,84 (тд, J=3,2, 9,2 Гц, 1H), 4,81 (т, J=5,2 Гц, 1H), 3,96 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 3,81-3,72 (м, 2Н), 3,68-3,59 (м, 2Н), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 6Н).
К раствору РРА (254 г, 752 ммоль, 1,50 экв.) в толуоле (1,30 L) добавляют 2-бром-4-(2,2диэтоксиэтокси)-1-фторбензол (171 г, 501 ммоль, 1,00 экв.) при 90°С. Смесь перемешивают при 95°С в течение 2 ч и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир) с получением 4-бром-5-фторбензофурана (87,3 г, 203 ммоль, 40,5% выход, 50,0% чистота) в виде желтого масла. К смеси 4-бром-5-фторбензофурана (85,5 г, 398 ммоль, 1,00 экв.) и 6-бром-5-фторбензофурана (85,5 г, 398 ммоль, 1,00 экв.) в ДМАЦ (1,50 л) добавляют
- 28 043605 цианид цинка (31,1 г, 264 ммоль, 0,67 экв.) и Pd(PPh3)4 (23,0 г, 19,9 ммоль, 0,05 экв.). Смесь перемешивают при 90°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (1,00 л) и фильтруют. Фильтрат промывают солевым раствором (1,00 лх3), и органический слой концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир/этилацетат=1/0-50/1) с получением 4-бром-5-фторбензофурана (78 г, неочищенный) в виде белого твердого вещества.
К раствору 4-бром-5-фторбензофурана (87,3 г, 203 ммоль, 1,00 экв.) в ДМАЦ (600 мл) добавляют цианид цинка (94,6 г, 805 ммоль, 3,97 экв.) и Pd(PPh3)4 (23,5 г, 20,3 ммоль, 0,10 экв.). Смесь перемешивают при 110°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (500 мл), промывают солевым раствором (400 млх5), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир/этилацетат=1/0-50/1) с получением 5-фторбензофуран-4-карбонитрила (20,0 г, 118 ммоль, 58,1% выход, 95,0% чистота) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ=7,84 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,73-7,67 (м, 1H), 7,14 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,02-6,96 (м, 1H).
К раствору 5-фторбензофуран-4-карбонитрила (19,6 г, 116 ммоль, 1,00 экв.) в метиловом спирте (1,00 л) добавляют ди-трет-бутилдикарбоната (75,7 г, 347 ммоль, 3,00 экв.) и Pd/C 10% мас. (1,16 г). Смесь перемешивают при 35°С в течение 24 ч в атмосфере газообразного водорода (50,0 футов/кв.дюйм). Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир/этилацетат=1/0-3/1) с получением третбутил N-[(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил]карбамата (22,0 г, 78,2 ммоль, 67,7% выход, 95,0% чистота) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl·,) δ=6,82-6,76 (м, 1H), 6,62 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,88 (шс, 1H), 4,60 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 4,30 (шд, J=6,0 Гц, 2Н), 3,30 (шт, J=8,8 Гц, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
К раствору трет-бутил N-[(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил]карбамата (22,0 г, 78,2 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (200 мл) добавляют ТФК (89,2 г, 782 ммоль, 57,9 мл, 10,0 экв.). Смесь перемешивают при 25°С в течение 0,5 ч и затем гасят насыщ. водн. карбонатом калия (200 мл). Смесь перемешивают при 25°С в течение 0,5 ч. Органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом натрия, концентрируют в вакууме с получением (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метанамина (13,0 г, 73,9 ммоль, 94,5% выход, 95,0% чистота) в виде светло-желтого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ=6,85-6,76 (м, 1H), 6,60 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,61 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 3,24 (т, J=8,8 Гц, 2Н).
Альтернативно, промежуточное соединение А-2 может быть получено в крупном масштабе следующим образом:
К раствору 3-бром-4-фторфенола (1,00 кг, 5,24 моль, 1,00 экв.) и Cs2CO3 (3,41 кг, 10,5 моль, 2,00 экв.) в ДМФ (5,00 л) добавляют соединение 2-бром-1,1-диэтоксиэтан (1,24 кг, 6,28 моль, 1,20 экв.) одной порцией. Суспензию перемешивают при 110°С в течение 12 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=10/1, Rf=0,50) показывает завершение реакции. Реакционную смесь фильтруют, разбавляют водой (15,0 л) и экстрагируют МТБЭ (5,00 лх 2). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (3,00 л), сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением соединения 2-бром-4-(2,2-диэтоксиэтокси)-1-фторбензола (1,61 кг, неочищенный) в виде желтого масла.
Две реакции проводят параллельно в одинаковом масштабе и объединяют во время обработки. К смеси полифосфорной кислоты (1,30 кг) в толуоле (2,40 л) добавляют 2-бром-4-(2,2-диэтоксиэтокси)-1фторбензол (800 г, 2,60 моль, 1,00 экв.) одной порцией при 90°С. Смесь перемешивают при 90°С в течение 3 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc=10/1, Rf=0,6) показывает завершение реакции. Две реакции объединяют перед обработкой. Смесь выливают в воду (6,00 л) и экстрагируют МТБЭ (6,00 лх2). Объединенный органический слой промывают солевым раствором (5,00 лх2), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc =1/0-100/1) с получением ~1:1 смеси 4-бром-5-фторбензофурана и 6-бром-5фторбензофурана (800 г, 3,72 моль, 71,4%выход) в виде коричневого масла.
Две реакции проводят параллельно в одинаковом масштабе и объединяют во время обработки. К смеси 4-бром-5-фторбензофурана (150 г, 698 ммоль, 1,00 экв.) и 6-бром-5-фторбензофурана (150 г, 698 ммоль, 1,00 экв.) в ДМА (2,40 л) добавляют Zn(CN)2 (49,2 г, 419 ммоль, 0,60 экв.) и Pd(PPh3)4 (40,3 г, 34,9 ммоль, 0,05 экв.) одной порцией при 25°С под N2. Смесь перемешивают при 90°С в течение 12 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc=10/1) показывает потребление нежелательного изомера (6-бром-5фторбензофуран). Две реакции объединяют до обработки. Смесь разбавляют EtOAc (5,00 л) и фильтруют. Фильтрат выливают в воду (8,00 л), и смесь экстрагируют EtOAc (3,00 лх2). Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (4,00 лх2), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc =1/0-5/1) с получением соединения 4-бром-5-фторбензофурана (340 г) в виде желтого масла.
Две реакции проводят параллельно в одинаковом масштабе и объединяют во время обработки. К
- 29 043605 смеси соединения 4-бром-5-фторбензофурана (170 г, 791 ммоль, 1,00 экв.) в ДМА (1,30 л) добавляют Zn(CN)2 (92,8 г, 791 ммоль, 1,00 экв.) и Pd(PPh3)4 (91,4 г, 79,1 ммоль, 0,10 экв.) одной порцией при 25°С под N2. Полученную смесь перемешивают при 120°С в течение 12 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc=10/1) показывает завершение реакции. Две реакции объединяют до обработки, и смесь выливают в воду (3,00 л) и EtOAc (4,00 л), фильтруют, и фильтрат экстрагируют EtOAc (2,00 лх2). Объединенный органический слой промывают солевым раствором (3,00 лх2), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc=1/0-50/1) с получением соединения 5-фторбензофуран-4-карбонитрила (120 г, 745 ммоль, 47,1 % выход) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,06 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,82-7,86 (м, 1H), 7,23-7,28 (м, 1H), 7,02 (д, J=2,0 Гц, 1H).
Две реакции проводят параллельно в одинаковом масштабе и объединяют во время обработки. К раствору соединения 5-фторбензофуран-4-карбонитрила (60,0 г, 372 ммоль, 1,00 экв.) в МеОН (1,50 л) добавляют Вос2О (122 г, 559 ммоль, 1,50 экв.) и Pd/C (12,0 г, 10% масс.) под N2. Суспензию вакуумируют и продувают H2 несколько раз, и смесь перемешивают под H2 (50 футов/кв.дюйм) при 50°С в течение 12 ч. ТСХ (петролейный эфир/EtOAc=10/1) показывает завершение реакции. Две реакции объединяют до обработки и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением остатка, который растирают с петролейным эфиром (500 мл), фильтруют, и сушат при 45°С в вакууме с получением трет-бутил ((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (100 г, 374 ммоль, 50,2% выход) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,76-6,81 (м, 1H), 6,60-6,63 (м, 1H), 4,60 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 4,29-4,31 (м, 2Н), 3,30 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 1,44 (с, 9Н).
Две реакции проводят параллельно в одинаковом масштабе и объединяют во время обработки. К смеси трет-бутил ((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (50,0 г, 187 ммоль, 1,00 экв.) в EtOAc (400 мл) добавляют HCl/EtOAc (300 мл, 4М) одной порцией при 25°С под N2. Полученную смесь перемешивают в течение 4 ч, в это время ТСХ (петролейный эфир/EtOAc=5/1) показывает завершение реакции. Две реакции объединяют до обработки, фильтруют, и фильтровальную лепешку промывают МТБЭ (100 млх2). Фильтровальную лепешку растворяют в воде (200 мл), и рН доводят до 9 насыщ. водн. K2CO3 при 0°С до экстрагирования ДХМ (200 млх4). Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (200 млх2), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метанамина (50,0 г, 299 ммоль, 79,9% выход) в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,57 (шс, 3Н), 6,97 (м, 1H), 6,77-6,80 (м, 1H), 4,55-4,59 (м, 2Н), 3,94 (с, 2Н), 3,37-3,42 (м, 2Н).
Промежуточное соединение В-5
3. Zn(CN)2
Пятое типичное промежуточное соединение В, промежуточное соединение В-5, может применяться для синтеза соединений формулы I где Z является S, n равен единице, X является C(R5)2,------является одинарной связью и один R3 является фтором. Смесь 3-бром-4-фтор-бензолтиола (4,50 г, 21,7 ммоль, 1,00 экв.), 2-бром-1,1-диэтоксиэтана (4,71 г, 23,9 ммоль, 3,60 мл, 1,10 экв.) и карбоната калия (3,60 г, 26,1 ммоль, 1,20 экв.) в ДМФ (50,0 мл) продувают азотом. Смесь перемешивают при 80°С в течение 0,5 ч в атмосфере азота. Смесь концентрируют в вакууме с получением остатка, который очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир/этилацетат, 20/1-5/1) с получением 2-бром-4-(2,2диэтоксиэтилсульфанил)-1-фторбензола (6,2 г, 19,2 ммоль, 88,3% выход) в виде бесцветной жидкости.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ =7,63 (дд, J=2,4, 6,4 Гц, 1H), 7,32 (ддд, J=2,4, 4,4, 8,8 Гц, 1H), 7,03 (т, J=8,4 Гц, 1H), 4,63 (т, J=5,6 Гц, 1H), 3,72-3,65 (м, 2Н), 3,57-3,51 (м, 2Н), 3,08 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 6Н).
К раствору полифосфорной кислоты (39 г, 710 мкл, 1,00 экв.) в хлорбензоле (70,0 мл) добавляют 2бром-4-(2,2-диэтоксиэтилсульфанил)-1-фторбензол (5,9 г, 18,3 ммоль, 1,00 экв.), и полученную смесь перемешивают при 130°С в течение 12 ч. Смесь концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир) с получением 4-бром-5-фторбензотиофена (2,50 г, 10,8 ммоль, 29,8% выход, 50% чистота) в виде бесцветной жидкости.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ =7,75 (дд, J=4,4, 8,8 Гц, 1H), 7,61 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,49 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,17 (т, J=8,8 Гц, 1H).
К раствору 4-бром-5-фторбензотиофена (1,25 г, 5,41 ммоль, 1,00 экв.) в ДМАЦ (12,0 мл) добавляют цианид цинка (953 мг, 8,11 ммоль, 515 мкл, 1,50 экв.) и Pd(PPh3)4 (938 мг, 811 мкмоль, 0,150 экв.). Смесь перемешивают при 100°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Добавляют воду (50,0 мл), и смесь экстраги- 30 043605 руют этилацетатом (80,0 млх3). Объединенный органический слой концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир) с получением 5фторбензотиофен-4-карбонитрила (530 мг, 2,99 ммоль, 27,7% выход) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ =8,05 (дд, J=4,4, 8,8 Гц, 1H), 7,80 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,57 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,23 (т, J=8,8 Гц, 1H).
К смеси 5-фторбензотиофен-4-карбонитрила (300 мг, 1,69 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (2,00 мл) добавляют ВН3-Me2S (10М, 677 мкл, 4,00 экв.) при 0°С, и смесь перемешивают в течение 6 ч при 75°С. Смесь охлаждают до комнатной температуры и гасят этанолом (10,0 мл), и рН доводят до 3 добавлением водн. HCl (2М). Смесь концентрируют в вакууме с получением остатка, к которому добавляют воду (20,0 мл). Водную смесь экстрагируют этилацетатом (40,0 млх4), и объединенный органический слой концентрируют с получением (5-фторбензотиофен-4-ил)метанамина (150 мг, 828 мкмоль, 48,9% выход) в виде жел того твердого вещества.
Промежуточное соединение В-6
Шестое типичное промежуточное соединение В, промежуточное соединение В-6, может применяться для синтеза соединений формулы I, где Z является О, n равен двум, X является C(R5)2,------является одинарной связью и один R3 является фтором.
К раствору 2-бром-6-гидроксибензальдегида (0,30 г, 1,49 ммоль, 1,00 экв.) и этил 2диэтоксифосфорилацетата (669 мг, 2,98 ммоль, 592 мкл, 2,00 экв.) в ДМФ (3,00 мл) добавляют NaH (119 мг, 2,98 ммоль, 60% чистота, 2,00 экв.) при кт в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают при 40°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50,0 мл) и гасят водой (10,0 мл). Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (30,0 млх3), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=10/1-4/1) с получением этил (E)-3-(2-бром-6-гидроксифенил)проп2-еноата (380 мг, 1,37 ммоль, 92,0% выход, 98,0% чистота) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ =8,02 (д, J=16,0 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=1,2, 8,0 Гц, 1H), 7,06 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,97 (д, J=16,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,56 (с, 1H), 4,25 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
К раствору этил (E)-3-(2-бром-6-гидроксифенил)проп-2-еноата (380 мг, 1,37 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (5,00 мл) и воде (5,00 мл) добавляют NaOAc (225 мг, 2,75 ммоль, 2,00 экв.) и 4метилбензолсульфоногидразид (512 мг, 2,75 ммоль, 2,00 экв.). Смесь перемешивают при 70°С в течение 12 ч. Смесь охлаждают до кт и экстрагируют этилацетатом (20,0 млх 2). Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (30,0 млх3), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=20/1-10/1) с получением этил 3-(2-бром-6-гидроксифенил)пропаноата (380 мг, 1,32 ммоль, 96,2% выход, 95,0% чистота) в виде светло-желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,27 (с, 1H), 7,14 (дд, J=1,2, 8,0 Гц, 1H), 6,99 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,93-6,88 (м, 1H), 4,17 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,50 (с, 1H), 3,10-3,03 (м, 2Н), 2,87-2,79 (м, 2Н), 1,28-1,24 (м, 3Н).
К раствору этил 3-(2-бром-6-гидроксифенил)пропаноата (0,10 г, 348 мкмоль, 1,00 экв.) в ТГФ (2,00 мл) добавляют АГЛ (39,6 мг, 1,04 ммоль, 3,00 экв.) при 0°С. Смесь перемешивают при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят водой (0,50 мл) и разбавляют ДХМ (30,0 мл). Смесь сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, ПЭ:ЭА=2:1) с получением 3-бром-2-(3-гидроксипропил)фенола (70,0 мг, 297 мкмоль, 85,4% выход, 98,0% чистота) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,66 (шс, 1H), 7,14 (дд, J=1,2, 8,0 Гц, 1H), 6,97 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,84 (дд, J=1,2, 8,0 Гц, 1H), 3,64 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,03-2,94 (м, 2Н), 2,01-1,90 (м, 2Н).
Йод (3,30 г, 13,0 ммоль, 2,62 мл, 1,65 экв.) добавляют к раствору имидазола (2,42 г, 35,5 ммоль, 4,50 экв.) и PPh3 (3,72 г, 14,2 ммоль, 1,80 экв.) в ДХМ (40,0 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, затем по каплям добавляют раствор 3-бром-2-(3-гидроксипропил)фенола (1,85 г, 7,89 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (10,0 мл). Реакционную смесь защищают от света и перемешивают в течение 12 ч при кт. Смесь разбавляют ДХМ (50,0 мл) и промывают солевым раствором (40,0 млх2). Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=1/0-20/1) с получением 3-бром-2-(3-йодпропил)фенола (2,10 г, 6,16 ммоль, 78,1% выход) в виде белого твердого вещества.
К раствору 3-бром-2-(3-йодпропил)фенола (2,10 г, 6,16 ммоль, 1,00 экв.) в ацетоне (50,0 мл) добавляют K2CO3 (1,70 г, 12,3 ммоль, 2,00 экв.). Смесь перемешивают при 50°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают хроматографией на ко- 31 043605 лонке (SiO2, петролейный эфир) с получением 5-бромхромана (1,20 г, 5,63 ммоль, 91,5% выход, 100% чистота) в виде светло-желтого масла.
Смесь 5-бромхромана (0,10 г, 469 мкмоль, 1,00 экв.), Zn(CN)2 (110 мг, 939 мкмоль, 2,00 экв.), Pd(PPh3)4 (81,4 мг, 70,4 мкмоль, 0,15 экв.) в ДМАЦ (1,00 мл) продувают азотом. Смесь перемешивают при 100°С в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20,0 мл) и промывают солевым раствором (15,0 млх3). Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают преп-ТСХ (SiO2, ПЭ:ЭА=10:1) с получением хроман-5-карбонитрила (60,0 мг, 377 мкмоль, 80,3% выход) в виде светло-желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,22-7,18 (м, 1H), 7,18-7,13 (м, 1H), 7,02 (дд, J=1,2, 8,0 Гц, 1H), 4,284,19 (м, 2Н), 2,97 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 2,16-2,02 (м, 2Н).
К раствору хроман-5-карбонитрила (60,0 мг, 377 мкмоль, 1,00 экв.) в ТГФ (3,00 мл) добавляют АГЛ (57,2 мг, 1,51 ммоль, 4,00 экв.) при 0°С. Смесь перемешивают при кт в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят водой (1,00 мл) и разбавляют ДХМ (30 мл). Смесь сушат с сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением хроман-5-илметанамина (70,0 мг, неочищенный) в виде светло-желтого масла.
Промежуточное соединение В-7
К раствору 5-фторбензофуран-4-карбонитрила (2,00 г, 12,4 ммоль, 1,00 экв.) в диметилсульфоксиде (20,0 мл) добавляют перекись водорода (7,04 г, 62,1 ммоль, 5,96 мл, 30% чистота, 5,00 экв.) и карбонат калия (1,72 г, 12,4 ммоль, 1,00 экв.) при 0°С. Смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Остаток выливают в ледяную воду (5,00 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Смесь фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением 5-фторбензофуран-4-карбоксамида (1,80 г, 10,1 ммоль, 81,0% выход) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ=8,11 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,81 (шс, 1H), 7,73 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 2Н), 7,23 (дд, J=9,2, 10,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=1,2 Гц, 1H).
Раствор 5-фторбензофуран-4-карбоксамида (1,80 г, 10,1 ммоль, 1,00 экв.) в метиловом спирте (4,00 мл) загружают водородом (50 футов/кв.дюйм) и Pd/C (500 мг, 50% чистота). Смесь перемешивают при 35°С в течение 12 ч. Смесь фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением 5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-карбоксамида (1,60 г, 8,83 ммоль, 87,9% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 182,2.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ=7,82-7,55 (м, 2Н), 6,96 (т, J=8,8 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,54 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,25 (т, J=8,8 Гц, 2Н).
К раствору 5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-карбоксамида (1,60 г, 8,83 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (20,0 мл) добавляют алюмодейтерид лития (670 мг, 17,7 ммоль, 911 мкл, 2,00 экв.) при 0°С. Смесь перемешивают при 60°С в течение 12 ч. Смесь гасят водой (1,60 мл) (перемешивают в течение 15 мин), затем гидроксидом натрия (1,50 мл, 15% водн.) (15 мин) и водой (4,80 мл) (30 мин). Суспензию фильтруют и концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают преп-ВЭЖХ (основные условия) с получением (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метан-d2-амина (0,80 г, 4,56 ммоль, 51,6% выход, 96,4% чистота) в виде красного масла.
1H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ=6,82-6,76 (м, 1H), 6,59 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,59 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,23 (т, J=8,8 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение В-8
К раствору 5-фторбензофуран-4-карбонитрила (100 мг, 620 мкмоль, 1,00 экв.)в метаноле-б4 (1,00 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (135 мг, 620 мкмоль, 143 мкл, 1,00 экв.) и палладий на угле (100 мг, 10,0% масс, 0,09 экв.). Смесь перемешивают при 35°С в течение 12 ч в атмосфере газообразного дейтерия (15 футов/кв.дюйм). Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением трет-бутил ((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил-2,3-d2)метил-d2)карбамата (45,0 мг, 166 мкмоль, 26,7% выход) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=6,82-6,76 (м, 1H), 6,62 (дд, J=3,6, 8,4 Гц, 1H), 4,86 (шс, 1H), 4,57 (шд, J=10,0 Гц, 1H), 3,27 (шд, J=6,8 Гц, 1H), 1,46-1,41 (с, 9Н).
К раствору трет-бутил ((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил-2,3-d2)метил-d2)карбамата (40,0 мг, 147 мкмоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (2,00 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (109 мкл, 1,47 ммоль, 10,0 экв.). Смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. и затем концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток добавляют к насыщенному бикарбонату натрия (2,00 мл) и пе- 32 043605 ремешивают в течение 5 мин. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2,00 млх3). Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (2,00 млх3), сушат с безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением дидейтерио-(2,3-дидейтерио-5фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метанамина (25,0 мг, неочищенный) в виде белого твердого вещества, которое применяют без дальнейшей очистки.
Промежуточное соединение В-9
К раствору 5-фтор-1,3-бензодиоксола (500 мг, 3,57 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (5,00 мл) добавляют nBuLi (2,50М, 1,57 мл, 1,10 экв.) по каплям при -78°С. Смесь перемешивают при -78°С в течение 15 мин, затем по каплям добавляют ДМФ (235 мг, 3,21 ммоль, 247 мкл, 0,90 экв.) и продолжают перемешивать при -78°С в течение 0,5 ч. Смесь выливают в насыщенный водный раствор хлорида аммония (5,00 мл) и перемешивают в течение 15 мин.
Водную фазу экстрагируют этилацетатом (6,00 млх2). Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (6,00 млх3), сушат с безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 5-фтор-1,3-бензодиоксол-4-карбальдегида (370 мг, 2,20 ммоль, 61,7% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=10,07 (с, 1H), 7,12 (дд, J=4,4, 8,4 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=8,8, 11,6 Гц, 1H), 6,17 (с,2Н).
К раствору 5-фтор-1,3-бензодиоксол-4-карбальдегида (200 мг, 1,19 ммоль, 1,00 экв.) в этиловом спирте (6,00 мл) добавляют гидроксиламин-гидрохлорид (248 мг, 3,57 ммоль, 3,00 экв.) и триэтиламин (827 мкл, 5,95 ммоль, 5,00 экв.). Смесь перемешивают при 15°С в течение 0,5 с и смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растирают с водой (3,00 млх2) и фильтруют, фильтровальную лепешку собирают и сушат при пониженном давлении с получением оксима 5-фтор-1,3бензодиоксол-4-карбальдегида (200 мг, 1,09 ммоль, 91,8% выход) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,68 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 6,91 (шдд, J=4,0, 8,4 Гц, 1H), 6,77-6,65 (м, 1H), 6,12 (с, 2Н).
К раствору оксима 5-фтор-1,3-бензодиоксол-4-карбальдегида (280 мг, 2,07 ммоль, 1,00 экв.) в метиловом спирте (3,00 мл) добавляют Pd/C (2,07 ммоль, 10% чистота, 1,00 экв.) и ди-трет-бутилдикарбонат (906 мг, 4,15 ммоль, 953 мкл, 2,00 экв.). Смесь перемешивают при 25°С в течение 12 ч в атмосфере водорода (15 футов/кв.дюйм). Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=1/0-2/1) с получением трет-бутил К-[(5-фтор-1,3-бензодиоксол-4-ил)метил]карбамата (350 мг, 1,71 ммоль, 82,3% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС [М-55]: 214,1.
К раствору трет-бутил ((5-фторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)карбамата (85,0 мг, 316 мкмоль, 1,00 экв.) в ДХМ (1,00 мл) добавляют ТФК (0,30 мл). Смесь перемешивают при 25°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь нейтрализуют насыщенным водн. карбонатом калия (5,00 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Водную фазу экстрагируют ДХМ (5,00 млх2). Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (5,00 млх2), сушат с безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением (5-фторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метанамина (45,0 мг, 266 мкмоль, 84,3% выход) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=6,63 (дд, J=4,4, 8,4 Гц, 1H), 6,52 (дд, J=8,4, 10,4 Гц, 1H), 6,00 (с, 2Н), 3,89 (с, 2Н).
Промежуточное соединение С-1
Вг
Типичное промежуточное соединение С, промежуточное соединение С-1, может применяться для синтеза соединений формулы I, где Z является О, n равен единице, X является C(R5)2,------является одинарной связью и один R3 является фтором. Смесь этил 8-бром-5-хлоримидазо[1,2-с]пиримидин-2карбоксилата (380 мг, 1,25 ммоль, 1,00 экв.), (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метанамина (250,34 мг, 1,50 ммоль, 1,20 экв.), ДИЭА (322 мг, 2,50 ммоль, 434 мкл, 2,00 экв.) в ДМФ (3,00 мл) продувают азотом и перемешивают при 85°С в течение 0,5 ч. К этой смеси добавляют воду (10,0 мл) и этилацетат (8,00 мл). Двухфазную смесь фильтруют для удаления твердой примеси, и органический слой концентрируют в вакууме с получением этил 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2- 33 043605
с]пиримидин-2-карбоксилата (443 мг, 1,02 ммоль, 81,5% выход) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^) δ=8,87 (с, 1H), 8,50 (т, J=4,8 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 6,93 (т, J=9,6 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,65 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 4,52 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 4,32 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,25 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 1,32 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение С-2
Вг
Второе типичное промежуточное соединение С, промежуточное соединение С-2, может применяться для синтеза соединений формулы I, где Z является О, n равен единице, X является CR5,------является двойной связью и один R3 является фтором. Смесь 8-бром-5-хлоримидазо[1,2-с]пиримидин-2карбоксилата (160 мг, 525 мкмоль, 1,00 экв.), (5-фторбензофуран-4-ил)метанамина (116 мг, 630 мкмоль, 1,20 экв.) и ДИЭА (136 мг, 1,05 ммоль, 183 мкл, 2,00 экв.) в ДМФ (2,00 мл) перемешивают при 85°С в течение 0,5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир/этилацетат, 0/1-2/1) с получением этил 8-бром-5-(((5-фторбензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (180 мг, 78,2% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 433,1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,63 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,80 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=3,6, 8,8 Гц, 1H), 7,13-7,07 (м, 1H), 7,06 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,04 (с, 2Н), 4,38 (кв, J=6,8 Гц, 2Н), 1,38 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение С-3
Вг
Третье типичное промежуточное соединение С, промежуточное соединение С-3, может применяться для синтеза соединений формулы I, где Z является О, n равен единице, X является О и------является одинарной связью. К раствору этил 8-бром-5-хлоримидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (103 мг, 328 мкмоль, 1,00 экв.), 1,3-бензодиоксол-4-илметанамина (54,6 мг, 361 мкмоль, 1,10 экв.) в ДМФ (2,00 мл) добавляют ДИЭА (42,4 мг, 328 мкмоль, 57,2 мкл, 1,00 экв.). Полученную смесь перемешивают при 85°С в течение 1 ч и затем концентрируют с получением неочищенного продукта. Остаток промывают водой (3,00 млх2) с получением этил 5-((бензо[й][1,3]диоксол-4-илметил)амино)-8-бромимидазо[1,2
с]пиримидин-2-карбоксилата (120 мг, 286,24 мкмоль, 87,2% выход) в виде коричневого твердого вещест ва. ЖХМС: [М+1]421,2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ=8,87 (с, 1H), 8,65 (шс, 1H), 7,88 (с, 1H), 6,90-6,77 (м, 3Н), 6,03 (с, 2Н), 4,66 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 4,36-4,31 (м, 2Н), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение С-4
Вг
Четвертое типичное промежуточное соединение С, промежуточное соединение С-4, может применяться для синтеза соединений формулы I, где Z является О, n равен единице, X является C(R5)2,-----является одинарной связью и один R3 является хлором.
К раствору этил 8-бром-5-хлоримидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (230 мг, 755 мкмоль, 1,00 экв.), (5-хлор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метанамина (118 мг, 642 мкмоль, 0,850 экв.) в ДМФ (2,00 мл) добавляют ДИЭА (195 мг, 1,51 ммоль, 263 мкл, 2,00 экв.), и реакционную смесь перемешивают при 85°С в течение 1 ч. Раствор концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищают преп-ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением этил 8-бром-5-(((5-хлор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (320 мг) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС: [М+3] 453,1.
- 34 043605
Промежуточное соединение С-4А
Вг
Другое промежуточное соединение С, промежуточное соединение С-4А, может применяться для синтеза соединений формулы I, где Z является О, n равен двум, X является C(R5)2 и------является одинарной связью. К раствору этил 8-бром-5-хлоримидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (250 мг, 802 мкмоль, 1,00 экв.) в ДМФ (3,00 мл) добавляют ДИПЭА (207 мг, 1,60 ммоль, 279 мкл, 2,00 экв.) и хроман5-илметанамин (170 мг, 1,04 ммоль, 1,30 экв.). Смесь перемешивают при 85°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляют водой (40 мл) и фильтруют. Твердое вещество сушат в вакууме с получением этил 8-бром-5-((хроман-5-илметил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (320 мг, 742 мкмоль, 92,5% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+1] 433,3.
Промежуточное соединение С-4В
Еще одно Промежуточное соединение С, промежуточное соединение С-4В, может применяться для синтеза соединений формулы I, где Z является S, n равен единице, X является C(R5)2,------является одинарной связью и один R3 является фтором. К раствору (5-фторбензотиофен-4-ил)метанамина (39,4 мг, 218 мкмоль, 1,40 экв.) и 8-бром-5-хлоримидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (40,0 мг, 155 мкмоль, 1,00 экв.) в ДМФ (2,00 мл) добавляют ДИЭА (60,2 мг, 466 мкмоль, 81,2 мкл, 3,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 85°С в течение 1 ч. Смесь разбавляют этилацетатом (10,0 мл), промывают солевым раствором (10,0 млх2), сушат с безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного остатка. Неочищенный продукт очищают преп-ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением 8-бром-5-((5-фторбензо[b]тиофен-4-ил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбонитрила (35,0 мг, 87,0 мкмоль, 56,0% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 404,0.
Промежуточное соединение С-5
Пятое типичное промежуточное соединение С, промежуточное соединение С-5, может применяться для синтеза соединений формулы I, где Z является О, n равен единице, X является C(R5)2, является одинарной связью и один R3 является фтором. Смесь этил 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилат (160 мг, 367 мкмоль, 1 экв.) и гидроксид натрия (1М, 1,10 мл, 3 экв.) в метаноле (3,30 мл) перемешивают при 55°С в течение 0,5 ч в атмосфере азота. Смесь концентрируют в вакууме, и остаток разбавляют водой (1,00 мл). рН доводят до рН 2 с HCl (1М), и твердое вещество собирают фильтрацией. Полученное твердое вещество сушат при пониженном давлении с получением 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбоновой кислоты (124 мг, 304 мкмоль, 82,8% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+1] 408,8.
Смесь 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбоновой кислоты (124 мг, 304 мкмоль, 1,00 экв.), хлорида аммония (48,8 мг, 913 мкмоль, 3,00 экв.), ГАТУ (173 мг, 1,50 экв.), ДИЭА (314 мг, 2,44 ммоль, 424 мкл, 8 экв.) в ДМФ (1,00 мл) перемешивают при 30°С в течение 1 ч в атмосфере азота. Затем смесь концентрируют в вакууме. К неочищенному продукту добавляют воду (1,00 мл), и полученное твердое вещество собирают фильтрацией. Твердое вещество сушат при пониженном давлении с получением 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксамида (100 мг) в виде белого твердого вещества, которое применяют без дальнейшей очистки.
- 35 043605
К смеси 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбоксамида (100 мг, 246 мкмоль, 1,00 экв.), ТЭА (484 мг, 4,79 ммоль, 666 мкл, 19,4 экв.) в ТГФ (2,00 мл) добавляют ТФКА (302 мг, 1,44 ммоль, 200 мкл, 5,84 экв.) при 0°С. Затем смесь перемешивают при 030°С в течение 40 мин в атмосфере азота. Смесь концентрируют с получением неочищенного остатка, который очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир/этилацетат, 5/1-0/1) с получением 8бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (100 мг, 245 мкмоль, 99,7% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+1] 387,8.
Альтернативно, промежуточное соединение С-5 может быть получено следующим образом:
К раствору 8-бром-5-хлоримидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (3,00 г, 11,7 ммоль, 1,00 экв.) и (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метанамина (2,14 г, 12,8 ммоль, 1,10 экв.) в ДМФ (30,0 мл) добавляют ДИЭА (3,01 г, 23,3 ммоль, 4,06 мл, 2,00 экв.). Полученную смесь перемешивают при 85°С в течение 1 ч, охлаждают до кт и выливают в воду (100 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (50,0 млх3). Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (50,0 млх2), сушат с безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10/1-1/1) с получением 8-бром-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (4,00 г, 10,3 ммоль, 88,4% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 390,1.
Промежуточное соединение С-6
Шестое промежуточное соединение С, промежуточное соединение С-6, может применяться для синтеза соединений формулы I, где Z является О, n равен единице, X является C(R5)2,------является одинарной связью и один R3 является фтором. Смесь этил 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (204 мг, 460 мкмоль, 1,00 экв.), ди-третбутилдикарбоната (201 мг, 919 мкмоль, 2,00 экв.), 4-(диметиламино)пиридина (561 мкг, 4,60 мкмоль, 0,01 экв.) в тетрагидрофуране (2,00 мл) продувают азотом и затем перемешивают при 25°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Смесь разбавляют водой (3,00 мл) и экстрагируют этилацетатом (2,00 млх3). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (2,00 млх3), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищают преп-ТСХ (SiO2, петролейный эфир/этилацетат, 3/1) с получением этил 8-бром-5((трет-бутоксикарбонил)((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбоксилата (160 мг, 198 мкмоль, 43,0% выход, 66,2% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 537,2.
1H ЯМР (400 МГц, CDCls) δ=8,11 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 6,67-6,61 (м, 1H), 6,59-6,54 (м, 1H), 5,08 (с, 2Н), 4,58 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 4,47 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 3,32 (шт, J=8,8 Гц, 2Н), 1,43 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,36 (с, 9Н).
Промежуточное соединение С-7
Седьмое типичное промежуточное соединение С, промежуточное соединение С-7, может применяться для синтеза соединений формулы I, где Z является О, n равен единице, X является C(R5)2, является одинарной связью, один R3 является фтором и R1 является гетероарилом, который может быть
- 36 043605 дополнительно замещен одним или более R4. К раствору трет-бутил (8-бром-2-цианоимидазо[1,2с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (500 мг, 1,01 ммоль, 1,00 экв.), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (295 мг, 1,52 ммоль, 1,50 экв.) и бикарбоната натрия (170 мг, 2,03 ммоль, 2,00 экв.) в смеси диоксана (4,00 мл) и воды (0,80 мл) добавляют Pd(dppf)Cl2 (80,0 мг, 109 мкмоль, 0,01 экв.). Смесь продувают азотом и перемешивают при 105°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до кт и фильтруют через слой Целита. Фильтрат концентрируют с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, дихлорметан/метанол=10/1) с получением трет-бутил (2-циано-8-(1H-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (120 мг, 230 мкмоль, 22,7% выход, 91% чистота) в виде жел того твердого вещества.
Промежуточное соединение С-8
Восьмое типичное промежуточное соединение С, промежуточное соединение С-8, может применяться для синтеза соединений формулы I, где Z является О, n равен единице, X является C(R5)2, является одинарной связью, один R3 является фтором и R1 является гетероарилом, который замещен двумя R4 группами, одна из которых служит в качестве промежуточного соединения для создания различных R4 групп, например, L-N(R5)2. К раствору 5-бром-6-метилпиридин-2-карбальдегида (300 мг, 1,50 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (10,0 мл) добавляют TsOH-H2O (28,5 мг, 150 мкмоль, 0,10 экв.) и этиленгликоль (186 мг, 3,00 ммоль, 168 мкл, 2,00 экв.). Смесь перемешивают при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением соединения 3-бром-6-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-метилпиридина (260 мг, 1,07 ммоль, 71,0% выход) в виде желтого масла.
К раствору 3-бром-6-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-метилпиридина (0,30 г, 1,23 ммоль, 1,00 экв.) в Et2O (15,0 мл) добавляют n-BuLi (2,50М, 737 мкл, 1,50 экв.) по каплям при -78°С. Смесь перемешивают при 78°С в течение 30 мин, затем добавляют 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (457 мг, 2,46 ммоль, 501 мкл, 2,00 экв.). Смесь перемешивают при -78°С в течение еще часа. Реакционную смесь гасят водой (2,00 мл), и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (30,0 млх2). Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением [6-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-метил-3пиридил]бороновой кислоты (160 мг, 766 мкмоль, 62,3% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС [М+1]: 209,9.
Смесь 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (0,20 г, 515 мкмоль, 1,00 экв.), [6-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-метил-3-пиридил]бороновой кислоты (162 мг, 773 мкмоль, 1,50 экв.), бикарбоната натрия (130 мг, 1,55 ммоль, 3,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (56,6 мг, 77,3 мкмоль, 0,15 экв.) в воде (0,60 мл) и диоксане (1,80 мл) продувают азотом, и полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, дихлорметан:метанол=20:1) с получением 8-(6-(1,3-диоксолан-2ил)-2-метилпиридин-3-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбонитрила (150 мг, 317 мкмоль, 61,6% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС [М+1]: 473,3.
К раствору 8-(6-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-метилпиридин-3-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (120 мг, 254 мкмоль, 1,00 экв.) в ДМСО (3,00 мл) и воде (0,30 мл) добавляют хлорид лития (53,8 мг, 1,27 ммоль, 5,00 экв.), и смесь перемешивают при 130°С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до кт и разбавляют водой (15,0 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (20,0 млх3), и объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (20,0 млх2), сушат с безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 5-(((5-фтор2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(6-формил-2-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбонитрила (100 мг, 233 мкмоль, 91,9% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХ-МС [М+1]: 429,1.
- 37 043605
Промежуточное соединение С-9
2-(1,3-диоксолан-2-ил)-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2155 мкмоль, 1,00 экв.), 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4раствору ил)пиридина (45,0 мг, ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (60,0 мг, 155 мкмоль, 1,00 экв.) в диоксане (1,00 мл) и воде (0,30 мл) добавляют Pd(dppf)Cl2 (11,3 мг, 15,5 мкмоль, 0,10 экв.) и бикарбонат натрия (26,0 мг, 309 мкмоль, 2,00 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 100°С в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме с получением неочищенного остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=0/1) с получением 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(6формил-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (32,0 мг, 67,7 мкмоль, 43,8% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 473,2.
Промежуточное соединение С-10
Смесь (4-формил-2-метилфенил)бороновой кислоты (80,0 мг, 488 мкмоль, 1,50 экв.), 8-бром-5-(((5фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (126 мг, 325 мкмоль, 1,00 экв.), бикарбоната натрия (54,7 мг, 651 мкмоль, 2,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (23,8 мг, 32,5 моль, 0,10 экв.) в диоксане (1,00 мл) и воде (0,30 мл) продувают азотом 3 раза и затем перемешивают при 100°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют водой (10,0 мл) и экстрагируют этилацетатом (10,0 млх3). Объединенный органический слой промывают солевым раствором (20,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (дихлорметан/метанол=10/1) с получением 5-(((5-фтор2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(4-формил-2-метилфенил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (74 мг, неочищенный) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,04 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,55 (т, J=4,8 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,827,77 (м, 2Н), 7,54 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,01-6,90 (м, 1H), 6,71 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,73 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 4,55 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,38-3,32 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н).
Промежуточное соединение С-11
К раствору (5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метан-d2-амина (50,0 мг, 284 мкмоль, 1,00 экв.), 8бром-5-хлоримидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (73,1 мг, 284 мкмоль, 1,00 экв.) в ДМФ (1,00 мл) добавляют ДИЭА (110 мг, 851 мкмоль, 148 мкл, 3,00 экв.). Смесь перемешивают при 85°С в течение 1 ч.
Реакционную смесь разбавляют водой (1,00 мл) и экстрагируют этилацетатом (1,00 млх3). Объединенный органический слой промывают солевым раствором (3,00 млх2), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 8-бром-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил-d2)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (20,0 мг, неочищенный) в виде белого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 390,0.
- 38 043605
Промежуточное соединение С-12 сно
Смесь (3-фтор-4-формилфенил)бороновой кислоты (80,0 мг, 476 мкмоль, 1,50 экв.), 8-бром-5-(((5фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (123 мг, 318 мкмоль, 1,00 экв.), бикарбоната натрия (53,4 мг, 635 мкмоль, 2,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (23,2 мг, 31,8 мкмоль, 0,10 экв.) в диоксане (1,00 мл) и воде (0,30 мл) продувают азотом и затем перемешивают при 100°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют водой (10,0 мл) и экстрагируют этилацетатом (10,0 млх3). Объединенный органический слой промывают солевым раствором (20,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают преп-ТСХ (дихлорметан/метанол=10/1) с получением 5-[(5-фтор2,3-дигидробензофуран-4-ил)метиламино]-8-(3-фтор-4-формилфенил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (87,0 мг, неочищенный) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=10,24 (с, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,81 (т, J=5,2 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,228,16 (м, 2Н), 7,95-7,91 (м, 1H), 6,99-6,93 (м, 1H), 6,72 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,77 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,36-3,33 (м, 2Н).
Промежуточное соединение С-13 сно
Смесь 5 -формил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (100 мг, 388 мкмоль, 1,00 экв.), 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбонитрила (31,7 мг, 81,7 мкмоль, 0,21 экв.), Pd(dppf)Cl2 (28,5 мг, 38,9 мкмоль, 0,10 экв.) и бикарбоната натрия (98,0 мг, 1,17 ммоль, 3,00 экв.) в диоксане (1,50 мл) и воде (0,30 мл) продувают азотом и затем перемешивают при 95°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением 2-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-8-ил)-5-формилбензамида (70 мг, 31,5% выход, 80% чистота) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 457,2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=10,09 (с, 1H), 8,92 (с, 1H), 8,60 (шс, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,03 (шд, J=8,4 Гц, 1H), 7,93 (шс, 1H), 7,88-7,77 (м, 2Н), 7,38 (шс, 1H), 6,95 (шт, J=9,2 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=3,6, 8,4 Гц, 1H), 4,72 (шс, 2Н), 4,55 (шт, J=8,8 Гц, 2Н), 3,53-3,48 (м, 2Н).
К раствору 2-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-8-ил)-5-формилбензамида (70,0 мг, 123 мкмоль, 1,00 экв.) в ТГФ (1,00 мл) добавляют ТЭА (248 мг, 2,45 ммоль, 341 мкл, 20,0 экв.), затем ТФУК (258 мг, 1,23 ммоль, 171 мкл, 10 экв.) по каплям при 0°С. Смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют дихлорметаном (6 мл), и объединенный органический слой промывают солевым раствором (3 млх2), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (этилацетат) с получением 8-(2-циано4-формилфенил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидине-2карбонитрила (30,0 мг, 50,2% выход, 90,0% чистота) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=10,09 (с, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,86 (шс, 1H), 8,50 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,26 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,96 (т, J=9,6 Гц, 1H), 6,72 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,77 (шс, 2Н), 4,55 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,39-3,35 (м, 2Н).
- 39 043605
Промежуточное соединение С-14
К раствору 1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этанона (41,2 мг, 167 мкмоль, 1,30 экв.) и 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (50,0 мг, 129 мкмоль, 1,00 экв.) в диоксане (1,00 мл) и воде (0,20 мл) добавляют Pd(dppf)Cl2 (9,42 мг, 12,9 мкмоль, 0,10 экв.) и бикарбонат натрия (21,6 мг, 258 мкмоль, 2,00 экв.). Смесь продувают азотом и затем перемешивают при 100°С в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением 8-(4ацетилфенил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (30,0 мг, 54,5% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 428,0.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,96 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,19 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 8,02 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,93 (т, J=9,2 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,6, 8,4 Гц, 1H), 4,74 (с, 2Н), 4,53 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 3,31-3,28 (м, 2Н), 2,60 (с, 3Н).
Промежуточное соединение С-15 сно
Смесь 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (50,0 мг, 129 мкмоль, 1,00 экв.), (4-формил-3-метилфенил)бороновой кислоты (31,7 мг, 193 мкмоль, 1,50 экв.), бикарбоната натрия (21,6 мг, 258 мкмоль, 2,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (10,5 мг, 12,9 мкмоль, 0,10 экв.) и в диоксане (1 мл) и воде (0,30 мл) продувают азотом и затем перемешивают при 95°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (10,0 мл) и экстрагируют этилацетатом (10,0 млх3). Объединенный органический слой промывают солевым раствором (20,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением 5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(4-формил-3-метилфенил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (25,0 мг, 58,5 мкмоль, 45,4% выход) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=10,25 (с, 1H), 8,96 (с, 1H), 8,69 (шт, J=4,8 Гц, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,12 (дд, J=1,2, 8,4 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,96 (т, J=9,2 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=4,0, 8,4 Гц, 1H), 4,76 (шд, J=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,31-3,29 (м, 2Н), 2,70 (с, 3Н).
Промежуточное соединение С-16 сно
Смесь этил 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбоксилата (3,00 г, 6,89 ммоль, 1,00 экв.), 2-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-метил-фенил]4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (2,60 г, 8,96 ммоль, 1,3 экв..), NaHCO3 (1,74 г, 20,7 ммоль, 3,00 экв.), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (338 мг, 414 мкмоль, 0,06 экв.) в диоксане (35,0 мл) и Н2О (7,00 мл) продувают
- 40 043605
N2 и затем перемешивают при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, дихлорметан/метиловый спирт=100/1-30/1) с получением этил 8-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-метилфенил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (1,70 г, 3,28 ммоль, 47,6% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 519,2.
К раствору этил 8-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-метилфенил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (1,60 г, 3,09 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (16,0 мл) добавляют NaOH (1M в воде, 9,28 мл, 3,01 экв.) до доведения раствора до рН >12. Смесь перемешивают при 50°С в течение 2 ч и затем подкисляют до рН 6 1М HCl. Полученный осадок фильтруют и сушат в вакууме с получением неочищенного продукта 8-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-метилфенил)-5-(((5фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоновой кислоты (1,55 г). ЖХМС [М+1]: 491,0.
К раствору 8-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-метилфенил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоновой кислоты (1,53 г, 3,12 ммоль, 1,00 экв.) и хлорида аммония (536 мг, 10,0 ммоль, 3,21 экв.) в ДМФ (15 мл) добавляют ГАТУ (1,77 г, 4,67 ммоль, 1,50 экв.) и ДИЭА (1,21 г, 9,35 ммоль, 1,63 мл, 3,00 экв.). Смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч и затем разбавляют водой (20,0 мл). Суспензию фильтруют, и твердое вещество сушат при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт разбавляют водой (60,0 мл) и экстрагируют этилацетатом (60,0 млх2). Объединенный органический слой промывают солевым раствором (80,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением 8-(4(1,3-диоксолан-2-ил)-2-метилфенил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбоксамида (1,1 г, неочищенный) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 490,3.
К раствору 8-(4-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-метилфенил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксамида (500 мг, 1,02 ммоль, 1,00 экв.) и триэтиламина (2,07 г, 20,4 ммоль, 2,84 мл, 20,0 экв.) в ТГФ (2,00 мл) добавляют по каплям ТФУК (1,82 г, 8,68 ммоль, 1,21 мл, 8,50 экв.) при 0°С. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 ч и затем концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=5/1-1/1) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растирают с метанолом (5,00 мл), и твердое вещество собирают фильтрацией с получением 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(4-формил-2метилфенил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (740 мг, 1,73 ммоль, 84,8% выход) в виде светло желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=10,04 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,55 (т, J=4,8 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,55 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,03-6,88 (м, 1H), 6,72 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,73 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т,
J=8,8 Гц, 2Н), 3,30-3,28 (м, 2Н), 2,27 (с, 3Н).
Промежуточное соединение С-17
К раствору 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбонитрила (300 мг, 773 мкмоль, 1,00 экв.) и трибутил(1-этоксивинил)станнана (279 мг, 773 мкмоль, 261 мкл, 1,00 экв.) в диоксане (5,00 мл) добавляют Pd(PPh3)2Cl2 (54,2 мг, 77,3 мкмоль, 0,10 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч под азотом. Реакцию гасят насыщенным водным фторидом калия (20,0 мл) и экстрагируют этилацетатом (20,0 млх2). Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (20,0 млх2), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=10/1-3/1) с получением 8-(1-этоксивинил)-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил (100 мг, 264 мкмоль, 34,1% выход) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ=8,21 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 6,87-6,80 (м, 1H), 6,66 (дд, J=4,0, 8,4 Гц, 1H), 5,80 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,55 (шт, J=5,6 Гц, 1H), 4,81 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 4,63 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 4,59 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,03-3,95 (м, 2Н), 3,41 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 1,44 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
К раствору 8-(1-этоксивинил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2- 41 043605
с]пиримидин-2-карбонитрила (100 мг, 264 мкмоль, 1,00 экв.) в ДХМ (1,00 мл) добавляют ТФК (1,00 мл).
Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом с получением 8-ацетил-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбонитрила (90,0 мг, 256 мкмоль, 97,2% выход) в виде коричневого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=9,16 (шс, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,44 (с, 2Н), 6,98-6,91 (м, 1H), 6,71 (дд, J=4,4, 8,8 Гц, 1H), 4,78 (с, 2Н), 4,54 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,28 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 2,72 (с, 3Н).
К раствору 8-ацетил-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбонитрила (50,0 мг, 142 мкмоль, 1,00 экв.) в ТГФ (2,00 мл) добавляют ди-третбутилдикарбонат (62,1 мг, 285 мкмоль, 2,00 экв.) и ДМАП (1,74 мг, 14,2 мкмоль, 0,10 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=3/1) с получением третбутил (8-ацетил-2-цианоимидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)карбамата (40,0 мг, 88,6 мкмоль, 62,3% выход) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,87 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 6,83-6,77 (м, 1H), 6,64 (дд, J=3,6, 8,4 Гц, 1H), 5,09 (с, 2Н), 4,54 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,30-3,25 (м, 2Н), 2,86 (с, 3Н), 1,33 (с, 9Н).
Раствор трет-бутил (8-ацетил-2-цианоимидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (30,0 мг, 66,5 мкмоль, 1,00 экв.) в ДМФ-ДМА (209 мг, 1,76 ммоль, 233 мкл, 26,5 экв.) перемешивают при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением трет-бутил (E)-(2-циано-8-(3-(диметиламино)акрилоил)имидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил)((5фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (20,0 мг, 39,5 мкмоль, 59,4% выход) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,71 (с, 1H), 8,01 (шд, J=12,8 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 6,76 (шд, J=12,0 Гц, 1H), 6,70-6,63 (м, 1H), 6,56 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 5,12 (с, 2Н), 4,56 (т, J=8,8 Гц, 3Н), 3,28 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,06 (с, 3Н), 1,38 (с, 9Н).
Промежуточное соединение С-18
К раствору дидейтерио-(2,3-дидейтерио-5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метанамина (31,9 мг, 186 мкмоль, 1,20 экв.) и 8-бром-5-хлоримидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (40,0 мг, 155 мкмоль, 1,00 экв.) в ДМФ (1,00 мл) добавляют ДИЭА (108 мкл, 621 мкмоль, 4,00 экв.) и смесь перемешивают при 85°С в течение 0,5 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который выливают в воду (3,00 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3,00 млх3). Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (3,00 млх2), сушат с безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 8бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил-2,3^2)метил^2)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (25,0 мг, 63,7 мкмоль, 41,0% выход) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,30 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 6,83-6,76 (м, 1H), 6,64 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,59 (шд, J=10,0 Гц, 1H), 3,33 (шд, J=8,4 Гц, 1H).
Промежуточное соединение С-19
Вг
К раствору 8-бром-5-хлоримидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (40,0 мг, 155 мкмоль, 1,00 экв.) и (5-фторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метанамина (31,5 мг, 186 мкмоль, 1,20 экв.) в ДМФ (0,50 мл) добавляют ДИЭА (54,1 мкл, 310 мкмоль, 2,00 экв.). Смесь перемешивают при 85°С в течение 0,5 ч в атмосфере азота. Смесь выливают в воду (3,00 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3,00 млх 2). Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (3,00 мл х 2), сушат с безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 8-бром-5-(((5-фторбензо[d][1,3]диоксол-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (50,0 мг, 128 мкмоль, 82,5% выход) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,92 (с, 1H), 8,567 (шс, 1H), 7,95 (с, 1H), 6,88 (дд, J=4,4, 8,4 Гц, 1H),
- 42 043605
6,69 (дд, J=8,8, 10,4 Гц, 1H), 6,04 (с, 2Н), 4,67 (шд, J=2,0 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение D-1
Типичное промежуточное соединение D, промежуточное соединение D-1, может применяться для синтеза соединений формулы I, где R1 является дизамещенным гетероарилом. Смесь 3-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (370 мг, 1,78 ммоль, 1,00 экв.), 2-йодпропана (907 мг, 5,33 ммоль, 533 мкл, 3,00 же.) и карбоната цезия (2,32 г, 7,11 ммоль, 4,00 экв.) в ацетонитриле (7,00 мл) продувают азотом и затем перемешивают при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир/этилацетат, 1/0-3/1) с получением смеси 1-изопропил-3-метил-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразола (170 мг, 34,4% выход, 90,0% чистота) и 1изопропил-5-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразола (170 мг, 34,4% выход, 90,0% чистота) в виде светло-желтого масла. ЖХМС [М+1]: 251,4.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,73 (с, 0,6Н), 7,65 (с, 1H), 4,50-4,36 (м, 2Н), 2,45 (с, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 1,50-1,44 (м, 12Н), 1,31 (с, 22Н).
Промежуточное соединение D-2 'о
Второе типичное промежуточное соединение D, промежуточное соединение D-2, может применяться для синтеза соединений формулы I, где R1 является гетероарилом, замещенным двумя заместителями R4. Смесь 5-бром-2-метокси-4-метилпиридина (350 мг, 1,73 ммоль, 1,00 экв.), бис(пинаколато)диборона (2,20 г, 8,66 ммоль, 5,00 экв.), ацетата калия (527 мг, 5,37 ммоль, 3,10 экв.), Pd(dppf)Cl2 (127 мг, 173 мкмоль, 0,10 экв.) в диоксане (5,00 мл) продувают азотом и перемешивают при 90°С в течение 3 ч. Остаток разбавляют этилацетатом (3,00 мл) и экстрагируют этилацетатом (2,00 млх3). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (2,00 млх3), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир/этилацетат, 100/1-20/1) с получением 2-метокси-4метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (150 мг, 546 мкмоль, 31,5% выход, 90,6% чистота) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,47 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 3,93 (с, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 1,33 (с, 12Н).
Промежуточное соединение D-3
Третье типичное промежуточное соединение D, промежуточное соединение D-3, может применяться для синтеза соединений формулы I или формулы II, где R1 является гетероарилом, замещенным двумя заместителями R4. Смесь циклопропанкарбоксамидина-HCl (5,00 г, 59,4 ммоль, 1,00 экв.), этил 3оксобутаноата (7,74 г, 59,4 ммоль, 7,51 мл, 1,00 экв.), этоксида натрия (8,09 г, 119 ммоль, 2,00 экв.) в этаноле (500 мл) продувают азотом и затем перемешивают при 25°С в течение 12 ч. Остаток растворяют в воде (25,0 мл) и рН доводят до ~4 добавлением HCl (1М). После охлаждения до 5°С, твердое вещество собирают и сушат при пониженном давлении с получением 2-циклопропил-6-метилпиримидин-4-ола (4,00 г, 26,6 ммоль, 44,8% выход, 100% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+1]: 151,3.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=12,45 (с, 1H), 5,93 (с, 1H), 2,07 (с, 3Н), 1,90-1,85 (м, 1H), 1,00-0,97 (м, 4Н).
Смесь 2-циклопропил-6-метилпиримидин-4-ола (4,00 г, 26,6 ммоль, 1,00 экв.), брома (4,34 г, 27,2 ммоль, 1,40 мл, 1,00 экв.), гидроксида калия (1,49 г, 26,6 ммоль, 1,00 экв.) в воде (32,6 мл) перемешивают при 25°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Твердое вещество фильтруют с получением 5-бром-2циклопропил-6-метилпиримидин-4-ола (2,76 г, 9,31 ммоль, 35,0% выход, 77,3% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+3]: 231,0.
- 43 043605
В смесь 5-бром-2-циклопропил-6-метилпиримидин-4-ола (2,50 г, 8,44 ммоль, 1,00 экв.) и диметилформамида (1,54 г, 21,1 ммоль, 1,62 мл, 2,50 экв.) в толуоле (36,9 мл) добавляют по каплям раствор оксихлорида фосфора (1,57 г, 10,2 ммоль, 951 мкл, 1,21 экв.) в толуоле (9,20 мл) при 0°С. Смесь затем перемешивают при 25°С в течение 3 ч в атмосфере азота. Смесь выливают в карбонат натрия (1,00М, 55,2 мл) и экстрагируют этилацетатом (10,0 млхЗ). Объединенную органическую фазу концентрируют с получением соединения 5-бром-4-хлор-2-циклопропил-6-метилпиримидина (2,31 г, 4,51 ммоль, 53,5% выход, 48,4% чистота) в виде желтого масла. ЖХ-МС [М+3]: 249,1.
Смесь 5-бром-4-хлор-2-циклопропил-6-метилпиримидина (2,31 г, 9,33 ммоль, 1,00 экв.), 4метилбензолсульфоногидразида (5,91 г, 31,7 ммоль, 3,40 экв.) в хлороформе (4,30 мл) перемешивают при 90°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Твердое вещество фильтруют и промывают дихлорметаном (20,0 мл) с получением Х'-(5-бром-2-циклопропил-6-метилпиримидин-4-ил)-4-метилбензолсульфоногидразида (1,60 г, 4,02 ммоль, 43,1% выход, 99,8% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+3]: 399,2.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) 5=10,08 (шс, 1Н), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 2,44 (шс, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,05-1,83 (м, 1Н), 1,05-0,90 (м, 2Н), 0,87-0,75 (м, 2Н).
Смесь Х'-(5-бром-2-циклопропил-6-метилпиримидин-4-ил)-4-метилбензолсульфоногидразида (1,60 г, 4,02 ммоль, 1,00 экв.) и водного карбоната натрия (0,57М, 90,6 мл, 12,8 экв.) перемешивают при 90°С в течение 1 ч в атмосфере азота. Смесь разбавляют этилацетатом (50,0 мл) и органическую фазу отделяют и концентрируют с получением 5-бром-2-циклопропил-4-метилпиримидина (620 мг, 2,59 ммоль, 64,6% выход, 89,2% чистота) в виде коричневого масла. ЖХ-МС [М+1]: 213,2.
*Н ЯМР (400 МГц, CDC13) 5=8,49 (с, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 2,25-2,08 (м, 1Н), 1,19-0,99 (м, 4Н).
Смесь 5-бром-2-циклопропил-4-метилпиримидина (580 мг, 2,43 ммоль, 1,00 экв.), 4,4,5,5тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (863 мг, 3,40 ммоль, 1,40 экв.), ацетата калия (715 мг, 7,28 ммоль, 3,00 экв.), и Pd(dppf)Cl2 (88,8 мг, 121 мкмоль, 0,05 экв.) в диоксане (5,00 мл) продувают азотом и затем перемешивают при 90°С в течение 4 ч в атмосфере азота. Остаток разбавляют водой (3,00 мл) и экстрагируют этилацетатом (2,00 млхЗ). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (2,00 млхЗ), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир/этилацетат, 100/1-10/1) с получением 2-циклопропил4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (1,00 г, 1,92 ммоль, 79,2% выход, 50,0% чистота) в виде желтого масла.
*Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5=8,73 (с, 1Н), 2,62 (с, ЗН), 2,27-2,14 (м, 1Н), 1,34 (с, 12Н), 1,18-1,13 (м, 2Н), 1,07-1,01 (м, 2Н).
Промежуточное соединение D-4
Четвертое типичное промежуточное соединение D, промежуточное соединение D-4, может применяться для синтеза соединений формулы I, где R1 является гетероарилом, замещенным двумя заместителями R4. Смесь натрия (111 мг, 4,82 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (772 мг, 24,1 ммоль, 975 мкл, 5,00 экв.) перемешивают при 25 °C в течение 0,5 ч. К этому раствору добавляют 5-бром-2-хлор-4-метилпиримидин (1,00 г, 4,82 ммоль, 1,00 экв.) и смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч. Реакцию гасят добавлением воды (5 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (10,0 млхЗ), и объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (10,0 млхЗ), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 5-бром-2-метокси-4-метилпиримидина (500 мг, 2,46 ммоль, 51,1% выход) в виде красного масла. ЖХМС: [М+1] 203,1.
К раствору 5-бром-2-метокси-4-метилпиримидина (500 мг, 2,46 ммоль, 1,00 экв.), 4,4,5,5тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (813 мг, 3,20 ммоль, 1,30 экв.) и ацетата калия (483 мг, 4,93 ммоль, 2,00 экв.) в диоксане (5,00 мл) добавляют Pd(dppf)Cl2 (180 мг, 246 мкмоль, 0,10 экв.) под азотом. Полученную смесь перемешивают при 105°С в течение 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир/этилацетат, 1/0-1:1) с получением 2-метокси-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил1, 3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (150 мг, 539 мкмоль, 21,9% выход, 90,0% чистота) в виде красного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, MeOD) 5=8,69 (с, 1Н), 4,03 (с, ЗН), 2,65 (с, ЗН), 1,38 (с, 12Н).
-44043605
Промежуточное соединение D-5
Пятое типичное промежуточное соединение D, промежуточное соединение D-5, может применяться для синтеза соединений формулы I, где R1 является гетероарилом, замещенным двумя заместителями R4. К раствору изопропанола (869 мг, 14,5 ммоль, 1,11 мл, 3,00 экв.) в ТГФ (10,0 мл) добавляют порциями NaH (578 мг, 14,5 ммоль, 60,0% чистота, 3,00 экв.) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 0,5 ч. После добавления 5-бром-2-хлор-4-метилпиримидина (1,00 г, 4,82 ммоль, 1,00 экв.) смесь перемешивают при 25°С в течение 3 ч. Смесь выливают в воду (20,00 мл) и водную фазу экстрагируют этилацетатом (20,0 млх3). Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (20,0 млх 3), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением 5-бром-2-изопропокси-4метилпиримидина (600 мг, 2,60 ммоль, 53,9% выход) в виде желтого масла.
К раствору 5-бром-2-изопропокси-4-метилпиримидина (300 мг, 1,30 ммоль, 1,00 экв.), 4,4,5,5тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (429 мг, 1,69 ммоль, 1,30 экв.) и ацетата калия (255 мг, 2,60 ммоль, 2,00 экв.) в диоксане (5,00 мл) добавляют Pd(dppf)Cl2 (95,0 мг, 130 мкмоль, 0,10 экв.). Смесь перемешивают при 105°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Смесь концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир/этилацетат, 1/1 - дихлорметан:метанол, 10/1) с получением 2-изопропокси-4метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина (60,0 мг, 216 мкмоль, 16,6% выход) в виде белого масла. ЖХМС: [М+1] 279,3.
Промежуточное соединение D-6
F A SO2Me
СрЧ NaSMe 1. м-ХПБК rjAs
Br Br ,B4
О О
Шестое типичное промежуточное соединение D, промежуточное соединение D-6, может применяться для синтеза соединений формулы I, где R1 является арилом, замещенным двумя заместителями R4. К раствору 1-бром-4-фтор-2-метилбензола (1,00 г, 5,29 ммоль, 1,00 экв.) в ДМФ (10,0 мл) добавляют NaSMe (869 мг, 5,29 ммоль, 1,00 экв.). Смесь перемешивают при 50°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50,0 мл), и органический слой промывают солевым раствором (40,0 млх3), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 1-бром-2-метил-4-метилсульфанилбензола (900 мг, неочищенный) в виде светло-желтого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ=7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 2,45 (с, 3Н), 2,35 (с, 3Н).
К раствору 1-бром-2-метил-4-метилсульфанилбензола (900 мг, 4,15 ммоль, 1,00 экв.) в ДХМ (9,00 мл) добавляют м-ХПБК (1,43 г, 8,29 ммоль, 2,00 экв.) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют ДХМ (20,0 мл), промывают насыщ. водн. карбонатом калия (20,0 млх3), солевым раствором (20,0 мл х 2), и органическую фазу концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир/этилацетат, 1/0-3/1) с получением 1-бром-2-метил-4-метилсульфонилбензола (370 мг, 1,41 ммоль, 34,0% выход, 95,0% чистота) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ=7,87 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 3,12 (с, 3Н), 2,50 (с, 3Н).
Смесь 1-бром-2-метил-4-метилсульфонилбензола (170 мг, 648 мкмоль, 1,00 экв.), ацетата калия (127 мг, 1,30 ммоль, 2,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (47,4 мг, 64,8 мкмоль, 0,100 экв.) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (247 мг, 972 мкмоль, 1,50 же.) в диоксане (3,00 мл) продувают азотом. Полученную реакционную смесь перемешивают при 105°С в течение 1 ч. Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищают преп-ТСХ (петролейный эфир/этилацетат, 5/1) с получением 4,4,5,5-тетраметил-2-(2метил-4-метилсульфонилфенил)-1,3,2-диоксаборолана (110 мг, 338 мкмоль, 52,1% выход, 90,9% чистота) в виде бесцветного масла. ЖХМС [М+1]: 296,9.
- 45 043605
Промежуточное соединение D-7
Седьмое типичное промежуточное соединение D, промежуточное соединение D-7, может применяться для синтеза соединений формулы I, где R1 является арилом, замещенным заместителем R4. К раствору 1-(4-бромфенил)этанона (1,00 г, 5,02 ммоль, 1,00 экв.), пирролидина (1,79 г, 25,1 ммоль, 2,10 мл, 5,00 экв.) в метаноле (16,0 мл) добавляют NaBH3CN (347 мг, 5,53 ммоль, 1,10 экв.). Смесь перемешивают при 20°С в течение 24 ч. К смеси добавляют воду (4,00 мл), и водную фазу экстрагируют этилацетатом (5,00 мл). Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (2,00 мл), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением 1-[1-(4-бромфенил)этил]пирролидина (1,00 г, 3,93 ммоль, 78,3% выход) в виде желтого масла.
К раствору 1-[1-(4-бромфенил)этил]пирролидина (400 мг, 1,57 ммоль, 1,00 экв.), 4,4,5,5-тетраметил2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (799 мг, 3,15 ммоль, 2,00 экв.) и ацетата калия (308 мг, 3,15 ммоль, 2,00 экв.) в диоксане (2,00 мл) добавляют Pd(dppf)Cl2 (115 мг, 157 мкмоль, 0,100 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 105°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Смесь концентрируют в вакууме с получением остатка. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир/этилацетат, 1/0-1/1) с получением 1-[1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]этил]пирролидина (110 мг) в виде красного масла.
Промежуточное соединение D-8
Восьмое типичное промежуточное соединение D, промежуточное соединение D-8, может применяться для синтеза соединений формулы I, где R1 является гетероарилом, замещенным двумя заместителями R4. К раствору н-бутиллития (2,50М, 1,80 мл, 1,00 экв.) добавляют по каплям в течение одной минуты к и-PrMgCl (2,00М, 1,12 мл, 0,500 экв.) в ТГФ (12 мл) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин, затем добавляют 5-бром-4-хлор-2-метоксипиридин (1,00 г, 4,50 ммоль, 1,00 экв.), затем смесь перемешивают при 0°С в течение 45 мин. К этому раствору добавляют 2изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (836 мг, 4,50 ммоль, 917 мкл, 1,00 экв.), и смесь перемешивают в течение еще 15 мин, затем перемешивают при 20°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасят добавлением насыщ. водн. хлорида аммония (20,0 мл) при 20°С и экстрагируют этилацетатом (20,0 млхЗ). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (10,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 4-хлор-2метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (1,00 г, 3,71 ммоль, 82,5% выход) в виде серого твердого вещества, которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Щ ЯМР (400 МГц, CDC13) 5=8,47 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 1,38 (с, 12Н).
Промежуточное соединение D-9
Девятое типичное промежуточное соединение D, промежуточное соединение D-9, может применяться для синтеза соединений формулы I, где R1 является гетероарилом, замещенным тремя заместителями R4. Смесь 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (100 мг, 450 мкмоль, 1,00 экв.), изопропилйодида (306 мг, 1,80 ммоль, 180 мкл, 4,00 экв.) и карбоната цезия (587 мг, 1,80 ммоль, 4,00 экв.) в ацетонитриле (3,00 мл) продувают азотом и затем перемешивают при 65°С в течение 4 ч. Смесь фильтруют, и растворитель удаляют в вакууме с получением 1-изопропил-3,5-диметил4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразола (100 мг, 368 мкмоль, 81,8% выход, 97,3% чистота) в виде зеленого масла. ЖХ-МС [М+1]: 265.
-46043605
Промежуточное соединение D-10
Десятое типичное промежуточное соединение D, промежуточное соединение D-10, может применяться для синтеза соединений формулы I, где R1 является гетероарилом, замещенным двумя заместителями R4. Смесь 3-бром-6-фтор-2-метилпиридина (1,00 г, 5,26 ммоль, 1,00 экв.) и N-метилпиперазина (685 мг, 6,84 ммоль, 759 мкл, 1,30 экв.) перемешивают при 110°С в течение 12 ч. Смесь разбавляют этилацетатом (50,0 мл), промывают солевым раствором (20,0 млх3), сушат над безводным Na2SO4, фильтруют и концентрируют с получением 1-(5-бром-6-метил-2-пиридил)-4-метилпиперазина (1,10 г, 4,07 ммоль, 77,4% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 272,1.
К раствору 1-(5-бром-6-метил-2-пиридил)-4-метилпиперазина (400 мг, 1,48 ммоль, 1,00 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (752 мг, 2,96 ммоль, 2,00 экв.) и ацетата калия (291 мг, 2,96 ммоль, 2,00 экв.) в диоксане (2,00 мл) добавляют Pd(dppf)Cl2 (108 мг, 148 мкмоль, 0,100 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 105°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Смесь концентрируют в вакууме с получением остатка. Неочищенный продукт очищают преп-ТСХ (ДХМ/МеОН=10/1) с получением соединения 1-метил-4-(6-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)пиперазина (210 мг, 662 мкмоль, 44,7% выход) в виде коричневого масла. ЖХМС [М+1]: 318,3.
Промежуточное соединение D-11
Одиннадцатое типичное промежуточное соединение D, промежуточное соединение D-11, может применяться для синтеза соединений формулы I, где R1 является гетероарилом, замещенным тремя заместителями R4. К раствору 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (100 мг, 450 мкмоль, 1,00 экв.), (2S)-2-метилоксирана (392 мг, 6,75 ммоль, 473 мкл, 15,0 экв.) добавляют карбонат цезия (29,3 мг, 90,1 мкмоль, 0,20 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 16 ч и затем концентрируют под вакуумом с получением остатка. Неочищенный остаток очищают препТСХ (SiO2, петролейный эфир:этилацетат=1:1) с получением(2S)-1-[3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пропан-2-ола (56,0 мг, 44,4% выход) в виде желтого масла. ЖХМС [М+1]: 281,3.
Промежуточное соединение D-12
Двенадцатое типичное промежуточное соединение D, промежуточное соединение D-12, может применяться для синтеза соединений формулы I, где R1 является арилом, замещенным двумя заместителями R4. К раствору 4-бром-3-хлорбензойной кислоты (300 мг, 1,27 ммоль, 1. 00 экв.), ДИЭА (490 мг, 3,79 ммоль, 660 мкл, 3,00 экв.) и N,N-диметиламина (2,00М в ТГФ, 1,27 мл, 2,00 экв.) в ДМФ (3,00 мл) добавляют ГАТУ (727 мг, 1,91 ммоль, 1,50 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, и реакционную смесь затем гасят добавлением воды (15,0 мл). Смесь экстрагируют дихлорметаном (20,0 млх3). Объединенный органический слой промывают водой (30,0 мл) и концентрируют с получением неочищенной смеси. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=5/1-2/1) с получением 4-бром-3-хлор-N,N-диметилбензамида (430 мг, 983 мкмоль, 77,0% выход, 60,0% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 264,0.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,67 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 3,11 (с, 3Н), 2,99 (с, 3Н).
К раствору 4-бром-3-хлор-N,N-диметилбензамида (150 мг, 343 мкмоль, 1,00 экв.), 4,4,5,5тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (870 мг, 3,43 ммоль, 10,0 экв.) и ацетата калия (67,0 мг, 683 мкмоль, 2,00 экв.) в диоксане (10,0 мл) добавляют Pd(PPh3)2Cl2 (24,0 мг, 34,2 мкмоль, 0,10 экв.). Сосуд промывают азотом и смесь перемешивают при 100°С в течение 1
- 47 043605
ч. Реакционную смесь охлаждают до кт и фильтруют через слой Целита. Очистка преп-ТСХ (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=2/1) дает [2-хлор-4-(диметилкарбамоил)фенил]бороновую кислоту (200 мг) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 228,0.
Промежуточное соединение D-13
I
Тринадцатое типичное промежуточное соединение D, промежуточное соединение D-13, может применяться для синтеза соединений формулы I, где R1 является арилом, замещенным двумя заместителями R4. Смесь 4-бром-3-метилбензальдегида (500 мг, 2,51 ммоль, 1,00 экв.) и N,N-диметиламинa (2М в ТГФ, 6,3 мл, 12,6 ммоль, 5,00 экв.) в метаноле (10,0 мл) перемешивают при 40°С в течение 30 мин. Затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (1,60 г, 7,54 ммоль, 3,00 экв.), и смесь перемешивают в течение еще 3 ч. Раствор концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный остаток очищают хроматографией на колонке (петролейный эфир/этилацетат= 1/0-0/1, затем дихлорметан/метанол=20/1-10/1) с получением 1-(4-бром-3-метилфенил)-N,N-диметилметанамина (570 мг) в виде коричневого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=7,61 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,38 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 3,96 (с, 2Н), 2,63 (с, 6Н), 2,42 (с, 3Н).
Смесь 1-(4-бром-3-метилфенил)-N,N-диметилметанамина (470 мг, 2,06 ммоль, 1,00 экв.), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (785 мг, 3,09 ммоль, 1,50 экв.), ацетата калия (404 мг, 4,12 ммоль, 2,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (151 мг, 206 мкмоль, 0,100 экв.) в диоксане (8,00 мл) продувают азотом и перемешивают при 105°С в течение 2 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (дихлорметан/метанол=50/1-10/1) с получением N,N-диметил-1-[3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метанамина (70,0 мг, 185 мкмоль, 8,99% выход, 72,8% чистота) в виде коричневого масла. ЖХМС [М+1]: 275,6.
Промежуточное соединение D-14
Четырнадцатое типичное промежуточное соединение D, промежуточное соединение D-14, может применяться для синтеза соединений формулы I, где R1 является арилом, замещенным одним заместителем R4. К раствору 4-бромбензолсульфонилхлорида (200 мг, 783 мкмоль, 1,00 экв.) в ТГФ (2,00 мл) добавляют аммиак (7N в МеОН, 224 мкл, 1,57 ммоль, 2,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 30 мин. Смесь концентрируют в вакууме с получением остатка, который выливают в воду (10,0 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (10,0 млх3) и объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (3,00 млх3), сушат с безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением 4-бромбензолсульфонамида (180 мг, 762 мкмоль, 97,4% выход) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=7,82-7,72 (м, 4Н), 7,46 (с, 2Н).
К раствору 4-бромбензолсульфонамида (100 мг, 424 мкмоль, 1,00 экв.) и 4,4,5,5-тетраметил-2(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (129 мг, 508 мкмоль, 1,20 экв.) в ДМСО (2,00 мл) добавляют ацетат калия (83,1 мг, 847 мкмоль, 2,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (31,0 мг, 42,4 мкмоль, 0,10 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 80°С в течение 3 ч и затем концентрируют под вакуумом с получением остатка. Остаток выливают в воду (10,0 мл), и водную фазу экстрагируют этилацетатом (10,0 млх3). Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (5,00 млх3), сушат с безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением 4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамида (95,0 мг, 336 мкмоль, 79,2% выход) в виде красного твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,96-7,88 (м, 4Н), 7,26 (с, 2Н), 1,35 (с, 12Н).
Промежуточное соединение D-15 .ОМе
Вг
- 48 043605
К раствору 2-метоксиэтанола (236 мг, 3,10 ммоль, 245 мкл, 1,50 экв.) в тетрагидрофуране (2,00 мл) порциями добавляют гидрид натрия (99,3 мг, 60,0%, 2,48 ммоль, 1,20 экв.) при 0°С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 45 мин, затем по каплям добавляют 5-бром-2-хлорпиримидин (400 мг, 2,07 ммоль, 1,00 экв.) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение еще 4 ч. Смесь фильтруют и концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=10/1) с получением 5-бром-2-(2-метоксиэтокси)пиримидина (150 мг, 644 мкмоль, 31,1% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,54 (с, 2Н), 4,42-4,37 (м, 2Н), 3,68-3,62 (м, 2Н), 3,30 (с, 3Н).
Смесь 5-бром-2-(2-метоксиэтокси)пиримидина (150 мг, 644 мкмоль, 1,00 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (327 мг, 1,29 ммоль, 2,00 экв.), ацетата калия (126 мг, 1,29 ммоль, 2,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (47,1 мг, 64,4 мкмоль, 0,10 экв.) в диоксане (1,00 мл) продувают азотом, перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением 2-(2-метоксиэтокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиримидина (130 мг, 464 мкмоль, 72,1% выход) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,83-8,79 (м, 2Н), 4,61-4,54 (м, 2Н), 3,82-3,76 (м, 2Н), 3,44 (с, 3Н), 1,36 (с, 12Н).
Промежуточное соединение D-16
К раствору этиленгликоля (310 мг, 5,00 ммоль, 280 мкл, 2,00 экв.), 5-бром-4-метилпиридин-2карбальдегида (500 мг, 2,50 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (20,0 мл) добавляют n-толуолсульфоновую кислоту (47,6 мг, 250 мкмоль, 0,10 экв.). Смесь перемешивают при 110°С в течение 12 ч и затем концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=1/0-5:1) с получением 5-бром-2-(1,3-диоксолан-2-ил)-4-метилпиридина (320 мг, 1,24 ммоль, 49,6% выход) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,64 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 5,80 (с, 1H), 4,19-4,14 (м, 2Н), 4,10-4,05 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
К раствору 5-бром-2-(1,3-диоксолан-2-ил)-4-метилпиридина (300 мг, 1,23 ммоль, 1,00 экв.) в диэтиловом эфире (20,0 мл) добавляют н-бутиллитий (2,5М, 737 мкл, 1,50 экв.) при -78°С в атмосфере азота. Смесь перемешивают при -78°С в течение 0,5 ч, затем добавляют 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан (457 мг, 2,46 ммоль, 501 мкл, 2,00 экв.). Смесь нагревают до 0°С и перемешивают в течение еще 1,5 ч. Смесь гасят водой (15,0 мл), и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (20,0 млх2). Объединенную органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 2-(1,3-диоксолан-2-ил)-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридина (150 мг, неочищенный) в виде желтого масла. ЖХМС [М+1]: 292,15.
Промежуточное соединение D-17
1. (СНО)П
2. В2Р1П2
Смесь параформальдегида (350 мг, 3,63 ммоль, 2,20 экв.) в метаноле (1,00 мл) перемешивают при 60°С в течение 1 ч и затем охлаждают до 40°С. К смеси добавляют АсОН (1 каплю) и 6-бром-1,2,3,4тетрагидроизохинолин (350 мг, 1,65 ммоль, 1,00 экв.), затем NaCNBH3 (114 мг, 1,82 ммоль, 1,1 экв.). Смесь перемешивают при 40°С в течение 1 ч и затем фильтруют и концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=2/1) с получением 6-бром-2метил-3,4-дигидро-1H-изохинолина (360 мг, 1,59 ммоль, 96,5% выход) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=7,32 (с, 1H), 7,28 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,57 (с, 2Н), 2,94 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 2,75-2,72 (м, 2Н), 2,46 (с, 3Н).
Смесь 6-бром-2-метил-3,4-дигидро-1H-изохинолина (220 мг, 973 мкмоль, 1,00 экв.), 4,4,5,5тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (494 мг, 1,95 ммоль, 2,00 экв.), ацетата калия (191 мг, 1,95 ммоль, 2,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (71,2 мг, 97,3 мкмоль, 0,10 экв.) в диоксане (3,00 мл) продувают азотом и затем перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют и концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (петролейный
- 49 043605 эфир/этилацетат=2/1) с получением 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4дигидро-Ш-изохинолина (150 мг, неочищенный) в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение D-18 н Вос у у
К раствору 6-бром-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (400 мг, 1,89 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (2,00 мл) добавляют Вос2О (617 мг, 2,83 ммоль, 1,50 экв.) и диметиламинопиридин (46,1 мг, 377 мкмоль, 0,20 экв.). Смесь перемешивают при 25°С в течение 3 ч и затем фильтруют и концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=20/1-3/1) с получением трет-бутил 6-бром-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоксилата (150 мг, 480 мкмоль, 25,5% выход) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=7,38-7,32 (м, 2Н), 7,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,52 (шс, 2Н), 3,64 (шт, J=6,0 Гц, 2Н), 2,84 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 1,51 (с, 9Н).
Смесь трет-бутил 6-бром-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоксилата (140 мг, 448 мкмоль, 1,00 экв.), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (228 мг, 897 мкмоль, 2,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (32,8 мг, 44,8 мкмоль, 0,10 экв.), ацетата калия (88,0 мг, 897 мкмоль, 2,00 экв.) в диоксане (1,00 мл) продувают азотом и затем перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют и концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=2/1) с получением трет-бутил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилата (100 мг, 278 мкмоль, 62,1% выход) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=7,58-7,54 (м, 2Н), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,58 (шс, 2Н), 3,65 (шт, J=6,0 Гц, 2Н), 2,84 (т, J=6,0 Гц, 2Н), 1,35 (с, 12Н), 1,19 (шс, 1H), 1,22 (с, 9Н).
Промежуточное соединение D-19
Смесь параформальдегида (133 мг, 4,42 ммоль, 122 мкл, 10,0 экв.) и метилового спирта (1,00 мл) перемешивают при 60°С в течение 1 ч и затем охлаждают до 0°С. К смеси добавляют уксусную кислоту (52,5 мг, 874 мкмоль, 0,05 мл, 1,98 экв.) и 2-(4-бромфенил)пирролидин (100 мг, 442 мкмоль, 1,00 экв.). Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем добавляют цианоборгидрид натрия (83,4 мг, 1,33 ммоль, 3,00 экв.) и перемешивают в течение дополнительного часа. Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=3/1) с получением 2-(4-бромфенил)-1-метилпирролидина (100 мг, 413 мкмоль, 93,3% выход, 99,1% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+1]: 240,1.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,48-7,41 (м, 2Н), 7,26-7,21 (м, 2Н), 3,33-3,14 (м, 1H), 3,02 (т, J=8,4 Гц, 1H), 2,29 (кв, J=9,2 Гц, 1H), 2,16 (с, 3Н), 2,06-1,89 (м, 1H), 1,86-1,77 (м, 1H), 1,76-1,69 (м, 2Н).
Смесь 2-(4-бромфенил)-1-метилпирролидина (48,0 мг, 200 мкмоль, 1,00 экв.), бис(пинаколато)диборона (76,1 мг, 300 мкмоль, 1,50 экв.), ацетата калия (58,9 мг, 600 мкмоль, 3,00 экв.), Pd(dppf)Cl2 (14,6 мг, 20,0 мкмоль, 0,10 экв.) в диоксане (1,00 мл) продувают азотом и затем перемешивают при 90°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=3/1) с получением 1-метил-2[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидина (23,0 мг, 73,3 мкмоль, 36,7% выход, 91,5% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+1]: 288,0.
Промежуточное соединение D-20
Смесь 2-(4-бромфенил)пирролидина (50,0 мг, 221 мкмоль, 1,00 экв.), ди-трет-бутилдикарбоната
- 50 043605 (57,9 мг, 265 мкмоль, 1,20 экв.) и диметиламинопиридина (2,70 мг, 22,1 мкмоль, 0,10 экв.) в тетрагидрофуране (1,00 мл) продувают азотом и затем перемешивают при 25°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=10/1) с получением трет-бутил 2-(4-бромфенил)пирролидин-1-карбоксилата (55,0 мг,
163 мкмоль, 73,6% выход, 96,5% чистота) в виде желтого масла. ЖХ-МС [М-55]: 272,1.
Смесь трет-бутил 2-(4-бромфенил)пирролидин-1-карбоксилата (46,6 мг, 138 мкмоль, 1,00 экв.), бис(пинаколато)диборона (52,5 мг, 207 мкмоль, 1,50 экв.), ацетата калия (40,6 мг, 414 мкмоль, 3,00 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (10,1 мг, 13,8 мкмоль, 0,10 экв.) в диоксане (1,00 мл) продувают азотом и затем перемешивают при 90°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=5/1) с получением трет-бутил 2-[4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-1-карбоксилата (45,0 мг, 102 мкмоль, 74,3% выход, 85,0% чистота) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС [М-55]: 318,2.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,75 (шд, J=7,6 Гц, 2Н), 7,17 (шд, J=7,6 Гц, 2Н), 4,80 (шс, 1H), 3,63 (шс, 2Н), 2,32 (шс, 1H), 1,98-1,75 (м, 3Н), 1,58 (с, 9Н), 1,35 (шс, 12Н).
Промежуточное соединение D-21 α
°0 °о
1. NaBH4 о —о
3. f-BuOK
Вг 2. ВгИпг в
О' О Ή
К раствору 1-(4-бромфенил)-4-хлорбутан-1-она (1,00 г, 3,82 ммоль, 1,00 экв.) в метаноле (13,0 мл) добавляют порциями NaBH4 (300 мг, 7,93 ммоль, 2,07 экв.) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем гасят добавлением воды (10,0 мл). Смесь разбавляют дихлорметаном (20 мл), и органический слой промывают водой и солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта 1-(4-бромфенил)-4-хлорбутан-1-ола (1,00 г, 3,79 ммоль, 99,2% выход) в виде светло-желтого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,49 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,24 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 4,71 (шт, J=6,0 Гц, 1H), 3,54 (с, 2Н), 2,01-1,72 (м, 4Н).
Раствор 1-(4-бромфенил)-4-хлорбутан-1-ола (500 мг, 1,90 ммоль, 1,00 экв.) и т-BuOK (1,0М в ТГФ, 1,90 мл, 1,00 экв.) перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют простым эфиром (2x20,0 мл). Объединенную органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 2-(4бромфенил)тетрагидрофурана (420 мг, 1,85 ммоль, 97,5% выход) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,49-7,42 (м, 2Н), 7,24-7,18 (м, 2Н), 4,85 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,13-4,05 (м, 1H), 3,97-3,90 (м, 1H), 2,38-2,27 (м, 1H), 2,06-1,95 (м, 2Н), 1,80-1,70 (м, 1H).
К смеси 2-(4-бромфенил)тетрагидрофурана (150 мг, 661 мкмоль, 1,00 экв.) и 4,4,5,5-тетраметил-2(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (252 мг, 992 мкмоль, 1,50 экв.), ацетата калия (195 мг, 1,99 ммоль, 3,01 экв.) в диоксане (5,00 мл) добавляют Pd(dppf)Cl2 (48,3 мг, 66,0 мкмоль, 0,10 экв.). Смесь перемешивают при 105°С в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой Целита. Фильтрат концентрируют с получением остатка, который очищают преп-ТСХ (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=2/1) с получением 4,4,5,5-тетраметил-2-(4тетрагидрофуран-2-илфенил)-1,3,2-диоксаборолана (240 мг, 639 мкмоль, 96,8% выход, 73% чистота) в виде бесцветного масла. ЖХМС [М+1]: 275,1.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,78 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,34 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 4,92 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,174,06 (м, 1H), 4,00-3,90 (м, 1H), 2,41-2,27 (м, 1H), 2,09-1,91 (м, 2Н), 1,85-1,73 (м, 1H), 1,35 (с, 12Н).
Промежуточное соединение D-22
К охлажденному раствору 2-(4-бромфенил)этанамина (200 мг, 1,0 ммоль, 155 мкл, 1,00 экв.) в формалине (300 мг, 9,99 ммоль, 275 мкл, 10,0 экв.) добавляют НСООН (5,00 мл), и раствор перемешивают при 110°С в течение 16 ч под азотом. Реакционную смесь концентрируют с получением остатка. К остат- 51 043605 ку добавляют HCl (3N, 1,00 мл), и смесь промывают этилацетатом (310 мл). Водную фазу подщелачивают до рН 14 добавлением NaOH (10N, 1,00 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (3x15,0 мл). Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (2x15,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме с получением 2-(4-бромфенил)-N,N-диметилэтанамина (200 мг, 877 мкмоль, 87,7% выход) в виде бесцветного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,40 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 2,73 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 2,562,48 (м, 2Н), 2,29 (с, 6Н).
Смесь 2-(4-бромфенил)-N,N-диметилэтанамина (160 мг, 701 мкмоль, 1,00 экв.), 4,4,5,5-тетраметил2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (268 мг, 1,06 ммоль, 1,50 экв.), Pd(dppf)Cl2 (51,2 мг, 70,0 мкмоль, 0,10 экв.), ацетата калия (206 мг, 2,10 ммоль, 3,00 экв.) в диоксане (8,00 мл) продувают азотом и перемешивают при 100°С в течение 1 ч. Смесь концентрируют с получением остатка, который очищают преп-ТСХ (SiO2, дихлорметан/метанол=10/1) с получением N,N-диметил-2-[4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]этанамина (350 мг, неочищенный) в виде черного масла. ЖХМС [М+1]: 276,2.
Промежуточное соединение D-23 „ OEt
О, I
R-OEt
1. (ЕЮ)2Р(О)Н
2. B2Pin2
К раствору 1-бром-4-йодбензола (200 мг, 707 мкмоль, 1,00 экв.), диэтилфосфита (97,6 мг, 707 мкмоль, 91,2 мкл, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (2,00 мл) добавляют Pd(OAc)2 (4,76 мг, 21,2 мкмоль, 0,03 экв.), ацетат калия (9,02 мг, 91,9 мкмоль, 0,13 экв.), ДФФФ (23,5 мг, 42,4 мкмоль, 0,06 экв.) и триэтиламин (107 мг, 1,06 ммоль, 147 мкл, 1,50 экв.). Сосуд промывают азотом и перемешивают при 68°С в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением 1-бром-4-диэтоксифосфорилбензола (110 мг, 341 мкмоль, 48,2% выход, 90,8% чистота) в виде красного твердого вещества. ЖХМС [М+3]: 294,9.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,73-7,57 (м, 4Н), 4,22-3,99 (м, 4Н), 1,32 (т, J=7,2 Гц, 6Н).
К раствору 1-бром-4-диэтоксифосфорилбензола (100 мг, 341 мкмоль, 1,00 экв.), 4,4,5,5-тетраметил2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (104 мг, 409 мкмоль, 1,20 экв.) в диоксане (2,00 мл) добавляют Pd(Dppf)Cl2 (24,9 мг, 34,1 мкмоль, 0,10 экв.) и ацетат калия (67,0 мг, 682 мкмоль, 2,00 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением 2-(4-диэтоксифосфорилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана (55,0 мг, 162 мкмоль, 47,4% выход) в виде красного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,93-7,87 (м, 2Н), 7,85-7,76 (м, 2Н), 4,21-4,01 (м, 4Н), 1,36 (с, 12Н), 1,32 (т, J=7,2 Гц, 6Н).
Промежуточное соединение D-24
К раствору 2-(4-бром-3-метилфенил)пирролидина (500 мг, 2,08 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (5,00 мл) добавляют Вос2О (1,05 г, 4,79 ммоль, 1,10 мл, 2,30 экв.) и диметиламинопиридин (25,4 мг, 208 мкмоль, 0,10 экв.). Смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч и затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=30/1-20/1) с получением трет-бутил 2-(4-бром-3-метилфенил)пирролидин1-карбоксилата (600 мг, 84,7% выход) в виде желтого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=7,46 (шд, J=8,4 Гц, 1H), 7,10 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,92 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 4,73 (шс, 1H), 3,65-3,51 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,34-2,27 (м, 1H), 1,93-1,82 (м, 2Н), 1,82-1,73 (м, 1H), 1,45 (шс, 3Н), 1,24-1,13 (м, 6Н).
Смесь 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (268 мг, 1,06 ммоль, 1,20 экв.), трет-бутил 2-(4-бром-3-метилфенил)пирролидин-1-карбоксилата (300 мг, 882 мкмоль, 1,00 экв.), Pd(Dppf)Cl2 (64,1 мг, 88,2 мкмоль, 0,10 экв.) и ацетата калия (173 мг, 1,76 ммоль, 2,00 экв.) в диоксане (3,00 мл) продувают азотом, и затем смесь перемешивают при 100°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=20/1-10/1) с получе- 52 043605 нием трет-бутил 2-[3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-1карбоксилата (260 мг, 76,1% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,68 (шд, J=7,6 Гц, 1H), 7,0-6,94 (м, 2Н), 4,98-4,66 (м, 1H), 3,61 (шс,
2Н), 2,52 (с, 3Н), 2,36 (шс, 1H), 1,93-1,76 (м, 3Н), 1,35 (шс, 12Н), 1,29-1,25 (м, 3Н), 1,21 (шс, 6Н).
Промежуточное соединение D-25
К раствору 4-бром-3-метилбензальдегида (2,00 г, 10,1 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (100 мл) добавляют TsOH-H2O (191 мг, 1,00 ммоль, 0,10 экв.) и этиленгликоль (1,25 г, 20,1 ммоль, 1,12 мл, 2,00 экв.). Смесь перемешивают при 130°С в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. рН доводят до 9 добавлением ДМАП и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (нейтральный Al2O3, петролейный эфир/этилацетат=1/0-100/1) с получением 2-(4-бром-3метилфенил)-1,3-диоксолана (2,30 г, 9,46 ммоль, 94,2% выход) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,54 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,36 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=2,4, 8,0 Гц, 1H), 5,76 (с, 1H), 4,15-4,08 (м, 2Н), 4,08-4,00 (м, 2Н), 2,42 (с, 3Н).
Смесь 2-(4-бром-3-метилфенил)-1,3-диоксолана (2,50 г, 10,3 ммоль, 1,00 экв.), Pin2B2 (3,39 г, 13,4 ммоль, 1,30 экв.), KOAc (2,02 г, 20,6 ммоль, 2,00 экв.) и Pd(Dppf)Cl2 (376 мг, 514 мкмоль, 0,05 экв.) в диоксане (30,0 мл) продувают N2 и затем перемешивают при 100°С в течение 6 ч. Смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке (нейтральный Al2O3, петролейный эфир/этилацетат=1/0-50/1) с получением 2-[4-(1,3-диоксолан-2-ил)-2-метилфенил]-4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолана (2,60 г, 8,96 ммоль, 87,1% выход) в виде зеленого масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,78 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,29-7,25 (м, 2Н), 5,81 (с, 1H), 4,15-4,08 (м, 2Н), 4,07-4,01 (м, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 1,35 (с, 12Н).
Промежуточное соединение D-26
Смесь трет-бутил N-[(5-бромпиримидин-2-ил)метил]карбамата (100 мг, 347 мкмоль, 1,00 экв.), Pin2B2 (176 мг, 694 мкмоль, 2,00 экв.), KOAc (68,1 мг, 694 мкмоль, 2,00 экв.) и Pd(Dppf)Cl2 (25,4 мг, 34,7 мкмоль, 0,10 экв.) в диоксане (2,00 мл) продувают N2 и затем перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме с получением [2-[(третбутоксикарбониламино)метил]пиримидин-5-ил]бороновой кислоты (100 мг, неочищенный) в виде красного масла. ЖХМС [М-55]: 198,1.
Промежуточное соединение D-27
Смесь 6-бром-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она (150 мг, 664 мкмоль, 1,00 экв.), 4,4,5,5-тетраметил2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (253 мг, 996 мкмоль, 1,50 экв.), Pd(Dppf)Cl2 (48,55 мг, 66,35 мкмоль, 0,10 экв.), ацетата калия (195 мг, 1,99 ммоль, 3,00 экв.) в диоксане (5,00 мл) продувают азотом и затем перемешивают при 95°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют через слой Целита, и фильтрат концентрируют с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=3/1-1/1) с получением 6-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она (180 мг, 659 мкмоль, 99,32% выход) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 274,1.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,67 (с, 1H), 6,04 (с, 1H), 3,57 (дт, J=2,8, 6,4 Гц, 2Н), 3,02 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 1,37 (с, 12Н).
- 53 043605
Промежуточное соединение D-28
К суспензии NaH (79,1 мг, 60%, 1,98 ммоль, 2,00 экв.) в ДМФ (3,00 мл) при 0°С добавляют по каплям раствор 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-она (270 мг, 989 мкмоль, 1,00 экв.) в ДМФ. Смесь перемешивают при этой температуре в течение еще 30 мин, затем по каплям добавляют CH3I (1,40 г, 9,89 ммоль, 615 мкл, 10,0 экв.) при 0°С. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. Реакцию гасят добавлением 20,0 мл воды, затем экстрагируют диэтиловым эфиром (3x30,0 мл). Объединенный органический слой промывают водой (50,0 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 2метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,4-дигидроизохинолин-1 -она (3 00 мг, неочищенный) в виде черного масла. ЖХМС [М+1]: 288,1.
1Н ЯМР (400 МГц, CHCl3-d) δ=8,07 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 3,56 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,16 (с, 3Н), 3,01 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 1,36 (с, 12Н).
Промежуточное соединение D-29
Смесь 5-бром-2-(бромметил)бензонитрила (100 мг, 364 мкмоль, 1,00 экв.), диизопропилэтиламина (141 мг, 1,09 ммоль, 190 мкл, 3,00 экв.) и диметиламина (2,00 М, 1,82 мл, 10,0 экв.) в диметилформамиде (2,00 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют водой 5,00 мл и экстрагируют этилацетатом (5,00 млх3). Объединенный органический слой промывают солевым раствором (3,00 млх3), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=3/1) с получением 5-бром-2-[(диметиламино)метил]бензонитрила (50,0 мг, 209 мкмоль, 57,5% выход) в виде желтого масла. ЖХ-МС [М+1]: 239,2.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,77 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,59 (с, 2Н), 1,59 (шс, 6Н).
Смесь 5-бром-2-[(диметиламино)метил]бензонитрила (30,0 мг, 125 мкмоль, 1,00 экв.), бис(пинаколато)диборона (63,7 мг, 251 мкмоль, 2,00 экв.), ацетата калия (36,9 мг, 376 мкмоль, 3,00 экв.) и Pd(Dppf)Cl2.CH2Cl2 (3,07 мг, 3,76 мкмоль, 0,03 экв.) в диоксане (1,00 мл) продувают азотом и затем перемешивают при 90°С в течение 4 ч. Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного продукта 2-[(диметиламино)метил]-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)бензонитрила (40,0 мг) в виде черного масла, которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Промежуточное соединение D-30
К раствору Ir(COD)2(OMe)2 (5,00 мг, 7,54 мкмоль, 0,02 экв.) и 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолана (68,5 мг, 535 мкмоль, 77,7 мкл, 1,50 экв.) в н-пентане (0,50 мл) добавляют 4-трет-бутил2-(4-трет-бутил-2-пиридил)пиридин (5,00 мг, 18,6 мкмоль, 0,05 экв.) и смесь перемешивают при 25°С в течение 20 минут. К этой смеси добавляют раствор метил 1-метилпиразол-3-карбоксилата (50,0 мг, 357 мкмоль, 1,00 экв.) в n-пентане (0,50 мл) и ТГФ (0,50 мл), и смесь перемешивают при 25°С в течение 24 ч. Смесь разделяют между этилацетатом (10,0 мл) и водой (10,0 мл). Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют с получением неочищенного продукта метил 1-метил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол-3-карбоксилата (50,0 мг, 113 мкмоль, 31,6% выход, 60,0% чистота) в виде черного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,28 (с, 1H), 4,15 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 1,35 (с, 12Н).
- 54 043605
Промежуточное соединение D-31
Вг Вг
К раствору 4-бром-Н^,3-триметилбензамида (500 мг, 2,07 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (5,00 мл) добавляют тетрадейтероалюманид лития (235 мг, 6,20 ммоль, 3,00 экв.). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч и затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение еще часа. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и разбавляют ТГФ (10,0 мл). Реакцию гасят добавлением по каплям оксида дейтерия (0,24 мл), 15% раствора NaOD в оксиде дейтерия (0,24 мл) при 0°С и, наконец, оксида дейтерия (0,72 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, дихлорметан/метанол=50/1-20/1) с получением 1-(4-бром-3метилфенил)-1,1-дидейтерио-Н,№диметилметанамина (220 мг, неочищенный) в виде коричневого масла. ЖХМС [М+1]: 232,1.
Промежуточное соединение D-32
1. NaNO2, CuSCN
2. TMSCF3
з. мХПБК 4. В2Р1П2
,ВЧ О о
К раствору 4-бром-З-метиланилина (4,00 г, 21,5 ммоль, 1,00 экв.) в концентрированной серной кислоте (40,0 мл) и воде (40,0 мл) добавляют нитрит натрия (1,62 г, 23,4 ммоль, 1,09 экв.) при 0°С, и смесь перемешивают в течение 90 мин. Затем, тиоцианат калия (2,82 г, 29,0 ммоль, 2,82 мл, 1,35 экв.) в воде (16,0 мл) и тиоцианатомедь (6,80 г, 55,9 ммоль, 2,60 экв.) добавляют к суспензии при 5°С. После перемешивания при 5°С в течение 2 ч, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, петролейный эфир) с получением (4-бром-3метилфенил)тиоцианата (2,00 г, 8,77 ммоль, 40,8% выход) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCh) δ=7,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,33 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 2,36 (с, 3Н).
Смесь (4-бром-3-метилфенил)тиоцианата (500 мг, 2,19 ммоль, 1,00 экв.), триметил(трифторметил)силана (1,00 г, 7,04 ммоль, 3,21 экв.) и фторида тетрабутиламмония (1,00М, 701 мкл, 0,32 экв.) в тетрагидрофуране (1,00 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, петролейный эфир) с получением 1-бром-2-метил-4-(трифторметилсульфанил)бензола (450 мг, 1,66 ммоль, 75,7% выход) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDOj) δ=7,59 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=2,4, 8,0 Гц, 1H), 2,44 (с, 3Н).
Смесь 1-бром-2-метил-4-(трифторметилсульфанил)бензола (450 мг, 1,66 ммоль, 1,00 экв.) и мхлорпербензойной кислоты (2,02 г, 85,0%, 9,96 ммоль, 6,00 экв.) в хлороформе (10,0 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь нагревают до 60°С и перемешивают в течение еще 10 ч. Смесь разбавляют насыщенным бикарбонатом натрия (15,0 мл) и экстрагируют дихлорметаном (5,00 млх3). Объединенную органическую фазу промывают сульфитом натрия (5,00 мл), солевым раствором (5,00 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под давлением с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, петролейный эфир) с получением 1-бром-2метил-4-(трифторметилсульфонил)бензола (400 мг, 1,32 ммоль, 79,5% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,88 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8,4 Гц 1H), 7,71 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 2,55 (с, 3Н).
Смесь 1-бром-2-метил-4-(трифторметилсульфонил)бензола (100 мг, 330 мкмоль, 1,00 экв), бис(пинаколато)диборона (168 мг, 660 мкмоль, 2,00 экв), ацетата калия (97,1 мг, 990 мкмоль, 3,00 экв.) и Pd(Dppf)Cl2 (24,1 мг, 33,0 мкмоль, 0,10 экв.) в диоксане (2,00 мл) продувают азотом и затем перемешивают при 90°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 4,4,5,5-тетраметил-2-[2-метил-4-(трифторметилсульфонил)фенил]-1,3,2-диоксаборолана (200 мг, неочищенный) в виде черного твердого вещества, которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
- 55 043605
Промежуточное соединение D-33
К раствору диизопропиламина (243 мг, 2,40 ммоль, 339 мкл, 1,30 экв.) в ТГФ (4,00 мл) добавляют по каплям н-BuLi (2,50М, 961 мкл, 1,30 же.) при -78°С и затем реакционную смесь перемешивают при 78°С в течение 30 мин. Добавляют 1-циклопропилпиразол (200 мг, 1,85 ммоль, 1,00 экв.), и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч. По каплям добавляют трибутил(хлор)станнан (602 мг, 1,85 ммоль, 498 мкл, 1,00 экв.), и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение еще 30 мин. Реакционную смесь разделяют между этилацетатом (5,00 мл) и насыщенным хлоридом аммония (5,00 мл). Органическую фазу отделяют, промывают солевым раствором (5,00 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением трибутил-(2циклопропилпиразол-3-ил)станнана (1,00 г, неочищенный) в виде бесцветного масла, которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,51 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,32 (д, J=1,6 Гц, 1H), 3,54-3,49 (м, 1H), 1,61-1,50 (м, 6Н), 1,37-1,31 (м, 6Н), 1,21-1,13 (м, 6Н), 0,97-0,89 (м, 13Н).
Промежуточное соединение D-34
Cl SnMe3
К раствору 4-хлорпиридазин-3-ола (300 мг, 2,30 ммоль, 1,00 экв.) и метилйодида (3,26 г, 23,0 ммоль, 1,43 мл, 10,0 экв.) в диоксане (6,00 мл) добавляют оксид серебра (533 мг, 2,30 ммоль, 1,00 экв.). Смесь перемешивают при 60°С в течение 5 ч. Смесь фильтруют и концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением 4-хлор-2метилпиридазин-3-она (110 мг, 761 мкмоль, 33,1% выход) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=7,87 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,78 (д, J=4,4 Гц, 1H), 3,72 (с, 3Н).
К раствору 4-хлор-2-метилпиридазин-3-она (110 мг, 761 мкмоль, 1,00 экв.) и гексаметилдиолова (998 мг, 3,04 ммоль, 631 мкл, 4,00 экв.) в диоксане (2,00 мл) добавляют Pd(PPh3)4 (87,93 мг, 76,09 мкмоль, 0,10 экв.) под азотом. Смесь перемешивают при 110°С в течение 2 ч и затем фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением 2-метил4-триметилстаннилпиридазин-3-она (130 мг, 476 мкмоль, 62,6% выход) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=7,79 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,51 (д, J=3,6 Гц, 1H), 3,73 (с, 3Н), 0,32 (с, 9Н).
Промежуточное соединение D-35
К раствору 2,5-дибром-3-фторпиридина (0,50 г, 1,96 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (10,0 мл) добавляют nBuLi (2,50М, 1,18 мл, 1,50 экв.) по каплям при -65°С. Смесь перемешивают при -65°С в течение 0,5 ч, затем добавляют N-изоnропилпропан-2-амин (397 мг, 3,92 ммоль, 554 мкл, 2,00 экв.) одной порцией и перемешивают при этой температуре в течение еще 30 мин. К этой смеси добавляют метилйодид (334 мг, 2,35 ммоль, 147 мкл, 1,20 экв.), и смесь перемешивают при -65°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят добавлением насыщ. водн. NH4Cl (10,0 мл), и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (20,0 млх3). Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (30,0 млх2), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Остаток очищают преп-ВЭЖХ (кислые условия) с получением 2,5-дибром-3-фтор-4метилпиридина (300 мг, 1,12 ммоль, 56,9% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 269,7.
К раствору 2,5-дибром-3-фтор-4-метилпиридина (0,80 г, 2,97 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (10,0 мл) добавляют н-BuLi (2,5М, 1,19 мл, 1,00 экв.) при -65°С, и полученную смесь перемешивают в течение 0,5 ч, затем по каплям добавляют ДМФ (326 мг, 4,46 ммоль, 343 мкл, 1,50 экв.). После дополнительных 30 мин перемешивания при -65°С реакционную смесь гасят насыщ. водн. NH4Cl (5,00 мл), и полученную смесь экстрагируют этилацетатом (30,0 млх2). Объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (30,0 млх 2), сушат над безв. суьфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=1/0-100/1) с получением 5-бром-3-фтор-4-метилпиридин-2-карбальдегида (300 мг, 1,38 ммоль, 46,3% выход) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=10,20 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,69 (с, 1H), 2,48 (д, J=2,4 Гц, 3Н).
- 56 043605
К раствору 5-бром-3-фтор-4-метилпиридин-2-карбальдегида (300 мг, 1,38 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (10,0 мл) добавляют TsOH-H2O (26,2 мг, 138 мкмоль, 0,10 экв.) и этиленгликоль (171 мг, 2,75 ммоль, 14 мкл, 2,00 экв.). Смесь перемешивают при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=1/0-100/1) с получением 5-бром-2-(1,3-диоксолан-2-ил)-3фтор-4-метилпиридина (250 мг, 954 мкмоль, 69,3% выход) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ=8,49 (с, 1H), 6,13 (с, 1H), 4,32-4,20 (м, 2Н), 4,14-4,04 (м, 2Н), 2,39 (д, J=2,4 Гц, 3Н).
К раствору 5-бром-2-(1,3-диоксолан-2-ил)-3-фтор-4-метилпиридина (450 мг, 1,72 ммоль, 1,00 экв.) в Et2O (10,0 мл) добавляют по каплям н-BuLi (2,5М, 756 мкл, 1,10 экв.) при -70°С. Смесь перемешивают в течение 0,5 ч при -70°С и затем добавляют 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (639 мг, 3,43 ммоль, 701 мкл, 2,00 экв.). Смесь перемешивают при -70°С в течение 1 ч и гасят насыщ. водн. NH4C1 (10 мл). Смесь экстрагируют ДХМ (30 млх3), и объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (50,0 млх2), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного твердого вещества. Неочищенный продукт очищают преп-ТСХ (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением [6-(1,3-диоксолан-2-ил)-5-фтор-4метил-3-пиридил]бороновой кислоты (220 мг, 940 мкмоль, 54,8% выход, 97,0% чистота) в виде светложелтого вещества. ЖХМС [М+1]: 228,0.
Промежуточное соединение D-36
К раствору 3-фенилморфолина (500 мг, 3,06 ммоль, 1,00 экв.) в тетрагидрофуране (5,00 мл) добавляют триэтиламин (512 мкл, 3,68 ммоль, 1,20 экв.) и ди-трет-бутилдикарбонат (669 мг, 3,06 ммоль, 704 мкл, 1,00 экв). Смесь перемешивают при 20°С в течение 1 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка (1,30 г, неочищенный), который применяют на следующей стадии как есть.
К раствору трет-бутил 3-фенилморфолин-4-карбоксилата (580 мг, 2,20 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (6,00 мл) добавляют фенил-λ3-йодандиил бис(2,2,2-трифторацетат) (1,04 г, 2,42 ммоль, 1,10 экв.) и йод (559 мг, 2,20 ммоль, 444 мкл, 1,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 2 ч. Смесь разбавляют раствором бикарбоната натрия (20,0 мл) и экстрагируют дихлорметаном (10,0 млх3). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором тиосульфата натрия (20,0 мл), солевым раствором (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=1/0-10/1) с получением трет-бутил 3-(4-йодфенил)морфолин-4-карбоксилата (260 мг, 668 мкмоль, 30,3% выход) в виде белого масла.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=7,73 (шд, J=8,4 Гц, 2Н), 7,16 (шд, J=8,0 Гц, 2Н), 4,92 (шс, 1H), 4,20 (шд, J=12,0 Гц, 1H), 3,84-3,78 (м, 1H), 3,76-3,65 (м, 2Н), 3,50-3,40 (м, 1H), 3,04-2,93 (м, 1H), 1,39 (с, 9Н).
Смесь трет-бутил 3-(4-йодфенил)морфолин-4-карбоксилата (260 мг, 668 мкмоль, 1,00 экв.), 4,4,5,5тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (254 мг, 1,00 ммоль, 1,50 экв.), ацетата калия (131 мг, 1,34 ммоль, 2,00 экв.) и Pd(Dppf)Cl2 (48,9 мг, 66,8 мкмоль, 0,10 экв.) в диоксане (2,00 мл) продувают и затем перемешивают при 100°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=1/0-10/1) с получением трет-бутил 3-[4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]морфолин-4-карбоксилата (100 мг, 257 мкмоль, 38,5% выход) в виде белого масла.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=7,67 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,37 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 4,98 (шс, 1H), 4,29-4,23 (м, 1H), 3,86-3,66 (м, 3Н), 3,51-3,42 (м, 1H), 3,07-2,96 (м, 1H), 1,41-1,38 (м, 9Н), 1,30 (с, 12Н).
Промежуточные соединения D-37-D-38.
Характеризация промежуточных соединений D36-D38.
- 57 043605
Пр. № | Структура | Ή ЯМР |
D-37 | λ в, 0 0 5 -((-диметиламино)метил)-2- (4,4,5,5-тетраметил-1,2,3- диоксаборолан-2-ил)бензонитрил | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=10,03 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,16-8,10 (м, 2Н). |
D-38 | о в, о о 77 Ν, М-диметил-1-(4,4,5,5тетраметил-1,2,3 -д иоксаборолан2-ил)фенил)циклопропан-1 -амин | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) 5=7,64 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,27 (д, 7=7,6 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 2,11 (с, 6Н), 1,29 (с, 12Н), 0,88-0,79 (м, 2Н), 0,76-0,67 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]: 288,2. |
D-39 | Ν-Ν^0Η О о 77 1 -(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,2,3диоксаборолан-2-ил)-1 Н-пиразол- 1 -ил)пропан-2-ол | Ή ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5=7,84 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 4,16-4,04 (м, ЗН), 1,31 (с, 12Н), 1,16-1,12 (м, ЗН). ЖХМС [М+1]: 253,3. |
D-40 | Вос'О i? хвч о о 77 трет-бутил (S)-2-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,2,3 -д иоксаборолан2-ил)фенил)пирролидин-1 карбоксилат | Ή ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5=7,74 (шд, 7=7,6 Гц, 2Н), 7,17 (шд, 7=7,6 Гц, 2Н), 4,79 (шс, 1Н), 3,63 (шс, 2Н), 2,31 (шс, 1Н), 1,94-1,73 (м, ЗН), 1,35 (с, 12Н), 1,19 (с, 9Н). |
- 58 043605
D-41 | Вос-О о о трет-бутил (R)-2-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,2,3 -д иоксаборолан2-ил)фенил)пирролидин-1 карбоксилат | ЖХМС [М-55]: 318,2. |
D-42 | — 0 „вч о о 1 -метил-2-(4-(4,4,5,5 -тетраметил- 1,2,3 -д иоксаборолан-2ил)фенил)азетидин | ЖХМС [М+1]: 274,1. |
D-43 | „в, о о 77 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,2,3- диоксаборолан-2- ил)фенил)азетидин-2-он | ЖХМС [М+1]: 274,1. |
D-44 | [''’'О о Вос 0 О О 77 трет-бутил 3-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,2,3 -д иоксаборолан2-ил)фенил)морфолин-4карбоксилат | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) 5=7,67 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 7,37 (д, 7=7,6 Гц, 2Н), 4,98 (шс, 1Н), 4,29-4,23 (м, 1Н), 3,86-3,66 (м, ЗН), 3,51-3,42 (м, 1Н), 3,07-2,96 (м, 1Н), 1,41-1,38 (м, 9Н), 1,30 (с, 12Н). |
Следующие примеры предназначены для иллюстрации дополнительных определенных вариантов изобретения и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Пример 1.
8-(1,3-диметил-1 H-nиразол-5-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоновая кислота
- 59 043605
Смесь этил 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбоксилата (0,100 г, 230 мкмоль, 1,00 экв.), 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиразола (81,6 мг, 368 мкмоль, 1,60 экв.), бикарбоната натрия (77,2 мг, 919 мкмоль, 4,00 экв.), Pd(Dppf)Cl2 (16,8 мг, 23,0 мкмоль, 0,100 экв.) в диоксане (2,10 мл) и воде (0,700 мл) продувают азотом три раза. Затем, смесь перемешивают при 105°С в течение 1 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Неочищенный продукт очищают преп-ТСХ (SiO2, ПЭ:ЭА=2:3) с получением этил 8-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (60,0 мг, 47,9% выход, 82,6% чистота) в виде оранжевого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+1] 450,9.
К раствору этил 8-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (55,0 мг, 101 мкмоль, 1,00 экв.) в метаноле (2,00 мл) добавляют водн. гидроксид натрия (1,00М, 303 мкл, 3,00 экв.). Полученную смесь перемешивают при 60°С в течение 0,5 ч. Смесь фильтруют, и большую часть метанола удаляют в вакууме. Остаток доводят до рН 4 добавлением 2,00М воде хлористоводородной кислоты, и осадок фильтруют и сушат в вакууме. Неочищенный продукт промывают метанолом (2,00 мл) и сушат под вакуумом с получением 8(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбоновой кислоты (19,7 мг, 44,2% выход, 95,5% чистота) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+1] 423,0.
Ή ЯМР (400 МГц, MeOD) δ=8,63 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 6,92-6,82 (м, 1H), 6,65 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,83 (с, 2Н), 4,59 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,39 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 2,28 (с, 3Н).
Пример 2.
5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбоновая кислота
К раствору этил 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбоксилата (50,0 мг, 115 мкмоль, 1,00 экв.), 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиридина (37,8 мг, 172 мкмоль, 1,50 экв.) в диоксане (3,00 мл) добавляют воду (1,00 мл), затем Pd(Dppf)Cl2 (8,41 мг, 11,5 мкмоль, 0,100 экв.) и бикарбонат натрия (29,0 мг, 345 мкмоль, 3,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 105°С в течение 1 ч под азотом. Смесь охлаждают до 25°С и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением остатка. Неочищенный продукт очищают преп-ТСХ (дихлорметан/метанол=10/1) с получением этил 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(2-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (40,0 мг, 75,0% выход, 96,4% чистота) в виде коричневого твердого вещества.
К раствору этил 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2-метилпиридин-3ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (40,0 мг, 86,2 мкмоль, 1,00 экв.) в метаноле (4,00 мл) и воде (1,00 мл) добавляют гидроксид натрия (10,3 мг, 258 мкмоль, 3,00 экв). Реакционную смесь перемешивают при 55°С в течение 20 мин. Смесь концентрируют в вакууме для удаления большей части метанола, и рН доводят до ~6 добавлением водн. хлористоводородной кислоты (1,00М, 0,500 мл). Полученную суспензию фильтруют, и фильтровальную лепешку сушат в вакууме с получением 5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоновой кислоты (18,1 мг, 48,0% выход, 95,7% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: [М+1] 420,2.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,74 (дд, J=1,2, 6,0 Гц, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,50 (дд, J=1,2, 7,6 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=6,4, 8,0 Гц, 1H), 7,88 (с, 1H), 6,91-6,83 (м, 1H), 6,66 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,86 (с, 2Н), 4,60 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,43 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 2,68 (с, 3Н).
Пример 3.
5-(((5-фторбензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2- 60 043605 карбоновая кислота
Смесь этил 8-бром-5-(((5-фторбензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо [ 1,2-с]пиримидин-2 карбоксилата (120 мг, 274 мкмоль, 1,00 экв.), 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридина (120 мг, 548 мкмоль, 2,00 экв.), бикарбоната натрия (69,0 мг, 822 мкмоль, 32,0 мкл, 3,00 экв.) и Pd(Dppf)Cl2 (22,4 мг, 27,4 мкмоль, 0,100 экв.) в диоксане (3,00 мл) и воде (0,600 мл) продувают азотом и перемешивают при 105°С в течение 1 ч в атмосфере азота. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищают преп-ТСХ (ДХМ/метиловый спирт=20/1) с получением этил 5-(((5-фторбензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2-метилпиридин-3ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (100 мг, 78,9% выход, 96,3% чистота) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 446,2.
К раствору этил 5-(((5-фторбензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбоксилата (100 мг, 216 мкмоль, 1,00 экв.) в метиловом спирте (4,00 мл) и воде (1,00 мл) добавляют гидроксид натрия (17,3 мг, 432 мкмоль, 2,00 экв.). Полученную смесь перемешивают при 25°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют воду (2 мл) и рН доводят до 5 добавлением водн. хлористоводородной кислоты (1,00М). Осадок фильтруют с получением неочищенного продукта (80 мг) в виде коричневого твердого вещества. Неочищенный продукт очищают преп-ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 150x25x10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,1%ТФК) - АЦН]; В%: 12%-42%, 10 мин) с получением 5-(((5-фторбензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоновой кислоты (10,0 мг, 99,7% чистота) в виде серого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 418,1.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,74 (дд, J=1,6, 5,6 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,56 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=6,0, 7,6 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,82 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=3,6, 8,8 Гц, 1H), 7,15-7,08 (м, 2Н), 5,13 (с, 2Н), 2,67 (с, 3Н).
Пример 4.
5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбоновая кислота
Смесь 4-метил-1H-имидазола (102 мг, 1,24 ммоль, 4,40 экв.), этил 8-бром-5-[трет-бутоксикарбонил[(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил]амино]имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (160 мг, 282 мкмоль, 1,00 экв.), Pd2(dba)3 (25,9 мг, 28,2 мкмоль, 0,10 экв.), дитрет-бутил-[2,3,4,5-тетраметил-6(2,4,6-триизопропилфенил)фенил]фосфана (27,2 мг, 56,5 мкмоль, 0,20 экв.) и фосфата калия (155 мг, 734 мкмоль, 2,60 экв.) в диоксане (5,00 мл) продувают азотом. Полученную смесь перемешивают при 120°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Смесь разбавляют этилацетатом (3 мл) и экстрагируют этилацетатом (2,00 млх3). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (2,00 млх3), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением этил 5(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбоксилата (120 мг, неочищенный) в виде желтого масла.
Смесь этил 5 -(((5-фтор-2,3 -дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(4-метил-1 H-имидазол-1 ил)имидазо[1,2-c]пиримидин-2-карбоксилата (120 мг, 275 мкмоль, 1,00 экв.), гидроксида натрия (33,0 мг, 825 мкмоль, 3,00 экв.) в метиловом спирте (3,00 мл) и воде (1,00 мл) продувают азотом. Смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч. Остаток разбавляют этилацетатом (3,00 мл) и экстрагируют этилацетатом (2,00 млх3). Объединенные органические слои промывают солевым раствором (2,00 млх3), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищают преп-ВЭЖХ (основные условия) с получением 5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбоновой кислоты (37,1 мг, 90,0 мкмоль, 32,7% выход, 99,1% чистота) в виде голубоватого твердого
- 61 043605 вещества. ЖХ-МС [М+1]: 409,3.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО^) δ=8,68 (с, 1H), 8,54 (шс, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,47 (с, 1H), 6,97-6,88 (м, 1H), 6,68 (дд, J=3,6, 8,8 Гц, 1H), 4,70 (шс, 2Н), 4,53 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,31 (шд, J=8,8 Гц, 2Н), 2,18 (с, 3Н).
Примеры 5-10 получают по методике, описанной выше в примере 4 и с применением общих схем реакций и промежуточных соединений, описанных здесь.
Таблица 1 Характеризация примеров 5-10
Пр. № | Структура | Ή ЯМР |
5 | ^N-N у. NH <xrF 5-(((5-фтор-2,3- дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(1-изопропил- 3 -метил-1 Н-пиразол-4ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбоновая кислота | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,56 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 6,85 (т, J=9,6 Гц, 1Н), 6,63 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 4,57 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,53-4,46 (м, 1Н), 3,38-3,34 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 1,54 (д, 7=6,8 Гц, 6Н). ЖХМС [М+1]: 451,3. |
6 | % ΝΗ crY 5-(((5 -фтор-2,3- дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(6-метокси-4метилпиридин-3 -ил)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбоновая кислота | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,78 (с, 1Н), 8,43 (шс, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 6,97-6,91 (м, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,70 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,70 (шд, 7=4,4 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 3,33-3,29 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН). ЖХ-МС [М+1]: 450,1. |
7 | X X NH <хт 8-(2-циклопропил-4метил пиримидин- 5 -ил)- 5-(((5фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбоновая кислота | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=8,52-8,28 (м, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 6,93 (шт, 7=9,6 Гц, 1Н), 6,73-6,63 (м, 1Н), 4,72 (шс, 2Н), 4,52 (шд, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,30-3,24 (м, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 2,25-2,17 (м, 1Н), 1,17-0,91 (м, 4Н). ЖХ-МС [М+1]: 461,4. |
- 62 043605
8 | N-N^ Xv уж шн CCj оЖ 5-(((5-фтор-2,3- дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-8-(1-изопропил- | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,71 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 6,90-6,82 (м, 1Н), 6,65 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,84 (шс, 2Н), 4,68-4,62 (м, 1Н), 4,58 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,39 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 2,28 (с, ЗН), 1,52 (д, 7=6,4 Гц, 6Н). ЖХМС [М+1]: 451,3. |
5 -метил-1 Н-пиразол-4ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбоновая кислота | ||
9 | У АЖ ухж NH оЖ/ 8-(1,3 -диметил-1 Н-пиразол-5 -ил)- 5 -(((5 -фторбензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбоновая кислота | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,79 (с, 1Н), 8,71 (т, 7=4,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 7,61 (дд, 7=3,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,25-7,18 (м, 2Н), 6,23 (с, 1Н), 5,01 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 3,69 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН). ЖХМС: [М+1] 421,2. |
10 | У .NH ОТ 5-(((2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-( 1,3 -диметил- 1Н-пиразол-5-ил)-имидазо[1,2с] пиримидин-2-карбоновая кислота | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,17 (шс, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,11-7,03 (м, 1Н), 6,89 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,66 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 6,25 (шс, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,77 (шс, ЗН), 3,29-3,26 (м, 2Н), 2,25 (с, ЗН). ЖХ-МС [М+1] 405,2. |
Пример 11.
8-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксамид
К раствору 8-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоновой кислоты (24,9 мг, 52,7 мкмоль, 1,00 экв.) в ДМФ (1 мл) добавляют хлорид аммония (8,45 мг, 158 мкмоль, 3,00 экв.), ДИПЭА (47,7 мг, 369 мкмоль, 64,2 мкл, 7,00 экв.) и ГАТУ (40,1 мг, 105 мкмоль, 2,00 экв.). Полученную смесь перемешивают при 25°С
- 63 043605 в течение 1 ч. Смесь разбавляют водой (10,0 мл) и фильтруют. Осадок промывают метанолом (1,00 мл) и сушат при пониженном давлении с получением 8-(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксамида (12,3 мг, 53,8% выход,
97,5% чистота) в виде серого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+1] 422,1.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-<16) 5=8,64 (с, 1Н), 8,51 (шс, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,62 (шс, 1Н), 7,45 (шс, 1Н), 6,93 (т, J=9,6 Гц, 1Н), 6,69 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, Ш), 6,25 (с, 1Н), 4,71 (шд, J=4,4 Гц, 2Н), 4,54 (шт, J=8,8 Гц, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 3,31-3,27 (м, 2Н), 2,18 (с, ЗН).
Пример 12.
5-(((5-фторбензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбоксамид
Смесь 5 -(((5 -фторбензофуран-4-ил)метил)амино)-8 -(2-метилпир идин-3 -ил)имидазо [ 1,2с]пиримидин-2-карбоновой кислоты (80,0 мг, 192 мкмоль, 1,00 экв.), ДИЭА (74,3 мг, 575 мкмоль, 100 мкл, 3,00 экв.) и хлорида аммония (30,8 мг, 575 мкмоль, 3 экв.) в ДМФ (3,00 мл) охлаждают до 0°С. К этой смеси добавляют ГАТУ (109 мг, 287 мкмоль, 1,50 экв) и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Раствор разбавляют водой (10,0 мл), фильтруют, фильтровальную лепешку сушат с получением 5-(((5фторбензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксамида (61,0 мг, 74,0% выход, 96,8% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 417,2.
*Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5=8,64 (с, 1Н), 8,59 (т, J=5,2 Гц, 1Н), 8,48 (дд, J=1,6, 4,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,72 (дд, J=l,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,59 (дд, J=3,6, 9,0 Гц, 1Н), 7,50 (шс, 1Н), 7,39 (шс, 1Н), 7,29 (дд, J=5,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,25-7,18 (м, 2Н), 5,00 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 2,39 (с, ЗН).
Примеры 13-21 получают по методике, описанной выше в примере 12 и с применением общих схем реакций и промежуточных соединений, описанных здесь.
Таблица 2 Характеризация примеров 13-21
Пр. № | Структура | Ή ЯМР |
13 | Γ-Ν / А ΝΓ γΐΛΟΟΝΗ2 ΝΗ < Ύ Τ ο 5-(((5 -фтор-2,3 дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(1-изопропил3 -метил-1 Н-пиразол-4ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбоксамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) 5=8,58 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,18 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 7,82 (шс, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,51 (шс, 1Н), 6,96-6,89 (м, 1Н), 6,68 (дд, 7=4,0, 8,4 Гц, 1Н), 4,69 (д, 7=4,8 Гц, 1Н), 4,57-4,47 (м, ЗН), 3,30-3,25 (м, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 1,44 (д, 7=6,8 Гц, 6Н). ЖХМС [М+1]: 450,3. |
-64043605
14 | 0| NH < Ύ T 5-(((5 -фтор-2,3- дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(6-метокси-4метилпиридин-3 -ил)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбоксамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=8,64 (с, 1Н), 8,39 (шт, 7=4,4 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,50(с, 1Н), 7,41(с, 1Н), 6,95 (шт, 7=9,6 Гц, 1Н), 6,80 (с, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,4 Гц, 1Н), 4,72 (шд, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 3,343,28 (м, 2Н), 2,19 (с, ЗН). ЖХ-МС [М+1]: 449,1. |
15 | I N^N jii ,ΝΗ F < X T 0^4/ 8-(2-циклопропил-4метил пиримидин- 5 -ил)- 5-(((5фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2- | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=8,65 (с, 1Н), 8,54-8,43 (м, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,57 (шс, 1Н), 7,40 (шс, 1Н), 6,94 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 7=4,0, 8,4 Гц, 1Н), 4,72 (шд, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,323,29 (м, 2Н), 2,36 (с, ЗН), 2,26-2,17 (м, 1Н), 1,14-0,98 (м, 4Н) ЖХ-МС [М+1]: 460,4. |
- 65 043605
с]пиримидин-2-карбоксамид | ||
16 | Ν-Ν^ (/ ίγί1Λ00ΝΗ2 NH < Ύ T 5-(((5 -фтор-2,3 дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(1-изопропил5 -метил-1 Н-пиразол-4ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбоксамид | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,41 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 6,85 (шт, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,68-6,58 (м, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 4,68-4,55 (м, 1Н), 4,56 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,38-3,35 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН), 1,51 (шд, 7=6,4 Гц, 6Н) ЖХМС [М+1]: 450,4. |
17 | Ν^ΐΛ00^2 NH < Ύ ϊ ο 5-(((5 -фтор-2,3- дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(4-метил-1Нимидазол-1 -ил)имидазо[ 1,2с]пиримидин-2-карбоксамид | Ή ЯМР (400 МГц, CDCb) 5=8,11 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 6,67-6,61 (м, 1Н), 6,59-6,54 (м, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 4,58 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,47 (кв, 7=7,2 Гц, 2Н), 3,32 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 1,43 (т, 7=7,2 Гц, ЗН), 1,36 (с, 9Н) ЖХ-МС [М+3]: 537,2. |
18 | \=N NyNX^C0NH2 ,ΝΗ 8-(1,3 -диметил-1 Н-пиразол-5 -ил)- 5 -(((5 -фторбензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с]пиримидин-2-карбоксамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,76-8,56 (м, 2Н), 8,06 (шс, 1Н), 7,75 (шс, 1Н), 7,677,55 (м, 2Н), 7,47 (шс, 1Н), 7,28-7,16 (м, 2Н), 6,25 (шс, 1Н), 5,01 (шс, 2Н), 3,72 (шс, ЗН), 2,19 (шс, ЗН). ЖХМС: [М+1] 420,2. |
- 66 043605
19 | \=N ίγΐΛ00ΝΗ2 ΝΗ 5-(((2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-8-( 1,3 -диметил- 1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2- с] пиримидин-2-карбоксамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,64 (шс, 2Н), 7,71 (шс, 1Н), 7,63 (шс, 1Н), 7,46 (шс, 1Н), 7,10-7,01 (м, 1Н), 6,85 (шд, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,68 (шд, 7=8,0 Гц, 1Н), 6,24 (шс, 1Н), 4,70 (шс, 2Н), 4,54 (шт, 7=8,4 Гц, 2Н), 3,72 (шс, ЗН), 3,26 (шд, 7=9,2 Гц, 2Н), 2,18 (шс, ЗН) ЖХ-МС [М+1] 404,3. |
20 | \=ν NyNj^N_ ΝΗ <т г 8-(1,3 -диметил-1 Н-пиразол-5 -ил)5-(((5 -фтор-2,3дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-Мметилимидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбоксамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Т,) 5=8,66 (шс, 1Н), 8,51 (шс, 1Н), 8,22 (шс, 1Н), 7,74 (шс, 1Н), 6,94 (шт, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,71 (шс, 1Н), 6,24 (шс, 1Н), 4,72 (шс, 2Н), 4,55 (шт, 7=7,6 Гц, 2Н), 3,71 (с, ЗН), 3,28-3,31 (м, 2Н), 2,78 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 436,4. |
21 | /=1 Τ n^. ЯЯ р I / ΝΗ 8-(1,3 -диметил-1 Н-пиразол-5 -ил)5-(((5-фтор-2,3- дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-Х, Nдиметилимидазо[ 1,2-с]пиримидин2-карбоксамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) 5=8,59 (с, 1Н), 8,51 (шс, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 6,94 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 7=8,4, 3,6 Гц, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,73 (д, 7=2,4 Гц 2Н), 4,55 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 3,37 (шс, ЗН), 3,26-3,31 (м, 2Н), 2,99 (шс, ЗН), 2,18 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 450,4. |
Пример 22.
5-(((5-фторбензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрил
К раствору 5-(((5-фторбензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2-метилпиридин-3 -ил)имидазо [1,2- 67 043605
с]пиримидин-2-карбоксамида (45,0 мг, 108 мкмоль, 1,00 экв.), ТЭА (219 мг, 2,16 ммоль, 301 мкл, 20,0 экв.) в ТГФ (1,50 мл) добавляют ТФУК (136 мг, 648 мкмоль, 90,2 мкл, 6,00 экв.) при 0°С. Смесь затем перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (10,0 мл) и промывают водой (10,0 млх3). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный продукт очищают препВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 150x25x10 мкм; подвижная фаза: [А=вода (0,1%ТФК) В=ацетонитрил]; В%: 18%-48%, 12 мин) с получением 5-(((5-фторбензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (13,0 мг, 29,9% выход, 99,1% чистота) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 399,3.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ=8,75 (дд, J=1,6, 6,0 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,54 (дд, J=1,6, 7,6 Гц, 1H), 8,0-7,95 (м, 2Н), 7,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,53-7,44 (м, 1H), 7,18-7,11 (м, 2Н), 5,15 (д, J=0,4 Гц, 2Н), 2,68 (с, 3Н).
Пример 23.
5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(1-изопропил-3-метил-1Н-пиразол-4ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
К раствору 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(1-изопропил-3-метил-1Hпиразол-4-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксамида (49,0 мг, 106 мкмоль, 1,00 экв.) и ТЭА (215 мг, 2,12 ммоль, 296 мкл, 20,0 экв.) в ТГФ (1,00 мл) добавляют ТФУК (134 мг, 637 мкмоль, 88,7 мкл, 6,00 экв.) при 0°С. Смесь затем перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (10,0 мл), рН доводят до ~7 добавлением ТФК, и органический слой промывают солевым раствором (5,00 млх3). Концентрация в вакууме дает неочищенный продукт. Неочищенный остаток растирают с метиловым спиртом (2,00 мл) и фильтруют с получением 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(1-изопропил-3-метил-1H-пиразол-4-ил)имидαзо[1,2-с]пиримидин-2-карбониmрила (43,0 мг, 92,7% выход, 98,8% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 432,3.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,90 (с, 1H), 8,32 (шс, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 6,94 (т, J=9,2 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=3,6, 8,4 Гц, 1H), 4,70 (шс, 2Н), 4,58-4,44 (м, 3Н), 3,30-3,24 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,43 (д, J=6,8 Гц, 6Н).
Примеры 24-85 получают по методике, описанной выше в примере 23 и с применением общих схем реакций и промежуточных соединений, описанных здесь.
- 68 043605
Таблица 3
Характеризация примеров 24-85
Пр. № | Структура | Ή ЯМР |
24 | А NH < Ύ Г 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(6-метокси-4метилпир идин-3 -ил)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,63 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 6,91-6,85 (м, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,67 (дд, 7=4,0, 8,4 Гц, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 4,60 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 3,41 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,20 (с, ЗН). ЖХ-МС [М+1]: 431,3. |
25 | I N^N jl Ί .NH < Ύ T 8-(2-циклопропил-4-метилпиримидин-5ил)-5 -(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2- с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,93 (с, 1Н), 8,61 (шс, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 6,96 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,73 (шд, 7=4,0 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8Гц, 2Н), 3,33 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,26-2,18 (м, 1Н), 1,15-1,00 (м, 4Н). ЖХ-МС [М+1]: 442,4. |
- 69 043605
26 | N-N^ Ν Γ γΐΛ0Ν NH 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(1-изопропил-5-метил1Н-пиразол-4-ил)имидазо[ 1,2c] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,59 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 6,89-6,82 (м, 1Н), 6,64 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 4,72-4,63 (м, 1Н), 4,57 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,39-3,34 (м, 2Н), 2,34 (с, ЗН), 1,52 (д, 7=6,8 Гц, 6Н). ЖХМС [М+1]: 432,4. |
27 | )=N ,ΝΗ <Tj 5-((бензо[<1] [ 1,3 ] диоксол-4илметил)амино)-8-( 1,3 -диметил-1Ηпиразол-5-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,92 (с, 1Н), 8,82 (шт, 7=5,2 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 6,94-6,80 (м, ЗН), 6,24 (с, 1Н), 6,05 (с, 2Н), 4,75 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 3,74-3,72 (м, ЗН), 2,19 (с, ЗН). ЖХМС: [М+1] 388,2. |
28 | )=Ν Nr rLXCN ,ΝΗ < X 1Γ 0-^/ 8-(1,3 -диметил-1 Н-пиразол-5 -ил)-5 -(((5 - фторбензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,61 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,84 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 7=3,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,18-7,11 (м, 2Н), 6,28 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 2,30 (с, ЗН). ЖХМС: [М+1] 402,2. |
- 70 043605
29 | \= N ίγίθ .NH 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-8-( 1,3 -диметил-1Hпиразол-5-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,67 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,19 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 6,72 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 4,62 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 3,44 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,32 (с, ЗН). ЖХМС: [М+1] 420,2. |
30 | 1 1 %—CN NH Со 5 -(((2,3 -дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-( 1,3 -диметил-1Нпиразол-5-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,60 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,11-7,04 (м, 1Н), 6,89 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,67 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 4,57 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,30-3,25 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН). ЖХ-МС [М+3] 386,0. |
31 | 1 Ci Y^CI ΝΓ γΪΟ°Ν NH <x г O^-+ 3 -хлор-4-(2-циано-5 -(((5 -фтор-2,3 дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с]пиримидин-8-ил)-Х, N-диметилбензамид | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,62 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,58 (д, 7=8,0 Гц 1Н), 7,46 (д, 7=8,0 Гц,1Н), 6,86 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,65 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 4,58 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,39 (т, 7=8,8 Гц. 2Н), 3,13(с, ЗН), 3,08(с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 491,2. |
- 71 043605
32 | £ 1 1 Ι-CN N^N-Ю/ .NH Cl г 8-(4-((диметиламино)метил)-2метилфенил)-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) 5=9,89 (шс, 1Н), 8,94 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 8,55 (шс, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,43-7,35 (м, 2Н), 6,96 (т, 7=9,6 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,72 (шд, 7=4,4 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,30 (шд, 7=4,4 Гц, 2Н), 3,33 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,78 (шд, 7=4,0 Гц, 6Н), 2,20 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 457,2. |
33 | £ 1 1 />—CN NzyN-</ .NH < Ύ T 8-(2-хлор-4((диметиламино)метил)фенил)-5-(((5-фтор2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,63 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,74 (д, 7=1,6 Гц, 1Н), 7,66-7,59 (д, 7=8,0 Гц , 1Н), 7,53 (дд, 7=1,6, 7,6 Гц, 1Н), 6,85 (т, 7=9,6 Гц, 1Н), 6,66 (дд, 7=4,0, 8,4Гц, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 4,58 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 3,38 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 2,93 (с, 6Н). ЖХМС [М+1]: 477,3. |
34 | 1 (С NH <x г 3 -хлор-4-(2-циано-5 -(((5 -фтор-2,3 дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2- | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=8,94 (с, 1Н), 8,68 (шс, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,51-7,43 (м, 2Н), 6,96 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,74 (шд, 7=4,4 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,33 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,04 (с, ЗН), 2,92 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 509,3. |
- 72 043605
с]пиримидин-8-ил)-2-фтор-Н Nдиметилбензамид | ||
35 | 1 | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,63 |
X | (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,59 (д, 7=6,0 | |
Гц, 1Н), 7,43 (д, 7=9,6 Гц, 1Н), 6,86 | ||
ΑγΧον N^N-% | (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,65 (дд, 7=4,0, | |
NH | 8,8 Гц, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 4,59-4,56 | |
F / II | (м, 2Н), 3,38 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,14 | |
\ 1^ IJ | (с, ЗН), 3,05 (с, ЗН). | |
5 -хлор-4-(2-циано-5 -(((5 -фтор-2,3 дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с]пиримидин-8-ил)-2-фтор-Х, Nдиметилбензамид | ЖХМС[М+1]: 509,3. | |
36 | 1 | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) |
5=8,96 (с, 1Н), 8,67 (шс, 1Н), 8,29 | ||
У | (с, 1Н), 8,04-7,96 (м, 2Н), 7,47 (шт, | |
1 1 /%CN | 7=7,6 Гц, 1Н), 6,95 (шт, 7=9,2 Гц, | |
NH | 1Н), 6,71 (шдд, 7=3,6, 8,4 Гц, 1Н), | |
/ i ιΓ | 4,75 (шд, 7=4,0 Гц, 2Н), 4,55 (шт, | |
7=8,4 Гц, 2Н), 3,38-3,24 (м, 2Н), | ||
4-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3- | 3,03 (с, ЗН), 2,90 (с, ЗН). | |
дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с]пиримидин-8-ил)-2-фтор-Х, Nдиметилбензамид | ЖХМС [М+1]: 475,1. | |
37 | 1 | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) |
5=9,98 (шс, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,76 | ||
ί УС F | (шд, 7=4,4 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), | |
7,71 (шт, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,50 (шт, | ||
.NH | 7=7,2 Гц, 1Н), 6,95 (т, 7=9,2 Гц, | |
1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), | ||
<т г | 4,75 (шд, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, | |
8-(4-((диметиламино)метил)-2,3 - | 7=8,8 Гц, 2Н), 4,45 (с, 2Н), 3,33- | |
д ифторфенил)-5 -(((5 -фтор-2,3 - | 3,29 (м, 2Н), 2,84 (с, 6Н). |
- 73 043605
дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | ЖХМС [М+1]: 479,1. | |
38 | 1 ck,n^ ίγί/0Ν NH <x г 4-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-8-ил)-2,5 -дифтор-N, Νдиметилбензамид | Ή ЯМР (400 МГц, CD30D) 5=8,63 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,74 (шдд, 7=5,6, 10,0 Гц, 1Н), 7,32 (шдд, 7=6,0, 10,0 Гц, 1Н), 6,88 (шт, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,72-6,63 (м, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 4,60 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,423,38 (м, 2Н), 3,16 (с, ЗН), 3,06 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 493,2. |
39 | 1 1 /Acn Ν^Ν-Ά .NH J\^F < Ύ Г 8-(4-((диметиламино)метил)-2,5дифторфенил)-5 -(((5 -фтор-2,3 дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,66 (с, 1Н), 8,06 (д, 7=1,6 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 7=6,0, 10,4 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 7=6,0, 10,0 Гц, 1Н), 6,92-6,84 (м, 1Н), 6,67 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 4,60 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,40 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,98 (с, 6Н). ЖХМС [М+1]: 479,3. |
40 | 1 γΝ NH <x г 8-(6-((диметиламино)метил)-5- | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=9,16 (т, 7=1,2 Гц, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,42 (дд, 7=1,4, 10,8 Гц, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 6,93-6,84 (м, 1Н), 6,67 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,87-4,86 (м, 2Н), 4,66 (д, 7=1,6 Гц, 2Н), 4,60 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,41 (т, 7=8,8 Гц, |
- 74 043605
фторпир идин-3 -ил)-5 -(((5 -фтор-2,3 дигидpoбeнзoφypaн-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | 2H), 3,05 (с, 6Н). ЖХМС [М+1]: 462,4. | |
41 | χ J^,N L,O“cn NH < Ύ Г 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(6-метилпиридазин-4ил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) 5=9,81 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 8,99 (с, 2Н), 8,62 (с, 1Н), 8,39 (д, 7=1,6 Гц, 1Н), 6,95 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,4 Гц, 1Н), 4,77 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,32 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,70 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 402,2. |
42 | 1 ( JI F L+CN NH <x г 4-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с]пиримидин-8-ил)-2,3-дифтор-М, Nдиметилбензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=8,97 (с, 1Н), 8,76 (шт, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,65 (т, 7=6,4 Гц, 1Н), 7,31 (т, 7=6,4 Гц, 1Н), 6,95 (т, 7=9,6 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,74 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,54 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,32 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,03 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН). ЖХ-МС [М+1]: 493,3. |
43 | 1 O^N^ J>N γ> NH < χ г 4-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4- | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=8,93 (с, 1Н), 8,55 (шт, 7=4,8 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,32 (д, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,25 (д, 7=10,4 Гц, 1Н), 6,96 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,72 (шд, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,33 (шт, 7=8,4 Гц, 2Н), 3,02 (с, ЗН), 2,92 (с, ЗН), 2,16 (с, ЗН). |
- 75 043605
ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с]пиримидин-8-ил)-2-фтор-Н N,5триметилбензамид | ЖХМС [М+1]: 489,4. | |
44 | 1 Ok NH <X J 4-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с]пиримидин-8-ил)-^ N,3триметилбензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=8,92 (с, 1Н), 8,51 (т, 7=4,8 Гц, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,37-7,33 (м, 2Н), 7,30-7,26 (м, 1Н), 6,99-6,93 (м, 1Н), 6,72 (дд, 7=3,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,72 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,33 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,99 (шд, 7=7,2 Гц, 6Н), 2,19 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 471,2. |
45 | 1 -α’ 1 1 Λ—cn NH 4-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с]пиримидин-8-ил)-2,6-дифтор-К, Νдиметилбензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=8,97 (с, 1Н), 8,80 (т, 7=4,8 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,01(д, 7=9,2 Гц, 2Н), 6,96 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,75 (д, 7=4,4 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,34-3,30 (м, 2Н), 3,05 (с, ЗН), 2,93 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 493,3. |
46 | % 1 I /)— CN ΝγΝ-C NH <Ύ ϊ 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-8-фенилимидазо[ 1,2- | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,94 (с, 1Н), 8,50 (шс, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,96 (шд, 7=7,6 Гц, 2Н), 7,46 (шт, 7=7,6 Гц, 2Н), 7,40-7,29 (м, 1Н), 6,95 (шт, 7=9,6 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,54 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,33 (шс, 2Н). |
- 76 043605
с] пиримидин-2-карбонитрил | ЖХ-МС [М+1]: 386,0. | |
47 | ° ,nh2 o=s 2 1 1 /)—CN N^N-% NH < Ύ T о 4-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3- дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[ 1,2- с]пиримидин-8-ил)бензолсульфонамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,96 (с, 1Н), 8,65 (т, 7=4,8 Гц, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 8,20 (д, 7=8,8 Гц, 2Н), 7,90 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,38 (с, 2Н), 6,96 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,76 (шд, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,36-3,33 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]: 465,2. |
48 | дЛ o=s % 1 1 z>—CN Ν^Ν·^/ NH < Ύ Г О 4-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с]пиримидин-8-ил)-№, N,3триметилбензолсульфонамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=8,94 (с, 1Н), 8,57 (т, 7=4,0 Гц 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,667,61 (м, 1Н), 7,61-7,55 (м, 1Н), 6,96 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,73 (шд, 7=4,4 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,33 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,69 (с, 6Н), 2,29 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 507,1. |
49 | с 1 1 z^CN n^n-# NH < Ύ Г 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(4-((2-оксопирролидин1 -ил)метил)фенил)имидазо[ 1,2- | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,94 (с, 1Н), 8,50 (т, 7=4,8 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,94 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,32 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 6,95 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,74 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 3,333,27 (м, 4Н), 2,37-2,27 (м, 2Н), 2,03-1,90 (м, 2Н). ЖХ-МС [М+1]: 483,0. |
- 77 043605
с] пиримидин-2-карбонитрил | ||
50 | С 1 I Э—CN N^N-^Z ΝΗ z-^U\^F < Ύ ϊ 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(4-((3 метоксиазетидин-1 ил)метил)фенил)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=10,47 (с, 0,5Н), 9,89 (с, 0,5Н), 8,95 (с, 1Н), 8,59 (шт, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,07 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,62-7,53 (м, 2Н), 6,95 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,74 (шд, 7=5,2 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,42 (шс, 2Н), 4,35-4,22 (м, ЗН), 4,01 (шс, 2Н), 3,32-3,28 (м, 2Н), 3,26 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 485,4. |
51 | С 1 1 д—CN Ν^Ν^Ζ ΝΗ < Ύ Г 8-(4-((3,3 -дифторазетидин-1 ил)метил)фенил)-5 -(((5 -фтор-2,3 дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,62 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,00 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 7,57 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 6,89-6,82 (м, 1Н), 6,65 (дд, 7=3,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 4,63-4,54 (м, 6Н), 4,45 (с, 2Н), 3,37 (т, 7=8,8 Гц, 2Н). ЖХМС [М+1]: 491,3. |
52 | £ 1 1 Д—CN N^N^Z ΝΗ < Ύ Υ 8-(4-((3-азабицикло[3.1,0]гексан-3ил)метил)фенил)-5 -(((5 -фтор-2,3 - | 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-сТ) 5=8,63 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,01 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,59 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 6,86 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,65 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 4,58 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 3,55 (с, ЗН), 3,37 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,34-3,33 (м, 1Н), 1,89 (дд, 7=3,6, 8,0 Гц, 2Н), 0,91-0,79 (м, 1Н), 0,73- |
- 78 043605
дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | 0,64 (м, 1Н). ЖХМС [М+1]: 481,4. | |
53 | X 1 1 /XCN Νγ,ΝΤ ,ΝΗ < Ύ Г о+^ 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(4-((3 метоксипирролидин-1 ил)метил)фенил)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,62 (с, 1Н), 8,05 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 8,01(д, 7=7,6 Гц, 2Н), (д, 7=8,0 Гц,2Н), 6,85 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,64 (дд, 7=3,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,82-4,79 (м, 2Н), 4,58 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,51-4,38 (м, 2Н), 4,20 (шс, 1Н), 3,74-3,50 (м, 2Н), 3,40-3,32 (м, 7Н), 2,50-2,04 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]: 499,1. |
54 | X 1 I />— CN Ν^Ν-Χ .ΝΗ ^χΧρ <х Г 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(4-((3 фторпирролидин-1 ил)метил)фенил)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=10,52 (с, 0,5Н), 10,16 (с, 0,ЗН), 8,95 (с, 1Н), 8,60 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,09 (шд, 7=8,0 Гц,2Н), 7,70-7,58 (м, 2Н), 6,95 (т, J =9,2 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 5,63-5,33 (м, 1Н), 4,74 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,51-4,39 (м, 2Н), 3,50-3,37 (м, 5Н), 3,32(т, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,252,05 (м, 1Н). ЖХМС [М+1]: 487,2. |
55 | Z LL LL· О ό X . ζ ТА Хо | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,95 (с, 1Н), 8,50 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,94 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 7,40 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 6,996,91 (м, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,74 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 3,35- |
- 79 043605
8-(4-((3,3 -д ифторпирролидин-1 ил)метил)фенил)-5 -(((5 -фтор-2,3 дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | 3,32 (м, 2Н), 2,89 (т, 7=13,2 Гц, 2Н), 2,73 (т, 7=6,8 Гц, 2Н), 2,322,21 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]: 505,2. | |
56 | О N & 1 1 CN N^N-77 NH <х г 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(2-метил-6морфолинопир идин-3 -ил)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,91 (с, 1Н), 8,47 (шс, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,61 (шд, 7=8,4 Гц, 1Н), 6,99-6,91 (м, 1Н), 6,87 (шд, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,72 (шд, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,77-3,67 (м, 4Н), 3,59-3,51 (м, 4Н), 3,32 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 2,28 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 496,4. |
57 | % 1 1 />—CN NH < Ύ Ϊ О-Щ/ 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(пиримидин-4ил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=9,17 (д, 7=0,8 Гц, 1Н), 8,98 (с, 2Н), 8,95 (с, 1Н), 8,86 (д, 7=5,6 Гц, 1Н), 8,75 (дд, 7=1,2, 5,2 Гц, 1Н), 6,99-6,92 (м, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 4,54 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,36-3,28 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]: 388,3. |
58 | ίζ 1 1 /Шсы N^N-ц/ ΝΗ < Ύ Т 4-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3- дигидробензофуран-4- | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=8,97 (с, 1Н), 8,69 (т, 7=4,8 Гц, 1Н), 8,31 (д, 7=9,2 Гц, 2Н), 8,29 (с, 1Н), 7,84 (д, 7=8,8 Гц, 2Н), 6,96 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,76 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,35-3,34 (м, 2Н), 2,66 (с, 6Н). |
- 80 043605
ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с]пиримидин-8-ил)-М, Nдиметилбензолсульфонамид | ЖХМС [М+1]: 493,3. | |
59 | J7.NH o=s с 1 1 />—CN Ν^Ν^Α NH < Ύ T o'A/ 4-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с]пиримидин-8-ил)-Мметил бенз ол сульф онамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,97 (с, 1Н), 8,67 (т, 7=4,8 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,24 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,86 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,507,46 (м, 1Н), 6,96 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 7=3,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,76 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,35 -3,34 (м, 2Н), 2,46 (д, 7=4,8 Гц, ЗН). ЖХМС [М+1]: 479,2. |
60 | % 1 I Λ—CN NH <Ύ Г 8-(6-(диметиламино)пиридин-3-ил)-5-(((5фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2c] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,95 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,60 (шс, 1Н), 8,41 (шд, 7=7,6 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,14 (шс, 1Н), 6,996,92 (м, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,74 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,31 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,19 (с, 6Н). ЖХМС [М+1]: 430,0. |
61 | ί 1 1 CN N^N-% NH <Ύ 11 8-(4-((диметиламино)метил)-2фторфенил)-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4- | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=9,73 (шс, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,798,67 (м, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,15-7,99 (м, 2Н), 7,67 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,01-6,91 (м, 1Н), 6,72 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,76 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,39 (шс, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 2,81 (шс, 6Н). ЖХ-МС [М+1]: 461,2. |
- 81 043605
ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | ||
62 | Fo NH < X T 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(5-фтор-2метилпир идин-3 -ил)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, метанол-0/4) 5=8,65 (с, 1Н), 8,51 (д, 7=2,8 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,79 (дд, 7=2,8, 8,8 Гц, 1Н), 6,88 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,67 (дд, 7=3,6, 8,8 Гц, 1Н), 4,804,74 (м, 2Н), 4,60 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,41 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,47 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 419,3. |
63 | 1 1 д—cn NH < χ г 8-(4-((диметиламино)метил)-3фторфенил)-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CDCh-7) 5=8,05 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,92 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, 7=9,2 Гц, 2Н), 6,84 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,67 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 6,03 (шс, 1Н), 4,85 (шс, 2Н), 4,64 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 3,43 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,84 (с, 6Н). ЖХ-МС [М+1]: 461. |
64 | N^ F NH < X Ϊ 8-(2-((дифторметил)пиридин-3-ил)-5-(((5фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2- c] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,93 (с, 1Н), 8,77 (дд, 7=1,6, 4,8 Гц, 1Н), 8,62 (шс, 1Н), 7,97 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,68 (дд, 7=4,8, 8,0 Гц, 1Н), 7,0, 6,86, 6,72 (м, 1Н), 6,99-6,92 (м, 1Н), 6,73-6,69 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,73 (шд, 7=4,4 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,38-3,32 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]: 437,1. |
- 82 043605
65 | но— N-N γ> ΝΗ < Ύ Τ Ο~ΧΧ (8)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(1-(2-гидроксипропил)3,5 -диметил-1 Н-пиразол-4-ил)имид азо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-0/4) 5=8,63 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 6,9Ιό,85 (м, 1Н), 6,67 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 4,60 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,23-4,15 (м, 1Н), 4,13-4,02 (м, 2Н), 3,41 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 2,19 (с, ЗН), 1,28 (д, 7=6,4 Гц, ЗН). ЖХМС [М+1]: 462,1. |
66 | НО</ Ν-Ν ,%.Χ ХГХ ΝΗ < Ύ г о-XX (R)-5-(((5-фтор-2, З-д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(1-(2-гидроксипропил)3,5 -диметил-1 Н-пиразол-4-ил)имид азо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-0/4) 5=8,51 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 6,76 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,55 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,48 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,14-4,04 (м, 1Н), 4,003,88 (м, 2Н), 3,29 (т, 7=8,8 Гц, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН), 1,16 (д, 7=6,4 Гц, ЗН). ЖХМС [М+1]: 462,2. |
67 | 1 1 /)—CN ΝγΝ% ΝΗ <Ύ У о XX 8-(2,6-диметилпир идин-3 -ил)-5 -(((5 -фтор- 2, 3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | 'Н ЯМР (400 МГц, метанол-0/4) 5=8,66 (с, 1Н), 8,38 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,78 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 6,86 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,65 (дд, 7=3,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,84 (шс, 2Н), 4,58 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 3,40 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,82 (с, ЗН), 2,64 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 415,3. |
- 83 043605
68 | ί-, 1 1 Λ—CN Ν^Ν-Α ΝΗ < Ύ Τ 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(пиразин-2ил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, метанол-0/4) 5=9,85 (д, 7=1,2 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,68-8,65 (м, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,50 (д, 7=2,4 Гц, 1Н), 6,86 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,65 (дд, 7=3,6, 8,8 Гц, 1Н), 4,86 (с, 2Н), 4,58 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,38 (т, 7=8,8 Гц, 2Н). ЖХМС [М+1]: 388,2. |
69 | Ν^Ν X, 1 1 />—CN ΝΗ < I τ 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(2-метилпиримидин-5ил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) 5=9,18 (с, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 6,87 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,69 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 4,86 (шд, 7=4,0 Гц, 2Н), 4,65 (шт, 7=8,4 Гц, 2Н), 3,43 (шт, 7=8,4 Гц, 2Н), 2,81 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 402,1. |
70 | .X Χν 1 I />—CN ΝΗ F < Ύ Г 8-(2-циклопропилпиримидин-5 -ил)-5 -(((5 фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=9,21 (с, 2Н), 9,04 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 6,94 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,69 (дд, 7=4,0, 8,4 Гц, 1Н), 4,74 (шд, 7=4,0 Гц, 2Н), 4,53 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,31 (шт, 7=8,4 Гц, 2Н), 2,30-2,21 (м, 1Н), 1,10-1,05 (м, 4Н). ЖХМС [М+1]: 428,2. |
- 84 043605
71 | N^N н Ί 1 \ />—CN N^N-Ж NH оЖЖ 8-(2,4-диметилпиримидин-5-ил)-5-(((5фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2- с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,93 (с, 1Н), 8,60 (т, 7=4,8 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,006,90 (м, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,73 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,36-3,32 (м, 2Н), 2,63 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 416,1. |
72 | / N-N Дот угж NH < Ύ Г 8-(1,3 -диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-5 -(((5 фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМС0-7б) 5=8,90 (с, 1Н), 8,32 (шт, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 6,95 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 7=3,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,71 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,31-3,26 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 404,3. |
73 | 1 1 1 5—CN ΝγΝΧ NH < Ύ Г оЖ/ 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-8-(4- (метилсульфонил)фенил)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМС0-7б) 5=9,03 (с, 1Н), 8,79 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,39-8,32 (м, ЗН), 8,07 (д, 7=8,8 Гц, 2Н), 7,02 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,78 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,82 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,62 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,38-3,35 (м, 2Н), 3,32 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 464,2. |
- 85 043605
74 | 1 1 X cn ΝγΝΧ .NH < Ύ Ϊ oX+ 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(4-(пирролидин-1 илметил)фенил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Х) 5=9,83 (шс, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,61 (т, 7=5,6 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,10 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,61 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 6,99-6,92 (м, 1Н), 6,72 (дд, 7=3,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,75 (шд, 7=4,4 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,41 (шд, 7=5,2 Гц, 2Н), 3,43-3,39 (м, 4Н), 3,19-3,09 (м, 2Н), 2,12-2,01 (м, 2Н), 1,93-1,82 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]: 469,2. |
75 | С 1 1 Xcn n^nX NH < Ύ Г оХ 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-8-(4- (морфолинометил)фенил)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Х) 5=9,89 (шс, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,62 (шс, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,11 (шд, 7=7,2 Гц, 2Н), 7,60 (шд, 7=7,2 Гц, 2Н), 6,96 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 7=3,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,75 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,41 (шс, 2Н), 3,99 (шд, 7=11,2 Гц, 2Н), 3,64 (шт, 7=11,2 Гц, 2Н), 3,35-3,30 (м, 4Н), 3,223,08 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]: 485,4. |
76 | 1 % 1 1 Xcn ΝγΝΧ NH < Ύ ϊ 5-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с]пиримидин-8-ил)-У>Г, Ν,4триметилпиколинамид | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=8,94 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 6,96 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,73 (шд, 7=2,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,383,33 (м, 2Н), 3,03(с, ЗН), 3,01 (с, ЗН), 2,25 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 472,2. |
- 86 043605
77 | Xx 1 1 /VCN Ν<^Ν-</ ,ΝΗ ,.χ Jx.F < Ύ ϊ 8-циклопропил-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=8,83 (с, 1Н), 8,18 (шс, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 6,93 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,69 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 4,53 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,27 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,08-2,03 (м, 1Н), 0,920,84 (м, 4Н). ЖХМС [М+1]: 350,2. |
78 | \=ν 4x,n^ хДх^И NH 8-(1,3 -диметил-1 Н-пиразол-5 -ил)-5 -(((6фторхроман-5ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,96 (с, 1Н), 8,66 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,09-6,99 (м, 1Н), 6,91 (д, 7=7,2 Гц, 1Н), 6,70 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,69 (д, 7=5,2 Гц, 2Н), 4,16-4,05 (м, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 2,77 (т, 7=6,4 Гц, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 2,03-1,89 (м, 2Н). ЖХ-МС [М+1]: 400,3. |
79 | N-NH ЛуУЛ™ NH 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(3-метил-1Н-пиразол-4ил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,90 (с, 1Н), 8,33 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,006,91 (м, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,71 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,30 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,35 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 390,3. |
80 | X^N-N \___/ Λ хДх^И I I />—CN Ν<γΝ-^Ζ NH (ΙΪ | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,89 (с, 1Н), 8,30 (шс, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 6,94 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 7=4,0, 8,4 Гц, 1Н), 4,70 (с, 2Н), 4,53 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,12 (т, 7=7,2 Гц, 2Н), 3,28- |
- 87 043605
8-(5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-Ь]пиразол- 3 -ил)-5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран- 4-ил)метил)амино)имидазо[ 1,2- с] пиримидин-2-карбонитрил | 3,23 (м, 2Н), 3,12 (т, 7=6,8 Гц, 2Н), 2,65-2,56 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]: 416,1. | |
81 | \=N 1 Г CN NH ^F <χΥ 8-(1,3 -диметил-1 Н-пиразол-5 -ил)-5 -(((5 фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,60 (с, 1Н), 7,96-7,89 (м, 2Н), 7,75 (д, 7=5,6 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 7=0,8, 5,6 Гц, 1Н), 7,24 (т, 7=9,6 Гц, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 5,25 (д, 7=1,2 Гц, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 2,32 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 418,2. |
82 | °л ,CF3 ίζ 1 1 л>—CN NH < Ύ Г 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(4((трифторметил)сульфонил)фенил)имидаз о[ 1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=9,02 (с, 1Н), 8,91 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,54 (д, 7=8,8 Гц, 2Н), 8,44 (с, 1Н), 8,20 (д, 7=8,8 Гц, 2Н), 6,996,92 (м, 1Н), 6,72 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,78 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,30-3,27 (м, 2Н). ЖХ-МС [М+1]: 518,3. |
83 | 1 N^ Xx/F JTI ,ΝΗ Jx,F <Ύ У Ο'χ>+ 8-(2-хлор-4-((диметиламино)метил)-3- фторфенил)-5-(((5-фтор-2,3- дигидробензофуран-4- | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,64 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,61-7,55 (т, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,48 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 6,87 (т, 7=9,6 Гц, 1Н), 6,66 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 4,58 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 3,39 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,97 (с, 6Н). ЖХМС [М+1]: 495,3. |
- 88 043605
ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | ||
84 | 1 1 />—CN NzyN-J7 NH < J г 8-(4-((диметиламино)метил)-5-фтор-2метилфенил)-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) 5=9,82 (шс, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,60 (шт, 7=4,4 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,53 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, 7=10,8 Гц, 1Н), 7,01-6,91 (м, 1Н), 6,72 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,73 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,37 (шс, 2Н), 3,33 (т, 7= 8,8 Гц, 2Н), 2,83 (с, 6Н), 2,18 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 475,4. |
85 | 1 1 /%CN N^N-У .NH < Ύ Г 8-(4-((диметиламино)метил)-3-фтор-2метилфенил)-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=9,80 (шс, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,59 (т, 7=4,8 Гц, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,47 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,30 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 6,99-6,91 (м, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,72 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,40 (шс, 2Н), 3,32 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,82 (с, 6Н), 2,11 (д, 7=2,0 Гц, ЗН). ЖХ-МС [М+1]: 475,3. |
Пример 86.
8-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
Смесь 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (90,0 мг, 231 мкмоль, 1,00 экв.), 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиразола (103 мг, 463 мкмоль, 2,00 экв.), Pd(Dppf)Cl2 (16,9 мг, 23,1 мкмоль, 0,100 экв.), бикарбоната натрия (58,4 мг, 695 мкмоль, 27,0 мкл, 3 экв.) в диоксане (6,00 мл) и воде (3,00 мл) продувают азотом. Полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Добавляют воду (8,00 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (8,00 млх3). Объединенный органический слой концентрируют в вакууме с получением остатка. Неочищенный продукт очищают преп-ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,1% ТФК) - АЦН]; В%: 33%-63%, 13 мин) до 8-(1,3диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбонитрила (51,0 мг, 120 мкмоль, 52,0% выход, 95,4% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+1] 404.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,92 (с, 1H), 8,64 (шт, J=4,8 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 6,99-6,91 (м, 1H),
- 89 043605
6,71 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,72 (шд, J=4,4 Гц, 2Н), 4,55 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 3,31 (т,
J=8,8 Гц, 2Н), 2,18 (с, 3Н).
Пример 87.
5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2-метил-4(метилсульфонил)фенил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
Смесь 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (90,0 мг, 231 мкмоль, 1,00 экв.), 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиразола (103 мг, 463 мкмоль, 2,00 экв.), Pd(Dppf)Cl2 (16,9 мг, 23,1 мкмоль, 0,100 экв.), бикарбоната натрия (58,4 мг, 695 мкмоль, 27,0 мкл, 3 экв.) в диоксане (6,00 мл) и воде (3,00 мл) продувают азотом. Полученную смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Добавляют воду (8,00 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (8,00 млх3). Объединенный органический слой концентрируют в вакууме с получением остатка. Неочищенный продукт очищают преп-ВЭЖХ (колонка: Phenomenex Synergi C18 150*25*10 мкм; подвижная фаза: [вода (0,1% ТФК) - АЦН]; В%: 33%-63%, 13 мин) до 8-(1,3диметил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбонитрила (51,0 мг, 120 мкмоль, 52,0% выход, 95,4% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+1] 404.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-dg) δ=8,92 (с, 1H), 8,64 (шт, J=4,8 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 6,99-6,91 (м, 1H), 6,71 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,72 (шд, J=4,4 Гц, 2Н), 4,55 (т, J=8,8 Гц, 2H), 3,67 (с, 3Н), 3,31 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 2,18 (с, 3Н).
Примеры 88-136 получают по методике, описанной выше в примере 87 и с применением общих схем реакций и промежуточных соединений, описанных здесь.
Таблица 4 Характеризация примеров 88-136
Пр. № | Структура | Ή ЯМР |
88 | ох N^N li ϊ NH < Ύ Ϊ 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(2-метокси-4метилпиримидин-5-ил)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) 5=8,45 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 6,86 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,69 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 5,76 (шс, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 4,65 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,09 (с, 4Н), 3,43 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,46 (с, ЗН). ЖХМС: [М+1] 432,2. |
- 90 043605
89 | qC N^N X. 1 1 /Vcn NH о 5-(((5 -фтор-2,3 -дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(2-изопропокси-4метилпиримидин-5-ил)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,93 (с, 1Н), 8,57 (шт, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 6,96 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 5,29-5,23 (м, 1Н), 4,73 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,38-3,35 (м, 2Н), 2,30 (с, ЗН), 1,35 (д, 7=6,4 Гц, 6Н). ЖХМС: [М+1] 460,4. |
90 | С 1 1 z^CN Ν^,Ν^/ NH О Г 5-(((5 -фтор-2,3 -дигидробензофуран-4- | Ή ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛd4) 5=8,65 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 8,03 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,60 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 6,91-6,84 (м, 1Н), 6,67 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,84 (с, ЗН), 4,60 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 4,45 (кв, 7=6,8 Гц, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3,39 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,20- |
- 91 043605
ил)метил)амино)-8-(4-( 1 -(пирролидин-1 ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | 3,02 (м, 2Н), 2,28-1,91 (м, 5Н), 1,80 (д, 7=6,8 Гц, ЗН). ЖХМС: [М+1] 483,4. | |
91 | Ал 1 1 />—CN ΝγΝ+ NH <Ύ Г 8-(4-хлор-6-метоксипиридин-3-ил)-5-(((5фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) δ=8,17 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,79 (т, 7=9,6 Гц, 1Н), 6,62 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 5,43 (шс, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,57 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,36 (т, 7=8,8 Гц, 2Н). ЖХМС [М+1]: 451. |
92 | Φ-Ν 1 T z>—CN N<^N~^ NH -Jx^F <Ύ Г 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8 -(1 -изопропил-3,5 диметил- 1Н-пиразол-4-ил)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,88 (с, 1Н), 8,34 (шт, 7=4,8 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 6,95 (т, 7=9,6 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 7=3,6, 8,8 Гц, 1Н), 4,70 (шд, 7=4,4 Гц, 2Н), 4,61-4,36 (м, ЗН), 3,32 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,13 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН), 1,39 (д, 7=6,8 Гц, 6Н). ЖХ-МС [М+1]: 446. |
93 | 1 1 л—CN ΝγΝ + NH л-Х/ <Ύ Ϊ 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(5-метоксипиридин-3ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,96 (с, 1Н), 8,81 (д, 7=1,6 Гц, 1Н), 8,66 (шс, 1Н), 8,29 (д, 7=2,8 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 7,98-7,96 (м, 1Н), 7,01-6,92 (м, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,4 Гц, 1Н), 4,75 (шс, 2Н), 4,55 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,30-3,28 (м, 2Н). ЖХМС: [М+1] 417,3. |
- 92 043605
94 | ό Жа 1 1 />—CN NyNV .NH ^Jx^F <X г 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(6-метоксипиридин-3ил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,93 (с, 1Н), 8,74 (д, 7=2,4 Гц, 1Н), 8,53 (шс, 1Н), 8,29 (дд, 7=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,01-6,89 (м, 2Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,73 (шс, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,31-3,28 (м, 2Н). ЖХМС: [М+1] 417,3. |
95 | NC^N rX-r^N NrrLXCN .NH ^^X^f < x ϊ 8-(5-цианопиридин-3-ил)-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=9,52 (д, 7=2,4 Гц, 1Н), 9,008,97 (м, 2Н), 8,90 (т, 7=2,0 Гц, 1Н), 8,81 (т, 7=4,8 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 6,96 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,76 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,31 (шс, 2Н). ЖХМС: [М+1] 412,3. |
96 | Ху ίγΧΧ0Ν NH z^Jx.F <X IT 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4- ил)метил)амино)-8-(5-метилпиридин-3ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=9,42 (с, 1Н), 9,26-9,16 (м, 2Н), 8,99 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 6,94 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 7=3,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,76 (шд, 7=4,4 Гц, 2Н), 4,54 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,34 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,54 (с, ЗН). ЖХМС: [М+1] 401,1. |
97 | 1 F S— CN Ν^Ν^% NH /^^X.F < X T | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=9,13 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,86 (шт, 7=4,8 Гц, 1Н), 8,56 (д, 7=2,4 Гц, 1Н), 8,43-8,30 (м, 2Н), 6,94 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 7=4,0, 8,4 Гц, 1Н), 4,75 (шд, 7=4,8 Гц, |
- 93 043605
5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(5 -фторпирид ин-3 ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил | 2Н), 4,54 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,32 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н). ЖХМС: [М+1] 405,1. | |
98 | Ух* LiX NH X^F < χ Г 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4- ил)метил)амино)-8-(4-метилпиридин-3ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=9,11 (с, 1Н), 9,02 (шс, 1Н), 8,86 (с, 1Н), 8,81 (д, 7=5,6 Гц, 1Н), 8,02 (д, 7=6,0 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 6,95 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 7=3,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,74 (шд, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,35 (шт, 7=8,4 Гц, 2Н), 2,48 (шс, ЗН). ЖХМС: [М+1] 401,1. |
99 | ^N-N Xv 1 1 %CN N^N-% NH /^Jx^F < x T 5-(((5 -фтор-2,3 -дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-8-( 1 -изопропил- 1Нпиразол-4-ил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=8,91 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,398,35 (м, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 6,94 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 7=3,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,70 (шд, 7=3,6 Гц, 2Н), 4,64-4,57 (м, 1Н), 4,54 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,30 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 1,46 (д, 7=6,4 Гц, 6Н). ЖХМС: [М+1] 418,3. |
100 | о 1 1 /)— С N NH ^Jx^F < х ϊ 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(пиридин-3ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=9,40 (д, 7=1,6 Гц, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 9,02 (шт, 7=4,8 Гц, 1Н), 8,87 (шд, 7=8,0 Гц, 1Н), 8,72 (д, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,87 (дд, 7=5,6, 8,0 Гц, 1Н), 6,94 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 7=3,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,76 (шд, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,54 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 3,33 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н). ЖХМС:[М+1] 387,3. |
- 94 043605
101 | N-N χ. [ 1 />—CN N^N^Z NH 5-(((5 -фтор-2,3 -дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-( 1 -(пиридин-3 -илметил)1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=8,92 (с, 1Н), 8,69-8,60 (м, ЗН), 8,39 (шт, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,91 (шд, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,63-7,54 (м, 1Н), 6,996,88 (м, 1Н), 6,70 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 5,55 (с, 2Н), 4,71 (шд, 7=4,4 Гц, 2Н), 4,54 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,29 (т, 7=8,8 Гц, 2Н). ЖХМС: [М+1] 467,3. |
102 | / —N N-N К 1 1 У- cn N^N^Z ΝΗ z^X^F < Ύ Τ Ο 8-(1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-4ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=8,92 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,38 (т, 7=4,8 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 6,94 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 7=3,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,70 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,54 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,29 (т, 7=6,4 Гц, 2Н), 3,32-3,27 (м, 2Н), 2,72 (шт, 7=6,0 Гц, 2Н), 2,21 (с, 6Н). ЖХМС: [М+1] 447,3. |
103 | \ N—\ / λ\ N-N X, 1 1 %CN n^nJ ΝΗ /^Jx/F < X T 8-(1-(3 -(диметиламино)пропил)-1 Н-пиразол4-ил)-5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=8,92 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,40 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 6,99-6,91 (м, 1Н), 6,71 (дд, 7=3,6, 8,8 Гц, 1Н), 4,71 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,29 (т, 7=6,8 Гц, 2Н), 3,30-3,27 (м, 2Н), 3,08 (шс, 2Н), 2,79 (с, 6Н), 2,23-2,15 (м, 2Н) ЖХМС: [М+1] 461. |
- 95 043605
104 | HN-N 1 1 X—cn ΝγΝ-Τ7 NH X\7 <X у 8-(3,5 -диметил-1 Н-пиразол-4-ил)-5 -(((5 фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=12,34 (шс, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,45 (шс, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 6,95 (т, 7=9,6 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,70 (шс, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,31 (шс, 2Н), 2,31-1,94 (м, 6Н). ЖХМС: [М+1] 404. |
105 | а 1 1 /V cn ΝγΝΧ NH <X У 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4- ил)метил)амино)-8-(2-метилпиридин-3ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,93 (с, 1Н), 8,56-8,51 (м, 1Н), 8,50 (дд, 7=1,6, 4,8 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,70 (дд, 7=1,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 7=4,8, 7,6 Гц, 1Н), 6,96 (т, 7=9,6 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 7=4,0, 8,4 Гц, 1Н), 4,73 (шд, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,33-3,32 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН). ЖХ-МС: [М+1] 400,9. |
106 | N-N Ху 1 1 /Vcn NH /-^X-f <X у 5-(((5 -фтор-2,3 -дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-( 1 -(оксетан-3 -ил)- 1Нпиразол-4-ил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,88 (с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,43 (шс, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 6,94 (т, 7=9,6 Гц, 1Н), 6,69 (дд, 7=3,7, 8,8 Гц, 1Н), 5,72 (квин, 7=7,2 Гц, 1Н), 4,94 (д, 7=7,2 Гц, 4Н), 4,70 (с, 2Н), 4,54 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,31-3,26 (м, 2Н). ЖХМС: [М+1] 432. |
- 96 043605
107 | 0 N-N Xv 1 1 У- cn N^N^Z NH < χ Ϊ 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(1 -(тетрагидрофуран-3 ил)-1 Н-пиразол-4-ил)имид азо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,91 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,38 (шт, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 6,95 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 5,18-5,10 (м, 1Н), 4,70 (шд, 7=4,4 Гц, 2Н), 4,54 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,04-3,96 (м, 2Н), 3,94-3,81 (м, 2Н), 3,32-3,26 (м, 2Н), 2,45-2,35 (м, 2Н). ЖХМС: [М+1] 446,3. |
108 | F3C — N-N X. 1 1 /Vcn N^N-У NH /ΧχΤ < Ύ ϊ 5-(((5 -φτορ-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(1-(2,2,2-трифторэтил)1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин- 2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,91 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,43 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,25 (с, 2Н), 6,94 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 5,29-5,22 (м, 2Н), 4,71 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,53 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,31-3,27 (м, 2Н). ЖХМС: [М+1] 458,2. |
109 | jQ Cl^y 1 Ϊ %cn Νγ,Ν^Χ ,NH 8-(4-хлорпиридин-3-ил)-5-(((5-фтор-2,3- дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин- 2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,94 (с, 1Н), 8,66 (с, 2Н), 8,59 (д, 7=5,6 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,71 (д, 7=5,6 Гц, 1Н), 6,96 (т, 7=9,6 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 7=3,6, 8,8 Гц, 1Н), 4,74 (шс, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,35 (шс, 2Н). ЖХМС [М+1]: 421/423. |
- 97 043605
110 | N^N [I _ΐ ΓχΝ 1 I /% CN Νγ,ΝΧ NH < Ύ Ϊ 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(4-метилпиримидин-5ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=9,25 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 6,89-6,82 (м, 1Н), 6,65 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,85 (шс, 2Н), 4,59 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 3,41 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,60 (с, ЗН). ЖХМС: [М+1]: 402,1. |
111 | F3C J 1 1 /)—CN NH z^xk/F < Ύ ϊ 5-(((5 -φτορ-2,3 -дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-8-( 1 -метил-3 - (трифтор метил)-1 Н-пиразол-4- ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=8,96 (с, 1Н), 8,79 (шт, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,00-6,93 (м, 2Н), 6,72 (дд, 7=3,6, 8,8 Гц, 1Н), 4,75 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 3,30-3,29 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]:458. |
112 | 1 1 1 /XCN ΝγΝ</ NH < Ύ ϊ 8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-(((5фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йГб) 5=8,96 (с, 1Н), 8,55 (т, 7=4,4 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,93 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 7,39 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 6,95 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 7=8,8, 4,0 Гц, 1Н), 4,73 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,47 (с, 1Н), 3,33-3,28 (м, 4Н), 2,20 (с, 6Н). ЖХМС [М+1]: 443,1. |
- 98 043605
ИЗ | MeO^N 4 1 1 У- cn N NH X\ + <χ Ϊ 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(2-метоксипиридин-4ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) 5=8,25 (д, 7=5,6 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,45 (дд, 7=5,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 6,85 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,68 (дд, 7=8,4, 4,0 Гц, 1Н), 5,56 (т, 7=5,6Гц, 1Н), 4,84 (д, 7=5,6 Гц, 2Н), 4,64 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 3,42 (т, 7=8,8 Гц, 2Н). ЖХМС [М+1]: 417,0. |
114 | /=n Ху iTLXCN NH < X у 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-( 1 -метил-1 Н-пиразол-5 ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,62 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 6,85 (шт, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,69-6,60 (м, 1Н), 6,47 (с, 1Н), 4,58 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 3,40-3,35 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]: 390,2. |
115 | ΧγΟ 1 1 //—CN N^N</ NH z^Xx^F < X T 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(4-(4-метилпиперазин-1 карбонил)фенил)имидазо[1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,65 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,04 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,61 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 6,91-6,83 (м, 1Н), 6,66 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 4,59 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,673,34 (м, 8Н), 3,28-3,16 (м, 2Н), 2,99 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 512,4. |
- 99 043605
116 | λ 1 1 /Vcn Ν<γΝ^ ΝΗ z^X^F < Ύ Τ оЖ/ 8-(6-циклопропилпиридин-3 -ил)-5 -(((5 фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) 5=8,82 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 7=8,0, 2,4 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,25 (д, 7=8,4 Гц, 1Н) , 6,82-6,90 (м, 1Н), 6,69 (дд, 7=8,8, 4,0 Гц, 1Н), 5,47 (т, 7=6,0 Гц 1Н), 4,83 (д, 7=5,2 Гц, 2Н), 4,65 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 3,43 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,10 (м, 1Н), 1,06 (м, 4Н). ЖХМС [М+1]: 427,1. |
117 | МеО N-N /Л Ν^ΐΛ^ NH < X Ϊ οΆζ 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(1-(2-метоксиэтил)-1Нпиразол-4-ил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5 ч./млн. 8,93 (с, 1Н), 8,43-8,38(м, 2Н), 8,17 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 6,97-6,89 (м, 1Н), 6,69 (дд, 7=8,4, 4,0 Гц, 1Н), 4,70 (д, 7=5,2 Гц, 2Н), 4,53 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,33 (т, 7=5,26 Гц, 2Н), 3,71 (т, 7=5,2 Гц, 2Н), 3,29 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,23 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 434,0. |
118 | О N-N Аж N^XX™ NH .Хж оА/ 5-(((5 -фтор-2,3 -дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(1-(тетрагидро-2Нпиран-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2- с] пиримидин-2-карбонитрил | 'Н ЯМР (400 МГц, CDCh) 5 ч./млн. = 8,50 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,92 (шс, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 6,82-6,74 (м, 1Н), 6,61 (дд, 7=8,8, 4,0 Гц, 1Н), 5,41 (дд, 7=9,6, 2,4 Гц, 1Н), 4,71 (с, 2Н), 4,57 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,12-3,98 (м, 1Н), 3,78 -3,61 (м, 1Н), 3,35 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,25-1,88 (м, ЗН), 1,771,47 (м, ЗН). ЖХМС [М+1]: 460,4. |
- 100 043605
119 | N-N Я 1 1 />—CN NH ( I Ϊ 8-(1 -этил-1 Н-пиразол-4-ил)-5 -(((5 -фтор-2,3 дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин- 2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=8,91 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,36 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 6,98-6,92 (м, 1Н), 6,70 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,70 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,54 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,24-4,19 (м, 2Н), 3,30 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 1,41 (т, 7=7,6 Гц, ЗН). ЖХМС [М+1]: 404,2. |
120 | Q N-N Ху 1 1 Д—cn ΝγΝ-<7 ΝΗ .+ < Ύ Τ 5-(((5 -φτορ-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)- 1Н-пиразол-4-ил)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,91 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,37 (т, 7=4,8 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 6,92-6,98 (м, 1Н), 6,70 (дд, 7=8,4, 3,6 Гц, 1Н), 4,735,66 (м, 1Н), 4,71 (д, 7=5,2 Гц, 2Н), 4,48-4,57 (м, ЗН), 4,02-3,94 (м, 2Н), 3,46-3,69 (м, 2Н), 3,30 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 1,96-2,04 (м, 4Н). ЖХМС: [М+1]: 460,3. |
121 | но Υ”4 N-N 1 1 /%CN N^N-T7 NH < Ύ Y 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(1-(2-гидрокси-2метилпропил)-1 Н-пиразол-4ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,90 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,35 (шс, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 6,98-6,90 (м, 1Н), 6,69 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,73 (с, 1Н), 4,70 (шс, 2Н), 4,53 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 3,31-3,26 (м, 2Н), 1,08 (с, 6Н). ЖХМС [М+1]: 448,2. |
- 101 043605
122 | Sv 1 1 />—CN N^.N-7 NH L L J 8-(1,3 -диметил-1 Н-пиразол-5 -ил)-5 -(((6фторхроман-5-ил)метил)амино)имидазо[1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5=8,96 (с, 1Н), 8,66 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,09-6,99 (м, 1Н), 6,91 (д, 7=7,2 Гц, 1Н), 6,70 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,69 (д, 7=5,2 Гц, 2Н), 4,16-4,05 (м, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 2,77 (т, 7=6,4 Гц, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 2,031,89 (м, 2Н). ЖХ-МС: [М+1] 400,3. |
123 | N^-OMe % 1 1 //—CN N^N-T7 NH ^Jv^F < Ύ ¥ O 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(5-фтор-2метоксипиридин-4-ил)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5=8,94 (с, 1Н), 8,80 (шс, 1Н), 8,24 (д, 7=2,4 Гц, 1Н), 8,11 (д, 7=0,8 Гц, 1Н), 7,38 (д, 7=5,2 Гц, 1Н), 6,95 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,54 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 3,29-3,20 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]: 435,4. |
124 | 1 1 />—CN .NH < T T 8 -(2-этоксипиридин-3 -ил)-5 -(((5 -фтор-2,3 дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин- 2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,91 (с, 1Н), 8,52 (т, 7=4,8 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 7=2,0, 5,2 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 7=2,0, 7,6 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,09 (дд, 7=4,8, 7,2 Гц, 1Н), 6,96 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,72 (д, 7=4,4 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,37-4,32 (м, 2Н), 3,32 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 1,24 (т, 7=7,2 Гц, ЗН). ЖХМС [М+1]: 431,4. |
- 102 043605
125 | N^OMe МеО^у 1 1 Xcn Ny^NX NH < Ύ ¥ o +/ 8-(2,5 -диметоксипиридин-4-ил)-5 -(((5 -φτορ- 2,3 -дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин- 2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,91 (с, 1Н), 8,63 (т, 7=4,8 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,98-6,92 (м, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,72 (д, 7=4,4 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 3,32-3,27 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]: 447,3. |
126 | CF3 1 1 X cn ΝγΝΑ NH Xx <X T o-XX 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4- ил)метил)амино)-8-(6- (трифторметил)пир идин-3 -ил)имидазо[ 1,2- с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=9,35 (д, 7=1,6 Гц, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,80 (шс, 1Н), 8,75 (дд, 7=2,0, 8,8 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,00 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 6,95 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,37-3,32 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]: 455,3. |
127 | νη2 1 । Xcn ΝγΝ/ .NH < X Г о// 8-(6-аминопиридин-3-ил)-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин- 2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,97 (с, 1Н), 8,72 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 8,68 (шт, 7=4,0 Гц, 1Н), 8,49 (дд, 7=1,6, 9,2 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,98 (шс, 2Н), 7,04 (д, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,99-6,89 (м, 1Н), 6,71 (дд, 7=8,8, 4,0 Гц, 1Н), 4,74 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 3,31 (т, 7=8,8 Гц, 2Н). ЖХМС [М+1]: 402,3. |
- 103 043605
128 | CN ό Ла 1 1 XCN Νη^Ν-Χ ΝΗ < Ύ Τ οΧζ 8-(6-цианопиридин-3-ил)-5-(((5-фтор-2,3- дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) 5=9,42 (д, 7=1,6 Гц, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,86 (шс, 1Н), 8,76 (дд, 7= 8,4, 2,4 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,14 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 6,89-7,06 (м, 1Н), 6,72 (дд, 7=8,4, 3,6 Гц, 1Н), 4,77 (шд, 7=4,0 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,32-3,30 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]: 412,3. |
129 | Жх, 1 1 />—CN ΝγΝΧ ΝΗ < χ Г ο XX 8-(5 -амино-6-метилпир идин-3 -ил)-5 -(((5 фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,99 (с, 1Н), 8,83 (т, 7=4,4 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 6,96 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 7=8,8, 4,0 Гц, 1Н), 6,35 (шс, 2Н), 4,76 (шд, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,32 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,48 (шс, ЗН). ЖХМС [М+1]: 416,3. |
130 | ОМе ncxS Λ% 1 1 /ХCN Ν-γΝΧ ΝΗ /-XxF <Χ Γ о-XX 8-(5 -циано-6-метоксипир идин-3 -ил)-5 -(((5 фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) 5=9,11 (д, 7=2,4 Гц, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,82 (д, 7=2,8 Гц, 1Н), 8,72 (шс, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 6,95 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 7=8,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,06 (с, ЗН), 3,303,29 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]: 442,3. |
- 104 043605
131 | Η s u ν^να ΝΗ < Ύ ¥ Х-(4-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5=10,95 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,88 (шс, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,37-8,33 (м, 2Н), 7,83 (шд, 7=5,6 Гц, 1Н), 6,99-6,93 (м, 1Н), 6,72 (дд, 7=4,0, 8,4 Гц, 1Н), 4,77 (шд, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 3,32 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,17 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 444,2. |
132 | FsCn Jx_N мг гГГс“ ΝΗ ^ Jx^-F <Ύ У 5-(((5 -φτορ-2,3 -д игидробензофуран-4- ил)метил)амино)-8-(5- (трифторметил)пир идин-3 -ил)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | 1II ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=9,51 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,79 (шт, 7=4,8 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 6,96 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 7=3,6, 8,8 Гц, 1Н), 4,76 (шд, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,33 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н). ЖХМС [М+1]: 455,3. |
133 | ί 1 I />—CN ΝγΝ + ΝΗ /^Ух/F < Ύ У 5-(((5 -φτορ-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(6-изопропоксипиридин3-ил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,94 (с, 1Н), 8,72 (д, 7=2,4 Гц, 1Н), 8,53 (т, 7=4,8 Гц, 1Н), 8,27 (дд, 7=8,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 6,92-6,99 (м, 1Н), 6,86 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 7=8,8, 4,0 Гц, 1Н), 5,30 (м, 1Н), 4,73 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,31 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 1,33 (д, 7=6,0 Гц, 6 Н). ЖХМС [М+1]:445,3. |
- 105 043605
134 | nh2 О 1 1 />—CN N^N-J7 .NH < Ύ Г 8-(6-амино-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,93 (с, 1Н), 8,78 (д, 7=1,6 Гц, 1Н), 8,52 (т, 7=4,8 Гц, 1Н), 8,41 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 6,91-6,98 (м, 1Н), 6,71 (м, ЗН), 4,72 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,32 (т, 7=8,8 Гц, 2Н). ЖХМС: [М+1]: 470,3. |
135 | % 1 1 ф—CN N^N~</ NH < Ύ T Ο 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4- ил)метил)амино)-8-(6-(пиперидин-1 ил)пиридин-3 -ил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,95 (с, 1Н), 8,80 (д, 7=1,6 Гц, 1Н), 8,62 (шс, 1Н), 8,40 (шд, 7=9,6 Гц, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,30 (шд, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,95 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,73 (шд, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 3,66 (шс, 4Н), 3,31 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 1,65 (шс, 6Н). ЖХМС [М+1]: 470,4. |
136 | 0 & 1 1 ф—CN ΝγΝ^ NH <IT 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(2-метил-6-(4метилпиперазин-1 -ил)пир идин-3 ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,62 (с, 1Н), 5=7,74 (с, 1Н), 7,71 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,97 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,86 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,65 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 4,58 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,57-3,34 (м, 7Н), 2,99 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН). ЖХМС: [М+1]: 499,4. |
Пример 137.
5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбоксамид
Смесь 5 -(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2-метилпиридин-3 -ил)имидазо [1,2с]пиримидин-2-карбонитрила (38,0 мг, 92,5 мкмоль, 1,00 экв.) в конц. хлористоводородной кислоте (1,00
- 106 043605 мл) перемешивают при 26°С в течение 4 ч. Реакционную смесь доводят до рН 7 насыщ. водным раствором бикарбоната натрия, при этом образуется осадок. Осадок фильтруют и сушат при пониженном давлении. Неочищенный продукт промывают метанолом (2,00 мл) и фильтруют с получением 5-(((5-фтор2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбоксамида (24,0 мг, 60,4% выход, 97,4% чистота) в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+1] 419,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=8,65 (с, 1H), 8,48 (м, 1H), 8,42 (шт, J=4,8 Гц, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,50 (шс, 1H), 7,40 (шс, 1H), 7,30 (дд, J=4,8, 7,6 Гц, 1H), 6,94 (т, J=9,6 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,72 (шд, J=4,4 Гц, 2Н), 4,55 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,33-3,29 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н).
Пример 138.
5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2-метил-6-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксамид
5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2-метил-6-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил (25,0 мг, 49,8 мкмоль, 1,00 экв.) в HCl (0,500 мл) перемешивают при 25°С в течение 0,5 ч. рН доводят до 8 насыщенным водным NaHCO3 и фильтруют. Осадок растирают с МеОН (2,00 мл) с получением 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(2-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбоксамида (6,00 мг, 11,2 мкмоль, 22,4% выход, 96,0% чистота) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 517,5.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=8,62 (с, 1H), 8,30 (шс, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,51-7,45 (м, 2Н), 7,39 (шс, 1H), 6,94 (шт, J=9,2 Гц, 1H), 6,75-6,67 (м, 2Н), 4,71 (шд, J=4,4 Гц, 2Н), 4,55 (шт, J=8,4 Гц, 2н), 3,53 (шс, 4Н), 3,32-3,25 (м, 6Н), 2,25 (с, 6Н).
Пример 139.
5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)имидазо[1,2с] пиримидин-2 -карбонитрил
Смесь трет-бутил (8-бром-2-цианоимидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3-дигидробензофуран4-ил)метил)карбамата (70,0 мг, 139 мкмоль, 1,00 экв.), 4-метил-1Н-имидазола (50,2 мг, 612 мкмоль, 4,40 экв.), Pd2(dba)3 (12,7 мг, 13,9 мкмоль, 0,100 экв.), дитрет-бутил-[2,3,4,5-тетраметил-6-(2,4,6триизопропилфенил)фенил]фосфана (13,4 мг, 27,8 мкмоль, 0,20 экв.) и фосфата калия (76,7 мг, 362 мкмоль, 2,60 экв.) в диоксане (0,50 мл) продувают азотом. Смесь перемешивают при 120°С в течение 12 ч в атмосфере азота. Смесь фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного остатка. Остаток растирают с метанолом (2,00 мл) и фильтруют с получением 5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (9,89 мг, 24,8 мкмоль, 17,8% выход, 97,6% чистота) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС [М+1]: 390,4.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=8,97 (с, 1Н), 8,63 (шт, J=4,8 Гц, 1Н), 8,13-8,06 (м, 2Н), 7,42 (с, 1Н), 6,95 (т, J=9,2 Гц, 1Н), 6,71 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,71 (шд, J=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,31-3,23 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н).
- 107 043605
Пример 140.
Вос
Смесь этил 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбоксилата (0,20 г, 460 мкмоль, 1,00 экв.), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата (227 мг, 735 мкмоль, 1,60 экв.), NaHCO3 (116 мг, 1,38 ммоль, 3,00 экв.), Pd(Dppf)Cl2 (33,6 мг, 46,0 мкмоль, 0,100 экв.) в диоксане (2,10 мл) и воде (0,700 мл) продувают азотом. Смесь перемешивают при 105°С в течение 1 ч в атмосфере азота.
Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, ДХМ/МеОН, 20/1) с получением этил 8-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (230 мг, 89,8% выход, 96,4% чистота) в виде желтого масла. ЖХ-МС [М+1]: 538,3.
Смесь этил 8-(1-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил)-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (220 мг, 395 мкмоль, 1,00 экв.) и Pd/C 10% масс. (100 мг) в метаноле (5,00 мл) перемешивают при 25°С в течение 12 ч в атмосфере водорода (15,0 футов/кв.дюйм). Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме с получением этил 8-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (230 мг) в виде желтого масла. ЖХ-МС[М+1]: 540,2.
К раствору этил 8-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (260 мг, 476 мкмоль, 1,00 экв.) в метаноле (5,00 мл) добавляют водн. гидроксид натрия (1,00М, 1,43 мл, 3,00 экв.). Смесь перемешивают при 25°С в течение 3 ч и затем концентрируют в вакууме. Смесь доводят до рН 6 уксусной кислотой, и полученный осадок фильтруют. Твердое вещество сушат при пониженном давлении с получением 8-(1-(третбутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбоновой кислоты (230 мг, 450 мкмоль, 94,5% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХ-МС [М+1]: 512,3.
К раствору 8-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоновой кислоты (0,220 г, 430 мкмоль, 1,00 экв.) в ДМФ (3,00 мл) добавляют хлорид аммония (184 мг, 3,44 ммоль, 8,00 экв.), ДИЭА (1,00 г, 7,74 ммоль, 1,35 мл, 18,0 экв.) и ГАТУ (327 мг, 860 мкмоль, 2,00 экв.). Смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч и затем разбавляют водой 10,0 мл. Полученный осадок фильтруют и сушат при пониженном давлении с получением трет-бутил 4-(2-карбамоил-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-8-ил)пиперидин-1-карбоксилата (210 мг, 95,6% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+1] 511,2.
К раствору трет-бутил 4-(2-карбамоил-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-8-ил)пиперидин-1-карбоксилата (150 мг, 294 мкмоль, 1,00 экв.) в ТГФ (3,00 мл) добавляют триэтиламин (595 мг, 5,88 ммоль, 818 мкл, 20,0 экв.), затем ТФУК (370 мг, 1,76 ммоль, 245 мкл, 6,00 экв.) при 0°С. Смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч и затем разбавляют ДХМ 30 мл. Органический слой промывают солевым раствором (20 млх2), и органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, ПЭ/ЭА, 1/1) с получением трет-бутил 4-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-8-ил)пиперидин-1-карбоксилата (130 мг, 263 мкмоль, 89,4% выход, 99,5% чистота) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС: [M+Na+] 515,3.
К раствору трет-бутил 4-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-8-ил)пиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 202 мкмоль, 1,00 экв.) в ДХМ (3,00 мл) добавляют 2,6-лутидин (173 мг, 1,62 ммоль, 188 мкл, 8,00 экв.), затем TMSOTf (112 мг, 505 мкмоль, 91,3 мкл, 2,50 экв.) при 0°С. Смесь перемешивают при 25°С в течение 48 ч и затем разбавляют ДХМ (10 мл) и водой (10 мл). Полученную смесь фильтруют, и осадок сушат при пониженном давлении. Неочищенный продукт растирают с горячим метанолом (2 мл) и фильтруют. Твердое вещество сушат при пониженном давлении с получением 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(пиперидин4-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (44,4 мг, 111 мкмоль, 55,1% выход, 98,5% чистота) в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС: [М+1] 393,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,94 (с, 1H), 8,44 (шс, 1H), 7,60 (шс, 1H), 6,93 (шт, J=9,6 Гц, 1H), 6,69 (шд, J=4,8 Гц, 1H), 4,65 (шс, 2Н), 4,54 (шт, J=8,0 Гц, 2Н), 3,21-3,06 (м, 4Н), 2,99 (шс, 3Н), 2,01 (шс, 4Н).
- 108 043605
Пример 141.
К раствору этил 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбоксилата (100 мг, 230 мкмоль, 1,00 экв.), 2-(3,6-дигuдро-2H-пиран-4-ил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (48,3 мг, 230 мкмоль, 1,00 экв.) и карбоната цезия (150 мг, 460 мкмоль, 2,00 экв.) в диоксане (1,00 мл) и воде (0,300 мл) добавляют Pd(Dppf)Cl2 (16,8 мг, 23,0 мкмоль, 0,100 экв.). Сосуд продувают азотом, перемешивают при 105°С в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, петролейный эфир/этилацетат, 1/1) с получением этил 8-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (81,0 мг, 77,7% выход, 96,6% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 439,2.
К раствору этил 8-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (70,0 мг, 160 мкмоль, 1,00 экв.) в метаноле (5,00 мл) и ТГФ (5,00 мл) добавляют палладий на угле 10% мас. (172 мг, 0,1 экв) при 25°С. Смесь продувают водородом и перемешивают в течение 1 ч при 25°С в атмосфере водорода (15,0 футов/кв. дюйм). Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток промывают 5 мл петролейного эфира/этилацетата (2/1) с получением этил 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран4-ил)метил)амино)-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (50,0 мг, 64,6% выход, 90,9% чистота) в виде белого твердого вещества.
К раствору этила 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (50,0 мг, 103 мкмоль, 1,00 экв.) в ТГФ (6,0 мл) и воде (3,0 мл) добавляют гидроксид натрия (4,13 мг, 103 мкмоль, 1,00 экв.). Смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме для удаления большей части ТГФ. Водный раствор доводят до рН 6 водн. хлористоводородной кислотой (1,0 М, 0,5 мл), и полученный осадок фильтруют. Твердое вещество растирают с 3 мл петролейного эфира/этилацетата (2:1) и сушат при пониженном давлении с получением 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоновой кислоты (41,0 мг, 95,0% выход, 98,6% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 413,2.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,08 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 6,85 (т, J=9,2 Гц, 1H), 6,64 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,76 (с, 2Н), 4,56 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 4,06 (дд, J=3,2, 11,2 Гц, 2Н), 3,73-3,64 (м, 2Н), 3,44-3,37 (м, 1H), 3,32-3,28 (м, 2н), 2,00 (дд, J=2,0, 12,8 Гц, 2Н), 1,91-1,77 (м, 2Н).
Смесь 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоновой кислоты (34,0 мг, 81,3 мкмоль, 1,00 экв.), ГАТУ (46,4 мг, 122 мкмоль, 1,50 экв.), ДИЭА (84,1 мг, 650 мкмоль, 113 мкл, 8,00 экв.) и хлорида аммония (13,0 мг, 244 мкмоль, 3,00 экв.) в ДМФ (2,00 мл) продувают азотом. Смесь перемешивают при 30°С в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме с получением неочищенного твердого вещества. Твердое вещество промывают водой (1,00 мл), фильтруют и сушат при пониженном давлении. Твердое вещество растирают с 2 мл петролейного эфира/этилацетата (2:1) с получением 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксамида (20,0 мг, 46,6 мкмоль, 57,3% выход, 95,8% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 412,17.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,54 (с, 1H), 8,11 (шт, J=4,8 Гц, 1H), 7,57 (шс, 1H), 7,52 (с, 1H), 7,47 (шс, 1H), 6,92 (т, J=9,2 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=3,6, 8,8 Гц, 1H), 4,65 (шд, J=4,8 Гц, 2Н), 4,53 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,97 (шд, J=10,8 Гц, 2Н), 3,53-3,40 (м, 3Н), 3,30-3,24 (м, 2Н), 3,18-3,10 (м, 1H), 1,93-1,82 (м, 4Н).
К смеси 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксамида (28,0 мг, 68,1 мкмоль, 1 экв.), триэтиламина (138 мг, 1,36 ммоль, 189 мкл, 20,0 экв.) в ТГФ (4,00 мл) добавляют ТФУК (42,9 мг, 204 мкмоль, 28,4 мкл, 3,00 экв.) при 0°С. Полученную смесь перемешивают при 0-30°С в течение 1 ч и затем фильтруют и концентрируют с получением неочищенного остатка. Остаток очищают преп-ВЭЖХ (колонка: Gemini 150x25 5 мк; подвижная фаза: [вода (0,04% NH3H2O) - АЦН]; В%: 35,0%-65,0%, 10 мин) с получением 5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (26,0 мг, 63,1 мкмоль, 92,7% выход, 95,5% чистота) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-do) δ=8,84 (с, 1H), 8,24 (шс, 1H), 7,63 (с, 1H), 6,93 (т, J=9,6 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=3,6, 8,4 Гц, 1H), 4,65 (шд, J=3,2 Гц, 2Н), 4,54 (шт, J=8,8 Гц, 2Н), 4,01-3,90 (м, 2Н), 3,53-3,42 (м, 1H), 3,29-3,27 (м, 3Н), 3,16-3,05 (м, 1H), 1,94-1,74 (м, 4Н). ЖХМС: [М+1] 394,1.
- 109 043605
Пример 142.
5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(пиридазин-3-ил)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбонитрил
Смесь трибутил(пиридазин-3-ил)станнана (90,7 мг, 246 мкмоль, 1,20 экв.), 8-бром-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (80,0 мг, 205 мкмоль, 1,00 экв.) и Pd(PPh3)4 (23,7 мг, 20,5 мкмоль, 0,10 экв.) в толуоле (1,00 мл) продувают азотом и затем перемешивают при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до кт и гасят насыщ. водн. фторидом калия (2,00 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2,00 млх3), и объединенный органический слой промывают солевым раствором (2,00 млх2), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают преп-ВЭЖХ и лиофилизируют с получением указанного в заголовке соединения 5-[(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метиламино]-8пиридазин-3-ил-имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (6,84 мг, 8,51% выход, 98,6% чистота) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 388,3.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=9,95 (дд, J=0,8, 2,0 Гц, 1H), 9,26 (дд, J=0,8, 5,6 Гц, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,95 (шт, J=5,2 Гц, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,46 (дд, J=2,4, 5,6 Гц, 1H), 7,01-6,91 (м, 1H), 6,72 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,78 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 4,55 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,32-3,28 (м, 2Н).
Примеры 143-146 получают по методике, описанной выше в примере 142 и с применением общих схем реакций и промежуточных соединений, описанных здесь.
Таблица 5 Характеризация примеров 143-146
Пр. № | Структура | Ή ЯМР |
143 | N=N Xv 1 1 Z>—CN Νς^,Ν-% NH (1 Г 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-( 1 -метил-1 Η-1,2,3 триазол-5-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,81 (шс, 2Н), 7,93 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 6,93 (шт, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,68 (дд, 7=4,0, 9,2 Гц, 1Н), 4,71 (шс, 2Н), 4,53 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,02 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 391,0. |
144 | X 1 1 /)—CN NH cry 8-(3 -циклопропил-1 -метил-1 Н-пиразол-5 ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) 5=8,93 (с, 1Н), 8,64 (шт, 7=4,8 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 6,96 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 4,73 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 3,32 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 1,94-1,81 (м, 1Н), 0,95-0,81 (м, 2Н), 0,75-0,62 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]: 430,1. |
- 110 043605
145 | % /^CN NH 8-(2,5 -диметилтиазол-4-ил)-5 -(((5 -фтор-2,3 дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин- 2-карбонитрил | 'Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,61 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 6,85 (т, 7=9,6 Гц, 1Н), 6,64 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 4,57 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,37 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,68 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН). ЖХ-МС [М+1]: 421,1. |
146 | % 1 1 z>—CN Ν γ.Ν-% NH си 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(пиридин-2ил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Тб) 5=8,99 (с, 1Н), 8,83 (т, 7=4,8 Гц 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,74-8,65 (м, 2Н), 8,02 (шт, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,45-7,41 (м, 1Н), 6,99-6,92 (м, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,77 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 3,32 (т, 7=8,8 Гц, 2Н). ЖХМС [М+1]: 387,3. |
Пример 147.
5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(6-(гидроксиметил)пиридин-3ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
Раствор 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (100 мг, 252 мкмоль, 1,00 экв.), трет-бутил-диметил-[[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-2-пиридил]метокси]силана (200 мг, 458 мкмоль, 1,82 экв.), бикарбоната натрия (65,0 мг, 774 мкмоль, 3,10 экв.) и Pd(Dppf)Cl2 (19 мг, 26 мкмоль, 0,1 экв.) в диоксане (1,70 мл) и воде (0,30 мл) промывают азотом. Смесь перемешивают при 95°С в течение 1 ч. Смесь охлаждают до кт, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного продукта. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, дихлорметан/МеОН=20/1) с получением 8-[6-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-3-пиридил]-5-[(5фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метиламино]имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (140 мг, 224 мкмоль, 89,1% выход, 85,0% чистота) в виде желтого масла. ЖХМС [М+1]: 531,2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ=9,05 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,59 (т, J=5,2 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,53 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,01-6,89 (м, 1H), 6,71 (дд, J=4,0, 8,4 Гц, 1H), 4,80 (с, 2Н), 4,74 (шд, J=4,4 Гц, 2Н), 4,54 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,34-3,29 (м, 2Н), 0,94 (с, 9Н), 0,13 (с, 6Н).
Раствор 8-[6-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-3-пиридил]-5-[(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метиламино]имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (90,0 мг, 144 мкмоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (1,00 мл) и ТФК (2,00 мл) перемешивают при кт в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, дихлорметан/метанол=10/1) с получением неочищенного продукта. Твердое вещество растирают с метанолом (7,00 мл) и собирают фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения 5-[(5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метиламино]-8-[6-(гидроксиметил)-3-пиридил]имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (45,0 мг, 106 мкмоль, 73,5% выход, 98,0% чистота) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 417,0.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=9,04 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,59 (т, J=4,8 Гц, 1H), 8,37 (дд, J=2,0, 8,0
- 111 043605
Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,95 (т, J=9,2 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 5,44 (т, J=6,0
Гц, 1H), 4,74 (шд, J=4,8 Гц, 2Н), 4,61 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 4,55 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,29-3,33 (м, 2Н).
Пример 148.
5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2-(гидроксиметил)пиридин-3ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
Раствор 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (30,0 мг, 75,0 мкмоль, 1,00 экв.), [2-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]-3пиридил]бороновой кислоты (20,0 мг, 74,9 мкмоль, 0,10 экв.), бикарбоната натрия (18,9 мг, 225 мкмоль, 3,00 экв.) и Pd(Dppf)Cl2 (5,50 мг, 7,50 мкмоль, 0,10 экв.) в диоксане (1,00 мл) и воде (0,20 мл) продувают азотом и перемешивают при 95°С в течение 1 ч. Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают преп-ВЭЖХ с получением 8-(2-(((третбутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-3-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (30,0 мг, 41,8 мкмоль, 55,8% выход, 74,0% чистота) в виде белого твердого вещества.
Смесь 8-(2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)пиридин-3-ил)-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (15,0 мг, 20,9 мкмоль, 1,00 экв.) и трифторуксусной кислоты (1,11 мл, 15,0 ммоль, 717 экв.) в дихлорметане (1,00 мл) перемешивают при кт в течение 1 ч. Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Остаток очищают преп-ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2-(гидроксиметил)пиридин-3ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (3,05 мг, 7,05 мкмоль, 33,7% выход, 96,3% чистота) в виде желтого масла. ЖХ-МС [М+1]: 417,3.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,95 (с, 1H), 8,65 (д, J=4,0 Гц, 1H), 8,61 (шс, 1H), 8,00 (шд, J=7,6 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,60-7,54 (м, 1H), 7,00-6,92 (м, 1H), 6,72 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,74 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 4,59-4,52 (м, 4Н), 3,34-3,32 (м, 2Н).
Пример 149.
8-(4-((диметиламино)метил)-3,5-дифторфенил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
К раствору 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбонитрила (50,0 мг, 129 мкмоль, 1,00 экв.), (3,5-дифтор-4-формилфенил)бороновой кислоты (28,7 мг, 155 мкмоль, 1,20 экв.) в диоксане (1,00 мл) и воде (0,20 мл) добавляют Pd(Dppf)Cl2 (9,42 мг, 12,9 мкмоль, 0,10 экв.) и бикарбонат натрия (21,6 мг, 257 мкмоль, 2,00 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 100°С в течение 1 ч, и затем концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением 8-(3,5-дифтор-4формилфенил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (30,0 мг, 66,8 мкмоль, 51,8% выход) в виде белого твердого вещества.
К раствору 8-(3,5-дифтор-4-формилфенил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (30,0 мг, 66,8 мкмоль, 1,00 экв.), Nметилметанамина (2М в ТГФ, 67,6 мкл, 133 мкмоль, 2,00 экв.) в метаноле (2,00 мл) добавляют триацетоксиборгидрид натрия (28,3 мг, 134 мкмоль, 2,00 экв.). Смесь перемешивают при 40°С в течение 30 мин. Смесь концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают преп-ВЭЖХ (ТФК условия) с получением 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2-(гидроксиметил)пиридин-3- 112 043605 ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (11,0 мг, 17,8 мкмоль, 26,7% выход, 96,0% чистота, соль
ТФК) в виде белого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 479,4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=9,96 (шс, 1H), 8,99 (с, 1H), 8,85 (т, J=4,8 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,08 (д, J=9,6 Гц, 2Н), 7,00-6,92 (м, 1H), 6,72 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,76 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 4,40 (шс, 2Н), 3,33-3,29 (м, 2Н), 2,84 (с, 6Н).
Примеры 150-152 получают по методике, описанной выше в примере 149 и с применением общих схем реакций и промежуточных соединений, описанных здесь.
Таблица 6 Характеризация примеров 150-152
Пр. № | Структура | Ή ЯМР |
150 | ^.он У 1 1 /XCN ΝγΝ·+ ΝΗ <XJF 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(4-((3 гидроксиазетидин-1 ил)метил)фенил))имидазо[ 1,2с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, метанол-сй) 5=8,62 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 8,01 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,55 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 6,86 (т, 7=9,2, 1Н), 6,65 (дд, 7=3,6, 8,8 Гц, 1Н), 4,83-4,83 (м, 2Н), 4,58 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 4,44 (шс, 2Н), 4,35 (шдд, 7=6,4 Гц, 11,2 Гц, 2Н), 3,99 (шдд, 7=5,6, 11,6 Гц, 2Н), 3,37 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 3,363,34 (м, 1Н). ЖХМС [М+1]:471,4. |
151 | nC£-oh Y Nr YL+CN .ΝΗ < Ύ Y 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(4-((3 гидроксипирролидин-1 ил)метил)фенил))имидазо[ 1,2с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=10,33-9,90 (м, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,60 (шт, 7=4,8 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,09 (шд, 7=8,0 Гц, 2Н), 7,62 (шд, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,01-6,92 (м, 1Н), 6,72 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 5,58-5,39 (м, 1Н), 4,75 (шд, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,514,26 (м, ЗН), 3,60-3,45 (м, 1Н), 3,38-3,34 (м, 2Н), 3,29-2,99 (м, ЗН), 2,08-1,93 (м, 1Н), 1,90-1,75 (м, 1Н). ЖХМС[М+1]: 485,4. |
152 | 1 1 /%CN ΝγΝ-^# ΝΗ COF 8-(6-((диметиламино)метил)-2метилпир идин-3 -ил)5 -(((5 -фтор-2,3 - | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,66 (с, 1Н), 7,86-7,76 (м, 2Н), 7,41 (д, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,91-6,84 (м, 1Н), 6,67 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 4,60 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 3,41 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,01 (с, 6Н), 2,49 (с, ЗН). ЖХ-МС [М+1]: 458,1. |
дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбонитрил |
- 113 043605
Пример 153.
5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(1-((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-Шпиразол-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
К раствору трет-бутил (2-циано-8-(1H-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (30,0 мг, 57,4 мкмоль, 1,00 экв.) в ДМФ (1,00 мл) добавляют гидрид натрия (4,59 мг, 115 мкмоль, 60,0% чистота, 2,00 экв.) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем по каплям добавляют 2-(бромметил)тетрагидрофуран (11,5 мг, 69,7 мкмоль, 1,21 экв.). Смесь перемешивают в течение 3 ч и гасят водой (10,0 мл) и экстрагируют этилацетатом (20,0 млх2). Объединенный органический слой промывают водой (20,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают препВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-( 1 -((тетрагидрофуран-2-ил)метил)-1 H-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (12,2 мг, 26,5 мкмоль, 46,2% выход, 99,8% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 460,3.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,92 (с, 1H), 8,48 (т, J=5,2 Гц, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,77 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,06 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,99-6,91 (м, 1H), 6,71 (дд, J=3,6, 8,4 Гц, 1H), 4,73 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 4,24-4,18 (м, 3Н), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,68-3,60 (м, 1H), 3,30 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 2,01-1,88 (м, 1H), 1,84-1,70 (м, 2Н), 1,69-1,57 (м, 1H).
Пример 154 получают по методике примера 153 и с применением общих схем реакций и промежуточных соединений, описанных здесь.
Таблица 7
Характеризация примера 154
Пр. № | Структура | щ ямр |
154 | /_z^o N-N X—-1 X /2— CN NH У 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(1((тетрагидрофуран-3 -ил)метил)-1Нпиразол-4-ил))имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=8,91 (с, 1Н), 8,47 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,84 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,05 (д, 7=2,4 Гц, 1Н), 6,99-6,89 (м, 1Н), 6,70 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,72 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,54 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,16 (д, 7=7,6 Гц, 2Н), 3,80-3,75 (м, 1Н), 3,703,60 (м, 2Н), 3,54-3,49 (м, 1Н), 3,29 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,83-2,71 (м, 1Н), 1,991,86 (м, 1Н), 1,68-1,57 (м, 1Н). ЖХМС [М+1] :460,3. |
Пример 155.
8-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-5-(((5-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
Вг N^Xy 1 1 V-N. ^.N γ i.hio4, сю3 Вос > 2. \ . Хи 5+ К раствору трет-бутил | Ν 1. ТФК J ΒοΛ 0 2-№ВН4 нТ (8-бром-2-цианоимидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3- |
- 114 043605 дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (200 мг, 410 мкмоль, 1,00 экв.) в ацетонитриле (4,50 мл) добавляют йодную кислоту (345 мг, 1,52 ммоль, 345 мкл, 3,70 экв.) и триоксид хрома (90,1 мг, 901 мкмоль, 2,20 экв.). Смесь перемешивают при 15°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой Целита. Фильтрат разбавляют водой (3,00 мл) и экстрагируют этилацетатом (5,00 млх3). Объединенную органическую фазу промывают водным раствором сульфита натрия (2,00 мл), солевым раствором (2,00 мл), сушат над безв. сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного продукта. Остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=10/1-5:1) с получением трет-бутил (8-бром-2-цианоимидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-3-оксо-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (114 мг, 227 мкмоль, 18,5% выход) в виде бесцветного масла. ЖХМС [М+1]: 503,8.
Ή ЯМР (400 МГц, CDCl3-d) δ=8,09 (с, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,24 (т, J=9,4 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=3,6, 9,2 Гц, 1H), 5,34 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 1,34 (с, 9Н).
Смесь трет-бутил (8-бром-2-цианоимидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-3-оксо-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (114 мг, 227 мкмоль, 1,00 экв.), 1,3-диметил-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразола (101 мг, 454 мкмоль, 2,00 экв.), Pd(Dppf)Cl2 (16,6 мг, 22,7 мкмоль, 0,10 экв.) и бикарбоната натрия (38,1 мг, 454 мкмоль, 2,00 экв.) в диоксане (1,50 мл) и воде (0,30 мл) продувают азотом и затем перемешивают при 95°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают преп-ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=3:1) с получением трет-бутил (2-циано-8-(1,3-диметил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-3-оксо-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (40,0 мг, 77,3 мкмоль, 34,1% выход) в виде желтого масла. ЖХМС [М+1]: 518,4.
К раствору трет-бутил (2-циано-8-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-5ил)((5-фтор-3-оксо-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (40,0 мг, 77,3 мкмоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (0,30 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (154 мг, 1,35 ммоль, 0,10 мл, 17,5 экв.). Смесь перемешивают при 15°С в течение 30 мин и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате (2,00 мл) и промывают насыщ. бикарбонатом натрия (1,00 мл) и солевым раствором (1,00 мл). Органическую фазу сушат, фильтруют и концентрируют с получением 8-(1,3-диметил1 H-пиразол-5 -ил)-5 -(((5-фтор-3 -оксо-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с]пиримидин-2-карбонитрила (30,0 мг, 71,9 мкмоль, 93,0% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 418,1.
К раствору 8-(2,5-диметилпиразол-3-ил)-5-[(5-фтор-3-оксо-бензофуран-4-ил)метиламино]имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (30,0 мг, 71,9 мкмоль, 1,00 экв.) в метаноле (0,50 мл) добавляют боргидрид натрия (5,44 мг, 144 мкмоль, 2,00 экв.) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем гасят водой (0,10 мл). Смесь очищают преп-ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения 8-(1,3-диметил-1H-пиразол-5-ил)-5-(((5-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (6,52 мг, 15,5 мкмоль, 21,6% выход, 99,7% чистота) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 420,2.
1H ЯМР (400 МГц, MeOD-d4) δ=8,59 (шс, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,12-6,97 (м, 1H), 6,78 (дд, J=3,6, 8,8 Гц, 1H), 6,25 (с, 1H), 5,68 (шд, J=6,0 Гц, 1H), 5,05 (шд, J=14,6 Гц, 1H), 4,56 (шдд, J=6,0, 10,4 Гц, 2Н), 4,44 (шд, J=10,4 Гц, 1H), 3,71 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н).
Пример 156.
5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
К раствору трет-бутил трет-бутил (2-циано-8-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (45,0 мг, 89,6 мкмоль, 1,00 экв.) в ДМФ (0,50 мл) добавляют карбонат калия (24,8 мг, 179 мкмоль, 2,00 экв.) при 0°С. Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем по каплям добавляют метилйодид (15,3 мг, 107 мкмоль, 6,69 мкл, 1,20 экв.). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 часа, затем гасят насыщенным хлоридом аммония (1,50 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2,00 млх3) и объединенную органическую фазу промывают солевым раствором (2,00 млх2), сушат с безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением трет-бутил (2-циано-8-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (30,0 мг, 62,2% выход, 96,0% чистота) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 517,4.
- 115 043605
К раствору трет-бутил (2-циано-8-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (30,0 мг, 55,8 мкмоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (1,00 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (380 мг, 3,33 ммоль, 247 мкл, 59,8 экв.). Смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч, затем фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Неочищенный продукт очищают преп-ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-1метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (16,8 мг, 71,3% выход, 98,5% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 417,3.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=8,90 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,49 (т, J=5,2 Гц, 1H), 8,31 (дд, J=2,0, 7,2 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=2,0, 6,4 Гц, 1H), 6,99-6,91 (м, 1H), 6,71 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 6,40 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,73 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 4,55 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,53 (с, 3Н), 3,33-3,28 (м, 2Н).
Примеры 157-184
Примеры 157-184 получают по методике, описанной выше в примере 87 и с применением общих схем реакций и промежуточных соединений, описанных здесь.
Таблица 8 Характеризация примеров 157-184
Пр. № | Структура | Ή ЯМР |
157 | НО2С \=N 02%“ NH z-^X^F <Х Г 5-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3- дигидробензофуран-4- | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,63 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 6,94-6,83 (м, 1Н), 6,67 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 6,48 (с, 1Н), 4,60 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,56 (с, 2Н), 3,40 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,33 (с, 6Н). ЖХМС [М+1]:447,2. |
- 116 043605
ил)метил)амино)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-8ил)-1 -метил-1 Н-пиразол-3 -карбоновая кислота | ||
158 | МеО. ф 1 1 /Acn N^N·^ .NH .F ПЛ 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-8-(6-(2- метоксиэтокси)пир идин-3 -ил)имидазо[ 1,2- с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-70 5=8,99 (с, 1Н), 8,73 (д, 7=2,4 Гц, 1Н), 8,61 (шт, 7=4,8 Гц, 1Н), 8,31 (дд, 7=2. 4, 8,8 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 6,99-6,91 (м, 2Н), 6,70 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,74 (шд, 7=4,4 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,47-4,40 (м, 2Н), 3,73-3,65 (м, 2Н), 3,363,27 (м, 5Н). ЖХ-МС [М+1]: 461,2. |
159 | У 1 1 Ь— CN N^N^Z NH < X У 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(2-метил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил)имидазо[ 1,2с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,93 (с, 1Н), 8,50-8,40 (м, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,76-7,66 (м, 2Н), 7,14 (д, 7=8,8 Гц, 1Н), 7,04-6,91 (м, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,73 (шд, 7=4. Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 3,29 (шс, 2Н), 2,89 (шт, 7=5,6 Гц, 2Н), 2,63 (шт, 7=5,6 Гц, 2Н), 2,37 (с, ЗН). ЖХ-МС [М+1]: 455,1. |
160 | 1 1 z>—CN N^N-yZ NH < x г 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(4-( 1 -метилпирролидин-2ил)фенил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,93 (с, 1Н), 8,48 (шс, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,89 (шд, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,41 (шд, 7=8,0 Гц, 2Н), 6,98-6,93 (м, 1Н), 6,71 (шдд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,74 (шд, 7=4,4 Гц, 2Н), 4,55 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,18-3,12 (м, 2Н), 3,082,96 (м, 2Н), 2,30-2,24 (м, 1Н), 2,17-2,08 (м, ЗН), 1,86-1,76 (м, 2Н), 1,68-1,55 (м, 2Н). |
- 117 043605
ЖХ-МС [M+l]:469,4. | ||
161 | 0 X 1 1 z>—CN Ν^Ν-Ά ,ΝΗ z^J^F < Τ ϊ Ο 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(4-(2метоксиэтокси)фенил)имидазо[ 1,2с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) 5=8,94 (с, 1Н), 8,52-8,42 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,94-7,87 (м, 2Н), 7,07-7,01 (м, 2Н), 6,976,91 (м, 1Н), 6,70 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,72 (шд, 7=4,0 Гц, 2Н), 4,54 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,16-4,11 (м, 2Н), 3,72 -3,66 (м, 2Н), 3,33 (с, ЗН), 3,33-3,28 (м, 2Н). ЖХ-МС [М+1]: 460,0. |
162 | . 1 1 z^CN N^N-jZ NH z~-X\/F < Ύ T 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(4-(тетрагидрофуран-2ил)фенил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,93 (с, 1Н), 8,50 (шс, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,92 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 7,40 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 6,95 (т, 7=9,6 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,85 (т, 7=7,2 Гц, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,09-3,95 (м, 1Н), 3,90-3,76 (м, 1Н), 3,313,26 (м, 2Н), 2,36-2,26 (м, 1Н), 2,01-1,90 (м, 2Н), 1,77-1,64 (м, 1Н). ЖХМС [М+1]: 456,2. |
163 | 4Ν/ iv 1 1 //—CN N^N-jZ NH < Ύ T 8-(4-(2-(диметиламино)этил)фенил)5-(((5- фтор-2,3-дигидробензофуран-4- | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,59 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,79 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 6,90-6,82 (м, 1Н), 6,64 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 4,57 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,36 (с, 2Н), 2,92-2,82 (м, 2Н), 2,70-2,61 (м, 2Н), 2,36 (с, 6Н). ЖХМС [М+1]:457,2. |
- 118 043605
ил)метил)амино)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | ||
164 | Eto Eto-P'° X 1 1 OCN NH лХ\+ < Ύ T oOz диэтил (4-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3- дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-8ил)фенил)фосфонат | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОО,) 5=8,95 (с, 1Н), 8,64 (шс, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,17 (дд, 7=4,0, 8,4 Гц, 2Н), 7,79 (дд, 7=8,4, 12,8 Гц, 2Н), 6,98-6,90 (м, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,75 (шд, 7=3,6 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 4,09-3,96 (м, 4Н), 3,29 (шс, 2Н), 1,25 (т, 7=6,8 Гц, 6Н). ЖХМС [М+1]: 522,0. |
165 | 1 D-Vm < Ύ Г оО/ 8-(4-((диметиламино)метил)фенил)-5-(((5фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метилТ2)амино)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,77-8,66 (м, 1Н), 8,04 (д, 7=13,6 Гц, 1Н), 7,59-7,42 (м, ЗН), 6,88 (т, 7=9,6 Гц, 1Н), 6,68 (дд, 7=3,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,684,54 (м, 2Н), 4,45-4,33 (м, 2Н), 3,52-3,36 (м, 2Н), 2,96-2,88 (м, 6Н), 2,32-2,24 (м, ЗН). ЖХМС [М+1]: 459,2. |
166 | СО2Ме ό Ж-Х I 1 Оcn ΝγΝ<7 NH < Ύ Ϊ метил 5-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-8ил)пиколинат | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) 5=9,32 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,78 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,66 (дд, 7=2,4, 8,0 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,15 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 6,99-6,90 (м, 1Н), 6,70 (дд, 7=4,0, 8,4 Гц, 1Н), 4,76 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,54 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,90 (с, ЗН), 3,29-3,29 (м, 2Н). ЖХ-МС [М+1]:445,2. |
- 119 043605
167 | CO2Me ¥ 1 1 z^CN NH < Ύ Г 0+^ метил 4-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-8ил)бензоат | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) 5=8,97 (с, 1Н), 8,68 (шт, 7=4,8 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,19 (д, 7=8,8 Гц, 2Н), 8,07-7,99 (м, 2Н), 6,97-6,91 (м, 1Н), 6,70 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,75 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,54 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,87 (с, ЗН), 3,37-3,35 (м, 2Н). ЖХ-МС [М+1]: 443,9. |
168 | 1 1 У-cn Ν^Ν·^/ NH < Ύ ¥ 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(2-метил-1 -оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил)имидазо[ 1,2с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,98 (с, 1Н), 8,65 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,99-7,95 (м, 1Н), 7,94-7,90 (м, 2Н), 6,Οδό,90 (м, 1Н), 6,70 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,74 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,54 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,58 (т, 7=6,8 Гц, 2Н), 3,32 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,12-2,97 (м, 5Н). ЖХМС [М+1]: 469,3. |
169 | МеО оС V 1 1 /)—CN Ν^Ν^Α NH о метил 5-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3- дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-8ил)-1 -метил-1 Н-пиразол-3 -карбоксилат | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,63 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 6,90-6,81 (м, 1Н), 6,65 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 4,58 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,91 (с, ЗН), 3,88 (с, ЗН), 3,39 (т, 7=8,8 Гц, 2Н). ЖХМС [М+1]: 448,2. |
- 120 043605
170 | о n-A ' /=N, iJUa NH < Ύ Г 5-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-8ил)-Х, Ν,Ι -триметил- 1Н-пиразол-3карбоксамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) 5=8,98 (с, 1Н), 8,76 (т, 7=4,8 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 6,99-6,91 (м, 1Н), 6,74 (с, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,73 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8Гц, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 3,36-3,28 (м, 5Н), 2,99 (с, ЗН). ЖХ-МС [М+1]: 461,3. |
171 | 1 1 z^CN N^N^Z NH < Ύ T 8-(4-(1 -(диметиламино)циклопропил)фенил)5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,60 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,86 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,45 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 6,90-6,82 (м, 1Н), 6,65 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,83 (шс, 2Н), 4,58 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,37 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 2,29 (с, 6Н), 1,02-0,98 (м, 2Н), 0,920,88 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]:469,4. |
172 | 1 1 z>—CN N^N~<Z NH <Ύ F 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(1 -оксо-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-6-ил)имидазо[ 1,2с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,64 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,04 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,89 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 6,88 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,67 (дд, 7=4,4, 8,4 Гц, 1Н), 4,83-4,82 (м, 2Н), 4,60 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,58 (т, 7=6,8 Гц, 2Н), 3,39-3,37 (м, 2Н), 3,10 (шт, 7=6,8 Гц, 2Н). ЖХМС [М+1]: 455,2. |
- 121 043605
173 | 1 1 /+CN ΝγΝΑ NH < X Ϊ 8-(4-((диметиламин°)метил-Т)-2метилфенил)-5 -(((5 -фтор-2,3 дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) 5=9,87 (шс, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,54 (шт, 7=4,8 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,42-7,36 (м, 2Н), 6,99-6,90 (м, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,4 Гц, 1Н), 4,72 (шд, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,33-3,29 (м, 2Н), 2,78 (с, 6Н), 2,20 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 459,3. |
174 | ^^.со2н V 1 1 /XCN NH <х г 3 -(2-циано-5 -(((5 -фтор-2,3 дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-8ил)бензойная кислота | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=13,03 (с, 1Н), 8,95 (с, 1Н), 8,63-8,53 (м, 2Н), 8,19-8,15 (м, 2Н), 7,93 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,59 (т, 7=8,0 Гц, 1Н), 6,95 (т, 7=9,6 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,74 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,34-3,37 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]: 430,2. |
175 | X 1 1 //—CN ΝγΝ% NH <χ ϊ 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(п-толил)имидазо[ 1,2с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,92 (с, 1Н), 8,45 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,86 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 7,27 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 6,98-6,91 (м, 1Н), 6,70 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,73 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,54 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,31 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,35 (с, ЗН). ЖХ-МС [М+1]: 400,0. |
- 122 043605
176 | се 1 1 i^CN N^N-^У NH < Ύ ¥ 8-(3 -циано-2-метилфенил)-5 -(((5 -фтор-2,3 дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-70 5=8,93 (с, 1Н), 8,56 (т, 7=4,8 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 7=1,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,66 (дд, 7=0,8, 7,6 Гц, 1Н), 7,51-7,46 (м, 1Н), 6,99-6,94 (м, 1Н), 6,72 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,74 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,50-3,48 (м, 2Н), 2,35 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 425,0. |
177 | .-¾. с ν дд NyQ-™ NH -J\.F < Ύ ¥ 8-(5 -циано-2-метилфенил)-5 -(((5 -фтор-2,3 - дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2- карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,99 (с, 1Н), 8,63 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 7,88-7,84 (м, 2Н), 7,82 (д, 7=1,6 Гц, 1Н), 7,61 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,05-6,99 (м, 1Н), 6,78 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,79 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,62 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,47-3,45 (м, 2Н), 2,31 (с, ЗН). ЖХ-МС [М+1]: 425,0. |
178 | Д 1 1 Я cn Ν^Ν^# NH < Ύ ¥ о 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-8-(2-метилпиридин-4- ил)имидазо[ 1,2-с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=8,99-8,92 (м, 2Н), 8,78 (д, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,56 (дд, 7=1,6, 5,2 Гц, 1Н), 6,95 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,77 (шд, 7=4,0 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,28-3,21 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]: 411,9. |
- 123 043605
179 | n-nCn 1 1 />—CN NyN</ NH xXzF < Ύ Ϊ О 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(1 -(2-гидроксипропил)- 1Нпиразол-4-ил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,90 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,35 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 6,98-6,90 (м, 1Н), 6,70 (дд, 7=3,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,89 (шс, 1Н), 4,71 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,54 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,08 (дд, 7=3,2, 5,2 Гц, 2Н), 4,04-3,96 (м, 1Н), 3,29 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 1,06 (д, 7=6,0 Гц, ЗН). ЖХМС [М+1]: 434,3. |
180 | 1 У 1 1 /У-CN ΝγΝ^Χ NH ζχ. ^F Cl У 4-(2-циано-5 -(((5 -фтор-2,3 дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-8- ил)-Х, N-диметилбензамид | Ή ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц): 5=8,95 (с, 1Н), 8,55 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,06 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,49 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 6,91-6,98 (м, 1Н), 6,71 (дд, 7=8,8, 4,0 Гц, 1Н), 4,74 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,31-3,27 (м, 2Н), 2,99 (шс, 6Н). ЖХ-МС [М+1]: 456,7. |
181 | у 1 1 />—CN Ν<γ.ΝχΑ NH xxLx^F < Ύ у 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(4-(морфолин-4карбонил)фенил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,94 (с, 1Н), 8,56 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,07 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,50 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 6,94 (т, 7=9,6 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,74 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,54 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,62 (шс, 5Н), 3,55-3,33 (м, 5Н). ЖХ-МС [М+1]: 499,1. |
- 124 043605
182 | __дн N-N Ύ 1 1 Xcn N<yNX .NH <Ύ г ОХ/ 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-( 1 -(2-гидроксиэтил)-1Нпиразол-4-ил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) 5=8,91 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,35 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 6,99-6,90 (м, 1Н), 6,70 (дд, 7=3,6, 8,8 Гц, 1Н), 4,71 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,54 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,22 (т, 7=5,6 Гц, 2Н), 3,77 (т, 7=5,6 Гц, 2Н), 3,29 (т, 7=8,4 Гц, 2Н). ЖХ-МС [М+1]: 420,3. |
183 | со2н ¥ 1 1 Xcn n^nX nh < Ύ T о X/ 4-(2-циано-5 -(((5 -фтор-2,3 дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-8ил)бензойная кислота | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,98 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,11 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 8,00 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 6,96 (т, 7=8,8 Гц, 1Н), 6,71 (дд, д, 7=3,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,55 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 3,28-3,25 (м, 2Н). ЖХ-МС [М+1]: 430,3. |
184 | GC.P s~o Αλ 1 1 Xcn Ny.NX NH ,,Χ-χ <Ύ T 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-8-(2-метил-4- ((трифторметил)сульфонил)фенил)имидазо[ 1, 2-c] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОХ) 5=8,95 (с, 1Н), 8,67 (шт, 7=4,8 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,03 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,82 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,02-6,88 (м, 1Н), 6,72 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,74 (д, 7=4,4 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,34 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,37 (с, ЗН). ЖХ-МС [М+1]: 532,0. |
- 125 043605
185 | 1 HN У 1 1 /%CN NH < Ύ У 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-8-(4- ((метиламино)метил)фенил)имидазо[ 1,2- с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 8,95 (с, 1Н), 8,77 (с, 2Н), 8,60 (т, 7=5,1 Гц, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,11-8,01 (м, 2Н), 7,59-7,49 (м, 2Н), 6,94 (дд, 7=10,3, 8,7 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 7=8,6, 3,9 Гц, 1Н), 4,73 (д, 7=4,9 Гц, 2Н), 4,54 (т, 7=8,7 Гц, 2Н), 4,17 (с, 2Н), 3,29 (с, 1Н), 2,59 (д, 7=4,8 Гц, ЗН). ЖХМС [М+1]: 429,3. |
186 | н Ao у 1 1 /%CN N^N-^У NH < Ύ У 4-(2-циано-5 -(((5 -фтор-2,3 дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-8ил)-М-метилбензамид | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 8,96 (с, 1Н), 8,59 (т, 7=5,2 Гц, 1Н), 8,45 (д, 7=4,7 Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 8,14-8,05 (м, 2Н), 7,92 (д, 7=8,5 Гц, 2Н), 6,95 (дд, 7=10,3, 8,7 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 7=8,6, 3,9 Гц, 1Н), 4,75 (д, 7=4,9 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,7 Гц, 2Н), 3,31 (д, 7=8,8 Гц, 2Н), 2,82 (д, 7=4,5 Гц, ЗН). ЖХМС [М+1]: 443,0. |
187 | NC^^y ΝΗ хУч/ < Ύ У 8-(2-цианофенил)-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 8,97 (с, 1Н), 8,71 (т, 7=5,1 Гц, 1Н), 7,99 (д, 7=14,2 Гц, 2Н), 7,86-7,75 (м, 2Н), 7,62 (ддд, 7=7,8, 6,2, 2,6 Гц, 1Н), 7,036,91 (м, 1Н), 6,73 (дд, 7=8,6, 3,9 Гц, 1Н), 4,76 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,7 Гц, 2Н), 3,33 (д, 7=8,7 Гц, 2Н). ЖХМС [М+1]: 411,0. |
- 126 043605
188 | NC^N ХОТ 1 1 />—CN ΝγΝΑ NH /^X^F < X Г О-ЖЖ 8-(2-цианопиридин-4-ил)-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 8,97 (д, 7=8,6 Гц, 2Н), 8,77 (дд, 7=20,1,3,6 Гц, 2Н), 8,65-8,51 (м, 2Н), 6,96 (т, 7=9,4 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 7=8,7, 3,9 Гц, 1Н), 4,78 (д, 7=4,6 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,7 Гц, 2Н), 3,12 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]: 411,9. |
189 | 1 ί> 1 1 />—CN N^N-Ж NH < X Г о Ж/ 8-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-5-(((5фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 8,80 (шс, 1Н), 8,44 (шс, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,89 (д, 7=8,7 Гц, 2Н), 7,02 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 6,92 (т, 7=9,4 Гц, 1Н), 6,67 (д, 7=8,3 Гц, 1Н), 4,69 (с, 2Н), 4,53 (т, 7=8,7 Гц, 2Н), 4,09 (т, 7=5,8 Гц, 2Н), 3,29 (м, 2Н), 2,65 (т, 7=5,8 Гц, ЗН), 2,23 (с, 6Н). ЖХМС [М+1]: 473,1. |
190 | N=N ΗΝ ,Ν L 1 1 Жси ΝγΝ</ NH .^X^F оА/ 8-(4-(1 Н-тетразол-5 -ил)фенил)-5 -(((5 -фтор-2,3 дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) δ 9,00 (с, 1Н), 8,70 (т, 7=5,1 Гц, 1Н), 8,28 (т, 7=4,3 Гц, 2Н), 8,14 (д, 7=8,3 Гц, 2Н), 7,02-6,87 (м, 1Н), 6,71 (дд, 7=8,7, 3,9 Гц, 1Н), 4,76 (д, 7=4,9 Гц, 2Н), 4,56 (т, 7=8,7 Гц, 2Н), 3,54-3,50 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]: 453,9. |
- 127 043605
191 | МеО. Ό N^N 02+™ NH <Ύ T COM 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)-8-(2-(2- метоксиэтокси)пиримидин-5-ил)имидазо[1,2- с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7,) δ 9,17 (с, 2Н), 8,96 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 6,95 (дд, 7=10,3, 8,7 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 7=8,7, 3,9 Гц, 1Н), 4,74 (д, 7=4,9 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,7 Гц, 2Н), 4,51-4,45 (м, 2Н), 3,74-3,67 (м, 2Н), 3,38-3,28 (м, 5Н). ЖХМС [М+1]: 462,0. |
192 | L 1 1 />—CN NH cl t 8-(2,4-диметилфенил)-5 -(((5 -фтор-2,3 дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) δ 8,94 (д, 7=3,5 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,18-7,12 (м, 2Н), 7,06 (дд, 7=7,7, 1,9 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 7=10,3, 8,6 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 7=8,6, 3,9 Гц, 1Н), 4,72 (д, 7=3,6 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,7 Гц, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 2,33 (с, ЗН), 2,12 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 414,1. |
Примеры 193 и 194
Примеры 193 и 194 получают по методике, описанной выше в примере 142 и с применением общих схем реакций и промежуточных соединений, описанных здесь.
Таблица 9
Характеризация примеров 193 и 194
Пр. № | Структура | Ή ЯМР |
193 | /=ν I см~™ NH < Ύ ¥ о+/ 8-(1 -циклопропил-1 Н-пиразол-5 -ил)-5 -(((5 фтор-2,3-дигидробензофуран-4- | Ή ЯМР (400 МГц, 7-ДМСО) δ=8,95 (с, 1Н), 8,66 (шс, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,47 (д, 7=1,6 Гц, 1Н), 7,056,89 (м, 1Н), 6,72 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 6,53 (д, 7=1,6 Гц, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,743,68 (м, 1Н), 3,32-3,28 (м, 2Н), 0,98-0,91 (м, 2Н), 0,86-0,78 (м, 2Н). |
- 128 043605
ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбонитрил | ЖХМС [М+1]: 416. | |
194 | А GIN™ NH о г 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(2-метил-3-оксо-2,3дигидропиридазин-4-ил)имидазо[ 1,2с]пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) 5=9,18 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,82 (т, 7=4,8 Гц, 1Н), 8,60 (д, 7=4,4 Гц, 1Н), 8,04 (д, 7=4,8 Гц, 1Н), 6,Οδό,91 (м, 1Н), 6,70 (дд, 7=3,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,76 (д, 7=4,8 Гц, 2Н), 4,54 (т, 7=8,4 Гц, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,303,27 (м, 2Н). ЖХ-МС [М+1]:418,2. |
Пример 195-202.
Примеры 195-202 получают по методике, описанной выше в примере 149 и с применением общих схем реакций и промежуточных соединений, описанных здесь.
Таблица 10 Характеризация примеров 195-202
Пр. № | Структура | Ή ЯМР |
195 | 1 ν^ Jo 1 1 /^CN N^N-% NH 8-(6-((диметиламино)метил)-4- метилпирид ин-3 -ил)-5 -(((5 -фтор-2,3 дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=9,03 (с, 1Н), 8,64 (шс, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,10-7,02 (м, 1Н), 6,82 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,83 (шс, 2Н), 4,66 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 2,34 (с, 6Н), 2,31 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 458,3. |
- 129 043605
196 | 1 ΝΗ /О ΝΗ <Τ Τ о XX 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(2-метил-4((метиламино)метил)фенил)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) 5=9,33-9,12 (м, 2Н), 9,06 (с, 1Н), 8,76-8,51 (м, 1Н), 7,71-7,62 (м, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,42-7,35 (м, 2Н), 6,94 (т, 7=9,6 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 7=3,6, 8,8 Гц, 1Н), 4,72 (шд, 7=4,4 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,12 (шт, 7=5,6 Гц, 2Н), 3,34 (шт, 7=8,4 Гц, 2Н), 2,57 (т, 7=5,2 Гц, ЗН), 2,23-2,16 (м, ЗН). ЖХМС [М+1]: 443,0. |
197 | 1 ΝΗ 1 1 /XCN ΝγΝΧ ΝΗ Ο4ζ 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(3-фтор-4((метиламино)метил)фенил)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=9,26 (шс, 2Н), 9,12 (с, 1Н), 9,018,89 (м, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,04 (шд, 7=12,0 Гц, 1Н), 7,97 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,71 (т, 7=8,4 Гц, 1Н), 6,94 (т, 7=9,6 Гц, 1Н), 6,69 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,74 (шд, 7=4,4 Гц, 2Н), 4,54 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,20 (шт, 7=5,2 Гц, 2Н), 3,32 (шт, 7=8,4 Гц, 2Н), 2,60 (т, 7=5,2 Гц, ЗН). ЖХМС [М+1]: 447,0. |
198 | 4 1 1 XCN ΝγΝΧ ΝΗ < Ύ у о XX 8-(2-циано-4((диметиламино)метил)фенил)-5-(((5-фтор2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,96 (с, 1Н), 8,69 (шс, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,78-7,74 (м, 1Н), 7,73-7,69 (м, 1Н), 6,99-6,92 (м, 1Н), 6,72 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,75 (д, 7=3,6 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 3,35 (шс, 2Н), 2,20 (с, 6Н). ЖХМС [М+1]: 468,2. |
- 130 043605
199 | 1 1 b— C N N^N^/ NH < Ύ Г 8-(4-(1-(димeτилaминo)эτил)φeнил)-5-(((5φτop-2,3-дигидpoбeнзoφypaн-4- ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,68-8,61 (м, 1Н), 8,07-8,01 (м, 2Н), 7,99 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 7,69 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,62 (д, 7=8,4 Гц, 1Н), 6,92-6,80 (м, 1Н), 6,70-6,61 (м, 1Н), 4,88 (шс, 2Н), 4,64-4,52 (м, ЗН), 3,42-3,34 (м, 2Н), 2,952,89 (м, ЗН), 2,80-2,74 (м, ЗН), 1,84-1,75 (м, ЗН). ЖХМС [М+1] :457,0. |
200 | 1 <-N\ ¥vN 1 f /VCN NH < Ύ Г 8-(4-((диметиламино)метил)-3метилфенил)-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,94 (с, 1Н), 8,50 (шс, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,76-7,72 (м, 2Н), 7,29 (д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,00-6,91 (м, 1Н), 6,71 (дд, 7=3,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,73 (с, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,383,36 (м, 2Н), 2,38 (с, ЗН), 2,18 (с, 6Н). ЖХМС [М+1]: 457,3. |
201 | 1 1 z>—CN N^N^ NH J\.F < Ύ ¥ 8-(3-циано-4((диметиламино)метил)фенил)-5-(((5-фтор2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин2-карбонитрил | 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) 5 8,96 (с, 2Н), 8,65 (с, 2Н), 8,44 (д, 7=1,9 Гц, 1Н), 8,38-8,23 (м, ЗН), 7,65 (д, 7=8,2 Гц, 2Н), 7,02-6,88 (м, 2Н), 6,71 (дд, 7=8,6, 3,9 Гц, 2Н), 4,75 (д, 7=5,0 Гц, ЗН), 4,56 (т, 7=8,7 Гц, ЗН), 3,59 (с, 2Н), 3,323,30 (м, 2Н), 2,22 (с, 6Н). ЖХМС [М+1]: 468,0. |
- 131 043605
202
8-(4-((бис)метил-7?)амино)метил)-2метилфенил)-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин2-карбонитрил
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ 8,91 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,31-7,14 (м, ЗН), 6,96 (дд, 7=10,3, 8,6 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 7=8,6, 3,9 Гц, 1Н), 4,78-4,66 (м, 2Н), 4,56 (т, 7=8,7 Гц, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 2,15 (с, ЗН).
ЖХМС [М+1]: 463,4.
Пример 203.
5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
Смесь 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (70,0 мг, 180 мкмоль, 1,00 экв.), трет-бутил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоксилата (97,2 мг, 270 мкмоль, 1,50 экв.), бикарбоната натрия (30,3 мг, 361 мкмоль, 14,0 мкл, 2,00 экв.), Pd(Dppf)Cl2 (13,2 мг, 18,0 мкмоль, 0,10 экв.) в диоксане (1,00 мл) и воде (0,30 мл) продувают азотом и затем перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=2/1) с получением трет-бутил 6-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-8-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилата (67,0 мг, 124 мкмоль, 68,7% выход) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,61 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,67 (шд, J=8,0 Гц, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,87 (т, J=9,2 Гц, 1H), 6,66 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,83 (шс, 2Н), 4,63-4,58 (м, 4Н), 3,70 (шт, J=6,0 Гц, 2Н), 3,38 (шт, J=8,8 Гц, 2Н), 2,94 (шт, J=6,0 Гц, 2Н), 1,53 (с, 9Н).
К раствору трет-бутил 6-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-8-ил)-3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-карбоксилата (50,0 мг, 92,5 мкмоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (1,00 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (10,6 мг, 92,5 мкмоль, 6,85 мкл, 1,00 экв.), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь фильтруют и концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают преп-ВЭЖХ (условия хлористоводородной кислоты) с получением гидрохлорида 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (12,4 мг, 25,7 мкмоль, 27,8% выход, 98,6% чистота) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС [М+1]: 441,1.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=9,43 (шс, 2Н), 9,08 (с, 1H), 8,77 (шс, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,86 (шд, J=8,4 Гц, 1H), 7,84 (шс, 1H), 7,31 (шд, J=7,6 Гц, 1H), 6,94 (шт, J=9,6 Гц, 1H), 6,70 (шдд, J=3,6, 8,4 Гц, 1H), 4,73 (шд, J=4,4 Гц, 2Н), 4,54 (шт, J=8,8 Гц, 2Н), 4,30 (шс, 2Н), 3,30-3,27 (м, 2Н), 3,26-3,19 (м, 2Н), 3,09 (шд, J=5,2 Гц, 2Н).
Пример 204 получают по методике примера 193 и с применением общих схем реакций и промежуточных соединений, описанных здесь.
- 132 043605
Характеризация примера 194
Таблица 11
Пр. № | Структура | Ή ЯМР |
204 | нО у 1 1 3— CN NH < χ т 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(4-(пирролидин-2ил)фенил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) 5=8,93 (с, 1Н), 8,47 (шс, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,88 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 7,45 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 6,99-6,92 (м, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,74 (шд, 7=4,0 Гц, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,08 (т, 7=7,6 Гц, 1Н), 3,10-3,01 (м, 2Н), 2,95-2,85 (м, 2Н), 2,21-2,07 (м, 1Н), 1,851,73 (м, 2Н), 1,62-1,43 (м, 1Н). ЖХ-МС [М+1]:455,3. |
205 | /—ΝΗ 1 1 /)—CN Ν^Ν-% NH ,Х\ + < х т | Ή ЯМР (400 МГц, Метанол74) 5 7,83 (с, 1Н), 7,78-7,69 (м, 1Н), 7,42 (д, 7=7,9 Гц, 1Н), 6,93-6,80 (м, 1Н), 6,66 (дд, 7=8,7, 3,9 Гц, 1Н), 4,59 (т, 7=8,7 Гц, 2Н), 4,34 (шс, 4Н), 3,38 (т, |
5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(изоиндолин-5ил)имид азо[ 1,2-с] пиримидин-2-карбонитрил | 7=8,7 Гц, 2Н). ЖХМС [М+1]: 427,2. |
Пример 206.
5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(4-(2-метоксиэтокси)-2метилфенил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
К раствору (4-гидрокси-2-метилфенил)бороновой кислоты (30,5 мг, 201 мкмоль, 1,40 экв.), третбутил (8-бром-2-цианоимидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)карбамата (70,0 мг, 143 мкмоль, 1,00 экв.) в диоксане (1,00 мл) и воде (0,20 мл) добавляют Pd(Dppf)Cl2 (10,5 мг, 14,3 мкмоль, 0,10 экв.) и бикарбонат натрия (24,1 мг, 286 мкмоль, 2,00 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч и затем концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением третбутил (2-циано-8-(4-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (70,0 мг, 136 мкмоль, 94,7% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 516,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ=9,64 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,826,74 (м, 2Н), 6,72 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 5,04 (с, 2Н), 4,54 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,30-3,26 (м, 2Н), 2,02 (с, 3Н), 1,34 (с, 9Н).
К раствору трет-бутил (2-циано-8-(4-гидрокси-2-метилфенил)имидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил)((5фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (70,0 мг, 135 мкмоль, 1,00 экв.), 1-хлор-2- 133 043605 метоксиэтана (51,4 мг, 543 мкмоль, 49,4 мкл, 4,00 экв.) в ацетонитриле (1,00 мл) добавляют карбонат калия (37,5 мг, 272 мкмоль, 2,00 экв.). Смесь перемешивают при 85°С в течение 12 ч. Смесь концентрируют в вакууме с получением трет-бутил (2-циано-8-(4-(2-метоксиэтокси)-2-метилфенил)имидазо[1,2с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (30,0 мг, неочищенный) в виде серого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 574,6.
К раствору трет-бутил (2-циано-8-(4-(2-метоксиэтокси)-2-метилфенил)имидазо[1,2-с]пиримидин-5ил)((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (25,0 мг, 43,6 мкмоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (1,00 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (0,30 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают препВЭЖХ (нейтральные условия) с получением 5-[(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метиламино]-8-[4(2-метоксиэтокси)-2-метилфенил]имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (6,50 мг, 13,7 мкмоль, 31,5% выход, 99,9% чистота) в виде серого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 474,4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,89 (с, 1H), 8,39 (шс, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,996,92 (м, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=2,8, 8,4 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,71 (шд, J=3,6 Гц, 2Н), 4,55 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 4,18-4,10 (м, 2Н), 3,70 -3,66 (м, 2Н), 2,12 (с, 3Н).
Пример 207.
8-(4-((диметиламино)метил)-2-метилфенил)-5-(((5-фтор-3-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
Смесь трет-бутил (2-циано-8-(4-((диметиламино)метил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-с]пиримидин-5ил)((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (200 мг, 359 мкмоль, 1,00 экв.), триоксидахрома (53,9 мг, 539 мкмоль, 20,0 мкл, 1,50 экв.) и йодной кислоты (221 мг, 970 мкмоль, 221 мкл, 2,70 экв.) в ацетонитриле (1,00 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают преп-ВЭЖХ (условия трифторуксусной кислоты) с получением трет-бутил (2-циано-8-(4-((диметиламино)метил)-2метилфенил)имидазо [ 1,2-пиримидин-5-ил)((5-фтор-3 -оксо-2,3 -дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (30,0 мг, 48,9 мкмоль, 13,6% выход, 93,0% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 571,3.
Смесь трет-бутил (2-циано-8-(4-((диметиламино)метил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-с]пиримидин-5ил)((5-фтор-3-оксо-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (30,0 мг, 52,6 мкмоль, 1,00 экв.) и трифторуксусной кислоты (1,54 г, 13,5 ммоль, 1,00 мл, 257 экв.) в дихлорметане (3,00 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают преп-ВЭЖХ (условия трифторуксусной кислоты) с получением 8-(4-((диметиламино)метил)-2-метилфенил)-5-(((5-фтор-3-оксо-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (20,0 мг, 31,0 мкмоль, 59,0% выход, 90,6% чистота, соль трифторуксусной кислоты) в виде фиолетового твердого вещества. ЖХ-МС [М+1]: 471,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=9,64 (шс, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,33 (т, J=4,4 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,65 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,48-7,38 (м, 3Н), 7,34 (дд, J=3,2, 8,8 Гц, 1H), 5,05 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 4,30 (шс, 2Н), 2,79 (шс, 6Н), 2,21 (с, 3Н).
Смесь 8-(4-((диметиламино)метил)-2-метилфенил)-5-(((5-фтор-3-оксо-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (10,0 мг, 21,3 мкмоль, 1,00 экв.) и боргидрида натрия (1,61 мг, 42,5 мкмоль, 2,00 экв.) в метиловом спирте (1,00 мл) перемешивают при 0°С в течение 2,5 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Смесь очищают препВЭЖХ (нейтральные условия) с получением 8-(4-((диметиламино)метил)-2-метилфенил)-5-(((5-фтор-3гидрокси-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (3,69 мг, 7,80 мкмоль, 36,7% выход, 99,9% чистота) в виде беловатого твердого вещества. ЖХ-МС [М+1]: 473,4.
- 134 043605
Пример 208.
5-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-8-ил)N, 1 -диметил-1 Н-пиразол-3 -карбоксамид
К раствору 5-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-8-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты (150 мг, 346 мкмоль, 1,00 экв.), ДИЭА (135 мг, 1,04 ммоль, 182 мкл, 3,02 экв.) и метиламина (2М в ТГФ, 519,16 мкл, 3,00 экв.) в ДМФ (1,50 мл) добавляют ГАТУ (200 мг, 526 мкмоль, 1,52 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой (5,00 мл) и фильтруют с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растирают с метанолом (5,00 мл) и собирают фильтрацией с получением 5-(2циано-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-8-ил)-N,1диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (130 мг, 256 мкмоль, 74,0% выход, 88,0% чистота) в виде желтого твердого вещества. Часть (40 мг) продукта очищают преп-ВЭЖХ (нейтральные условия) с получением 5(2-циано-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-8-ил)-N,1диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (8,4 мг, 17,5 мкмоль, 22,2% выход, 93,0% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 447,2.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЧ) δ=8,92 (с, 1H), 8,12 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 6,95 (т, J=9,6 Гц, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,71 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,73 (с, 2Н), 4,55 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,30-3,32 (м, 2Н), 2,76 (д, J=4,8 Гц, 3Н).
Пример 209.
5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(1-метил-3-(морфолин-4-карбонил)-1Нпиразол-5-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
К раствору 5-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-8-ил)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты (50,0 мг, 115 мкмоль, 1,00 экв.) и морфолина (20,00 мг, 229 мкмоль, 20,2 мкл, 1,99 экв.) в ДМФ (1,00 мл) добавляют ГАТУ (83,0 мг, 173 мкмоль, 1,50 экв.) и ДИЭА (45,0 мг, 348 мкмоль, 60,7 мкл, 3,02 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой (15,0 мл) и экстрагируют дихлорметаном (10,0 млх3). Объединенный органический слой промывают водой (20,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают преп-ВЭЖХ (нейтральные условия) с получением 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(1-метил-3-(морфолин-4-карбонил)-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (6,10 мг, 11,6 мкмоль, 10,0% выход, 95,3% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 503,2.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОЛ) δ=8,92 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 6,95 (т, J=9,6 Гц, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,71 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,73 (с, 2Н), 4,55 (т, J= 8,8 Гц, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 3,63 (с, 6Н), 3,32-3,30 (м, 2Н).
- 135 043605
Пример 210.
8-(3-((диметиламино)метил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
К раствору 5-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-8-ил)-N,N,1-триметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (100 мг, 217 мкмоль, 1,00 экв.) в ТГФ (1,00 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (56,9 мг, 261 мкмоль, 59,9 мкл, 1,20 экв.) и ДМАП (2,65 мг, 21,7 мкмоль, 0,10 экв.). Смесь перемешивают при 60°С в течение 4 ч. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=3/1-1/1) с получением трет-бутил (2-циано-8-(3-(диметилкарбамоил)-1-метил1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (80,0 мг, 143 мкмоль, 65,7% выход) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 561,6.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=8,07 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,74-6,65 (м, 1H), 6,64-6,56 (м, 1H), 5,14 (с, 2Н), 4,60 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,42 (с, 3Н), 3,34 (шт, J=8,8 Гц, 2Н), 3,14 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н).
В высушенную пламенем КДК с загруженным трет-бутил (2-циано-8-(3-(диметилкарбамоил)-1метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)карбаматом (30,0 мг, 53,5 мкмоль, 1,00 экв.) добавляют дихлорметан (1,00 мл), затем трифторметансульфоновый ангидрид (30,2 мг, 107 мкмоль, 17,7 мкл, 2,00 экв.). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 мин, затем добавляют диэтил 2,6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат (54,2 мг, 214 мкмоль, 4,00 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрируют с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, дихлорметан/метанол=10/1) с получением трет-бутил (2-циано-8-(3((диметиламино)метил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (30,0 мг) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 547,3.
Смесь трет-бутил (2-циано-8-(3-((диметиламино)метил)-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (30,0 мг, 54,9 мкмоль, 1,00 экв.) в трифторуксусной кислоте (0,30 мл) и дихлорметане (1,00 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют с получением остатка. Остаток очищают преп-ВЭЖХ (нейтральные условия) с получением 8-(3-((диметиламино)метил)-1-метил-1H-пиразол-5ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (2,50 мг, 5,46 мкмоль, 9,96% выход, 97,6% чистота) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 447,2.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,63 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 6,94-6,83 (м, 1H), 6,67 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 6,48 (с, 1H), 4,60 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,56 (с, 2Н), 3,40 (шт, J=8,8 Гц, 2Н), 2,33 (с, 6Н).
Пример 211.
5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(1-метил-3-((метиламино)метил)-1Нпиразол-5-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
К раствору 5-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-8-ил)-N,1-диметил-1Н-пиразол-3-карбоксамида (80,0 мг, 157 мкмоль, 1,00 экв.) в ТГФ (1,50 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (41,3 мг, 189 мкмоль, 1,20 экв.) и ДМАП (2,06 мг, 16,9 мкмоль, 0,10 экв.). Смесь перемешивают при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрируют при пони- 136 043605 женном давлении с получением остатка. Остаток очищают хроматографией на колонке (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=3/1-1/1) с получением трет-бутил (2-циано-8-(1-метил-3-(метилкарбамоил)-1Hпиразол-5-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (50,0 мг, 91,5 мкмоль, 58,0% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 547,2.
В высушенную пламенем 10 мл круглодонную колбу добавляют трет-бутил (2-циано-8-(1-метил-3(метилкарбамоил)-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)карбамат (25,0 мг, 45,7 мкмоль, 1,00 экв.), затем дихлорметан (1,80 мл) и 2-фторпиридин (9,80 мг, 101 мкмоль, 8,67 мкл, 2,21 экв.). Затем раствор охлаждают до -78°С и перемешивают в течение 10 мин. К этому раствору добавляют по каплям Tf2O (27,1 мг, 96,1 мкмоль, 15,9 мкл, 2,10 экв.), и реакционную смесь перемешивают в течение еще 10 мин. Раствор нагревают при 0°С, и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. К этому раствору добавляют по каплям Et3SiH (11,7 мг, 101 мкмоль, 16,07 мкл, 2,20 экв.), и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 ч. К смеси добавляют диэтил 1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5пиридиндикарбоксилат (34,8 мг, 137,2 мкмоль, 3,00 экв.), и желтую суспензию перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, дихлорметан/метанол=10/1) с получением частично чистого продукта. Этот продукт очищают преп-ВЭЖХ (условия HCl) с получением гидрохлорида 5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(1-метил-3-((метиламино)метил)-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбонитрила (2,50 мг, 5,75 мкмоль, 12,6% выход, 99,4% чистота) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 433,2.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,65 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 6,91-6,81 (м, 1H), 6,65 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 4,63-4,54 (м, 2Н), 4,26-4,19 (м, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,42-3,35 (м, 2Н), 3,32 (с, 2Н), 2,77 (с, 3Н).
Пример 212.
8-(3-циано-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
К раствору 5-[2-циано-5-[(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метиламино]имидазо[1,2c]пиримидин-8-ил]-1-метилпиразол-3-карбоновой кислоты (100 мг, 185 мкмоль, 1,00 экв.) и хлорида аммония (30,0 мг, 561 мкмоль, 3,04 экв.) в ДМФ (2,00 мл) добавляют ГАТУ (105 мг, 276 мкмоль, 1,50 экв.) и ДИЭА (72,0 мг, 557 мкмоль, 97,0 мкл, 3,02 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют водой (20,0 мл), при этом образуется осадок. Твердое вещество фильтруют и сушат при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растирают с метанолом (10,0 мл) и фильтруют с получением 5-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-8-ил)-1-метил-1Н-пиразол-3карбоксамида (44 мг) в виде желтого твердого вещества, которое применяют на следующей стадии без дальнейшей очистки. ЖХ-МС [М+1]: 433,1.
К смеси 5-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-8-ил)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксамида (44,0 мг, 102 мкмоль, 1,00 экв.), ТЭА (206 мг, 2,04 ммоль, 283 мкл, 20,0 экв.) в безводном ТГФ (0,50 мл) добавляют ТФУК (192 мг, 916 мкмоль, 127 мкл, 9,00 экв.) при 0°С при перемешивании. Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=1/1). Полученный продукт снова очищают препВЭЖХ (условия хлористоводородной кислоты) с получением 8-(3-циано-1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-5(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (6,10 мг, 14,6 мкмоль, 14,4% выход, 99,3% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+1]: 415,2.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,63 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,34 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 6,85 (т, J=9,6 Гц, 1H), 6,65 (дд, J=3,6, 8,8 Гц, 1H), 4,76 (с, 2Н), 4,58 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,39 (шт, J=8,8 Гц, 2Н).
- 137 043605
Примеры 213 и 214
5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2-метил-4-(пирролидин-2ил)фенил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
Смесь 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (255 мг, 657 мкмоль, 1,00 экв.), трет-бутил 2-[3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)фенил]пирролидин-1-карбоксилата (280 мг, 723 мкмоль, 1,10 экв.), Pd(Dppf)Cl2 (48,1 мг, 65,7 мкмоль, 0,10 экв.) и бикарбоната натрия (166 мг, 1,97 ммоль, 76,7 мкл, 3,00 экв.) в диоксане (3,00 мл) и воде (0,60 мл) продувают азотом и затем перемешивают при 95°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=1/1) с получением трет-бутил 2-(4-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-8-ил)-3-метилфенил)пирролидин-1карбоксилата (160 мг, 38,7% выход, 90,4% чистота) в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,61 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,26 (шд, J=7,6 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,10 (шд, J=7,6 Гц, 1H), 6,92-6,84 (м, 1H), 6,70-6,62 (м, 1H), 4,82-4,75 (м, 1H), 4,62-4,56 (м, 4Н), 3,65-3,60 (м, 2Н), 3,39 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 2,40 (шс, 1H), 2,20 (с, 3Н), 2,0-1,80 (м, 3Н), 1,49 (шс, 3Н), 1,31-1,23 (м, 6Н).
Разделение хиральной СЖХ трет-бутил 2-(4-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-8-ил)-3-метилфенил)пирролидин-1-карбоксилата дает энантиомерно чистые промежуточные соединения А и В.
К раствору А или В (60,0 мг, 105 мкмоль, 1,00 экв.) добавляют ТФК (2,31 г, 20,3 ммоль, 1,50 мл, 192 экв). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, дихлорметан/метанол=10/1) с получением 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2метил-4-(пирролидин-2-ил)фенил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила.
Пример 213: (18,06 мг, 34,6% выход, 94,6% чистота), ЖХМС [М+1]: 469,1, (Amycoat 50x4,6 мм в.д., 3 мкм; 30% МеОН (0,05% ДЭА) в СО2; 3 мл/мин; tr=1,32 мин).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,60 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,28 (с, 2Н), 6,85 (т, J=9,2 Гц, 1H), 6,64 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,81 (с, 2Н), 4,57 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 4,20 (дд, J=7,2, 8,8 Гц, 1H), 3,40-3,35 (м, 2Н), 3,29-3,24 (м, 1H), 3,11-3,03 (м, 1H), 2,37-2,26 (м, 1H), 2,19 (с, 3Н), 2,09-1,95 (м, 2Н), 1,94-1,82 (м, 1H).
Пример 214: (18,1 мг, 35,7 мкмоль, 33,8% выход, 92,4% чистота), ЖХМС [М+1]: 469,1, (Amycoat 50x4,6 мм в.д., 3 мкм; 30% МеОН (0,05% ДЭА) в СО2; 3 мл/мин; tr=3,22 мин).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,61 (с, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,32 (д, J=0,8 Гц, 2Н), 6,89-6,82 (м, 1H), 6,64 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,81 (с, 2Н), 4,58 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 4,42-4,36 (м, 1H), 3,40-3,35 (м, 2Н), 3,27-3,20 (м, 1H), 2,45-2,35 (м, 1H), 2,21 (с, 3Н), 2,19-2,12 (м, 1H), 2,11-1,98 (м, 2Н).
Пример 215.
5-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-8ил)пиколиновая кислота
Смесь 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (39,0 мг, 100 мкмоль, 1,00 экв.), трет-бутил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин-2-карбоксилата (73,6 мг, 121 мкмоль, 1,20 экв.), бикарбоната натрия (25,3 мг, 301 мкмоль, 3,00 экв.) и Pd(Dppf)Cl2 (7,35 мг, 10,1 мкмоль, 0,10 экв.) в диоксане (1,00 мл) и воде (0,20 мл) продувают
- 138 043605 азотом и перемешивают при 95°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, дихлорметан/метиловый спирт=10/1) с получением третбутил 5-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-8ил)пиколината (50,0 мг, 60,0 мкмоль, 59,8% выход, 58,4% чистота) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ-МС [М+1]: 487,4.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=9,30 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,97 (с, 1H), 8,77 (т, J=5,2 Гц, 1H), 8,63 (дд, J=2,4, 8,0 Гц, 1H), 8,68-8,59 (м, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,99-6,92 (м, 1H), 6,71 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,77 (шд, J=4,4 Гц, 2Н), 4,55 (шт, J=8,8 Гц, 2Н), 3,31-3,29 (м, 2Н), 1,59 (с, 9Н).
Смесь трет-бутил 5-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-8-ил)пиколината (50,0 мг, 103 мкмоль, 1,00 экв.) и трифторуксусной кислоты (3,85 г, 33,8 ммоль, 2,50 мл, 329 экв.) в дихлорметане (0,50 мл) перемешивают при 25°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают преп-ВЭЖХ (основные условия) с получением 5-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-8-ил)пиколиновой кислоты (6,73 мг, 15,4 мкмоль, 15,0% выход, 98,4% чистота) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС [М+1]: 431,3.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=9,25 (шс, 1H), 8,98 (с, 1H), 8,48 (шд, J=9,6 Гц, 1H), 8,27 (шс, 1H), 8,05 (шд, J=8,4 Гц, 1H), 7,01-6,92 (м, 1H), 6,71 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,77 (с, 2Н), 4,55 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,26-3,24 (м, 2Н).
Пример 216.
8-(2-((диметиламино)метил)пиримидин-5-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
К раствору трет-бутил ((5-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-8-ил)пиримидин-2-ил)метил)карбамата (90,0 мг, 156 мкмоль, 1,00 экв.) в ДХМ (2,00 мл) добавляют ТФК (890 мг, 7,81 ммоль, 578 мкл, 50,0 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем фильтруют с получением 8-[2(аминометил)пиримидин-5-ил]-5-[(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метиламино]имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбонитрила (75,0 мг, 147 мкмоль, 93,9% выход, 81,4% чистота) в виде фиолетового твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 417,0.
К раствору 8-[2-(аминометил)пиримидин-5-ил]-5-[(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метиламино]имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (65,0 мг, 127 мкмоль, 1 экв.) в МеОН (0,60 мл) добавляют параформальдегид (11,5 мг, 381 мкмоль, 10,5 мкл, 3,00 экв.) и СН3СООН (1 каплю). Смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. К полученной смеси добавляют NaBH3CN (24,0 мг, 381 мкмоль, 3,00 экв.). Через 1 ч смесь фильтруют и концентрируют в вакууме с получением остатка. Остаток очищают преп-ВЭЖХ (основные условия) с получением 8-(2((диметиламино)метил)пиримидин-5-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (2,16 мг, 4,19 мкмоль, 3,3% выход, 86,3% чистота) в виде желтой камеди. ЖХМС [М+1]: 445,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=9,36 (с, 2Н), 8,97 (с, 1H), 8,75 (шс, 1H), 8,32 (с, 1H), 6,96 (т, J=8,8 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,76 (шс, 2Н), 4,55 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 3,31-3,28 (м, 2Н), 2,28 (с, 6Н).
- 139 043605
Пример 217.
8-(3-(2-(диметиламино)этил)фенил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4 ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
Смесь 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (50,0 мг, 129 мкмоль, 1,00 экв.), [3-(2-гидроксиэтил)фенил]бороновой кислоты (32,1 мг, 193 мкмоль, 1,50 экв.), бикарбоната натрия (32,5 мг, 386 мкмоль, 3,00 экв.) и Pd(Dppf)Cl2 (9,42 мг, 12,9 мкмоль, 0,10 экв.) в диоксане (2,00 мл) и воде (0,40 мл) продувают азотом и затем перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают преп-ТСХ (дихлорметан/метанол=10/1) с получением 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(3-(2-гидроксиэтил)фенил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (38,0 мг, 87,6 мкмоль, 68,0% выход, 99,0% чистота) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС [М+1]: 430,2.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=7,97 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,74 (шс, 2Н), 7,44 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,30-7,28 (м, 1H), 6,87 (т, J=9,6 Гц, 1H), 6,69 (дд, J=4,0, 8,4 Гц, 1H), 5,43 (с, 1H), 4,84 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 4,65 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,94 (т, J=6,4 Гц, 2Н), 3,44 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 2,97 (т, J=6,4 Гц, 2Н).
Смесь 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(3-(2-гидроксиэтил)фенил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (30,0 мг, 69,9 мкмоль, 1,00 экв.), мезилхлорида (16,0 мг, 140 мкмоль, 10,8 мкл, 2,00 экв.) и триэтиламина (28,3 мг, 279 мкмоль, 38,9 мкл, 4,00 экв.) в дихлорметане (1,00 мл) перемешивают при 0°С в течение часа. Смесь концентрируют при пониженном давлении с получением метансульфоната 3-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-8-ил)фенэтила (20,0 мг, 39,4 мкмоль) в виде желтого масла, который применяют на следующей стадии без очистки. ЖХ-МС [М+1]: 508,3.
Смесь метансульфоната 3-(2-циано-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-8-ил)фенэтила (20,0 мг, 39,4 мкмоль, 1,00 экв.), диметиламина (1,00М в ТГФ, 394 мкл, 10,0 экв.) и диизопропилэтиламина (15,3 мг, 118 мкмоль, 20,6 мкл, 3,00 экв.) в диметилформамиде (0,50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают преп-ВЭЖХ (основные условия) с получением 8-(3-(2(диметиламино)этил)фенил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбонитрила (5,94 мг, 12,9 мкмоль, 32,8% выход, 99,2% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХ-МС [М+1]: 457,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,93 (с, 1H), 8,49 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,82-7,76 (м, 2Н), 7,36 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,98-6,91 (м, 1H), 6,70 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,73 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 4,55 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,35-3,33 (м, 2Н), 3,28 (шс, 2Н), 2,78 (шт, J=7,6 Гц, 2Н), 2,22 (шс, 6Н).
Пример 218.
5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
Смесь 5-[(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метиламино]-8-(2-метокси-4-пиридил)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбонитрила (55,0 мг, 125 мкмоль, 1,00 экв.) и гидрохлорида пиридина (71,5 мг, 619 мкмоль, 4,93 экв.) нагревают при 130°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (10,0 мл) и экстрагируют этилацетатом (10,0 млх 2). Объединенный органический слой концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растирают с метанолом и фильтруют с получением 5(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбонитрила (14,2 мг, 33,9 мкмоль, 27,0% выход, 96,1% чистота) в виде беловатого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 403,1.
- 140 043605
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=11,47 (с, 1H), 8,94 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 7,39 (д, J=6,8 Гц,
1H), 7,25 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,95 (т, J=9,6 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=1,6, 7,2 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H),
4,74 (с, 2Н), 4,54 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,31-3,27 (м, 2Н).
Примеры 219-228 получают по методике, описанной выше в примере 87 и с применением общих схем реакций и промежуточных соединений, описанных здесь.
Таблица 12
Пр. № | Структура | Ή ЯМР |
219 | ηνΟ % 1 I />—CN ΝγΝ-У NH cry (8)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран- | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,93 (с, 1Н), 8,54 (шс, 1Н), 8,08-8,01 (м, 1Н), 7,90-7,82 (м, 2Н), 7,47-7,21 (м, 2Н), 6,94 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,72 (с, 2Н), 4,54 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,05 (т, 7=8,0 Гц, 1Н), 3,31-3,28 (м, ЗН), 3,10-2,98 (м, 1Н), 2,93-2,83 (м, 1Н), 2,18-2,05 (м, 1Н), |
4-ил)метил)амино)-8-(4-(пирролидин-2ил)фенил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | 1,86-1,69 (м, 2Н), 1,58-1,43 (м, 1Н). ЖХМС [М+1]: 455,3. | |
220 | ηνΟ i Г 1 ф—CN Ν^,Ν-У .NH CoF (R)-5-(((5-фтор-2, З-д игидробензофуран4-ил)метил)амино)-8-(4-(пирролидин-2ил)фенил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5 ч./млн. 8,62 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,90 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,51 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 6,9Ιό,83 (м, 1Н), 6,66 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 4,59 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,28 (т, 7=8,4 Гц, 1Н), 3,38 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,31-3,27 (м, 1Н), 3,163,08 (м, 1Н), 2,42-2,30 (м, 1Н), 2,162,00 (м, 2Н), 1,99-1,86 (м, 1Н). ЖХМС [М+1]: 455,3. |
221 | NH cry 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(4-( 1 -метилазетидин2-ил)фенил)имидазо[ 1,2-с]пиримид ин-2- карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5=8,94 (шс, 1Н), 8,50 (шс, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,91 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 7,46 (д, 7=8,0 Гц, 2Н), 6,95 (т, 7=10,0 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,90 (т, 7=8,0 Гц, 1Н), 3,31-3,30 (м, 2Н), 2,86-2,76 (м, 1Н), 2,53-2,52 (м, 1Н), 2,32-2,26 (м, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,03-1,92 (м, 1Н). ЖХ-МС [М-1]: 453,3. |
222 | о hnC> т y\^N Ν^ΐΛ^ NH си 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(4-(4-оксоазетидин-2- | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОУб) 5=8,94 (с, 1Н), 8,51 (шс, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,99 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,46 (д, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,01-6,92 (м, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,74 (шс, 2Н), 4,71 (дд, 7=2,4, 5,2 Гц, 1Н), 4,55 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 3,41-3,37 (м, 1Н), 3,31-3,26 (м, 2Н), 2,72 (дд, 7=1,6, 14,8 Гц, 1Н). ЖХМС [М+1]: 455,2. |
- 141 043605
ил)фенил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | ||
223 | у JX^NH η А .Ay 8-(4-((диметиламино)метил)-2метилфенил)5 -(((5 -фтор-2,3 дигидробензофуран-4-ил-2,3-72)метил7г)амино)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,92 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,267,19 (м, 2Н), 7,16(д, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,00-6,91 (м, 1Н), 6,71 (дд, 7=4,0, 8,8 Гц, 1Н), 4,53 (д, 7=10,0 Гц, 1Н), 3,39 (с, 2Н), 3,38-3,36 (м, 1Н), 2,18 (с, 6Н), 2,15 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]:461,4. |
224 | / Ν-Ν мсАУ Ν 1 1 //—CN ΝΗ < Ύ У 8-(3 -циано-1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-5 - (((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4- ил)метил)амино)имидазо[ 1,2- с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7,) 5=8,93 (с, 1Н), 8,64-8,56 (м, 2Н), 8,20 (с, 1Н), 6,94 (т, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,70 (дд, 7=3,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,73 (шс, 2Н), 4,53 (т, 7=8,8 Гц, 2Н), 4,03 (с, ЗН), 3,29-3,24 (м, 2Н). ЖХМС [М+1]:414,9. |
225 | А0 HN^ у 1 z>—CN ΝΗ <Af O^+>+ 5-(((5 -φτορ-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(4-(морфолин-3ил)фенил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2- | Ή ЯМР (400 МГц, CD3OD) 5=8,63 (с, 1Н), 8,12-7,99 (м, ЗН), 7,59 (шд, 7=8,2 Гц, 2Н), 6,87 (шт, 7=9,2 Гц, 1Н), 6,66 (дд, 7=3,6, 8,4 Гц, 1Н), 4,85-4,83 (м, 2Н), 4,65-4,53 (м, ЗН), 4,24-4,11 (м, 2Н), 4,04-3,84 (м, 2Н), 3,52-3,43 (м, 2Н), 3,38 (шт, 7=8,8 Гц, 2Н). ЖХМС [М+1]: 471,3. |
- 142 043605
карбонитрил | ||
226 | ην+ % 1 1 X—CN NH си 8-(4-(азетидин-2-ил)фенил)-5-(((5-фтор- 2,3 -дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, CDCh) 5=7,95 (с, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,85-7,81 (м, 2Н), 7,51-7,48 (м, 2Н), 6,88-6,82 (м, 1Н), 6,68 (дд, 7=8,7, 4,0 Гц, 1Н), 5,48-5,40 (м, 1Н), 5,03-4,98 (м, 1Н), 4,85-4,79 (м, 2Н), 4,67-4,60 (м, 2Н), 3,81-3,73 (м, 1Н), 3,46-3,39 (м, ЗН), 2,65-2,56 (м, 1Н), 2,47-2,35 (м, 1Н). ЖХМС [М-1]: 439,3. |
227 | 1 Г Я cn N^N^/ NH 5-(((5 -фтор-2,3 -д игидробензофуран-4ил)метил)амино)-8-(4-(4метилморфолин-3 - ил)фенил)имидазо[ 1,2-с]пиримидин-2карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,94 (с, 1Н), 8,50 (шс, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,92 (д, 7=8,3 Гц, 2Н), 7,44 (д, 7=8,2 Гц, 2Н), 6,99-6,93 (м, 1Н), 6,74-6,68 (м, 1Н), 4,76-4,72 (м, 2Н), 4,58-4,52 (м, 2Н), 3,87-3,82 (м, 1Н), 3,68-3,60 (м, 2Н), 3,31-3,23 (м, ЗН), 3,10-3,05 (м, 1Н), 2,87-2,82 (м, 1Н), 2,35-2,26 (м, 1Н), 2,02 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 485,5 |
228 | Я 1 /%CN N^N-X NH oX^F <ТТ 8-(1,3 -диметил-1 Н-пиразол-5 -ил)-5 -(((5 фторбензо[(1] [ 1,3] диоксол-4ил)метил)амино)имидазо[ 1,2с] пиримидин-2-карбонитрил | Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-7б) 5=8,81 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 6,91-6,85 (м, 1Н), 6,72-6,65 (м, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 6,06 (с, 2Н), 4,71 (с, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН). ЖХМС [М+1]: 406,3 |
Пример 229.
5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(1-метил-3-(4-метилпиперазин-1карбонил)-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
К раствору 5-[2-циано-5-[(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метиламино]имидазо[1,2с]пиримидин-8-ил]-1-метилпиразол-3-карбоновой кислоты (40,0 мг, 92,3 мкмоль, 1,00 экв.) и 1метилпиперазина (20,4 мкл, 184 мкмоль, 1,99 экв.) в ДМФ (1,00 мл) добавляют ГАТУ (66,4 мг, 139 мкмоль, 1,50 экв.) и ДИЭА (48,5 мкл, 279 мкмоль, 3,02 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч и затем гасят добавлением воды (30,0 мл) при 25°С. Водный слой разбавляют этилацетатом (50,0 мл), в это время образуется осадок. Твердое вещество отфильтровывают и сушат при пониженном давлении с получением 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(1-метил-3- 143 043605 (4-метилпиперазин-1-карбонил)-Ш-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (24,5 мг,
45,8 мкмоль, 49,6% выход, 96,4% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 516,3.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) δ=8,95 (с, 1H), 8,73 (т, J=5,2 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,03-6,88 (м, 1H),
6,75 (с, 1H), 6,72 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,74 (д, J=4,8 Гц, 2Н), 4,56 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,82 (с,
3Н), 3,63 (с, 2Н), 3,35-3,32 (м, 2Н), 2,53-2,50 (м, 2Н), 2,35-2,33 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н).
Пример 230.
8-(1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-5-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
К раствору трет-бутил (Е)-(2-циано-8-(3-(диметиламино)акрилоил)имидазо[1,2-с]пиримидин-5ил)((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (13,0 мг, 25,0 мкмоль, 1,00 экв.) в этаноле (2,00 мл) добавляют 2-гидразино-К,К-диметилэтанамин-НС1 (14,0 мг, 99,9 мкмоль, 4,00 экв.), реакционную смесь перемешивают при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением трет-бутил К-[2-циано-8-[2-[2-(диметиламино)этил]пиразол-3-ил]имидазо[1,2с]пиримидин-5-ил]-К-[(5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил]карбамата (15,0 мг, неочищенный) в виде коричневого масла. ЖХМС: [М+1]: 547,6.
Раствор трет-бутил (2-циано-8-(1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (15,0 мг, 27,4 мкмоль, 1,00 экв.) в ДХМ (0,50 мл) добавляют ТФК (0,50 мл) и перемешивают при 25°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают препВЭЖХ (нейтральные условия) и лиофилизируют с получением 8-(1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-пиразол5-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (11,0 мг, 24,5 мкмоль, 89,2% выход, 99,4% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 447,4.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,62 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,60 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,90-6,80 (м, 1H), 6,64 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 6,43 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,83 (с, 2Н), 4,58 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 4,22-4,15 (м, 2Н), 3,38 (т, J=8,4 Гц, 2Н), 2,81-2,76 (м, 2Н), 2,14 (с, 6Н).
Пример 231.
5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
К раствору трет-бутил (Е)-(2-циано-8-(3-(диметиламино)акрилоил)имидазо[1,2-с]пиримидин-5ил)((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (16,0 мг, 31,6 мкмоль, 1,00 экв.) в этаноле (1,00 мл) добавляют 2-гидразиноэтанол (4,81 мг, 63,2 мкмоль, 4,29 мкл, 2,00 экв.). Смесь перемешивают при 80°С в течение 1 ч и затем концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (дихлорметан/метанол=20/1) с получением трет-бутил (2-циано-8-(1-(2гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)карбамата (13,0 мг, 22,3 мкмоль, 70,5% выход, 89,0% чистота) в виде коричневого твердого вещества.
К раствору трет-бутил (2-циано-8-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин5-ил)((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (13,0 мг, 22,3 мкмоль, 1,00 экв.) в ДХМ (1,00 мл) добавляют ТФК (0,30 мл), и полученную смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка, который очищают препВЭЖХ (нейтральные условия) с получением 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(1(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-5-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (2,97 мг, 7,02 мкмоль,
- 144 043605
31,5% выход, 99,2% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 420,2.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ=8,64 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,64 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,92-6,84 (м, 1H), 6,66 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 6,47 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,84 (с, 2Н), 4,63-4,56 (м, 2Н), 4,22 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,85 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,40 (т, J=8,8 Гц, 2Н).
Пример 232.
8-(4-бром-Ш-пиразол-3-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбонитрил
К раствору трет-бутил (2-циано-8-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (95,0 мг, 200 мкмоль, 1,00 экв.) в сухом хлороформе (1,00 мл) добавляют порциями NBS (53,5 мг, 300 мкмоль, 1,50 экв.). Смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и фильтруют через слой Целита. Фильтрат выпаривают с получением остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, петролейный эфир/этилацетат=2/1) с получением третбутил (8-(4-бром-1Н-пиразол-3-ил)-2-цианоимидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (20,0 мг, 27,4 мкмоль, 13,7% выход, 76% чистота) в виде бело го твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ=9,23 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,73 (с, 1H), 6,72-6,64 (м, 1H), 6,59 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 5,13 (с, 2Н), 4,60 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,34 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
Смесь трет-бутил (8-(4-бром-1Н-пиразол-3-ил)-2-цианоимидазо[1,2-с]пиримидин-5-ил)((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)карбамата (20,0 мг, 36,1 мкмоль, 1,00 экв.) в ТФК (0,40 мл) и ДХМ (2,00 мл) перемешивают при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривают с получением остатка. Остаток растирают с метанолом и фильтруют с получением 8-(4-бром-1Н-пиразол-3-ил)-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2с]пиримидин-2-карбонитрила (3,10 мг, 5,98 мкмоль, 16,6% выход, 87,6% чистота) в виде серого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 456,1.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=13,38 (с, 1H), 8,96 (с, 0,5Н), 8,91 (с, 0,5Н), 8,75 (с, 0,5Н), 8,55 (с, 0,5Н), 8,14-8,06 (м, 1H), 7,84 (с, 0,5Н), 7,69 (с, 0,5Н), 7,01-6,90 (м, 1H), 6,75-6,67 (м, 1H), 4,74 (с, 2Н), 4,55 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,31-3,29 (м, 2Н).
Пример 233.
8-(6-((диметиламино)метил)-5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрил
Смесь 8-бром-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2карбонитрила (300 мг, 773 мкмоль, 1,00 экв.), [6-(1,3-диоксолан-2-ил)-5-фтор-4-метил-3пиридил]бороновой кислоты (217 мг, 927 мкмоль, 1,20 экв.), Pd(Dppf)Cl2 (56,6 мг, 77,3 мкмоль, 0,10 экв.), NaHCO3 (195 мг, 2,32 ммоль, 90,2 мкл, 3,00 экв.) в диоксане (3,00 мл) и воде (1,00 мл) продувают азотом и затем перемешивают при 100°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Остаток очищают препТСХ (SiO2, дихлорметан/метанол=20/1) с получением 8-(6-(1,3-диоксолан-2-ил)-5-фтор-4-метилпиридин3-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (180 мг, 367 мкмоль, 47,5% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 491,2.
К раствору 8-(6-(1,3-диоксолан-2-ил)-5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-5-(((5-фтор-2,3дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (100 мг, 204 мкмоль, 1,00 экв.) в ацетоне (3,00 мл) и воде (1,50 мл) добавляют TsOH-H2O (77,6 мг, 408 мкмоль, 2,00 экв.). Смесь перемешивают при 60°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляют ДХМ 20,0 мл и нейтрали- 145 043605 зуют бикарбонатом натрия. Органическую фазу отделяют, сушат и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Остаток очищают преп-ТСХ (SiO2, дихлорметан/метанол=20/1) с получением 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(5-фтор-6формил-4-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (60,0 мг, 134 мкмоль, 65,9% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 447,2.
Смесь 5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4-ил)метил)амино)-8-(5-фтор-6-формил-4метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (90,0 мг, 202 мкмоль, 1,00 экв.), Nметилметанамина (2М, 302 мкл, 3,00 экв.), АсОН (24,2 мг, 403 мкмоль, 23,1 мкл, 2,00 экв.) и Ti(Oi'-Pr)4 (115 мг, 403 мкмоль, 119 мкл, 2,00 экв.) в ДХЭ (2,00 мл) перемешивают при 45°С в течение 1 ч. К этой смеси добавляют NaBH(OAc)3 (128 мг, 605 мкмоль, 3,00 экв.) и смесь перемешивают при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасят водой (2 мл), и полученную суспензию фильтруют. Фильтрат сушат и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного остатка. Остаток очищают препВЭЖХ (кислые условия), затем преп-ВЭЖХ (основные условия) с получением 8-(6((диметиламино)метил)-5-фтор-4-метилпиридин-3-ил)-5-(((5-фтор-2,3-дигидробензофуран-4ил)метил)амино)имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонитрила (10,3 мг, 21,7 мкмоль, 10,7% выход, 100% чистота) в виде белого твердого вещества. ЖХМС [М+1]: 476,5.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,90 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,01-6,89 (м, 1H), 6,69 (дд, J=4,0, 8,8 Гц, 1H), 4,71 (с, 2Н), 4,53 (т, J=8,8 Гц, 2Н), 3,58 (д, J=2,4 Гц, 2Н), 3,34-3,31 (м, 2Н), 2,20 (с, 6Н), 2,11 (д, J=2,4 Гц, 3Н).
Соединения в соответствии с данным изобретением могут иметь один или более хиральных центров и, если так, их синтезируют в виде стереоизомерных смесей, изомеров идентичного состава, которые отличаются расположением их атомов в пространстве. Соединения могут применяться в виде смесей, или отдельные компоненты/изомеры могут быть разделены с применением коммерчески доступных реагентов и обычных способов выделения стереоизомеров и энантиомеров, хорошо известных специалистам в данной области техники, например, с применением CHIRALPAK® (Sigma-Aldrich) или CHIRALCEL® (Diacel Corp) хиральных хроматографических ВЭЖХ колонок согласно инструкциям производителя, а также способов, описанных здесь, например, в ПРИМЕРАХ 213 и 214. Альтернативно, соединения в соответствии с данным изобретением могут быть синтезированы с применением оптически чистых хиральных реагентов и промежуточных соединений для получения отдельных изомеров или энантиомеров. Если не указано иначе, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы включены в объем данного изобретения.
Также в объеме изобретения рассматриваются варианты соединений в соответствии с данным изобретением, в которых один или более атомов водорода замещены дейтерием. Как представлено здесь, промежуточные соединения С-11 и D-31 имеют один или более атомов водорода, замещенные дейтерием, и их применяют для получения ПРИМЕРОВ 165 и 173, соответственно. Промежуточные соединения В-7, В-8 и С18 также содержат атомы дейтерия, замещенные в определенных положениях. Кроме того, ПРИМЕР 202 иллюстрирует дейтерированные соединения в соответствии с данным изобретением, где R7 дейтерирован. При замещении одного или более атомов водорода дейтерием на Промежуточных соединениях A-D, представленных здесь, могут быть легко получены дейтерированные варианты соединений в соответствии с данным изобретением с применением способов, хорошо известных в данной области техники.
Пример А.
Этот пример иллюстрирует, что типичные соединения в соответствии с данным изобретением ингибируют ферментное действие PRC2.
Десятибалльные кривые доза-эффект в соответствии с данным изобретением определяют с применением анализа Hot Spot HMT (Reaction Biology Corp; см. Horiuchi et al., Assay Drug Dev Technol. (2013) 4: 227-236 doi: 10.1089/adt.2012.480). В анализе применяют очищенный человеческий, His-меченый PRC2 комплекс, включая N-концевой His-меченый EZH2 фермент, N-концевой Flag-меченый эмбриональный белок развития эктодермы (EED), N-концевой His-меченый супрессор zeste 12 (SUZ12), N-концевой Hisмеченый АЕВР2 и N-концевой His-меченый RbAp48. В этом анализе перенос тритированной метильной группы из радиомеченного S-аденозилметионина (SAM) в очищенный белок корового гистона посредством EZH2 количественно оценивают после фильтрации для определения активности корового PRC2 комплекса в присутствии и отсутствии соединения.
Коротко, соединения в соответствии с данным изобретением солюбилизируют в ДМСО и проводят 10 трехкратных серийных разведений для каждого соединения в 15% ДМСО. Исходная стартовая концентрация для серийных разведений каждого соединения составляет 1,0 мкМ. Контрольные образцы без соединения, EZH2 фермента или различных компонентов реакции также готовят и обрабатывают параллельно с образцами с тестируемым соединением. SAH (S-(5-аденозил)-L-гомоцистеин) применяют в качестве положительного контроля для подтверждения анализа.
Аликвоту каждого серийного разведения тестируемого соединения добавляют в глубокий 384луночнй планшет с применением инструмента Acoustic Technology (Echo 550, LabCyte), содержащего
- 146 043605 реакционный буфер (50 мМ Tris-HCl (pH 8)), 0,01% Brij35, 1 мМ ЭДТК, 1 мМ ДТТ, 1 мМ ПМСФ и 1% ДМСО), 10 нМ очищенного PRC2 комплекса и 0,05 мг/мл корового гистона Н3 в объеме 5 мкл. Реакционную смесь осторожно перемешивают и затем прединкубируют в течение 20 мин при 30°С. Ферментную реакцию инициируют добавлением 1 мкМ S-аденозил-L-[метил-3Н]метионина и инкубируют в течение 1 ч при 30°С. Через 1 ч реакционный продукт определяют с применением способа связывания фильтра, и количество тритированного Н3 корового гистона оценивают количественно с применением сцинтилляционного счетчика. Значение IC50 для каждого соединения определяют из каждой 10-балльной кривой доза-эффект с применением программы GraphPad Prism, и результаты для типичных соединений формулы (I) показаны в таблице 13. Ключ: А = <100 нМ; В = >100 нм - <500 нМ; и С = >500 нМ.
Таблица 13
Ингибирование PRC2-медиированной ферментной активности типичными соединениями формулы (I)
Пример № | IC50 | Пример № | IC50 |
1 | А | 118 | А |
2 | А | 119 | В |
3 | В | 120 | С |
4 | А | 121 | А |
5 | А | 122 | С |
6 | В | 123 | А |
7 | А | 124 | А |
8 | А | 125 | А |
9 | А | 126 | В |
10 | А | 127 | А |
и | А | 128 | А |
12 | А | 129 | А |
13 | А | 130 | В |
14 | В | 131 | А |
15 | В | 132 | С |
16 | А | 133 | А |
17 | В | 134 | В |
18 | А | 135 | А |
19 | А | 136 | В |
20 | А | 137 | А |
21 | С | 138 | А |
22 | В | 139 | А |
23 | В | 140 | С |
24 | в | 141 | С |
25 | в | 142 | А |
26 | в | 143 | А |
27 | с | 144 | А |
28 | А | 145 | В |
29 | С | 146 | В |
- 147 043605
30 | В | 147 | В |
31 | А | 148 | А |
32 | В | 149 | В |
33 | А | 150 | А |
34 | А | 151 | А |
35 | А | 152 | В |
36 | А | 153 | В |
37 | А | 154 | В |
38 | А | 155 | А |
39 | А | 156 | В |
40 | А | 157 | А |
41 | А | 158 | В |
42 | А | 159 | В |
43 | А | 160 | А |
44 | А | 161 | А |
45 | А | 162 | А |
46 | А | 163 | А |
47 | А | 164 | А |
48 | А | 165 | А |
49 | А | 166 | А |
50 | А | 167 | В |
51 | А | 168 | А |
52 | А | 169 | А |
53 | А | 170 | А |
54 | А | 171 | А |
55 | А | 172 | А |
56 | А | 173 | А |
57 | А | 174 | А |
58 | А | 175 | В |
59 | А | 176 | А |
60 | В | 177 | В |
61 | А | 178 | В |
62 | А | 179 | А |
63 | А | 180 | А |
64 | А | 181 | А |
65 | В | 182 | В |
66 | В | 183 | А |
67 | А | 184 | В |
68 | А | 185 | А |
69 | А | 186 | А |
70 | А | 187 | А |
71 | А | 188 | В |
72 | А | 189 | В |
73 | А | 190 | А |
74 | А | 191 | В |
75 | А | 192 | С |
76 | А | 193 | А |
77 | В | 194 | В |
- 148 043605
78 | С | 195 | А |
79 | А | 196 | В |
80 | А | 197 | А |
81 | С | 198 | А |
82 | В | 199 | А |
83 | А | 200 | В |
84 | В | 201 | А |
85 | А | 202 | А |
86 | А | 203 | В |
87 | А | 204 | В |
88 | А | 205 | В |
89 | А | 206 | в |
90 | А | 207 | А |
91 | В | 208 | А |
92 | В | 200 | А |
93 | В | 210 | А |
94 | А | 211 | А |
95 | А | 212 | А |
96 | А | 213 | А |
97 | А | 214 | А |
98 | А | 215 | А |
99 | А | 216 | А |
100 | А | 217 | А |
101 | В | 218 | А |
102 | В | 219 | А |
103 | в | 220 | В |
104 | с | 221 | А |
105 | А | 222 | А |
106 | В | 223 | А |
107 | в | 224 | В |
108 | А | 225 | А |
109 | А | 226 | В |
110 | А | 227 | А |
111 | А | 228 | В |
112 | А | 229 | А |
ИЗ | А | 230 | А |
114 | А | 231 | В |
115 | А | 232 | В |
116 | А | 233 | А |
117 | В |
Пример В.
Этот пример иллюстрирует, что типичные соединения в соответствии с данным изобретением ингибируют рост опухолевых клеток, экспрессирующих PRC2 комплексы, содержащие EZH2 активирующие мутации.
Колонию клеток Пфейфера получают из плеврального выпота пациента, имеющего метастатическую диффузную В-крупноклеточную лимфому (DLBCL). Эта колония клеток экспрессирует мутантную форму EZH2 фермента (A677G), что вызывает повышенную активность EZH2, приводящую к повышенному метилированию гистона Н3 Lys27. Полагают, что повышенное триметилирование гистона Н3 Lys27 вовлечено в онкогенез и плохой клинический прогноз лимфом (McCabe et al., (2012) Nature 492: 108-112).
Ингибирование PRC2-медиированного метилирования гистона Н3 соединениями формулы (I) измеряют с помощью ELISA с применением набора Tri-Methyl Histone Н3 (Lys 27) Sandwich ELISA Kit (Cell Signaling Tech #7866C) в соответствии с инструкцией производителя. Коротко, клетки Пфейфера культи- 149 043605 вируют в среде RPMI с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки и 1% пенициллина и 1% стрептомицина в 96-луночных культуральных планшетов при 37°С до плотности 8000 клеток/90 мкл/лунку, и клетки собирают. Проводят ряд 3-кратных серийных разведений каждого тестируемого соединения формулы (I) в среде RPMI и добавляют в клетки в конечных концентрациях от 1 мкМ до 0,15 нМ. Планшеты инкубируют при 37°С в течение 96 часов.
После инкубирования клетки пеллетируют центрифугированием в предохлажденном 4°С роторе при 1100 об/мин в течение 10 мин, и надосадочную жидкость удаляют отсасыванием. Клеточный осадок ресуспендируют в 55 мкл лизисного буфера (0,4М HCl) и инкубируют на льду при периодическом встряхивании в течение 30 мин. Лизированные клетки центрифугируют при 4200 об/мин в течение 10 мин при 4°С, и надосадочную жидкость, содержащую растворимые в кислоте белки, собирают, и остаток выбрасывают. Растворимые в кислоте белки доводят до нейтрального рН добавлением 20 мкл нейтрализационного буфера (1М фосфат натрия, двухосновный (рН 12,5), 2,5 мМ ДТТ и 1 мМ ПМСФ), и нейтрализованные лизаты анализируют ELISA.
мкл аликвоту каждого клеточного лизата добавляют в лунку микролуночного стрипа, микролунки герметично закрывают пленкой и инкубируют либо при 37°С в течение 2 ч, либо при 4°С в течение ночи. После инкубирования пленку удаляют и микролунки промывают четыре раза с применением 200 мкл 1X промывочного буфера. В каждую промытую микролунку добавляют 100 мкл аликвоту раствора анти-триметилгистоновых Н3 Lys27 идентифицирующих антител, и микролунки инкубируют при 37°С в течение одного часа. Раствор идентифицирующих антител удаляют отсасыванием, и лунки промывают четыре раза каждую с применением 200 мкл 1X промывочного буфера.
100 мкл аликвоту HRP-связанного вторичного антитела добавляют в каждую лунку, лунки герметично закрывают пленкой и инкубируют при 37°С в течение 30 мин. Раствор HRP-связанного вторичного антитела удаляют отсасыванием, и лунки промывают четыре раза с применением 200 мкл 1X промывочного буфера. 100 мкл аликвоту ТМВ субстрата добавляют в каждую лунку, лунки герметично закрывают пленкой и инкубируют при 37°С в течение 10 мин или при 25°С в течение 30 мин. Реакцию останавливают добавлением 100 мкл аликвоты STOP раствора, и планшет быстро встряхивают. Степень триметилирования гистона Н3 определяют с применением спектрофотометрического считывания через измерение абсорбции при 450 нм и затем рассчитывают количество триметилированного гистона Н3. Результаты показаны в табл. 14. А = <100 нМ; В = >100 нМ - <500 нМ; С = >500 нМ и Н.О. = не определено.
Таблица 14
Ингибирование EZH2-медиированного триметилирования гистона Н3 типичными соединениями формулы (I)
Пример № | IC50 (нМ) | Пример № | IC50 (нМ) |
1 | С | 169 | В |
2 | с | 170 | А |
3 | с | 171 | В |
И | А | 172 | В |
31 | А | 173 | А |
32 | А | 174 | С |
36 | А | 175 | С |
38 | А | 176 | в |
39 | А | 177 | в |
46 | В | 178 | в |
47 | А | 179 | в |
48 | В | 180 | А |
49 | В | 181 | В |
50 | В | 182 | в |
51 | А | 183 | с |
52 | А | 184 | в |
56 | В | 185 | А |
57 | В | 186 | В |
- 150 043605
58 | В | 187 | В |
60 | С | 188 | В |
61 | А | 189 | в |
62 | В | 190 | с |
63 | А | 191 | в |
66 | В | 192 | с |
67 | А | 193 | в |
68 | В | 194 | в |
69 | В | 195 | А |
70 | А | 196 | В |
71 | В | 197 | в |
74 | А | 198 | в |
75 | В | 199 | в |
76 | А | 200 | в |
77 | С | 201 | в |
80 | В | 202 | А |
81 | С | 203 | В |
82 | с | 204 | А |
85 | А | 205 | А |
86 | А | 206 | В |
90 | А | 207 | А |
105 | А | 208 | В |
111 | А | 209 | А |
123 | А | 210 | НО. |
137 | В | 211 | НО. |
143 | А | 212 | А |
144 | В | 213 | В |
145 | В | 214 | в |
146 | В | 215 | с |
148 | в | 216 | но. |
150 | А | 217 | в |
152 | В | 218 | в |
153 | в | 219 | в |
154 | в | 220 | в |
- 151 043605
156 | С | 221 | В |
157 | А | 222 | А |
158 | В | 223 | В |
159 | А | 224 | В |
160 | А | 225 | НО. |
161 | В | 226 | в |
162 | В | 227 | в |
163 | В | 228 | в |
164 | А | 229 | А |
165 | В | 230 | А |
166 | с | 231 | НО. |
167 | с | 232 | но. |
168 | в | 233 | А |
Пример С.
Этот пример иллюстрирует, что типичные соединения в соответствии с данным изобретением обладают большей эффективностью против колоний клеток DLBCL, экспрессирующих активирующую мутантную форму EZH2 фермента, чем дикий тип EZH2.
Колония клеток Karpas 422 является колонией клеток человеческой В-клеточной неходжкинской лимфомы, полученной у пациентки с DLBCL. Эта колония EZH2 гетерозиготных клеток экспрессирует мутантную форму EZH2 фермента (Y641N), которая повышает метилирование гистона Н3, и эта мутация вовлечена в онкогенез лимфом, таких как DLBCL.
Клетки Karpas 422 (№ по каталогу РНЕ 06101702) культивируют в среде RPMI с добавлением 20% фетальной телячьей сыворотки и 1% пенициллина/1% стрептомицин и помещают в планшет с плотностью 1000 клеток/90 мкл/лунку в 96-луночные аналитические планшеты. Кривую доза-эффект для соединений в соответствии с данным изобретением определяют добавлением 10 мкл аликвоты базовых растворов различных концентраций соединений в ту же среду в каждой лунке, в интервале концентраций 10 мкМ, с применением 3-кратных разведений до конечной концентрации 1,5 нМ. Планшеты инкубируют при 37°С в течение определенных периодов времени, день 4, день 7 или день 11, и жизнеспособность клеток измеряют с применением аналитического набора CTG (Cell Titre Glo; Promega, № по каталогу G7573) в день 4 и день 7 в соответствии с инструкцией производителя.
Для анализа жизнеспособности планшетов в день 11, планшеты центрифугируют при 1100 об/мин в течение 5 мин в день 7, и надосадочную жидкость удаляют отсасыванием. Клетки ресуспендируют в 90 мкл аликвоте подходящей среды для выращивания, не содержащей соединения, с последующим добавлением 10 мкл 10Х исходного раствора того же соединения в той же концентрации. Жизнеспособность клеток в день 11 измеряют с применением аналитического набора CTG, описанного выше, в соответствии с инструкцией производителя. Значения IC50 для каждого соединения в каждый определенный момент времени рассчитывают с применением программы Graph pad PRISM, и результаты показаны в табл. 15. А = <250 нМ; В = <250 нМ - <500 нМ; и С = >500 нМ.
- 152 043605
Таблица 15
Улучшенная эффективность типичных соединений, ингибирующих пролиферацию клеток, экспрессирующих активирующую мутантную форму EZH2
Пример № | IC50 (нМ) | Пример № | IC50 (нМ) |
1 | С | 138 | А |
2 | с | 139 | А |
3 | с | 142 | А |
5 | с | 144 | А |
7 | с | 145 | А |
9 | с | 146 | А |
И | А | 147 | А |
12 | С | 149 | А |
13 | в | 152 | А |
16 | в | 153 | В |
19 | в | 154 | В |
20 | А | 156 | С |
21 | А | 157 | А |
25 | В | 158 | В |
28 | в | 159 | А |
29 | с | 160 | А |
31 | А | 161 | А |
32 | А | 162 | В |
33 | А | 163 | А |
36 | А | 164 | А |
37 | А | 165 | А |
38 | А | 166 | В |
39 | А | 167 | А |
40 | А | 168 | А |
41 | А | 169 | А |
42 | А | 170 | А |
- 153 043605
43 | A | 171 | A |
44 | A | 172 | В |
45 | A | 173 | A |
47 | A | 174 | C |
48 | A | 175 | В |
49 | A | 176 | В |
50 | A | 177 | но. |
53 | A | 178 | A |
54 | A | 179 | С |
56 | A | 180 | A |
57 | A | 181 | A |
58 | A | 182 | A |
59 | В | 183 | C |
60 | В | 184 | В |
61 | A | 185 | A |
62 | A | 186 | A |
64 | В | 187 | В |
65 | C | 188 | В |
66 | A | 189 | A |
67 | A | 190 | C |
68 | A | 191 | В |
69 | A | 192 | c |
70 | A | 193 | A |
71 | A | 194 | A |
72 | C | 195 | A |
73 | A | 196 | A |
74 | A | 197 | A |
75 | A | 198 | A |
76 | A | 199 | A |
77 | C | 200 | A |
81 | C | 201 | A |
82 | В | 202 | A |
84 | A | 203 | В |
85 | A | 204 | A |
- 154 043605
86 | А | 205 | А |
87 | А | 206 | В |
88 | А | 207 | А |
89 | А | 208 | А |
96 | В | 209 | А |
97 | А | 210 | Н.О. |
98 | А | 211 | Н.О. |
100 | А | 212 | А |
105 | А | 213 | А |
106 | С | 214 | А |
108 | А | 215 | С |
ПО | А | 216 | Н.О. |
112 | А | 217 | А |
113 | С | 218 | В |
114 | А | 219 | А |
115 | А | 220 | А |
116 | А | 221 | А |
117 | А | 222 | А |
118 | С | 223 | А |
119 | А | 224 | Н.О. |
121 | В | 225 | Н.О. |
124 | С | 226 | А |
127 | в | 227 | А |
128 | с | 228 | А |
129 | А | 229 | А |
130 | С | 230 | А |
132 | в | 231 | Н.О. |
133 | с | 232 | Н.О. |
136 | А | 233 | А |
137 | А |
Хотя изобретение было описано в связи с его конкретными вариантами, следует понимать, что оно допускает дальнейшие модификации, и это описание предназначено для охвата любых вариаций, применений или адаптаций изобретения, следующих, в целом, принципам изобретения, и включая такие отклонения от настоящего описания, которые входят в известную или обычную практику в области техники, к которой относится изобретение, и которые могут быть применены к существенным признакам, изложенным здесь выше, и представленным в объеме прилагаемой формулы изобретения.
Claims (27)
1. Соединение формулы (I)
R1
Формула (I) или его фармацевтически приемлемая соль,
- 155 043605 где------является одинарной или двойной связью;
Z является О;
X является О, СН или СН2, где если X является О,------является одинарной связью;
если X является СН2,------является одинарной связью; или если X является СН,------является двойной связью;
R1 является С6-С10-арилом, гетероарилом, L-(C3-C8-циклоалкилом), -N(R5)-гетероциклилом или Lгетероциклилом, где арильная, гетероарильная или циклильная часть L-циклоалкила, -N(R5)гетероциклила или L-гетероциклила необязательно замещена одним или более R4;
R2 является циано, -СООН или -C(O)NH2;
каждый R3 независимо является C1-С3-алкилом или галогеном;
каждый R4 независимо является оксо, циано, галогеном, -РО3(C1-С3-алкил)2, C1-C6-алкокси, С1-Сбгидроксиалкилом, С1-С6-гетероалкилом, аралкилом, С1-С6-галогеналкилом, -COOR5, -Y2-(C1-C6галогеналкилом), -Y1-(C1-C6-алкилом), -Y2-(C1-C6-алкилом), -L-(C3-C8-циклоалкилом), -L-гетероарилом, -L-гетероциклилом, -Y1-гетероциклилом, -Y2-гетероциклилом, -L-N(R5)2, -O-L-N(R5)2, -C(CF3)N(R5)2, -Y1N(R5)2, -Y2-N(R5)2, где кольцо аралкила, -L-циклоалкила, -L-гетероарила, -L-гетероциклила или Y1гетероциклила необязательно замещено одним или более R7;
L является связью или С1-С4-алкиленом;
Y1 является связью, -С(О)- или -NHC(O)-;
Y2 является связью, -S-, -SO-, -SO2- или -NR5SO2, каждый R5 является водородом или C1-С3-алкилом;
R6 является водородом;
каждый R7 является оксо, циано, гидроксилом, C1-C6-алкокси, галогеном, С1-С6-галогеналкилом, С1С6-гидроксиалкилом, С1-С6-гетероалкилом, С3-С8-циклоалкилом, -L-N(R5)2, C1-C6-алкилом или -Y1гетероциклилом; и n равно 1; где аралкил относится к -(С1-С6)алкил(С6-С10)арилу;
гетероциклил относится к 3-8-членному гетероциклилу, в котором одним или более атомами кольца независимо являются -С(О)-, N, NR5, О или S, и оставшиеся атомы кольца являются четвертичными;
гетероарил относится к 5-14-членному гетероарилу, в котором от одного до трех атомов кольца независимо представляют собой N, О или S;
С1-С6-гетероалкил относится к C1-C6-алкильной группе, в которой один или более атомов углерода в цепи независимо заменены на О, S или NR5.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 является циано.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 является -СООН.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R2 является -C(O)NH2.
5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 является фтором.
6. Соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемая соль, где X является СН2, и------является одинарной связью.
7. Соединение по любому из пп.1-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 является С6C10-арилом, необязательно замещенным одним или более R4.
8. Соединение по п.7 или его фармацевтически приемлемая соль, где С6-С10-арил является фенилом, необязательно замещенным одним или более R4.
9. Соединение, которое выбрано из группы, состоящей из:
- 156 043605
- 157 043605
- 158 043605
- 159 043605
- 160 043605
- 161 043605
- 162 043605
- 163 043605
- 164 043605
- 165 043605
- 166 043605
- 167 043605
- 168 043605
- 169 043605
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение, которое выбрано из группы, состоящей из:
- 170 043605
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.10, где соединение представляет собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.10, которое представляет собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.10, которое представляет собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
- 171 043605
14. Соединение приемлемая соль.
по п.10, которое представляет
15. Соединение приемлемая соль.
по п.10, которое представляет
16. Соединение приемлемая соль.
по п.10, которое представляет
17. Соединение приемлемая соль.
по п.10, которое представляет собой
18. Соединение по п.10, которое представляет собой собой собой собой
или его фармацевтически или его фармацевтически или его фармацевтически или его фармацевтически или его фармацевтически приемлемая соль.
- 172 043605
19. Соединение по приемлемая соль.
20. Соединение по п.10, которое представляет собой
п.10, которое представляет собой
или его фармацевтически или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Соединение по п.10, которое представляет собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
22. Соединение по п.10, которое представляет собой
или его фармацевтически приемлемая соль.
23. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый эксципиент.
24. Способ лечения рака, включающий введение пациенту, имеющему рак, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемой соли, отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителями.
25. Применение соединения по любому из пп.1-22 или его фармацевтически приемлемой соли, отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителями, для лечения рака.
26. Способ по п.24, где раком является РКС2-ассоциированный рак, выбранный из рака простаты, рака молочной железы, рака кожи, рака мочевого пузыря, рака печени, рака поджелудочной железы и рака головы и шеи.
27. Применение по п.25, где раком является РКС2-ассоциированный рак, выбранный из рака простаты, рака молочной железы, рака кожи, рака мочевого пузыря, рака печени, рака поджелудочной железы и рака головы и шеи.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/624,176 | 2018-01-31 | ||
US62/672,701 | 2018-05-17 | ||
US62/747,736 | 2018-10-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA043605B1 true EA043605B1 (ru) | 2023-06-05 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7495555B2 (ja) | Prc2阻害剤 | |
JP7541538B2 (ja) | 癌を処置するためのprc2阻害剤としてのイミダゾ[1,2-c]ピリミジン誘導体 | |
EP2721019A1 (en) | Therapeutically active compositions and their methods of use | |
EP3959214A1 (en) | Naphthyridine derivatives as prc2 inhibitors | |
WO2023049724A1 (en) | Prc2 inhibitors for use in treating blood disorders | |
EA043605B1 (ru) | Ингибиторы prc2 |